TWI466879B - 具有一氧化氮合成酶抑制活性之取代的吲哚化合物 - Google Patents

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Description

具有一氧化氮合成酶抑制活性之取代的吲哚化合物
本發明係關於一具有一氧化氮合成酶(NOS)抑制活性之新穎的取代的吲哚化合物，含有該等之藥學上及診斷性的組成物，及其醫藥上的用途，尤關於使用於治療中風、再灌注損傷(reperfusion injury)、神經退化性失調、頭部創傷、冠狀動脈繞道移植(CABG)關聯性神經性損害、偏頭痛(有、無先兆)、偏頭痛帶有觸痛(Allodynia)、慢性緊張型頭痛(CTTH)、神經疾病性疼痛、後中風疼痛及慢性疼痛。
一氧化氮(NO)在正常及疾病的過程都有著多種角色，包含調節血壓、神經傳導及巨噬體防禦系統(Snyder等人,Scientific American ,May 1992：68)。NO係由一氧化氮合成酶之三種同功異構物所合成，一種結構形為內皮性細胞(eNOS)、一種結構形為神經元的細胞(nNOS)，及一可誘導形在巨噬細胞(iNOS)。這些酵素為同二元體蛋白質，其催化L－精胺酸之5電子氧化作用，產生NO及瓜胺酸(citrulline)。各NOS同功異構物所產生之NO具有相當獨一的角色。當過度刺激或過度產生個別的NOS同功異構物，尤其是nNOS及iNOS，會參與數種失調，包括敗血性休克、關節炎、糖尿病、局部缺血－再灌注損傷、疼痛及各種神經退化性疾病(Kerwin等人,J.Med.Chem. 38：4343,1995)，而抑制eNOS功能會導致不欲的效果，例如增強的白血球細胞及血小板活化、高血壓及增加粥狀瘤的生成(Valance及Leiper,Nature Rev.Drug Disc. 2002,1 ,939)。
NOS抑制劑具有使用作為治療多種失調的潛力。然而，保存生理上重要的一氧化氮合成酶功能暗示了開發能夠優先地抑制eNOS的nNOS多於的同功異構物選擇性抑制劑的需求。
已有人發現某些5－及6－脒取代的吲哚化合物為一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑，尤其是對於nNOS同功異構物之抑制劑。
本發明特色為一具有下式之化合物：(I)或其藥學上可容許的鹽或前驅物，其中，R1 為H、隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基或隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基；各R2 及R3 為獨立地，H、Hal、隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、隨意地被取代的C2 － 9 橋接雜環基、隨意地被取代的C1 － 4 橋接烷雜環基、隨意地被取代的C2 － 9 雜環基或隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基；各R4 及R7 為獨立地，H、F、C1 － 6 烷基或C1 － 6 烷氧基；R5 為H、R5 A C(NH)NH(CH2 )r 5 或R5 A NHC(S)NH(CH2 )r 5 、其中r5為一0至2之整數、R5 A 為隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、隨意地被取代的C2 － 9 雜環基、隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基、隨意地被取代的C1 － 6 硫烷氧基、隨意地被取代的C1 － 4 thio烷芳基、隨意地被取代的芳醯基或隨意地被取代的C1 － 4 硫烷雜環基；及R6 為H或R6 A C(NH)(CH2 )r 6 或R6 A NHC(S)NH(CH2 )r 6 、其中r6為一0至2之整數、R6 A 為隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、隨意地被取代的C2 － 9 雜環基、隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基、隨意地被取代的C1 － 6 硫烷氧基、隨意地被取代的C1 － 4 硫烷芳基、隨意地被取代的芳醯基或隨意地被取代的C1 － 4 硫烷雜環基；R5 及R6 其中之一但不為兩者為為H。
於某具體例，R1 為H、隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基或隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基；各R2 及R3 為獨立地，H、Hal、隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、隨意地被取代的C2 － 9 雜環基或隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基；各R4 及R7 為獨立地、H、F、C1 － 6 烷基或C1 － 6 烷氧基；R5 為H或R5 A C(NH)NH(CH2 )r 5 、其中r5為一0至2之整數、R5 A 為隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、隨意地被取代的C2 － 9 雜環基、隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基、隨意地被取代的C1 － 6 硫烷氧基、隨意地被取代的C1 － 4 硫烷芳基或隨意地被取代的C1 － 4 硫烷雜環基；及R6 為H或R6 A C(NH)(CH2 )r 6 、其中r6為一0至2之整數、R6 A 為隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、隨意地被取代的C2 － 9 雜環基、隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基、隨意地被取代的C1 － 6 硫烷氧基、隨意地被取代的C1 － 4 硫烷芳基或隨意地被取代的C1 － 4 硫烷雜環基。
R5 A 或R6 A 為例如：甲基、氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、硫甲氧基、硫乙氧基、硫正丙氧基、硫異丙氧基、硫正丁氧基、硫異丁氧基、硫第三丁氧基、苯基、苄基、2－噻嗯基、3－噻嗯基、2－呋喃基、3－呋喃基、2－噁唑、4－噁唑、5－噁唑、2－噻唑、4－噻唑、5－噻唑、2－異噁唑、3－異噁唑、4－異噁唑、2－異噻唑、3－異噻唑及4－異噻唑。
於某具體例，R1 、R2 及R3 之中一或更多不為H。例如、R1 、R2 或R3 為(CH2 )m 1 X1 ，其中X1 擇自由以下所組成之族群： 其中各R1 A 及R1 B 為獨立地，H、隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C3 － 8 環烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、C2 － 9 雜環基或隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基；各R1 C 及R1 D 為獨立地、H、OH、CO2 R1 E 或NR1 F R1 G 、其中各R1 E 、R1 F 及R1 G 為獨立地、H、隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C3 － 8 環烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、C2 － 9 雜環基或隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基或R1 C 及R1 D 一起和所鍵結之碳成為C＝0；Z1 為NR1 H 、NC(O)R1 H 、NC(O)OR1 H 、NC(O)NHR1 H 、NC(S)R1 H 、NC(S)NHR1 H 、NS(O)2 R1 H 、O、S、S(O)或S(O)2 、其中R1 H 為H、隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C3 － 8 環烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、C2 － 9 雜環基或隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基；m1為一2至6之整數；n1為1至4之整數；p1為0至2之整數；及q1為0至5之整數。於另一實施例，R1 、R2 及R3 為(CH2 )m X1 ，其中X1 擇自由以下所組成之族群：、及，其中各R3 C 及R3 D 為獨立地，H、OH、CO2 R3 E 或NR3 F R3 G 、其中各R3 E 、R3 F 及R3 G 為獨立地、H、隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C3 － 8 環烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、C2 － 9 雜環基或隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基或R3 c 及R3 D 一起和所鍵結之碳成為C＝O；Z3 為NC(NH)R3 H ，其中R3 H 為H、隨意地被取代的C1 － 6 烷基、隨意地被取代的C3 － 8 環烷基、隨意地被取代的C6 － 1 0 芳基、隨意地被取代的C1 － 4 烷芳基、C2 － 9 雜環基或隨意地被取代的C1 － 4 烷雜環基；m3為0至6之整數；n3為1至4之整數；p3為0至2之整數；及q3為0至5之整數。R2 或R3 也可具有下式： 其中各R2 J 2 、R2 J 3 、R2 J 4 、R2 J 5 、R2 J 6 及R2 J 7 為獨立地，C1 － 6 烷基；OH；C1 － 6 烷氧基；SH；C1 － 6 硫烷氧基；鹵素；NO2 ；CN；CF3 ；OCF3 ；NR2 J a R2 J b ，其中，各R2 J a 及R2 J b 為獨立地，H或C1 － 6 烷基；C(O)R2 J c ，其中R2 J c 為H或C1 － 6 烷基；CO2 R2 J d ，其中R2 J d 為H或C1 － 6 烷基；四唑基；C(O)NR2 J e R2 J f ，其中各R2 J e 及R2 J f 為獨立地，H或C1 － 6 烷基；OC(O)R2 J g ，其中R2 J g 為C1 － 6 烷基；NHC(O)R2 J h ，其中R2 J h 為H或C1 － 6 烷基；SO3 H；S(O)2 NR2 J i R2 J j ，其中各R2 J i 及R2 J j 為獨立地，H或C1 － 6 烷基；S(O)R2 J k ，其中R2 J k 為C1 － 6 烷基；及S(O)2 R2 J l ，其中R2 J l 為C1 － 6 烷基。R1 或R3 可具有下式： 其中Z為NRX 、o為一0至3之整數、p為一1至2之整數、q為一0至2之整數、r為一0至1之整數、s為一1至3之整數、u為一0至1之整數及t為一5至7之整數，其中該R1 或R3 取代基包括0至6個碳－碳雙鍵或0或1個碳－氮雙鍵。
本發明之化合物可具有下式：或，其中X為O或S。
較佳者，本發明化合物在體外(in vitro )試驗選擇性地抑制神經元的一氧化氮合成酶(nNOS)多於內皮性一氧化氮合成酶(eNOS)或可誘導的一氧化氮合成酶(iNOS)或兩者。較佳地，本化合物在測試時觀察到的IC5 0 或Ki 值在nNOS試驗至少低於在eNOS及/或iNOS的2倍。更佳地，IC5 0 或Ki 值至少低5倍。最佳地，IC5 0 或Ki 值為低20或甚至50倍。於一具體例，IC5 0 或Ki 值為低2倍及50倍之間。
於本發明之另一具體例，式I之化合物，其中R5 為R5 A C(NH)NH(CH2 )r 5 或R5 A NHC(S)NH(CH2 )r 5 ，R6 、R2 及R1 為H，R3 為(CH2 )m 3 X1 ，也會與血清素5HT1D/1B受體結合。較佳地，IC5 0 或Ki 值為10及0.001 micromolar之間。更佳地，IC5 0 或Ki 為少於1 micromolar。更佳地，IC5 0 或Ki 為少於0.1。
以下敘述特定的化合物例。
本發明之另外特色在於一藥學組成物，包含本發明化合物及一藥學上可接受之賦形劑。
於另一，本發明之特色為一種治療於哺乳動物，例如人類中由於一氧化氮合成酶(NOS)之作用所造成之症狀，尤其是nNOS，的方法，包含對該哺乳動物投予有效量的本發明化合物。可以被預防或治療之症狀之例子包括：偏頭痛(有或無先兆)、慢性緊張型頭痛(CTTH)、偏頭痛帶有觸痛(Allodynia)、神經疾病性疼痛、後中風疼痛、慢性頭痛、慢性疼痛、急性脊髓傷害、糖尿病的神經性病變、三叉神經痛、糖尿病的腎病、發炎性的疾病、中風、再灌注損傷、頭部創傷、心臟性休克、CABG關聯性神經性損害、HCA、AIDS關聯性癡呆、神經毒、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、ALS、亨爾頓氏症、多重硬化症、甲基安非他命－誘發的神經毒、藥物成癮、嗎啡(morphine)/類鴉片(opioid)誘發的耐受性、依賴性、痛覺過敏(hyperalgesia)或戒斷(withdrawl)、乙醇耐受性、依賴性或戒斷、癲癇、焦慮、抑鬱、注意力缺失高活性失調及心理變態(psychosis)。本發明化合物尤其有用於治療中風、再灌注損傷、神經退化、頭部創傷、CABG關聯性神經性損害、偏頭痛(有或無先兆)、偏頭痛帶有觸痛(Allodynia)、慢性緊張型頭痛、神經疾病性疼痛、後中風疼痛、類鴉片(opioid)誘發的痛覺過敏(hyperalgesia)或慢性疼痛。尤其，3,5－取代的吲哚化合物有用於治療偏頭痛(有或無先兆)及CTTH。
本發明之化合物亦可使用於與一或多種用以預防或治療上述症狀的治療劑組合。該等治療劑類別之例子及某些特定有用於和本發明之化合物組合之例子列於表1。
其他有用於和本發明之化合物組合之藥劑，包括：抗心律不整藥；DHP－敏感性L－形鈣通道拮抗劑；omega－conotoxin(Ziconotide)－敏感性N－形鈣通道拮抗劑；P/Q－形鈣通道拮抗劑；腺苷激酶拮抗劑；腺苷受體A1 協同劑；腺苷受體A2 a 拮抗劑；腺苷受體A3 協同劑；腺苷去胺酶抑制劑；腺苷核苷運送抑制劑；香草精類(vanilloid)VR1受體協同劑；Substance P/NK1 拮抗劑；大麻鹼(cannabinoid)CB1/CB2協同劑；GABA－B拮抗劑；AMPA及kainate拮抗劑、代謝性麩胺酸受體拮抗劑；alpha－2－腎上腺素受體協同劑；菸鹼酸乙醯膽鹼受體協同劑(nAChRs)；膽囊收縮素(cholecystokinin)B拮抗劑；鈉通道阻斷劑；KATP 鉀通道、Kv1.4 鉀通道、Ca2+ -活化鉀通道、SK鉀通道、BK鉀通道、IK鉀通道或KCNQ2/3鉀通道開啟劑(例如瑞替加賓(retigabine))；5HT1A 協同劑；毒蕈鹼型M3拮抗劑、M1協同劑、M2/M3部分協同劑/拮抗劑；及抗氧化劑。
任一本發明之化合物可存在不對稱或手性中心。本發明考量該等各種立體異構物及其混合物。本發明之化合物各別的立體異構物可由市售可得的包括不對稱或手性中心的起始原料合成製備，或者製備鏡像異構物化合物，接著由該技術領域人士熟知的方法解析。該等解析(resolution)之方法，例如：(1)將鏡像異構物之(外)消旋混合物，標以(+/-)，加成至一手性輔助體，以再結晶或層析分離所得到的得到的非鏡像異構物(非鏡像異構物)，將光學純的產物從輔助體分開，或(2)將光學鏡像異構物之混合物以手性層析管柱直接分離。鏡像異構物依照手性碳原子周圍的取代基構形，標以記號“R ”或S ”。或者，鏡像異構物依照是否該鏡像異構物溶液使偏光旋轉順時針或反時針方向，來標以(+)或(-)。
本發明之化合物亦可存在幾何異構物。本發明考量由於在碳－碳雙鍵周圍的取代基排列而產生之各種幾何異構物及其混合物，並將該等異構物標以Z或E構形。其中，"Z"代表取代基在碳－碳雙鍵同側，"E"代表取代基在碳－碳雙鍵相反側。亦可瞭解該等結構可能有互變異構形，敘述一互變異構形等同於敘述兩者，除非特別指明。例如脒結構－C(＝NRQ )NHRT 及－C(NHRQ )＝NRT 其中RT 及RQ 不同者，為等同的互變異構結構，且敘述其中之一本質上包括另一者。
據了解本發明之化合物之取代基及取代形式可由該技術領域具有通常知識者加以選擇，以得到化合物其在化學上安定且容易由該技術領域周知的技術及下列方法、以可輕易得到的出發原料輕易地合成。如果一取代基本身被多於一的基團所取代，據瞭解該等多重的基團可在相同或不同的碳上，只要能夠得到安定的結構結果。
