JP2006501210A - Nos阻害活性を有するアミノベンゾチアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害活性を有する新規のアミノベンゾチアゾール化合物に、これらを含有する薬学用および診断用の組成物にならびにとりわけ神経保護剤としてのその医学的使用に関する。
酸化窒素(NO)は、血圧の調節を含む正常過程および病理学的過程の双方において、神経伝達において、およびマクロファージ防御系において多様な役割を果たす(Snyder, S. H.,ら、Scientific American, May 1992, 68)。NOは、三つのアイソフォームの酸化窒素シンターゼ(NOS)により合成され、これらのうちの二つは、内皮細胞中のもの(eNOS)と神経細胞中のもの(nNOS)で、恒常性であり、および残りの一つは、マクロファージ細胞中に存在し、誘導性(iNOS)である。これらの酵素はホモ二量体タンパク質であって、L-アルギニンの5電子酸化を触媒し、NOおよびシトルリンをもたらす。それぞれのNOSアイソフォームにより産生されるNOの役割は、全く異なる。個々のNOSアイソフォームの過剰刺激または過剰産生は、敗血性ショック、関節炎、糖尿病、虚血-再灌流傷害、苦痛および種々の神経変性疾患を含む、さまざまな疾患に関与する(Kerwin, J.F. Jr.,ら、J. Med. Chem. 1995, 38, 4343)。例えば、脳虚血におけるNOの役割は、虚血プロセスの進展の段階におよびNOを産生する細胞区画に応じて、保護性または破壊性となり得る(Dalkara, T.,ら、Brain Pathology, 1994, 4, 49)。eNOSにより産生されるNOは、患部の血流を改善する血管拡張因子として作用することにより有益である可能性が高い(Huang, Z.,ら、J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996, 16, 981)が、しかしnNOSにより産生されるNOは、結果的に大きな梗塞をもたらす、虚血周辺部の初期の代謝低下の一因となる可能性がある(Hara, H.,ら、J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996, 16, 605)。虚血および引き続く再灌流の間に生じる代謝異常により、中枢神経系のいくつかのものを含むさまざまな細胞種においてiNOSを活性化する、さまざまなサイトカインの発現および放出が引き起こされる。NOは、iNOSにより細胞傷害濃度で産生される可能性があり、iNOS濃度の増加は、結果的に大きな梗塞をもたらす、周辺部における進行性組織傷害の一因となる(Parmentier, S.,ら、Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 546)。i-NOSの阻害により、ラットで脳虚血損傷が改善することが示されている(Am. J. Physiol., 268, R286 1995)。
ある種のアミノベンゾチアゾール化合物は、酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害活性を示すことが見出されている。
式中、
R1は以下からなる群より選択され、
;
R2はH、
-(CH2)nR8および-(CH2)mR9からなる群より選択され;
R3はC1〜6アルキル、SC1〜6アルキル、チエニルおよびフラニルからなる群より選択され;
R4はH、C1〜6アルキル、Ph、C(O)Phおよび-C(O)C1〜6アルキルからなる群より選択され;
R5およびR6は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択されるか、またはR5およびR6ならびにこれらに結合する窒素はともに3員〜7員のアザ炭素環を形成し、その際に環中の炭素原子の一つがO、SまたはNR7で置換されてもよく;
R7はH、C1〜6アルキル、Ph、ヘテロアリール、CH2Ph、およびCH2ヘテロアリールからなる群より選択され、Phおよびヘテロアリールは、C1〜4アルキル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択される1個〜3個の基で置換されていてもよく;
R8はH、OH、Ph、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ph、ナフチルおよびヘテロアリールは、C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロ、シアノ、OHおよびOC1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個〜3個の基で置換されていてもよく;
R9は、C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロ、シアノ、OHおよびOC1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個〜3個の基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルであり、ならびにC3〜7シクロアルキル中の炭素原子の一つまたは二つがOまたはSで置換されていてもよく;
nは1〜6であり;
mは0〜6であり;
oは0〜2であり;
qは0〜6であり; および
R1NH-基はアミノベンゾチアゾール環の5位または6位に結合され、R4がC1〜6アルキルであるという条件で、R1NH-基はアミノベンゾチアゾール環の5位に結合される。
I. 定義
「C1〜4アルキル」という用語は、本明細書では、1〜4個の炭素原子を含む、直鎖および/または分枝鎖のアルキルラジカルを指し、かつメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびt-ブチル等を含む。
NOSの阻害を示す新規化合物が提供される。従って、これらの化合物は、NOSの阻害効果が有効な疾患もしくは疾病を治療するのに、またはその危険性を低下させるのに有用である。例えば、本発明の化合物は、脳卒中のような病状を治療するための神経保護剤として有用である。
式中、
R1は以下からなる群より選択され、
;
R2はH、
-(CH2)nR8および-(CH2)mR9からなる群より選択され;
R3はC1〜6アルキル、SC1〜6アルキル、チエニルおよびフラニルからなる群より選択され;
R4はH、C1〜6アルキル、Ph、C(O)Phおよび-C(O)C1〜6アルキルからなる群より選択され;
R5およびR6は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択されるか、またはR5およびR6ならびにこれらに結合する窒素はともに3員〜7員のアザ炭素環を形成し、その際に環中の炭素原子の一つがO、SまたはNR7で置換されてもよく;
R7はH、C1〜6アルキル、Ph、ヘテロアリール、CH2Ph、およびCH2ヘテロアリールからなる群より選択され、Phおよびヘテロアリールは、C1〜4アルキル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択される1個〜3個の基で置換されていてもよく;
R8はH、OH、Ph、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ph、ナフチルおよびヘテロアリールは、C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロ、シアノ、OHおよびOC1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個〜3個の基で置換されていてもよく;
R9は、C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロ、シアノ、OHおよびOC1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個〜3個の基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルであり、ならびにC3〜7シクロアルキル中の炭素原子の一つまたは二つがOまたはSで置換されていてもよく;
nは1〜6であり;
mは0〜6であり;
oは0〜2であり;
pは1〜2であり; ならびに
R1NH-基はアミノベンゾチアゾール環の5位または6位に結合され、R4がC1〜6アルキルであるという条件で、R1NH-基はアミノベンゾチアゾール環の5位に結合される。
