EA020024B1 - Новые кристаллические формы и способ получения 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты - Google Patents

Новые кристаллические формы и способ получения 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA020024B1
EA020024B1 EA201070116A EA201070116A EA020024B1 EA 020024 B1 EA020024 B1 EA 020024B1 EA 201070116 A EA201070116 A EA 201070116A EA 201070116 A EA201070116 A EA 201070116A EA 020024 B1 EA020024 B1 EA 020024B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
propionyl
methyl
ethyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
EA201070116A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070116A1 (ru
Inventor
Луиджи Анцалоне
Фрэнк Дж. Виллани
Кристофер Аллан Телеха
Пенина Фейбуш
Бэрри Феджели
Original Assignee
Фуриекс Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39926468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020024(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фуриекс Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Фуриекс Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201070116A1 publication Critical patent/EA201070116A1/ru
Publication of EA020024B1 publication Critical patent/EA020024B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/625—Salicylic acid; Derivatives thereof having heterocyclic substituents, e.g. 4-salicycloylmorpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым кристаллам 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-ди-метилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты и способам получения цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты.

Description

Настоящее изобретение относится к новым кристаллам 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты и способам получения цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил][ 1 -(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты.
Предпосылки изобретения
Доставка пациенту активного фармацевтического ингредиента требует более чем просто идентификации молекулы и ее применения. Активный фармацевтический ингредиент должен входить в состав для доставки пациенту и этот состав (в дополнение к активности активного фармацевтического ингредиента) оценивают в регулирующих учреждениях, таких как И8 Еооб аиб Эгид ΛώηίηίδΙπιΙίοη (ΡΌΆ) и Еигореап Меб1С1ие8 Адеису (ЕМЕА). ΕΌΑ оценивает состав, среди прочих свойств, с точки зрения свойств доставки, стабильности, целостности и контроля продукции. Важным фактором в определении свойств определенного состава является форма активного фармацевтического ингредиента. Известно, что активные фармацевтические ингредиенты существуют в аморфных формах, кристаллических формах, в форме полиморфов, гидратов и сольватов. Формы для каждого активного фармацевтического ингредиента различны. Несмотря на то что может быть известно, что один активный фармацевтический ингредиент существует в виде полиморфа или сольвата, может быть известно, что другой активный фармацевтический ингредиент существует только в аморфной форме. Такое разнообразие форм является важным, так как каждый отличающийся полиморф, сольват, гидрат или аморфная форма могут иметь различные свойства, такие как стабильность, растворимость и гигроскопичность.
Некоторые формы активного фармацевтического ингредиента могут входить в состав, одобренный в РИА, тогда как другие формы не обладают требуемыми свойствами, чтобы соответствовать высоким регулятивным стандартам РИА. Даже если конкретный активный фармацевтический ингредиент может существовать более чем в одной форме, пригодной для состава, различные свойства формы активного фармацевтического ингредиента могут оказывать влияние на производственный процесс, срок хранения, путь введения, биодоступность и другие важные характеристики продукта. Например, способность улучшать или модулировать гигроскопичность может снижать стоимость производства за счет снижения необходимости в камерах с контролируемой влажностью или снижения необходимости упаковывать активный фармацевтический ингредиент в устойчивую к влажности упаковку. Кроме того, эти же самые изменения могут увеличивать срок хранения продукта, таким образом, улучшая возможности распространения продукта и влияя на стоимость. В другом примере одна форма активного фармацевтического ингредиента может обладать большей биодоступностью, чем другая форма. Выбор формы с большей биодоступностью позволяет снизить дозу лекарственного средства, вводимую пациенту.
Более того, изменения в процессе получения активного фармацевтического ингредиента могут привести к уменьшению стадий производства, более высокой чистоте и меньшей цене. Такие преимущества важны для фармацевтической промышленности.