其他本發明之特色及優點將由下列的敘述及專利申請範圍而顯明。
定義
用語“醯基(acyl)”或“烷醯基(alkanoyl)”在此可互相交換使用，代表烷基基團，如此處所定義，或氫利用羰基基團鍵結至母分子基團，如此處所定義，例如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。未被取代的醯基基團例如包括2至7碳者。
此處使用之用語“Cx － y 烷芳基”或“Cx － y 亞烷基芳基”，代表一化學取代基－RR′，其中R為亞烷基基團具有x至y碳，R′為芳基基團如另處所定義。類似的，用語“Cx － y 烷雜芳基”“Cx － y 亞烷基雜芳基”意指一化學取代基－RR′′，其中R為一亞烷基基團具有x至y碳，R′′為一雜芳基基團，如他處所定義。其他基團字首為“烷(alk－)”或“亞烷基－”者以同樣方式定義。未被取代的烷芳基基團例如7至16個碳者。
用語“烷環烷基”代表一環烷基基團，其藉由一亞烷基基團鍵結至母分子基團。
此處使用之用語"烯基(alkenyl)"，代表單價直鏈或分支鏈基團，除非特別指明，為包括一或更多碳－碳雙鍵之2至6個碳者，例如：乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、2－甲基－1－丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基等。
用語“烷雜環基”代表一雜環狀基團，其其藉由一亞烷基基團鍵結至母分子基團。未被取代的烷雜環基基團例如3至14碳者。
用語“烷氧基”代表一化學取代基－OR，其中除非特別指明，R為一1至6個碳之烷基基團。
用語“烷氧基烷基”代表一烷基基團，其以烷氧基基團取代。未被取代的烷氧基烷基基團之例包括2至12碳者。
此處使用之用語“烷基”及字首“烷(alk－)”，除非特別指明，包括1至6個碳之直鏈及及分支鏈飽和基團。烷基基團例如：甲基、乙基、正－及異－丙基、正－、第二－、異－及第三丁基、新戊基等，且可隨意地被取代以1、2、3，或當烷基基團為2碳或以上時，取代以4個取代基，其獨立地擇自由以下構成的基團：(1)1至6個碳原子之烷氧基；(2)1至6個碳原子之烷基亞硫醯基；(3)1至6個碳原子之烷基磺醯基；(4)胺基；(5)芳基；(6)芳基烷氧基；(7)芳醯基；(8)疊氮基(azido)；(9)甲醛；(10)3至8個碳原子之環烷基；(11)鹵素；(12)雜環基；(13)(雜環)氧；(14)(雜環)醯基；(15)羥基；(16)N－保護的胺基；(17)硝基；(18)氧基；(19)3至8個碳原子之螺烷基；(20)1至6個碳原子之硫烷氧基；(21)硫醇；(22)－CO2 RA ，其中RA 擇自由以下所組成之族群：(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(23)－C(O)NRB RC ，其中各RB 及RC 為獨立地，擇自由下列構成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(24)－SO2 RD ，其中，RD 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(25)－SO2 NRE RF ，其中，各RE 及RF 為獨立地擇自由以下所組成之族群：(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；及(26)－NRG RH ，其中，各RG 及RH 為獨立地擇自由以下所組成之族群：(a)氫；(b)N－保護基；(c)1至6個碳原子之烷基；(d)2至6個碳原子之烯基；(e)2至6個碳原子之炔基(alkynyl)；(f)芳基；(g)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中，環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子，惟沒有2個基團藉由羰基基團或磺醯基基團鍵結至氮原子。
此處使用之用語“亞烷基”，代表一飽和的二價烴基團，其藉由從直鏈或分支鏈飽和的烴移除2個氫原子所衍生，例如亞甲基、亞乙基、異亞丙基等。
此處使用之用語"烷基亞硫醯基"，代表一烷基基團，其藉由－S(O)－基團鍵結於母分子基團。未被取代的烷基亞硫醯基基團例如，1至6個碳者。
此處使用之用語"烷基磺醯基"，代表一烷基基團，其藉由－SO2 －基團鍵結於母分子基團。未被取代的烷基磺醯基基團例如，1至6個碳者。.
此處使用之用語"烷基亞硫醯基烷基"，代表一烷基基團如此處所定義，被取代以烷基亞硫醯基基團。未被取代的烷基亞硫醯基烷基基團例如，2至12個碳者。
此處使用之用語"烷基磺醯基烷基"，代表一烷基基團，如此處所定義，被取代以烷基磺醯基基團。未被取代的烷基磺醯基烷基基團，例如2至12碳者。
此處使用之用語"炔基(alkynyl)"，代表包括一碳－碳三鍵之2至6個碳原子之單價直鏈或分支鏈基團，例如乙炔基、1－丙炔基等。
此處使用之用語“脒”，代表－C(＝NH)NH2 基團。
此處使用之用語“胺基”，代表－NH2 基團。
此處使用之用語"胺基烷基"，代表烷基基團，如此處所定義，被取代以胺基。
此處使用之用語“芳基”，代表一單－或雙環碳環系統，其具1或2個芳香環，例如：苯基、萘基、1,2－二氫萘基、1,2,3,4－四氫萘基、茀基、茚滿基、茚基等，且可被隨意地取代以1、2、3、4或5個取代基，獨立地擇自由下列所構成之族群：(1)1至6個碳原子之烷醯基(alkanoyl)；(2)1至6個碳原子之烷基；(3)1至6個碳原子之烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子之烷基亞硫醯基；(6)烷基亞硫醯基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子之烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基其中烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1至6個碳原子之胺基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1至6個碳原子之疊氮基烷基；(17)甲醛(carbox醛)；(18)(甲醛)烷基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(19)3至8個碳原子之環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子；(21)鹵素；(22)1至6個碳原子之鹵素烷基；(23)雜環基；(24)(雜環基)氧；(25)(雜環醯基)；(26)羥基；(27)1至6個碳原子之羥基烷基；(28)硝基；(29)1至6個碳原子之硝基烷基；(30)N－保護的胺基；(31)N－保護的胺基烷基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(32)氧基；(33)1至6個碳原子之硫烷氧基；(34)硫烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(35)－(CH2 )q CO2 RA ，其中q為為0至4之整數，RA 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(36)－(CH2 )q CONRB RC 其中q為為0至4之整數及其中RB 及RC 獨立地，擇自由以下所構成之族群：(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(37)－(CH2 )q SO2 RD 其中q為0至4之整數，RD 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(38)－(CH2 )q SO2 NRE RF 其中q為0至4之整數，其中，各RE 及RF 為獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(39)－(CH2 )q NRG RH ，其中q為0至4之整數，各RG 及RH 為獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫；(b)N－保護基；(c)1至6個碳原子之烷基；(d)2至6個碳原子之脂烯基；(e)2至6個碳原子之脂炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子，惟沒有2個基團藉由羰基基團或磺醯基基團鍵結至該氮原子；(40)硫醇；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳基烷氧基。
此處使用之用語“芳基烷氧基”，代表一烷芳基基團，其藉由一氧原子鍵結於母分子基團。未被取代的芳基烷氧基基團，例如7至16個碳者。
用語“芳氧基”代表一化學取代基－OR′，其中R′除非特別指明，為6至18碳之芳基基團。
用語“芳醯基(aryloyl)”及“芳醯基(aroyl)”在此可互相交換地使用，代表一芳基基團，其藉由羰基基團鍵結於母分子基團。未被取代的芳醯基基團，例如7或11碳者。
用語“疊氮基(azido)”代表一N3 基團，其可用N＝N＝N表示。
用語“疊氮基烷基”，代表一疊氮基基團，其經由烷基基團鍵結於母分子基團。
用語“橋接 雜環基”，代表雜環化合物，除非另外敘述者，其具有一橋接多環結構，其中，一或多個碳原子及/或雜原子橋接具有單環的不相鄰環。橋接雜環基基團，例如啶基(quinuclidinyl)基團。
用語 橋接烷雜環基”，代表一橋接雜環化合物，除非另外敘述者，其經由亞烷基基團鍵結於母分子基團。
此處使用之用語“羰基”，代表一C(O)基團，可用C＝O代表。
用語“甲醛(carboxyaldehyde)”代表一CHO基團。
用語“甲醛(carboxaldehyde)烷基”代表一甲醛基團，其經由亞烷基基團鍵結於母分子基團。
此處使用之用語“環烷基”，除非特別指明，代表一3至8個碳之單價飽和或不飽和的非芳香族環烴基團，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1.]庚基等。本發明之環烷基基團可隨意地被取代以：(1)1至6個碳原子之烷醯基；(2)1至6個碳原子之烷基；(3)1至6個碳原子之烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子之烷基亞硫醯基；(6)烷基亞硫醯基烷基，其中烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子之烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1至6個碳原子之胺基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1至6個碳原子之疊氮基烷基；(17)甲醛；(18)甲醛烷基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(19)3至8個碳原子之環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子；(21)鹵素；(22)1至6個碳原子之鹵素烷基；(23)雜環基；(24)雜環氧基；(25)雜環醯基；(26)羥基；(27)1至6個碳原子之羥基烷基；(28)硝基；(29)1至6個碳原子之硝基烷基；(30)N－保護的胺基；(31)N－保護的胺基烷基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(32)氧基；(33)1至6個碳原子之硫烷氧基；(34)硫烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(35)－(CH2 )q CO2 RA 其中q為0至4之整數，RA 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(36)－(CH2 )q CONRB RC 其中q為0至4之整數，RB 及RC 獨立地，擇自由以下所組成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(37)－(CH2 )q SO2 RD 其中q為0至4之整數，RD 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(38)－(CH2 )q SO2 NRE RF 其中q為0至4之整數，各RE 及RF 為獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(39)－(CH2 )q NRG RH 其中q為0至4之整數，各RG 及RH 為獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫；(b)N－保護基；(c)1至6個碳原子之烷基；(d)2至6個碳原子之烯基；(e)2至6個碳原子之炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子，惟沒有2個基團經由羰基基團或磺醯基基團鍵結於氮原子；(40)硫；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳基烷氧基。
用語“環氧烷基(cycloalkyloxy)”或“環烷氧基(cycloalkoxy)”，在此可互相交換使用，代表環烷基基團，如此處所定義，其經由氧原子鍵結於母分子基團。未被取代的環烷氧基基團例如3至8碳者。
此處使用之用語“有效量(effecive amount)”或“足夠量(sufficient amount)“之藥劑，係指該量對於有益或所欲結果為足夠的，例如臨床結果等，“有效量”依存於其應用的上下文。例如，於投予一NOS抑制劑之藥劑的上下文，有效量的藥劑指例如相對於未投予該藥劑所得到之應答，一量其足以達到減低NOS活性者。
此處使用之用語“鹵化物(halide)”或“鹵素(halogen)”或“Hal”或“鹵(halo)”，代表溴、氯、碘或氟。
此處使用之用語“雜芳基”，代表雜環的次組合，如此處所定義，其為芳香族，即其包括單－或多環系統中的4n＋2pi電子。
