KR100908796B1 - 아세트산아닐리드 유도체의 α형 또는 β형 결정 - Google Patents

아세트산아닐리드 유도체의 α형 또는 β형 결정 Download PDF

Info

Publication number
KR100908796B1
KR100908796B1 KR1020047006428A KR20047006428A KR100908796B1 KR 100908796 B1 KR100908796 B1 KR 100908796B1 KR 1020047006428 A KR1020047006428 A KR 1020047006428A KR 20047006428 A KR20047006428 A KR 20047006428A KR 100908796 B1 KR100908796 B1 KR 100908796B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
crystals
ethyl
amino
hydroxy
aminothiazol
Prior art date
Application number
KR1020047006428A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100908796B9 (ko
KR20050040837A (ko
Inventor
가와조에소이치로
사카모토겐이치로
아와무라유지
마루야마다쓰야
스즈키다카유키
온다겐이치
다카스도시유키
Original Assignee
아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=19148268&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100908796(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20050040837A publication Critical patent/KR20050040837A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100908796B1 publication Critical patent/KR100908796B1/ko
Publication of KR100908796B9 publication Critical patent/KR100908796B9/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 당뇨병 치료제의 제조원료로서 유용한 신규 결정을 제공한다. 또한, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정 및 β형 결정에 관한 것이다. 당해 α형 결정은 흡습성을 나타내지 않고, 의약품으로서 사용할 수 있는 안정성을 가지며, 공업생산에 있어서의 대량 합성에 유용하다. β형 결정도 비교적 흡습성을 나타내지 않으며, α형 결정의 제조중간체로서도 유용하다.
Figure R1020047006428
당뇨병 치료제, α형 결정, β형 결정, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드, 인슐린 분비 촉진작용, 인슐린 감수성 증강작용, 비만, 지혈증, 흡습성, 안정성, 분말 X선 회절, 결정 격자 간격, DSC 분석, 열흡수 피크.

Description

아세트산아닐리드 유도체의 α형 또는 β형 결정{α-Form or β-form crystal of acetanilide derivative}
본 발명은, 당뇨병 치료제로서 유용한 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정 또는 β형 결정 및 이들을 함유하는 의약, 특히 당뇨병 치료제에 관한 것이다.
본 발명자들은, 하기 화학 구조식으로 나타내어지는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 2염산염이, 인슐린 분비 촉진작용과 인슐린 감수성 증강작용을 함께 갖고, 또한 선택적 β3 수용체 자극작용에 기초하는 항비만작용 및 항고지혈증작용을 가지며, 당뇨병의 치료에 유용한 화합물인 것을 보고하고 있다(국제 공개공보 제WO 99/20607호: 실시예 41).
Figure 112007076437367-pct00001

그러나, 당해 2염산염에는 강한 흡습성이 있어 불안정하기 때문에, 의약품으로서 사용하기에는 아직도 문제가 있었다.
삭제
의약품은, 습도, 온도, 빛 등에 장기간 안정적인 점 외에도, 제제화 공정에서의 안정성도 요구된다. 의약품이 강한 흡습성을 가지면 물리화학적 성질이 변화하거나, 로트(lot)에 따라 수분량이 상이하다는 것과 같은 문제가 생기기 때문에, 항상 건조실에 보존하거나, 건조공정을 마련해야 할 필요가 있어 공업적으로 사용하기에 바람직하지 못하다.
이러한 기술 수준하에서, 본 발명자들은 국제 공개공보 제WO99/20607호의 실시예 41에 기재되어 있는 상기 화합물에 관하여 예의 검토하여, 신규한 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정(이하, 단순히 「α형 결정」이라고 한다) 및 β형 결정(이하, 단순히 「β형 결정」이라고 한다)을 밝혀냈다. 이들 2종의 신규 결정은 모두 유리체이고, 분말 X선 회절 스펙트럼 및 DSC 분석에 의해 특징화된다. 먼저 수득된 2염산염 결정은 상대습도 80% 이상에서 급격히 흡습성이 상승하고, 상대습도 90%에서 약 14%의 수분을 유지하고 강한 흡습성이 있으며 불안정한 결정이었다.
이에 대하여 본 발명의 「α형 결정」은, 상대습도 5% 내지 95%의 전체 범위에 있어서, 수분 유지량은 0.2% 이하이고 흡습성을 나타내지 않는 안정형 결정이 고, 의약품으로서 사용하기에 적합하다. 또한, 「β형 결정」은 상대습도 약 20%부터 중량의 증가가 확인되고, 약 3%의 수분을 유지하며 약한 흡습성을 갖지만, 준안정형 결정이고 의약품으로서 사용할 수 있다. 또한 「β형 결정」은 「α형 결정」의 제조중간체로서 유용하다.
α형 결정 및 β형 결정은 각각 하기의 분말 X선 회절 스펙트럼의 결정 격자 간격 [2θ(°)] 및 DSC 분석의 열흡수 피크에 의해 특징지어진다. 또한, 분말 X선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정조건에 따라서 다소는 변할 수 있기 때문에 엄밀히 해석되어서는 안된다.
α형 결정
결정 격자 간격 상대강도 결정 격자 간격 상대강도
5.32 강함 19.04 약간 강함
8.08 강함 20.20 약간 강함
15.28 약간 강함 23.16 약간 강함
17.88 약간 강함 24.34 약간 강함