5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] амино}метил)-2-метоксибензоевая кислота является модулятором опиоидного рецептора (агонист μрецептора и антагонист Δ-рецептора) и может быть полезна при лечении синдрома раздраженной толстой кишки, болей или других расстройств, связанных с опиоидными рецепторами. 5-({[2-амино-3-(4карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевая кислота и способы получения этой молекулы раскрыты в заявке США 2005/02033143. В примере 9 из этой заявки США 2005/02033143 получают гидрохлоридную соль 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-
2,6-диметилфенил)пропионил]-[1 -(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты. Заявители открыли процесс получения цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты и двух новых кристаллов из этого цвиттер-иона. В руках заявителя эти новые кристаллы обеспечивают улучшенные свойства и могли быть очищены до высокой степени чистоты. Новый способ заявителя приводил к улучшенным и менее дорогостоящим условиям производства по сравнению со способом, раскрытым в заявке США 2005/02033143.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к α-форме и β-форме кристалла 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-
2,6-диметилфенил)пропионил]-[1 -(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты. Изобретение также относится к способам получения цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые кристаллы. Композиции и способы по изобретению полезны для лечения или предупреждения множества заболеваний, включая, среди прочих, синдром раздражённой толстой кишки.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует измерения порошковой рентгеновской дифракции (РХКЭ) представительного кристалла в α-форме.
- 1 020024
Фиг. 2 иллюстрирует измерения термогравиметрического анализа (ТСА) представительного кристалла в α-форме.
Фиг. 3 иллюстрирует измерения дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) представительного кристалла в α-форме.
Фиг. 4 иллюстрирует измерения термогравиметрического анализа (ТСА) представительного кристалла в β-форме.
Фиг. 5 иллюстрирует измерения дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) представительного кристалла в β-форме.
Фиг. 6 представляет собой молекулярную структуру цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новому кристаллу в α-форме 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты, полезной при лечении синдрома раздраженной толстой кишки.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение содержит α-форму кристалла 5-({[2амино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты. В одном из аспектов по данному изобретению кристалл в α-форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 14,0°, 14,3° и 14,7°. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в α-форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 10,2°, 11,3°, 14,0°, 14,3° и 14,7°. В еще одном дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в α-форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции при углах рассеяния 10,2°, 11,3°, 11,8°, 14,0°, 14,3°, 14,7°, 16,1° и 18,3°. В другом аспекте по данному изобретению кристалл в α-форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, в основном показанными в табл. 1. В другом варианте осуществления кристалл в α-форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, который в основном схож со спектром порошковой рентгеновской дифракции на фиг. 1. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в αформе характеризуется термогравиметрическим анализом (ТСА), в основном, схожим с ТСА на фиг. 2. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в α-форме характеризуется измерениями дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С), в основном, схожими с Э8С на фиг. 3. В одном из вариантов осуществления по данному изобретению кристалл в α-форме является, в основном, чистым.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение содержит способ лечения млекопитающего, страдающего от расстройства, связанного с опиоидным рецептором, такого как синдром раздражённой толстой кишки, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества кристалла в α-форме 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты. В другом варианте осуществления указанное млекопитающее является человеком.
- 2 020024
Таблица 1
Настоящее изобретение также направлено на новую β-форму кристалла 5-({[2-амино-3-(4карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил] - [ 1 -(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил] амино } метил) -2метоксибензоевой кислоты, которая может быть полезна при лечении синдрома раздраженной толстой кишки, боли или другого расстройства, связанного с опиоидным рецептором.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение содержит β-форму кристалла 5-({[2амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты. В одном из аспектов по данному изобретению кристалл в β-форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0°, 12,4° и 15,2°. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в β-форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0°, 12,4°, 14,9°, 15,2° и 22,1°. В еще одном дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в β-форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0°, 12,4°, 14,9°, 15,2°, 22,1°, 25,6°, 27,4° и 30,4°. В другом аспекте по данному изобретению кристалл в β-форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, в основном, приведенными в табл. 2. В другом варианте осуществления кристалл в βформе характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, который, в основном, схож со спектром порошковой рентгеновской дифракции на фиг. 1. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в β-форме характеризуется термогравиметрическим анализом (ΤΟΆ), в основном, схожим с ΤΟΆ на фиг. 4. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в β-форме характеризуется измерениями дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8Ο), в основном, схожими с Ό8Ο на фиг. 5. В одном из вариантов осуществления по данному изобретению кристалл в β-форме является, в основном, чистым.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения млекопитающего, страдающего от заболевания, связанного с опиоидным рецептором, такого как синдром раздражённой толстой кишки, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества кристалла в β-форме 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты. В другом варианте осуществления указанное млекопитающее является человеком.