用語"雜環(hetero環)""或“雜環基(heterocyclyl)””在此可互相交換使用，代表5－、6－或7－員環，除非特別指明，包括1、2、3或4雜原子獨立地擇自由氮、氧及硫所構成之族群。該5－員環具有0至2雙鍵，6－及7－員環具有0至3雙鍵。用語"雜環"也包括雙環、三環類及四環基團，其中，任一前述雜環癒合至1、2或3環，獨立地擇自由以下所組成之族群：芳基環、環己烷環、環己烯、環戊烷環、環戊烯環，及其他單環雜環、例如吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基等。雜環，例如吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、同哌啶基、吡基、哌基、嘧啶基、噠基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、啉基、硫啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯苄咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻嗯基、噻唑烷基、異噻唑基、異吲唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、尿基、噻二唑基、嘧啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻嗯基、二氫噻嗯基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡喃基、二氫吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基等。雜環基團也包括下式化合物：，其中，F′擇自由以下所組成之族群：－CH2 －、－CH2 O－及－O－，G′擇自由以下所組成之族群－C(O)－及－(C(R’)(R"))v －，其中，各R’及R"為獨立地擇自由以下所組成之族群氫或1至4碳原子之烷基，v為1至3，包括基團：例如1,3－苯并二氧1基、1,4－苯并二噁烷基等。此處任一所提及之雜環基團可隨意地被取代以1、2、3、4或5取代基，獨立地擇自由以下所組成之族群：(1)1至6個碳原子之烷醯基；(2)1至6個碳原子之烷基；(3)1至6個碳原子之烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子之烷基亞硫醯基；(6)烷基亞硫醯基烷基，其中烷基及亞烷基基團獨立地為1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子之烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1至6個碳原子之胺基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1至6個碳原子之疊氮基烷基；(17)甲醛；(18)甲醛烷基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(19)3至8個碳原子之環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子；(21)鹵素；(22)1至6個碳原子之鹵素烷基；(23)雜環基；(24)雜環氧基；(25)雜環醯基；(26)羥基；(27)1至6個碳原子之羥基烷基；(28)硝基；(29)1至6個碳原子之硝基烷基；(30)N－保護的胺基；(31)N－保護的胺基烷基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(32)氧基；(33)1至6個碳原子之硫烷氧基；(34)硫烷氧基烷基，其中烷基及亞烷基基團獨立地為1至6個碳原子；(35)－(CH2 )q CO2 RA 其中q為0至4之整數，RA 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(36)－(CH2 )q CONRB RC 其中q為0至4之整數，RB 及RC 獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(37)－(CH2 )q SO2 RD 其中q為0至4之整數及RD 擇自由以下所組成之族群(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(38)－(CH2 )q SO2 NRE RF 其中q為0至4之整數，各RE 及RF 為獨立地、擇自由以下所組成之族群(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(39)－(CH2 )q NRG RH 其中q為0至4之整數及where各RG 及RH 為獨立地擇自由以下所組成之族群(a)氫；(b)N－保護基；(c)烷基of 1至6個碳原子；(d)2至6個碳原子之脂烯基；(e)2至6個碳原子之脂炔基；(f)芳基；(g)烷芳基其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子，惟沒有2個基團經由羰基基團或磺醯基基團鍵結於氮原子；(40)硫醇；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳基烷氧基。
用語“雜環氧基(heterocyclyloxy)”及“雜環氧基(heterocyclo)oxy”在此可互相交換使用，代表雜環基團，如此處所定義，經由氧原子鍵結於母分子基團。
用語“雜環醯基(heterocyclyloyl)”及“雜環醯基(heterocycle)oyl”在此可互相交換使用，代表雜環基團如此處所定義，經由羰基基團鍵結於母分子基團。
此處使用之用語“羥基(hydroxy)”或“羥基(hydroxyl)”代表－OH基團。
此處使用之用語“羥基烷基”，代表烷基基團，如此處所定義，為1至3個羥基基團所取代，惟，沒有多於1個羥基基團可鍵結於烷基基團之單一碳原子，例如：羥基甲基、二羥基丙基等。
用語“抑制(inhibit)”或“抑制(suppress)”或“降低reduce)”係除了所關注的條件或參數以外，其他相同條件相同時，或與一條件相比時，關於功能或活性，例如NOS活性，功能或活降低性。
此處使用之用語“N－保護的胺基”，係指在如此處所定義之胺基鍵結有如如此處所定義之N－保護或氮－保護基。
此處使用之用語“N－保護基”及“氮保護基,”代表該等基團意欲保護胺基免於在合成步驟發生不欲反應。常用的N－保護基揭露於Greene“Protective Groups In Organic Synthesis”3r d Edition(John Wiley & Sons,New York,1999)，引入於此作為參考。N－保護基包括：醯基、芳醯基或氨甲醯基基團，例如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、2－氯乙醯基、2－溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、苯二甲醯基、o－硝基苯氧基乙醯基、α－氯丁醯基、苯甲醯基、4－氯苯甲醯基、4－溴苯甲醯基、4－硝基苯甲醯基及手性輔助體，例如保護的或未保護的D、L或D、L－胺基酸，例如：丙胺酸、白胺酸、苯基丙胺酸等；磺醯基基團，例如：苯磺醯基、p－甲苯磺醯基等；氨基甲酸酯形成基團，例如：苄基氧羰基、p－氯苄基氧羰基、p－甲氧基苄基氧羰基、p－硝基苄基氧羰基、2－硝基苄基氧羰基、p－溴苄基氧羰基、3,4－二甲氧基苄基氧羰基、3,5－二甲氧基苄基氧羰基、2,4－二甲氧基苄基氧羰基、4－甲氧基苄基氧羰基、2－硝基－4,5－二甲氧基苄基氧羰基、3,4,5－三甲氧基苄基氧羰基、1－(p－二苯基基)－l－甲基乙氧基羰基、α,α－二甲基－3,5－二甲氧基苄基氧羰基、苯苄羥基氧羰基、第三丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧羰基、2,2,2,－三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4－硝基苯氧基羰基、茀基－9－甲氧基羰基、環戊基氧羰基、金鋼烷基氧羰基、環己基氧羰基、苯基硫羰基等、芳基烷基基團s例如苄基、三苯基甲基、苄基氧甲基等，及甲矽烷基基團，例如：三甲基甲矽烷基等。較佳的N－保護基有：甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、丙胺酸基、苯基磺醯基、苄基、第三丁氧基羰基(Boc)及苄基氧羰基(Cbz)。
此處使用之用語“硝基”，代表－NO2 基團。
此處使用用語“氧基(oxo)”，代表＝O。
此處使用之用語“全氟烷基”，代表如此處所定義之烷基基團，其中，各鍵結至烷基基團之氫自由基取代為氟自由基。全氟烷基基團例如：三氟甲基、五氟乙基等。
此處使用之用語“全氟烷氧基”，代表如此處所定義之烷氧基基團，其中各鍵結至烷氧基基團之氫自由基取代為氟自由基。
此處使用之用語“藥學上可接受之鹽”，代表該等鹽在醫學上被充分判定適於接觸人類及動物組織而不會產生不利的毒性、刺激、過敏反應等，並且具有相稱的合理的優點/風險比例。藥學上可接受之鹽為該技術領域所熟知的。例如S.M Berge等人詳述藥學上可接受之鹽於J.Pharmaceutical Sciences 66：1－19,1977。該等鹽可在本發明之化合物最後分離及純化時原位(in situ )製備，或分開地藉由將游離鹼基團與適當的有機酸反應以製備。代表的酸加成鹽，包括：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鈉鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽鹽、樟腦酸磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二甘醇酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、溴化氫鹽、氯化氫鹽、碘化氫鹽、2－羥基－乙烷磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2－萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸、巴摩酸鹽(pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表的鹼金或鹼土金屬鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等鹽，及無毒性的銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。
此處使用之用語“醫藥上可接受之前驅藥”，代表本發明之化合物之前驅藥，在醫學上被充分判定適於接觸人類及動物組織而不會產生不利的毒性、刺激、過敏反應等，並且具有相稱的合理的優點/風險比例，並且對於其所欲用途為有效的，以及本發明之化合物之兩性離子(zwitterionic)形，如果可能的話。
此處使用之用語“Ph”意指苯基。
此處使用之用語“前驅藥”，代表化合物，其在體內(in vivo )，例如在血液中水解，會迅速地轉變為上述式中的母化合物。本發明之化合物之前驅藥可為傳統的酯。一些已使用為前驅藥之通用的酯，為苯基酯、脂肪族(C8 －C2 4 )酯、醯基氧甲基酯、氨基甲酸酯及胺基酸酯。例如，本發明之化合物中包括OH基團者在其前驅藥形時該部位可被醯化。更完整的討論見於T.Higuchi及V.Stella，Pro－drugs as Novel Deliverysy stems、Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche.ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987及Judkins等人,Synthetic Communications 26(23)：4351－4367,1996，各引入於此作為參考。
各用語“選擇性地抑制nNOS”或“選擇性nNOS抑制劑”係指一物質例如本發明之化合物，於體外(in vitro )試驗，如此處所述之試驗之中，相較於eNOS及/或iNOS同功異構物，會更有效地抑制或結合於nNOS同功異構物。選擇性抑制可用IC5 0 值、Ki 值或抑制值百分比之倒數表示，其當該物質於nNOS試驗中會比在eNOS及/或iNOS試驗之中為低。較佳地，IC5 0 或Ki 值為低於2倍。更佳地，IC5 0 或Ki 值低5倍。更佳地，IC5 0 或Ki 值低10或甚至50倍。
此處使用之用語“溶劑合物(solvate)”意指本發明之化合物，其中，適當溶劑分子包含在其晶格中。適當的溶劑係投予劑量下為生理可容許的。適當的溶劑例有：乙醇、水等。當水為溶劑，該分子意指“水合物”。
此處使用之用語“螺烷基”，代表亞烷基二自由基，雙端鍵結於母基團的相同碳原子，以形成螺環基團。
此處使用之用語“磺醯基”，代表－S(O)2 －基團。
此處使用之用語“硫烷雜環基”，代表硫烷氧基基團取代以雜環基基團。
此處使用之用語“硫烷氧基”，代表一烷基基團，其經由硫原子鍵結於母分子基團。未被取代的烷基硫基團例如：1至6個碳者。
用語“硫醇”代表－SH基團.
此處使用且為該技術領域所熟知的，“治療(treatment)”為一方法用以獲得有益或所欲結果，例如臨床結果。有益或所欲結果可包括但不限於：舒解或減輕一或更多症狀或症狀；縮小疾病、失調或症狀之範圍；穩定(即不變壞)疾病、失調或症狀之狀態；預防疾病、失調或症狀之散播；延緩或減慢疾病、失調或症狀進展；舒解或緩和疾病、失調或症狀；及緩解(部分或全部)，可偵測或不可偵測的。“治療”也可意指相較於未接受治療者期望壽命其存活延長。“緩解(Palliating)”疾病、失調或症狀，意指疾病、失調或症狀之範圍及/或不欲臨床表現的範圍縮小及/或進展的時程減慢，或相較於未接受處理時，為拉長的。本用語尚包括預防性的治療。
本發明之特色為具有一氧化氮合成酶(NOS)抑制活性之取代的吲哚化合物、含有該等之藥學及診斷組成物及其醫藥用途，尤為化合物用在治療中風、再灌注損傷、神經退化性失調、頭部創傷、冠狀動脈繞道移植(CABG)關聯性神經性損害、偏頭痛、偏頭痛帶有觸痛(Allodynia)、神經疾病性疼痛、後中風疼痛及慢性疼痛。
本發明之化合物之3,5－取代的吲哚提供於下表。
本發明之化合物之1,6－取代的吲哚例提供如下表。
製備本發明之化合物之方法
本發明之化合物可以用類似於該技術領域已建立的過程製備，例如，藉由流程1－12所示流程的反應順序。
式IVa或IVb之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 及R7 如他處所定義，可以於標準烷基化條件製備，藉由各使式IIa或IIb化合物與式III化合物或其適當保護的衍生物作用，其中R1 為述所定義者，除了R1 不為H，且“LG”為離去基，例如氯、溴、碘或磺酸鹽(例如：甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽)。影響化合物式IIa或IIb與化合物式III烷基化的條件包括：例如將化合物式II及化合物式III於有/無溶劑之下加熱，選擇地可存在適當的鹼(見流程1)。
或者，製造化合物式IVa或IVb或其適當保護的衍生物，其中R2 、R3 、R4 及R7 定義同化合物式I，R1 為(CH2 )m X1 ，其中X1 為 ，R1 A 、R1 B 、R1 C 、R1 D 、Z1 、n1、p1及q1如化合物式I之定義，牽涉了將化合物式Va或Vb，其中m1如化合物式I之定義，LG為適當的離去基，例如氯、溴、碘或磺酸鹽(例如：甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽)，與化合物式VI，其中X1 如上所定義，在上述流程2顯示之標準烷基化條件反應。或者，可將化合物式Va或Vb，其中LG代表醛、酯或醯氯基團與化合物式VI反應。當LG為醛基團，可使用標準還原性胺化條件，使用適當的還原劑，例如NaBH4 、NaBH(OAc)3 、NaCNBH4 等溶於醇溶劑，例如乙醇，以製造化合物式VIIIa或VIIIb。還原性胺化可於單反應實施，或者可在原位實施由於混合化合物式Va或Vb及化合物式VI產生的亞胺，接著依序以適當的還原劑還原。當LG為醯氯或酯基團，較佳為活性酯，例如五氟苯酯或羥基琥珀醯亞胺酯，使化合物式Va或Vb與化合物式X1 －H或其一適當保護的衍生物反應，再使用適當的還原劑例如BH3 還原得到的醯胺。化合物式Va或Vb可用標準方法製備，如WO 00/38677所述。
化合物式IVa或IVb或其一適當保護的衍生物，其中R2 、R3 、R4 及R7 如化合物式I中之定義；LG為適當的離去基，例如氯、溴、碘或磺酸鹽(例如：甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽)；及X3 為 其中，R3 A 、R3 B 、R3 C 、R3 D 、Z3 、n3、p3及q3如化合物式I中之定義，可依據流程3製備，例如使化合物式IXa或IXb與草醯氯在適當的溶劑，例如醚中作用，以製造化合物式Xa或Xb。接著與胺X3 －H反應，再以還原劑例如LiAlH4 還原，依照標準程序(Blair et.al.,J.Med.Chem. 43：4701－4710,2000；Speeter and Anthony,J.Am.Chem.Soc. 76：6208－6210,1954)以製造化合物式XIa或Xib。
使用文獻中所述的標準方法(Russell等人,J.Med.Chem. 42：4981－5001,1999；Cooper等人.Bioorg.Med.Chem.Lett. 11：1233－1236,2001；Sternfeld等人,J.Med.Chem. 42：677－690,1999)，化合物式XIVa、XIVb、XVa或XVb或其一適當保護的衍生物，其中R4 及R7 如他處所定義；X3 為 其中，R3 A 、R3 B 、R3 C 、R3 D 、Z3 、n3、p3及q3如他處所定義；X2 為 其中，R2 A 、R2 B 、R2 C 、R2 D 、Z2 、n2、p2及q2如他處所定義；及LG為適當的離去基，例如氯、溴、碘或三氟甲磺酸鹽，可依據流程4製備，藉由使胺X3 －H或X2 －H與化合物式XIIa或XIIb；或XIIIa或XIIIb作用，其中Y為適當的離去基、例如氯、溴、碘或磺酸鹽(例如：甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)。Y基團可使用標準技術由適當的醇(即Y＝OH)製備。
化合物式XXIa或XXIb，其中LG、R4 、R7 、Z1 、p1及q1如他處所定義，可依照流程5所示，藉由類似於先前所述程序製備(參見例如Coe等人,Tett.Lett. 37(34)：6045－6048,1996)。
總之，化合物式XXIIIa或XXIIIb，其中LG、R4 、R7 、Z3 、p3及q3如他處所定義，可由化合物式XXIIa或XXIIIb，以流程6所示，藉由類似於該等先前所述的程序製備(見例如Perregaard等人,J.Med.Chem. 35：4813－4822,1992；Rowley等人,J.Med.Chem. 44：1603－1614,2001).
