KR20100043210A

KR20100043210A - 신규한 결정 및 5-（｛［2-아미노-3-（4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐）-프로피오닐］-［1-（4-페닐-1ｈ-이미다졸-2-일）-에틸］-아미노｝-메틸）-2-메톡시-벤조산의 제조 방법

Info

Publication number: KR20100043210A
Application number: KR1020107002535A
Authority: KR
Inventors: 루이지 앤잘론; 프랭크 제이. 빌라니; 크리스토퍼 알렌 텔레하; 페니나 페이부쉬; 베리 페겔리
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2008-07-07
Publication date: 2010-04-28
Also published as: MY174681A; ZA201000921B; CA2695126C; IL203081A; JP2010533191A; CR11260A; US20110263868A1; US8859604B2; NI201000001A; WO2009009480A3; AU2008275270C1; US20140221444A1; NZ582420A; US20090018179A1; JP2018123144A; AU2008275270A1; HUS1700011I1; US20160354389A1; US20150099724A1; US20140011851A1

Abstract

본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 신규한 결정과, 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터 이온의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 결정 및 5-（｛［2-아미노-3-（4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐）-프로피오닐］-［1-（4-페닐-1Ｈ-이미다졸-2-일）-에틸］-아미노｝-메틸）-2-메톡시-벤조산의 제조 방법{NOVEL CRYSTALS AND PROCESS OF MAKING 5-（｛［2-AMINO-3-（4-CARBAMOYL-2,6-DIMETHYL-PHENYL）-PROPIONYL］-［1-（4-PHENYL-1H-IMIDAZOL-2-YL）-ETHYL］-AMINO｝-METHYL）-2-METHOXY-BENZOIC ACID}

본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 신규한 결정 및 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온의 제조 방법에 관한 것이다.

API를 환자에게 전달하는 것은 단지 분자 및 그 용도를 확인하는 것보다 더 많은 것을 필요로 한다. API는 환자에게의 전달용으로 제형화되어야 하며, 이 제형은 (API 활성 외에도) 미국 식품 의약국(Food and Drug Administration, FDA) 및 유럽 의약청(European Medicines Agency, EMEA)과 같은 규제 기관에 의해 평가된다. FDA는 제형을 다른 특성들 중에서도 전달 특성, 안정성, 일관성(consistency), 및 제조 제어에 대하여 평가한다. 특정 제형의 특성을 결정하는 데 있어서 중요한 인자는 API의 형태이다. API는 비정질 형태, 결정질 형태, 다형체, 수화물 및 용매화물로서 존재하는 것으로 공지되어 있다. 모든 API의 형태는 상이하다. 하나의 특정한 API가 다형체 또는 용매화물로서 존재하는 것으로 공지될 수도 있지만, 다른 API는 단지 비정질 형태로 존재하는 것으로 공지될 수도 있다. 이러한 형태의 다양성은 각각의 상이한 다형체, 용매화물, 수화물 또는 비정질 형태가 안정성, 용해성 및 흡습성과 같은 상이한 특성들을 가질 수 있기 때문에 중요하다.

API의 일부 형태는 FDA 승인가능한 제형으로 제형화될 수 있지만, 다른 형태는 FDA의 높은 규제 기준을 충족시키는 데 필요한 특성들이 결여되어 있다. 특정 API가 제형화에 적합한 한 가지 초과의 형태로 존재할 수 있다고 할지라도, API 형태의 상이한 특성들은 제조 공정, 보관 안정성, 투여 경로, 생체 이용률 및 기타 중요한 제품 특징에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 안정성 또는 흡습성을 개선 또는 조절하는 능력은 습도 제어식 챔버에 대한 필요성을 감소시킴으로써 또는 내습성 패키징(packaging) 내에 API를 패키징할 필요를 감소시킴으로써 제조 원가를 절감할 수 있다. 또한, 이러한 동일한 변화는 제품 저장 안정성(shelf stability)을 증가시키고 그럼으로써 제품 분배 가능성을 개선하고 원가에 영향을 줄 수 있다. 다른 예에서, API의 한 가지 형태는 다른 형태보다 생체 이용률이 더 클 수 있다. 생체 이용률이 보다 큰 형태를 선택하면 환자에게 투여될 약물의 용량이 더 낮아지게 된다.