さらに、R1が
である場合、R3はC1〜6アルキル、SC1〜6アルキル、チエニルおよびフラニルからなる群より選択される。本発明の態様において、R3はC1〜2アルキル、SC1〜4アルキルおよびチエニルからなる群より選択される。本発明のさらなる態様において、R3はSC1〜2アルキルおよびチエニルからなる群より選択される。または、R1が
である場合、R4はH、C1〜6アルキル、Ph、C(O)Phおよび-C(O)C1〜6アルキルからなる群より選択される。本発明の態様において、R4はH、C1〜4アルキル、Ph、C(O)Phおよび-C(O)C1〜4アルキルからなる群より選択される。本発明のさらなる態様において、R4はH、およびC(O)Phからなる群より選択される。
である場合、R5およびR6は独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択されるか、またはR5およびR6ならびにこれらに結合する窒素はともに3員〜7員のアザ炭素環を形成し、その際に環中の炭素原子の一つがO、SまたはNR7で置換されてもよい。本発明の態様において、R5およびR6は独立してHおよびC1〜4アルキルからなる群より選択されるか、またはR5およびR6ならびにこれらに結合する窒素はともに4〜6員のアザ炭素環を形成し、その際に環中の炭素原子の一つがO、SまたはNR7で置換されてもよい。さらなる態様において、R5およびR6は独立してHおよびCH3からなる群より選択されるか、またはR5およびR6ならびにこれらに結合する窒素はともに5〜6員のアザ炭素環を形成し、その際に環中の炭素原子の一つがO、SまたはNR7で置換されてもよい。
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-メチルチオカルボキシミドアミド;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-エチルチオカルボキシミドアミド;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-プロピルチオカルボキシミドアミド;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-イソプロピルチオカルボキシミドアミド;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-メチルカルボキシミドアミド;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-チオフェンカルボキシミドアミド;
N-[2-(2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-2-チオフェンカルボキシミドアミド;
1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-ベンゾイル-チオ尿素;
1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-エチル-チオ尿素;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-5-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N5-チアゾール-2-イル-ベンゾチアゾール-2,5-ジアミン;
(2-アミノ-ベンゾチアゾール-5-イル)-チオ尿素;
N-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-{2-[2-(3H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-{2-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-N6-チアゾール-2-イル-ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン;
1-ベンゾイル-3-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオ尿素;
{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオ尿素; および
1-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-2-エチル-イソチオ尿素。
であり且つoが2以外である場合、それらは光学異性体として存在してもよい。そのような光学異性体およびあらゆる比率のその混合物は全て、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。さらに、本発明は、本発明の化合物の互変異性体の全てにまで及ぶ。
本発明の他の局面により、本発明の化合物は、当技術分野において確立された方法に類似の方法により調製することができる。従って、本発明の化合物は、例えば、スキーム1〜7に示される反応順序により調製することができる。
であり且つR3はSC1〜6アルキルである)は、例えば、スキーム1に示されるように、標準的なアルキル化条件の下で、本発明の化合物(式中、R1は
であり、R4はHでありおよびR2は下記式Iに定義される通りである)を下記式Bの試薬(式中、LGはハロゲン、好ましくはヨードのような適当な離脱基である)と反応させることにより調製することができる。
であり且つR3はチエニル、フラニルおよびC1〜6アルキルである)は、例えば、スキーム2に示されるように調製することができる。従って、下記式Cの試薬(式中、R2は式Iに定義される通りである)をエタノールのようなアルコール溶媒中で、式Dまたは式Eの試薬(式中、Qは例えば、フェニルまたはナフチルメチルとすることができ、およびXはOまたはSである)と反応させて、本発明の化合物(式中、R1は
であり、ならびにR3はチエニル、フラニルおよびC1〜6アルキルである)を得ることができる。
であり、R4はC1〜6アルキル、Ph、C(O)Phおよび-C(O)C1〜6アルキルであり、ならびにR2は式Iに定義される通りである)は、例えば、スキーム3に示されるように、下記式Cの試薬(式中、R2は式Iに定義される通りである)から調製することができる。従って、式Cの試薬をテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、好ましくは常温でまたは加熱しながら式Fの試薬(式中、R4はC1〜6アルキル、Ph、C(O)Phおよび-C(O)C1〜6アルキルである)と反応させる。本発明の化合物(式中、R1は
であり、R4はHであり、およびR2は式Iに定義される通りである)は、スキーム3に示されるように、標準的な条件(例えば、水酸化ナトリウムのテトラヒドロフラン水溶液)を用いて、本発明の化合物(式中、R1は
であり、およびR4はC(O)Phである)の加水分解により調製することができる。
であり、およびR2は式Iに定義される通りである)は、例えば、スキーム4に示されるように、本発明の化合物(式中、R1は
であり、R4はHであり、およびR2は式Iに定義される通りである)をエタノールのような極性溶媒中で、好ましくは還流条件下で、クロロアセトアルデヒドと反応させることにより調製することができる。
-(CH2)nR8および-(CH2)mR9からなる群より選択され、かつR5〜R9ならびにn、m、oおよびpは式Iに定義される通りである)は、例えば、スキーム6に示されるように、標準的なアルキル化条件の下で、式Hの試薬を式Jの試薬(式中、R2は、
-(CH2)nR8および-(CH2)mR9からなる群より選択され、かつR5〜R9ならびにn、m、oおよびpは式Iに定義される通りである)で処理することにより調製することができる。試薬Hによる試薬Jのアルキル化を達成するための条件には、例えば、試薬JおよびHを、溶媒を加えまたは加えず、任意に適当な塩基の存在下で、加熱することを含めることができる。
-(CH2)nR8および-(CH2)mR9からなる群より選択され、かつR5〜R9ならびにn、m、oおよびpは式Iに定義される通りである)は、市販されている、または当業者に周知の標準的な方法を用いて調製することができる(例えば、後述の本明細書の実施例14〜16を参照されたい)。
-(CH2)nR8および-(CH2)mR9からなる群より選択され、かつR5〜R9ならびにn、m、oおよびpは式Iに定義される通りである)への他の経路には、スキーム7に示されるように、標準的なアルキル化条件の下で、式Lの試薬(式中、R2は、
