CN103641792B - 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途。本发明公开的米拉贝隆有关物质或其盐酸盐的制备方法，包含下列步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式6所示的化合物与如式7所示的化合物或其活性酯进行如下所示的缩合反应，制得如式I所示的米拉贝隆有关物质；或者，溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式6所示的化合物的盐酸盐与如式7所示的化合物或其活性酯进行缩合反应，制得如式I所示的米拉贝隆有关物质的盐酸盐。本发明的米拉贝隆有关物质能够有效鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质，从而控制米拉贝隆的药品质量。

Description

一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途。
背景技术
米拉贝隆，化学名(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-{2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基}苯基)乙酰胺，分子式C21H24N4O2S，分子量396.51，CAS登记号223673-61-8，是日本安斯泰来（Astellas）制药有限公司开发的口服有效的新型选择性β3肾上腺素能受体激动剂，于2011年首次在日本上市，2012年6月经FDA批准用于治疗成年人膀胱过度活动症（OAB），其结构如下所示：
专利WO2003037881报道米拉贝隆的合成方法为：以D-扁桃酸和对硝基苯乙胺为起始原料，经酰胺缩合制得如式9所示的化合物，然后经硼烷还原制得如式10所示的化合物，再经催化氢化还原制得如式11所示的化合物，最后与如式7所示的化合物缩合制得米拉贝隆，具体合成路线如下所示：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的米拉贝隆合成中产生杂质，不能有效鉴定和质量控制的技术问题，而提供了一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途。本发明的米拉贝隆有关物质是米拉贝隆质量控制的必需品，能够有效鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质，从而控制米拉贝隆的药品质量。
发明人在重复专利WO2003037881中的工艺路线合成的米拉贝隆的过程中，发现米拉贝隆中会含有一种脱羟基杂质，其性质与米拉贝隆十分相近，重结晶等常规纯化方法难以将其除尽，该杂质的存在对米拉贝隆的质量影响很大，故有效地控制和除去该脱羟基杂质是米拉贝隆质量控制的关键。发明人经大量的实验发现，米拉贝隆的质量控制在分析方法的建立上必须使用脱羟基杂质对照品进行定位，因而脱羟基杂质是米拉贝隆质量控制的必需品。此外，杂质的存在还有可能引起严重的副反应，因而本领域迫切需要有效鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质。
本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的米拉贝隆有关物质或其盐；
所述的如式I所示的米拉贝隆有关物质的盐为如式I所示的化合物与酸形成的盐。所述的酸可为本领域常规的无机酸或有机酸。所述的无机酸较佳地为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有机酸较佳地为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。
本发明还提供了一种如式I所示的米拉贝隆有关物质或其盐酸盐的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式6所示的化合物与如式7所示的化合物或其活性酯进行如下所示的缩合反应，制得如式I所示的米拉贝隆有关物质；或者，溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式6所示的化合物的盐酸盐与如式7所示的化合物或其活性酯进行缩合反应，制得如式I所示的米拉贝隆有关物质的盐酸盐；其中，如式7所示的化合物的活性酯为如式7所示的化合物与1-羟基苯并三氮唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑形成的酯；
其中，所述的缩合反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明特别优选下列条件：所述的溶剂较佳地为水和/或有机溶剂。所述的有机溶剂较佳地为酰胺类溶剂、酮类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的酮类溶剂较佳地为N-甲基吡咯烷酮。所述的亚砜类溶剂较佳地为二甲基亚砜。
所述的缩合剂较佳地为二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、羰基二咪唑（CDI）、二苯基磷酰叠氮（DPPA）和二乙基磷酰氰化物（DEPC）中的一种或多种，更佳地为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）。