β형 결정
결정 격자 간격 상대강도 결정 격자 간격 상대강도
9.68 중간 정도 22.10 중간 정도
19.76 약간 강함 23.52 중간 정도
20.72 중간 정도

또한, DSC 분석에서, α형 결정은 142 내지 146℃에, β형 결정은 90 내지 110℃ 및 142 내지 146℃에 각각 열흡수 피크를 갖는다.
분말 X선 회절의 측정에는, MAC Science MXP18TAHF22를 사용하여, 관구: Cu, 관전류: 40mA, 관전압: 40kV, 샘플링 폭: 0.020°, 주사속도: 3°/min, 파장: 1.54056Å, 측정 회절각 범위 (2θ): 5 내지 40°의 조건으로 측정한다.
열분석(DSC 및 TGA)은 각각 다음 조건으로 측정한다.
DSC: 퍼킨-엘머 피리스(Perkin-Elmer Pyris) 1, 25℃ 내지 250℃(10℃/min), N2(20ml/min), 알루미늄제 샘플 팬. TGA: 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) TGA7, 25℃ 내지 250℃(10℃/min), N2(2Oml/min), 백금제 샘플 팬.
핵자기공명 스펙트럼(NMR)은, 제올(JEOL) JNM-LA400 및 제올 JNM-A5O0을 사용하여 측정하며, 내부표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용한다.
질량분석 스펙트럼은 제올 DX-300 및 제올 LX-2000을 사용하여 측정한다.
또한, 본 발명은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정 또는 β형 결정을 함유하는 의약, 특히 항비만작용 및 항고지혈증작용을 함께 갖는 당뇨병 치료제에 관한 것이다.
본 발명의 결정을 의약품의 제조원료로 하는 의약은 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제 등에 의한 경구투여, 또는 흡입제 등에 의한 비경구투여 중의 어느 형태이더라도 양호하다. 경구투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질이, 하나 이상의 불활성 부형제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필 셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루미늄마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라서, 불활성 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 등의 윤활제나 카복시메틸 전분 나트륨 등의 붕해제, 용해보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피복할 수 있다. 투여량은 증상, 투여대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 통상적으로 경구투여의 경우 성인 1일당 O.O1mg/kg 내지 1OOmg/kg 정도이며, 이것을 1회에, 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다.
제조법
α형 결정은, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 β형 결정에, 재결정 용매(에탄올 수용액 37% 내지 50%)를 가하여, 약 70 내지 80℃로 가열 용해시킨 후, 약 1시간 동안에 10℃ 정도로 서서히 냉각함으로써 수득할 수 있다. 공업 생산에 있어서 대규모의 제조시에 결정화하기 쉽지만, α형 결정을 씨딩함으로써 우선적으로 결정화할 수 있다.
β형 결정은, (R)-2-[[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올-염산염, 2-아미노티아졸-4-일아세트산, 진한 염산 및 물의 혼합액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드-염산염을 실온에서 가하여, 그 산성 용액을 중화하여 β형 결정의 습윤 케이크를 수득할 수 있다(습윤 케이크란 결정이 용매에서 습윤화되어 있는 상태를 나타낸다).
또한, 본 β형 결정에 재결정 용매(에탄올 수용액 37% 내지 50%)를 가하여, 약 70 내지 80℃로 가열 용해시킨 후, 외부 온도를 20℃로 설정하고, 급격히 냉각시켜 β형 결정을 수득할 수 있다. 또한, β형 결정을 씨딩함으로써 우선적으로 결정화할 수 있다.
상기한 바와 같이, 단리된 β형 결정은 가열 용해후 다시 α형 결정으로 변환할 수 있는 점에서, β형 결정은 α형 결정의 제조중간체로서도 유용하다.
이하, 실시예 1 내지 4에 의해서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 원료 화합물은, 국제 공개공보 제WO 99/20607호에 기재된 방법과는 다른 방법에 의해 제조한 것도 있으므로 참고예 1 내지 3으로서 나타낸다. 하기에 참고예 1 내지 3 및 실시예 1 내지 4의 합성 경로를 도시한다. 또한 비교 참고예로서, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 2염산염 결정의 제조방법을 나타낸다.
합성 경로
Figure 112004018129290-pct00002
참고예 1
4-니트로페닐에틸아민-염산염 5.90kg, (R)-만델산 4.43kg, 트리에틸아민 2.94kg 및 N,N-디메틸포름아미드 22ℓ의 혼합물에 대하여, 하이드록시벤즈트리아졸 3.93kg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드-염산염(EDC) 5.58kg을 가하여, 실온 부근에서 2시간 동안 교반한다. EDC 0.28kg를 추가로 가하여, 실온부근에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 110ℓ의 물로 희석하여 에틸 아세테이트(60ℓ, 30ℓ)로 추출한다. 유기층을 1M 염산수 60ℓ, 20% 탄산칼륨 수용액 60ℓ 및 물(60ℓ, 60ℓ)로 차례로 세정하여, 10 내지 19℃에서 감압 농축한다. 잔사를 톨루엔 35ℓ로 가열 용해(87℃)한 후 냉각하여, 20℃에서 하룻밤 교반한다. 발생한 결정을 여과에 의해 수집하여 톨루엔 10ℓ로 세정한다. 진공 건조시켜 (R)-2-하이드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐아세트아미드 7.66kg를 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=2.87(2H, t, J=7.2Hz), 3.30-3.46(2H, m), 4.85(1H, d, J=4.8Hz), 6.12(1H, d, J=4.8Hz), 7.20-7.33(5H, m), 7.40(2H, d, J=8.0Hz), 8.04-8.12(3H, m). FAB-MS m/z: 301(M+H)+.
