CZ2004844A3 - Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití - Google Patents
Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004844A3 CZ2004844A3 CZ20040844A CZ2004844A CZ2004844A3 CZ 2004844 A3 CZ2004844 A3 CZ 2004844A3 CZ 20040844 A CZ20040844 A CZ 20040844A CZ 2004844 A CZ2004844 A CZ 2004844A CZ 2004844 A3 CZ2004844 A3 CZ 2004844A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- oxalic acid
- pyridyl
- ethoxy
- benzyl
- Prior art date
Links
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 107
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 claims description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 abstract 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- -1 N-methyl-N- (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)aminoethoxy]-benzyl]-thiazolidin-2,4-dionem, vcetne jejích tautomeru a solvátu. Zpusob prípravy soli kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem spocívající v tom, ze se nechá reagovat 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion s kyselinou stavelovou, pricemz reakce se provádí v roztoku v organickém rozpoustedlenebo jeho smesi s vodou. Resení se také týká pouzití této slouceniny pro prípravu léciva s antihyperglykemickým úcinkem.
Description
Sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxyjbenzyl]-thiazolidin-2,4-dionu a způsob její přípravy a její použití
Oblast techniky
Vynález se týká nové soli rosiglitazonu, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, s kyselinou šťavelovou, včetně způsobu její přípravy. Uvedená sůl může sloužit k přípravě léčiva pro léčbu hyperglykémie u pacientů s diabetes melitus druhého typu.
Dosavadní stav techniky
Ro siglitazon, chemicky 5 - [4- [2-(N-methyl-N - (2-pyridyl) amino) ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion vzorce I, je známé antihyperglykemikum, které bylo prvně popsáno v patentu EP 306228 (1989) firmy Beecham. Rosiglitazon se v praxi používá ve formě solí, zejména s kyselinou maleinovou (WO 94/05659 Al, vzorec II). V současné době je známa řada krystalových modifikací rosiglitazonu maleatu II a jeho hydrátů (WO 20000/64893 A2 a WO 2000/064892 A2, WO 2002/026737 Al, WO 99/31095 Al, WO 99/31094 Al a WO 99/31093 Al). Dále je známa řada jiných adičních solí, jednak s minerálními kyselinami, jednak se silnými organickými kyselinami (WO 02/20519 Al, WO 02/20518 Al).
Námi předkládané řešení umožňuje získat dosud nepopsanou sůl rosiglitazonu s kyselinou šťavelovou v kvalitě požadované pro farmaceutické substance. U získané soli je možné předpokládat antihyperglykemickou účinnost stejně jako u ostatních solí rosiglitazonu.
Podstata vvnálezu
I • · • · · • ·4 4 4
Vynález se týká soli kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III a způsobu její přípravy, který se vyznačuje reakcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vzorce I s kyselinou šťavelovou, která se provádí ve vhodném rozpouštědle. Použitý proces, při kterém lze bez problému dosáhnout chemické čistoty produktu 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, popisuje rovnice ve schématu 1. Nalezen byl též ekonomický způsob přípravy této soli, který je možné použít i ve výrobním měřítku.
Schéma 1
Z chemického hlediska je našim produktem sůl, která obsahuje složku popsanou vzorcem I a kyselinu šťavelovou ((COOH)2) v poměru 1:1, což je rosiglitazon oxalát. Chemickou strukturu námi získané soli je možné popsat vzorci III, IlI-a, ΙΙΙ-b a III-c, které jsou vzájemně rovnocenné. Pro jednoduchost však bude v textu dále užíván vzorec III.
IlI-b
III-c
I • · • · · ·
Způsob přípravy látky vzorce III se vyznačuje použitím vhodného rozpouštědla. Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu. Jako rozpouštědlo je možné použít alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2propanol, butanoly), estery karboxylových kyselin (např. ethylacetát), ethery (např. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), ketony (např. aceton, cyklobutanon), acetonitril, jejich libovolné směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech. Výhodné provedení vynálezu je pak v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech. Bylo prokázáno, že zvolený postup vede ke krystalické soli sloučeniny vzorce III, která obsahuje sloučeninu vzorce I a kyselinu šťavelovou v poměru 1:1.
Chemickou stabilitu soli vzorce III dokládá výsledek příkladu 3, kdy při reakci dvou ekvivalentů volné báze rosiglitazonu I s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové nevzniká sůl vzorce IV, jak by bylo možno předpokládat, ale ekvimolární směs soli vzorce III a rosiglitazonu I.