-(CH2)nR8および-(CH2)mR9からなる群より選択され、かつR5〜R9ならびにn、m、oおよびpは式Iに定義される通りであり、かつLGはハロ、好ましくはクロロのような適当な離脱基である)との、式Kの試薬の反応が含まれる。得られるニトロ化合物は、上記のような対応するアミノ化合物Cに還元することができる。式Kの試薬は、市販されている、または標準的な方法を用いて調製することができる。
前述のように、一般式Iを有する新規化合物が調製された。従って、本発明には、NOS活性を阻害するための治療用の方法および組成物におけるその用途、診断アッセイ法におけるその用途ならびに研究手段としてのその用途を含む、式Iの化合物の用途全てが含まれる。
実施例1: ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン
6-ニトロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン(1.0 g、5.12 mmol)およびSnCl2(4.86 g、25.6 mmol)のエタノール(変性) 15 mL混合液を1時間、還流加熱した。混合液を濃縮し、かつCH2Cl2 100 mLと1.0 N NaOH 50 mLとに分配した。有機層を分離し、かつ水層をCH2Cl2 2x100 mLで抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ蒸発させて、黄色の固体を得た。これをEt2Oおよびヘキサンの1:1混合液で洗浄した。収率: 50%。
1H-NMR(アセトン-d6):δ7.14(d,1H,J=8.8 Hz);6.92(d,1H,J=1.9 Hz);6.62(dd,1H,J=1.9, 8.5 Hz)
ベンゾイルイソチオシアネート(0.12 mL、0.91 mmol)をベンゾチアゾール-2,6-ジアミン(実施例1、150 mg、0.91 mmol)のTHF 10 mL溶液に室温で滴下した。混合液を室温で7時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をEt2Oおよびヘキサンの1:1混合液で洗浄した。収率: 97.3%。
1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-3-ベンゾイル-チオ尿素(実施例2、0.2 g、0.61 mmol)および2.0 N NaOH(0.67 mL、1.34 mmol)のTHF 10 mL懸濁液を4時間、還流加熱した。冷却により、黄色の固体を沈殿させ、これをろ過した。収率: 66.5%。
ヨウ化メチル(19.4 μL、0.312 mmol)を1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)チオ尿素(実施例3、50 mg、0.312 mmol)のDMF 2 mL溶液に加えた。この溶液にK2CO3(129 mg、0.936 mmol)を加えた。この懸濁液を室温で22時間撹拌した。この反応混合液をCH2Cl2 20 mLで希釈し、かつH2O 5 mLで処理した。有機層を濃縮して、黄色の固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% MeOH:90% CH2Cl2)にかけた。次いで、この生成物をMeOH 2 mLに溶解し、かつ2 M HCl水溶液0.5 mLで処理した。室温で30分後、溶媒を蒸発させて、淡黄色の固体を得た。収率: 35%。
ヨウ化エチル(25 μL、0.312 mmol)を1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)チオ尿素(実施例3、50 mg、0.312 mmol)のDMF 2.5 mL溶液に加えた。この溶液にK2CO3(129 mg、0.936 mmol)を加えた。この懸濁液を室温で22時間撹拌した。この反応混合液をCH2Cl2 20 mLで希釈し、かつH2O 5 mLで処理した。有機層を濃縮して、黄色の固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10% MeOH:90% CH2Cl2)にかけた。次いで、この生成物をMeOH 2 mLに溶解し、かつ2 M HCl水溶液0.5 mLで処理した。室温で30分後、溶媒を蒸発させて、白色の固体を得た。収率: 22%。
1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)チオ尿素(実施例3、50 mg、0.312 mmol)、ヨウ化プロピル(30.4 μl、0.312 mmol)、およびK2CO3(129 mg、0.936 mmol)のDMF 2.5 mL混合液を室温で24時間撹拌した。この混合液をCH2Cl2 20 mLで希釈し、かつろ過した。溶媒を除去して、黄色の液体を得た。トルエンを加えて、沈殿物を形成させた。この沈殿物をろ過し、かつ真空下で乾燥させた。収率: 40%。
1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)チオ尿素(実施例3、50 mg、0.312 mmol)、ヨウ化イソプロピル(31 μl、0.312 mmol)、およびK2CO3(129 mg、0.936 mmol)のDMF 2.5 mL混合液を室温で75時間撹拌した。この混合液をCH2Cl2 20 mLで希釈し、かつろ過した。溶媒を除去して、黄色の個体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5% MeOH:95% CH2Cl2)にかけた。次いで、この生成物をMeOH 2 mLに溶解し、かつ2 M HCl水溶液0.5 mLで処理した。次いで、この溶液をEt2O 10 mLとH2O 5 mLとに分配した。水層を分離して濃縮し、表題化合物を得た。収率: 37%。
ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン(実施例1、100 mg、0.61 mmol)およびチオアセトイミド酸ナフタレン-2-イルメチルエステルヒドロブロミド(179 mg、0.61 mmol)の無水エタノール8 mL混合液を室温で16時間撹拌した。この反応混合液を濃縮し、かつH2O 5 mLとEt2O 20 mLとに分配した。水層を分離し、かつEt2O 20 mLで洗浄した。この水層を濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。収率: 80%。
ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン(実施例1、50 mg、0.3 mmol)およびチオフェン-2-カルボキシミドチオ酸フェニルエステルヒドロブロミド(91 mg、0.3 mmol)の混合物を室温で17時間撹拌した。この時間経過後に、沈殿物が形成された。この混合物をEt2O 4 mLで希釈してろ過し、表題化合物を得た。収率: 94%。
1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)チオ尿素(実施例3、30 mg、0.187 mmol)、ヨウ化エチル(15 μl、0.18 mmol)およびK2CO3のDMF 1 mL懸濁液を密閉管中、85℃で24時間加熱した。約20当量のヨウ化エチルを24時間にわたり加えた。この反応混合液をH2Oで希釈し、かつCH2Cl2 2x20 mLで処理した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、かつ蒸発させて、黄色の残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(7.5% MeOH:92.5% CH2Cl2)にかけた。収率: 57.2%。
2-クロロ-6-ニトロベンゾチアゾール(250 mg、1.16 mmol)および2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン(0.59 mL、4.66 mmol)の混合物を100℃で4時間加熱し、その後、60℃で16時間加熱した。この時間経過後に、反応混合物をろ過し、かつ沈殿物をH2O 2x5 mLで洗浄した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(7.5% MeOH:92.5% CH2Cl2)にかけて、表題化合物を黄色の残渣として得た。収率: 20.6%。
