JP2008535908A - Nos阻害活性を有する置換インドール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、R1は、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、R2およびR3のそれぞれは、独立に、H、Hal、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9架橋ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4架橋アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、R4およびR7のそれぞれは、独立に、H、F、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり、R5は、H、R5AC(NH)NH(CH2)r5またはR5ANHC(S)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は0から2の整数であり、R5Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイルまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、R6はHまたはR6AC(NH)(CH2)r6またはR6ANHC(S)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は0から2の整数であり、R6Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイルまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、ここで、R5およびR6の一方(しかし両方ではない)はHである]を特徴とする。
R1AおよびR1Bのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、R1CおよびR1Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R1EまたはNR1FR1Gであり、ここで、R1E、R1FおよびR1Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R1CとR1Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、Z1は、NR1H、NC(O)R1H、NC(O)OR1H、NC(O)NHR1H、NC(S)R1H、NC(S)NHR1H、NS(O)2R1H、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R1Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、m1は2から6の整数であり、n1は1から4の整数であり、p1は0から2の整数であり、q1は0から5の整数である]からなる群から選択される。別の例では、R1、R2およびR3は、(CH2)mX1であり、ここで、X1は、
本明細書で代替可能に使用される用語「アシル」または「アルカノイル」は、本明細書で定義した通りのアルキル基、または本明細書で定義した通りの親分子の基にカルボニル基を介して結合した水素を表し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイルなどで例示される。例示的な非置換アシル基は炭素2から7個を含む。
Aは(a)アルキル、(b)アリールおよび(c)アルカリール(アルキレン基は炭素原子1から6個を有する)からなる群から選択される;(36)-(CH2)qCONRBRC、ここで、qは0から4の整数であり、RBおよびRCは(a)水素、(b)アルキル、(c)アリールおよび(d)アルカリール(アルキレン基は炭素原子1から6個を有する)からなる群から選択される;(37)-(CH2)qSO2RD、ここで、qは0から4の整数であり、RDは(a)アルキル、(b)アリールおよび(c)アルカリール(アルキレン基は炭素原子1から6個を有する)からなる群から選択される;(38)-(CH2)qSO2NRERF、ここで、qは0から4の整数であり、REおよびRFのそれぞれは、独立に、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリールおよび(d)アルカリール(アルキレン基は炭素原子1から6個を有する)からなる群から選択される;(39)-(CH2)qNRGRH、ここで、qは0から4の整数であり、RGおよびRHのそれぞれは、独立に、(a)水素;(b)N保護基;(c)炭素原子1から6個のアルキル;(d)炭素原子2から6個のアルケニル;(e)炭素原子2から6個のアルキニル;(f)アリール;(g)アルカリール(アルキレン基は炭素原子1から6個を有する);(h)炭素原子3から8個のシクロアルキル;および(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は炭素原子3から8個を有し、アルキレン基は炭素原子1から10個を有し、但し、窒素原子にカルボニル基またはスルホニル基を介して結合している2個の基はない)からなる群から選択される;(40)チオール;(41)ペルフルオロアルキル;(42)ペルフルオロアルコキシ;(43)アリールオキシ;(44)シクロアルコキシ;(45)シクロアルキルアルコキシ;および(46)アリールアルコキシ。
り、RAは(a)アルキル、(b)アリールおよび(c)アルカリール(アルキレン基は炭素原子1から6個を有する)からなる群から選択される;(36)-(CH2)qCONRBRC、ここで、qは0から4の整数であり、RBおよびRCは(a)水素、(b)アルキル、(c)アリールおよび(d)アルカリール(アルキレン基は炭素原子1から6個を有する)からなる群から独立に選択される;(37)-(CH2)qSO2RD、ここで、qは0から4の整数であり、RDは(a)アルキル、(b)アリールおよび(c)アルカリール(アルキレン基は炭素原子1から6個を有する)からなる群から選択される;(38)-(CH2)qSO2NRERF、ここで、qは0から4の整数であり、REおよびRFのそれぞれは、独立に、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリールおよび(d)アルカリール(アルキレン基は炭素原子1から6個を有する)からなる群から選択される;(39)-(CH2)qNRGRH、ここで、qは0から4の整数であり、RGおよびRHのそれぞれは、独立に、(a)水素;(b)N保護基;(c)炭素原子1から6個のアルキル;(d)炭素原子2から6個のアルケニル;(e)炭素原子2から6個のアルキニル;(f)アリール;(g)アルカリール、ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個を有する;(h)炭素原子3から8個のシクロアルキル;および(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は炭素原子3から8個を有し、アルキレン基は炭素原子1から10個を有し、但し、窒素原子にカルボニル基またはスルホニル基を介して結合している2個の基はない)からなる群から選択される;(40)チオール;(41)ペルフルオロアルキル;(42)ペルフルオロアルコキシ;(43)アリールオキシ;(44)シクロアルコキシ;(45)シクロアルキルアルコキシ;および(46)アリールアルコキシ。
本発明の化合物は、当技術分野で確立されたものと類似の方法、例えばスキーム1〜12で示した反応順序によって調製できる。
本発明は、単独で、または別の治療物質との併用での治療方法における使用を含む式Iの化合物の全ての使用、NOS活性を阻害する組成物でのその使用、診断アッセイでのその使用、および研究ツールとしてのその使用を特徴とする。
片頭痛
少量のニトログリセリン、NO放出剤が深刻な頭痛を引き起こすというAsciano Sobreroによる1847年の最初の所見は、片頭痛の一酸化窒素仮説(Olesenら、Cephalagia 15:94-100、1995)につながる。片頭痛の治療で臨床的に使用されるスマトリプタンなどのセロトニン作動性5HT1D/1Bアゴニストは、片頭痛発作中の、滑沢脳および皺脳における皮質伝播性鬱病、NOの広範囲の放出につながるプロセスを防止することが知られている。実際、スマトリプタンは、ラットにニトログリセリンを注入した後の人工的に強化された皮質NOレベルを改変することが示されている(Readら、Brain Res. 847:1-8、1999;同書、870(1-2):44-53、2000)。片頭痛のヒト無作為化二重盲検臨床試験では、L-NG塩酸メチルアルギニン(L-NMMA、NOS阻害剤)の単独i.v.投与後に67%の応答率が認められた。この効果は単純な血管収縮に起因するものではない。なぜなら、中大脳動脈の経頭蓋ドップラーによる決定速度には効果は認められなかったからである(Lassenら、Lancet 349:401-402、1997)。NO捕捉剤ヒドロキシコバラミンを使用する非盲検試験では、片頭痛発作頻度の50%の減少が患者の53%に認められ、片頭痛発作の総継続時間の減少も認められた(van der Kuyら、Cephalgia 22(7):513-519、2002)。
臨床試験は、75%もの患者が片頭痛発作中に皮膚異痛(過度の皮膚感度)を発現し、片頭痛中のその発現はトリプタン5HT1B/1Dアゴニストの抗片頭痛作用にとって有害であることを示している(Bursteinら、Ann. Neurol. 47:614-624、2000;Bursteinら、Brain、123:1703-1709、2000)。スマトリプタンなどのトリプタンの早期投与は片頭痛疼痛を止めることができるが、遅延したスマトリプタンの介入は片頭痛疼痛を止めることはできず、または異痛を既に伴った片頭痛患者の過度の皮膚感度を逆転させることはできない(Bursteinら、Ann. Neurol. DOI:10.1002/ana.10785、2003;BursteinおよびJakubowski、Ann. Neurol.、55:27-36、2004)。末梢性感作および中枢性感作の発現は、片頭痛の臨床的発現と相関する。片頭痛患者では、頭痛の開始後5〜20分で拍動痛が起き、一方、皮膚異痛は20〜120分の間に開始する(Bursteinら、Brain、123:1703-1709、2000)。ラットでは、髄膜侵害受容器の実験的に引き起こした末梢性感作は、炎症液(I.S.)を硬膜に適用した後5〜20分以内に生じ(LevyおよびStrassman、J. Physiol.、538:483-493、2002)、一方、三叉神経血管の神経細胞の中枢性感作は、I.S.投与後20〜120分の間に起こる(Bursteinら、J. Neurophysiol. 79:964-982、1998)。中枢性感作の発現に対するスマトリプタンのような抗片頭痛トリプタンの早期または遅延投与の並列効果は、ラットで示されている(BursteinおよびJakubowski、上記参照)。したがって、遅延ではなく早期のスマトリプタンは、中枢三叉神経血管神経細胞に見られるI.S.誘導の自発性興奮の長期的な増大を防ぐ(片頭痛疼痛強度の臨床的相関)。さらに、ラットにおけるスマトリプタンの遅延介入は、眼窩周囲皮膚の力学的刺激に対するI.S.誘導の神経感度を防止せず、または熱に対する閾値を下げなかった(眼窩周囲領域に力学的および熱的異痛を有する患者の臨床的相関)。対照的に、早期のスマトリプタンはI.S.が熱的および力学的過敏の両方を誘導することを防ぐ。中枢性感作の発現後、スマトリプタンの遅延介入は、硬膜の受容野の拡大を逆転し、硬膜の嵌入に対する感度を増大させるが(かがむことによって悪化した拍動痛の臨床的相関)、早期介入はその発現を防止する。
NOは、末梢神経系(Aleyら、J. Neurosci. 1:7008-7014、1998)および中枢神経系(MellerおよびGebhart、Pain 52:127-136、1993)における感覚伝達に寄与している。実質的な実験の証拠は、末梢からの長時間の侵害受容入力によって生じた中枢性感作がCNS神経細胞の興奮性を増大させ、NOS活性化およびNO合成の増大によって引き起こされる、またはNOS活性化およびNO合成の増大と関連していることを示す(Bendtsen、Cephalagia 20:486-508、2000;WoolfおよびSalter、Science 288:1765-1769、2000)。NO供与体、ニトログリセリンの実験的注入が患者の頭痛を誘導することが示されている。二重盲検試験では、慢性緊張型頭痛を有し、L-NMMA(NOS阻害剤)を受けている患者は頭痛強度がかなり減少した(AshinaおよびBendtsen、J. Headache Pain 2:21-24、2001;Ashinaら、Lancet 243(9149):287-9、1999)。したがって、本発明のNOS阻害剤は慢性緊張型頭痛の治療に有用であり得る。
ヒトでは、NOは皮内注射で疼痛を引き起こし(HolthusenおよびArndt、Neurosci. Lett. 165:71-74、1994)、したがって、疼痛におけるNOの直接関与が示唆される。さらに、NOS阻害剤は正常状態下の侵害受容伝達に殆どまたは全く効力がない(MellerおよびGebhart、Pain 52:127-136、1993)。NOは、末梢、脊髄および脊柱上レベルでの侵害受容情報の伝達および調節に関与している(Duarteら、Eur. J. Pharmacol. 217:225-227、1992;Haleyら、Neuroscience 31:251-258、1992)。CNSの病変または機能障害は、中枢性疼痛として知られる慢性疼痛症状の発現につながることがあり、自発的な疼痛、痛覚過敏、ならびに力学的および冷感異痛を含む(Pagni、Textbook of Pain、Churchill Livingstone、Edinburgh、1989、pp. 634-655;Tasker In:The Management of Pain、264-283頁、J.J. Bonica(編)、LeaおよびFebiger、Philadelphia、PA、1990;Casey、Pain and Central Nervous System Disease:The Central Pain Syndromes、1-11頁、K.L. Casey(編)、Raven Press、New York、1991)。NOS阻害剤7-NIおよびL-NAMEの全身投与(i.p.)は、脊髄損傷を有するラットの慢性異痛様症状を緩和することが示されている(HaoおよびXu、Pain 66:313-319、1996)。7-NIの作用は著しい鎮静作用を伴わず、L-アルギニン(NO前駆体)によって逆転された。熱痛覚過敏の維持は腰部脊髄の一酸化窒素によって媒介されると思われ、L-NAMEのような一酸化窒素合成酵素阻害剤または可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害剤メチレンブルーの鞘内投与によって遮断できる(Neuroscience 50(1):7-10、1992)。したがって、本発明のNOS阻害剤は、慢性または神経障害性疼痛の治療に有用であり得る。
内因性ポリアミン代謝産物アグマチンは、NOS阻害剤およびN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)チャネルアンタゴニストの両方であるアルギニンの代謝産物である。アグマチンは、神経障害性疼痛の髄神経結紮(SNL)モデル、ならびに糖尿病性神経障害のストレプトゾトシンモデルの両方に有効である(Karadagら、Neurosci. Lett. 339(1):88-90、2003)。したがって、例えば、式Iの化合物などのNOS阻害活性を有する化合物、NOS阻害剤とNMDAアンタゴニストとの組合せは、糖尿病性神経障害およびその他の神経障害性疼痛状態の治療に有用なはずである。
LPS、よく知られた薬理学的ツールは、静脈内投与した場合、多くの組織において炎症を誘導し、脳の領域全てにおいてNFκBを活性化する。それはまた、線条体に局所的に注射した場合、炎症誘発性遺伝子を活性化する(Sternら、J. Neuroimmunology、109:245-260、2000)。最近、NMDA受容体アンタゴニストMK801および脳選択的nNOS阻害剤7-NIは両方共、脳におけるNFκB活性化を減少させ、したがって神経炎症におけるグルタメートおよびNO経路に対して明らかな役割を示すことが示されている(Glezerら、Neuropharmacology 45(8):1120-1129、2003)。したがって、本発明の化合物を単独で、またはNMDAアンタゴニストと組み合わせて投与すると、神経炎症から生じる疾患を治療するのに有効なはずである。
