PL218982B1 - Forma krystaliczna α pochodnej acetanilidu i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca formę krystaliczną α pochodnej acetanilidu - Google Patents
Forma krystaliczna α pochodnej acetanilidu i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca formę krystaliczną α pochodnej acetaniliduInfo
- Publication number
- PL218982B1 PL218982B1 PL369874A PL36987402A PL218982B1 PL 218982 B1 PL218982 B1 PL 218982B1 PL 369874 A PL369874 A PL 369874A PL 36987402 A PL36987402 A PL 36987402A PL 218982 B1 PL218982 B1 PL 218982B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- crystal
- ethyl
- amino
- hydroxy
- aminothiazol
- Prior art date
Links
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical class CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N mirabegron Chemical class S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 19
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 90
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSYDYHKUJOXZMK-TXEPZDRESA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-n-[4-[2-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethyl]phenyl]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 WSYDYHKUJOXZMK-TXEPZDRESA-N 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- QILVTBCJVNFIDP-NTISSMGPSA-N (1r)-2-[2-(4-aminophenyl)ethylamino]-1-phenylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1CCNC[C@H](O)C1=CC=CC=C1 QILVTBCJVNFIDP-NTISSMGPSA-N 0.000 description 6
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 4
- LUAUJCGKCGBAKA-NTISSMGPSA-N (1r)-2-[2-(4-nitrophenyl)ethylamino]-1-phenylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LUAUJCGKCGBAKA-NTISSMGPSA-N 0.000 description 3
- YWGDTDSOHPHFAQ-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YWGDTDSOHPHFAQ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumyl-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound NC1=NC(CC(O)=O)=CS1 DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHLUZTAXVMJKAQ-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)CCN Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)CCN BHLUZTAXVMJKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest forma krystaliczna a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu, który jest przydatny jako lek na cukrzycę, oraz zawierająca ją kompozycja, szczególnie kompozycja na cukrzycę.
Zgłaszający stwierdzili, że dichlorowodorek (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu o poniższym wzorze strukturalnym wykazuje zarówno działanie wzmacniające sekrecję insuliny, jak i działanie wzmagające skuteczność insuliny, ponadto działa przeciw otyłości i przeciw hiperlipemii z uwagi na selektywne działanie stymulujące receptory β3 i jest przydatnym związkiem w leczeniu cukrzycy (międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 99/20607,
Jednakże, ponieważ ten dichlorowodorek wykazuje silną higroskopijność i jest nietrwały, jego zastosowanie jako leku wciąż jest problematyczne.
Leki powinny być odporne na wilgoć, temperaturę, światło itp., przez długi okres czasu, a także wykazywać trwałość na etapie wytwarzania preparatu. Jeśli leki mają silną higroskopijność, to fizycznie i chemicznie zmieniają się lub, co jest niekorzystne, zawartość wody różni się pomiędzy seriami. Zgodnie z tym, konieczne jest ich przechowywanie zawsze w suchych pojemnikach lub dodanie etapu suszenia, który nie jest korzystny z punktu widzenia zastosowań przemysłowych.
Ze względu na takie problemy techniczne. Zgłaszający przeprowadzili obszerne i intensywne badania powyższego związku, opisanego w Przykładzie 41 międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 99/20607 i opracowali nową formę krystaliczną a (poniżej określaną terminem „forma krystaliczna a”) (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
Przedmiotem wynalazku jest forma krystaliczna a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu zatrzymująca wilgoć na poziomie nie więcej niż 0,2% w całym zakresie wilgotności względnej od 5% do 95%, wykazująca obecność piku absorpcji ciepła w temperaturze 142 do 146°C podczas analizy metodą DSC i wykazująca obecność pików głównych przy wartościach 2Θ(°) 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 i 24,34 w proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera formę krystaliczną a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kryształ według wynalazku jest wolną zasadą i charakteryzuje się widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej i poprzez analizę DSC (różnicowa kalorymetria skaningowa). Poprzednio otrzymywany kryształ dichlorowodorku był silnie higroskopijny i nietrwały tak, że wykazywał gwałtowny wzrost higroskopijności od poziomu wilgotności względnej 80% i zatrzymywał wilgoć na poziomie 14% przy wilgotności względnej 90%.
W przeciwieństwie, forma krystaliczna a według wynalazku zatrzymuje nie więcej niż 0,2% wilgoci w całym zakresie wilgotności względnej od 5% do 95%, tworzy trwałe kryształy nie wykazujące higroskopijności i jest odpowiednia do zastosowania jako lek. Ponadto, w formie krystalicznej β obserwuje się zwiększenie masy od wilgotności względnej około 20%, i zatrzymuje ona wilgoć na poziomie około 3% i ma słabą higroskopijność. Jednakże, ten kryształ jest formą krystaliczną metastabilną i może być stosowany jako lek. Forma krystaliczna β jest także przydatna jako związek pośredni do otrzymywania formy krystalicznej a.