6-ニトロ-2-(2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ)ベンゾチアゾール(実施例11、50 mg、0.17 mmol)およびSnCl2(161 mg、0.85 mmol)のエタノール(変性)20 mL懸濁液を4時間、還流加熱した。冷却後、この混合液を酢酸エチル50 mLと1.0 N NaOH水溶液20 mLとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ濃縮して、黄色の残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5% 2 M NH3/MeOH:95% CH2Cl2)にかけた。収率: 65%。
エタノール(変性)3 mLに入れた6-アミノ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)ベンゾチアゾール(実施例12、28 mg、0.11 mmol)およびチオフェン-2-カルボキシミドチオ酸フェニルエステルヒドロブロミド(32 mg、0.11 mmol)を室温で20時間撹拌した。溶媒を除去し、かつ残渣をH2O 5 mLとEt2O 10 mLとに分配した。水層を濃縮して、表題化合物を得た。
THF 10 mLに、ベンゾイルイソチオシアネート(0.43 mL、3.2 mmol)とともに4-フルオロ-3-ニトロアニリン(0.5 g、3.2 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で17時間撹拌し、その後、この反応混合物にヘキサンを加えた。得られた沈殿物をろ過により回収して、ベージュ色の固体(0.752 g、74%)を得た。
メタノール溶液(1.6 L)にナトリウムメトキシド(8.64 g)を加えた。撹拌しながら、1-ベンゾイル-3-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-チオ尿素(16 g)を固形物として加え、かつこの混合液を室温で17時間撹拌した。この時間経過後に、反応混合物を氷浴中で冷却し、その後、ろ過した。その沈殿物を水で洗浄した(7.10 g、86%)。
エタノール溶液(36 mL)に5-ニトロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン(実施例15、78 mg、0.35 mmol)および塩化スズ(II)二水和物(449 mg、2 mmol)を加えた。得られた混合液を80℃で4時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、かつ溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、かつ1.5N NaOH水溶液50mLに注ぎ、かつ酢酸エチル(3 x 30 mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ濃縮して、固体(43 mg、66%)を得た。
無水THF溶液(6.7 mL)に、5-アミノ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン(実施例16、100 mg、0.61 mmol)およびベンゾイルイソチオシアネート(0.08 mL、1当量)を加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、かつ残渣をエーテル/ヘキサンの1:1混合液で洗浄した(0.164 g、83%)。
無水メタノール溶液(213 mL)に、ナトリウムメトキシド(1.15 g)および1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-ベンゾイル-チオ尿素(実施例17、3.5 g)を加えた。得られた混合液を室温で3時間撹拌した。この混合液を濃縮し、かつ残渣を水(300 mL)に注ぎ込んだ。この混合液を酢酸エチル(3 x 200 mL)により抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しかつ濃縮した(1.61 g、67%)。
実施例19の尿素(50 mg)の無水DMF(2.5 mL)溶液に、ヨウ化エチル(18 μL)およびK2CO3(138 mg)を加えた。得られた混合液を室温で22時間撹拌した。この混合液を水(25 mL)に注ぎ込み、かつジクロロメタン(3 x 25 mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しかつ濃縮した。残渣を10%メタノールおよび90%ジクロロメタンの溶液を用いた、シリカゲルのクロマトグラフにかけた(18.8 mg、45%)。
アミノ尿素化合物(実施例18、35 mg、0.21 mmol)のエタノール(1.4 mL)溶液に、チオフェン-2-カルボキシミドチオ酸フェニルエステルヒドロブロミド(63.7 mg、0.21 mmol)を加えた。この混合液を室温で17時間撹拌し、その後、ジエチルエーテルで希釈した。淡黄色の沈殿物をろ過により回収した(64.8 mg、93%)。
エタノール溶液(12 mL)に、クロロアセチルアルデヒド(0.12 mL、0.94 mmol)とともに尿素化合物(実施例18、50 mg、0.22 mmol)を加えた。得られた混合液を24時間、還流加熱した。次いで、この混合液を室温まで冷却し、かつ溶媒を蒸発させた。水(25 mL)を残渣に加え、かつ炭酸ナトリウム溶液を用いて、pHを9に調整した。この混合液を酢酸エチル(3 x 15 mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ濃縮した(18.8 mg、33%)。
2-クロロ-6-ニトロ-ベンゾチアゾール(200 mg、0.93 mmol)を撹拌棒および隔壁付きの15 mlバイアルの中に入れた。このバイアルをアルゴンでパージし、かつDMF(1.0 ml)を入れた。ジイソプロピルエチルアミン(0.37 ml、2当量)を加えることで、赤色の溶液が生じた。2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミン(186 mg、1当量)のDMF(1.0 ml)溶液を注射器により加えた。次いで、この暗色の溶液をアルミニウムブロックの中で110℃まで30分間加熱した。この混合液を氷浴中で冷却し、かつ激しく撹拌しながら水(10 ml)で希釈した。暗色の沈殿物が生じた。10分間撹拌した後、さらに水5 mlを加え、その後、生成物を真空ろ過により回収した。この生成物を蒸留水(2 x 10 mL)で洗浄し、かつ吸引により乾燥させた。この試料を高真空下(0.8トル(torr)、110℃、20時間)で乾燥させて、固体(198 mg、61%)を得た。
4-アミノ-1-ブタノール(172 μl、2当量)、2-クロロ-6-ニトロ-ベンゾチアゾール(200 mg、0.93 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1 ml)を入れたオーブン加熱用バイアルの中に、DMF(5 ml)を加えた。暗褐色の混合液を100℃で2時間加熱した。冷却後、この混合液を水20 mlで希釈し、かつ酢酸エチル(50 ml)で抽出した。酢酸エチルの層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、その後、蒸発させて、暗色の残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(7% 2 M アンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)にかけて、所望の生成物(45 mg、18%)を得た。
2-クロロ-6-ニトロ-ベンゾチアゾール(200 mg、0.93 mmol)を撹拌棒および隔壁付きの15 mlバイアルの中に入れた。このバイアルをアルゴンでパージし、かつDMF(1.0 ml)を入れた。ジイソプロピルエチルアミン(0.37 ml、2当量)を加えることで、赤色の溶液が生じた。アミノ-4-ベンジルピペリジン(177 mg、1当量)のDMF(1.0 ml)溶液を注射器により加えた。次いで、この暗色の溶液をアルミニウムブロックの中で110℃まで30分間加熱した。この混合液を氷浴中で冷却し、かつ激しく撹拌しながら水(10 ml)で希釈した。化合物が油状となって現れた。酢酸エチル(25 ml)を加え、引き続いて2 M NaOH(5 ml)を加え、かつ層を振り混ぜ、かつ分離させた。水層を酢酸エチル(25 ml)で抽出した。合わせた有機画分を塩水(2x24 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過しかつ蒸発させて、褐色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー(2% 2 M アンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)により精製して、黄色の泡状物(166 mg、47%)を得た。