化合物式XXVa或XXVb，其中R1 、R2 、R3 、R4 及R7 如式I所定義，可藉由將化合物式XXIVa或XXIVb或其適當保護的衍生物之硝基基團，於標準條件之下還原以製備，如流程7所示。於一實施例，標準還原條件包括於回流溫度使用溶於極性溶劑的SnCl2 ，極性溶劑如乙醇，或者化合物式XXVa或XXVb可藉由將化合物式XXIVa或XXIVb使用適當的觸媒氫化以製備，觸媒例如鈀－活性碳，於乙醇或其他溶劑或溶劑之組合。
如流程8所示，化合物式XXVa或XXVb也可藉由金屬催化胺化化合物式XXVIa或XXVIb，其中LG為氯、溴、碘或三氟甲磺酸(Wolfe等人J.Org.Chem. 65：1158－1174,2000)於存在適當的氨水等同物，例如二苯甲酮亞胺、LiN(SiMe3 )2 、Ph3 SiNH2 、NaN(SiMe3 )2 或鋰醯胺(Huang及Buchwald,Org.Lett. 3(21)：3417－3419,2001)來製備。適當的金屬觸媒之例包括例如：將鈀觸媒配位至適當的配體。或者，用於鈀催化胺化之適當的離去基當金屬為銅鹽例如Cu(II)乙酸鹽，於適當的添加物，例如2,6－二甲基吡啶存在下，可為全氟丁基磺酸鹽(nonaflate)(Anderson,等人.J.Org.Chem. 68：9563－9573,2003)或硼酸(Antilla及Buchwald,Org.Lett. 3(13)：2077－2079,2001)，較佳離去基為有鈀(0)或鈀(II)觸媒存在下之溴。適當的鈀觸媒包括三－二苄叉丙酮二鈀(Pd2 dba3 )及鈀乙酸鹽(PdOAc2 )、preferably Pd2 dba3 。適當的鈀配體變化多，可包括例如：XantPhos、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP、(o －二苯基)－P(t －Bu)2 、(o －二苯基)－P(Cy)2 、P(t －Bu)3、P(Cy)3 及其他(Huang及Buchwald.Org.Lett. 3(21)：3417－3419,2001)。較佳地，配體為P(t－Bu)3 。Pd－催化之胺化於適當的溶劑中，例如THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DME等中進行，溫度介於室溫及回流溫度。
化合物式XXIXa或XXIXb，其中各R5 A 或R6 A 如他處所定義及Q為芳基基團(例如苯基基團)、C1 烷芳基基團(例如萘基甲基基團)或烷基基團(例如甲基基團)，可為市售品或由使氰基化合物式XXVIIIa或XXVIIIb與含硫醇化合物式XXVII反應以製備。其他此轉化之例見於先前技術(見例如Baati等人,Synlett 6：927－9,1999；EP 262873 1988,Collins等人.J.Med.Chem. 41：15,1998)。
如流程10所示，化合物式XXXa或XXXb，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 A 、R6 A 或R7 如他處所定義，可藉由將化合物式XXVa或XXVb與化合物式XXIXa或XXIXb，其中Q如上定義反應以製備。
如流程11所示，化合物式XXXIIa或XXXIIb，其中R1 、R2 、R3 、R4 或R7 如他處所定義，可藉由將化合物式XXVa或XXVb與化合物式XXXIa或XXXIb，其中R5 B 或R6 B 為C1 － 6 烷基、C6 － 1 0 芳基、C1 － 4 烷芳基、C2 － 9 雜環基、C1 － 4 烷雜環基、－C(O)C1 － 6 烷基、－C(O)C6 － 1 0 芳基、－C(O)C1 － 4 烷芳基、－C(O)C2 － 9 雜環基或－C(O)C1 － 4 烷雜環基反應以製備。該反應成分可於不活性溶劑中，例如四氫呋喃、於常溫或加熱進行。製備化合物XXXIIIa或XXXIIIb時，係將化合物式XXXIIa或XXXIIb，其中硫脲鍵結於羰基官能基於標準條件水解，例如氫氧化鈉水溶液於四氫呋喃。
如流程12所示，化合物式XXXIIIa或XXXIIIb可進一步與烷基化劑，例如R5 C －LG或R6 C －LG反應，其中，R5 C 或 R6 C 可為C1 － 6 烷基、C1 － 4 烷芳基或C1 － 4 烷雜環基，LG為適當的離去基，例如氯、溴、碘或磺酸鹽(例如：甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)。
於某些情形，上列化學成分可以修飾，例如，使用保護基以防止由於反應性基團產生副反應，反應性基團例如鍵結為取代基者。此可藉由傳統的保護基，如“Protective Groupsin Organic Chemistry,”McOmie,Ed.,Plenum Press,1973及in Greene及Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,”John Wiley & Sons,3r d Edition,1999所述者達成。.
本發明之化合物及製備本發明化合物之中間體，可使用傳統技術從反應混合物中分離及純化(視需要)，包括萃取、層析、蒸餾及再結晶。
形成所欲化合物鹽使用標準技術達成。例如中性化合物以適當的溶劑中的酸處理，並將產生的鹽藉由過濾、萃取或任意其他適當的方法分離。
形成本發明之化合物的溶劑合物依照化合物及溶劑合物而異。一般而言，溶劑合物之形成係藉由溶解該化合物於適當溶劑並以冷卻或添加抗溶劑來單離溶劑合物。該溶劑合物通常被乾燥或於常溫條件下共沸(azeotrope)。
製備本發明之化合物之光學異構物可藉由使適當的光學活性起始原料在反應條件下反應，該反應成分條件不會造成(外)消旋化。或者個別的鏡像異構物可使用標準技術從(外)消旋混合物中分離以單離，標準技術例如部分結晶或手性HPLC。
放射性標定之本發明之化合物可使用該技術領域熟知的技術製備。例如使用標準技術將氚(tritium)引入本發明之化合物，例如藉由使用氚氣及觸媒使適當前驅物氫化為本發明之化合物。或者含有放射性碘的本發明之化合物可使用標準碘化條件由對應的三烷基錫(適當的三甲基錫)衍生物，例如[1 2 5 I]碘化鈉於存在chloramine－T於適當的溶劑，例如二甲基甲醯胺來製備。三烷基錫可由對應的非放射性鹵素、適當碘化合物，使用標準鈀－催化甲錫烷基化(stannylation)條件，例如六甲基二錫於四(三苯基膦)鈀(0)於不活性溶劑，例如二噁烷存在及加溫，適當為50－100℃製備。
藥學用途
本發明之特色為所有化合物式I之用途，包括用在治療方法，單獨或與其他治療性物質組合、使用於組成物中用抑制NOS活性、使用在診斷性試驗及使用為研究工具。
本發明之化合物具有有用的NOS抑制活性，因此對於治療或減少由於降低NOS活性而能減弱的疾病或症狀風險為有用的。該等疾病或症狀包括合成或過度合成一氧化氮為致病角色者。
總之，本發明之特色為一治療或降低由NOS活性所致之疾病或症狀的風險，包括投予有效量的本發明之化合物至有需要的細胞或動物。該等疾病或症狀包括例如：偏頭痛頭痛(帶有及不帶有先兆)、神經疾病性疼痛、慢性緊張型頭痛、頭痛、慢性疼痛、急性脊髓傷害、糖尿病的神經性病變、糖尿病的腎病、發炎性的疾病、中風、再灌注損傷、頭部創傷、心臟性休克、CABG關聯性神經性損害、HCA、AIDS關聯性癡呆、神經毒、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、ALS、亨爾頓氏症、多重硬化症、甲基安非他命－誘發的神經毒、藥物成癮、嗎啡(morphine)/類鴉片(opioid)誘發的耐受性、依賴性、痛覺過敏(hyperalgesia)或戒斷、乙醇耐受性、依賴性或戒斷、癲癇、焦慮、抑鬱、注意力缺失高活性失調及心理變態(psychosis)。尤其，本發明之3,5－取代的吲哚治療偏頭痛(有或無先兆)及慢性緊張型頭痛(CTTH)及預防偏頭痛。
以下為總論及連結NOs抑制及某些該等症狀的基礎。
偏頭痛
Asciano Sobrero於1847首次觀察到少量的硝基甘油，一NO釋放劑，會導致劇烈頭痛，由此引出偏頭痛的一氧化氮假說(Olesen等人,Cephalagia 15：94－100,1995)。血清素誘導的5HT1 D / 1 B 協同劑，例如sumatriptan，使用在臨床治療偏頭痛，已知係在偏頭痛發作時，阻止在平腦(lissencephalic)及皺腦(gyrencephalic)之皮質散布抑址制，造成廣泛散布釋放NO。事實上，根據顯示於大鼠中，在灌流硝基甘油後，sumatriptan會人為地增加皮質NO水平(Read等人,Brain Res. 847：1－8,1999；ibid ,870(1－2)：44－53,2000)。於一人類隨機雙盲之偏頭痛臨床試驗中，觀察到單一i.v投予L－NG 甲基精胺酸氯化氫(L－NMMA，一NOS抑制劑)之後，有67%回應率。該效果並不是歸因於單純的血管緊縮，因為在決定大腦中間動脈速度的穿頭顱都卜勒(doppler)並沒有觀察到此效果(Lassen等人,Lancet 349：401－402.1997)。於一使用NO吞噬細胞(scavenger)羥基鈷胺素之(cobalamin)開放先頭研究，觀察到53%之病患的50%偏頭痛發作頻率減少，並且總體偏頭痛持續期減少(van der Kuy等人,Cephalgia 22 (7)：513－519,2002)。
帶有觸痛(Allodynia)之偏頭痛
臨床研究顯示有75%病患在偏頭痛發作時會產生皮膚觸痛(Allodynia)(誇大的皮膚敏感性)，且其在偏頭痛期間的發展對於triptan 5HT1 B / 1 D 協同劑在抗偏頭痛作用是不利的(Burstein等人,Ann.Neurol. 47：614－624,2000；Burstein等人,Brain. 123：1703－1709,2000)。早期投予triptan，例如sumatriptan，能終結偏頭痛疼痛，晚期的sumatriptan介入則不能終結偏頭痛疼痛或是使已帶有觸痛之偏頭痛病患的誇大的皮膚敏感性逆轉(Burstein等人,Ann.Neurol. D0I：10.1002/ana.l0785,2003；Burstein及Jakubowski,Ann.Neurol. 55：27－36,2004)。發生周邊及中樞過敏化與偏頭痛臨床上表徵相關。於偏頭痛病患，跳動發生在頭痛開始後5－20分鐘，而皮膚觸痛(Allodynia)在20－120分鐘之間開始(Burstein等人,Brain ,123：1703－1709,2000)。於大鼠，實驗誘發的腦膜的傷害受器之周邊過敏化發生在施用發炎性湯汁(I.S.)至硬膜的5~20分鐘內(Levy及Strassman,J.Physiol. ,538：483－493,2002)，而三叉血管(trigeminovascular)神經元之中樞過敏化發生在I.S投予後20－120分鐘內(Burstein等人,J.Neurophysiol. 79：964－982,1998)。在早期或晚期投予抗偏頭痛triptan，如sumatriptan，對於產生中樞過敏化有類似效果，已在大鼠獲得證明(Burstein及Jakubowski,參見前述)。因此，早期但非晚期之sumatriptan抑制在中樞三叉血管(trigeminovascular)神經元所見到之I.S.－誘發的自發的活性之長期性增加(與偏頭痛強度相關之臨床相關)。此外，在大鼠，晚期之sumatriptan介入不會防止在眼窩(periorbital)皮膚，對於機械性刺激之I.S.－誘發的神經元的敏感性，也不會降低對熱的閾值(與眼窩區之機械性及熱的觸痛的病患的臨床相關)。相反地，早期sumatriptan抑制由熱及機械過敏性誘發之I.S。於產生中樞過敏化後，晚期的sumatriptan介入使硬膜接收區域之擴大反轉，並增加對硬膜凹陷的敏感性(由於過度彎曲(bending over)造成之疼痛跳動惡化的臨床相關)，而早期介入會抑制其發展。
先前對於偏頭痛化合物之研究，例如sumatriptan(Kaube等人,Br.J.Pharmacol.109 ：788－792,1993)、zolmitriptan(Goadsby等人,Pain 67：355－359,1996)、naratriptan(Goadsby等人,Br.J.Pharmacol. ,328：37－40,1997)、rizatriptan(Cumberbatch等人,Eur.J.Pharmacol. ,362：43－46.1998)或L－471－604(Cumberbatch等人,Br.J.Pharmacol. 126：1478－1486,1999)係檢驗其對於非敏感性中樞三叉血管(trigeminovascular)神經元之效果(於正常條件)，並未反映其在偏頭痛病理上的效果。雖然triptan不論在早期或晚期投予在終結偏頭痛跳動有效，但是sumatriptan之周邊作用無法在晚期介入經過對於三叉血管神經元過敏化之作用使帶有觸痛偏頭痛解除。該triptan之限制表示使用能使中樞過敏化失敗的藥物，例如本發明之化合物，可能改善偏頭痛疼痛之治療。
根據顯示，全身性硝基甘油會在4小時後，增加大鼠三叉細胞核尾(caudalis)之nNOS水平及c－Fos－免疫反應性神經元(神經元活化的標記)，表示NO可能媒介三叉神經元之中樞過敏化(Pardutz等人,Neuroreport 11(14)：3071－3075,2000)。此外，L－NAME在持續(2小時)電刺激上矢狀竇(superior sagittal sinus)時，會減弱在三叉細胞核尾(caudalis)之Fos表現(Hoskin等人Neurosci.Lett. 266(3)：173－6,1999)。考量NOS抑制劑使急性偏頭痛發作失敗的能力(Lassen等人,Cephalalgia 18(1)：27－32,1998)，本發明之化合物單獨或與其他抗感受傷害劑組合，代表了治療產生觸痛之偏頭痛病患的治療劑候選者。。
慢性頭痛(CTTH)