所述的缩合剂与如式6所示的化合物或其盐酸盐的摩尔比较佳地为1:1～2:1。所述的溶剂与如式6所示的化合物或其盐酸盐的体积质量比较佳地为10mL/g～40mL/g。所述的反应的温度较佳地为0℃～60℃，更佳地为25℃～35℃。所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以如式6所示的化合物或其盐酸盐消失时为反应终点，所述的反应的时间较佳地为0.5～2小时。
当如式6所示的化合物以盐酸盐的形式进行反应时，所述的溶剂较佳地为水。
其中，所述的如式I所示的米拉贝隆有关物质的制备方法，其还可进一步包含下列步骤：有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式5所示的化合物进行如下所示的还原反应，制得如式6所示的化合物；或者，有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式5所示的化合物的盐酸盐进行还原反应，制得如式6所示的化合物的盐酸盐；
其中，所述的还原反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明特别优选下列条件：所述的有机溶剂较佳地为醚类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、亚砜类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二噁烷和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述的芳香烃类溶剂较佳地为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸异戊酯中的一种或多种。所述的亚砜类溶剂较佳地为二甲基亚砜。所述的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇或异丙醇。
所述的还原剂较佳地为金属类还原剂或者氢源。所述的金属类还原剂较佳地为铁、锌和锡中的一种或多种。所述的金属类还原剂与如式5所示化合物或其盐酸盐的摩尔比较佳地为5:1～15:1。所述的氢源较佳地为氢气。
当所述的还原剂为氢源时，较佳地在反应体系中加入催化剂，进行催化氢化还原反应。所述的催化剂较佳地为钯-碳、氢氧化钯-碳和雷尼镍中的一种或多种，更佳地为质量分数为10%的钯碳和/或质量分数为10%的雷尼镍，所述的质量分数为10%钯碳中，所述的百分比是指钯的质量占钯碳总质量的百分比；所述的质量分数为10%的雷尼镍中，所述的百分比是指镍的质量占雷尼镍总质量的百分比。所述的催化剂的用量较佳地为如式5所示的化合物或其盐酸盐的2%～50%，更佳地为5%～20%。所述的催化氢化还原反应的压力较佳地为1atm～5atm，更佳地为1atm～2atm。
所述的有机溶剂与如式5所示的化合物或其盐酸盐的体积质量比较佳地为5mL/g～20mL/g。所述的还原反应的温度为0℃～60℃，更佳地为25℃～35℃。所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以如式5所示的化合物或其盐酸盐消失时为反应终点，所述的反应的时间较佳地为6～18小时。
当如式5所示的化合物以盐酸盐的形式进行反应时，所述的有机溶剂优选醇类溶剂。
所述的如式I所示的米拉贝隆有关物质的制备方法，其还可进一步包含下列步骤：有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式4所示的化合物进行如下所示的还原反应，制得如式5所示的化合物；
其中，所述的还原反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明特别优选下列条件：有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式4所示的化合物与促溶剂混合后进行如下所示的还原反应，制得如式5所示的化合物。
其中，所述的有机溶剂较佳地为醚类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二噁烷、2-甲基四氢呋喃和二甲硫醚中的一种或多种，更佳地为四氢呋喃。所述的芳香烃类溶剂较佳地为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。
所述的还原剂较佳地为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃溶液和硼烷-二甲硫醚溶液中的一种或多种，更佳地为硼烷-四氢呋喃溶液。所述的促溶剂较佳地为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）。
所述的还原剂与如式4所示的化合物的摩尔比较佳地为2:1～4:1。所述的促溶剂与如式4所示的化合物的体积质量比较佳地为1mL/g～6mL/g。所述的有机溶剂与如式4所示的化合物的体积质量比较佳地为2mL/g～10mL/g。所述的反应的温度较佳地为25℃～100℃，更佳地为50℃～80℃。所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以如式4所示的化合物消失时为反应终点，所述的反应的时间较佳地为4～8小时。
在所述的如式5所示的化合物的制备方法中，较佳地，其还可进一步包含下列步骤：在醇类溶剂中，将如式5所示的化合物与盐酸混合，进行成盐反应，制得如式5所示的化合物的盐酸盐；
