CN105111149A - 5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体及其制备方法 - Google Patents

5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体和制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法。

Description

5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体及其制备方法
本申请是申请日为2008年7月7日、申请号为200880024059.7、发明名称为“5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体及其制备方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体和制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法。
背景技术
将活性药物成分递送给患者远不仅仅只是需要确定分子及其用途。必须对活性药物成分进行配制以用于递送给患者，并且由管理机构(例如美国食品和药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA))(除了对活性药物成分的活性评估以外还)对该制剂进行评估。FDA针对递送性质、稳定性、一致性和制备控制等对制剂进行评估。决定具体制剂的性质的重要因素是活性药物成分的形式。已知活性药物成分作为无定形形式、晶体形式、多晶型物、水合物和溶剂化物存在。每种活性药物成分的形式是不同的。一种特定的活性药物成分可已知作为多晶型物或溶剂化物存在，而另一种活性药物成分可已知仅以无定形形式存在。这种形式的多样化很重要，因为每种不同的多晶型物、溶剂化物、水合物或无定形形式可具有诸如稳定性、溶解性和吸湿性之类的不同性质。
某些形式的活性药物成分可配制成FDA能批准的制剂，而其他形式则缺少所需性质来满足FDA的高管理标准。即使某种活性药物成分可以多于一种适用于制剂的形式存在，但不同的活性药物成分形式可影响制备工艺、架藏稳定性、给药途径、生物利用率及其他重要的产品特性。例如，改善或调节稳定性或吸湿性的能力可因减少对湿度控制室的需要或减少将活性药物成分包装在耐湿包装内的需要而降低费用。此外，这些相同的改变可增加产品架藏稳定性，从而改善产品配送可能性以及影响费用。又如，一种形式的活性药物成分可具有比另一种形式更大的生物利用率。选择较高生物利用率的形式使得能降低待施用给患者的药物剂量。
此外，制备活性药物成分的工艺的改变可导致工序减少、纯度更高且费用更低。这种优势对制药工业来说很重要。
5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸是阿片受体调节剂(μ受体激动剂和δ受体拮抗剂)，可用于治疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍。5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和制备这种分子的方法在美国专利申请2005/02033143中有所公开。US专利申请2005/02033143的实例9制备了5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐。申请人已发现了制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子和这种两性离子的两种新型晶体的工艺。从申请人看来，这些新型晶体具有改善的性质并且可纯化为较高纯度。申请人的新工艺导致流程制造条件比美国专利申请2005/02033143所公开的工序有改善且费用更低。
发明内容
本发明涉及5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的α型和β型晶体。本发明还提供了用于制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法。本发明还提供了包含这些新型晶体的的药物组合物。本发明的组合物和方法可用于治疗或预防多种疾病，包括过敏性肠综合征等。
附图说明
图1示出了代表性的α型晶体的粉末X射线衍射法(PXRD)测量。
图2示出了代表性的α型晶体的热重分析法(TGA)的测量。
图3示出了代表性的α型晶体的差示扫描量热法(DSC)测量。
图4示出了代表性的β型晶体的热重分析法(TGA)测量。
图5示出了代表性的β型晶体的差示扫描量热法(DSC)测量。
图6是5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的分子结构。
具体实施方式
本发明涉及5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型α型晶体，其可用于治疗过敏性肠综合征。
在第一实施例中，本发明包含5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的α型晶体。在本发明的一个方面，α型晶体由在约14.0、14.3和14.7度2θ处具有粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在本发明的另一个方面，α型晶体由在约10.2、11.3、14.0、14.3和14.7度2θ处具有粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在本发明的另一个方面，α型晶体由在约10.2、11.3、11.8、14.0、14.3、14.7、16.1和18.3度2θ处具有粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在本发明的一个方面，α型晶体由具有基本上如表1所示的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在另一个实施例中，α型晶体由基本上类似于图1的粉末X射线衍射图案的粉末X射线衍射图案表征。在本发明的另一个方面，α型晶体由基本上类似于图2中的热重分析(TGA)的TGA表征。在本发明的另一个方面，α型晶体由基本上类似于图3中的差示扫描量热法(DSC)测量的DSC测量表征。在本发明的一个实施例中，α型晶体基本上是纯化的。
在另一个实施例中，本发明包括对患有诸如过敏性肠综合征之类的阿片受体障碍的哺乳动物进行治疗的方法，包括将有效量的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的α型晶体施用给所述哺乳动物。在另一个实施例中，所述哺乳动物是人。
表1
位置[°2θ]
8.0
9.4
10.2
11.3
11.8
14.0
14.3
14.7
15.7
16.1
16.7
17.1
18.1
18.3
18.7
19.1
20.1
21.5
22.5
22.7
23.7
24.4
25.0
25.7
26.9
27.8
28.7
29.8
本发明还涉及5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型β型晶体，其可用于治疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍。
在第一实施例中，本发明包含5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的β型晶体。在本发明的一个方面，β型晶体由在约11.0、12.4和15.2度2θ处具有粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在本发明的另一个方面，β型晶体由在约11.0、12.4、14.9、15.2和22.1度2θ具有粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在本发明的另一个方面，β型晶体由在约11.0、12.4、14.9、15.2、22.1、25.6、27.4和30.4度2θ处具有粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在本发明的一个方面，β型晶体由具有基本上如表2所示的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。在另一个实施例中，β型晶体由基本上类似于图1的粉末X射线衍射图案的粉末X射线衍射图案表征。在本发明的另一个方面，β型晶体由基本上类似于图4中的热重分析(TGA)的TGA表征。在本发明的另一个方面，β型晶体由基本上类似于图5中的差示扫描量热法(DSC)测量的DSC测量表征。在本发明的一个实施例中，β型晶体基本上是纯化的。