또한, API의 제조 공정을 변화시키면 처리 단계가 보다 적어지게 하고, 순도가 더 높아지게 하고, 원가가 더 낮아지게 될 수 있다. 그러한 이점은 제약 산업에 중요하다.

5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산은 오포이드(opoid) 수용체 조절제(뮤(mu) 수용체 작용제 및 델타 수용제 길항제)이며, 과민성 장 증후군, 통증 또는 기타 오피오이드 수용체 장애의 치료에 유용할 수 있다. 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 및 이 분자의 제조 방법은 미국 특허 출원 제2005/02033143호에 개시되어 있다. 미국 특허 출원 제2005/02033143호의 실시예 9에서는 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 염산염이 제조된다. 본 출원인은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온의 제조 방법 및 이 쯔비터이온의 신규한 2가지 결정을 발견하였다. 본 출원인에 따르면, 이들 신규한 결정은 개선된 특성을 제공하며 더 높은 순도로 정제될 수 있다. 본 출원인의 새로운 방법은 개선된, 그리고 미국 특허 출원 제2005/02033143호에 개시된 절차보다 비용이 적게 드는 공정의 제조 조건으로 이어진다.

본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 α형 및 β형 결정에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 이들 신규한 결정을 함유하는 약학 조성물을 제공한다_. 본 발명의 조성물 및 방법은 특히 과민성 장 증후군을 비롯한 다양한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

<도 1>
도 1은 대표적인 α형 결정의 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction, PXRD) 측정을 도시한 도면.
<도 2>
도 2는 대표적인 α형 결정의 열 중량 분석(thermal gravimetric analysis, TGA) 측정을 도시한 도면.
<도 3>
도 3은 대표적인 α형 결정의 시차 주사 열량법(differential scanning calorimetry, DSC) 측정을 도시한 도면.
<도 4>
도 4는 대표적인 β형 결정의 열 중량 분석(TGA) 측정을 도시한 도면.
<도 5>
도 5는 대표적인 β형 결정의 시자 주사 열량법(DSC) 측정을 도시한 도면.
<도 6>
도 6은 쯔비터 이온형 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 분자 구조.

본 발명은 과민성 장 증후군의 치료에 유용한 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 신규한 α형 결정에 관한 것이다.

첫 번째 실시 형태에서, 본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 α형 결정을 포함한다. 본 발명의 일 태양에서, α형 결정은 약 14.0, 14.3, 및 14.7도 2-세타(theta)에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 한다. 본 발명의 추가의 태양에서, α형 결정은 약 10.2, 11.3, 14.0, 14.3, 및 14.7도 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 한다. 본 발명의 다른 추가의 태양에서, α형 결정은 약 10.2, 11.3, 11.8, 14.0, 14.3, 14.7, 16.1, 및 18.3도 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 한다. 본 발명의 다른 태양에서, α형 결정은 사실상 표 1에 예시된 바와 같이 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, α형 결정은 도 1의 분말 X-선 회절 패턴과 사실상 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 한다. 본 발명의 추가의 태양에서, α형 결정은 도 2의 TGA와 사실상 유사한 열 중량 분석(TGA)을 그 특징으로 한다. 본 발명의 추가의 태양에서, α형 결정은 도 3의 DSC와 사실상 유사한 시차 주사 열량법(DSC) 측정치를 그 특징으로 한다. 본 발명의 일 실시 형태에서, α형 결정은 사실상 순수하다.

다른 실시 형태에서, 본 발명은 과민성 장 증후군과 같은 오피오이드 수용체 장애를 앓고 있는 포유류를 치료하는 방법을 포함하며, 본 방법은 상기 포유류에게 유효량의 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 α형 결정을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 상기 포유류는 인간이다.

또한, 본 발명은 과민성 장 증후군, 통증 또는 기타 오피오이드 수용체 장애의 치료에 유용할 수 있는 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 신규한 β형 결정에 관한 것이다.