(별법) 4-니트로페닐에틸아민 1/2 황산염을 사용하는 제조방법
4-니트로페닐에틸아민 1/2 황산염 9.77g, (R)-만델산 6.00g, 탄산칼륨 4.70g 및 N,N-디메틸포름아미드 60ml의 혼합물에 대하여, 하이드록시벤즈트리아졸 6.14g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드-염산염(EDC) 8.70g을 가하여, 실온 부근에서 2시간 동안 교반한다. EDC 0.87g을 추가로 가하여, 실온 부근에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 1M 염산수, 20% 탄산칼륨 수용액 및 물로 차례로 세정하여 감압 농축한다. 잔사를 톨루엔으로 재결정하고, (R)-2-하이드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐아세트아미드 10.4g를 담황색 결정으로서 수득하였다.
참고예 2
(R)-2-하이드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐아세트아미드 7.51kg, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 23ℓ 및 테트라하이드로푸란 23ℓ의 혼합물을 -18℃로 냉각하고, 1M 보란-테트라하이드로푸란 용액 49.4kg을 -7℃ 이하에서 적가한다. 그 후, 70℃로 승온하여 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -12℃로 냉각하고, 메탄올 2.9kg 및 진한 염산 5.9kg을 5℃ 이하에서 가한다. 68℃에서 1시간 동안 교반한 후, 내용량이 50ℓ이 되도록 감압 농축한다. 3O% K2CO3 수용액 60kg 및 물 6ℓ을 가하여 에틸 아세테이트 75ℓ로 추출한다. 유기층을 75ℓ로 세정하여 감압 농축한다. 잔사에 이소프로판올 75ℓ을 가하여 40℃로 용해시키고, 진한 염산 2.46kg를 가하여 결정화하고, 23℃에서 하룻밤 교반한다. 결정을 여과에 의해 수집하여, 이소프로판올 38ℓ로 세정한다. 진공 건조시켜 (R)-2-[[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올-염산염 7.29kg을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=3.00-3.08(1H, m), 3.15-3.30(5H, m), 5.00-5.05(1H, m), 6.23(1H, d, J=4.0Hz), 7.29-7.35(1H, m), 7.36-7.43(4H, m), 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 8.21(2H, d, J=8.4Hz), 9.12(2H, br). FAB-MS m/z: 287(M+H)+.
참고예 3
(R)-2-[[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올-염산염 11.0kg, 메탄올 110ℓ 및 습윤 10% 팔라듐-탄소(습윤율 54.2%) 1.20kg의 혼합물을 수소 분위기하에서 수소의 흡입이 정지될 때까지 교반한다. 반응액을 여과하여 여과액을 감압 농축한다. 잔사에 메탄올 40ℓ을 가하여 40℃에서 용해시키고, 디이소프로필에테르 220ℓ를 가하여 결정화하고, 20℃에서 하룻밤 교반한다. 결정을 여과에 의해 수집하여, 디이소프로필에테르 30ℓ에서 세정한다. 진공 건조시켜 (R)-2-[[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올-염산염 9.43kg을 수득하였다.
(별법) 결정화 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하는 방법
(R)-2-[[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올-염산염 15.0g, 메탄올 90ml 및 습윤 10% 팔라듐-탄소(습윤율 54.2%) 655mg의 혼합물을 수소 분위기하에서 수소의 흡입이 정지될 때까지 교반하고, 반응액을 여과한다. 여과액을 가열하여 메탄올 용액을 농축하면서, 단속적으로 에틸 아세테이트를 가하여 슬러리화한다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하여 에틸 아세테이트로 세정한다. 진공 건조시켜 (R)-2-[[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올-염산염 12.9g을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=2.76-2.90(2H, m), 2.95-3.16(4H, m), 4.95-5.11(3H, m), 6.20(1H, d, J=4.0Hz), 6.53(2H, d, J=8.4Hz), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.43(5H, m), 8.97(1H, br), 9.29(1H, br). FAB-MS m/z: 257(M+H)+.
실시예 1 (β형 결정의 제조)
(R)-2-[[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올-염산염 8.00g, 2-아미노티아졸-4-일아세트산 4.32g, 진한 염산 2.64g 및 물 120ml의 혼합액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드-염산염(EDC) 5.76g을 실온에서 가하여 1시간 동안 교반한다. 수산화나트륨 2.40g 및 물 40ml의 혼합액을 반응액에 적가하여 결정화한다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하여 물로 세정한 후, 진공 건조시켜 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 9.93g의 β형 결정을 수득하였다.
실시예 2 (β형 결정의 습윤 케이크를 경유한 β형 결정의 제조)