Każda z form krystalicznych a i β charakteryzuje się wymienionymi poniżej odległościami w sieci krystalicznej [2Θ(°)], widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej i pikiem absorpcji ciepła w analizie DSC. Dodatkowo, w odniesieniu do proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, do określania identyczności kryształu, we własnościach danych ważne są odległości w sieci krystalicznej i ogólny model.
PL 218 982 B1
Z drugiej strony, ponieważ względna intensywność może w niewielkim stopniu zmieniać się zależnie od kierunku wzrostu kryształu, wymiaru cząstek i warunków pomiaru, nie należy jej interpretować bardzo ściśle.
T a b e l a 1 (forma krystaliczna a)
| Odległości w sieci krystalicznej | Względna intensywność | Odległości w sieci krystalicznej | Względna intensywność |
| 5,32 | Duża | 19,04 | Nieznaczna |
| 8,08 | Duża | 20,20 | Nieznaczna |
| 15,28 | Nieznaczna | 23,16 | Nieznaczna |
| 17,88 | Nieznaczna | 24,34 | Nieznaczna |
T a b e l a 2 (forma krystaliczna β)
| Odległości w sieci krystalicznej | Względna intensywność | Odległości w sieci krystalicznej | Względna intensywność |
| 9,68 | Średnia | 22,10 | Średnia |
| 19,76 | Nieznaczna | 23,52 | Średnia |
| 20,72 | Średnia |
Także, w analizie DSC, forma krystaliczna a pik absorpcji ciepła przy 142 do 146°C, a forma krystaliczna β piki absorpcji ciepła odpowiednio przy 90 do 110°C i przy 142 do 146°C.
Pomiar metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej prowadzono stosując urządzenie MAC Science MXP18TAHF22 w następujących warunkach. Rurka: rurka Cu, prąd rurki: 40 mA, napięcie w rurce: 40 kV szerokość próbkowania: 0,020°, szybkość skanowania: 3°/minutę, długości fal: 1,54056 angstrema, zakres pomiaru kąta dyfrakcji (2Θ): 5 do 40°.
Analizy termiczne (DSC i TGA - analiza termograwimetryczna) prowadzono odpowiednio w następujących warunkach.
DSC: Perkin-Elmer Pyris 1, od 25°C do 250°C (10°C/minutę), N2 (20 ml/minutę), miska na próbki wykonana z glinu TGA: Perkin-Elmer TGA 7, od 25°C do 250°C (10°C/minutę), N2 (20 ml/minutę), miska na próbki wykonana z platyny.
Widma jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) zmierzono stosując JEOL JNM-LA400
JEOL JNM-A500, a jako standard wewnętrzny zastosowano tetrametylosilan (TMS).
Widmo analizy masowej zmierzono stosując JEOL DX-300 i JEOL LX-2000.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest lek zawierający formę krystaliczną a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu, szczególnie lek na cukrzycę wykazujący zarówno działanie przeciwotyłości, jak i działanie przeciw hyperlipemii.
Podawanie leku zawierającego kryształ według wynalazku jako substancję wyjściową do wytwarzania leków może obejmować albo podawanie doustnie, np. w formie tabletki, pigułki, kapsułki, granulatu lub proszku albo podawanie pozajelitowo, np. w formie środka do inhalacji. Przykłady stałej kompozycji do podawania doustnie obejmują tabletki, proszki i granulaty. W takiej stałej kompozycji, jedną lub więcej substancji czynnych miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozczynnikiem, takim jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, poliwinylopirolidon i glinometakrzemian magnezu. Kompozycja może także zawierać obojętne dodatki, takie jak lubrikanty, takie jak stearynian magnezu; substancje rozsadzające, takie jak karboksymetyloskrobia sodowa; i dodawane zwyczajowo solubilizatory pomocnicze. Jeśli to pożądane, tabletki lub pigułki mogą być powleczone otoczką cukrową lub otoczką żołądkową lub dojelitową. Dawkę można dobrać odpowiednio, zależnie od każdego poszczególnego przypadku, biorąc pod uwagę objaw, wiek, płeć itp. leczonego pacjenta lecz zazwyczaj wynosi od około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg dziennie dla dorosłego w przypadku podawania doustnie i jest ona podawana jednorazowo lub w dawce podzielonej do 4 razy.
PL 218 982 B1
Sposób wytwarzania
Formę krystaliczną α można otrzymać przez dodanie rozpuszczalnika do rekrystalizacji (37% do 50% wodny roztwór etanolu) do formy krystalicznej β (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu, rozpuszczenie formy krystalicznej β przez ogrzewanie w temperaturze około 70 do 80°C i następnie stopniowe oziębienie roztworu z szybkością około 10°C na godzinę. Choć forma krystaliczna α prawdopodobnie krystalizuje w produkcji w dużej skali w rozwiązaniach przemysłowych, korzystnie można ją krystalizować po szczepieniu formą krystaliczną α.
Formę krystaliczną β można otrzymać przez dodanie monochlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu do mieszanego roztworu monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-aminofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu, kwasu 2-aminotiazol-4-ilo-octowego, stężonego kwasu chlorowodorowego i wody w temperaturze pokojowej i zobojętnienie uzyskanego roztworu kwasowego, uzyskując wilgotny placek formy krystalicznej β. (Stosowany tu termin wilgotny placek odnosi się do stanu, w którym kryształ jest zwilżony rozpuszczalnikiem).