2-アミノ-6-ニトロ-ベンゾチアゾール(0.50 g、2.56 mmol)、2-(2-クロロ-エチル)-1-メチル-ピロジリンハイドロクロライド(0.57 g、1.2当量)およびK2CO3(1.06 g、3当量)を入れた耐圧瓶に、乾燥DMF(5 mL)を加えた。この混合液を130℃で24時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合液を水(100 ml)に注ぎ込み、かつ酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ濃縮した。その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(10% アンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)にかけた(177 mg、23%)。
(b) N,N-ジメチル-N'-(6-ニトロ-1H-インデン-2-イル)-エタン-1,2-ジアミン
同様の方法で、2-アミノ-6-ニトロ-ベンゾチアゾールおよび2-クロロエチルアミンハイドロクロライドから、表題化合物をシリカのクロマトグラフィーの後に得た(215 mg、32%)。
水(9.0 ml)に入れた2-クロロ-6-ニトロベンゾチアゾール(1.00 g、4.66 mmol)の混合液に、2-モルホリン-4-イル-エチルアミン(2.45 ml、18.6 mmol)を加えた。暗色の反応混合液を4.5時間、アルゴンの下で撹拌および還流させた。その時点で、反応液は、色が赤褐色になった。次いで、混合液を65℃まで冷却し、かつさらに17.75時間撹拌した。次いで、室温まで冷却後、沈殿物を吸引ろ過により回収して、黄色の固体(377 mg、26%)を得た。
(6-ニトロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミン(実施例22(c)、46.6 mg、0.155 mmol)および塩化スズ(II)二水和物(175 mg、5 当量)およびエタノール(試薬用、5 mL)を密閉管中、88〜90℃で4時間加熱した。この溶液を3 N NaOH(3 mL)および酢酸エチル(5 ml)で希釈した。層を分離し、かつ水層を酢酸エチル(2x 5 mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ蒸発させた。その固体をシリカゲルのクロマトグラフィー(5% 2 M アンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)にかけて、緑色の泡状物を得た。収率(37.3 mg、89%)。
(b) N2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン
同様の方法で、(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-(6-ニトロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミン(実施例24)から、黄色の油状物をクロマトグラフィー(5% 2 M アンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)による精製後に得た(42.3 mg、81%)。
エタノール5 mlに、[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-(6-ニトロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミン(実施例25(a)、177.4 mg、0.577 mmol)および塩化スズ(II)二水和物(948 mg、5 当量)を加えた。得られた溶液を4時間、環流加熱した。室温まで冷却後、この混合液を1.5N NaOH水溶液 100 mLに注いだ。この混合液を酢酸エチル(3 x 100 mL)により抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ濃縮した。この残渣を10% 2 Mアンモニア/メタノールのジクロロメタン溶液による、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた(98.4 mg、62%)。
エタノール(6.7 ml)に溶解したN,N-ジメチル-N'-(6-ニトロ-1H-インデン-2-イル)-エタン-1,2-ジアミン(実施例25(b)、200 mg、0.75 mmol)の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(1.23 mg、5 当量)を加えた。得られた混合液を4.5時間、環流した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させた。その残渣を1.5N NaOH水溶液 100 mLと酢酸エチル(100 mL)とに分配した。水層を酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(10% 2 Mアンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)にかけて、アニリン(98.2 mg、56%)を得た。
ニトロ化合物(実施例23(a)、83 mg、0.31 mmol)のエタノール(6 ml)溶液に、塩化スズ(II)二水和物(350 mg、1.55 mmol)を加えた。この反応混合液をアルゴン下で2.5時間、環流加熱した。この溶液を室温まで冷却し、かつ酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機層を3N NaOH(3 x 30 mL)で抽出した。有機抽出液をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(5% 2 Mアンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)により精製して、暗黄色の固体(72 mg、98%)を得た。
ニトロ化合物(実施例23(c)、50 mg、0.16 mmol)のエタノール(3 ml)およびTHF(2 ml)溶液に、塩化スズ(II)二水和物(190 mg、0.84 mmol)を加えた。この溶液をアルゴン下で3.5時間、環流加熱した。この溶液を室温まで冷却し、かつ酢酸エチル(50 mL)で希釈した。この溶液を3N NaOH(3 x 30 mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ濃縮した。得られた油状物をシリカのクロマトグラフィー(10% 2 Mアンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)により精製して、所望の生成物(32.4 mg、74%)を得た。
ニトロ化合物(実施例23(d)、432 mg、1.29 mmol)のエタノール(5 ml)およびTHF(3 ml)溶液に、塩化スズ(II)二水和物(1.46 g、6.47 mmol)を加えた。この溶液を3.5時間、環流撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、かつ3N NaOH(3 x 30 mL)で抽出した。有機抽出液をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5% 2 Mアンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)により精製して、暗黄色の固体(168 mg、43%)を得た。