(COO')2
IV
Pokud se při reakci sloučeniny vzorce I s kyselinou šťavelovou použije nadbytek kyseliny šťavelové (příklad 4), získá se jako výlučný produkt krystalická sůl sloučeniny vzorce III, která obsahuje látku vzorce I a kyselinu šťavelovou v poměru 1:1. Výše popsané efekty mají mimořádný vliv na dosažitelnou čistotu a stabilitu produktu.
Výhodná forma soli sloučeniny vzorce III je forma krystalická, kteráje chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové, kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definované krystalové modifikaci a která se vyznačuje vhodnou • · · · · · ·· · • · · · · • · ··· ····
A 9 9 9999 ♦······ e · · · · · · · ····· ··· ·· · velikostí částic pro další zpracování. Tyto podmínky splňuje námi připravená krystalická forma soli sloučeniny vzorce III.
Krystalická struktura této soli vzorce III byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod: RTG prášková difrakce (dále jen XRPD), bod tání, diferenční skenovací kalorimetrie (dále jen DSC), 13C CP-MAS NMR a FT-IR spektroskopie. Výsledky analýz jsou presentovány v příkladech a na přiložených obrázcích.
Na rozdíl od některých jiných solí rosiglitazonu je výše popsaná krystalická sůl sloučeniny vzorce III dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové. Zejména rozpustnost v roztocích kyseliny chlorovodíkové je velmi důležitá a to vzhledem k acidobazickým podmínkám v trávicím traktu (zejména v žaludku). Lze tak usuzovat na rozpustnost substance po jejím požití, což je velmi důležitý faktor pro posouzení farmaceutické účinnosti substance. Porovnání rozpustnosti soli sloučeniny vzorce III v kyselém prostředí s některými dalšími solemi rosiglitazonu je doloženo v příkladu 7. Např. 1 g krystalické soli sloučeniny vzorce III lze při teplotě 25 °C beze zbytku rozpustit v 40 ml 0,1 M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové. Za stejných podmínek se však nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleatu II připraveného postupem dle WO 94/05659.
Krystalickou formu soli sloučeniny vzorce III podle vynálezu je zvláště výhodné připravit v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech. Proces vede výlučně k definované krystalové modifikaci (stanovené pomocí DSC a XRPD) a definované velikosti částic, navíc se tento proces vyznačuje vysokými výtěžky, které jsou dosahovány reprodukovatelně. Vyjmenované vlastnosti krystalické soli sloučeniny vzorce III jsou velmi výhodné pro její výrobu a farmaceutické využití.
Použitý proces vedl opakovaně s výtěžky 85 až 95 % ke krystalické soli kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4• · » 9 ► ·· · ···· ·· 9 dionem vzorce III a vyznačující se jednoznačně definovanou krystalovou modifikací, kterou nejlépe dokládá výsledek měření pomocí XRPD na Obr. 1.
Tímto postupem je možné získat krystalický produkt s velikostí částic 1 až 80 pm, přičemž více než 95 % částic se vyznačuje maximálním rozměrem menším než 50 pm. K dosažení tohoto výsledku nebylo nutné použít komplikovaného mletí nebo jiné desintegrace obvyklé ve farmaceutické technologii. Velikost částic má mimořádný význam pro farmaceutické využití produktu a často je velmi pracné nebo nemožné získat produkt, který by byl svou velikostí částic vhodný. Metody výroby, které k takovému produktu vedou přímo jsou tedy jedinečné a výjimečně žádoucí.
Získanou sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem, vzorce III, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic, zejména léčiva s antihyperglykemickým účinkem.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na rozsah ochrany definovaný patentovými nároky.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem vzorce (III) připravené podle příkladu 1.
Na obr. 2 je znázorněna DSC křivka krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem vzorce (III) připravené podle příkladu 1.
Na obr. 3 je znázorněno 13C CP-MAS NMR spektrum krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem (III) připravené podle příkladu 1.
Na obr. 4 je znázorněno infračervené spektrum s Fourierovou transformací (FT-IR spektrum) krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem (III) připravené dle příkladu 1.
9 9 9 9·
9
Na obr. 5 je znázorněn graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru (MaxFeret) pro krystalickou sůl kyseliny šťavelové s rosiglitazonem (III) připravené dle příkladu 1.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
Smícháno bylo 20 g volné báze rosiglitazonu vzorce I, 7,4 g dihydrátu kyseliny šťavelové a 600 ml ethanolu. Směs byla míchána a zahřívána k varu. Získaný roztok byl míchán a volně chlazen po dobu 5 hodin. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt 50 ml ethanolu a sušen ve vakuové sušárně. Byla získána krystalická sůl látky vzorce III s výtěžkem 90 %, b.t. 155-157 °C. Chemická čistota produktu byla dle HPLC 99,76 %, obsahy individuálních nečistot byly vždy pod 0,1 %.