Formę krystaliczną β można także otrzymać przez dodanie rozpuszczalnika do rekrystalizacji (37% do 50% wodny roztwór etanolu) do istniejącej formy krystalicznej β, rozpuszczenie formy krystalicznej β przez ogrzanie do temperatury około 70 do 80°C i po wystawieniu na działanie temperatury zewnętrznej 20°C, szybkim oziębieniu roztworu. Formę krystaliczną β można także korzystnie krystalizować po szczepieniu formą krystaliczna α.
Jak opisano uprzednio, ponieważ wydzieloną formę krystaliczną β można ponownie przekształcić w formę α, po rozpuszczeniu przez ogrzewanie, forma krystaliczna β jest przydatna jako substancja pośrednia w produkcji formy krystalicznej α.
Najlepsze rozwiązanie według wynalazku
Poniżej wynalazek szczegółowo opisano w Przykładach. Ponieważ związek wyjściowy wytwarzano sposobem różnym od opisanego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 99/20607, sposób ten opisano jako Przykłady odnośnikowe 1 do 3. Sposoby syntezy według Przykładów odnośnikowych 1 do 3 oraz Przykłady 1 do 4 zilustrowano poniżej. Następnie, sposób wytwarzania kryształu dichlorowodorku (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu opisano w porównawczym Przykładzie odnośnikowym.
Sposób syntezy:
PL 218 982 B1
P r z y k ł a d odnośnikowy 1
Do mieszaniny 5,90 kg monochlorowodorku 4-nitrofenylo-etyloaminy, 4,43 kg kwasu (R)-migdałowego, 2,94 kg trietyloaminy i 22 l N,N-dimetyloformamidu, dodano 3,93 kg hydroksybenzotriazolu i 5,58 kg monochlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) i mieszaninę mieszano w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodano 0,28 kg EDC i mieszaninę mieszano w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny rozcieńczano 110 l wody i ekstrahowano octanem etylu (60 l i 30 l). Warstwę organiczną przemyto kolejno 60 l 1M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, 60 l 20% roztworu wodnego węglanu potasu i wodą (60 l i 60 l) i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze 10 do 19°C. Pozostałość rozpuszczono przez ogrzewanie w 35 l toluenu (ogrzewając w temperaturze 87°C), ochłodzono, poczym mieszano w temperaturze 20°C przez noc. Utworzony kryształ zebrano przez filtrację i przemyto 10 l toluenu, a następnie suszono podzmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 7,66 kg (R)-2-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-2-fenyloacetamidu w postaci jasnożółtego kryształu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 2,87 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,30 do 3,46 (2H, m), 4,85 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,12 (1H, d, J=4,8Hz), 7,20 do 7,33 (5H, m), 7,40 (2H, d, J=8,0Hz), 8,04 do 8,12 (3M, m). FAB-MS m/z: 301 (M+H)+.
(Inny sposób) Sposób wytwarzania z zastosowaniem 1/2 siarczanu 4-nitrofenyloetyloaminy:
Do mieszaniny 9,77 g 1/2 siarczanu 4-nitrofenyloetyloaminy, 6,00 g kwasu (R)-migdałowego, 4,70 g węglanu potasu i 60 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 6,14 g hydroksybenzotriazolu i 8,70 g monochlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) i mieszaninę mieszano w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodano 0,87 g EDC i mieszaninę mieszano w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno 1M roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego, 20% roztworem wodnym węglanu potasu i wodą, po czym zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z toluenu, uzyskując 10,4 g (R)-2-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-2-fenyloacetamidu w postaci jasnożółtego kryształu.
P r z y k ł a d odnośnikowy 2
Mieszaninę 7,51 kg (R)-2-hydroksy-N-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-2-fenyloacetamidu, 23 l 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonu i 23 l tetrahydrofuranu ochłodzono do temperatury -18°C, a następnie wkroplono 49,4 kg 1M roztworu borowodór-tetrahydrofuran w temperaturze nie wyższej niż -7°C. Później temperaturę podwyższono do 70°C i mieszaninę mieszano przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -12°C, a następnie dodano 2,9 kg metanolu i 5,9 kg stężonego kwasu chlorowodorowego w temperaturze nie wyższej niż 5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 68°C przez jedną godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem tak, aby uzyskać objętość wewnętrzną 50 l. Dodano 60 kg 30% K2CO3 wodnego roztworu i 6 l wody i mieszaninę ekstrahowano 75 l octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 75 l i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano i rozpuszczono w 75 l izopropanolu w temperaturze 40°C i roztwór krystalizowano z 2,46 kg stężanego kwasu chlorowodorowego, po czym mieszano w temperaturze 23°C przez noc. Kryształ zebrano przez filtrację i przemyto 38 l izopropanolu, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 7,29 kg monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-nitrofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 3,00 do 3,08 (1H, m), 3,15 do 3,30 (5H, m), 5,00 do 5,05 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,29 do 7,35 (1H, m), 7,36 do 7,43 (4H, m), 7,57 (2H, d, J=8,4Hz), 8,21 (2H, d, J=8,4Hz), 9,12 (2H, br). FAB-MS m/z: 287 (M+H)+.