在另一个实施例中，本发明包括对患有诸如过敏性肠综合征之类的阿片受体障碍的哺乳动物进行治疗的方法，包括将有效量的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的β型晶体施用给所述哺乳动物。在另一个实施例中，所述哺乳动物是人。
表2
位置[°2θ]
8.1
11.0
11.6
12.4
13.1
14.9
15.2
15.5
15.8
16.8
17.1
17.9
18.7
19.0
19.9
20.4
20.8
21.2
21.6
22.1
22.6
23.3
23.5
24.3
24.9
25.6
26.0
26.7
27.0
27.4
27.5
28.0
28.5
29.8
30.4
31.8
38.6
5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的药物剂型可以多种方式(包括但不限于口服)进行施用。口服药物组合物和剂型是示例性的剂型。可任选的是，口服剂型是固体剂型，例如片剂、小胶囊剂、硬明胶胶囊剂、淀粉胶囊剂、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊剂或软弹性明胶胶囊剂。本发明还可提供液体剂型，包括诸如混悬剂、溶液剂、糖浆剂或乳剂之类的非限制性例子。在另一个实施例中，本发明包括药剂的制备，该药剂包含5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的晶体。可通过控释或迟释手段来施用5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的β型晶体。
与赋形剂的量和类型类似，剂型中活性成分的量和具体类型可取决于诸如(但不限于)将其施用给哺乳动物的途径之类的因素而不同。然而，本发明的典型剂型包含的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的β型晶体的量为约0.10mg至约1.00mg、约0.2mg至约500.0mg或约1.0mg至约250.0mg。非限制性例子包括0.2mg、0.50mg、0.75mg、1.0mg、1.2mg、1.5mg、2.0mg、3.0mg、5.0mg、7.0mg、10.0mg、25.0mg、50.0mg、100.0mg、250.0mg和500.0mg的剂量。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后(post-periodic)给药。
本发明的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的晶体还可用于制备除上述口服剂型外的药物剂型，例如局部给药剂型、肠胃外给药剂型、透皮给药剂型和粘膜给药剂型。例如，这类剂型包括霜剂、洗剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、油膏剂、散剂、贴剂、栓剂等等。
本发明的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的晶体可由TGA数据或DSC数据表征，或可由任意一个、任意两个、任意三个、任意四个、任意五个、任意六个、任意七个、任意八个、任意九个、任意十个PXRD2θ角峰表征，或由从可清楚鉴别具体晶体的上述分析技术获得的数据的任意组合来表征。
本发明还涉及分离和制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法。在一个实施例中，制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法包括如下步骤：将强可离子化酸与5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸；用无机碱洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐，以获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子。在另一个实施例中，本发明还包括用水洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的步骤。在本发明的一个方面，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、醋酸钠、磷酸钠。在本发明的另一个方面，无机碱是氢氧化钠。在本发明的另一个方面，可离子化酸选自盐酸、三氟乙酸、硫酸、甲酸和磷酸。在本发明的另一个方面，所述可离子化酸是盐酸。
在一个实施例中，制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法包括如下步骤：将盐酸与5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐；用氢氧化钠洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐；并用水洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子。
在另一个实施例中，本发明包括让通过本发明工艺得到的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子接受重结晶。在另一个实施例中，这种重结晶在0-40％之间的相对湿度下进行。在另一个实施例中，这种重结晶在大于60％的相对湿度下进行。
在一个实施例中，本发明包含通过本发明工艺制备的5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的结晶两性离子。在另一个实施例中，通过本发明工艺制备的结晶两性离子是α型晶体。在本发明的另一个实施例中，通过本发明工艺制备的结晶两性离子是β型晶体。
在一个实施例中，本发明的晶体具有改善的稳定性。
尽管本发明已就多个实施例进行了描述，但应该认识到本发明还可以有在所附权利要求书的精神和范围内的各种另外的或其他的实施例。
利用下面的方法分析了本发明的晶体。
差示扫描量热法
以10℃/min的加热速率，在约25℃至250℃的温度下，用Perkin-ElmerDSC-7分析了两种晶体。
粉末X射线衍射法
该分析用PhilipsX’PertProMPD衍射仪进行。将每份样品用后置方式上样于16mm样本夹持器中并进行分析。用X-Celerator检测器，以0.0165°2θ的步长和10.16秒的每步时间，从3至50°2θ对每份样品进行扫描。有效扫描速度为0.2067°/s。采用45kV和40mA的仪器电压和电流设置。
衍射图中峰的相对强度不一定是PXRD图案的限度，因为峰强度可在样品之间变化，例如，因为晶体纯度而变化。此外，每个峰的角度可有约+/-0.1度的变化，或可有+/-0.05的变化。由于仪器之间以及操作者之间在校准、设置上的差别以及其他变化，整个图案或多数图案峰也可有约+/-0.1度至约+/-0.2度的改变。附图、实例以及本文其他地方所报道的所有PXRD峰的误差为约±0.2度2θ。除非另外指明，否则所有衍射图是在约室温(约24摄氏度至约25摄氏度)下获得。
热重分析法
以10℃/min的加热速率，在从约25℃至200℃或250℃的温度下，用Perkin-ElmerTGA-7对两种晶体进行了分析。
下面具体的实例更详细地阐明了本发明。然而，它们无意于以任何方式限制其范围。
实例
实例1：5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的制备
将配备有机械搅拌器、加液漏斗和热电偶的1L三颈圆底烧瓶在不搅拌的情况下装上料液。在该烧瓶中对34.2g5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸(参见US2005/0203143的实例9)、340ml丙酮和17ml204毫摩尔浓度的浓HCl进行混合。开始搅动，所得的浆液形成澄清溶液。在有力的搅拌下将该溶液加热至45℃，并在该温度下老化两个小时。完成后，将反应物料冷却至环境温度并通过吸移移除上清液。将容器连同残余物一起用20ml丙酮冲洗，然后如前所述移除。加入170ml水，并让反应物料在搅动下老化直至得到均相溶液。然后在约1/2小时的周期内将该溶液加至90ml1NNaOH和水的溶液中。因而pH被调节至6.5-7.0。将所得的浆液在环境温度下老化约2小时，冷却至10-15℃，在该温度下老化1小时，然后过滤。用10ml水洗涤该固体，风干4至5小时，然后置于50-55℃的真空烘箱中直至水含量少于3％。
实例2：α型晶体的制备
通过将5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子在0-25％相对湿度下贮存3天而制备α型晶体。代表性的PXRD、TGA和DSC数据分别在图1-3中示出。
实例3：β型晶体的制备
通过将5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子在大于60％的相对湿度下贮存3天来制备β型晶体。代表性的PXRD、TGA和DSC数据分别在图1、4和5中示出。