脳虚血におけるNOの役割は、虚血過程の進展の段階、およびNOを産生する細胞区画に応じて、保護的または破壊的であり得る(Dalkaraら、Brain Pathology 4:49、1994)。eNOSにより産生されたNOは患部への血流を改善する血管拡張剤として作用することによって有益と思われるが(Huangら、J.Cereb. Blood Flow Metab. 16:981、1996)、nNOSにより産生されたNOは虚血半影の初期の代謝の悪化の一因となり、より大きな梗塞につながる(Haraら、J. Cereb. Blood Flow Metab. 16:605、1996)。虚血およびその後の再灌流中に生じる代謝異常は、中枢神経系の一部を含むいくつかの細胞型のiNOSを活性化するいくつかのサイトカインの発現および放出につながる。NOはiNOSによって細胞毒性のレベルで産生することがあり、増大レベルのiNOSは半影の進行性の組織損傷の一因となり、より大きな梗塞につながる(Parmentierら、Br. J. Pharmacol. 127:546、1999)。i-NOSの阻害は、ラットの脳虚血損傷を改善することが示されている(Am. J. Physiol. 268:R286、1995)。
脳損傷および認知機能障害は依然として、冠動脈バイパス手術(CABG)を受けた患者の主要な合併症である(Rochら、N. Eng. J.Med. 335:1857-1864、1996;Shawら、Q. J.Med. 58:59-68、1986)。手術後のこの脳障害は、術前の脳の微小塞栓症による虚血の結果である。NMDAアンタゴニスト、レマセミドのランダム化臨床試験では、患者は障害の減少に加えて、学習能力において全体としてかなりの術後改善を示した(Arrowsmithら、Stroke 29:2357-2362、1998)。グルタメートの過剰放出およびカルシウム流入によって産生した興奮毒性が関与するとすれば、本発明の化合物またはNMDAアンタゴニストなどの神経保護剤は、単独で、または組み合わせて、CABG後の神経学的転帰を向上させる有益な作用を有し得る。
HIV-1感染は認知症を引き起こすことがある。HIV外膜タンパク質gp-120は、低ピコモルレベルで皮質初代培養の神経細胞を死滅させ、外部のグルタメートおよびカルシウムを必要とする(Dawsonら、90(8):3256-3259、1993)。この毒性は、本発明の化合物を単独で、または例えばNMDAアンタゴニストなどの別の治療剤と組み合わせて投与することにより弱毒化できる。
心原性ショック(CS)は、増大レベルのNOおよび炎症性サイトカインと矛盾がない急性心筋梗塞を有する患者の死亡の主要原因である。高レベルのNOおよび過酸化亜硝酸は、心筋の収縮性の直接阻害、心筋におけるミトコンドリア呼吸の抑制、グルコース代謝の変化、カテコールアミン応答の低下、および全身血管拡張の誘導を含む多くの作用を有する(Hochman、Circulation 107:2998、2003)。持続性のショックを有する11人の患者における臨床試験では、NOS阻害剤、L-NMMAの投与によって、尿排出量および血圧および72%の生存率の30日までの増大につながった(Cotterら、Circulation 101:1258-1361、2000)。患者30人のランダム化臨床試験では、L-NAMEが患者の死亡率を67%から27%に減少させたことが報告された(Cotterら、Eur. Heart. J. 24(14):1287-95、2003)。同様に、本発明の化合物を単独で、または別の治療剤と組み合わせて投与することは、心原性ショックの治療に有用であり得る。
強制水泳試験(FST)のラットとマウスの最近の研究は、NOS阻害剤がマウスにおいて抗鬱作用を有し(HarkinらEur. J. Pharm. 372:207-213、1999)、それらの効果がセロトニン依存性機序によって媒介されている(Harkinら、Neuropharmacology 44(5):616-623、1993)ことを示す。7-NIはラットプラスメイズ試験における抗不安効果を示し(Yildizら、Pharmacology、Biochemistry and Behavior 65:199-202、2000)、一方、選択的nNOS阻害剤TRIMは、明暗区画試験における鬱病および不安のFSTモデルの両方において有効である(Volkeら、Behavioral Brain Research 140(1-2):141-7、2003)。本発明の化合物を罹患した個体に単独で、または例えば抗鬱剤などの治療剤と組み合わせて投与することは、不安または鬱病の治療に有用であり得る。
高血圧自然発症(SHR)ラットおよびナポリ低興奮性(NHE)ラットの環境刺激に対する非選択的注意(NSA)を注意欠陥多動性障害(ADHD)の動物モデルとして使用した(Aspideら、Behav. Brain Res. 95(1):23-33、1998)。これらの遺伝子操作された動物は、正常動物で認められるよりも短時間の立ち上がりエピソードの増大を示す。L-NAMEを10mg/kgで単独注射すると、立ち上がり時間が増大した。同様に、より神経選択的な7-NINAを使用することにより、迅速な投与(i.p.)後に立ち上がり時間の増大が認められ、一方、遅い放出の単回放出用量または遅い多数回放出用量(DMSOのs.c.)は反対の作用につながった。したがって、本発明の化合物の投与はADHDの治療に有用であり得る。
フェンシクリジン(PCP)は、精神病を有する患者に認められるものと矛盾のないヒトおよび哺乳動物における挙動副作用を引き起こす非競合的NMDAチャネル遮断薬である。精神病の2つの動物モデルでは、nNOS選択的阻害剤、AR-R17477は、聴覚応答驚愕のプレパルス抑制におけるPCP誘導の運動量の増加およびPCP誘導の欠損に拮抗した(Johanssonら、Pharmacol. Toxicol. 84(5):226-33、1999)。これらの結果は、精神病におけるnNOSの関与を示唆する。したがって、罹患した個体に対する本発明の化合物の投与は、この疾患もしくは障害または関連の疾患もしくは障害の治療に有用であり得る。
頭部外傷を有する患者の神経学的障害の機序は、卒中の機序と近似し、過剰なグルタメート放出による興奮毒性カルシウム流入、ミトコンドリア機能障害および炎症による酸化的ストレスおよびフリーラジカル生成に関連する(Drug & Market Development 9(3):60-63、1998)。7-NIおよび3-ブロモ-7-ニトロインダゾールなどの一酸化窒素合成酵素阻害剤で処理した動物は、実験的外傷性脳傷害(TBI)後の神経障害において改善を示した(Mesengeら、J. Neurotrauma 13:209-14、1996)。したがって、罹患した個体に対する本発明の化合物の投与は、頭部外傷損傷の神経学的障害の治療にも有用であり得る。
低体温心停止(HCA)は、脳が血流遮断中の損傷に敏感な心臓手術中の虚血性障害から保護するために使用される技術である。種々の神経保護剤がHCA中の補助剤として使用され、HCA中に一酸化窒素の産生を減少させることは神経学的機能の改善につながると予想される。これは、グルタメート興奮毒性がHCA誘導の神経学的損傷で役割を果たしていること(Redmondら、J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 107:776-87、1994;Redmondら、Ann. Thorac. Surg. 59:579-84、1995)およびNOがグルタメート興奮毒性を媒介すること(DawsonおよびSnyder、J. Neurosci. 14:5147-59、1994)を示す以前の研究に基づいている。2時間のHCAを18℃で受けた32匹のイヌの試験では、神経細胞のNOS阻害剤は、脳のNO産生を減少させ、神経細胞の壊死を著しく減少させ、対照と比較して優れた神経学的機能につながることが示されている(Tsengら、Ann. Thorac. Surg. 67:65-71、1999)。本発明の化合物の投与は、心臓手術中の虚血性障害から患者を保護することにも有用であり得る。
ミトコンドリア機能障害、グルタメート興奮毒性およびフリーラジカル誘導酸化的損傷は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)およびハンチントン病(HD)を含む多くの神経変性疾患の根本的な発症機序と思われ(Schulzら、Mol. Cell. Biochem. 174(1-2):193-197、1997;Beal、Ann. Neurol. 38:357-366、1995)、NOはこれらの機序の主要な伝達物質である。例えば、Dawsonらは、PNAS 88(14):6368-6371、1991において、7-NIおよびL-NAMEのようなNOS阻害剤は、N-メチル-D-アスパルテートおよび関連の興奮性アミノ酸によって誘発された神経毒性を妨げることを示した。
研究は、NOが、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)神経毒性、パーキンソン病の一般に使用される動物用モデルで重要な役割を果たすことも示している(Matthewsら、Neurobiology of Disease 4:114-121、1997)。MPTPはMAO-BによってMPP+に変換され、ドーパミントランスポーターによってドーパミン含有神経細胞のミトコンドリアに迅速に取り込まれ、その後のnNOSの活性化は神経細胞死につながる。nNOS遺伝子を欠くが、eNOS遺伝子は欠いていない変異マウスは、線条体へのMPP+注射後、黒質の病変を減少させた。霊長類動物の試験では、7-NIは、MPTPチャレンジ後、非特異的阻害剤、L-NAME(T.S. Smithら、Neuroreport 1994、5、2598-2600)のように強い神経防護作用および抗パーキンソン作用を発揮する(Hantrayeら、Nature Med. 2:1017-1021、1996)。
ADの病理は、活性化した小膠細胞および星状細胞が浸潤したβアミロイド斑に関連している。培養ラット小膠細胞をβアミロイドに曝露すると、特にγインターフェロンの存在下で一酸化窒素が小膠細胞から顕著に放出される(Goodwinら、Brain Research 692(1-2):207-14、1995)。皮質神経細胞培養物では、一酸化窒素合成酵素阻害剤での処理は、ヒトβアミロイドによって誘発された毒性に対する神経保護を提供する(Resinkら、Neurosci. Abstr. 21:1010、1995)。神経変性障害の興奮毒性のグルタミン酸仮説と矛盾することなく、弱いNMDAアンタゴニスト、アマンタジンは、PD患者の平均余命を増大させる(Uittiら、Neurology 46(6):1551-6、1996)。血管性認知症またはアルツハイマー型認知症を有する患者の予備プラセボ対照試験では、NMDAアンタゴニスト、メマンチンは、向上した全般印象評価(Clinical Global Impression of Change)および老人病患者スコアのための行動評価スケール(Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients scores)(WinbladおよびPoritis、Int. J. Geriatr. Psychiatry 14:135-46、1999)に関連している。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、選択的運動神経細胞死を特徴とする致死的な神経変性疾患である。累積しつつある証拠は、ALSの発症機序は、グルタメートトランスポーターを介したグルタメートの不十分なクリアランスであることを示唆し、Ca2+浸透性AMPA受容体の脊髄運動神経細胞における特定の分布は、グルタメート誘導神経毒性の存在を示す。増大したnNOS免疫活性がALS患者の脊髄(Sasakiら、Acta Neuropathol.(Berl)101(4):351-7、2001)およびグリア細胞(Anneserら、Exp. Neurol. 171(2):418-21、2001)に見られ、これはNOがALSの発症機序の重要な要因であることを意味している。
Httタンパク質の突然変異から生じるハンチントン病(HD)の発症機序は、興奮毒性、酸化的ストレスおよびアポトーシスに関連し、それらの全てにおいて過剰なNOは明らかな役割を有する(Petersonら、Exp. Neurol. 157:1-18、1999)。酸化的損傷は、エネルギー代謝異常の主要な結果の1つであり、興奮毒およびミトコンドリア阻害剤の注射後のHDモデルに存在する(A. Petersenら、Exp. Neurol. 157:1-18、1999)。このミトコンドリア機能障害は、HDにおける選択的および進行性の神経細胞の欠損と関係がある(Brownら、Ann. Neurol. 41:646-653、1997)。NOはミトコンドリア呼吸鎖複合体IVを直接損なうこともある(Calabreseら、Neurochem. Res. 25:1215-41、2000)。線条体中型有棘神経細胞は、HDの運動機能障害発生の主要な標的であると思われる。これらの神経細胞のNMDA受容体の過剰リン酸化および活性化は、運動機能障害の発生におそらく関与している。NMDAアンタゴニスト、アマンタジンが、HDの舞踏病状ジスキネジアを改善することが臨床的に示されている(VerhagenMetmanら、Neurology 59:694-699、2002)。NMDA媒介神経毒性におけるnNOSの役割を考えると、nNOS阻害剤、特にnNOS/NMDAの混合を有するもの、またはnNOSおよびNMDA活性を有する薬物の組合せもHDの作用および/または進行を改善するのに有用であろう。例えば、ラットを7-ニトロインダゾールで前処理すると、マロネートの定位固定注射で誘発された線条体病変、ハンチントン病に似た状態につながる傷害を緩和する(Hobbsら、Ann. Rev. Pharm. Tox. 39:191-220、1999)。ヒト変異型httエクソン1、116CAG反復配列を発現するHDのR6/1トランスジェニックマウスモデルでは、11、19および35週齢のマウスは、通常レベルのスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)で脂質過酸化の進行的増大を示し、11週齢は野生型(WT)マウスと同様であり、19週齢は最大レベルで、WTマウスで認められる脂質過酸化を超えて疾患の進行の初期段階に対応し、35週齢ではレベルはWTマウスで認められる脂質過酸化未満である(Perez-Sevrianoら、Brain Res. 951:36-42、2002)。SOD活性の増大は神経保護の代償機構に起因し、35週齢の低レベルは機能不全の保護機構に対応する。SODのレベルに付随して、カルシウム依存性NOSのレベルはWTマウスおよびR6/1マウスの両方の11週齢のマウスについて同じであったが、WT対照マウスと比較して19週齢ではかなり増大し、35週齢では低下した。nNOS発現のレベルも19週齢の対照と比較して劇的に増大したが、35週齢では対照と比較してかなり低下した。疾患の進行中、eNOS発現のレベルに有意な差異は認められず、iNOSタンパク質も検出されなかった。さらなる体重減少、肢折りたたみ行動、ならびに水平および垂直運動で測定されるこの疾患の進行性の表現型発現は、NOS活性およびnNOS発現と矛盾しない。最後に、R6/2トランスジェニックHDマウスおよびWTマウスの両方へのL-NAME投与の作用は、10mg/kgの用量で対照と同様の折りたたみ行動の改善したレベルを示し、これは500mg/kgの最大用量で悪化した(Deckelら、Brain Res. 919(1):70-81、2001)。HDマウスの体重増加の改善も10mg/kgの用量で著しかったが、高用量レベルのL-NAMEでは対照と比較して低下した。これらの結果は、適切な用量の、例えば本発明の化合物などのNOS阻害剤の投与はHDの治療に有益であることを示す。
MSは、サイトカインおよびその他の炎症伝達物質が関与するCNSの炎症性脱髄疾患である。多くの研究により、NOおよびその反応性誘導体、過酸化亜硝酸がMSの発症機序に影響を与えることが示唆されている(Acarら、J. Neurol. 250(5):588-92、2003;Calabreseら、Neurochem. Res. 28(9):1321-8、2003)。実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、MSのモデルでは、nNOSレベルがEAEラットの脊髄においてわずかに増大し、7-ニトロインダゾールでの治療はEAE麻痺の発症をかなり遅延させることにつながる(Shin、J. Vet. Sci. 2(3):195-9、2001)。
メタンフェタミンは、in vivoでドーパミン神経末端を破壊することにより神経毒性である。メタンフェタミン誘導神経毒性はin vitro(Shengら、Ann. N.Y. Acad. Sci. 801:174-186、1996)において、およびin vivo動物モデル(Itzhakら、Neuroreport 11(13):2943-6、2000)においてNOS阻害剤で処理することによって弱毒化できる。同様に、nNOS選択的阻害剤、AR-17477ARはマウスにおいて5mg/kg s.cでマウスの脳の神経フィラメントタンパク質NF68のメタンフェタミンに誘導された減少を防ぐことができ、線条体ドーパミンおよびホモバニリン酸(HVA)の減少を防ぐことができた(Sanchezら、J. Neurochem. 85(2):515-524、2003)。
薬物誘導の報酬および依存のプロセスの重要段階は、中脳辺縁系ドーパミン神経細胞からのドーパミン放出の調節である。コカインの慢性適用は、ドーパミンのシナプスレベルを制御する重要なタンパク質、ドーパミントランスポーター(DAT)の発現を変える。