NO對周邊感覺(Aley等人,J.Neurosci. 1：7008－7014,1998)及中樞神系統(Meller及Gebhart、Pain 52：127－136,1993)傳遞有貢獻。實質的實驗證據顯示由於中樞過敏化、周邊輸入的長期感受傷害，會增加CNS中的神經元刺激程度，且其係與NOS活化及NO合成之增加相關(Bendtsen,Cephalagia 20：486－508,2000；Woolf及Salter,Science 288：1765－1769,2000)。根據顯示，實驗性的灌注NO提供者，硝酸甘油，會誘發病患頭痛。於一雙盲試驗中，患有慢性緊張形頭痛的病患在接受L－NMMA(一種NOS抑制劑)在頭痛的強度有顯著降低(Ashina and Bendtsen,J.Headachne Pain 2：21－24,2001；Ashina等人,Lancet 243(9149)：287－9,1999)。因此，本發明之NOS抑制劑可能對於治療慢性緊張形頭痛有用。
急性脊髓傷害、慢性或神經疾病性疼痛
於人類，皮內注射NO會引起疼痛(Holthusen及Arndt,Neurosci.Lett. 165：71－74,1994)，因此顯示NO與疼痛直接相關。再者，NOS抑制劑對於正常情形的感受傷害的傳遞具有小的效果或無效果(Meller及Gebhart,Pain 52：127－136,1993)。NO牽涉感受傷害之資料在周邊、脊髓及超脊髓層級的傳送(Duarte等人,Eur.J.Pharmacol. 217：225－227,1992；Haley等人,Neuroscience 31：251－258,1992)。CNS中的病灶或官能障礙可能導致發生慢性疼痛症狀，已知為中樞疼痛，並包括自發的疼痛、痛覺過敏(hyperalgesia)及機械及冷的觸痛(Allodynia)(Pagni,Textbook of Pain ,Churchill Livingstone,Edinburgh,1989,pp.634－655；Tasker In：The Management of Pain ,pp.264－283,J.J.Bonica(Ed.),LeaandFebiger,Philadelphia,PA,1990；Casey,Pain and Central Nuerosystem Disease：The Central Pain Syndromes,pp.1－11 K.L.Casey(Ed.),Raven Press,New York,1991)。已有人證明於有脊髓傷害的大鼠全身性投予(i.p.)NOS抑制劑7－NI及L－NAME會舒緩慢類觸痛(Allodynia)症狀(Hao及Xu,Pain 66：313－319,1996)。7－NI之效果與一顯著的鎮靜效果沒有關聯性，且能被L－精胺酸逆轉(NO前驅物)。據相信維持熱的痛覺過敏(hyperalgesia)係由於在腰部脊髓之一氧化氮所媒介，並且藉由脊髓腔內投予一氧化氮合成酶抑制劑，例如L－NAME或可溶性鳥苷酸環化酶抑制劑亞甲藍所阻斷(Neuroscience 50(1)：7－10,1992)。因此，本發明之NOS抑制劑可能對治療慢性或神經疾病性疼痛有用。
糖尿病的神經性病變
內生性多胺代謝物肌丁胺(agmatine)為精胺酸之一代謝物，其兼為NOS抑制劑及N－甲基－D－天冬胺酸(NMDA)通道拮抗劑。肌丁胺對於神經疾病性疼痛之脊神經連接(SNL)模式及糖尿病的神經性病變之鏈脲佐菌素(Streptozotocin)(Karadag等人,Neurosci,Lett.339 (1)：88－90,2003)有效。因此，有NOS抑制活性之化合物，例如化合物式I，及合併NOS抑制劑及NMDA拮抗劑，能能有效地治療糖尿病的神經性病變及其他神經疾病性疼痛症狀。
發炎性的疾病及神經發炎
LPS，一種有名的藥物學工具，當以靜脈內注射，會在許多組織中引起發炎並在所有腦區活化NFkappaB。當其局部地注射於斜紋體(striaitum)，會活化預發炎性的基因(Stern等人,J.Neuroimmunology ,109：245－260,2000)。最近根據顯示，NMDA受體拮抗劑MK801及腦部選擇性nNOS抑制劑7－NI都會降低NFkappaB在腦部之活化，因此顯示麩胺酸及NO路徑於神經發炎之的清楚的角色(Glezer等人,Neuropharmacology 45(8)：1120－1129,2003)。因此，投予本發明之化合物，以單獨或與NMDA拮抗劑合併，能能有效地治療由於神經發炎所致的疾病。
中風及再灌注損傷
NO在腦部局部缺血之角色可為保護性或破壞性，視其在缺血過程進展階段及產生NO之細胞間隔而定(Dalkara等人，Brain Pathology 4：49,1994)。然而，由eNOS產生的NO也同樣地藉由活化血管輸張劑以改善流至受影響區域之血流而為有益的(Huang等人,J.Cereb.Blood Flow Metab. 16：981,1996)，由nNOS產生的NO對於起初的缺血性半影(penumbra)有貢獻，會造成更大的梗塞(Hara等人,J.Cereb.Blood Flow Metab. 16：605,1996)。由於局部缺血期間及之後的再灌流發生的代謝失調會造成表現及釋放數種細胞素，使於一些細胞形式，包括某些中樞神經系統的iNOS活化。NO可能由iNOS產生於細胞毒性層級，並且增加的iNOS水平對於進展性半影組織損害有貢獻，會導致更大的梗塞(Parmentier等人,Br.J.Pharmacol. 127：546,1999)。抑制i－NOS已顯示能緩和於大鼠之腦部缺血損害(Am.,J.Physiol. 268：R286,1995)。
據顯示，綜效的神經保護效果以合併的投予NMDA拮抗劑(例MK－801或LY293558)及nNOS選擇性抑制劑(7－NI或ARL17477)於總體腦部局部缺血時觀察(Hicks等人,Eur.J.Pharmacol. 381：113－119,1999)。因此，單獨投予本發明之化合物，或與NMDA拮抗劑或具有混合nNOS/NMDA活性之化合物合併投予，可能對於治療中風及其他神經退化性失調之症狀有效。
由於冠狀動脈繞道手術導致的合併症
大腦損害及認知官能障礙仍然是進行冠狀動脈繞道手術(CABG)病患之主要合併症(Roch等人,N.Eng.J.Med. 335：1857－1864,1996；Shaw等人,Q.J.Med. 58：59－68,1986)。手術後大腦損傷為預操作大腦微栓塞(microembolism)所致局部缺血的結果。於一隨機NMDA拮抗劑Remacemide之臨床試驗中，病患顯示有降低的缺失(deficit)，在整體後操作學習能力有顯著的改善(Arrowsmith等人,Stroke 29：2357－2362,1998)。由於過量釋出麩胺酸及鈣引起的過度興奮毒性(excitotoxicity)，希望神經保護劑，例如本發明之化合物或NMDA拮抗劑，於單獨或合併時，能會於改善CABG後之神經性後果會有有益的效果。
AIDS-關聯性癡呆
HIV-1感染能造成癡呆。HIV-1被覆蛋白質gp-120在低picoM水平會殺死初級皮質培養物中之神經元，且會吸收外部的麩胺酸及鈣(Dawson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90(8)：3256-3259,1993)。其毒性可藉由單獨投予本發明之化合物或與其他治療劑例如，NMDA拮抗劑組合而減弱。
對於和本發明組合有用之NMDA拮抗劑包括例如：aptiganel；besonprodil；budipine；conantokin G；delucemine；dexanabinol；felbamate；fluorofelbamate；gacyclidine；glycine；ipenoxazone；kaitocephalin；lanicemine；licostinel；midafotel；milnacipran；neramexane；orphenadrine；remacemide；托吡酯(topiramate)；(alphaR )-alpha-胺基-5-氯-1-(膦甲基)-1H-苯并咪唑-2-丙酸；1-胺基環戊烷-羧酸；[5-(胺基甲基)-2-[[[(5S )-9-氯-2,3,6,7-四氫-2,3-二氧-1H-,5H-吡啶并[1,2,3-去]喹噁啉-5-基]乙醯基]胺基]苯氧基]-乙酸；alpha-胺基-2-(2-膦乙基)-環己烷丙酸；alpha-胺基-4-(膦甲基)-苯乙酸；(3E)-2-胺基-4-(膦甲基)-3-庚酸；3-[(1E)-2-羧基-2-苯基乙烯基]-4,6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸；8-氯-2,3-二氫吡噠[4,5-b]喹啉-1,4-二酮5-氧化物鹽及2-羥基-N,N,N-三甲基-乙酸銨；N’-[2-氯-5-(甲基硫)苯基]-N-甲基-N-[3-(甲基硫)苯基]-胍；N’-[2-氯-5-(甲基硫)苯基]-N-甲基-N-[3-[(R )-甲基亞硫醯基]苯基]-胍；6-氯-2,3,4,9-四氫-9-甲基-2,3-二氧－1H－茚并[1,2－b]吡－9－乙酸；7－氯硫犬尿酸；(3S ,4aR ,6S ,8aR )－十氫－6－(膦甲基)－3－異喹啉羧酸；(－)－6,7－二氯－1,4－二氫－5－[3－(甲氧基甲基)－5－(3－吡啶基)－4－H－1,2,4－三唑－4－基]－2,3－喹噁啉二酮；4,6－二氯－3－[(E)－(2－氧基－1－苯基－3－吡咯烷叉)甲基]－1H－吲哚－2－羧酸；(2R ,4S )－rel－5,7－二氯－1,2,3,4－四氫－4－[[(苯基胺基)羰基]胺基]－2－喹啉羧酸；(3R ,4S )－rel－3,4－二氫－3－[4－羥基－4－(苯基甲基)－1－哌啶基－]－2H－1－苯并吡喃－4,7－二醇；2－[(2,3－二氫－1H－茚－2－基)胺基]－乙醯胺；1,4－二氫－6－甲基－5－[(甲基胺基)甲基]－7－硝基－2,3－喹噁啉二酮；[2－(8,9－二氧－2,6－二氮雜二環[5.2.0]壬－1(7)－烯－2－基)乙基]－膦酸；(2R ,6S )－1,2,3,4,5,6－六氫－3－[(2S)－2－甲氧基丙基]－6,11,11－三甲基－2,6－甲醇－3－苯雜左辛－9－醇；2－羥基－5－[[(五氟苯基)甲基]胺基]－苯甲酸；1－[2－(4－羥基苯氧基)乙基]－4－[(4－甲基苯基)甲基]－4－哌啶醇；1－[4－(1H－咪唑－4－基)－3－丁炔]－4－(苯基甲基)－哌啶；2－甲基－6－(苯基乙炔)－吡啶；3－(膦甲基)－L－苯基丙胺酸；及3,6,7－四氫－2,3－二氧－N－苯基－1H,5H－吡啶并[1,2,3－de]喹噁啉－5－乙醯胺或敘述於U.S專利編號6,071,966；6,034,134；及5,061,703者。
心臟性休克
心臟性休克(CS)為急性心肌梗塞病患主要死因，其同時有增多的NO及發炎性的細胞素。高水平的NO及過氧硝酸根有許多效果，包括直接抑制心臟收縮，抑制心肌的粒腺體呼吸、改變葡萄糖代謝、減少catacholamine回應性，及引發全身性的血管舒張(Hochman,Circulation 107：2998,2003)。於對11名持續休克之病患的臨床研究，投予NOS抑制劑L－NMMA使尿量及血壓增加，存活率提高72%至30天(Cotter等人,Circulation 101：1258－1361,2000)。於一對30名病患的隨機試驗，據報告L－NAME使病患死亡率從67%降至27%(Cotter等人,Eur.Heart.J. 24(14)：1287－95m 2003)。類似的，單獨投予本發明之化合物或與其他治療劑合併，可能對治療心臟性休克有用。
焦慮及抑鬱
最近關於大鼠及小鼠在強制游泳(forced swimming)測試(FST)的研究顯示，NOS抑制劑在小鼠具有抗抑鬱劑活性(Harkin等人,Eur.J.Pharm. 372：207－213,1999)，並且其作用係由血清素依存性機制所媒介(Harkin等人,Neuropharmacology 44(5)：616－623,1993)。7－NI證明於大鼠plus－maze測試有解消焦慮活性(Yildiz等人,Pharmacology,Biochemistry and Behavior 65：199－202,2000)，而，選擇性nNOS抑制劑TRIM對於抑鬱及焦慮之FST模式在明暗分隔測試有效(Volke等人、Behavioral Brain Research 140(1－2)：141－7,2003)。投予本發明之化合物至受折磨的個體，單獨或與其他治療劑，例如抗抑鬱劑合併投予，可能對治療焦慮或抑鬱有用。
注意力缺失高活性失調
使用對環境刺激為非選擇性注意力(NSA)之自發的高血壓(SHR)大鼠及Naples低可興奮(NHE)大鼠作為注意力缺失高活性失調(ADHD)之動物模式(Aspide等人,Behav.Brain Res.95 (1)：23－33,1998)。該等基因變異的動物顯示較正常動物之養育情節(episodes of rearing)增加，其有較短持續期。單一注射L－NAME 10 mg/kg造成養育持續期增加。類似的，使用更多神經元選擇性7－NINA，會在快速投予(i.p.)之後觀察到養育持續期增加，同時緩慢釋放單一劑量或緩慢多重釋放劑量(s.c於DMSO)會造成相反的效果。因此，投予本發明之化合物可能對治療ADHD有用。
心理變態(psychosis)
Phencyclidine(PCP)為一種非競爭性的NMDA通道阻斷劑，其對人類及哺乳動物產生行為端效果，與在心理變態(psychosis)病患所觀察到者一致。於2種心理變態(psychosis)之動物模式，nNOS選擇性抑制劑AR－R17477會於聽覺回應驚嚇之預脈衝(prepulse)抑制拮抗PCP－誘發的高行動性(hyperlocomotion)及PCP－誘發的缺失(Johansson等人.Pharmacol.Toxicol. 84(5)：226－33,1999)。該等結果暗示nNOS與心理變態(psychosis)有關。因此，投予本發明之化合物至受折磨的個體可能對治療此或相關疾病或失調有用。
頭部創傷