其中，所述的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇或异丙醇。其所述的盐酸可以为本领域中常规市售盐酸试剂，优选质量百分比为10%～37%的盐酸，所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸试剂总质量的百分比。
所述的如式I所示的米拉贝隆有关物质的制备方法，其还可进一步包含下列步骤：有机溶剂中，在碱性物质、缩合剂与酰化活化剂存在的条件下，将如式2所示的化合物与如式3所示的化合物或其盐酸盐进行如下所示的缩合反应，制得如式4所示的化合物；
其中，所述的缩合反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明特别优选下列条件：所述的有机溶剂较佳地为醚类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；较佳地为酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二噁烷和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述的芳香烃类溶剂较佳地为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；更佳地为N,N-二甲基甲酰胺。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸异戊酯中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。所述的亚砜类溶剂较佳地为二甲基亚砜。
所述缩合剂较佳地为二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、羰基二咪唑（CDI）、二苯基磷酰叠氮（DPPA）和二乙基磷酰氰化物（DEPC）中的一种或多种；更佳地为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）。
所述的酰化活化剂较佳地为4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）和/或1-羟基苯并三氮唑（HOBt），更佳地为1-羟基苯并三氮唑（HOBt）。
所述的碱性物质较佳地为无机碱和/或有机碱。所述的无机碱较佳地为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。所述的有机碱较佳地为三乙胺、吡啶、喹啉和二异丙基乙基胺中的一种或多种；更佳地为三乙胺。
所述的碱性物质与如式2所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～1.5:1。所述的缩合剂与如式2所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～1.5:1。所述的酰化活化剂的与如式2所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～1.5:1。所述的有机溶剂与如式2所示的化合物的体积质量比较佳地为3mL/g～10mL/g。所述的反应的温度较佳地为0℃～60℃，更佳地为25℃～35℃。所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR）进行监控，一般以如式2所示的化合物消失时为反应终点，所述的反应的时间较佳地为12～24小时。
本发明中，所述的如式I所示的化合物或其盐，较佳地，其合成路线如下所示：
本发明还提供了一种如前所述的如式I所示的化合物的用途，其中，该化合物用作米拉贝隆质量控制的有关物质对照品，或用于米拉贝隆的杂质鉴定。
其中，当所述的如式I所示的化合物用作米拉贝隆质量控制的有关物质对照品时，其含量小于0.05%，所述的百分比是指如式I所示的化合物占如式Ⅰ所示的化合物与米拉贝隆总质量的百分比。
本发明中，所述的如式I所示的米拉贝隆有关物质的盐的制备方法和条件还可按照本领域成盐反应的常规方法和条件制备。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的米拉贝隆有关物质是米拉贝隆质量控制的必需品，能够有效鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质，并对有关物质进行定量控制。
附图说明
图1是实施例13制得的米拉贝隆粗品与实施例7制得的如式I所示的化合物对照HPLC谱图。
图2是实施例13制得的米拉贝隆产品的HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列实施例中，1H-NMR谱使用Bruker-400核磁共振仪，内标是四甲基硅烷，化学位移以δ(ppm)表示。质谱用Agilent6210液相色谱-飞行时间质谱联用仪。
下述实施例中的米拉贝隆产品是指经重结晶纯化后得到的米拉贝隆产品。
实施例1N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙酰胺的制备（如式4所示的化合物）