研究は、動物が作用薬を静脈内に確実に自己投与し、ドーパミンがその効力に重大であることを示している。最近、NO含有神経細胞が線条体領域および腹側被蓋領域でドーパミンと共に共局在化することが示され、そのNOは作用薬が引き起こしたドーパミン(DA)放出を調節できる。ドーパミンD1受容体アンタゴニストの投与は、NOS活性のマーカーである線条体NADPHジアホラーゼ染色のレベルを低下させ、一方、D2アンタゴニストは反対に作用する。NOSの基質であるL-アルギニンもDA放出の強力なモジュレーターである。また、多数のNO生成剤がDA流出を増大させ、in vitroおよびin vivoの両方における再取込みを阻害する。L-NAMEは、自己投与量を減少させ、連続的コカイン注射間の反応間隔を増大させることによってコカインの効力をかなり変えることが示されている(PudiakおよびBozarth、Soc. Neurosci. Abs. 22:703、1996)。これは、NOS阻害がコカイン中毒の治療に有用であり得ることを示している。
成長したおよび未成長の動物のオピオイド依存におけるNMDAおよびNO経路の両方の役割を支持する多くの証拠がある。硫酸モルヒネを注射した成長した齧歯類または新生仔齧歯類は、ナルトレキソンで促進後、離脱症状行動を発現する。ナルトレキソン誘導後の離脱症状は、7-NIまたはL-NAMEなどのNOS阻害剤の投与によって減少させることができる(ZhuおよびBarr、Psychopharmacology 150(3):325-336、2000)。関連の研究では、よりnNOS選択的阻害剤である7-NIは、選択性の低い化合物より、咀嚼、流涎および生殖器への影響を含むモルヒネ誘導離脱症状を緩和した(Vaupelら、Psychopharmacology (Berl.) 118(4):361-8、1995)。
アルコール依存に影響を与える要因のうち、エタノールの作用に対する耐性は重要な構成要素である。というのは、それはアルコール飲料を過度に飲むことを促進するからである(LeおよびKiianmaa、Psychopharmacology (Berl.) 94:479-483、1988)。ラットの研究では、運動失調および低体温に対するエタノール耐性が迅速に発現し、脳エタノール濃度を変えることなく、7-NIのi.c.v.投与によって遮断できる(WazlawikおよびMorato、Brain Res. Bull. 57(2):165-70、2002)。その他の研究では、L-NAMEによるNOS阻害(Rezvaniら、Pharmacol. Biochem. Behav. 50:265-270、1995)またはnNOSアンチセンスのi.c.v.注射(Naassilaら、Pharmacol. Biochem. Behav. 67:629-36、2000)は、これらの動物のエタノール消費を減少させた。
7-NIをカルバマゼピンなどの一定の抗痙攣剤と同時投与すると、回転棒運動を変えない濃度でラットにおける扁桃体キンドリングによる痙攣に対する相乗的な保護作用を示す(Borowiczら、Epilepsia 41(9:112-8、2000)。したがって、例えば本発明の化合物などのNOS阻害剤の単独、または例えば抗癲癇剤などの別の治療剤と組み合わせることのいずれかは、癲癇または同様の障害の治療に有用であり得る。本発明の組合せで有用な抗癲癇剤の例としては、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニロイン、トピラメートおよびバルプロエートがある。
ストレプトゾトシン治療後の糖尿病ラットではNO副産物の尿排泄が増大し、NO合成の増大は糖尿病性糸球体過剰濾過に関連していることが示唆されている。神経型アイソフォームnNOSはヘンレのループおよび腎臓の緻密斑で発現され、7-NIを使用するこのアイソフォームの阻害は腎細動脈圧または腎血流に影響を及ぼすことなく糸球体濾過を減少させる(Sigmonら、Gen. Pharmacol. 34(2):95-100、2000)。非選択的NOS阻害剤L-NAMEおよびnNOS選択的7-NIの両方は、糖尿病動物の腎の過剰濾過を正常化する(Itoら、J. Lab Clin. Med. 138(3):177-185、2001)。したがって、本発明の化合物の投与は糖尿病性腎症の治療に有用であり得る。
上記の製剤に加えて、1種または複数の本発明の化合物はその他の治療剤と併用できる。例えば、1種または複数の本発明の化合物は別のNOS阻害剤と組み合わせることができる。この目的に有用な例示的な阻害剤としては、これらだけに限定するものではないが、米国特許第6,235,747号;米国特許出願第09/127,158、同第09/325,480号、同第09/403,177号、同第09/802,086号、同第09/826,132号、同第09/740,385号、同第09/381,887号、同第10/476,958号、同第10/483,140号、同第10/484,960号、同第10/678,369号、同第10/819,853号、同第10/938,891号;国際公開番号WO 97/36871、WO 98/24766、WO 98/34919、WO 99/10339、WO 99/11620およびWO 99/62883で記載されたものがある。
神経傷害は、神経障害性疼痛として知られる異常な疼痛状態につながり得る。その臨床症状の一部としては、触覚異痛(通常無害の力学的刺激に対する侵害受容応答)、痛覚過敏(通常痛い刺激に対する増加した疼痛強度)および自発痛がある。ラットにおける髄神経結紮(SNL)は、ヒト患者にみられる臨床症状に類似した自発痛、異痛および痛覚過敏を生じる神経障害性疼痛の動物モデルである(KimおよびChung、Pain 50:355-363、1992;Seltzer、Neurosciences 7:211-219、1995)。
多くの抗鬱剤が神経障害性疼痛(McQuayら、Pain 68:217-227、1996)および片頭痛(Tomkinsら、Am. J.Med. 111:54-63、2001)の治療に使用されており、これはセロトニン作動系またはノルアドレナリン作動系を介して作用する。NOはこれらの系の神経修飾物質として働く(GarthwaiteおよびBoulton、Annu. Rev. Physiol. 57:683、1995)。7-NIは、ニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニストDMPPによりNAトランスポーターを介してノルアドレナリン(NA)の放出を強化することが示されている(Kissら、Neuroscience Lett. 215:115-118、1996)。パロキセチン、チアネプチンおよびイミプラミンなどの抗鬱剤の局所投与は海馬のNOレベルを低下させることが示されている(Wegenerら、Brain Res. 959:128-134、2003)。NOは、抗鬱剤が疼痛および鬱病の治療に有効となる機序で重要であり、nNOS阻害剤と抗鬱剤との組合せ、例えば上記の組合せは、よりよい治療をもたらすと思われる。
ニトログリセリン(GTN)、NO供与体の投与は、正常な個体では即座に頭痛を引き起こし、片頭痛患者では4〜6時間の潜伏時間をおいて遅延した片頭痛発作につながる(Iversenら、Pain 38:17-24、1989)。片頭痛発作を有する患者では、頸動脈のCGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド(Calcitonin Gene Related Peptide))、強力な血管拡張剤のレベルは、片頭痛発作の発症および消失と相関している(Durham、Curr Opin Investig Drugs 5(7):731-5、2004)。スマトリプタン、5HT1B、5HT1Dおよび5HT1F受容体に親和性を有する抗片頭痛薬は、GTN誘導の即座の頭痛を低減し、同時に大脳動脈および脳外動脈を収縮させる(IversenおよびOlesen、Cephalagia 13(Suppl 13):186、1993)。抗片頭痛薬、リザトリプタンも片頭痛疼痛の低減後、CGRPの血漿レベルを低減する(Stepienら、Neurol. Neurochir. Pol. 37(5):1013-23、2003)。したがって、NOおよびCGRPの両方は片頭痛の原因として示唆されている。セロトニン5HT1B/1Dアゴニストは、脳皮質切片においてNMDA受容体-誘起NOシグナル伝達を遮断することが示されている(Strosznajderら、Cephalalgia 19(10):859、1999)。これらの結果は、上記の組合せなど、本発明の化合物と選択的または非選択的5HT1B/1D/1FアゴニストまたはCGRPアンタゴニストとの組合せが、片頭痛の治療に有用であろうことを示唆する。
好ましくは、本発明の化合物は、ヒト対象にin vivo投与に適した生物学的に相容性の形態で投与するための医薬組成物に製剤される。したがって、別の態様では、本発明は、適切な希釈剤または担体と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
N-(3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド(42)およびN-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド(43)の調製
N-(3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)フラン-2-カルボキシイミドアミド(46)およびN-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)フラン-2-カルボキシイミドアミド(47)
無水エタノール(10mL)に溶解させた5-シアノインドール(48)(250mg、1.76mmol)のオレンジ色の溶液を含有する磁気撹拌棒を備えたアルゴンパージした丸底フラスコに1-メチル-4-ピペリドン(0.43mL、3.50mmol)およびピロリジン(0.44mL、5.27mmol)を加えた。反応容器に冷却器を付け、80℃に予備加熱した油浴に移した。反応をこの温度で44時間撹拌した。出発物質が残っていなかったので(TLC メタノール中2MのNH35%/CH2Cl295%)、反応を室温に冷却し、次いで冷蔵庫でさらに冷却した。沈殿が形成しなかったので、反応を減圧濃縮してオレンジ色の油を得た。油をエタノール(20mL)に再溶解させ、溶媒を減圧除去した。これをもう一度繰り返し、次いで最終的な残渣をエタノールで処理し、冷蔵庫に2時間置いた。形成した沈殿を真空濾過で集め、ヘキサン(淡黄色の固体205mg、化合物49、48.7%)で洗浄した。1H NMR (DMSO) δ 11.90 (br s, NH)、8.51 (s, 1H)、7.80 (s, 1H)、7.77〜7.74 (d, J=8.7Hz , 1H)、7.68〜7.65 (d, J=8.1Hz, 1H)、6.41 (s, 1H)、3.53 (s, 2H)、3.27〜3.26 (d, J=2.4Hz, 2H)、2.79〜2.77 (d, J=4.5Hz, 2H)、2.72〜2.71 (d, J=1.5Hz, 3H)。
49(105mg、0.442mmol)を含有する冷却器および磁気撹拌棒を備えたアルゴンパージした丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウム(34mg、0.896mmol)、次いで無水THF(5mL)を加えた。少量の気体が生成した。さらなるバブリングが発生しなくなったら、反応を75℃に加熱した油浴に移した。反応をこの温度で18時間撹拌した。次いで反応を室温に冷却した。反応を水(0.1mL)、3NのNaOH(0.1mL)および水(0.3mL)で連続的にクエンチし、次いでセライトプラグで濾過した。プラグをTHFで洗浄し、濾液を濃縮すると、黄色の油、化合物50(106mg、99%)が得られた。1H NMR (DMSO) δ 10.95 (br s, NH)、7.74 (s, 1H)、7.32〜7.31 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.30〜7.27 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.08〜7.05 (d, J=8.1Hz, 1H)、6.14 (s, 1H)、3.77 (s, 2H)、3.29 (s, 2H)、3.06〜3.05 (d, J=2.7Hz, 2H)、2.57〜2.56 (d, J=4.5Hz, 2H)、2.51〜2.50 (d, J=1.2Hz, 2H)、2.29 (s, 3H)、1.75 (br s, 2NH)。
化合物50(58mg、2.55mmol)およびチオフェン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(145mg、5.08mmol)の無水エタノール(5mL)溶液を含有する磁気撹拌棒を備えたArパージした20mLの反応バイアルを室温で41時間撹拌した。全ての出発物質が反応したので(メタノール中2MのNH320%/CH2Cl280%)、反応を減圧下で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル(10mL)と3NのNaOH(10mL)との間に分配し、次いで分液漏斗に移した。水相を酢酸エチル(2×10mL)でさらに2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、淡黄色の固体(35mg)が得られた。生成物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(メタノール中2MのNH325〜50%/CH2Cl2)で精製して、淡黄色の固体(23mg)を得た。生成物をメタノールに溶解させ、エーテル中の1MのHClで処理した。反応を25分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残渣をエタノール(3mL)に溶解させ、エーテル(35mL)で希釈して沈殿を得て、これを濾集した。沈殿をエーテル(2×10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥した。収量:淡黄色の固体17mg、化合物51(21%)。1H NMR (DMSO-d6中遊離塩基) δ 11.04 (br s, NH)、7.86 (s, 1H)、7.68〜7.67 (d, J=3.9Hz, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.36〜7.35(d, J=2.7Hz, 1H)、7.32 (s, 1H)、7.15〜7.14 (d, J=1.2, 1H)、7.13〜7.11 (t, J=4.2, 1H)、6.13 (s, 1H)、4.47 (s, 2H)、3.31 (s, 2H)、3.05〜3.04 (d, J=2.7Hz, 2H)、2.58〜2.56 (d, J=4.5Hz, 2H)、2.29 (s, 3H); ESI-MS m/z (%): 351 (M+, 100)。
DMF(20mL)中の5-ブロモ-インドール-3-プロピオン酸(52)(3.00g、11.19mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.36g、12.31mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.51g、11.17mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(912mg、11.19mmol)の黄色の溶液を含有する磁気撹拌棒を備えた250mLのアルゴンパージした丸底フラスコにトリエチルアミン(4.7mL、25.83mmol)を加えると、沈殿が形成した。反応をTLC(1:1酢酸エチル、ヘキサン)でモニターした。2時間後、アルゴンパージニードルを除去し、追加のジメチルアミン塩酸塩を加えた(0.3当量)。全体で20時間後、TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を水(40mL)および酢酸エチル(40mL)で希釈した。反応を分液漏斗に移し、生成物を有機層中に抽出した。有機層を水(20mL)で再び抽出してDMFを除去し、2NのNaOH(20mL)およびブライン(15mL)が続いた。黄色の有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色-ピンク色の固体が得られた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(9:1酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。収量:1.407g純粋、化合物53、1H NMR (DMSO) δ 11.00 (br s, NH)、7.68〜7.67 (d, 1H, J=1.5)、7.31〜7.28 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.72〜7.14 (td, 2H, J=1.8, 8.4Hz)、2.93〜2.81 (m, 8H)、2.64〜2.59 (t, J=7.5Hz, 2H)。