頭部創傷病患之神經性損害機制與中風為類似，並且與粒腺體官能障礙與發炎所產生的過度麩胺酸釋放、過度興奮性鈣流入、氧化性壓力及自由基有關(Drug & Market Development 9 (3)：60－63,1998)。對動物處理一氧化氮合成酶抑制劑，例如7－NI及3－溴－7－硝基吲唑，顯示在實驗性外傷性腦傷(TBI)有改善神經性缺失的作用(Mesenge等人,J.Neurotrauma 13：209－14,1996)。投予本發明之化合物至受折磨的個體可能對治療頭部創傷之神經性損害有用。
低體溫心臟停止
低體溫心臟停止(HCA)為一種用於保護心臟手術時免於缺血損害的技術，因為腦部在血流介入時容易受損害。各種神經保護劑已經使用為HCA期間之調節劑，並且有人預測於HCA期間之一氧化氮降低會改善神經性功能。此係基於先前的研究麩胺酸過度興奮毒性(eXcitotoxicity)在HCA－誘發的神經損害有其角色(Redmond等人,J.Thorac.Cardiovasc.Surg. 107：776－87,1994；Redmond等人.Ann.Thorac.Surg. 59：579－84,1995)及NO調節麩胺酸過度興奮毒性(Dawson及Snyder,J.Neurosci. 14：5147-59,1994)。於一32隻狗的研究之中，在18℃經歷2小時HCA之中，神經元的NOS抑制劑顯示能降低大腦之NO產生，顯著的降低神經元的壞死，並且相較於控制組，得到較佳的神經功能(Tseng等人，Ann.Thorac.Surg. 67：65-71,1999)。投予本發明之化合物可能對保護病患免於在心臟手術之缺血損害有用。
神經毒及神經退化性疾病
粒腺體官能障礙、麩胺酸過度興奮毒性及自由基誘發的氧化性損害顯示與下列許多神經退化性疾病之路徑有關，包括肌萎縮側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)(PD)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)(AD)及亨爾頓氏症(HD)(Schulz等人，Mol.Cell.Biochem. 174(1-2)：193-197,1997；Beal,Ann.Neurol. 38：357-366,1995)，而NO為該等機制的主要調節物。例如，Dawson等人 於Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88(14)：6368-6371,1991報告NOS抑制劑，如7-NI及L-NAME抑制N-甲基-D-天冬胺酸引發的神經毒及其他胺基酸刺激性有關的神經毒。
(a)帕金森氏症(Parkinson’s disease)
研究顯示NO在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)神經毒扮演重要角色，其為一種常用的帕金森氏症(Parkinson’s disease)動物模式(Matthews等人，Neurobiology of Disease 4：114－121,1997)。MPTP藉MAO－B轉換為MPP＋並快速地由多巴胺運送子送到含多巴胺之神經元的粒腺體，接著活化nNOS，造成神經元的死亡。缺少nNOS基因但有eNOS基因之突變小鼠，在注射MPP＋到斜紋體之後的黑質(substantia nigra)壞死減少。於靈長類的研究之中，7－NI於MPTP考驗之後，發揮明白的神經保護及抗帕金森效果(Hantraye等人.Nature Med. 2：1017－1021,1996)，如同非專一性抑制劑L－NAME(T.S.Smith et.al.Neuroreport 1994,5,2598－2600)。
(b)Alzheimer’s Disease(AD)AD之致病係與滲入活化的小神經膠質細胞(microglia)及星狀細胞(astrocyte)之beta－類澱粉斑有關。當培養的大鼠小神經膠質細胞暴露於beta－類澱粉，尤其於存在有gamma－干擾素時，小神經膠質細胞會有顯著的一氧化氮釋出(Goodwin等人,Brain Research 692(1－2)：207－14,1995)。於皮質神經元的培養物，以一氧化氮合成酶抑制劑處理能提供由於人類beta－類澱粉引發之毒性的神經保護(Resink等人,Neurosci.Abstr. 21：1010,1995)。與神經退化性失調的麩胺酸過度興奮毒性假說一致地，弱的NMDA拮抗劑金剛胺(amantadine)增加了PD病患之期望壽命(Uitti等人,Neurology 46(6)：1551－6,1996)。於一初步的，以安慰劑(placebo)－控制之對患有血管或Alzheimer’s－形癡呆之病患的控制研究之中，NMDA拮抗劑memantine對於改善臨床整體印象及老人病分數之行為分數有關聯性 (Winblad及Poritis,Int.J.Geriatr.Psychiatry 14：135－46,1999)。
(c)肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，為一種致命的神經退化性疾病，其特性為選擇性運動神經元死亡。累積的證據顯示ALS之致病係麩胺酸運送者未將麩胺酸充分清除，以及在脊運動神經元之中Ca2 ＋ －可通透性AMPA受體之分布，造成顯示麩胺酸－誘發的神經毒。有人發現ALS病患在脊髓(Sasaki等人,Acta Neuropathol.(Berl)101(4)：351－7,2001)及神經膠質細胞(Anneser等人,Exp.Neurol.171(2)：418－21,2001)的nNOS免疫活性增加，暗示NO為ALS致病之一重要因子。
(d)亨爾頓氏症亨爾頓氏症(HD)之致病係由於與過度興奮毒性、氧化性壓力及細胞凋零有關的Htt蛋白質中發生突變，於以上所有原因顯然過度的NO為一原因(Peterson等人,Exp.Neurol. 157：1－18,1999)。氧化性損害為一能量代謝缺失之主要結果，並且存在於注射興奮毒素及粒腺體抑制劑之HD模式之中(A。Petersen等人,Exp.Neurol. 157：1－18,1999)。該粒腺體官能障礙與HD之中選擇性及進行性的神經元損失有關(Brown等人,Ann.Neurol. 41：646－653,1997)。NO能直接地損傷粒腺體呼吸鏈複合體IV(Calabrese等人,Neurochem.Res. 25：1215－41,2000)。斜紋體介質多刺神經元(Striatal medium spiny neuron)顯示為HD之中產生運動官能障礙的主要目標。該等神經元之中之高磷酸化及NMDA受體活化可能參與在產生運動官能障礙。已有人報告臨床上，NMDA拮抗劑金剛胺(amantadine)能改善HD的手足舞蹈異動(choreiform dyskinesias)(Verhagen Metman等人,Neurology 59：694－699,2002)。由於nNOS在NMDA媒介神經毒之角色，吾人期待nNOS抑制劑，尤其是混合nNOS/NMDA或合併nNOS及NMDA活性之藥物，能對於HD減輕或進行有效。對大鼠以7－硝基吲唑預處理，能減輕由於立體定位注射丙二酸鹽造成之斜紋體壞死，此傷害會導致類似亨爾頓氏症之症狀(Hobbs等人,Ann.Rev.Pharm.Tox. 39：191－220,1999)。於一表現人類突變htt exonl(一116 CAG重複)之R6/1之HD轉基因老鼠模式，11、19及35週之小鼠，11週者顯示以正常的過氧化歧化酶(SOD)之液體過氧化有進行性的增加，類似於野生形(WT)小鼠；於19週，超過在WT小鼠所觀察到者並對應於早期的病程；最後，在35週低於在WT小鼠所觀察到者(Perez－Sevriano等人,Brain Res. 951：36－42,2002)。增加的SOD活性係貢獻在補償性的神經保護機制，於35週之減少水平對應於失敗的保護機制。伴隨於SOD水平，鈣依存性NOS之水平在11週的小鼠之中，WT與R6/1小鼠相當，但在19週顯著增加，並於35週，相對於WT控制小鼠，顯著減少。nNOS表現水平亦相對於控制組，在19週顯著增加，但相對於控制組，在35週顯著減少。eNOS表現未觀察到顯著的水平變化，並且在病程中無法偵測到iNOS蛋白質。對於該病程表型之測量，例如增加的體重減輕、腳緊繞行為(feet clasping behavior)及水平及垂直運動，與NOS活性及nNOS表現之改變相一致。最後，將L－NAME投予至R6/2基因轉殖HD小鼠及WT小鼠之結果，顯示在10 mg/kg劑量時，改善緊繞行為至與控制組類似，但於最高劑量500 mg/kg時變差(Deckel等人,Brain Res 。919(1)：70－81,2001)。於HD小鼠，體重改善之增加亦在10 mg/kg劑量為顯著的，但相對於控制組，在L－NAME最高劑量水平減少。這些結果證明投予適當的劑量之NOS抑制劑，例如本發明之化合物，可能對治療HD有益。
(e)多重硬化症(MS)MS為一種發炎性的CNS髓鞘脫失疾病，其與細胞素及其他發炎性的媒介物有關。許多研究顯示NO及其反應性衍生物過氧亞硝酸鹽參與MS之致病(Acar等人J.Neurol. 250(5)：588－92,2003；Calabrese等人,Neurochem.Res. 28(9)：1321－8,2003)。於一實驗性自體免疫腦脊髓炎(encephalomyelitis)(EAE)，一種MS模式，於EAE大鼠之脊髓中的nNOS水平輕微增加，且以7－硝基吲唑處理使EAE麻痺之開始顯著延遲(Shin,J.Vet.Sci.2 (3)：195－9,2001)。
(f)甲基安非他命(Methamphetamine)－誘發的神經毒甲基安非他命藉由在體內破壞多巴胺神經末稍具有神經毒性，根據顯示，於體外(Sheng等人,Ann.N.Y.Acad.Sci. 801：174－186,1996)及體內(Itzhak等人、Neuroreport 11(13)：2943－6,2000)動物模式， 甲基安非他命 －誘發的神經毒可藉由於以NOS抑制劑治療而減輕 。類似地，nNOS選擇性抑制劑AR－17477AR，當以5 mg/kg s.c於小鼠，能抑制腦部甲基安非他命－誘發的神經纖維蛋白質NF68損失，並抑制斜紋體多巴胺及homovanillic acid(HVA)損失(Sanchez等人,J.Neurochem. 85(2)：515－524,2003)。
單獨投予本發明之化合物或與其他治療劑合併，例如NMDA拮抗劑投予，可能對保護或治療任一上述神經退化性疾病有用。再者，本發明之化合物可在神經保護之標準試驗中測試(見例如Am.J.Physiol. 268：R286,1995)。
化學性依賴及藥物成癮(例如，依賴藥物、酒精及尼古丁)
於藥物－誘發的回應及依賴性關鍵步驟為調節從中側(mesolimbic)多巴胺產生神經元的多巴胺釋放。慢性施用可卡因(cocaine)會改變該關鍵性控制多巴胺在突觸之水平及多巴胺運送子(DAT)之蛋白質的表現。
(a)可卡因(Cocaine)成癮研究顯示動物依賴地以靜脈內自我給予刺激劑，且多巴胺對其強化刺激效果為關鍵的。最近，含NO神經元據顯示會在斜紋體(striatum)及腹蓋區(ventral tegmental area)和多巴胺一起分布，NO能調節刺激劑引起的多巴胺(DA)釋放。投予多巴胺D1受體拮抗劑會降低斜紋體的(straital)NADPH－diaphorase，一種NOS活性標記，之染色，而D2拮抗劑會產生相反效果。NOS之L－精胺酸受質，也是一種有潛力的DA調節劑。並且，在體外及體內，多種NO－產生劑會增加DA流出或抑制回收。L－NAME據顯示會降低自我投予的量並能增加在接續的可卡因的交互回應時間，以顯著的改變可卡因之增強刺激(Pudiak及Bozarth,Soc.Neurosci.Abs. 22：703,1996)。此顯示抑制NOS可能對治療可卡因成癮有用。
(b)嗎啡(morphine)/類鴉片(opioid)誘發的耐受性及戒斷症狀有許多證據支持NMDA及NO路徑在動物成體及幼體的類鴉片(opioid)依賴性的角色。注射嗎啡(morphine)硫酸鹽的嚙齒成體或新生體在以naltrexone沉澱後會產生行為戒斷。naltrexone起始之戒斷症狀可藉由投予NOS抑制劑，例如7－NI或L－NAME來降低(Zhu及Barr,Psychopharmacology 150(3)：325－336,2000)。於一相關研究，據顯示更多的nNOS選擇性抑制劑7－NI比起較少選擇性化合物，會減輕更多的嗎啡(morphine)誘發的戒斷症狀，包括咀嚼(mastication)、流涎(salivation)及生殖效果(Vaupel等人,Psychopharmacology(Berl.) 118(4)：361－8,1995)。
(c)乙醇耐受性及依賴性於影響乙醇依賴性之中，對於乙醇耐受性之效果為重要的，因其會促使誇大的飲用酒精性飲品(L及Kiianmaa,Psychopharmacology(Berl.) 94：479－483,1988)。於一大鼠乙醇耐受性研究，快速產生運動不協調及低體溫之大鼠，能藉由i.c.v投予7－NI，在不改變大腦乙醇濃度之下阻斷(Wazlawik及Morato,Brain Res.Bull. 57(2)：165－70,2002)。於其他研究，以L－NAME抑制NOS(Rezvani等人,Pharmacol.Biochem.Behav. 50：265－270,1995)或藉由i.c.v。注射反義nNOS(Naassila等人,Pharmacol.Biochem.Behav.67：629－36,2000)會降低該等動物的乙醇消耗。
投予本發明之化合物，單獨或與其他治療劑合併，例如NMDA拮抗劑，可能對治療化學性依存及藥物成癮有用。
癲癇