PŘÍKLAD 2
Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 20 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce III s výtěžkem 90 %, b.t. 157-158 °C.
PŘÍKLAD 3
Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 1,8 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 30 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 20 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně bylo získáno 11,2 g směsi výchozí látky vzorce I a krystalické soli vzorce III. Tato směs byla identifikovaná pomocí DS bez dalšího bližšího stanovení.. Tím bylo potvrzeno, že nevzniká předpokládaná jediná látka hydrogen oxalat rosiglitazonu.
PŘÍKLAD 4
Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 7,4 g dihydrátu kyseliny šťavelové ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce III s výtěžkem 84 %, b.t. 154-157 °C.
·« ·*«« ·· ···· ·· · * · · ·· · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · ·· 9 · 99999
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9 99 9
PŘÍKLAD 5
Ve 250 ml vroucího acetonitrilu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml acetonitrilu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 5 hodin. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml acetonitrilu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce III s výtěžkem 78 %, b.t. 153-156 °C.
PŘÍKLAD 6
Ve 250 ml vroucího isopropylalkoholu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml isopropylalkoholu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 5 hodin. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml isopropylalkoholu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce III s výtěžkem 87 %, b.t. 155-157 °C.
PŘÍKLAD 7 - rozpustnosti solí rosiglitazonu
Rozpustnost byla zjišťována pro krystalický rosiglitazon oxalát chemického vzorce III, který byl připraven postupem dle příkladu 1. 1 g krystalické soli vzorce III byl za míchání a při teplotě 25 °C smíchán s 20, 30, 35 a 40 ml 0,lM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla při teplotě 25 °C míchána 5 minut. Při použití 20 a 30 ml rozpouštědla nedošlo ke vzniku roztoku. Při použití 35 ml rozpouštědla byla získán zakalený roztok. Při použití 40 ml rozpouštědla byl získán roztok bez zákalu. Za stejných podmínek se nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleatu vzorce II připraveného postupem dle WO 94/05659. Roztoky se nepodařilo získat ani prodlužováním doby rozpouštění ani po dalším ředění 0,lM roztokem kyseliny chlorovodíkové.
φφ φ • « · φφ φ φφφ φ φ φφ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φφφ φφ φ
ANALYTICKÁ DATA (A-F): Následující analytická data jednoznačně charakterizují krystalickou sůl rosiglitazonu oxalátu chemického vzorce III.
• Φ φφφφ φφ φφφφ
A RTG prášková difrakce (XRPD)
XRPD difraktogram krystalické soli rosiglitazonu oxalátu III, který byl připraven dle příkladu 1 je ukázán na Obr.l. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v Tabulce 1. Difraktogram byl změřen pomocí difraktometru Seifert 3000 XRD za následujících experimentálních podmínek:
Záření: CoKa (λ=1.7903λ)
Monochromátor: grafitový
Excitační napětí: 35 kV
Anodový proud: 35 mA
Měřený rozsah: 4 - 40° 2Θ
Velikost kroku: 0,03 20
Vzorek: rovný povrch o tloušťce 0.5 mm
Tabulka 1
Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20 a mezirovinných vzdáleností d krystalické soli rosiglitazonu oxalátu vzorce III
| (° 20) | d(A) | (° 20) | d(A) |
| 15,6 | 5,68 | 23,6 | 3,77 |
| 16,5 | 5,38 | 24,0 | 3,70 |
| 17,7 | 5,00 | 24,3 | 3,66 |
| 18,2 | 4,87 | 24,7 | 3,59 |
| 18,7 | 4,73 | 25,9 | 3,44 |
| 19,4 | 4,58 | 26,8 | 3,33 |
| 20,4 | 4,35 | 26,9 | 3,31 |
| 21,2 | 4,20 | 27,5 | 3,24 |
| 22,2 | 4,00 | 28,3 | 3,15 |
| 22,9 | 3,89 | 31,2 | 2,86 |
• to ···· ·« ····
41« · · · · · » · ·· · · · ···· o · ·«······ ···· y ·· ··· · to · • ••e · ·· · ·· ·
B Bod tání
Body tání krystalických solí rosiglitazonu oxalátu vzorce III byly měřeny na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10° C (do 120 °C) a 4 °C (nad 120 °C) za minutu. Naměřené hodnoty bodů tání se nalézají v teplotním rozsahu 154 až 160 °C. Typické hodnoty bodů tání jsou uvedeny v příkladech 1 až 6.
C Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
DSC záznam byl změřen na přístroji Perkin Elmer PYRIS 1. Měření bylo provedeno pro vzorek o navážce 3,6 mg látky. Vzorek byl ohřívány v rozsahu teplot 20-280 °C s rychlostí ohřevu 10°C za minutu. Naměřená DSC křivka je ukázána na Obr 2. Krystalická sůl rosiglitazonu oxalátu vzorce III vykazuje maximum při teplotě 156,5 až 157,5 °C.
D Uhlíkové NMR spektrum v tuhém stavu (13C CP-MAS NMR)
NMR spektrum krystalické soli rosiglitazonu oxalátu vzorce III pro izotop uhlíku 13C bylo změřeno na spektrometru Avance 500 Bruker s měřící frekvencí 125.77 MHz technikou CP/MAS s rotací vzorku 15 kHz. Získané spektrum je ukázáno na Obr.3. Pozice hlavních píků (chemický posun vyjádřený v jednotkách ppm) jsou následující: 35,1, 48,5, 56,4, 64,0, 112,1, 124,0, 127,8, 130,1, 135,4, 142,4, 152,1, 155,9, 168,2, 170,1, 174,3, 175,6.
E Infračervená spektroskopie s Fourierovou transformací (FT-IR) Infračervené spektrum soli vzorce III bylo změřeno technikou KBr tablet na FTIR spektrometru Perkin Elmer XB Spectrum s rozlišením 8 cm1. Získané spektrum je ukázáno na Obr 4. Pozice hlavních píků (vlnočet vyjádřený v jednotkách cm'1) jsou následující: 2775, 1751, 1707, 1617, 1509, 1328, 1248, 1220, 1050, 826, 764, 710.
F Měření distribuce velikostí částic
Distribuce velikosti částic byla měřena mikroskopicky s automatickým vyhodnocením měření. Graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru (MaxFeret) je ukázán na Obr 5. Měřením bylo zjištěno, že krystalická sůl rosiglitazonu oxalátu III vykazuje distribuci velikosti částic od 0 do 80 pm • · · · • · · ···· s maximem v intervalu 0-10 pm (četnost výskytu ca 65 %). Více než 99 % částic mělo maximální rozměr menší než 50 pm.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKYPV1. Sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III, včetně jejích tautomerů a solvátů.
- 2. Sůl podle 1, přičemž tato sůl má čistotu čistou 99,5 % stanovené podle HPLC a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %.
- 3. Sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem podle nároku 1 v krystalické formě.
- 4. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi v RTG difraktogramu: 15,6, 16,5, 18,7, 20,4, 22,2, 24,3 (° 20).
- 5. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována bodem tání v teplotním intervalu 154 až 160 °C.
- 6. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována v diferenční skenovací kalorimetrii DSC s maximem při 156,5 až 157,5 °C.
- 7. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována pásy v infračerveném spektru s Fourierovou transformací FT-IR v KBr: 1751, 1707, 1617, 1509, 1248 (cm'1).
- 8. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována signály v 13C CPMAS NMR: 35,1, 48,5, 56,4, 64,0, 112,1, 124,0, 127,8, 130,1, 135,4, 142,4, 152,1, 155,9, 168,2, 170,1, 174,3, 175,6 (ppm).
- 9. Sůl podle nároků 1 až 8, přičemž tato sůl je rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové.
- 10. Sůl podle nároku 9, přičemž tato sůl je charakterizována tím, že se 1 g soli vzorce III rozpustí v 35 až 40 ml 0,lM kyseliny chlorovodíkové za dobu 1 až 10 minut.
- 11. Způsob přípravy soli kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu vzorce I s kyselinou šťavelovou, přičemž reakce se provádí v roztoku v organickém rozpouštědle nebo jeho směsi s vodou
- 12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije alkoholů, esterů karboxylových kyselin, etherů, ketonů, acetonitrilu, jejich libovolných směsí a směsí s vodou v libovolných poměrech.
- 13. Způsob podle bodu 11, který se vyznačuje tím, že je jako rozpouštědlo s výhodou použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech.
- 14. Krystalická sůl vyrobitelná podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13, přičemž tato sůl se vyskytuje v krystalech o velikosti 1 až 80 pm, přičemž více než 95 % částic má maximální rozměr menší než 50 pm.• · · • ·· · · • ·
- 15.Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a 15 pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.