将如式2所示的化合物（10.0g,0.073mol）和如式3所示的化合物（14.88g,0.073mol）加至DMF（50mL）中，依次将三乙胺（7.43g,0.073mol）、1-羟基苯并三唑（9.93g,0.073mol）、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（EDC）（14.78g,0.077mol）加至上述反应液中，室温搅拌18h。加入水、二氯甲烷萃取。有机层干燥，过滤，减压浓缩。甲苯重结晶得白色固体（17.33g,82.99%）。
mp130.2～131.0℃。
ESI-MS(m/z):285[M+H]+,307[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.84～2.88(t,2H,NO2PhCH2),3.29(s,2H,COCH2),3.34～3.39(m,2H,NCH2),7.19～7.28(m,5H,Ph-H),7.42～7.44(d,2H,硝基苯间位H),8.04(s,1H,重水交换信号消失,CONH),8.09～8.11(d,2H,硝基苯邻位H)。
实施例2N-(4-硝基苯基乙基)-2-苯乙胺盐酸盐的制备（如式5所示的化合物的盐酸盐）
将如式4所示的化合物（5.0g,17.59mmol）、无水THF（15mL）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（15ml）加至三口烧瓶中，氮气保护，冷至-20℃后逐滴加入1M BH3-THF溶液（38.69mL,38.69mmol），滴毕，65℃搅拌5h。将反应液冷却至-15℃，滴加甲醇（2.5mL）和浓盐酸（3.3mL）。滴毕，65℃搅拌1h，减压浓缩，向残渣中加入20%碳酸钾溶液（50mL），乙酸乙酯（3×25mL）萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。残渣用异丙醇（50mL）溶解，再加浓盐酸（1.45mL）结晶化，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥，得淡黄色固体（4.75g,88.04%）。
mp230.6～231.2℃。ESI-MS(m/z):271[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.02～3.32(m,8H,4CH2),7.23～7.36(m,5H,Ph-H),7.58～7.60(d,2H,硝基苯间位H),8.19～8.21(d,2H,硝基苯邻位H),9.55(br s,2H,NH2 ＋Cl－)。
实施例34-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯胺盐酸盐的制备（如式6所示的化合物的盐酸盐）
将如式5所示的化合物（3.5g,11.41mmol）、10%Pd/C（0.35g）加入甲醇中，通入氢气，搅拌12h后过滤反应液，滤液减压浓缩，残渣用甲醇（10mL）溶解，滴加异丙醚（70mL）结晶化，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，真空干燥，得白色固体（2.9g,91.83%）。
mp186℃（分解）。ESI-MS(m/z):241[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.80～3.16(m,8H,4CH2),4.99(br s,2H,NH2),6.53～6.55(d,2H,苯胺邻位H),6.90～6.92(d,2H,苯胺间位H),7.24～7.36(m,5H,Ph-H),9.22(br s,2H,NH2 ＋Cl－)。
实施例42-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺盐酸盐的制备（如式I所示化合物的盐酸盐）
将如式6所示的化合物的盐酸盐（5.0g,18.1mmol）、如式7所示的化合物（2.86g,18.1mmol）、水（100mL）、浓盐酸（1.76g,18.1mmol）、EDC（3.81g,19.87mmol）依次加至反应瓶中，室温搅拌1h。然后向反应液中滴加1.0M氢氧化钠溶液（20.0mL），有白色固体析出。过滤，真空干燥，得淡黄色固体（6.06g,80.48%）。
mp239.4～239.8℃。ESI-MS(m/z):381[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.94～3.18(m,8H,4CH2),3.48(s,2H,COCH2),6.31(s,1H,SCH),6.86(br s,2H,NH2),7.18～7.59(m,9H,Ph-H),9.24(br s,2H,NH2 ＋Cl－),10.12(s,1H,重水交换信号消失,NHCO)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.69,168.41,146.26,138.47,137.79,132.28,129.28,129.08,129.07,127.18,119.77,103.09,48.26,48.19,40.19,32.01,31.45.
实施例52-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺盐酸盐的制备（如式I所示化合物的盐酸盐）
将如式6所示的化合物的盐酸盐（1.0g,3.6mmol）、如式7所示的化合物（0.57g,3.6mmol）、水（20mL）、浓盐酸（0.35g,3.6mmol）、EDC（1.39g,7.2mmol）依次加至反应瓶中，60℃搅拌30min。冷至室温，然后向反应液中滴加1.0M氢氧化钠溶液（4.0mL），有白色固体析出。过滤，真空干燥，得淡黄色固体（1.13g,75.01%）。