(R)-2-[[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올-염산염 13.50kg, 2-아미노티아졸-4-일아세트산 7.29kg, 진한 염산 4.46kg 및 물 270ℓ의 혼합액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드-염산염(EDC) 9.73kg을 15℃로 가하여, 1시간 동안 교반한다. 수산화나트륨 4.1Okg 및 물 110ℓ의 혼합액을 반응액에 적가하여 결정화하고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집한다. 물로 세정하고, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 26.2kg의 β형 결정의 습윤 케이크를 수득하였다. 이 결정은 습윤 상태로 재결정화에 사용한다.
β형 결정의 습윤 케이크 26.2kg에 물 180ℓ 및 에탄올 140ℓ를 가하고, 약 80℃에서 가열 용해시킨 후, 외부 온도를 20℃로 설정하고, 급격히 냉각시킨다. 생성된 결정을 여과한 후, 건조시켜 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 15.40kg의 β형 결정을 수득하였다.
β형 결정의 분말 X선 회절도 및 열분석도를 도 1 및 도 2에 도시한다.
(별법)(β형 결정의 씨딩에 의한 재결정)
β형 결정 7.54g, 에탄올 60ml, 물 90ml의 혼합물을 가열 용해시킨 후, 냉각하여 45℃에서 β형 결정 380mg을 가한다. 그 후, 빙냉하에서 15분 동안 교반한다. 결정을 여과후 건조시키고, β형 결정 6.93g을 수득하였다.
실시예 3 (β형 결정으로부터 α형 결정의 제조)
(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 β형 결정 15.30kg, 물 180ℓ 및 에탄올 120ℓ의 혼합물을 약 80℃에서 가열 용해시킨 후, 냉각하여 50℃에서 α형 결정 15.0g을 가한다. 그 후, 20℃까지 냉각시킨다. 결정을 여과한 후, 건조시켜 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정 14.24kg을 수득하였다.
α형 결정의 분말 X선 회절도를 도 3에 도시한다.
실시예 4 (β형 결정의 습윤 케이크로부터 α형 결정의 제조)
실시예 2와 동일하게, (R)-2-[[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올-염산염 6.66kg으로부터 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 23.42kg의 β형 결정의 습윤 케이크를 수득하였다. 당해 케이크에 물 92ℓ 및 에탄올 76ℓ을 가하여, 약 80℃에서 가열 용해시킨 후, 약 1시간 동안에 10℃의 비율로 냉각하여 55℃에서 α형 결정 8.4g을 가한다. 그 후, 20℃까지 냉각시킨다. 결정을 여과한 후, 건조시켜 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정 6.56kg을 수득하였다.
α형 결정의 분말 X선 회절도 및 열분석도를 도 4 및 도 5에 도시한다.
1H-NMR(DMSO-d6, 500MHz) δ(ppm)=1.60(1H, s), 2.59-2.66(4H, m), 2.68-2.80(2H, m), 3.45(2H, s), 4.59(1H, br), 5.21(1H, br), 6.30(1H, s), 6.89(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.19-7.23(1H, m), 7.27-7.33(4H, m), 7.49(2H, d, J=8.5Hz), 9.99(1H, s). FAB-MS m/z: 397(M+H)+.
비교 참고예 (2염산염의 제조)
(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 20.0g을 1,4-디옥산에 용해시키고, 진한 염산 8.41ml를 가한다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2- [(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 2염산염 25.0g을 수득하였다.
2염산염 결정의 분말 X선 회절도를 도 6에 도시한다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm)=2.90-3.08(3H, m), 3.10-3.21(3H, m), 3.75(2H, s), 4.99-5.03(1H, m), 6.69(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 7.28-7.43(5H, m), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 8.94(1H, brs), 9.17(2H, br), 9.40(1H, brs). FAB-MS m/z: 397(M+H)+.
본 발명의 α형 결정은 흡습성을 나타내지 않고 안정하기 때문에 의약품으로서 사용할 수 있으며, 의약품으로서 유용하다. 본 발명의 β형 결정은 약한 흡습성을 나타내지만 안정하고, α형 결정의 제조중간체로서 유용하다. 또한, 이러한 결정은 인슐린 분비촉진작용과 인슐린 감수성증강작용을 함께 갖고 있으며, 당뇨병의 치료에 유용하다. 이러한 결정의 의약품으로서의 유용성은 이하의 흡습성 시험 및 혈당저하 시험에 의해 확인한다.
1. 흡습성 시험
흡습성의 측정에는, VTI SGA-100을 사용하여, 온도: 25℃, 측정범위: 상대습도 5 내지 95%, 측정간격: 상대습도 5%의 조건으로 측정한다.
그 결과, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 2염산염 결정은, 상대습도 약 80%부터 급격한 중량의 증가를 나타냈고, 상대습도 90%에서는 약 14%의 수분을 유지하며, 강한 흡습성을 나타냈다(도 7 참조). 한편, 본 발명의 α형 결정은, 상대습도 5% 내지 95%의 전체 범위에서, 수분 유지량은 0.2% 이하이고 흡습성을 나타내지 않았다(도 9 참조). 또한, β형 결정은 상대습도 약 20%부터 중량의 증가가 확인되고, 약 3%의 수분을 유지하며 약한 흡습성을 나타냈다(도 8 참조).
상기의 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 2염산염 결정은 강한 흡습성을 나타내며, 결정의 물리화학적 성질이나 물성이 변화하여 불안정하다. 이에 대하여 본 발명의 α형 결정은 흡습성을 나타내지 않고 안정성이 우수하며, 의약품의 제조원료로서 적합하다. 「β형 결정」은 약한 흡습성을 갖지만, 준안정형 결정이고 의약품으로서 사용할 수 있다.