將7－NI與某些抗癲癇劑，例如與carbamazepine一起投予，顯示於大鼠中以不改變旋轉棒(roto－rod)表現之濃度對於amygdala－kindled急性發作有共效的保護效果(Borowicz等人,Epilepsia 41(9：112－8,2000)。因此，將NOS抑制劑，例如本發明之化合物，單獨或其他治療劑，例如抗癲癇藥物劑一起投予，可能對治療癲癇或類似失調有用。可與本發明合併使用的抗癲癇藥物，包括carbamazepine、加巴潘丁(gabapentin)、lamotrigine、oxcarbazepine、苯妥英(phenytoin)、托吡酯(topiramate)及丙戊酸鹽(valproate)。
糖尿病的腎病
經過streptozotocin處理之糖尿病的大鼠之尿中的NO副產物增加，增加的NO合成表示與糖尿病的腎絲球高過濾有關。神經元的同功異構物nNOS表現於腎的亨氏管(loop of Henle)及mucul a densa，以7-NI抑制該同功異構物會減少腎絲球過濾，而不影響腎小動脈血壓或腎血流(Sigmon等人，Gen.Pharmacol. 34(2)：95-100,2000)。非選擇性NOS抑制劑L-NAME及nNOS選擇性7-NI都能使糖尿病的動物的腎高過濾正常化(Ito等人，J.Lab Clin.Med. 138(3)：177-185,2001)。因此，投予本發明之化合物可能對治療糖尿病的腎病有效。
配方組合及其用途
除了上述配方，一或更多本發明之化合物可與其他治療劑組合使用。例如，一或更多本發明之化合物可與其他NOS抑制劑組合。對此目的有用的抑制劑包括，但不限於U.S專利號6,235,747；U.S專利申請案編號09/127,158(公開號US2001/0007873)、09/325,480(公告號US6,235,750)、09/403,177(未公開)、09/802,086(公開號US2002/0032191)、09/826,132(公告號US6,465,491)、09/740,385(公開號US2001/0049379)、09/381,887(公告號US6,362,195)、 10/476,958(公開號US2004/0242871)、10/483,140(公開號US2004/0176422)、10/484,960(公告號US7,119,109)、10/678,369(公開號US2004/0142924)、10/819,853(公告號US7,005,450)、10/938,891(公開號US2005/0032847)；國際公開編號WO 97/36871、WO 98/24766、WO 98/34919、WO 99/10339、WO 99/11620及WO 99/62883所述者。
於另一實施例，一或更多本發明之化合物可與抗心律不整藥劑組合。抗心律不整藥劑之例包括，但不限於lidocaine及mixiletine。
GABA-B協同劑、alpha-2-腎上腺素受體協同劑、膽囊收縮素(cholecystokinin)拮抗劑、5HT1B/1D 協同劑或CGRP拮抗劑也可與一或更多本發明之化合物組合。非限制性alpha-2-腎上腺素受體協同劑之例包括：clonidine、lofexidine及丙醇。非限制的膽囊收縮素(cholecystokinin)拮抗劑之例包括L-365,260；CI-988；LY262691；S0509或U.S專利號5,618,811所述者。可與本發明化合物組合之非限制的5HT1B/1D 協同劑之例包括：dihydroegotamine、eletriptan、frovatriptan、naratriptan、rizatriptan、sumatriptan或zolmitriptan。可與本發明化合物組合之非限制的CGRP拮抗劑之例包括：奎寧類似物，如國際公開號WO9709046所述，非肽拮抗劑，國際公開號WO0132648、WO0132649、WO9811128、WO9809630、WO9856779、WO0018764所述，或其他拮抗劑例如SB-(+)-273779或BIBN-4096BS。
Substance P拮抗劑也稱為NK1 受體拮抗劑，對於和一或更多本發明之化合物組合也是有用的。有用於此目的之抑制劑包括但不限於U.S專利號：3,862,114、3,912,711、4,472,305、4,481,139、4,680,283、4,839,465、5,102,667、5,162,339、5,164,372、5,166,136、5,232,929、5,242,944、5,300,648、5,310,743、5,338,845、5,340,822、5,378,803、5,410,019、5,411,971、5,420,297、5,422,354、5,446,052、5,451,586、5,525,712、5,527,811、5,536,737、5,541,195、5,594,022、5,561,113、5,576,317、5,604,247、5,624,950及5,635,510；國際公開號：WO 90/05525、WO 91/09844、WO 91/12266、WO 92/06079、WO 92/12151、WO 92/15585、WO 92/20661、WO 92/20676、WO 92/21677、WO 92/22569、WO 93/00330、WO 93/00331、WO 93/01159、WO 93/01160、WO 93/01165、WO 93/01169、WO 93/01170、WO 93/06099、WO 93/10073、WO 93/14084、WO 93/19064、WO 93/21155、WO 94/04496、WO 94/08997、WO 94/29309、WO 95/11895、WO 95/14017、WO 97/19942、WO 97/24356、WO 97/38692、WO 98/02158及WO 98/07694；歐洲專利公開號：284942、327009、333174、336230、360390、394989、428434、429366、443132、446706、484719、499313、512901、512902、514273、514275、515240、520555、522808、528495、532456及591040所揭示之化合物。
可用於和本發明之化合物組合之適當抗抑鬱劑的類別包括但不限於：正腎上腺素回收抑制劑、選擇性血清素回收抑制劑(SSRIs)、選擇性降腎上腺素(noradrenaline)/正腎上腺素回收抑制劑(NARIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAS)、雙重血清素/降腎上腺素(noradrenaline)回收抑制劑(SNRIS)、alpha-腺受體拮抗劑、降腎上腺素及專一性血清素激性(serotonergic)抗抑鬱劑(NaSSAs)及非典抗抑鬱劑。
非限制的正腎上腺素回收抑制劑之例包括：三級胺三環類及二級胺三環類，例如：阿地唑侖(adinazolam)、阿米庚酸(amineptine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、去甲替林(desmethylamitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、二苯氮卓(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、多塞平(doxepin)、dothiepin、費蒙斯丁(femoxetine)、氟星精(fluacizine)、丙米嗪(imipramine)、氧化丙米嗪(imipramine oxide)、伊普吲哚(iprindole)、勞福咪嗪(lofepramine)、低落美錠(maprotiline)、美利蒽(melitracen)、美他帕明(metapramine)、諾克洛米普藍(norcmolipramine)、去甲替林(nortriptyline)、諾昔替林(noxiptilin)、奧匹哌醇(opipramol)、哌拉平(perlapine)、新度美安(pizotifen)、苯噻啶(pizotyline)、丙吡西平(propizepine)、去甲替林(protriptvline)、奎紐帕明(quinupramine)、達體朗 (tianeptine)、曲米帕明(trimipramine)、阿米曲提林諾(amiltriptylinoxide)及其藥學上可接受之鹽。
非限制的選擇性血清素回收抑制劑之例包括例如：氟西汀(fluoxetine)、fluvoxamine、paroxetine及sertraline及其藥學上可接受之鹽。
非限制的選擇性降腎上腺素(noradrenaline)/正腎上腺素回收抑制劑之例包括例如：atomoxetine、bupropion；瑞波西汀(reboxetine)及tomoxetine。
非限制的選擇性單胺氧化酶抑制劑之例包括例如：isocarboxazid、phenezine、tranylcypromine及selegiline及其藥學上可接受之鹽。其他有用於和本發明組合之單胺氧化酶抑制劑包括：clorgyline、cimoxatone、befloxatone、brofaromihe、bazinaprine、BW-616U(Burroughs Wellcome)、BW-1370U87(Burroughs Wellcome)、CS-722(RS-722)(Sankyo)、E-2011(Eisai)、harmine、harmaline、moclobemide、PharmaProjects 3975(Hoechst)、RO 41-1049(Roche)、RS-8359(Sankyo)、T-794(Tanabe Seiyaku)、toloxatone、K-Y 1349(Kalir及Youdim)、LY-51641(Lilly)、LY-121768(Lilly)、M&B 9303(May & Baker)、MDL 72394(Marion Merrell)、MDL 72392(Marion Merrell)、塞克羅瑞明(sercloremine)及MO 1671及其藥學上可接受之鹽。可用於本發明之適當單胺氧化酶可逆的抑制劑包括，例如：moclobemide及其藥學上可接受之鹽。
雙重血清素/正腎上腺素回收阻斷劑非限制例，包括例如度洛西汀duloxetine、milnacipran、米氮平mirtazapine、奈法唑酮(nefazodone)及文拉法辛(venlafaxine)。
可用於本發明之抗抑鬱劑之其他非限制例包括：阿地唑侖(adinazolam)、阿拉丙酯(alaproclate)、安咪奈丁(amineptine)、阿米替林/氯氮組合(amitriptyline/chlordiazepoxide combination)、阿替美唑(atipamezole)、瑞美隆(azamianserin)、巴嗪普令(bazinaprine)、苯呋拉林(befuraline)、二苯美崙(bifemelane)、binodaline、比培那醇(bipenamol)、溴法羅明(brofaromine)、卡羅沙酮(caroxazone)、西文氯胺(cericlamine)、氰帕明(cianopramine)、西莫沙酮(cimoxatone)、氫溴酸西酞普蘭(citalopram)、氯美醇(clemeprol)、氯伏沙明(clovoxamine)、氮卓尼爾(dazepinil)、地阿諾(deanol)、地美替林(demexiptiline)、二苯氮卓(dibenzepin)、度琉平(dothiepin)、屈昔多巴(droxidopa)、乙非辛(enefexine)、艾斯樂(estazolam)、依托哌酮(etoperidone)、費蒙斯丁femoxetine、酚加賓fengabine、非唑拉明fezolamine、氟曲辛fluotracen、咪唑克生idazoxan、吲達品indalpine、茚洛秦(indeloxazine)、伊普吲哚(iprindole)、左丙替林(levoprotiline)、鋰鹽(lithium)、利托西汀(litoxetine)；勞福咪嗪(lofepramine)、美地沙(medifoxamine)、美他帕明(metapramine)、美曲吲哚(metralindole)、米安色林 (mianserin)、米那普崙(milnacipran)、米那普林(minaprine)、米氮平(mirtazapine)、孟替瑞林(montirelin)、奈拉西坦(nebracetam)、奈福泮(nefopam)、尼阿拉米(nialamide)、諾米芬新(nomifensine)、諾氟西汀(norfluoxetine)、奧替瑞林(orotirelin)、奧沙氟生(oxaflozane)、匹那西泮(pinazepam)、吡吲哚(pirlindole)、苯噻啶(pizotyline)、利坦色林(ritanserin)、喀利普蘭(rolipram)、塞克羅瑞明(sercloremine)、司普替林(setiptiline)、諾美婷(sibutramine)、蘇布硫胺(sulbutiamine)、別滿克錠(sulpiride)、替尼沙秦(teniloxazine)、托扎啉酮(thozalinone)、促甲狀腺素釋放素(thyroliberin)、噻萘普汀(tianeptine)、替氟卡賓(tiflucarbine)、崔坐敦(trazodone)、托芬那辛(tofenacin)、托非索泮(tofisopam)、托洛沙酮(toloxatone)、托莫西汀(tomoxetine)、維拉必利(veralipride)、維洛沙秦(viloxazine)、維喹啉(viqualine)、苯吡烯胺(zimelidine)或佐美他平(zometapine)及其藥學上可接受之鹽及St。John’s wort藥方或Hypencuin perforatum或其萃取物。