첫 번째 실시 형태에서, 본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 β형 결정을 포함한다. 본 발명의 일 태양에서, β형 결정은 약 11.0, 12.4, 및 15.2도 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 한다. 본 발명의 추가의 태양에서, β형 결정은 약 11.0, 12.4, 14.9, 15.2, 및 22.1도 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 한다. 본 발명의 다른 추가의 태양에서, β형 결정은 약 11.0, 12.4, 14.9, 15.2, 22.1, 25.6, 27.4, 및 30.4도 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 한다. 본 발명의 다른 태양에서, β형 결정은 사실상 표 2에 예시된 바와 같이 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 한다. 다른 실시 형태에서, β형 결정은 도 1의 분말 X-선 회절 패턴과 사실상 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 한다. 본 발명의 추가의 태양에서, β형 결정은 도 4의 TGA와 사실상 유사한 열 중량 분석(TGA)을 그 특징으로 한다. 본 발명의 추가의 태양에서, β형 결정은 도 5의 DSC와 사실상 유사한 시차 주사 열량법(DSC) 측정치를 그 특징으로 한다. 본 발명의 일 실시 형태에서, β형 결정은 사실상 순수하다.

다른 실시 형태에서, 본 발명은 과민성 장 증후군과 같은 오피오이드 수용체 장애를 앓고 있는 포유류를 치료하는 방법을 포함하며, 본 방법은 상기 포유류에게 유효량의 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 β형 결정을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 상기 포유류는 인간이다.

5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 결정의 약학적 투여 형태는 경구 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는 몇몇 방법으로 투여될 수 있다. 경구용 약학 조성물 및 투여 형태가 예시적 투여 형태이다. 선택적으로, 경구 투여 형태로는 고체 투여 형태, 예를 들어 정제, 캐플릿(caplet), 경질 젤라틴 캡슐, 전분 캡슐, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐, 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐이 있다. 액체 투여 형태가 본 발명에 의해 또한 제공될 수 있으며, 이는 현탁액, 용액, 시럽 또는 에멀젼과 같은 비제한적 예를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 결정을 포함하는 의약의 제조를 포함한다. 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 β형 결정은 방출 제어식 또는 방출 지연식 방법으로 투여될 수 있다.

부형제의 양 및 유형과 같이, 투여 형태 중 활성 성분의 양 및 특정 유형은 그가 포유류에 투여되는 경로와 같은 그러나 이에 한정되지 않는 인자에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 β형 결정을 약 0.10 ㎎ 내지 약 1.00 g, 약 0.2 ㎎ 내지 약 500.0 ㎎, 또는 약 1.0 ㎎ 내지 약 250.0 ㎎의 양으로 포함한다. 비제한적인 예에는 0.2 ㎎, 0.50 ㎎, 0.75 ㎎, 1.0 ㎎, 1.2 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 3.0 ㎎, 5.0 ㎎, 7.0 ㎎, 10.0 ㎎, 25.0 ㎎, 50.0 ㎎, 100.0 ㎎, 250.0 ㎎, 및 500.0 ㎎의 투여량이 포함된다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 질병의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 사후의 정기적 투약(post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.

본 발명의 5-(-메틸)-2-메톡시-벤조산의 결정은 국소 투여 형태, 비경구 투여 형태, 경피 투여 형태 및 점막 투여 형태와 같이, 상기에 기재된 경구 투여 형태 이외의 약학적 투여 형태의 제조에 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 그러한 형태는 크림, 로션, 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 분말, 패치, 좌약 등을 포함한다.

본 발명의 5-(-메틸)-2-메톡시-벤조산의 결정은 TGA 또는 DSC 데이터에 의해, 또는 임의의 1개, 임의의 2개, 임의의 3개, 임의의 4개, 임의의 5개, 임의의 6개, 임의의 7개, 임의의 8개, 임의의 9개 또는 임의의 10개의 PXRD 2-세타 각 피크에 의해, 또는 특정 결정을 명백히 확인해 주는 상기에 기재된 분석 기술로부터 획득되는 데이터의 임의의 조합에 의해 특성화될 수 있다.

또한, 본 발명은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온의 단리 및 제조 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온의 제조 방법은 이온화가능한 강산을 5-({[2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과 조합하여 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 염을 제조하는 단계; 및 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 상기 염을 무기 염기로 세척하여 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온을 얻는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 추가로 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 상기 쯔비터이온을 물로 세척하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일 태양에서, 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 태양에서, 무기 염기는 수산화나트륨이다. 본 발명의 추가의 태양에서, 이온화가능한 산은 염산, 트라이플루오로아세트산, 황산, 포름산 및 인산으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 태양에서, 상기 이온화가능한 산은 염산이다.

일 실시 형태에서, 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온의 제조 방법은 염산을 5-({[2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과 조합하여 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 염산염을 제조하는 단계; 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 상기 염을 수산화나트륨으로 세척하는 단계; 및 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 상기 쯔비터이온을 물로 세척하는 단계를 포함한다.