Claims (15)

1.一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体的方法，包括如下步骤：
将强可离子化酸与5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐；
用无机碱洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐，以获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子;并且
将所述两性离子在0-40%之间的相对湿度下贮存以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，
其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
2.一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的β型晶体的方法，包括如下步骤：
将强可离子化酸与5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐；
用无机碱洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐，以获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子;并且
将所述两性离子在大于60%的相对湿度下贮存以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的β型晶体，
其中所述晶体由具有图1的顶部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
3.根据权利要求1或2所述的方法，还包括用水洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的步骤。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述无机碱是氢氧化钠。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述可离子化酸是盐酸，并且其中所述盐是5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐。
6.一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体的方法，包括如下步骤：
将盐酸与5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐；
用氢氧化钠洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐，以获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子；
用水洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子;并且
将所述两性离子在0-40%之间的相对湿度下贮存以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，
其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
7.一种制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的β型晶体的方法，包括如下步骤：
将盐酸与5-({[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸混合，以制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐；
用氢氧化钠洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐，以获得5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子；
用水洗涤所述5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子;并且
将所述两性离子在大于60%的相对湿度下贮存以形成5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的β型晶体，
其中所述晶体由具有图1的顶部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
8.一种5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体，其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
9.根据权利要求8所述的α型晶体，其中所述晶体基本上由图2中的热重分析图谱表征。
10.根据权利要求8所述的α型晶体，其中所述晶体基本上由图3中的差示扫描量热法测量图谱表征。
11.5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的α型晶体在制备治疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍的药物中的用途，其中所述晶体由具有基本上类似于图1的底部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
12.一种5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的β型晶体，其中所述晶体由具有基本上类似于图1的顶部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
13.根据权利要求12所述的β型晶体，其中所述晶体基本上由图4中的热重分析图谱表征。
14.根据权利要求12所述的β型晶体，其中所述晶体基本上由图5中的差示扫描量热法测量图谱来表征。
15.5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的β型晶体在制备治疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍的药物中的用途，其中所述晶体由具有基本上类似于图1的顶部线条的粉末X射线衍射峰的粉末X射线衍射图案表征。
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