实施例62-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺盐酸盐的制备（如式I所示化合物的盐酸盐）
将如式7所示的化合物（1.0g,6.3mmol）、水（30mL）、浓盐酸（0.61g,6.3mmol）、EDC（1.21g,6.3mmol）、HOBt（0.85g，6.3mmol）依次加至反应瓶中，0～5℃搅拌4h。然后将如式6所示化合物的盐酸盐（1.75g，6.3mmol）加入反应液中，继续搅拌2h。反应毕，向反应液中滴加1.0M氢氧化钠溶液（6.5mL），有白色固体析出。过滤，真空干燥，得淡黄色固体（2.06g,78.26%）。
实施例72-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺的制备（如式I所示的化合物）
将实施例4制得的式I化合物的盐酸盐（6.0g,14.4mmol）、水（180mL）依次加至反应瓶中，然后向反应液中逐滴加入1.0M氢氧化钠溶液（15.0mL），有白色固体析出，过滤，真空干燥，得白色固体（4.68g，85.39%）。
实施例82-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺氢溴酸盐的制备（如式I所示化合物的氢溴酸盐）
将实施例7制备的式I所示的化合物（0.5g,1.3mmol）、甲醇（5mL）依次加至反应瓶中，然后向反应液中逐滴加入48%氢溴酸水溶液（0.22g,1.3mmol），室温搅拌过夜，过滤，得式I所示化合物的氢溴酸盐（0.51g,84.11%）。
实施例92-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺硫酸盐的制备（如式I所示化合物的硫酸盐）
将实施例7制备的式I所示的化合物（0.5g,1.3mmol）、甲醇（5mL）依次加至反应瓶中，然后向反应液中逐滴加入浓硫酸（0.13g,1.3mmol），室温搅拌过夜，过滤，得式I所示化合物的硫酸盐（0.49g,77.92%）。
实施例102-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺琥珀酸盐的制备（如式I所示化合物的琥珀酸盐）
将实施例7制备的如式I所示化合物（0.5g,1.3mmol）、甲醇（2.5mL）依次加至反应瓶中，然后将琥珀酸（0.16g,1.3mmol）的甲醇（2.5mL）溶液逐滴加至反应液中，室温搅拌过夜，过滤，得式I所示化合物的琥珀酸盐（0.61g,92.42%）。
实施例112-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺富马酸盐的制备（如式I所示化合物的富马酸盐）
将实施例7制备的式所示I化合物（0.5g,1.3mmol）、甲醇（2.5mL）依次加至反应瓶中，然后将富马酸（0.15g,1.3mmol）的甲醇（2.5mL）溶液逐滴加至反应液中，室温搅拌过夜，过滤，得式I所示化合物的富马酸盐（0.58g,89.23%）。
实施例122-(2-氨基噻唑-4-基)-N-{4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基}乙酰胺酒石酸盐的制备（如式I所示化合物的酒石酸盐）
将实施例7制备的式I所示化合物（0.5g,1.3mmol）、甲醇（2.5mL）依次加至反应瓶中，然后将酒石酸（0.20g,1.3mmol）的甲醇（2.5mL）溶液逐滴加至反应液中，室温搅拌过夜，过滤，得式I所示化合物的酒石酸盐（0.65g,92.86%）。
实施例13(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-{2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基}苯基)乙酰胺（米拉贝隆）的制备及纯化
该米拉贝隆的制备方法参照背景技术中专利号为WO2003037881的专利申请中米拉贝隆的制备方法，具体操作如下：
将如式11所示的化合物（5.0g,17.08mmol）、如式7所示的化合物（2.7g,17.07mmol）、水（75mL）、浓盐酸（1.66g,17.07mmol）、EDC（3.60g,18.78mmol）依次加至反应瓶中，室温搅拌1h。然后向反应液中滴加1.5M氢氧化钠溶液（25mL），有白色固体析出。过滤，真空干燥，得米拉贝隆粗品（6.45g,95.26%）。
取米拉贝隆粗品3.0g，向其中加入乙酸乙酯30mL及纯化水1.5mL，于80℃搅拌溶解，待溶液溶清后缓慢降温，并于55℃保温搅拌1h，有白色固体析出，然后缓慢降至室温，过滤，真空干燥，得白色米拉贝隆产品2.41g，HPLC纯度99.96%。
mp138.7～139.4℃。ESI-MS(m/z):397[M+H]+,419[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60(1H,s),2.61-2.68(4H,m),2.70-2.79(2H,m),3.46(2H,s),4.59-4.62(1H,t),5.14(1H,br),6.30(1H,s),6.84(2H,s),7.11-7.13(2H,d),7.20-7.24(1H,m),7.28-7.34(4H,m),7.48-7.50(2H,d),9.93(1H,s).