[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-(6-ニトロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミン(実施例22(a)、108.5 mg、0.364 mmol)および塩化スズ(II)二水和物(411 mg、5 当量)を、隔壁および撹拌棒の付いたフラスコの中に入れた。このフラスコをアルゴンでパージし、かつエタノール(試薬用、10 ml)を加えた。次いで、その黄色の溶液を5時間、還流し、かつ溶媒を蒸発させた。その濃い黄色の油状物を酢酸エチル(20 ml)に溶解し、かつ3 N水酸化ナトリウム溶液(3 x 5 mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(10 ml)で抽出し、かつ合わせた抽出液をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ濃縮した。赤色の油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/:酢酸エチル)により精製した。収量: 71.2 mg。
[2-(3H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-(6-ニトロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミン(実施例23(b)、80 mg、0.28 mmol)のエタノール(5 ml)およびTHF(1.5 ml)溶液に、塩化スズ(II)二水和物(312 mg、5 当量)を加えた。この混合液を2時間、環流加熱した。この反応溶液を室温まで冷却し、かつ酢酸エチル(50 mL)で希釈し、次に2M NaOH溶液(20 mL)で処理した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、かつ濃縮して、黄色の残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜15% 2 Mアンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)にかけて、最終生成物(41 mg、56%)を得た。
(2-モルホリン-4-イル-エチル)-(6-ニトロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミン(実施例26、250 mg、0.81 mmol)および塩化スズ(II)二水和物(914 mg、5 当量)のエタノール(30 ml)混合液を6時間、環流加熱した。この反応混合液を濃縮し、1.0 N NaOH溶液(50 ml)で処理し、かつ酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(10% 2 Mアンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)にかけて、所望のアミン(175 mg、77%)を得た。LCMS分析(アセトニトリル水、C18シリカ)により、純度99.9%が示された。MS(M+1、279)。
実施例13に記載される手順により、以下の化合物を調製した。
(a) N-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン
実施例33(b)から得た。収量: 黄色の油状物22 mg。
実施例33(a)から得た。収率: ベージュ色の固体30.4 mg、63%(HBr塩)。分析試料は、シリカゲルクロマトグラフィー精製(2.5% 2 Mアンモニア/メタノールのジクロロメタン溶液)により調製した。
実施例27(a)から得た。収率: 黄色の固体42.5 mg、67%(HBr塩)。分析試料は、シリカゲルクロマトグラフィー(5% 2 Mアンモニア/メタノールのジクロロメタン溶液)を用いた精製により得られ、黄色の油状物を得た。
実施例27(b)から得た。収率: 固体52.4 mg、0.09 mmol、79%(HBr塩)。遊離塩基の調製は、メタノール(1 ml)に溶解し、酢酸エチル(10 ml)で希釈し、かつ飽和重炭酸ナトリウム溶液(5 ml)で洗浄して行った。水層を酢酸エチルで抽出し、かつ合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、かつ濃縮して、黄色の油状物(41.1 mg、0.09 mmol)を得た。
実施例32から得た。収率: 光沢のある金色の固体130 mg(48%)。
N2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン(実施例27b、39 mg、0.12 mmol)をベンゾイルイソチオシアネート(17 μl、1.1当量)の乾燥THF溶液とともに、アルゴン下、室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、黄色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、黄色の油状物(60.7 mg、100%)を得た。
1-ベンゾイル-3-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオ尿素(実施例37、29 mg、0.058 mmol)をアルゴンでパージしたフラスコの中に入れた。THF(3 ml)を加え、引き続いて2 M NaOH(0.13 ml、4.4当量)を加えた。この混合液を44時間、還流加熱した。溶媒を蒸発させた。この混合液を水(2 ml)および酢酸エチル(10 ml)で希釈した。層を分離し、かつ水層(NaClで飽和)を酢酸エチル(2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ蒸発させて、黄色の油状物を得、これを高真空下で一晩乾燥させた(粗収量: 25.2 mg)。この生成物を次のステップ(実施例39)で直接使用した。
N2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン(実施例27(b)、25.2 mg、0.063 mmol)および50%水性クロロアセトアルデヒド(20 μL)の混合液をエタノール中で5時間、還流させた。さらに70μLを加えて24時間、その後、室温で3日間、継続して還流させた。溶媒を除去し、かつ生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(2.5〜10% 2 M アンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)にかけて、黄色の油状物(10.3 mg、39%)を得た。
N2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン(実施例33(a)、71 mg、0.205 mmol)をテトラヒドロフラン(3 ml)に溶解した。ベンゾイルイソチオシアネート(20 μl、1.1当量)を加え、かつこの混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、黄色の固体を得た。この固体をCH2Cl2(5 ml)に溶解し、かつシリカゲルに吸収させた。吸収された化合物をシリカカラムに充填し、かつ酢酸エチル/ヘキサン(1:1)の混合液で溶出させて、黄色の固体(99 mg、95%)を得た。
1-ベンゾイル-3-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオ尿素(実施例38、71.1 mg、0.139 mmol)をテトラヒドロフラン(3 ml)に溶解した。NaOH水溶液(2 M、0.3 ml)を加え、かつ混合液をアルゴンの下で44時間、還流させた。この混合液を室温まで冷却し、かつ溶媒を蒸発させた。水(2 ml)および酢酸エチル(10 ml)を加え、かつ層を分離した。抽出の前に、水層をNaClで飽和させた。酢酸エチルをさらに10 ml加え、かつ層を分離した。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ蒸発させて、黄色の固体(51.3 mg、91%)を得た。
{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオ尿素(実施例39、51.3 mg、0.126 mmol)を乾燥DMF(0.5 ml)に溶解した。ヨウ化エチル(11 μl、1.1当量)を加え、かつその黄色の溶液を室温で23時間撹拌した。この溶液を酢酸エチル(10 ml)で希釈し、かつ氷水(2 ml)、引き続いて冷塩水(3x 2 mL)で抽出した。この生成物をMgSO4で乾燥し、ろ過しかつ蒸発させて、黄色の油状物を得た。この生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(5% 2 M アンモニア/メタノールのCH2Cl2溶液)により精製して、イソチオ尿素(12.5 mg、23%)を得た。この生成物をメタノール(1.0 ml)に溶解し、かつ1.0 M HClのエーテル(4 ml)溶液で酸性にした。橙色の沈殿物をろ過により回収し、かつヘキサンで洗浄した(6.0 mg、10%)。MS(M+1、435、437)。