다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 방법으로부터 생성된 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온을 재결정화하는 것을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 그러한 재결정화는 0 내지 40%의 상대 습도에서 행해진다. 다른 추가의 실시 형태에서, 그러한 재결정화는 60% 초과의 상대 습도에서 행해진다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 결정질 쯔비터이온을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 결정질 쯔비터이온은 α형 결정이다. 다른 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 결정질 쯔비터이온은 β형 결정이다.

일 실시 형태에서, 본 발명의 결정은 향상된 안정성을 갖는다.

본 발명을 다양한 실시 형태들에 관련하여 설명하였지만, 본 발명은 첨부된 특허청구범위의 사상 및 범주 내에서 매우 다양한 추가 및 다른 실시 형태가 또한 가능함을 알아야 한다.

본 발명의 결정을 하기 방법을 이용하여 분석하였다.

시차 주사 열량법

둘 모두의 결정을 10℃/분의 가열 속도로 대략 25℃로부터 250℃까지 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) DSC-7을 이용하여 분석하였다.

분말 X-선 회절

필립스 엑스퍼트 프로(Philips X'Pert Pro) MPD 회절계를 이용하여 분석을 수행하였다. 각각의 샘플을 백로딩(backload)하고, 16 ㎜ 샘플 홀더에서 분석하였다. 엑스-셀러레이터(X-Celerator) 검출기를 사용하여 0.0165 °2θ의 스텝 크기로 그리고 스텝당 10.16초의 시간으로 3에서 50 °2θ까지 각각의 샘플을 스캐닝하였다. 유효 스캔 속도는 0.2067 °/s였다. 45 ㎸ 및 40 Ma의 기기 전압 및 전류 설정치를 이용하였다.

회절분석도(diffractogram)에서의 피크의 상대 강도는 PXRD 패턴을 반드시 제한할 필요는 없는데, 그 이유는 피크 강도가 샘플마다, 예를 들어 결정질 불순물로 인하여 변할 수 있기 때문이다. 또한, 각각의 피크의 각은 약 +/- 0.1도, 또는 약 +/- 0.05도만큼 변할 수 있다. 또한, 패턴 피크의 대부분 또는 전체 패턴은 기기마다 그리고 작동자마다 보정, 설정 및 기타 변화의 차이로 인하여 약 +/- 0.1도 내지 약 +/- 0.2도만큼 이동할 수 있다. 도면, 실시예, 및 본 명세서의 다른 곳에서의 모든 보고된 PXRD 피크는 약 ± 0.2도 2세타의 오차로 보고된다. 달리 나타내지 않으면, 모든 회절분석도는 대략 실온(약 24℃ 내지 약 25℃)에서 얻어진다.

열 중량 분석

둘 모두의 결정을 10℃/분의 가열 속도로 대략 25℃로부터 200 또는 250℃ 중 어느 하나까지 퍼킨-엘머 TGA-7을 이용하여 분석하였다.

하기 특정 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시한다. 그러나 이 실시예는 어떠한 방식으로든 그 범주를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예

실시예 1: 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온의 제조

교반 없이, 기계적 교반기, 첨가 깔때기 및 열전쌍이 갖추어진 1 L 3목 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 34.2 g의 5-({[2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산 (미국 특허 제2005/0203143호의 실시예 9 참조), 340 ㎖의 아세톤, 및 204 mmol의 진한 HCl 17 ㎖을 상기 플라스크에서 합하였다. 교반을 시작하였으며, 생성된 슬러리는 투명 용액을 형성하였다. 이 용액을 격렬한 교반 하에 45℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간의 기간 동안 에이징하였다. 완료 후, 반응 물질을 주위 온도로 냉각시키고, 상청액을 흡인에 의해 제거하였다. 잔류물과 함께인 용기를 20 ㎖의 아세톤으로 헹구고, 이어서 이전과 같이 제거하였다. 170 ㎖의 물을 첨가하고, 반응 물질을 균질한 용액이 생성될 때까지 교반 하에 에이징하였다. 이어서 이 용액을 90 ㎖의 1 N NaOH 및 물의 용액에 약 1/2시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 그에 따라 pH가 6.5 내지 7.0으로 조정되었다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 약 2시간 동안 에이징하고, 10 내지 15℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 1시간 동안 에이징하고, 이어서 여과시켰다. 고형물을 10 ㎖의 물로 세척하고, 4 내지 5시간의 기간 동안 공기 건조시키고, 이어서 수분 함량이 3% 미만이 될 때까지 50 내지 55℃의 진공 오븐 내에 두었다.