- 3 020024
Таблица 2
5-{ [2-амино-3 -(4-карбамоил-2,6киФармацевтические диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой слоты могут быть введены различными путями, включая в качестве неограничивающих примеров пероральное введение. Пероральные фармацевтические композиции и лекарственные формы являются образцовыми лекарственными формами. Необязательно, пероральная лекарственная форма представляет собой твердую лекарственную форму, такую как таблетка, каплет, твердая желатиновая капсула, облатка, капсула из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) или мягкая эластичная желатиновая капсула. Настоящим изобретением также могут быть предоставлены жидкие лекарственные формы, включая такие неограничивающие примеры, как суспензия, раствор, сироп или эмульсия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к изготовлению лекарственного средства, содержащего кристалл 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты. β-форма кристалла 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-
2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты может быть введена с помощью средств с контролируемым или отсроченным высвобождением.
Подобно количеству и типам эксципиентов, количество и конкретный тип активного ингредиента в лекарственной форме могут различаться в зависимости от таких факторов, но без ограничений, как путь, через который она будет вводиться млекопитающему. Однако, типичные лекарственные формы по изобретению содержат β-форму кристалла 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты в количестве приблизительно от 0,10 мг приблизительно до 1,00 г, приблизительно от 0,2 приблизительно до 500,0 мг, или приблизительно от 1,0 приблизительно до 250,0 мг. Неограничивающие примеры включают дозировки по 0,2 мг, 0,50 мг, 0,75 мг, 1,0 мг, 1,2 мг, 1,5 мг, 2,0 мг, 3,0 мг, 5,0 мг, 7,0 мг, 10,0 мг, 25,0 мг, 50,0 мг, 1,00,0,мг, 250,0 мг и 500,0 мг. Однако дозировки могут меняться в зависимости потребностей пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, и применяемого соединения. Может применяться или еже дневное введение, или по схеме с перерывами.
Кристаллы 5 -({[2-амино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил] -[ 1 -(4-фенил-1 Н-имидазол2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты по настоящему изобретению также могут использоваться для изготовления фармацевтических лекарственных форм, отличных от описанных выше перо
- 4 020024 ральных лекарственных форм, таких как местные лекарственные формы, парентеральные лекарственные формы, чрезкожные лекарственные формы и слизистые лекарственные формы. Например, такие формы включают в себя кремы, примочки, растворы, суспензии, эмульсии, мази, порошки, пластыри, суппозитории и т.п.
Кристаллы 5-({ [2-амино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил] -[1 -(4-фенил-1Н-имидазол2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты по настоящему изобретению могут характеризоваться данными о ТСА или О8С. или любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью, любыми шестью, любыми семью, любыми восемью, любыми девятью или любыми десятью пиками при углах рассеяния ΡΧΚΌ, или любым сочетанием данных, собранных из аналитических приемов, описанных выше, точно идентифицируют конкретный кристалл.
Настоящее изобретение также направлено на способ выделения и изготовления цвиттер-иона 5({[2-амино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты. В одном из вариантов осуществления способ изготовления цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты содержит следующие стадии: объединение сильной ионизируемой кислоты с 5-({[2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислотой для изготовления соли 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты и промывание указанной соли 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-
2,6-диметилфенил)пропионил]-[1 -(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты неорганическим основанием для получения цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1 -(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты. В другом варианте осуществления изобретение дополнительно содержит стадию промывания указанного цвиттер-иона 5-({ [2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты водой. В одном из аспектов изобретения неорганическое основание выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, ацетата натрия, фосфата натрия. В другом аспекте по изобретению неорганическое основание представляет собой гидроксид натрия. В дополнительном аспекте по изобретению ионизируемая кислота выбрана из соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты, муравьиной кислоты и фосфорной кислоты. В другом аспекте по изобретению указанная ионизируемая кислота представляет собой соляную кислоту.