P r z y k ł a d odnośnikowy 3
Mieszaninę 11,0 kg monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-nitrofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu, 110 l metanolu i 1,20 kg zwilżonego 10% układu pallad-węgiel (stopień zwilżenia: 54,2%) mieszano w atmosferze wodoru aż do zatrzymania absorpcji wodoru. Roztwór reakcyjny przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano i rozpuszczono w 40 l metanolu o temperaturze 40°C i roztwór krystalizowano z 220 l eteru diizopropylowego, a następnie mieszano w temperaturze 20°C przez noc. Kryształ zebrano przez filtrację i przemyto 30 l eteru diizopropylowego, po czym suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 9,43 kg monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-aminofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu.
(Inny sposób) Sposób z zastosowaniem octanu etylu jako rozpuszczalnika krystalizacji:
PL 218 982 B1
Mieszaninę 15,0 g monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-nitrofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu, 90 ml metanolu i 655 mg zwilżonego 10% układu pallad-węgiel (stopień zwilżenia: 54,2%) mieszano w atmosferze wodoru aż do zatrzymania absorpcji wodoru. Roztwór reakcyjny przesączono. Przesącz ogrzewano, a następnie porcjami dodano octan etylu podczas zatężania roztworu metanolowego przez ogrzewanie, uzyskując zawiesinę. Wytworzony kryształ zebrano przez filtrację i przemyto octanem etylu, po czym suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 12,9 g monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-aminofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 2,76 do 2,90 (2H, m), 2,95 do 3,16 (4H, m), 4,95 do 5,11 (3H, m), 6,20 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 do 7,43 (5H, m), 8,97 (1H, br), 9,29 (1H, br) . FAB-MS m/z: 257 (M+H)+.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie formy krystalicznej β
Do mieszanego roztworu 8,00 g monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-aminofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu, 4,32 g kwasu 2-aminotiazol-4-ilooctowego, 2,64 g stężonego kwasu chlorowodorowego i 120 ml wody, dodano 5,76 g monochlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę. Do roztworu reakcyjnego wkroplono mieszany roztwór 2,40 g wodorotlenku sodu i 40 ml wody, tym samym powodując krystalizację. Utworzone kryształy zebrano przez filtrację i przemyto wodą, po czym suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 9,93 g formy krystalicznej β (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie formy krystalicznej β z wilgotnego placka
Do mieszanego roztworu 13,50 kg monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-aminofenylo)etylo]amino]-1fenyloetanolu, 7,29 kg kwasu 2-aminotiazol-4-ilooctowego, 4,46 kg stężonego kwasu chlorowodorowego i 270 l wody, dodano 9,73 kg monochlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3etylokarbodiimidu (EDC) w temperaturze 15°C i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę. Do roztworu reakcyjnego wkroplono mieszany roztwór 4,10 kg wodorotlenku sodu i 110 l wody, tym samym powodując krystalizację. Utworzone kryształy zebrano przez filtrację i przemyto wodą, uzyskując 26,2 kg wilgotnego placka formy krystalicznej β (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu. Te kryształy użyto do rekrystalizacji bezpośrednio w stanie wilgotnym
26,2 kg wilgotnego placka formy krystalicznej β rozpuszczono w 180 l wody i 140 l etanolu przez ogrzewanie w temperaturze około 80°C, a temperaturę zewnętrzną ustawiono na 20°C, tym samym szybko schładzając roztwór. Utworzone kryształy przesączono i osuszono, uzyskując 15,40 kg formy krystalicznej β (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
Diagram proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej i diagram analizy termicznej formy krystalicznej β przedstawiono odpowiednio na Fig. 1 i Fig. 2.
Inna metoda: Rekrystalizacja po szczepieniu kryształami formy krystalicznej β:
Mieszaninę 7,54 g formy krystalicznej β 60 ml etanolu i 90 ml wody rozpuszczono przez ogrzewanie i schłodzono, następnie dodano 380 mg formy krystalicznej β w temperaturze 45°C. Następnie, mieszaninę mieszano schładzając lodem przez 15 minut. Kryształy przesączono i osuszono, uzyskując 6,93 g formy krystalicznej β.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie formy krystalicznej a z formy krystalicznej β
Mieszaninę 15,30 kg formy krystalicznej β (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu, 180 l wody i 120 l etanolu rozpuszczono przez ogrzewanie w temperaturze około 80°C i schłodzono, a następnie dodano 15,0 g formy krystalicznej a w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C. Kryształy przesączono i osuszono, uzyskując 14,24 kg formy krystalicznej a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
Diagram proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej formy krystalicznej a pokazano na Fig. 3.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie formy krystalicznej a z wilgotnego placka formy krystalicznej β
Zastosowano taką samą procedurę jak w Przykładzie 2, uzyskując 23,42 kg wilgotnego placka formy krystalicznej β (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu z 6,66 kg monochlorowodorku (R)-2-[[2-(4-aminofenylo)etylo]amino]-1-fenyloetanolu. Ten placek filtracyjny rozpuszczono w 92 l wody i 76 l etanolu przez ogrzewanie w temperaturze około 80°C i roztwór
PL 218 982 B1 schłodzono z szybkością około 10°C na godzinę, a następnie dodano 8,4 g formy krystaliczneja temperaturze 55°C. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury 20°C. Kryształy przesączono i osuszono, uzyskując 6,56 kg formy krystalicznej a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo) amino]etylo]acetanilidu.