53(1.283g、4.35mmol)を含有する冷却器および磁気撹拌棒を備え、アルゴンパージした250mLの丸底フラスコに水素化リチウムアルミニウム(412mg、10.86mmol)を加えた。無水テトラヒドロフラン(15mL)を加えると気体が形成した。フラスコを油浴に入れ、65℃に加熱し、16時間アルゴン下で撹拌した。反応を室温に冷却し、水(1.1mL)、3Nの水酸化ナトリウム(1.7mL)および水(3.3mL)で連続的にクエンチした。混合物を濾過して白色の固体を除去し、淡黄色の濾液を濃縮すると、淡黄色の油が得られた。高真空下で乾燥して淡黄色の固体、化合物54を得た。収量:淡黄色の固体1.193g(97.5%)。1H NMR (DMSO) δ 7.65〜7.64 (d, 1H, J=1.5)、7.30〜7.27 (d, 1H, J=8.7Hz)、7.167 (s, 1H)、7.14〜7.09 (q, 1H, J=6.9, 8.4Hz)、2.67〜2.62 (t, J=7.5, 2H)、2.25〜2.20 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.12 (s, 8H)。
磁気撹拌棒を備え、54(324mg、1.15mmol)を含有するアルゴンパージしたバイアルに、Pd2(dba)3(53mg、0.058mmol)およびトリ-t-ブチルホスフィン溶液(0.34mL、10%、0.11mmol)の乾燥THF(8mL)溶液をカニューレで入れた。フラスコは冷却器を備え、リチウムヘキサメチルジシランのTHF(3.45mL、3.45mmol)1M溶液を加えた。反応を金属加熱ブロックに入れ、加熱還流させた。反応をこの温度で16時間撹拌した。TLC(メタノール中2Mのアンモニア10%、ジクロロメタン90%)は全ての出発物質が反応したことを示した。反応を室温に冷却し、1Mの塩化水素水溶液(15mL)でクエンチした。酸性の反応物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。水相を3Nの水酸化ナトリウム(8mL)で塩基性化し、酢酸エチル(3×10mL)中に分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で処理した。セライトで濾過し、濃縮し、高真空下でさらに乾燥して、暗黄色の油を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア5〜10%、ジクロロメタン95〜90%)を使用して精製した。収量:茶色の油162mg、化合物55(65%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (br s, NH)、7.17〜7.14 (d, 1H, J=8.4Hz)、6.92〜6.90 (dd, 2H, J=2.1, 4.5Hz)、6.67〜6.64 (dd, 1H, J=2.1, 8.4Hz)、2.73〜2.68 (t, J=7.5, 2H)、2.41〜2.36 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.26 (s, 8H)。
55(340mg、1.56mmol)を含有するアルゴンパージした丸底フラスコにチオフェン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(669mg、2.35mmol)を加えた。その2つを無水エタノール(10mL)に懸濁させ、室温で16時間撹拌した。TLC(メタノール中2Mのアンモニア10%、ジクロロメタン90%)は、全てのアミンが反応したことを示した。反応をエーテル(80mL)で希釈し、綿毛状の黄色の沈殿を真空濾過で集めた。沈殿をエーテル(50mL)で洗浄し、それはフリットしたフィルター上で油になった。エタノールを使用して生成物を洗浄し、フィルターを通して丸底フラスコ(50mL)に入れた。フラスコは撹拌棒を備え、DOWEX-66(5.5g)を加えた。反応を2時間撹拌した。反応を濾過し、濾液を濃縮して黄色のフォームを得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア5〜10%、ジクロロメタン95〜90%)で精製して、黄色の油を得た。油をメタノール(5mL)に溶解させ、エーテル(3mL)中の1Mの塩化水素を添加している間に撹拌した。2時間撹拌後、反応をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた黄色のフォームを高真空ラインでさらに乾燥した。収量:黄色のフォーム347mg、化合物56、1H NMR (DMSO) δ 11.44 (br s, 1H)、11.26 (s, 1H)、10.62 (bs, 1H)、9.66 (bs, 1H)、8.61 (bs, 1H)、8.18〜8.17 (d, 2H, J=4.2Hz)、7.65 (s, 1H)、7.54〜7.51 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.41〜7.36 (q, 2H, J=4.5Hz)、7.13〜7.09 (dd, J=1.2, 8.7Hz, 1H)、3.10〜3.04 (t, J=7.5, 2H)、2.79〜2.74 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.72 (s, 6H)、2.05 (m, 2H)。ESI-MS m/z (%): 327 (M+, 100)。
[2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-エチル]-ジメチルアミン(16)(500.0mg、1.872mmol)(米国特許第5,998,438号)を、撹拌棒を備え、アルゴンパージし、オーブン乾燥したフラスコに入れた。シアン化亜鉛(395.0mg、3.368mmol、1.8当量);亜鉛粉末(14.7mg、0.225mmol、0.12当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(42.9mg、0.0468mmol、0.025当量)を連続的に、次いで無水N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を加えた。トリ-t-ブチルホスフィンのヘキサン(10重量%、189.0mg、280μl、0.05当量)溶液を加え、混合物を15分間室温で撹拌し、次いで油浴中60℃で30分間加熱した。室温に冷却後、混合物を分液漏斗に移し、蒸留水(15mL)で希釈した。水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2MのNH310%/ジクロロメタン90%)で精製すると、3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル(57)が黄色の残渣(150mg、収率37.6%)として得られた。1H NMR (DMSO) δ: 2.21 (s, 6H)、2.54 (m, 2H)、2.84 (t, 2H)、7.36〜7.41 (m, 2H)、7.49 (d, 1H)、8.07 (s, 1H)、11.38 (br s, 1H)。
水素化リチウムアルミニウム(40.0mg、1.055mmol、1.5当量)を、撹拌棒および冷却器を備え、アルゴンパージし、オーブン乾燥したフラスコに入れた。無水ジエチルエーテル(5mL)を加え、撹拌を開始した。3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル(57)(150.0mg、0.703mmol、1.0当量)を分離乾燥フラスコ中、無水ジエチルエーテル(5mL)と無水テトラヒドロフラン(5mL)との混合物に溶解させ、この溶液を水素化リチウムアルミニウムの溶液に滴下し、得られた混合物を加熱還流させた。30分後、反応を室温に冷却し、蒸留水(50μL)、3Nの水酸化ナトリウム水溶液(75μL)および蒸留水(150μL)で連続的にでクエンチした。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2MのNH310〜15〜20%/ジクロロメタン90〜85〜80%)で精製すると、2-(5-(アミノメチル)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(58)が淡黄色の残渣(73mg、収率47.8%)として得られた。1H NMR (DMSO) δ: 2.21 (s, 6H)、2.53 (m, 2H)、2.78 (t, 2H)、3.79 (s, 2H)、7.02〜7.05 (d, 1H)、7.09 (s, 1H)、7.24 (d, 1H)、7.44 (s, 1H)、10.66 (br s, 1H)。MS: 218 (M+1)、201 (M+1-NH3)。
5-ニトロインドール(38)(0.5g、3.083mmol)の乾燥エタノール(15mL)溶液をピロリジン(0.65mL、9.250mmol)、N-エチル-4-ピペリドン(0.8mL、6.167mmol)で室温において処理し、得られた溶液を3日間還流させた。反応を室温にし、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、エーテル(3×10mL)で洗浄すると、化合物60(0.35g、42%)が固体として得られた。融点188〜190℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (t, 3H, J=7.2Hz)、2.41〜2.50 (m, 4H)、2.63 (t, 2H, J=5.1Hz)、3.10〜3.15 (m, 2H)、6.18 (s, 1H)、7.55 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.65 (s, 1H)、8.01 (dd, 1H, J=2.1, 9.0Hz)、8.69 (d, 1H, J=2.1Hz)、11.86 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 272 (M+, 100)。
3-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-ニトロ-1H-インドール(60)(0.1g、0.368mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、10%のPd-C(0.02g)で処理し、水素ガスでパージし、4時間水素雰囲気下(バルーン圧)で撹拌した。セライト床を使用して固体を濾去し、乾燥エタノール(2×5mL)で洗浄した。合わせたエタノール層をチオフェン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(0.21g、0.737mmol)で処理し、24時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をエーテル(100mL)で沈殿させた。固体を濾過し、飽和NaHCO3溶液:CH2Cl2(50mL、1:1)に溶解させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製すると、N-(3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド(61)(0.085g、66%)が固体として得られた。融点150〜152℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, 3H, J=6.9Hz)、1.59〜1.75 (m, 2H)、1.90〜2.05 (m, 4H)、2.35 (q, 2H)、2.65〜2.73 (m, 1H)、2.94〜2.97 (m, 2H)、6.23 (brs, 1H)、6.62 (dd, 1H, J=1.2, 8.4Hz)、6.97 (s, 1H)、7.02 (d, 1H, J=2.1Hz)、7.09 (t, 1H, J=4.2Hz)、7.26 (d, 1H, J=8.4Hz)、7.58 (d, 1H, J=5.4Hz)、7.70 (d, 1H, J=3.6Hz)、10.59 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 353 (M+, 100)。
5-ニトロインドール(38)(0.5g、3.083mmol)の乾燥エタノール(15mL)溶液をピロリジン(0.77mL、9.250mmol)、1-ベンゾイル-4-ピペリドン(1.0g、4.933mmol)で室温において処理し、得られた溶液を3日間還流させた。反応を室温に冷却し、固体を濾去した。生成物を冷エタノール(2×10mL)で洗浄し、真空乾燥すると、化合物68(1.05g、98%)が固体として得られた。融点280〜282℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.55〜2.61 (m, 2H)、3.54〜3.58 (m, 1H)、3.86〜3.90 (m, 1H)、4.15〜4.34 (m, 2H)、6.14〜6.30 (m, 1H)、7.39〜7.55 (m, 5H)、7.67 (d, 1H, J=9.6Hz)、7.72 (s, 1H)、8.03 (d, 1H, J=8.1Hz)、8.70〜8.78 (m, 1H)、11.94 (s, 1H); ESI-MS m/z (%): 348 (M+, 100)、276 (83)、244 (40)。
a)(R)-ベンジル2-(クロロカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(93)の形成
N-(ベンジルオキシカルボニル)-D-プロリン(10.00g、40.1mmol)を含有するアルゴンパージした丸底フラスコに無水ジクロロメタン(120mL)を加えた。半透明の反応をDMF(0.5mL)で処理した。塩化オキサリル(5.25mL、60.2mmol)を徐々に加え、泡立たせた。反応を室温でアルゴン下において4時間撹拌した。反応を減圧濃縮し、終夜高真空下で乾燥して油を得た。この物質はそのまま次のステップで使用した。
N-(3-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド(110)およびN-(3-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)フラン-2-カルボキシイミドアミド(111)
N-(3-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド(125)、N-(3-(キヌクリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド(126)およびN-(3-(キヌクリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)フラン-2-カルボキシイミドアミド(127):
(b)N-(3-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド(125)およびN-(3-(キヌクリジン-3-イル)-1H-インドール-5-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド(126):3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン(化合物122、250mg、0.928mmol)を乾燥アルゴンパージしたフラスコ中の無水メタノール(10mL)に溶解させた。パラジウム、活性炭素上10重量%(49.2mg、0.0463mmol)を素早く加え、大気をフラスコから真空ポンプで排出し、バルーンからの水素で置き換える。大気をフラスコから排出し、水素でさらに2回置き換え、混合物を水素雰囲気下、室温で撹拌する。17時間後、(メタノール中2MのNH320%/ジクロロメタン80%)の溶媒系の薄層クロマトグラフィーは出発物質122の完全な消費および2つの新たな生成物、化合物2,3-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドール-5-アミン(123)と3,3-(キヌクリジン-3-イル)-1H-インドール-5-アミン(124)との混合物(TLCで60/40の比)を示す。混合物をセライトのパッドを通して濾過して不溶物を除去し、パッドを無水メタノール(10mL)で洗浄し、2つのアミンの溶液を2つに分ける。123および124のメタノール溶液の半分を磁気撹拌棒を備えたアルゴンパージした小フラスコに入れる。チオフェン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(172mg、0.603mmol)をフラスコに加え、反応をアルゴン下、周囲温度で24時間撹拌し、その時点で溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oと酢酸エチルとの間に分配し、1Mの水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを9に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を集めた。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール中2MのNH310%/ジクロロメタン90%からメタノール中2MのNH320%/ジクロロメタン80%)で精製すると、2つの生成物が得られた;淡黄色の固体125(50mg、収率31.0%); 1H NMR (DMSO) δ: 11.37 (br s, 1H)、7.75 (d, 1H, J=2.7)、7.72 (d, 1H, J=2.5)、7.65 (d, 1H, J=3.8)、7.40 (d, 1H, J=8.5)、7.19 (m, 1H)、7.15〜7.12 (m, 1H)、6.84 (s, 1H)、6.79〜6.76 (m, 1H)、6.50 (br s, 2H)、2.97〜2.81 (m, 3H)、1.99〜1.86 (m, 2H)、1.73〜1.60 (m, 2H); MS (ESI+): 349 (M+1, 40%)。ESI-HRMS C20H21N4Sの計算値 (MH+): 349.1495、実測値: 349.1481および淡黄色の固体126(65mg、収率40.1%); 1H NMR (DMSO) δ: 10.72 (br s, 1H)、7.71 (d, 1H, J=3.4)、7.59 (d, 1H, J=5.2)、7.30〜7.25 (2×m, 2H)、7.09 (dd, 1H, J=5.2, 3.8)、6.92 (s, 1H)、6.65 (dd, 1H, J=8.3, 1.5)、6.20 (br s, 2H)、3.32〜3.19 (m, 2H)、3.05〜2.99 (m, 2H)、2.95〜2.90 (m, 2H)、2.84〜2.72 (m, 1H)、1.98〜1.79 (2×m, 2H)、1.72〜1.57 (m, 2H)、1.37〜1.26 (m, 1H); MS (ESI+): 351 (M+1, 10%)、176 (M++ 二重電荷, 100%)。ESI-HRMS C20H23N4Sの計算値 (MH+): 351.1651、実測値: 351.1637。