실시예 2: α형 결정의 제조

α형 결정은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온을 0 내지 25%의 상대 습도에서 3일 동안 보관함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 PXRD, TGA, 및 DSC 데이터가 각각 도 1 내지 도 3에 예시되어 있다.

실시예 3: β형 결정의 제조

β형 결정은 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온을 60% 초과의 상대 습도에서 3일 동안 보관함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 PXRD, TGA, 및 DSC 데이터가 각각 도 1, 도 4 및 도 5에 예시되어 있다.

Claims

이온화가능한 강산을 5-({[2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과 조합하여 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 염을 제조하는 단계; 및
5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 상기 염을 무기 염기로 세척하여 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온을 얻는 단계를 포함하는, 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 상기 쯔비터이온을 물로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 무기 염기가 수산화나트륨인 방법.
제1항에 있어서, 상기 이온화가능한 산이 염산이며, 상기 염이 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 염산염인 방법.
제1항의 방법에 의해 제조된 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 결정질 쯔비터이온.
염산을 5-({[2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산과 조합하여 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 염산염을 제조하는 단계;
5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 상기 염을 수산화나트륨으로 세척하여 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온을 얻는 단계; 및
5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 상기 쯔비터이온을 물로 세척하는 단계를 포함하는, 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 쯔비터이온을 제조하는 방법.
제1항의 방법에 의해 제조된 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 결정질 쯔비터이온.
5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 α형 결정.
제8항에 있어서, 약 14.0, 14.3, 및 14.7도의 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 하는 α형 결정.
제8항에 있어서, 약 10.2, 11.3, 14.0, 14.3, 및 14.7도의 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 하는 α형 결정.
제8항에 있어서, 약 10.2, 11.3, 11.8, 14.0, 14.3, 14.7, 16.1, 및 18.3도의 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 하는 α형 결정.
제8항에 있어서, 사실상 표 1에 예시된 바와 같은 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 하는 α형 결정.
제8항에 있어서, 도 1의 분말 X-선 회절 피크와 사실상 유사한 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 하는 α형 결정.
제8항에 있어서, 도 2의 열 중량 분석(thermal gravimetric analysis, TGA)과 사실상 유사한 TGA를 그 특징으로 하는 α형 결정.
제8항에 있어서, 도 3의 시차 주사 열량법(differential scanning calorimetry, DSC)과 사실상 유사한 DSC 측정을 그 특징으로 하는 α형 결정.
과민성 장 증후군, 통증 또는 다른 오피오이드(opioid) 수용체 장애를 앓고 있는 포유류에게 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 α형 결정의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 과민성 장 증후군, 통증 또는 다른 오피오이드 수용체 장애를 앓고 있는 포유류를 치료하는 방법.
5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 β형 결정.
제17항에 있어서, 약 11.0, 12.4, 및 15.2도 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 하는 β형 결정.
제17항에 있어서, 약 11.0, 12.4, 14.9, 15.2, 및 22.1도 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 하는 β형 결정.
제17항에 있어서, 약 11.0, 12.4, 14.9, 15.2, 22.1, 25.6, 27.4, 및 30.4도 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 하는 β형 결정.
제17항에 있어서, 사실상 표 2에 예시된 바와 같은 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 하는 β형 결정.
제17항에 있어서, 도 1의 분말 X-선 회절 피크와 사실상 유사한 분말 X-선 회절 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 그 특징으로 하는 β형 결정.
제17항에 있어서, 도 4의 열 중량 분석(TGA)과 사실상 유사한 TGA를 그 특징으로 하는 β형 결정.
제17항에 있어서, 도 5의 시차 주사 열량법(DSC)과 사실상 유사한 DSC 측정을 그 특징으로 하는 β형 결정.
과민성 장 증후군, 통증 또는 다른 오피오이드 수용체 장애를 앓고 있는 포유류에게 5-({[2-아미노-3-(4-카르바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피오닐]-[1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-아미노}-메틸)-2-메톡시-벤조산의 β 형 결정의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 과민성 장 증후군, 통증 또는 다른 오피오이드 수용체 장애를 앓고 있는 포유류를 치료하는 방법.