图1和表1所表示的为实施例13制得的米拉贝隆粗品与实施例7制得的如式I所示的化合物对照HPLC谱图及其保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。
图1中，1表示实施例13中制得的米拉贝隆粗品的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。2表示实施例7中制得的如式I所示的化合物的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。3表示将实施例13制得的米拉贝隆粗品与实施例7制得的如式I所示的化合物混合，该混合物中各组分的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。表1中的1、2、3、4对应米拉贝隆粗品中各组分的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。
图2和表2所表示的为实施例13制得的米拉贝隆产品的HPLC谱图的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。
图2中，1表示空白对照。2表示实施例13制得的米拉贝隆产品的HPLC谱图的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。表2中，1和2对应米拉贝隆产品中各组分的保留时间、峰高、峰面积、相对面积等信息。
表1
表2
由表1和表2的数据可以看出，本发明的米拉贝隆有关物质能够有效鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质，从而控制米拉贝隆的药品质量。本发明中制得的米拉贝隆产品HPLC纯度大于99.95%，杂质（如式I所示的化合物）含量小于0.05%。

Claims (12)

1.一种如式I所示的米拉贝隆有关物质或其盐；
2.如权利要求1所述的米拉贝隆有关物质或其盐，其特征在于，所述的如式Ⅰ所示的米拉贝隆有关物质的盐为如式Ⅰ所示的化合物与酸形成的盐，所述的酸为无机酸或有机酸；所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。
3.一种如权利要求1中所述的如式I所示的米拉贝隆有关物质或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式6所示的化合物与如式7所示的化合物或其活性酯进行如下所示的缩合反应，制得如式I所示的米拉贝隆有关物质；或者，溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式6所示的化合物的盐酸盐与如式7所示的化合物或其活性酯进行缩合反应，制得如式I所示的米拉贝隆有关物质的盐酸盐；其中，如式7所示的化合物的活性酯为如式7所示的化合物与1-羟基苯并三氮唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑形成的酯；所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、二苯基磷酰叠氮和二乙基磷酰氰化物中的一种或多种；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水和/或有机溶剂；所述的缩合剂与如式6所示的化合物的摩尔比为1:1～2:1；所述的溶剂与如式6所示的化合物的体积质量比为10mL/g～40mL/g；所述的反应的温度为0℃～60℃；当如式6所示的化合物以盐酸盐的形式进行反应时，所述的溶剂为水。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其还包含下列步骤：有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式5所示的化合物进行如下所示的还原反应，制得如式6所示的化合物；或者，有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式5所示的化合物的盐酸盐进行还原反应，制得如式6所示的化合物的盐酸盐；所述的还原剂为金属类还原剂或者氢源；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醚类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、亚砜类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；所述的金属类还原剂与如式5所示化合物或其盐酸盐的摩尔比为5:1～15:1；所述的氢源为氢气；当所述的还原剂为氢源时，在反应体系中加入催化剂，进行催化氢化还原反应；所述的催化剂为钯-碳、氢氧化钯-碳和雷尼镍中的一种或多种；所述的催化剂为如式5所示的化合物或其盐酸盐的2％～50％；所述的催化氢化还原反应的压力为1atm～5atm；所述的有机溶剂与如式5所示的化合物或其盐酸盐的体积质量比为5mL/g～20mL/g；所述的还原反应的温度为0℃～60℃；当如式5所示的化合物以盐酸盐的形式进行反应时，所述的有机溶剂为醇类溶剂。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其还包含下列步骤：有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式4所示的化合物进行如下所示的还原反应，制得如式5所示的化合物；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其包含下列步骤：有机溶剂中，在还原剂的作用下，将如式4所示的化合物与促溶剂混合后，进行还原反应，制得如式5所示的化合物；所述的有机溶剂为醚类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃溶液和硼烷-二甲硫醚溶液中的一种或多种；所述的促溶剂为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮；所述的还原剂与如式4所示的化合物的摩尔比为2:1～4:1；所述的促溶剂与如式4所示的化合物的体积质量比为1mL/g～6mL/g；所述的有机溶剂与如式4所示的化合物的体积质量比为2mL/g～10mL/g；所述的反应的温度为25℃～100℃。