メタノール中の123および124(10mL、0.465mmol)を含有する溶液(上記参照)を磁気撹拌棒を備えたアルゴンパージした小フラスコに入れる。フラン-2-カルボイミドチオ酸ベンジル臭化水素酸塩(207mg、0.696mmol)をフラスコに加え、反応をアルゴン下、周囲温度で48時間撹拌し、その時点で溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oと酢酸エチルとの間に分配し、1Mの水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを9に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を集めた。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール中2MのNH310%/ジクロロメタン90%からメタノール中2MのNH330%/ジクロロメタン70%)で2回精製すると、ベージュ色の固体127(51mg、収率32.9%)が得られた; 1H NMR (DMSO) δ: 10.76 (br s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.31〜7.28 (2×m, 2H)、7.09 (br s, 1H)、6.99 (s, 1H)、6.70 (d, 1H)、6.61 (s, 1H)、3.47〜3.27 (m, 2H)、3.09〜2.95 (2×m, 4H)、2.85〜2.79 (m, 1H)、1.97〜1.81 (2×m, 2H)、1.78〜1.58 (2×m, 2H)、1.44〜1.33 (m, 1H); MS (ESI+): 335 (M+1, 20%)、168 (M++ 二重電荷, 100%)。ESI-HRMS C20H23N4Oの計算値 (MH+): 335.1866、実測値: 335.1882。
化合物38(0.4g、2.466mmol)の乾燥メタノール(5mL)溶液をKOH(1.12g)で0℃において処理し、室温で10分間撹拌した。メタノール(5mL)中の化合物140(0.44g、3.206mmol)を加え、得られた混合物を30時間還流させた。反応を室温にし、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をエタノールから再結晶化させると、化合物V(0.2g、29%)が固体として得られた。融点205〜207℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.41〜1.52 (m, 1H)、1.70〜1.80 (m, 2H)、1.98〜2.15 (m, 2H)、2.20〜2.40 (m, 2H)、2.61〜2.72 (m, 1H)、2.86〜2.91 (m, 1H)、3.10〜3.15 (m, 1H)、3.66 (dd, 1H, J=4.2, 16.5Hz)、6.20 (s, 1H)、7.55 (d, 1H, J=9.0Hz)、7.67 (s, 1H)、8.01 (dd, 1H, J=1.8, 9.0Hz)、8.69 (d, 1H, J=2.1Hz)、11.87 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %) 284 (MH+, 100)。
i)(S)-2-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)酢酸の形成:磁気撹拌棒を備えた反応バイアルにオフホワイトの固体としてL-B-ホモプロリン塩酸塩(250mg、1.51mmol)を加えた。容器を隔壁およびキャップで閉じ、氷水浴に入れた。2Nの水酸化ナトリウム溶液(1.45mL)を加えると、塩が溶解して茶色の溶液が得られた。隔壁に2つのシリンジを通した。1つはクロロギ酸ベンジル(280μl、1.96mmol)を含有し、第2のものは2Nの水酸化ナトリウム(2.20mmol)1.1mLを有していた。第3の針を加えて圧力を軽減した。別法として、2つの液体を少量、一度に加えて一定のpHを維持しようとした。最後に、試薬を加え、反応を2時間、氷水浴中で撹拌させた。反応を分液漏斗に移し、エーテル(5mL)を加えた。エーテル層を除去し、1MのHCl水溶液を加えて水層をpH3に酸性化した。水層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、濃縮すると、黄色の油が得られた。収量:264mg(66%) 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.22 (bs, 1H)、7.35 (m, 5H)、5.07 (s, 2H)、4.05〜4.02 (t, J=7.2Hz, 2H)、3.32〜2.63 (m, 1H)、2.31〜2.28 (m, 1H)、1.99 (s, 2H)、1.90〜1.68 (m, 4H)、1.20〜1.15 (t, J=7.2Hz, 1H)。
(R)-3-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-5-アミン(146)の調製:磁気撹拌棒を備え、無水2-プロパノール(6mL)および水(2mL)中の145(94g、0.292mmol)の黄色の溶液を含有するアルゴンパージした丸底フラスコに固体のヒドロキシルアミン塩酸塩(406mg、5.84mmol)を一度に加えた。トリエチルアミン(407μl、2.92mmol)をシリンジで加え、フラスコに冷却器を付けた。容器を油浴に入れ、加熱還流させた。反応をアルゴン下で6時間還流撹拌した。TLC(MeOH中2MのNH310%、CH2Cl290%)は反応が完了したことを示し、次いで反応を室温に冷却した。水酸化ナトリウムのペレット(120mg、3.0mmol)をゆっくりと加えた。反応を終夜激しく撹拌した。反応をセライトで濾過し、次いで2-プロパノール(40mL)でセライトを洗浄し、濾液をシリカゲルに吸収させた。生成物を直径約15mm、高さ30mmのシリカゲルプラグを使用するカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH35〜10%、CH2Cl290%)で精製してオレンジ色の固体を得た。この生成物をブライン(5mL)と酢酸エチル(10mL)との間に分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでデカントした。濃縮すると、オレンジ色の油、化合物146が得られた。収量:オレンジ色の油48mg(68%) 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H)、7.02〜6.99 (d, J=5.4Hz, 1H)、6.90〜6.89 (d, J=2.1Hz, 1H)、6.64〜6.63 (d, J=1.5Hz, 1H)、6.47〜6.43 (dd, J=1.8, 8.7Hz, 1H)、4.42 (bs, 1H)、2.97〜2.90 (m, 1H)、2.59 (m, 2H)、2.20 (s, 3H)、2.05〜1.97 (m, 4H)、1.69〜1.40 (m, 4H)。
アルゴンパージした丸底フラスコに、146(40mg、0.164mmol)およびチオフェン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(94mg、0.329mmol)、次いで無水エタノール(3mL)を入れた。磁気撹拌棒を使用して反応を60時間、室温で撹拌した。TLC(メタノール中2Mのアンモニア10%/ジクロロメタン90%)は全ての出発アミンが反応したことを示した。反応をエーテル(50mL)で処理した。得られた黄色の沈殿を真空濾過で集め、エーテルで洗浄した。メタノールを使用して沈殿をフィルターから洗浄した。残渣を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア5〜10%/ジクロロメタン95〜90%)で精製して黄色の油を得た。精製した生成物を無水メタノール(3mL)に溶解させ、エーテル(5mL)中の1Mの塩化水素で処理した。30分間撹拌後、沈殿を真空濾過で集めた。沈殿をエーテルで洗浄し、次いでフィルターからメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥した。収量:黄色の固体21mg、化合物147(30%)、融点212℃。1H NMR (MeOD-d3) δ 8.09 (br s, 2H)、7.76 (s, 1H)、7.59 (d, 1H, J=8.7Hz)、7.41 (br s, 1H)、7.35 (s, 1H)、7.19 (d, 1H, J=8.7Hz)、3.67 (br m, 1H)、3.19 (br m, 1H)、3.1〜2.8 (br m, 2H)、2.91 (s, 3H)、2.46 (br m, 2H)、2.2〜1.8 (br m, 5H)。MS (TOF+): C20H25N4Sの厳密な計算値: 353.1794 (MH+)、実測値 353.1782。
N,N-ジエチル-3-(6-ニトロ-1H-インドール-1-イル)プロパン-1-アミン(152)の調製:求核試薬としてジエチルアミンを使用して実施例40で記載の通りに反応を実施した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア2.5〜5%、ジクロロメタン97.5〜95%)を使用して生成物を精製した。収量:暗黄色の油として145.1mgの化合物152(83.9%)。1H-NMR (CDCl3) δ 8.37 (s, 1H)、8.02〜7.99 (dd, J=2.1, 9Hz, 1H)、7.66〜7.63 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.43〜7.42 (d, J=3Hz, 1H)、6.60〜6.58 (d, J=3Hz, 1H)、4.32〜4.27 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.57〜2.50 (q, J=7.1Hz, 4H)、2.43〜2.39 (t, J=6.6Hz, 2H)、2.07〜1.98 (五重線, J=6.6Hz, 2H)、1.03〜0.99 (t, J=6.9Hz, 6H)。
1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-1H-インドール(154)の調製:求核試薬としてピロリジンを使用して実施例40で記載の通りに反応を実施した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア2.5〜5%、ジクロロメタン97.5〜95%)を使用して生成物を精製した。収量:暗黄色の油として148.1mgの化合物154(86.3%)。1H-NMR (CDCl3) δ 8.43 (s, 1H)、8.02〜7.98 (dd, J=2.1, 9Hz, 1H)、7.66〜7.63 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.43〜7.42 (d, J=3Hz, 1H)、6.60〜6.59 (d, J=3.3Hz, 1H)、4.36〜4.31 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.49 (bs, 4H)、2.41〜2.37 (t, J=6.6Hz, 2H)、2.10〜2.01 (五重線, J=6.7Hz, 2H)、1.85〜1.81 (m, 4H)
N-(1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-インドール-6-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(155)の調製:実施例40、化合物150で記載の通りに反応を実施した。沈殿によりHI塩を単離後(193.5mg)、塩をエタノールに溶解させた。処理済みのアンバーライト樹脂(3.00g)を溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応を酢酸エチル(30mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して黄色の油を得た。物質をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア5〜10%、ジクロロメタン95〜90%)で精製した。1H-NMRにより、得られた黄色の油は所望の生成物、化合物154であることが分かった。油を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、アルゴンパージした反応バイアルに移した。溶液をエーテル(3mL)中の1Mの塩酸で処理し、塩が即座に油から析出した。反応を10分間撹拌し、濾過した。バイアルおよびフィルターを酢酸エチルで洗浄し、濾液を捨てた。反応バイアルに残った黄色-茶色の油をメタノールに溶解させ、フィルターを通して溶液を注いだ。フィルターをメタノールで洗浄し、全ての有機物を合わせ、濃縮して黄色の油を得た。高真空下でさらに乾燥すると、黄色の固体、化合物155が得られた。収量:黄色の固体116mg。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.73〜7.72 (d, J=3.6Hz, 1H)、7.60〜7.59 (d, J=4.5, 1H)、7.46〜7.43 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.21〜7.20 (d, J=3Hz, 1H)、7.11〜7.08 (t, J=4.8Hz, 1H)、6.92 (s, 1H)、6.60〜6.57 (dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H)、6.34〜6.33 (d, J=3Hz, 2H)、4.16〜4.12 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.46 (s, 4H)、2.36〜2.31 (t, J=6.6Hz, 2H)、1.93〜1.83 (五重線, J=6.7Hz, 2H)、1.67 (s, 4H)。MW 353。
N,N-ジメチル-3-(6-ニトロ-1H-インドール-1-イル)プロパン-1-アミン(156)の調製:求核試薬としてジメチルアミンを使用して実施例40で記載の通りに反応を実施する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア2.5〜5%、ジクロロメタン97.5〜95%)を使用して生成物を精製した。収量:暗黄色の油として121.4mgの化合物156(88.3%)。1H-NMR (CDCl3) δ 8.41〜8.40 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.02〜7.99 (dd, J=2.1, 9Hz, 1H)、7.66〜7.63 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.43〜7.42 (d, J=3Hz, 1H)、6.60〜6.59 (d, J=3.3Hz, 1H)、4.33〜4.29 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.23〜2.19 (m, 8H)、2.43 (s, 3H)、2.05〜1.96 (五重線, J=6.7Hz, 2H)。