2. kk 마우스(인슐린 저항성 모델: 비만, 고혈당)에 있어서의 혈당저하 시험
수컷 kk 마우스(혈당치 200mg/dl 이상)를 사용하여, 섭식하에서 혈당치를 측정한 후, 무작위로 그룹을 분류한다. 피험약물은 1일 1회, 7일간 강제 경구투여하며, 최종 투여후 15 내지 18시간 후의 혈당치를 투여전의 값과 비교한다(n= 6). 혈당치는 마우스의 꼬리정맥으로부터 유리모세관(헤파린 처리 완료)을 사용하여 채혈하며, 단백질 제거 처리후, 상청액 중의 글루코스량(mg/dl)을 글루코스옥시다제 법에 의해 비색 정량한다. 또한, 혈당치를 피험약물 투여전 값보다 30% 감소시키는 용량을 ED30 값으로서 표시한다.
그 결과 α형 결정은 경구투여의 ED30 값이 3.5mg/kg/day 이하로서 강한 활성을 나타냈다.
3. β형 결정의 제조중간체로서의 유용성
β형 결정은 α형 결정의 제조중간체로서도 유용하다. β형 결정은 공업 생산에 있어서, 급냉시킴으로써 확실하면서 간편하게 수득된다. α형 결정과 비교하여, 재결정 용매(에탄올 수용액 37 내지 50%)에 용해성이 높은 점에서, β형 결정을 재결정화시켜 α형 결정을 용이하게 수득할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 β형 결정의 분말 X선 회절도(본 발명의 결정)이다.
도 2는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 β형 결정의 열분석도(본 발명의 결정)이다.
도 3은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정의 분말 X선 회절도(본 발명의 결정)이다.
도 4는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미 노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정의 분말 X선 회절도(본 발명의 결정)이다.
도 5는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정의 열분석도(본 발명의 결정)이다.
도 6은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 2염산염 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 7은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 2염산염 결정의 흡습성 곡선도이다.
도 8은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 β형 결정의 흡습성 곡선도(본 발명의 결정)이다.
도 9는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정의 흡습성 곡선도(본 발명의 결정)이다.
도면 중에서, Intensity는 강도, Temperature는 온도, Heat Flow Endo Up은 흡열, Weight는 중량, Adsorption은 흡착, Desorption은 탈착, Isotherm은 곡선, RH는 상대습도를 나타낸다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. DSC 분석시 142 내지 146℃에서 열흡수 피크를 갖는, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정.
  3. 분말 X선 회절시 2θ(°)에 대해 5.32, 8.08, 15.28, 17.88, 19.04, 20.20, 23.16 및 24.34 부근에서 주 피크를 갖는, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정.
  4. DSC 분석시 142 내지 146℃에서 열흡수 피크를 갖고, 분말 X선 회절시 2θ(°)에 대해 5.32, 8.08, 15.28, 17.88, 19.04, 20.20, 23.16 및 24.34 부근에서 주 피크를 갖는, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정.
  5. 삭제
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 α형 결정과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 당뇨병 치료제.
  7. 삭제
  8. DSC 분석시 90 내지 110℃ 및 142 내지 146℃에서 열흡수 피크를 갖는, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 β형 결정.
  9. 분말 X선 회절시 2θ(°)에 대해 9.68, 19.76, 20.72, 22.10 및 23.52 부근에서 주 피크를 갖는, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 β형 결정.
  10. DSC 분석시 90 내지 110℃ 및 142 내지 146℃에서 열흡수 피크를 갖고, 분말 X선 회절시 2θ(°)에 대해 9.68, 19.76, 20.72, 22.10 및 23.52 부근에서 주 피크를 갖는, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미 노]에틸]아세트산아닐리드의 β형 결정.
  11. 삭제
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 β형 결정과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 당뇨병 치료제.
KR1020047006428A 2001-10-30 2002-10-29 아세트산아닐리드 유도체의 α형 또는 β형 결정 KR100908796B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001332914 2001-10-30
JPJP-P-2001-00332914 2001-10-30
PCT/JP2002/011217 WO2003037881A1 (fr) 2001-10-30 2002-10-29 Cristal a forme $g(a) ou $g(b) d'un derive acetanilinide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
KR20050040837A KR20050040837A (ko) 2005-05-03
KR100908796B1 true KR100908796B1 (ko) 2009-07-22
KR100908796B9 KR100908796B9 (ko) 2024-07-17