Diagram proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej i diagram analizy termicznej formy krystalicznej a przedstawiono odpowiednio na Fig. 4 i Fig. 5.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) a (ppm)= 1,60 (1H, s), 2,59 do 2,66 (4H, m), 2,68 do 2,80 (2H, m),
3,45 (2H, s), 4,59 (1H, br), 5,21 (1H, br), 6,30 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,11 (2H; d, J=8,5 Hz), 7,19 do 7,23 (1H, m), 7,27 do 7,33 (4H, m), 7,49 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,99 (1H, s). FAB-MS m/z: 397 (M+H)+.
Porównawczy przykład odnośnikowy
Wytwarzanie dichlorowodorku
20,0 g (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo) amino]etylo]acetanilidu rozpuszczono w 1,4-dioksanie, a następnie dodano 8,41 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Utworzone kryształy zebrano przez filtrację, uzyskując 25,0 g dichlorowodorku (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
Diagram proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej kryształu dichlorowodorku pokazano na Fig. 6.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 2,90 do 3,08 (3H, m), 3,10 do 3,21 (3H, m), 3,75 (2H, s), 4,99 do 5,03 (1H, m), 6,69 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,28 do 7,43 (5H, m), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,94 (1H, szeroki s), 9,17 (2H, br), 9,40 (1H, szeroki s). FAB-MS m/z: 397 (M+H)+.
Zastosowanie przemysłowe
Forma krystaliczna a według wynalazku nie wykazuje higroskopijności i jest trwała, a zatem można ją stosować jako lek i jest przydatna jako lek. Chociaż forma krystaliczna β wykazuje słabą higroskopijność, jest trwała i przydatna jako substancja pośrednia w produkcji formy krystalicznej a. Ponadto te kryształy wykazują działanie wzmacniające sekrecję insuliny i działanie wzmagające skuteczność insuliny i są przydatne w leczeniu cukrzycy. Przydatność tych kryształów jako leków potwierdzono w poniższym teście higroskopijności i teście na hipoglikemię.
1. Test higroskopijności:
Higroskopijność zmierzono stosując urządzenie VTI SGA-100 w następujących warunkach. Temperatura: 25°C, zakres pomiaru: od 5 do 95% wilgotności względnej, skok pomiaru: 5% wilgotności względnej.
W wyniku, kryształy dichlorowodorku (R)-2-(2-amino-tiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu wykazały gwałtowny wzrost masy przy wilgotności względnej około 80%, zatrzymywały wilgoć na poziomie około 14% przy wilgotności względnej 90% i wykazały silną higroskopijność (patrz Fig. 7). Z drugiej strony, forma krystaliczna a według wynalazku zatrzymywała wilgoć na poziomie nie więcej niż 0,2% w całym zakresie wilgotności względnej od 5% do 95% i nie wykazuje higroskopijności (patrz Fig. 9). Także dla formy krystalicznej β obserwowano zwiększenie masy przy wilgotności względnej około 20% i zatrzymywała ona wilgoć na poziomie około 3% i wykazała słabą higroskopijność (patrz Fig. 8). Wcześniej opisane kryształy dichlorowodorku (R)-2-(2aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu wykazują silną higroskopijność, a fizyczna i chemiczna natura oraz właściwości fizyczne kryształów zmieniają się i są nietrwałe. Z drugiej strony, forma krystaliczna a według wynalazku nie wykazuje higroskopijności i ma doskonałą trwałość, a zatem jest odpowiednia jako substancja wyjściowa do wytwarzania leków. Chociaż forma krystaliczna β ma słabą higroskopijność, jest ona metastabilną formą krystaliczną i można ją stosować jako lek.
2. Test hipoglikemiczny na myszach kk (model insulinooporności: otyłość i hyperglikemia)
Myszom kk płci męskiej (poziom glukozy we krwi: 200 mg/dl lub więcej) zmierzono poziom glukozy we krwi podczas karmienia i następnie losowo podzielono je na grupy. Badany lek podawano przymusowo doustnie raz dziennie przez 7 dni i poziom glukozy we krwi po 15 do 18 godzin od końcowego podania porównywano z wartością przed podaniem (n=6). Krew pobierano z żyły ogonowej myszy, stosując szklaną kapilarę (uprzednio potraktowaną heparyną), białka usuwano z krwi i ilość glukozy mierzono w cieczy sklarowanej (mg/dl) kolorymetrycznie metodą oksydazy glukozowej. Następnie dawkę leku, która obniżała poziom glukozy we krwi o 30% w porównaniu z wartością przed podaniem badanego leku wyrażono jako wartość ED30.