N-メチル-3-(6-ニトロ-1H-インドール-1-イル)プロパン-1-アミン(158)の調製:求核試薬としてメチルアミンを使用して実施例40で記載の通りに反応を実施した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア2.5〜5%、ジクロロメタン97.5〜95%)を使用して生成物を精製した。収量:暗黄色の油として91.7mgの化合物158(94.1%)。1H-NMR (CDCl3) δ 8.40〜8.39 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.02〜7.99 (dd, J=2.1, 9Hz, 1H)、7.66〜7.63 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.42〜7.41 (d, J=3Hz, 1H)、6.60〜6.59 (d, J=3.3Hz, 1H)、4.36〜4.31 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.59〜2.54 (t, J=6.6Hz, 2H)、2.43 (s, 3H)、2.07〜1.98 (五重線, J=6.7Hz, 2H)
N-(1-(3-(メチルアミノ)プロピル)-1H-インドール-6-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド二塩酸塩(159)の調製:実施例40、化合物150で記載の通りに反応を実施した。沈殿によってHI塩を単離後(121.9mg)、塩をエタノールに溶解させた。処理済みのアンバーライト樹脂(3.00g)を溶液に加え、混合物を室温で35分間撹拌した。反応を酢酸エチル(15mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して黄色の油を得た。物質をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア5〜10%、ジクロロメタン95〜90%)で精製した。化合物151の実施例40で記載の手順を使用して反応物を塩酸塩に変換した。収量:黄色-オレンジ色の固体として87.2mgの化合物159。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74〜7.73 (d, J=3.6Hz, 1H)、7.61〜7.59 (d, J=4.5, 1H)、7.46〜7.43 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.21〜7.20 (d, J=3Hz, 1H)、7.11〜7.09 (t, J=4.8Hz, 1H)、6.92 (s, 1H0)、6.60〜6.57 (dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H)、6.34〜6.33 (d, J=3Hz, 2H)、4.17〜4.12 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.46〜2.41 (t, J=6.6Hz, 2H)、2.25 (s, 3H)、1.87〜1.83 (五重線, J=6.7Hz, 2H)。ESI-MS m/z (%): 327 (M+, 100)。
磁気撹拌棒を備え、化合物178(518mg、1.54mmol)を含有するアルゴンパージしたバイアルに、水素化リチウムアルミニウム(146mg、3.84mmol)、次いで無水テトラヒドロフラン(15mL)を加えた。バイアルを金属加熱ブロックに入れ、加熱還流させた。21時間還流撹拌後、反応を室温に冷却した。冷却した反応を水(0.15mL)、3Nの水酸化ナトリウム(0.25mL)および水(0.45mL)で連続的にクエンチした。反応をセライトで濾過して、白色の固体を除去し、淡黄色の濾液を濃縮して淡黄色の油を得た。高真空下で乾燥すると、淡黄色の固体、化合物179が得られた。収量:淡黄色の固体407mg(82%) 1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (s, 1H)、7.75 (s, 1H)、7.28〜7.20 (m, 1H)、6.99 (s, 1H)、3.76〜3.73 (t, J=4.5Hz, 4H)、2.77〜2.72 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.46〜2.39 (m, 6H)、1.94〜1.91 (m, 2H)。
磁気撹拌棒を備えたアルゴンパージしたバイアルに化合物179(407mg、1.26mmol)の無水THF(8mL)溶液を入れた。オレンジ色の溶液を固体Pd2(dba)3(58mg、0.063mmol)で処理すると、暗赤色の反応混合物になった。トリ-t-ブチルホスフィン溶液(10%、0.37mL、0.13mmol)を加え、反応を室温で5分間撹拌した。リチウムビス(トリメチルシリ)アミドのTHF(3.78mL、3.78mmol)1M溶液を加え、黄色-茶色の溶液を金属加熱ブロックに入れ、加熱還流させた。反応をこの温度で16時間撹拌した。TLC(メタノール中2Mのアンモニア10%、ジクロロメタン90%)は、全ての出発物質が反応したことを示した。反応を室温に冷却し、1Mの塩化水素水溶液(15mL)でクエンチした。酸性の反応物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。水相を3Nの水酸化ナトリウム(8mL)で塩基性化し、酢酸エチル(3×10mL)に分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で処理した。セライトを通して濾過し、濃縮し、高真空下でさらに乾燥すると、暗黄色の油が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア5〜10%、ジクロロメタン95〜90%)を使用して生成物の精製を実施した。収量:茶色の油102mg、化合物180(31.2%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (br s, NH)、7.17〜7.14 (d, 1H, J=8.4Hz)、6.92〜6.89 (dd, 2H, J=2.1, 4.5Hz)、6.67〜6.64 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H)、3.77〜3.74 (t, J=4.5Hz, 4H)、2.74〜2.69 (t, J=7.5, 2H)、2.49〜2.43 (m, 6H)、1.97〜1.89 (m, 2H)。
本発明の式Iの化合物は、NOSの神経型アイソフォーム(nNOS)の選択的阻害を示すことが分かった。化合物は、当業者により、例えば本明細書の以下において実施例11aおよび11bで記載した方法を使用して、iNOSおよび/またはeNOSよりもnNOSを優先的に阻害するそれらの有効性について調べることができる。
nNOS(ラット)、eNOS(ウシ)およびiNOS(ネズミ)酵素アッセイ
この実施例で使用したNOSアイソフォームは大腸菌(E. coli)で発現した組換え酵素であった。ラットnNOSは、上記の通りに発現し精製した(Romanら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:8428-8432、1995)。ウシeNOSアイソフォームを報告された通りに単離し(Martasekら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 219:259-365、1996)、ネズミのマクロファージiNOSをHevelらの手順に従って発現し単離した(J. Biol. Chem. 266:22789-22791、1991)。本発明の化合物によるNOSのIC50値および阻害率(%)を、以前に記載されたヘモグロビン捕捉アッセイの初期速度測定条件下で判定した(HevelおよびMarletta、Methods Enzymol. 133:250-258、1994)。このアッセイでは、一酸化窒素をオキシヘモグロビンと反応させてメテモグロビンを得、これを401nm(e=19,700M-1cm-1)においてPerkin-Elmer Lamda 10 UV/vis分光光度計で検出した。このアッセイは種々の試験化合物濃度を使用して実施した。nNOSまたはeNOS用のアッセイ混合物は、100mMのHepes(pH7.5)中に10mMのL-アルギニン、1.6mMのCaCl2、11.6mg/mLのカルモジュリン、100mMのNADPH、6.5mMのBH4および3mMのオキシヘモグロビンを含有していた。iNOSのアッセイ混合物は、100mMのHepes(pH7.5)中に10mMのL-アルギニン、100mMのNADPH、6.5mMのBH4および3mMのオキシヘモグロビンを含有していた。全てのアッセイは最終体積600μLで実施し、酵素で開始した。本発明の例示的な化合物の結果を表2aに示す。これらの結果は本発明の化合物のnNOS阻害に対する選択性を示す。
nNOS(ヒト)、eNOS(ヒト)およびiNOS(ヒト)酵素アッセイ
組換えヒト誘導型NOS(iNOS)、ヒト内皮構成型NOS(eNOS)またはヒト神経構成型NOS(nNOS)をバキュロウイルス(Baculovirus)感染Sf9細胞(ALEXIS)で産生させた。放射計による方法で、NO合成酵素活性を[3H]L-アルギニンから[3H]L-シトルリンへの変換を測定することにより判定した。iNOSを測定するために、1mMのCaCl2、1mMのEDTA、1mMのジチオスレイトール、1μMのFMN、1μMのFAD、10μMのテトラハイドロバイオプテリン、120μMのNADPHおよび100nMのCaMを含有する100μLの100mMのHEPES(pH=7,4)に酵素10μLを加えた。eNOSまたはnNOSを測定するために、2.4mMのCaCl2、1mMのMgCl2、1mg/mLのBSA、1mMのEDTA、1mMのジチオスレイトール、1μMのFMN、1μMのFAD、10μMのテトラハイドロバイオプテリン、1mMのNADPHおよび1.2μMのCaMを含有する100μLの40mMのHEPES(pH=7.4)に酵素10μLを加えた。
NMDA受容体の活性化およびCa2+流入によるグルタメートの神経毒性作用は、いくつかの神経学的疾患における神経細胞の変性の一因である(Choi, J. Neurobiol. 23:1261、1992;Dingledineら、Trends Pharmacol. Sci. 11:334-338、1990;MeldrumおよびGarthwaite、Trends Pharmacol. Sci. 11:379-387、1990)。したがって、NMDA拮抗作用(実施例12〜15)を介して直接的に、またはNMDA媒介NO合成を遮断することによって間接的にのいずれかでNMDA受容体の活性化に伴う細胞死を妨げる化合物は、神経変性疾患の治療のための候補の神経保護剤である。
NMDAチャレンジに対するラット皮質細胞の神経保護
以前に報告された手順(Tremblayら、J Neurosci. 20(19):7183-92、2000)に従って、試験化合物をラット皮質神経細胞培養物に加えて60分間予備インキュベーションし、次いでこれを30分間バッファ中の25μMのNMDAに曝露した。24時間後、培養物をヨウ化プロピジウムで処理し、細胞死滅率(%)を判定し、対照細胞と比較した。図1で示した通り、化合物9、12および18は神経細胞をNMDAチャレンジの際の死から保護し、神経保護剤としてのそれらの有効性を示した。
酸素-グルコース除去処置(OGD)後のラット海馬切片の神経保護
卒中、虚血および外傷中、脳は酸素および栄養が欠乏していることを考えれば、OGDは皮質培養物に対する、より「生理学的な」傷害であり、したがって神経保護の妥当なモデルである。化合物9、12または18を含むか含まない無グルコースバッファ中、低酸素に90分間神経細胞培養物を曝露した。この化合物で処理したそれらの培養物を化合物12と共に60分間予備インキュベーションした。24時間後、ヨウ化プロピジウムを使用して細胞死滅率を判定した。図2で示した通り、ある濃度の25μMの化合物12は神経細胞を90分間のOGD傷害から保護し、神経保護剤としてのその有効性を示した。
NMDA誘導Ca2+流入に対する化合物12の作用
神経細胞培養物中の細胞内[Ca2+]i濃度を測定するために、細胞を蛍光Ca2+感受性色素Fluo-4FFで染色した。NMDA(25μM)の15分間の適用の前後に蛍光をプレートリーダーで読み取った。NMDAは[Ca2+]iの迅速で一時的な上昇を誘発する。図3で示した通り、化合物12はNMDA誘導Ca2+流入の用量依存的(10〜50μM)阻害を引き起こし、NMDAアンタゴニストおよび神経保護剤としてのその有効性を示した。
ラット皮質神経細胞におけるNMDA誘導全細胞電流に対する化合物12の作用
全細胞ラット皮質神経細胞におけるNMDA誘導電流に対する化合物12の作用を文献の手順(Mealingら、J Pharmacol Exp Ther. 2001 297(3)、906-14)に従って実施した。図4で示した通り、化合物12はラット全細胞皮質神経細胞のNMDA誘導電流を用量依存的に効果的に遮断し、NMDAアンタゴニストおよび神経保護剤としてのその有効性を示した。
マウスのホルマリン誘導後肢舐めに対するNOS阻害剤の作用
ホルマリン誘導痛覚過敏および炎症:脊髄のレベルでの侵害受容処理の長期の細胞内変化を伴う持続性炎症性侵害受容の実験モデルでは、マウスまたはラットの肢にホルマリンを足底下注射した(Chapmanら、Brain Res. 697:258-261、1995;MellerおよびGebhart、Pain 52:127-136、1993)。自発的な侵害受容挙動の2つの異なる段階が存在する:第1の段階(段階I)は約5分間続き、次いで第2の段階(段階II)が約40分間続き、これは注射した肢を持続的に揺するまたは舐めることを特徴とする(Fuら、Neuroscience 101(4):1127-1135、2000)。ホルマリン注射後時間が経つ程、異痛および痛覚過敏が発現する(1〜4週間)。7-NIは血圧を上昇させることなくマウスにおいて抗侵害受容活性を表すことが以前に示されている(Mooreら、Br. J. Pharmacol. 102:198-202、1992)。したがって、n-NOS阻害活性を有する化合物は、炎症に起因する異痛および痛覚過敏の炎症性疼痛および神経障害性疼痛症状の治療に有効なはずである。
外傷性脳傷害(TBI)のマウスモデルにおける式12の化合物による神経保護作用
外傷性脳傷害試験:体重21から24gの雄性スイスマウス(Iffa Credo、フランス)に実験前、水および食餌を自由に摂取させた。実験に使用した外傷性脳傷害(TBI)モデルはHall(J. Neurosurg. 62:882-887、1985)が記載し、Mesenge(J. Neurotrauma 13:209-214、1996)に従って改変した閉鎖性頭部損傷モデルであった。マウスを頚背部皮膚で支え、顎を装置のベースに固定させて頭部を損傷装置に位置させた。次いで、損傷錘を放し、自由に落下させて頭頂部にある金属の受け器にあてる。50gの錘を24cm落下させると、1200g/cmの衝撃損傷が生じた。損傷は即座に意識喪失を引き起こした。これは、立直り反射の喪失および任意の疼痛反射の喪失によって判断した。意識の喪失は2〜5分間続いた。マウスの20〜30%は第1の外傷後数秒で死亡した。試験動物が対照動物と同様に水および食餌を摂取している状況で、生存しているマウスに死亡または全身衰弱の遅れはなかった。
OGD後のCA1海馬切片の神経保護
脳切片調製物は、神経毒性の基礎をなす機構の研究および新規な神経保護治療剤の保護潜在性を評価する貴重なツールである。例えば、一酸化窒素阻害剤は急性ラット海馬切片において、OGD誘導損傷を軽減し(Izumiら、Neuroscience Letters 210:157-160、1996)、無酸素の条件付けを遮断する(Centenoら、Brain Research 836:62-69、1999)ことが示されている。切片調製物は神経細胞の環境の正確な制御を可能にし、したがってin vivoで不可能なイオン操作および薬理学的操作の両方を可能にする。海馬切片モデルは、虚血誘導神経毒性の研究に特に有用である。なぜなら、そのCA1神経細胞は神経細胞の傷害に最も感受性のものだからである。さらに、海馬切片は、生理学的な神経細胞-グリア細胞相互作用およびシナプス回路を保護し、その機能的生存能力を6時間よりはるかに長く保つ。CA1の神経細胞へのシャッファー側枝の順方向刺激の入力、およびそれに続くCA1神経細胞の錐体細胞体近くの電場電位の測定は、このモデルの生存能力を評価する最適な方法である(図14参照)。
神経障害様疼痛状態を予示するモデルでの有効性
神経障害性疼痛の治療での本発明の化合物の有効性を、それぞれ以下でより詳細に記載する種々の方法で誘導された抗痛覚過敏および抗異痛活性を予示する標準動物モデルを使用して評価した。
実験片頭痛モデル