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其还包含下列步骤：有机溶剂中，在碱性物质、缩合剂与酰化活化剂存在的条件下，将如式2所示的化合物与如式3所示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得如式4所示的化合物；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、二苯基磷酰叠氮和二乙基磷酰氰化物中的一种或多种；所述的酰化活化剂为4-N,N-二甲基吡啶和/或1-羟基苯并三氮唑；所述的碱性物质为无机碱和/或有机碱；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醚类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；所述的碱性物质与如式2所示的化合物的摩尔比为1:1～1.5:1；所述的缩合剂与如式2所示的化合物的摩尔比为1:1～1.5:1；所述的酰化活化剂与如式2所示的化合物的摩尔比为1:1～1.5:1；所述的反应的温度为0℃～60℃。
11.一种如权利要求1或2中所述的如式I所示的米拉贝隆有关物质的盐的制备方法，其特征在于，
将如式I所示的米拉贝隆有关物质0.5g、甲醇5mL依次加至反应瓶中，然后向反应液中逐滴加入48％氢溴酸水溶液0.22g，室温搅拌过夜，过滤，得式I所示的米拉贝隆有关物质的氢溴酸盐0.51g；
将如式I所示的米拉贝隆有关物质0.5g、甲醇5mL依次加至反应瓶中，然后向反应液中逐滴加入浓硫酸0.13g，室温搅拌过夜，过滤，得式I所示化合物的硫酸盐0.49g；
将如式I所示米拉贝隆有关物质0.5g、甲醇2.5mL依次加至反应瓶中，然后将琥珀酸的甲醇溶液逐滴加至反应液中，所述的琥珀酸的甲醇溶液中，琥珀酸0.16g，甲醇2.5mL；室温搅拌过夜，过滤，得式I所示米拉贝隆有关物质的琥珀酸盐0.61g；
将所述的如式I所示的米拉贝隆有关物质0.5g、甲醇2.5mL依次加至反应瓶中，然后将富马酸的甲醇溶液逐滴加至反应液中，所述的富马酸的甲醇溶液中，富马酸0.15g，甲醇2.5mL；室温搅拌过夜，过滤，得式I所示的米拉贝隆有关物质的富马酸盐0.58g；
和/或，
将如式I所示的米拉贝隆有关物质0.5g、甲醇2.5mL依次加至反应瓶中，然后将酒石酸的甲醇溶液逐滴加至反应液中，所述的酒石酸的甲醇溶液中，酒石酸0.20g，甲醇2.5mL；室温搅拌过夜，过滤，得式I所示的米拉贝隆有关物质的酒石酸盐0.65g。
12.一种如权利要求1或2所述的如式I所示的米拉贝隆有关物质或其盐的用途，其中，所述的米拉贝隆有关物质或其盐用作米拉贝隆质量控制的有关物质对照品，或用于米拉贝隆的杂质鉴定。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103641792B (zh) * 2013-12-27 2015-07-22 国药集团国瑞药业有限公司 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途
CN104016943A (zh) * 2014-05-23 2014-09-03 苏州凯瑞医药科技有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN104496841B (zh) * 2014-11-26 2017-01-25 南京工业大学 一种米拉贝隆中间体的合成方法
CN105541750B (zh) * 2016-03-16 2018-01-05 湖南方盛制药股份有限公司 一种米拉贝隆分析对照品的制备方法
CN106278909B (zh) * 2016-08-12 2022-07-15 浙江华海药业股份有限公司 一种米拉贝隆中间体的后处理方法
KR101877834B1 (ko) * 2017-04-27 2018-07-12 주식회사 다산제약 미라베그론의 신규한 염 및 이의 제조방법
CN110824056B (zh) * 2019-11-22 2022-05-03 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种米拉贝隆有关物质的hplc分析方法
CN111072589B (zh) * 2019-12-25 2022-03-22 北京振东光明药物研究院有限公司 米拉贝隆的重结晶方法和制备方法
CN113820402A (zh) * 2020-06-18 2021-12-21 南京正大天晴制药有限公司 一种米拉贝隆的杂质对照品的hplc分析方法
CN112079724B (zh) * 2020-09-17 2023-01-13 南京易亨制药有限公司 一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法
CN114539182B (zh) * 2020-11-24 2024-08-09 威智医药股份有限公司 转晶溶剂及其应用和米拉贝隆α晶型的制备方法
CN113480455B (zh) * 2021-07-19 2023-03-24 浙江恒康药业股份有限公司 一种米拉贝隆有关物质及其中间体的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7342117B2 (en) * 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
US9522129B2 (en) * 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
EP2832730A4 (en) * 2012-03-30 2015-09-09 Astellas Pharma Inc MIRABEGRAPHIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN103387500A (zh) * 2012-05-11 2013-11-13 上海医药工业研究院 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法
CN103641792B (zh) * 2013-12-27 2015-07-22 国药集团国瑞药业有限公司 一种米拉贝隆有关物质或其盐、其制备方法和用途

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