NOSによる酸化窒素の生成は、ヘモグロビン捕捉アッセイ法により測定した(Proc. Natl. Acad. Sci., U. S. A. 1990, 87, 714)。nNOS用のアッセイ混合液には、100 mM Hepes (pH 7.5)溶液の中に10 mM L-アルギニン、1.6 mM CaCl2、11.6 mg/mL カルモジュリン、100 mM NADPH、6.5 mM BH4および3 mMオキシヘモグロビンが含まれた。iNOS用の反応混合液には、100 mM Hepes (pH 7.5)の中に10 mM L-アルギニン、100 mM NADPH、6.5 mM BH4および3 mMオキシヘモグロビンが含まれた。アッセイ法は全て、最終容量を600 mLとし、かつ酵素で開始させた。酸化窒素はオキシヘモグロビンと反応して、メトヘモグロビンを生ずる。これをPerkin-Elmer Lamda 10 UV/vis分光光度計にて401 nm(e = 19,700 M-1cm-1)で検出する。
ラット皮質神経培養物を以前に報告されている手順(J Neurosci. 2000 Oct 1; 20(19):7183〜92)に従い、試験化合物を入れたまたは入れていない、25 μM NMDAの緩衝液に30分間さらした。試験化合物は、神経保護を見いだす機会を最大限にするため、プレインキュベーションの60分間、加えておいた。24時間後、培養物をヨウ化プロピジウムで処理し、かつ細胞死の割合(%)を決定した。
Claims (37)
- 下記式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ:
式中、
R1が以下からなる群より選択され、
;
R2がH、
からなる群より選択され;
R3がC1〜6アルキル、SC1〜6アルキル、チエニルおよびフラニルからなる群より選択され;
R4がH、C1〜6アルキル、Ph、C(O)Phおよび-C(O)C1〜6アルキルからなる群より選択され;
R5およびR6が独立してHおよびC1〜6アルキルからなる群より選択されるか、またはR5およびR6ならびにこれらに結合する窒素がともに3員〜7員のアザ炭素環を形成し、その際に環中の炭素原子の一つがO、SもしくはNR7で置換されてもよく;
R7がH、C1〜6アルキル、Ph、ヘテロアリール、CH2Ph、およびCH2ヘテロアリールからなる群より選択され、Phおよびヘテロアリールが、C1〜4アルキル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択される1個〜3個の基で置換されていてもよく;
R8がH、OH、Ph、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ph、ナフチルおよびヘテロアリールが、C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロ、シアノ、OHおよびOC1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個〜3個の基で置換されていてもよく;
R9が、C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロ、シアノ、OHおよびOC1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個〜3個の基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルであり、ならびにC3〜7シクロアルキル中の炭素原子の一つまたは二つがOまたはSで置換されていてもよく;
nが1〜6であり;
mが0〜6であり;
oが0〜2であり;
pが1〜2であり; ならびに
R1NH-基が、R2がHである場合、R4がC1〜6アルキルではないという条件で、アミノベンゾチアゾール環の5位または6位に結合される。 - R3がC1〜2アルキル、SC1〜4アルキルおよびチエニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R3がSC1〜2アルキルおよびチエニルからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
- R4がH、C1〜4アルキル、Ph、C(O)Phおよび-C(O)C1〜4アルキルからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R4がH、およびC(O)Phからなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
- R5およびR6が独立してHおよびC1〜4アルキルからなる群より選択されるか、またはR5およびR6ならびにこれらに結合する窒素がともに4〜6員のアザ炭素環を形成し、その際に環中の炭素原子の一つがO、SもしくはNR7で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R5およびR6が独立してHおよびCH3からなる群より選択されるか、またはR5およびR6ならびにこれらに結合する窒素がともに5〜6員のアザ炭素環を形成する、請求項6記載の化合物。
- R7がH、C1〜4アルキル、Ph、ヘテロアリール、CH2Ph、およびCH2ヘテロアリールより選択され、Phおよびヘテロアリールが、C1〜4アルキル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択される1個〜2個の基で置換されていてもよい、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R7がH、C1〜4アルキル、Ph、ヘテロアリール、CH2Ph、およびCH2ヘテロアリールより選択され、Phおよびヘテロアリールが、C1〜4アルキル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択される1個の基で置換されていてもよい、請求項8記載の化合物。
- R7がH、Ph、C1〜4アルキルおよびCH2Phより選択され、Phが、C1〜4アルキル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択される1個の基で置換されていてもよい、請求項9記載の化合物。
- R7がH、C1〜2アルキル、Ph、およびCH2Phより選択され、Phが、メチル、ハロ、OH、メトキシ、NH2、NHMe、NMe2、ニトロおよびシアノからなる群より独立して選択される1個の基で置換されていてもよい、請求項10記載の化合物。
- R7がメチルおよびCH2Phより選択される、請求項11記載の化合物。
- R8がH、OH、Phおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Phおよびヘテロアリールが、C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロ、シアノ、OHおよびOC1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個〜2個の基で置換されていてもよい、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R8がH、OH、Phおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Phおよびヘテロアリールが、C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロ、シアノ、OHおよびOC1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個の基で置換されていてもよい、請求項13記載の化合物。
- ヘテロアリールが、5員または6員の芳香環である、請求項13〜14のいずれか一項記載の化合物。
- ヘテロアリールが、ピリジル、イミダゾリル、チエニルおよびフラニルより選択される、請求項15記載の化合物。