В одном из вариантов осуществления способ изготовления цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2метоксибензоевой кислоты содержит следующие стадии: объединение соляной кислоты с 5-({[2-третбутоксикарбониламино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1 -(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислотой для изготовления гидрохлоридной соли 5-({[2амино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты; промывание указанной соли 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты гидроксидом натрия и промывание указанного цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты водой.
В другом варианте осуществления изобретение включает в себя перекристаллизацию цвиттер-иона 5-({ [2-амино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1 -(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты, получаемого в результате процесса по данному изобретению. В дополнительном варианте осуществления такую рекристаллизацию выполняют при относительной влажности между 0-40%. В еще одном дополнительном варианте осуществления такую перекристаллизацию выполняют при относительной влажности, превышающей 60%.
В одном из вариантов осуществления изобретение включает в себя кристаллический цвиттер-ион 5({[2-амино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты, изготовленный посредством процесса по данному изобретению. В дополнительном варианте осуществления кристаллический цвиттер-ион, полученный посредством процесса по данному изобретению, представляет собой кристалл в α-форме. В еще одном дополнительном варианте осуществления кристаллический цвиттер-ион, полученный посредством процесса по данному изобретению, представляет собой кристалл в β-форме.
В одном из вариантов осуществления кристалл по данному изобретению обладает улучшенной стабильностью.
Несмотря на то что изобретение было описано со ссылками на различные варианты осуществления, следует представлять себе, что это изобретение также допускает широкое разнообразие дополнительных или других вариантов осуществления в рамках духа и объема приложенных пунктов формулы изобретения.
- 5 020024
Кристаллы по настоящему изобретению анализировали с использованием следующих способов. Дифференциальная сканирующая калориметрия
Оба кристалла анализировали с использованием Регкт-Е1тег Ό8Ο-7 приблизительно от 25 до 250°С при скорости нагрева 10°С/мин.
Порошковая рентгеновская дифракция.
Анализ проводили с использованием дифрактометра Ρΐιίΐίρδ Х'Рей Рго ΜΡΌ. Каждый образец загружали и анализировали в 16-мм держателе образца. Используя детектор Х-Се1ета1от, каждый образец сканировали при углах рассеяния от 3 до 50° при размере шага угла рассеяния 0,0165° и времени на шаг 10,16 с. Эффективная скорость сканирования составляла 0,2067°/с. Использовали текущие настройки и напряжение на приборе, равные 45 кВ и 40 мА.
Относительная интенсивность пиков на дифрактограмме не обязательно является ограничением спектра РХКП, так как интенсивность пика может меняться от образца к образцу, например, из-за загрязнений кристалла. Более того, углы каждого пика могут варьировать приблизительно на ±0,1° или приблизительно на ±0,05°. Полный спектр или большинство пиков спектра также могут быть сдвинуты на угол в диапазоне приблизительно от ±0,1° приблизительно до ±0,2° из-за различий в калибровке, настройках и других изменяющихся параметров от прибора к прибору и от оператора к оператору. Все указанные пики РХКЭ на чертежах, в примерах и где-либо еще в настоящем документе указаны с ошибкой угла рассеяния приблизительно ±0,2°. Если не указано иначе, все дифрактограммы получены приблизительно при комнатной температуре (приблизительно от 24°С приблизительно до 25°С).
Термогравиметрический анализ.
Оба кристалла анализировали с использованием Реткш-Е1тет ТОА-7 приблизительно от 25°С или до 200°С или 250°С при скорости нагрева 10°С/мин.
Следующие конкретные примеры иллюстрируют настоящее изобретение в больших подробностях. Однако они не предназначены для того, чтобы ограничивать объем каким-либо образом.
Примеры
Пример 1. Изготовление цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил][ 1 -(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил} -2-метоксибензоевой кислоты.