- 16. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a 15, pro přípravu léčiva s antihyperglykemickým účinkem.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040844A CZ2004844A3 (cs) | 2004-07-27 | 2004-07-27 | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití |
| EA200700206A EA010317B1 (ru) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Соль щавелевой кислоты с 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дионом, способ её получения и применение |
| DE602005003477T DE602005003477D1 (de) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Salz von oxalsäure mit 5-ä4-ä2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxyübenzylüthiazolidin-2,4-dion und verfahren zu dessen herstellung und dessen anwendung |
| US11/572,192 US20070219248A1 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Salt of Oxalic Acid with -[4[2-(N-Methyl-N-(2-Pyridyl)-Amino)Ethoxy]Benzyl]Thiazolidin-2,4- Dione and a Method of its Preparation and its Use |
| PCT/CZ2005/000058 WO2006010345A1 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Salt of oxalic acid with 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)-amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dione and a method of its preparation and its use |
| EP05759059A EP1771444B1 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Salt of oxalic acid with 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)-amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dione and a method of its preparation and its use |
| CA002574660A CA2574660A1 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Salt of oxalic acid with 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)-amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dione and a method of its preparation and its use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040844A CZ2004844A3 (cs) | 2004-07-27 | 2004-07-27 | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ296472B6 CZ296472B6 (cs) | 2006-03-15 |
| CZ2004844A3 true CZ2004844A3 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=35044960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040844A CZ2004844A3 (cs) | 2004-07-27 | 2004-07-27 | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070219248A1 (cs) |
| EP (1) | EP1771444B1 (cs) |
| CA (1) | CA2574660A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2004844A3 (cs) |
| DE (1) | DE602005003477D1 (cs) |
| EA (1) | EA010317B1 (cs) |
| WO (1) | WO2006010345A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102009053562A1 (de) | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5441971A (en) * | 1991-04-11 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| CZ2003864A3 (cs) * | 2000-09-26 | 2004-01-14 | Dr. Reddy´S Research Foundation | Nové polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a způsob jejich přípravy |
| WO2005049532A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-06-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for purification |
-
2004
- 2004-07-27 CZ CZ20040844A patent/CZ2004844A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-20 EP EP05759059A patent/EP1771444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-20 CA CA002574660A patent/CA2574660A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-20 US US11/572,192 patent/US20070219248A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-20 DE DE602005003477T patent/DE602005003477D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-20 EA EA200700206A patent/EA010317B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-20 WO PCT/CZ2005/000058 patent/WO2006010345A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA010317B1 (ru) | 2008-08-29 |
| DE602005003477D1 (de) | 2008-01-03 |
| EA200700206A1 (ru) | 2007-06-29 |
| CZ296472B6 (cs) | 2006-03-15 |
| EP1771444B1 (en) | 2007-11-21 |
| EP1771444A1 (en) | 2007-04-11 |
| US20070219248A1 (en) | 2007-09-20 |
| CA2574660A1 (en) | 2006-02-02 |
| WO2006010345A1 (en) | 2006-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2571863B1 (en) | Nilotinib salts and crystalline forms thereof | |
| RU2519717C2 (ru) | Кристаллические соли ситаглиптина | |
| EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
| US8722722B2 (en) | Raltegravir salts and crystalline forms thereof | |
| IL208152A (en) | Processes for the preparation of supernatant tosylate crystalline form iii, supernatant tosylate methanol solvate and supernatant tozylate ethanol solvate | |
| PL218982B1 (pl) | Forma krystaliczna α pochodnej acetanilidu i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca formę krystaliczną α pochodnej acetanilidu | |
| WO2011158248A2 (en) | Process for preparation of posaconazole and crystalline polymorphic form v of posaconazole | |
| CA2554888A1 (en) | Rosiglitazone phosphate and polymorphic forms | |
| CA2480352A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| EP2220031A1 (en) | Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof | |
| WO2007080362A1 (en) | Pharmaceutically acceptable co-crystalline forms of sildenafil | |
| WO2012098501A1 (en) | Febuxostat co-crystals | |
| US20050143396A1 (en) | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride | |
| CZ2004844A3 (cs) | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití | |
| CZ2004712A3 (cs) | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy | |
| EP2021339B1 (en) | Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate | |
| WO2006125402A1 (en) | A process for the crystallization of rosiglitazone and its derivatives from mixed solvents | |
| KR100749219B1 (ko) | 신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP1747223A1 (en) | Drying process for preparing crystalline solid famciclovir | |
| CZ20032015A3 (cs) | Nová sůl thiazolidindionu a její polymorfy jako antidiabetická činidla a metoda jejich získávání | |
| WO2005108395A1 (en) | Ziprasidone hydrochloride polymorph and process for its preparation | |
| CZ200593A3 (cs) | Fosforecnan aripiprazolu a zpusob jeho prípravy | |
| CZ300456B6 (cs) | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120727 |