- R9が、C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロ、シアノ、OHおよびOC1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個〜2個の基で置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルであり、ならびにC3〜7シクロアルキル中の炭素原子の一つがOまたはSで置換されていてもよい、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R9が、C1〜4アルキル、ハロ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、ニトロ、シアノ、OHおよびOC1〜4アルキルからなる群より独立して選択される1個の基で置換されていてもよいC5〜7シクロアルキルであり、ならびにC3〜7シクロアルキル中の炭素原子の一つがOまたはSで置換されていてもよい、請求項17記載の化合物。
- R9が、本明細書のC5〜7シクロアルキルであり、C3〜7シクロアルキル中の炭素原子の一つがOで置換されていてもよい、請求項18記載の化合物。
- R9が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフランより選択される、請求項17記載の化合物。
- nが1〜4である、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- nが2である、請求項21記載の化合物。
- mが0〜2である、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- mが0である、請求項23記載の化合物。
- oとpの両方が1である(ピロリジニル環を与えるため)、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
- oとpの両方が2である(ピペリジニル環を与えるため)、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-メチルチオカルボキシミドアミド;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-エチルチオカルボキシミドアミド;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-プロピルチオカルボキシミドアミド;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-イソプロピルチオカルボキシミドアミド;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-メチルカルボキシミドアミド;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-イル)-2-チオフェンカルボキシミドアミド;
N-[2-(2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-2-チオフェンカルボキシミドアミド;
1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-ベンゾイル-チオウレア;
1-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-エチル-チオウレア;
N-(2-アミノ-ベンゾチアゾール-5-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N5-チアゾール-2-イル-ベンゾチアゾール-2,5-ジアミン;
(2-アミノ-ベンゾチアゾール-5-イル)-チオウレア;
N-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-{2-[2-(3H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-{2-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-{2-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N-[2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;
N2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-N6-チアゾール-2-イル-ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン;
1-ベンゾイル-3-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオウレア;
{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-チオウレア; および
1-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-ベンゾチアゾール-6-イル}-2-エチル-イソチオウレア。 - 請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- R2がHであり且つR4がC1〜6アルキルであるものを含む、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の有効量を、それを必要とする細胞または動物に投与する段階を含む、NOS活性の阻害効果が有効な疾患もしくは病状の治療方法、またはその危険性の低下方法。
- NOS活性の阻害効果が有効な疾患もしくは病状を治療するための、またはその危険性を低下させるための、R2がHであり且つR4がC1〜6アルキルであるものを含む、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
- NOS活性の阻害効果が有効な疾患もしくは病状を治療する、またはその危険性を低下させる薬剤を調製するための、R2がHであり且つR4がC1〜6アルキルであるものを含む、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
- NOS活性の阻害効果が有効となり得る疾患または病状が、片頭痛、可逆性閉塞性気道疾患(例えば、喘息および成人呼吸窮迫症候群(ARDS))を含む炎症性疾患、脳卒中、冠動脈バイパス移植(CABG)と関連した神経障害、急性および慢性の疼痛、神経因性疼痛、外傷性ショック、再潅流傷害、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、神経毒性、アルツハイマー病、薬物依存および薬物中毒(例えば、薬物、アルコールおよびニコチンへの依存)、てんかん、不安、頭部外傷、モルヒネ誘導耐性および禁断症状、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性、糖尿病性腎症からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
- NOS活性の阻害効果が有効となり得る疾患または病状が、脳卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、CABGと関連した神経障害、片頭痛、神経因性疼痛および慢性疼痛からなる群より選択される、請求項34記載の方法。
- NOS活性の阻害効果が有効となり得る疾患または病状が、片頭痛、可逆性閉塞性気道疾患(例えば、喘息および成人呼吸窮迫症候群(ARDS))を含む炎症性疾患、脳卒中、冠動脈バイパス移植(CABG)と関連した神経障害、急性および慢性の疼痛、神経因性疼痛、外傷性ショック、再潅流傷害、多発性硬化症、AIDS関連痴呆、神経変性疾患、神経毒性、アルツハイマー病、薬物依存および薬物中毒(例えば、薬物、アルコールおよびニコチンへの依存)、てんかん、不安、頭部外傷、モルヒネ誘導耐性および禁断症状、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性、糖尿病性腎症からなる群より選択される、請求項32または33記載の使用。
- NOS活性の阻害効果が有効となり得る疾患または病状が、脳卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、CABGと関連した神経障害、片頭痛、神経因性疼痛および慢性疼痛からなる群より選択される、請求項36記載の使用。
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