Family

ID=19148268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047006428A KR100908796B1 (ko) 2001-10-30 2002-10-29 아세트산아닐리드 유도체의 α형 또는 β형 결정

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7342117B2 (ko)
EP (3) EP1440969A4 (ko)
JP (1) JP3800220B2 (ko)
KR (1) KR100908796B1 (ko)
CN (1) CN1243740C (ko)
AU (1) AU2002344419C1 (ko)
BR (1) BRPI0213570B8 (ko)
CA (1) CA2464068C (ko)
ES (1) ES2404071T3 (ko)
HU (1) HU230481B1 (ko)
MX (1) MXPA04003936A (ko)
NO (1) NO326965B1 (ko)
PL (1) PL218982B1 (ko)
RU (1) RU2303033C2 (ko)
TW (1) TW200300020A (ko)
WO (1) WO2003037881A1 (ko)
ZA (1) ZA200403044B (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200117091A (ko) 2019-04-02 2020-10-14 제이투에이치바이오텍 (주) 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
KR20220081033A (ko) 2020-12-08 2022-06-15 주식회사 한서켐 미라베그론 α형 결정의 제조방법

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7342117B2 (en) * 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
ZA200503510B (en) 2002-11-07 2006-12-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2216021B1 (en) 2007-11-02 2012-10-17 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treating overactive bladder
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
EP2362731B1 (en) 2008-10-31 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8586760B2 (en) 2009-06-15 2013-11-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011122524A1 (ja) * 2010-03-29 2011-10-06 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
PE20130283A1 (es) * 2010-06-16 2013-03-25 Takeda Pharmaceutical Cristal de compuesto de amida
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9283210B2 (en) * 2011-05-18 2016-03-15 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
US9655885B2 (en) 2011-05-18 2017-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
JPWO2013147134A1 (ja) 2012-03-30 2015-12-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
CN103387500A (zh) * 2012-05-11 2013-11-13 上海医药工业研究院 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
KR20150045500A (ko) 2012-08-31 2015-04-28 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 경구 투여용 의약 조성물
CN104994848A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 默沙东公司 抗糖尿病二环化合物
WO2014132270A2 (en) * 2013-02-27 2014-09-04 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-{[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl ethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide monohydrochloride, its intermediates and polymorph thereof
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CN103193730A (zh) * 2013-04-17 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN103232368B (zh) * 2013-04-18 2015-08-12 苏州永健生物医药有限公司 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
CN103232352B (zh) * 2013-05-11 2015-12-23 苏州永健生物医药有限公司 (r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015040605A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of mirabegron
WO2015040573A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Mirabegron dimethyl sulphoxide solvate and its use for the treatment of overactive bladder
WO2015044965A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of mirabegron and alpha crystalline form thereof
ITMI20131653A1 (it) 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di un agonista adrenergico
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN103641792B (zh) * 2013-12-27 2015-07-22 国药集团国瑞药业有限公司 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途
CN104876889B (zh) * 2014-02-27 2017-02-22 人福医药集团股份公司 化合物的合成方法
WO2015155664A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Suven Life Sciences Limited An improved process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-[[(2r)-2-hydroxy-2- phenylethyl]amino]-ethyl)phenyl]acetamide
CN103896872A (zh) * 2014-04-29 2014-07-02 黑龙江大学 米拉贝隆的合成方法
CN104016943A (zh) * 2014-05-23 2014-09-03 苏州凯瑞医药科技有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN104016877B (zh) * 2014-06-13 2017-02-15 南京海融制药有限公司 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用