W wynikach forma krystaliczna a wykazała silną aktywność taką, że wartość ED30 po podawaniu doustnym była nie większa niż 3,5 mg/kg/dzień.
PL 218 982 B1
3. Przydatność formy krystalicznej β jako substancji pośredniej w produkcji:
Forma krystaliczna β jest także przydatna jako substancja pośrednia w produkcji formy krystalicznej a. Formę krystaliczną β można wiarygodnie i w prosty sposób otrzymać przez szybkie chłodzenie w produkcji przemysłowej. Ponieważ forma krystaliczna β wykazuje dużą rozpuszczalność w rozpuszczalniku do rekrystalizacji (37% do 50% wodny roztwór etanolu) w porównaniu z formą krystaliczną a, formę krystaliczną a można łatwo otrzymać metodą rekrystalizacji formy krystalicznej β.
Krótki opis rysunków
Na Fig. 1 przedstawiono wykres proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej formy krystalicznej β (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
Na Fig. 2 przedstawiono wykres analizy termicznej formy krystalicznej β (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
Na Fig. 3 przedstawiono wykres proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej formy krystalicznej a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu (kryształ według wynalazku).
Na Fig. 4 przedstawiono wykres proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej formy krystalicznej a (R)-2-(2-aminotiazal-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu (kryształ według wynalazku).
Na Fig. 5 przedstawiono wykres analizy termicznej formy krystalicznej a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu (kryształ według wynalazku).
Na Fig. 6 przedstawiono wykres proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej kryształu dichlorowodorku (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
Na Fig. 7 przedstawiono na wykresie krzywą higroskopijności kryształu dichlorowodorku (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
Na Fig. 8 przedstawiano na wykresie krzywą higroskopijności formy krystalicznej β (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
Na Fig. 9 przedstawiono na wykresie krzywą higroskopijności formy krystalicznej a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu (kryształ według wynalazku).
Na rysunkach odpowiednio, „intensywność” odnosi się do intensywności; „temperatura” odnosi się do temperatury; „wychwytywany strumień ciepła” odnosi się do absorpcji ciepła; „masa” odnosi się do masy; „adsorpcja” odnosi się do adsorpcji; „desorpcja” odnosi się do desorpcji; „izoterma” odnosi się do krzywej; i „RH” odnosi się do wilgotności względnej.
Claims (2)
1. Forma krystaliczna a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu zatrzymująca wilgoć na poziomie nie więcej niż 0,2% w całym zakresie wilgotności względnej od 5% do 95%, wykazująca obecność piku absorpcji ciepła w temperaturze 142 do 146°C podczas analizy metodą DSC i wykazująca obecność pików głównych przy wartościach 2Θ(°) 5,32, 8,08, 15,28, 17,88, 19,04, 20,20, 23,16 i 24,34 w proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej.
2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera formę krystaliczną a (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu jak określono w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001332914 | 2001-10-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369874A1 PL369874A1 (pl) | 2005-05-02 |
| PL218982B1 true PL218982B1 (pl) | 2015-02-27 |
Family
ID=19148268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369874A PL218982B1 (pl) | 2001-10-30 | 2002-10-29 | Forma krystaliczna α pochodnej acetanilidu i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca formę krystaliczną α pochodnej acetanilidu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7342117B2 (pl) |
| EP (3) | EP2298752B1 (pl) |
| JP (1) | JP3800220B2 (pl) |
| KR (1) | KR100908796B1 (pl) |
| CN (1) | CN1243740C (pl) |
| AU (1) | AU2002344419C1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0213570B8 (pl) |
| CA (1) | CA2464068C (pl) |
| ES (1) | ES2404071T3 (pl) |
| HU (1) | HU230481B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04003936A (pl) |
| NO (1) | NO326965B1 (pl) |
| PL (1) | PL218982B1 (pl) |
| RU (1) | RU2303033C2 (pl) |
| TW (1) | TW200300020A (pl) |
| WO (1) | WO2003037881A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200403044B (pl) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7342117B2 (en) * | 2001-10-30 | 2008-03-11 | Astellas Pharma Inc. | α-form or β-form crystal of acetanilide derivative |
| NZ539577A (en) * | 2002-11-07 | 2007-06-29 | Astellas Pharma Inc | Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2008151257A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8034782B2 (en) | 2008-07-16 | 2011-10-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| PL2216021T3 (pl) | 2007-11-02 | 2013-03-29 | Astellas Pharma Inc | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zespołu pęcherza nadreaktywnego |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| US8410284B2 (en) | 2008-10-22 | 2013-04-02 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2010147830A2 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor |
| JP2013520502A (ja) | 2010-02-25 | 2013-06-06 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体 |
| JP5849947B2 (ja) | 2010-03-29 | 2016-02-03 | アステラス製薬株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