1-литровую трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, дополнительной трубкой и термопарой, загружали без перемешивания 34,2 г 5-({[2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2метоксибензоевой кислоты (см. пример 9 из США 2005/0203143), 340 мл ацетона и 17 мл НС1 с концентрацией 204 ммоль соединяли в колбе. Начинали перемешивание и полученная суспензия образовывала прозрачный раствор. Этот раствор нагревали до 45°С при энергичном перемешивании и выдерживали при этой температуре в течение двух часов. После завершения реакционную массу охлаждали до температуры окружающей среды и супернатант удаляли отсасыванием. Сосуд вместе с остатком ополаскивали в 20 мл ацетона и затем удаляли также, как в предыдущий раз. Добавляли 170 мл воды и реакционную массу выдерживали при перемешивании до получения гомогенного раствора. Затем этот раствор через промежуток времени ~1/2 ч добавляли в раствор из 90 мл 1Н ΝαΟΗ и воды. Таким образом, рН доводили до 6,5-7,0. Полученную суспензию выдерживали в течение приблизительно 2 ч при температуре окружающей среды, охлаждали до 10-15°С, выдерживали при этой температуре приблизительно в течение 1 ч и затем фильтровали. Твердое вещество промывали в 10 мл воды, сушили на воздухе в течение промежутка времени от 4 до 5 ч и затем помещали в вакуумную печь при 50-55°С до тех пор, пока вода не составила менее чем 3%.
Пример 2. Изготовление кристалла в α-форме.
Кристалл в α-форме может быть изготовлен посредством выдерживания цвиттер-иона 5-({[2амино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты при относительной влажности 0-25% в течение 3 дней. Представительные данные РХКЭ, ТОА и Э8С приведены на фиг. 1-3, соответственно.
Пример 3. Изготовление кристалла в β-форме.
Кристалл в β-форме можно изготовить посредством выдерживания цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты при относительной влажности, превышающей 60%, в течение 3 дней. Представительные данные РХКЭ, ТОА и Э8С приведены на фиг. 1, 4 и 5, соответственно.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты, включающий в себя стадии: объединение сильной ионизируемой кислоты с 5-({[2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-
  2. 2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислотой для получения соли 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты и промывание указанной соли 5- 6 020024 ({[2-амино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты неорганическим основанием для получения цвиттериона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты.
    2. Способ по п.1, дополнительно содержащий стадию промывания указанного цвиттер-иона 5-({[2амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты водой.
  3. 3. Способ по п.1, где указанное неорганическое основание представляет собой гидроксид натрия.
  4. 4. Способ по п.1, где указанная ионизируемая кислота представляет собой соляную кислоту и где указанная соль представляет собой гидрохлоридную соль 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты.
  5. 5. Цвиттер-ион 5-({ [2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н- имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты, полученный способом по п.1.
  6. 6. Способ получения цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1- (4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты, включающий в себя стадии: объединение соляной кислоты с 5-({[2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислотой для получения гидрохлоридной соли 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты; промывание указанной соли 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил] амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты гидроксидом натрия для получения цвиттер-иона 5-({ [2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Нимидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты и промывание указанного цвиттер-иона 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты водой.
  7. 7. Кристаллическая α-форма 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 14,0°, 14,3° и 14,7°.
  8. 8. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 10,2°, 11,3°, 14,0°, 14,3° и 14,7°.
  9. 9. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 10,2°, 11,3°, 11,8°, 14,0°, 14,3°, 14,7°, 16,1° и 18,3°.
  10. 10. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, приведенными в табл. 1.
  11. 11. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, представленными на фиг. 1.
  12. 12. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся данными термогравиметрического анализа (ТСА), представленными на фиг. 2.
  13. 13. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся данными дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8ί.'). представленными на фиг. 3.
  14. 14. Способ лечения млекопитающего, страдающего от синдрома раздражённой толстой кишки, боли или другого расстройства, связанного с опиоидным рецептором, включающий в себя введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллической α-формы 5-({[2-амино-3-(4карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2метоксибензоевой кислоты.
  15. 15. Кристаллическая β-форма 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0°, 12,4° и 15,2°.
  16. 16. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0°, 12,4°, 14,9°, 15,2° и 22,1°.
  17. 17. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0°, 12,4°, 14,9°, 15,2°, 22,1°, 25,6°, 27,4° и 30,4°.