動物。雄性Sprague Dawleyラット(275〜300g)をHarlan Sprague Dawley(インディアナ州Indianapolis)から購入した。動物には食餌および水を自由に摂取させた。動物は12時間明(午前7時から午後7時)および12時間暗(午後7時から午前7時)サイクルで維持した。全ての手順は、国際疼痛学会の方針および推奨ならびに国立保健研究所のガイドラインおよび実験室動物の使用に従い、ならびにアリゾナ大学の動物ケアおよび使用委員会(the Animal Care and Use Committee of the University of Arizona)で認可された。
片頭痛カニューレ挿入:ケタミン/キシラジン(80mg/kg、i.p.)を使用して雄性Sprague Dawleyラットを麻酔し、齧歯類クリッパー(Oster Golden A5 w/サイズ50ブレード)を使用して頭頂部を剃り、剃った領域をベタジンおよび70%のエタノールで清浄にした。動物を定位固定装置(Stoeltingモデル51600)に置き、動物の下に置いた加熱パッドで体内深部温度37℃を維持した。頭部の剃って清浄にした領域内を#10ブレードを有するメスを使用して2cm切開し、無菌消毒綿を使用して任意の出血を清浄にした。ブレグマの位置および中線の骨縫合を基準として確認し、ハンドドリルを使用して、硬膜を破ることなく、しかし硬膜を露出させるのに十分深く直径1mmの小さな穴を開けた。実験用の片頭痛を引き起こすための炎症液を送達できるようにするカニューレを固定するステンレス鋼スクリュー(Small Parts #A-MPX-080-3F)を取り付けるために、前の位置から4から5mm離れた位置に2個の追加の穴(直径1mm)を開けた。改変した脳室内(ICV)カニューレ(Plastics One #C313G)を硬膜に入ることなく、または硬膜を貫通することなく穴に入れた。Dremelモトツールおよび任意の鋼製のバリを除くためのヤスリを使用して、プラスチック糸の根元から長さ1mmに切断することによってICVカニューレを改変した。改変した片頭痛カニューレを配置したら、カニューレがしっかりと取り付けられたことを確実にするために、歯科用アクリル樹脂を片頭痛カニューレおよびステンレス鋼スクリューの回りに付けた。歯科用アクリル樹脂が乾燥したら(即ち、10〜15分後)、カニューレのキャップを先端に固定して汚染物質がカニューレに入るのを防止し、3-0絹糸を使用して皮膚を縫い合わせた。動物に抗生物質注射(アミカシンC、5mg/kg、i.m.)を与え、定位固定フレームからはずし、加熱パッド上で麻酔から回復させた。5日間の回復期間、動物を清潔な離れたラットケージ入れた。
触覚刺激に対する肢引っ込め閾値を較正済みのvon Freyフィラメント(Stoelting、58011)でのプローブに対する応答で決定した。von Freyフィラメントを、動物がわずかに屈して3から6秒間保持するまで動物の後肢の足底表面に垂直に適用した。陽性の応答は、肢を素早く引っ込めることによって示される。50%の肢引っ込め閾値は、Dixonのノンパラメトリック法(1980)によって決定した。2.00gに相当する初期プローブを加え、応答が陰性の場合は刺激を1増分増大させ、陽性の場合は1増分減少させた。刺激は陽性応答が得られるまで徐々に増大させ、次いで陰性の結果が認められるまで減少させた。この「上下」法は、行動に3回の変化が判定されるまで繰り返した。陽性および陰性応答のパターンを表にまとめた。50%の肢引っ込め閾値を(10[Xf+kM])/10,000(Xf=使用した最後のvon Freyフィラメントの値、k=陽性/陰性パターンのDixon値、およびM=刺激間の平均(log)差異)として決定した。ベースラインが11から15gの未処置の動物のみを実験に使用した。最大カットオフとして15gを使用した。片頭痛手術の15日後の動物の肢引っ込め閾値を、上記と同じ慣らしおよびvon Frey法を使用して再試験した。式:活性(%)=100×(片頭痛後値 - ベースライン値)/(15g - ベースライン値)により、データを「抗異痛」(%)に変換した。触覚過敏において片頭痛手術前の値と比較して差異を示さなかった動物のみを全ての試験で使用した。
セロトニン5HT1D/1B結合アッセイ
5-HT1D結合アッセイ(アゴニスト、放射性リガンド)をウシ尾状膜を使用してHeuringおよびPeroutka(J. Neurosci 1987、7:894-903)の方法に従って実施した。5-HT1B(ラット大脳皮質)結合アッセイ(アゴニスト放射性リガンド)をHoyerら(Eur. J. Pharmacol. 1995、118:1-12)の方法に従って実施した。結果解析のために、受容体に結合する特定のリガンドを、過剰な非標識リガンドの存在下で決定した総結合と非特異的結合との間の差異として定義する。試験化合物の存在下で得られた抑制特異的結合の百分率として結果を示す。IC50値(抑制特異的結合の最大半量の阻害を引き起こす濃度)およびHill係数(nH)はヒルの式の曲線の当てはめを使用する競合曲線の非線形回帰分析によって決定し、阻害定数(Ki)はCheng Prusoff式(Ki=IC50/(1+(L/KD))(L=アッセイの放射性リガンドの濃度、およびKD=受容体の放射性リガンドの親和性)から計算した。
好ましい例と現在考えられているものを参照して本発明を記載したが、本発明が開示の例に限定されるものではないことは理解されよう。逆に、本発明は、添付の請求項の精神および範囲内に含まれる様々な変形形態および同等の構成を包含することを意図する。
その他の実施形態は請求項中にある。
Claims (74)
- 次式を有する化合物
[式中、
R1は、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2およびR3のそれぞれは、独立に、H、Hal、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9架橋ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4架橋アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R4およびR7のそれぞれは、独立に、H、F、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり、
R5は、H、R5AC(NH)NH(CH2)r5またはR5ANHC(S)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は0から2の整数であり、R5Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイルまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、
R6は、HまたはR6AC(NH)(CH2)r6またはR6ANHC(S)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は0から2の整数であり、R6Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイルまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、
ここで、R5およびR6の一方(しかし両方ではない)はHである]。 - R1が、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2およびR3のそれぞれが、独立に、H、Hal、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R4およびR7のそれぞれが、独立に、H、F、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり、
R5がHまたはR5AC(NH)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は0から2の整数であり、R5Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、
R6がHまたはR6AC(NH)(CH2)r6であり、ここで、r6は0から2の整数であり、R6Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。 - R5Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾールおよび4-イソチアゾールである、請求項1または2に記載の化合物。
- R6Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾールおよび4-イソチアゾールである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1、R2およびR3の1個または複数がHではない、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が(CH2)m1X1であり、ここで、X1は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
R1AおよびR1Bのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R1CおよびR1Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R1EまたはNR1FR1Gであり、ここで、R1E、R1FおよびR1Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R1CとR1Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z1は、NR1H、NC(O)R1H、NC(O)OR1H、NC(O)NHR1H、NC(S)R1H、NC(S)NHR1H、NS(O)2R1H、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R1Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m1は2から6の整数であり、
n1は1から4の整数であり、
p1は0から2の整数であり、
q1は0から5の整数である]。 - R2が(CH2)mX2であり、ここで、X2は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
R2AおよびR2Bのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2CおよびR2Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R2EまたはNR2FR2Gであり、ここで、R2E、R2FおよびR2Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R2CとR2Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z2は、NR2H、NC(O)R2H、NC(O)OR2H、NC(O)NHR2H、NC(S)R2H、NC(S)NHR2H、NS(O)2R2H、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R2Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m2は0から6の整数であり、
n2は1から4の整数であり、
p2は0から2の整数であり、
q2は0から5の整数である]。 - R3が(CH2)mX3であり、ここで、X3は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
R3AおよびR3Bのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3は、NR3H、NC(O)R3H、NC(O)OR3H、NC(O)NHR3H、NC(S)R3H、NC(S)NHR3H、NS(O)2R3H、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。 - R1が(CH2)mX1であり、ここで、X1は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3はNC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。 - R2が(CH2)mX2であり、ここで、X2は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3はNC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。 - R3が(CH2)mX3であり、ここで、X3は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3はNC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。 - R2が以下のものである、請求項6に記載の化合物
R2J2、R2J3、R2J4、R2J5、R2J6およびR2J7のそれぞれは、独立に、C1〜6アルキル;OH;C1〜6アルコキシ;SH;C1〜6チオアルコキシ;ハロ;NO2;CN;CF3;OCF3;NR2JaR2Jb(R2JaおよびR2Jbのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);C(O)R2Jc(R2JcはHまたはC1〜6アルキルである);CO2R2Jd(R2JdはHまたはC1〜6アルキルである);テトラゾリル;C(O)NR2JeR2Jf(R2JeおよびR2Jfのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);OC(O)R2Jg(R2JgはC1〜6アルキルである);NHC(O)R2Jh(R2JhはHまたはC1〜6アルキルである);SO3H;S(O)2NR2JiR2Jj(R2JiおよびR2Jjのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);S(O)R2Jk(R2JkはC1〜6アルキルである);およびS(O)2R2Jl(R2JlはC1〜6アルキルである)である]。 - R3が以下のものである、請求項6に記載の化合物
R3J2、R3J3、R3J4、R3J5、R3J6およびR3J7のそれぞれは、独立に、C1〜6アルキル;OH;C1〜6アルコキシ;SH;C1〜6チオアルコキシ;ハロ;NO2;CN;CF3;OCF3;NR3JaR3Jb(R3JaおよびR3Jbのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);C(O)R3Jc(R3JcはHまたはC1〜6アルキルである);CO2R3Jd(R3JdはHまたはC1〜6アルキルである);テトラゾリル;C(O)NR3JeR3Jf(R3JeおよびR3Jfのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);OC(O)R3Jg(R3JgはC1〜6アルキルである);NHC(O)R3Jh(R3JhはHまたはC1〜6アルキルである);SO3H;S(O)2NR3JiR3Jj(R3JiおよびR3Jjのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);S(O)R3Jk(R3JkはC1〜6アルキルである);およびS(O)2R3Jl(R3JlはC1〜6アルキルである)である]。 - 2-エチル-1-(1H-インドール-5-イル)-イソチオ尿素;N-(1H-インドール-5-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-{1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;1-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インドール-6-イル]-2-エチル-イソチオ尿素;N-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-(1-フェネチル-1H-インドール-6-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-[3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-(1-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-エチル}-1H-インドール-6-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;(+)-N-{1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;(-)-N-{1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-[1-(1-メチル-アゼパン-4-イル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;およびN-[1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジンからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- 内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)または誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)よりも神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)を選択的に阻害する、請求項1に記載の化合物。