| US9018374B2 (en) * | 2010-06-16 | 2015-04-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystal of amide compound |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| PH12013501686A1 (en) | 2011-02-25 | 2017-10-25 | Merck Sharp & Dohme | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| US9655885B2 (en) | 2011-05-18 | 2017-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron |
| WO2012156998A2 (en) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron |
| SG11201401849QA (en) | 2011-10-28 | 2014-05-29 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| EP2832730A4 (en) | 2012-03-30 | 2015-09-09 | Astellas Pharma Inc | MIRABEGRAPHIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| CN103387500A (zh) * | 2012-05-11 | 2013-11-13 | 上海医药工业研究院 | 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
| CA2880901A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| CN104602693A (zh) | 2012-08-31 | 2015-05-06 | 安斯泰来制药株式会社 | 口服给药用药物组合物 |
| RU2015140066A (ru) | 2013-02-22 | 2017-03-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Противодиабетические бициклические соединения |
| WO2014132270A2 (en) * | 2013-02-27 | 2014-09-04 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-{[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl ethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide monohydrochloride, its intermediates and polymorph thereof |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN103193730A (zh) * | 2013-04-17 | 2013-07-10 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆的合成方法 |
| CN103232368B (zh) * | 2013-04-18 | 2015-08-12 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法 |
| CN103232352B (zh) * | 2013-05-11 | 2015-12-23 | 苏州永健生物医药有限公司 | (r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯 |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| WO2015040573A1 (en) | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Mirabegron dimethyl sulphoxide solvate and its use for the treatment of overactive bladder |
| WO2015040605A1 (en) | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of mirabegron |
| WO2015044965A1 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of mirabegron and alpha crystalline form thereof |
| ITMI20131653A1 (it) | 2013-10-07 | 2015-04-08 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di un agonista adrenergico |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| CN103641792B (zh) * | 2013-12-27 | 2015-07-22 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途 |
| CN104876889B (zh) * | 2014-02-27 | 2017-02-22 | 人福医药集团股份公司 | 化合物的合成方法 |
| WO2015155664A1 (en) * | 2014-04-08 | 2015-10-15 | Suven Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-[[(2r)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino]-ethyl)phenyl]acetamide |
| CN103896872A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-02 | 黑龙江大学 | 米拉贝隆的合成方法 |
| CN104016943A (zh) * | 2014-05-23 | 2014-09-03 | 苏州凯瑞医药科技有限公司 | 一种米拉贝隆的合成方法 |
| CN104016877B (zh) * | 2014-06-13 | 2017-02-15 | 南京海融制药有限公司 | 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用 |
| ES2676586T3 (es) | 2014-08-06 | 2018-07-23 | Interquim, S.A. | Procedimiento para la síntesis de mirabegron y sus derivados |
| WO2016024284A2 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-18 | Wanbury Ltd. | A process for the preparation of mirabegron and its intermediates |
| CN105481705A (zh) * | 2014-08-23 | 2016-04-13 | 南京海纳医药科技有限公司 | (r)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备及应用 |
| CN104230840A (zh) * | 2014-09-05 | 2014-12-24 | 安徽联创药物化学有限公司 | 米拉贝隆的合成方法 |
| US10149837B2 (en) | 2014-09-26 | 2018-12-11 | Universita' Degli Studi Di Bari | Selective agonists of beta-adrenergic type 3 receptors (BAR3) and use thereof |
| US20170291882A1 (en) * | 2014-10-01 | 2017-10-12 | Apotex Inc. | Solid Forms of Mirabegron |
| WO2016125074A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Lupin Limited | Process for preparation of polymorphic form of mirabegron |
| JP2018090490A (ja) | 2015-03-31 | 2018-06-14 | アステラス製薬株式会社 | ミラベグロン含有医薬組成物 |
| FR3043555B1 (fr) | 2015-11-17 | 2019-10-25 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes |
| EP3184516A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Enantia, S.L. | Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin |
| CN105801438A (zh) * | 2016-04-12 | 2016-07-27 | 济南大学 | 一种米拉贝隆中间体的合成方法 |
| CN107963976A (zh) * | 2016-10-20 | 2018-04-27 | 中国动物疫病预防控制中心 | 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法 |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
| PT3360866T (pt) | 2017-02-14 | 2019-02-19 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Pró-fármacos de mirabegrom |
| KR101868438B1 (ko) | 2017-04-13 | 2018-06-20 | (주) 성운파마코피아 | 아미드 유도체의 제조방법 |
| CN117695286A (zh) | 2017-06-06 | 2024-03-15 | 住友制药(苏州)有限公司 | 使用维贝隆以治疗膀胱过度活动症 |
| KR102398639B1 (ko) | 2017-06-20 | 2022-05-17 | (주) 성운파마코피아 | 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법 |
| CN108658797A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-16 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆中间体(r)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成 |
| CN108947853A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-12-07 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法 |
| KR101928987B1 (ko) * | 2018-08-28 | 2018-12-13 | (주) 성운파마코피아 | 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도 |