  18. 18. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, приведенными в табл. 2.
    - 7 020024
  19. 19. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, представленными на фиг. 1.
  20. 20. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся данными термогравиметрического анализа (ТОЛ), представленными на фиг. 4.
  21. 21. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся данными дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8ϋ), представленными на фиг. 5.
  22. 22. Способ лечения млекопитающего, страдающего от синдрома раздражённой толстой кишки, боли или другого расстройства, связанного с опиоидным рецептором, включающий в себя введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллической β-формы 5-({[2-амино-3-(4карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2метоксибензоевой кислоты.
EA201070116A 2007-07-09 2008-07-07 Новые кристаллические формы и способ получения 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты EA020024B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94858407P 2007-07-09 2007-07-09
PCT/US2008/069318 WO2009009480A2 (en) 2007-07-09 2008-07-07 Novel crystals and process of making 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy- benzoic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070116A1 EA201070116A1 (ru) 2010-06-30
EA020024B1 true EA020024B1 (ru) 2014-08-29

Family

ID=39926468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070116A EA020024B1 (ru) 2007-07-09 2008-07-07 Новые кристаллические формы и способ получения 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты

Country Status (25)

Country Link
US (7) US7994206B2 (ru)
EP (1) EP2176234B1 (ru)
JP (5) JP5702140B2 (ru)
KR (2) KR101690161B1 (ru)
CN (3) CN111620823A (ru)
AU (1) AU2008275270C1 (ru)
BR (1) BRPI0813632A2 (ru)
CA (1) CA2695126C (ru)
CO (1) CO6260079A2 (ru)
CR (1) CR11260A (ru)
EA (1) EA020024B1 (ru)
EC (1) ECSP109863A (ru)
ES (1) ES2567077T3 (ru)
HK (1) HK1141519A1 (ru)
HU (2) HUE028538T2 (ru)
IL (1) IL203081A (ru)
MX (1) MX339569B (ru)
MY (1) MY174681A (ru)
NI (1) NI201000001A (ru)
NZ (1) NZ582420A (ru)
PH (1) PH12016502561A1 (ru)
SG (1) SG185941A1 (ru)
UA (1) UA104713C2 (ru)
WO (1) WO2009009480A2 (ru)
ZA (1) ZA201000921B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7412462B2 (en) 2000-02-18 2008-08-12 Burnside Acquisition, Llc Data repository and method for promoting network storage of data
JP5702140B2 (ja) * 2007-07-09 2015-04-15 フリエツクス・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレーテツド ５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の新規な結晶及び製造方法
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
US10314819B2 (en) 2015-07-23 2019-06-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of Eluxadoline
WO2017114446A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 苏州晶云药物科技有限公司 艾沙度林的新晶型及其制备方法
EP3272741A1 (en) 2016-07-21 2018-01-24 Euticals S.P.A. New stable solvate crystalline forms of eluxadoline
WO2017191650A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of 5-[[[(2s)-2-amino-3-[4-(aminocarbonyl)-2,6-dimethylphenyl]-1-oxopropyl][(1s)-1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)ethyl]amino]methyl-2-methoxybenzoic acid and its polymorphs thereof
US10822308B2 (en) * 2016-06-23 2020-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
WO2018020450A2 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Lupin Limited Process for the preparation of eluxadoline
CZ2016548A3 (cs) 2016-09-07 2018-03-14 Zentiva, K.S. Pevné formy eluxadolinu
WO2018047131A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous eluxadoline
EP3515434A4 (en) 2016-09-20 2020-02-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited METHOD FOR PRODUCING ELUXADOLIN
WO2018069770A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Allergan Holdings Unlimited Company Methods of treatment using eluxadoline
WO2018138272A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Quimica Sintetica, S. A. Eluxadoline crystalline form and process for the preparation thereof