JP6759185B2 (ja) * 2014-08-06 2020-09-23 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ミラベグロンおよびその誘導体の合成方法
WO2016024284A2 (en) 2014-08-07 2016-02-18 Wanbury Ltd. A process for the preparation of mirabegron and its intermediates
CN105481705A (zh) * 2014-08-23 2016-04-13 南京海纳医药科技有限公司 (r)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备及应用
CN104230840A (zh) * 2014-09-05 2014-12-24 安徽联创药物化学有限公司 米拉贝隆的合成方法
WO2016046763A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Universita' Degli Studi Di Bari Selective agonists of beta-adrenergic type 3 receptors (bar3) and use thereof
US20170291882A1 (en) * 2014-10-01 2017-10-12 Apotex Inc. Solid Forms of Mirabegron
US9981927B2 (en) 2015-02-02 2018-05-29 Lupin Limited Process for preparation of polymorphic form of Mirabegron
JP2018090490A (ja) 2015-03-31 2018-06-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
FR3043555B1 (fr) * 2015-11-17 2019-10-25 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes
EP3184516A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Enantia, S.L. Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin
CN105801438A (zh) * 2016-04-12 2016-07-27 济南大学 一种米拉贝隆中间体的合成方法
CN107963976A (zh) * 2016-10-20 2018-04-27 中国动物疫病预防控制中心 一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
EP3360866B1 (en) 2017-02-14 2019-01-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Mirabegron prodrugs
KR101868438B1 (ko) 2017-04-13 2018-06-20 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 제조방법
KR102398639B1 (ko) 2017-06-20 2022-05-17 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법
CN108658797A (zh) * 2018-06-19 2018-10-16 安徽德信佳生物医药有限公司 一种米拉贝隆中间体(r)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成
CN108947853A (zh) * 2018-06-29 2018-12-07 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法
KR101928987B1 (ko) * 2018-08-28 2018-12-13 (주) 성운파마코피아 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도
CN110590699B (zh) * 2019-09-29 2022-11-15 广东先强药业有限公司 一种米拉贝隆的精制方法
EP3722285B1 (en) 2020-04-08 2022-03-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Process for preparing mirabegron enacarbil
CN113816864B (zh) * 2020-06-18 2024-03-29 南京正大天晴制药有限公司 一种(r)-2-羟基-n-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法
CN114539182B (zh) * 2020-11-24 2024-08-09 威智医药股份有限公司 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法
CN114539084B (zh) * 2020-11-24 2024-04-02 威智医药股份有限公司 米拉贝隆及其中间体的制备方法
CN112574137A (zh) * 2021-01-19 2021-03-30 南京美瑞制药有限公司 一种α晶型米拉贝隆的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0466952A1 (en) * 1989-04-18 1992-01-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiadiazine compound with a novel crystalline form
JP2000212168A (ja) * 1999-01-22 2000-08-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン誘導体塩水和物の新規結晶
EP1028111A1 (en) * 1997-10-17 2000-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Amide derivatives or salts thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1921577B2 (de) * 1969-04-28 1972-04-06 Nixdorf Computer Ag, 4790 Paderborn Trommelartige vorrichtung zn buchungs- und schreibautomaten mit greifeinrichtung zum erfassen und einziehen von kontokarten o dgl
JP3901832B2 (ja) 1998-03-13 2007-04-04 大日本インキ化学工業株式会社 キノリノン誘導体製剤、及びその製造法
CN1176654C (zh) * 1999-09-10 2004-11-24 大日本油墨化学工业株式会社 喹啉酮衍生物制剂及其制法
US6706733B2 (en) * 2001-05-08 2004-03-16 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Quinolinone derivative formulation and its production method
US7342117B2 (en) * 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0466952A1 (en) * 1989-04-18 1992-01-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiadiazine compound with a novel crystalline form
EP1028111A1 (en) * 1997-10-17 2000-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Amide derivatives or salts thereof
JP2000212168A (ja) * 1999-01-22 2000-08-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヘキサヒドロ―１，４―ジアゼピン誘導体塩水和物の新規結晶