| EP4545072A3 (en) | 2018-12-05 | 2025-07-02 | Urovant Sciences GmbH | Use of vibegron to treat overactive bladder symptoms in men with benign prostatic hyperplasia |
| KR20200117091A (ko) | 2019-04-02 | 2020-10-14 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도 |
| CN110590699B (zh) * | 2019-09-29 | 2022-11-15 | 广东先强药业有限公司 | 一种米拉贝隆的精制方法 |
| EP3722285B1 (en) | 2020-04-08 | 2022-03-30 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Process for preparing mirabegron enacarbil |
| CN113816864B (zh) * | 2020-06-18 | 2024-03-29 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法 |
| CN114539084B (zh) * | 2020-11-24 | 2024-04-02 | 威智医药股份有限公司 | 米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
| CN114539182B (zh) * | 2020-11-24 | 2024-08-09 | 威智医药股份有限公司 | 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法 |
| KR20220081033A (ko) | 2020-12-08 | 2022-06-15 | 주식회사 한서켐 | 미라베그론 α형 결정의 제조방법 |
| CN112574137A (zh) * | 2021-01-19 | 2021-03-30 | 南京美瑞制药有限公司 | 一种α晶型米拉贝隆的制备方法 |
| KR20240116208A (ko) | 2023-01-20 | 2024-07-29 | 이니스트에스티 주식회사 | 결정형의 미라베그론 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| US12097189B1 (en) | 2024-02-09 | 2024-09-24 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1921577B2 (de) * | 1969-04-28 | 1972-04-06 | Nixdorf Computer Ag, 4790 Paderborn | Trommelartige vorrichtung zn buchungs- und schreibautomaten mit greifeinrichtung zum erfassen und einziehen von kontokarten o dgl |
| JPH02279685A (ja) | 1989-04-18 | 1990-11-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規な結晶構造を有するチアジアジン化合物およびその製造法 |
| CA2272285C (en) * | 1997-01-23 | 2006-11-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide derivatives and medicinal compositions thereof |
| TW557295B (en) * | 1997-10-17 | 2003-10-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Amide derivatives or salts thereof |
| JP3901832B2 (ja) | 1998-03-13 | 2007-04-04 | 大日本インキ化学工業株式会社 | キノリノン誘導体製剤、及びその製造法 |
| JP2000212168A (ja) | 1999-01-22 | 2000-08-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン誘導体塩水和物の新規結晶 |
| US6627642B1 (en) * | 1999-09-10 | 2003-09-30 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Quinolinone derivative preparations and process for producing the same |
| US6706733B2 (en) * | 2001-05-08 | 2004-03-16 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Quinolinone derivative formulation and its production method |
| US7342117B2 (en) * | 2001-10-30 | 2008-03-11 | Astellas Pharma Inc. | α-form or β-form crystal of acetanilide derivative |
-
2002
- 2002-10-20 US US10/494,018 patent/US7342117B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-28 TW TW091132011A patent/TW200300020A/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-29 EP EP10075435A patent/EP2298752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 PL PL369874A patent/PL218982B1/pl unknown
- 2002-10-29 CN CNB02821370XA patent/CN1243740C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 CA CA002464068A patent/CA2464068C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 BR BRPI0213570A patent/BRPI0213570B8/pt active IP Right Grant
- 2002-10-29 EP EP08004921A patent/EP1932838A3/en not_active Withdrawn
- 2002-10-29 HU HU0401665A patent/HU230481B1/hu unknown
- 2002-10-29 JP JP2003540162A patent/JP3800220B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 RU RU2004116313/04A patent/RU2303033C2/ru active
- 2002-10-29 MX MXPA04003936A patent/MXPA04003936A/es active IP Right Grant
- 2002-10-29 WO PCT/JP2002/011217 patent/WO2003037881A1/ja not_active Ceased
- 2002-10-29 EP EP02779929A patent/EP1440969A4/en not_active Withdrawn
- 2002-10-29 KR KR1020047006428A patent/KR100908796B1/ko not_active Ceased
- 2002-10-29 ES ES10075435T patent/ES2404071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 AU AU2002344419A patent/AU2002344419C1/en active Active
-
2004
- 2004-04-21 ZA ZA2004/03044A patent/ZA200403044B/en unknown
- 2004-05-28 NO NO20042227A patent/NO326965B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-14 US US12/007,653 patent/US7982049B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL218982B1 (pl) | Forma krystaliczna α pochodnej acetanilidu i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca formę krystaliczną α pochodnej acetanilidu | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| WO2008099944A1 (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione derivative and its manufacturing method | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| KR20020028873A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| KR20010110797A (ko) | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체 | |
| US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
| RU2290924C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая кристаллический полугидрат метансульфоната сибутрамина | |
| US7393977B2 (en) | Dicarboxylic acid salt of sibutramine | |
| KR20010112446A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 당뇨병약으로서의 용도 | |
| KR100536750B1 (ko) | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 | |
| JP4567889B2 (ja) | （（アミノイミノメチル）アミノ）アルカンカルボキシアミドおよび治療におけるその適用 | |
| CN109438388B (zh) | 具有降糖作用化合物的晶型及制备方法和含其的组合物 | |
| KR20250137744A (ko) | 제미글립틴의 신규 결정형 및 이의 제조방법 | |
| EP4214195A1 (en) | Solid state forms of gefapixant and process for preparation thereof | |
| SK288226B6 (sk) | Kryštalická alfa-forma Imatinib mezylátu s novým habitom a spôsob jeho prípravy a použitie | |
| KR20110038781A (ko) | 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 |