EP3573958A1 (en) 2017-01-27 2019-12-04 Quimica Sintetica, S.A. Eluxadoline crystalline forms and processes for their preparation
WO2018198101A2 (en) * 2017-04-25 2018-11-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of crystalline form of eluxadoline
WO2019008604A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Cipla Limited NEW FORMS OF MU-OPIOID RECEPTOR AGONIST
CA3018321A1 (en) * 2017-09-25 2019-03-25 Apotex Inc. Novel crystalline form of eluxadoline
US10298921B1 (en) * 2018-02-27 2019-05-21 Looking Glass Factory, Inc. Superstereoscopic display with enhanced off-angle separation
US20210251964A1 (en) 2018-08-20 2021-08-19 Allergan Holdings Unlimited Company Polymorphs of 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid
WO2021198780A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Allergan Holdings Unlimited Company Forms of 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050203143A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-15 Breslin Henry J. Novel compounds as opioid receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003065441A (ja) 2001-08-28 2003-03-05 Japan Matekkusu Kk パッキン材料及びこの材料を用いたグランドパッキン
EP1863764A1 (en) 2005-03-14 2007-12-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of opioid modulators
JP5702140B2 (ja) 2007-07-09 2015-04-15 フリエツクス・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレーテツド ５−（｛［２−アミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオニル］−［１−（４−フェニル−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−２−メトキシ−安息香酸の新規な結晶及び製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050203143A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-15 Breslin Henry J. Novel compounds as opioid receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
MX339569B (es) 2016-05-31
CN111620823A (zh) 2020-09-04
JP5870220B2 (ja) 2016-02-24
NZ582420A (en) 2011-11-25
JP5852625B2 (ja) 2016-02-03
JP2010533191A (ja) 2010-10-21
CA2695126A1 (en) 2009-01-15
US20160354389A1 (en) 2016-12-08
AU2008275270A1 (en) 2009-01-15
KR101590596B1 (ko) 2016-02-01
MY174681A (en) 2020-05-07
EA201070116A1 (ru) 2010-06-30
HK1141519A1 (zh) 2010-11-12
US9115091B2 (en) 2015-08-25
US20150099724A1 (en) 2015-04-09
IL203081A (en) 2016-09-29
AU2008275270B2 (en) 2013-10-10
WO2009009480A3 (en) 2009-03-12
UA104713C2 (ru) 2014-03-11
HUS1700011I1 (hu) 2017-04-28
JP5702140B2 (ja) 2015-04-15
CN105111149A (zh) 2015-12-02
ECSP109863A (es) 2010-02-26
US20140011851A1 (en) 2014-01-09
CR11260A (es) 2013-01-25
NI201000001A (es) 2010-07-22
PH12016502561A1 (en) 2017-09-04
SG185941A1 (en) 2012-12-28
JP2014144946A (ja) 2014-08-14
US20160015724A1 (en) 2016-01-21
KR20150080006A (ko) 2015-07-08
ZA201000921B (en) 2011-04-28
CN101730685A (zh) 2010-06-09
EP2176234B1 (en) 2016-01-27
US20110263868A1 (en) 2011-10-27
US9364489B2 (en) 2016-06-14
WO2009009480A2 (en) 2009-01-15
US7994206B2 (en) 2011-08-09
HUE028538T2 (en) 2016-12-28
CO6260079A2 (es) 2011-03-22
JP6321690B2 (ja) 2018-05-09
US8859604B2 (en) 2014-10-14
KR20100043210A (ko) 2010-04-28
AU2008275270C1 (en) 2014-04-17
ES2567077T3 (es) 2016-04-19
US20140221444A1 (en) 2014-08-07
US9789125B2 (en) 2017-10-17
JP2016128433A (ja) 2016-07-14
JP2015129154A (ja) 2015-07-16
JP2018123144A (ja) 2018-08-09
KR101690161B1 (ko) 2016-12-27
BRPI0813632A2 (pt) 2014-12-23
US20090018179A1 (en) 2009-01-15
US8691860B2 (en) 2014-04-08
US8609865B2 (en) 2013-12-17
EP2176234A2 (en) 2010-04-21
CA2695126C (en) 2018-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020024B1 (ru) Новые кристаллические формы и способ получения 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты
JP6610793B2 (ja) 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途
US20210251964A1 (en) Polymorphs of 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid
US8754129B2 (en) Crystalline vorinostat form VI
KR20230152118A (ko) 약물 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도