- eNOSおよびiNOSの両方よりもnNOSを選択的に阻害する、請求項15に記載の化合物。
- 前記請求項のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 一酸化窒素合成酵素(NOS)の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項23に記載の方法。
- 前記状態が、(前兆を伴うおよび伴わない)片頭痛、慢性緊張型頭痛(CTTH)、異痛を伴う片頭痛、神経障害性疼痛、卒中後の疼痛、慢性頭痛、慢性疼痛、急性脊髄損傷、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、糖尿病性腎症、炎症性疾患、卒中、再潅流傷害、頭部外傷、心原性ショック、CABG関連神経損傷、HCA、AIDS関連認知症、神経毒性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ALS、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘導神経毒性、薬物中毒、モルヒネ/オピオイド誘導耐性、依存、痛覚過敏または離脱症状、エタノール耐性、依存または離脱症状、癲癇、不安、鬱病、注意欠陥多動性障害または精神病である、請求項23に記載の方法。
- 前記状態が、卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG関連神経損傷、(前兆を伴うおよび伴わない)片頭痛、異痛を伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経障害性疼痛、卒中後の疼痛、オピオイド誘導痛覚過敏または慢性疼痛である、請求項25に記載の方法。
- 前記化合物が3,5-置換インドールであり、前記状態が片頭痛または慢性緊張型頭痛である、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にオピオイドを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記オピオイドが、アルフェタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンおよびトラマドールである、請求項27に記載の方法。
- 前記哺乳動物に抗鬱剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記抗鬱剤が選択的セロトニン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
- 選択的セロトニン再取込み阻害剤が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリンである、請求項31に記載の方法。
- 前記抗鬱剤がノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、酸化イミプラミン、トリミプラミン;アジナゾラム、アミルトリプチリノキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチンまたはチアネプチンである、請求項33に記載の方法。
- 前記抗鬱剤が選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
- 選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチンまたはトモキセチンである、請求項35に記載の方法。
- 前記抗鬱剤が二成分セロトニン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記二成分セロトニン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはベンラファキシンである、請求項37に記載の方法。
- 前記抗鬱剤がモノアミン酸化酵素阻害剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記モノアミン酸化酵素阻害剤が、アミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、M-3-PPC(Draxis)、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプラミンまたはバノキセリンである、請求項39に記載の方法。
- 前記抗鬱剤が可逆性モノアミン酸化酵素タイプA阻害剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記可逆性モノアミン酸化酵素タイプA阻害剤が、バジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトンまたはクロルギリンである、請求項41に記載の方法。
- 前記抗鬱剤が三環系である、請求項30に記載の方法。
- 前記三環系が、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンまたはトリミプラミンである、請求項43に記載の方法。
- 前記抗鬱剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン;ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジンまたはオルゾメトラピンである、請求項30に記載の方法。
- 前記哺乳動物に抗癲癇剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記抗癲癇剤が、カルバマゼピン、フルピルチン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニロイン、レチガビン、トピラメートまたはバルプロエートである、請求項46に記載の方法。
- 前記哺乳動物に非ステロイド抗炎症薬(NSAID)を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記NSAIDが、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンズアミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナミン酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルミン酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノンおよび2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オン)である、請求項48に記載の方法。
- 前記哺乳動物に抗不整脈剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にGABA-Bアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にα-2-アドレナリン受容体アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にセロトニン5HT1B/1Dアゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記セロトニン5HT1B/1Dアゴニストが、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンまたはゾルミトリプタンである、請求項53に記載の方法。
- 前記哺乳動物にN-メチル-D-アスパルテートアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記N-メチル-D-アスパルテートアンタゴニストが、アマンタジン;アプチガネル;ベソンプロジル;ブジピン;コナントキンG;デルセミン;デキサナビノール;デキストロメトルファン;デキストロプロポキシフェン;フェルバメート;フルオロフェルバメート;ガシクリジン;グリシン;イペノキサゾン;カイトセファリン;ケタミン;ケトベミドン;ラニセミン;リコスチネル;ミダフォテル;メマンチン;D-メサドン;D-モルヒネ;ミルナシプラン;ネラメキサン;オルフェナドリン;レマセミド;スルファゾシン;FPL-12,495(ラセミド代謝産物);トピラメート;(αR)-α-アミノ-5-クロロ-1-(ホスホノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-プロパン酸;1-アミノシクロペンタン-カルボン酸;[5-(アミノメチル)-2-[[[(5S)-9-クロロ-2,3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-1H-,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-イル]アセチル]アミノ]フェノキシ]-酢酸;α-アミノ-2-(2-ホスホノエチル)-シクロヘキサンプロパン酸;α-アミノ-4-(ホスホノメチル)-ベンゼン酢酸;(3E)-2-アミノ-4-(ホスホノメチル)-3-ヘプテン酸;3-[(1E)-2-カルボキシ-2-フェニルエテニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸;2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムとの8-クロロ-2,3-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,4-ジオン5-オキシド塩;N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-(メチルチオ)フェニル]-グアニジン;N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-[(R)-メチルスルフィニル]フェニル]-グアニジン;6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-1H-インデノ[1,2-b]ピラジン-9-酢酸;7-クロロチオキヌレン酸;(3S,4aR,6S,8aR)-デカヒドロ-6-(ホスホノメチル)-3-イソキノリンカルボン酸;(-)-6,7-ジクロロ-1,4-ジヒドロ-5-[3-(メトキシメチル)-5-(3-ピリジニル)-4-H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,3-キノキサリンジオン;4,6-ジクロロ-3-[(E)-(2-オキソ-1-フェニル-3-ピロリジニリデン)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸;(2R,4S)-rel-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-キノリンカルボン酸;(3R,4S)-rel-3,4-ジヒドロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]-2H-1-ベンゾピラン-4,7-ジオール;2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-アセトアミド;1,4-ジヒドロ-6-メチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-7-ニトロ-2,3-キノキサリンジオン;[2-(8,9-ジオキソ-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノン-1(7)-エン-2-イル)エチル]-ホスホン酸;(2R,6S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-3-[(2S)-2-メトキシプロピル]-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンザゾシン-9-オール;2-ヒドロキシ-5-[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]アミノ]-安息香酸;1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-ピペリジノール;1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブチニル]-4-(フェニルメチル)-ピペリジン;2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン;3-(ホスホノメチル)-L-フェニルアラニン;または3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-N-フェニル-1H,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-アセトアミドである、請求項55に記載の方法。
- 前記哺乳動物にコレシストキニンBアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にサブスタンスPアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物に抗炎症性化合物を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記抗炎症性化合物が、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、デラコキシブ、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナミン酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノンまたは2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンである、請求項59に記載の方法。
- 前記哺乳動物に、DHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ωコノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニストまたはP/Q型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にアデノシンキナーゼアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にアデノシン受容体A1アゴニスト、アデノシン受容体A2aアンタゴニストまたはアデノシン受容体A3アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にアデノシンデアミナーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にアデノシンヌクレオシド輸送阻害剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にバニロイドVR1受容体アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にカンナビノイドCB1/CB2アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にAMPA受容体アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にカイネート受容体アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にナトリウムチャネルブロッカーを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物にニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物に、KATPカリウムチャネル、Kv1.4カリウムチャネル、Ca2+活性化カリウムチャネル、SKカリウムチャネル、BKカリウムチャネル、IKカリウムチャネルまたはKCNQ2/3カリウムチャネル開口剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物に、ムスカリンM3アンタゴニスト、ムスカリンM1アゴニストまたはムスカリンM2/M3部分アゴニスト/アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳動物に抗酸化剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
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