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200117091A (ko) 2019-04-02 2020-10-14 제이투에이치바이오텍 (주) 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
KR20220081033A (ko) 2020-12-08 2022-06-15 주식회사 한서켐 미라베그론 α형 결정의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003037881A1 (fr) 2003-05-08
PL369874A1 (en) 2005-05-02
NO326965B1 (no) 2009-03-23
NO20042227L (no) 2004-05-28
CN1575287A (zh) 2005-02-02
US20050004190A1 (en) 2005-01-06
US7342117B2 (en) 2008-03-11
EP2298752A1 (en) 2011-03-23
TW200300020A (en) 2003-05-01
EP1440969A4 (en) 2005-01-19
RU2004116313A (ru) 2005-03-27
JP3800220B2 (ja) 2006-07-26
US7982049B2 (en) 2011-07-19
AU2002344419B2 (en) 2007-12-13
CA2464068A1 (en) 2003-05-08
US20080214633A1 (en) 2008-09-04
PL218982B1 (pl) 2015-02-27
KR100908796B9 (ko) 2024-07-17
JPWO2003037881A1 (ja) 2005-02-17
AU2002344419C1 (en) 2024-02-01
HUP0401665A1 (hu) 2004-11-29
HUP0401665A3 (en) 2008-05-28
ES2404071T3 (es) 2013-05-23
KR20050040837A (ko) 2005-05-03
CN1243740C (zh) 2006-03-01
ZA200403044B (en) 2005-06-29
BRPI0213570B1 (pt) 2018-02-27
TWI322805B (ko) 2010-04-01
HU230481B1 (hu) 2016-07-28
EP1932838A2 (en) 2008-06-18
EP1932838A3 (en) 2008-07-30
BR0213570A (pt) 2004-10-26
MXPA04003936A (es) 2004-06-18
EP2298752B1 (en) 2013-03-27
EP1440969A1 (en) 2004-07-28
CA2464068C (en) 2007-10-16
BRPI0213570B8 (pt) 2021-05-25
RU2303033C2 (ru) 2007-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100908796B1 (ko) 아세트산아닐리드 유도체의 α형 또는 β형 결정
KR101153606B1 (ko) 아타자나비르 비술페이트 및 신규 형태의 제조 방법
CA2728541C (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
KR20100043210A (ko) 신규한 결정 및 5-（｛［2-아미노-3-（4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐）-프로피오닐］-［1-（4-페닐-1ｈ-이미다졸-2-일）-에틸］-아미노｝-메틸）-2-메톡시-벤조산의 제조 방법
IL101358A (en) Tiagabine hydrochloride crystalline monohydrate, its preparation and pharmaceutical preparations containing the same
WO2020051014A1 (en) Processes for the preparation of tenapanor and intermediates thereof
KR100536750B1 (ko) 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
EP2021339B1 (en) Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate
CN101684088B (zh) 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途
GB2100261A (en) Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2024095127A1 (en) Solid state forms of tivozanib and process for preparation thereof
WO2022060945A1 (en) Solid state forms of gefapixant and process for preparation thereof
JPH0225417A (ja) 抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
A101 Application to extend term of patent right by permit
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140626

Year of fee payment: 6

J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J121 Written withdrawal of request for trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J501 Disposition of invalidation of trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20150410

Effective date: 20160504

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR INVALIDATION OF EXTENSION OF TERM REQUESTED 20150410

Effective date: 20160602

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160616

Year of fee payment: 8

J121 Written withdrawal of request for trial
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170616

Year of fee payment: 9

J122 Written withdrawal of action (patent court)
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190617

Year of fee payment: 11

J121 Written withdrawal of request for trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100002397; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150410

Effective date: 20191126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001648; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150328

Effective date: 20191126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100002487; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150410

Effective date: 20191126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100002023; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150403

Effective date: 20191126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100002386; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150410

Effective date: 20191126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100002029; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150403

Effective date: 20191126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100002388; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150410

Effective date: 20191126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100002391; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150410

Effective date: 20191126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001530; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150327

Effective date: 20191126

Free format text: TRIAL NUMBER: 2015100001889; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150403

Effective date: 20191126

J121 Written withdrawal of request for trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J121 Written withdrawal of request for trial
J302 Written judgement (patent court)

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020200001311; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION REQUESTED 20200117

Effective date: 20210122

J303 Written judgement (supreme court)

Free format text: TRIAL NUMBER: 2021300010343; JUDGMENT (SUPREME COURT) FOR INVALIDATION REQUESTED 20210303

Effective date: 20240328

J303 Written judgement (supreme court)

Free format text: TRIAL NUMBER: 2021300010343; JUDGMENT (SUPREME COURT) FOR INVALIDATION REQUESTED 20210303

Effective date: 20240328