於另一實施例，類鴉片(opioid)可和一或更多本發明之化合物組合。有用於此目的之類鴉片(opioid)包括但不限於：阿芬太尼(alfentanil)、美妥芬諾(Butorphanol)、似普羅啡(Buprenorphine)、dextromoramide、地佐辛(Dezocine)、右旋普帕西芬(Dextropropoxvphene)、可待因(codeine)、 二氫可待因(codeine)、二苯氧基late、愛托啡因(Etorphine)、吩坦尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、酚哌丙酮(Ketobemidone)、loperamide、左旋嗎汎(Levorphanol)、左美沙酮(Levomethadone)、佩西汀(meperidine)、美普他酚(Meptazinol)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、嗎啡(morphine)-6-葡糖苷、納布芬(Nalbuphine)、納洛酮(naloxone)、羥氫可待因酮(Oxycodone)、羥二氫嗎啡酮(Oxymorphone)、潘他唑新(Pentazocine)、配西汀(Pethidine)、piritr醯胺、丙氧酚(propoxyphene)、瑞芬太尼(Remifentanil)、沙吩坦尼(sulfentanyl)、痛辛定(Tilidine)及曲馬多(tramadol)。
於另外其他實施例，抗發炎性的化合物，例如類固醇劑或非類固醇抗發炎性的藥物(NSAIDs)可與一或更多本發明之化合物組合。非限制的類固醇劑之例包括：prednisolone及cortisone。非限制的NSAID之例，包括：acemetacin、aspirin、celecoxib、deracoxib、diclofenac、diflunisal、ethenzamide、etofenamate、etoricoxib、fenoprofen、flufenamic acid、flurbiprofen、lonazolac、lornoxicam、ibuprofen、indomethacin、isoxicam、kebuzone、ketoprofen、ketorolac、naproxen、nabumetone、氮氟滅酸(niflumic acid)、sulindac、tolmetin、piroxicam、meclofenamic acid、mefenamic acid、meloxicam、metamizol、mofebutazone、oxyphenbutazone、parecoxib、phenidone、phenylbutazone、piroxicam、 propacetamol、propyphenazone、rofecoxib、salicylamide、suprofen、tiaprofenic acid、tenoxicam、valdecoxib、4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3(2H)-四氫噠酮及2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮)。本發明之化合物也可與乙醯胺基苯酚組合。
上述任一組合可用於治療任一適當的疾病、失調或症狀。本發明之化合物之用途例及其他治療劑敘述如下。
類鴉片(opioid)-NOS抑制劑組合物用在於慢性、神經疾病性疼痛
神經傷害可能導致不正常的疼痛狀態，稱為神經疾病性疼痛。一些臨床症狀包括觸知的觸痛(Allodynia)(對於正常的無害的機械性刺激之感受傷害的應答)、痛覺過敏(hyperalgesia)(對於正常的疼痛刺激之加強疼痛強度應答)及自發的疼痛。大鼠動物模式之脊神經連接(SNL)的神經疾病性疼痛所產生的自發的疼痛、觸痛(Allodynia)及痛覺過敏(hyperalgesia)類似於在人類病患觀察到的臨床症狀(Kim及Chung,Pain 50：355-363,1992；Seltzer,Neurosciences 7：211-219,1995)。
神經疾病性疼痛尤其可能對類鴉片(opioid)治療不敏感(Benedetti等人，Pain 74：205-211,1998)，並仍然為人認為以類鴉片(opioid)止痛為難治療的(MacFarlane等人,Pharmacol.Ther. 75：1－19,1997；Watson,Clin.J.Pain 16：S49－S55,2000)。雖然逐漸增加劑量能克服減低的類鴉片(opioid)效果，但會受限於增加的副作用及耐受性。嗎啡(morphine)投予已知會活化NOS系統，其會限制該藥物的止痛作用(Machelska等人,NeuroReport 8：2743－2747,1997；Wong等人,Br.J.Anaesth. 85 ：587,2000；Xiangqi及Clark,Mol.Brain.Res. 95：96－102,2001)。然而，根據顯示合併的全身性投予嗎啡(morphine)及L－NAME能於低於閾值劑量，減輕機械性及冷的觸痛(Allodynia)，其為單獨投予其中任一藥物所沒有的效果(Ulugol等人,Neurosci.Res.Com.30 (3)：143－153,2002)。共同投予L－NAME及嗎啡(morphine)之止痛效果顯示是由nNOS所媒介，因為於無nNOS突變小鼠，L－NAME喪失其使嗎啡(morphine)止痛的能力(Clark及Xiangqi,Mol.Brain.Res. 95：96－102,2001)。增加的止痛作用已在證明尾部－輕彈或爪壓模式之中，利用共投予L－NAME或7－NI及mu－、delta－或kappa－選擇性類鴉片(opioid)協同劑其中之一獲得證明(Machelska等人,J.Pharmacol.Exp.Ther. 282：977－984,1997)。
雖然類鴉片(opioid)為一種治療中度至嚴重程度之疼痛的重要治療法，但是除了限制其使用之通常副作用，有些似是而非的類鴉片誘發的痛覺過敏(hyperalgesia)可能實際上會使病患感到對疼痛更為敏感，並且會使其疼痛加重(Angst及Clark,Anesthesiology,2006,104(3),570－587；Chu等人,J.Pain 2006,7(1)43－48)。耐受性之產生及類鴉片誘發的痛覺過敏(hyperalgesia)與腦部之NO產生水平增加為一致的。對類鴉片止痛效果之減少係由於一NO－誘發的上調痛覺過敏回應(Heinzen及Pollack,Brain Res.2004、1023,175－184)。
因此，合併nNOS抑制劑與類鴉片(opioid)(例如上述組合)能增強類鴉片(opioid)在神經疾病性疼痛之止痛，並抑制產生類鴉片耐受性及類鴉片誘發的痛覺過敏(hyperalgesia)。
抗抑鬱劑－NOS抑制劑組合物，對抗慢性疼痛、神經疾病性疼痛、慢性頭痛或偏頭痛
許多抗抑鬱劑用來治療神經疾病性疼痛(McQuay等人,Pain 68：217－227,1996)及偏頭痛(Tomkins等人,Am.J.Med. 111：54－63,2001)，並經由血清素產生或降腎上腺素系統作用。NO作為該等系統之神經調節子(Garthwaite及Boulton,Annu.Rev.Physiol. 57：683,1995)。7－NI已顯示經由NA運送子使由菸鹼酸乙醯膽鹼受體協同劑DMPP釋放降腎上腺素(noradrenaline)(NA)成為可能(Kiss等人,Neuroscience Lett ,215：115－118,1996)。根據顯示局部投予抗抑鬱劑，例如paroxetine、tianeptine及imipramine會降低海馬NO之水平(Wegener等人,Brain Res. 959：128－134,2003)。NO可能是抗抑鬱劑能有效治療疼痛及抑鬱之重要機制，且合併nNOS抑制劑及抗抑鬱劑，例如以上所述組合，將能作更好的治療。
合併血清素5HT 1B/1D/1F 協同劑或CGRP拮抗劑及NOS抑制劑於對抗偏頭痛
投予硝酸甘油(GTN)一NO提供者，在正常個體會誘發立即的頭痛，並且在4－6小時延遲期內會造成延遲的偏頭痛發作(Iversen等人、Pain 38：17－24,1989)。於發作偏頭痛的病患，CGRP水平(與調鈣素(Calcitonin)基因相關之肽)，一有用的血管舒張劑，與在頸動脈與偏頭痛之開始及消磨有關(Durham,Curr Opin Investig Drugs 5(7)：731－5,2004)。Sumatriptan，一抗偏頭痛藥物，對於5HT1 B 、5HT1 D 及5HT1 F 受體具有親和性，能減輕GTN－誘發的立即頭痛及類似的使大腦及外大腦(extracerebral)動脈收縮(Iversen及Olesen,Cephalagia 13(Suppl 13)：186,1993)。抗偏頭痛藥物rizatriptan也能在偏頭痛疼痛減輕後減少細胞質之CGRP水平(Stepien等人,Neurol.Neurochir.Pol. 37(5)：1013－23,2003)。因此，NO及CGRP都參予在偏頭痛之造成。在腦部皮質切片，血清素5HT1 B /1 D 協同劑已顯示能阻斷NMDA受體－引發之NO信號(Strosznajder等人,Cephalalgia 19(10)：859,1999)。該等結果表示合併本發明之化合物及一選擇性或非選擇性5HT1 B / 1 D / 1 F 協同劑或CGRP拮抗劑，例如上述組合，可能對治療偏頭痛有用。
藥學組成物
本發明之化合物較佳為配方成藥學組成物，以用來於一生物學相容形式適當的投予至人類體內。總之，於其他觀點，本發明提供一藥學組成物，其包含本發明之化合物與適當稀釋劑或載體之混合物。
本發明之化合物可用於游離鹼形、鹽形、溶劑合物及前驅藥。所有形式皆在本發明範圍之內。依據本發明之方法，所述化合物或鹽、溶劑合物或前驅藥，可由熟悉此項技術領域之人士視所選投予路徑以各種形式投予至病患。本發明之化合物可藉由例如：經口、非經口、經頰、經舌下、經鼻、經直腸、經貼布(patch)、經唧筒或經皮膚投予，並將該藥學組成物對應的加以配方。總之，非經口投予，包括：靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、穿上皮、經鼻、經肺內、脊髓腔內、經直腸及局部模式投予。非經口投予可連續灌流一段選擇的期間。
本發明之化合物可經口投予，例如，與一不活性稀釋劑或一可食性可吸收載體一起，或者包在硬或軟的明膠囊殼，或壓擠成錠片，或直接和食物一起食用。經口治療性投予之本發明化合物可以包括賦形劑一起投予，形式可為可消化的錠片、頰錠、喉片、膠囊、酒精劑(elixir)、懸浮劑、漿劑、薄片劑等。
本發明之化合物可以非經口投予。本發明化合物之溶液可以與界面活性劑，羥基丙基纖維素，在水中適當混合以製備。分散劑也可以將其甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物於有或無乙醇在油中製備。於通常的保存及使用條件，該等製備物可含有保存劑，以抑制微生物生長。傳統的步驟及選擇及製備適當配方敘述在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(2003－20th edition)及美國藥典：The National Formulary(USP 24 NF19)1999出版。
適當的注射形之藥學形式，包括無菌的水溶液，或用以即時製備無菌注射溶液或分散液的分散液及無菌粉末分散液。於所有情形，必需為無菌且為流體，以能夠容易地經由針筒投予。
經鼻投予之組成物可方便地配方為氣溶膠、滴劑、凝膠及粉末。氣溶膠配方通常包括溶液或將活性物質懸浮在生理上可接受之水性或非水性溶劑的微細懸浮劑，並且通常係裝在密封容器，為單一或多種劑量的無菌形式，容器可為卡匣形或可以再充填的噴霧裝置。或者密封容器可為單一分配裝置，例如單一劑量鼻吸入器或附有定量閥的氣溶膠分配器，可在使用後拋棄。其中，包含氣溶膠分配器之劑形，會包含一推進劑，可為壓縮的氣體，例如有機推進劑，例如氟氯烴。氣溶膠劑形可為唧筒噴霧器。
適當的經頰或舌下投予組成物，包括：錠劑、藥片(lozenge)及錠片(pastille)，其中，活性成分與載體一起配方，載體包括：糖、阿拉伯膠、西黃耆膠或明膠及甘油。直腸投予組成物可以方便地製成包含傳統栓劑基礎，例如可可油的栓劑。
本發明之化合物可以單獨地投予或與藥物學上可接受之載體，一起投予給動物，該等載體之比例係由化學之溶解性、化學性質，及所選擇投予路徑及標準的藥學規範而定。
包含本發明之化合物之本發明之化合物及/或組成物之劑量依存於許多因子，例如，該化合物之藥物動力學性質；投予的模式；接受者的年齡、健康及體重；症狀的本性及範圍；治療的頻率及，如果有的話，同時治療的形式；及該化合物在被治療動物之廓清率(clearance rate)。熟悉此項技術之人士，可基於上述因子決定適當的劑量。本發明之化合物起初可投予一適當的劑量，其可依照臨床反應來調整。一般而言，當本發明之化合物對人類以每日0.05 mg~3000 mg(以固體形式測量)時能得到令人滿意的結果。較佳的劑量介於0.05－500 mg/kg，更佳為介於0.5－50 mg/kg。
本發明之化合物可單獨或與其他具有NOS活性之藥劑組合，或與其他形式之治療(其可能或不能抑制NOS)組合以治療、抑制及/或降低中風、神經疾病性或偏頭痛疼痛或其他由於抑制NOS失調風險所帶來的好處。將一或更多治療性化合物劑量組合能較單獨投予之標準劑量降低。於此情形，組合時化合物之劑量應可提供治療性效果。
除了上述治療性用途，本發明之化合物也可用於診斷試驗、篩選試驗及研究工具。
於診斷試驗，本發明之化合物在鑑別或偵測NOS活性方面可能為有用的。於該用途，可將化合物以放射性標定(如他處所述)並與生物體的細胞群體接觸。細胞上存在有放射性標記可能顯示NOS活性。
於篩選試驗，本發明之化合物可使用於鑑別其他抑制NOS之化合物，例如第一代藥物。作為研究工具，本發明之化合物可用在酵素試驗並研究NOS活性位置之試驗。該資訊在例如診斷或監控疾病狀態或進程時可能為有用的。本發明之化合物可加以放射性標定。
以下非限制的實施例係解說本發明：
實施例1：製備化合物4
(a)製備化合物2：將 1H－吲哚－5－基胺(化合物1 、100 mg、0.757 mmol)在小的經氬氣清洗之燒瓶溶解於無水四氫呋喃(4.5 mL)。將苯甲醯基異硫氰酸酯(123 mg、0.757 mmol)滴加於及該反應成分物，於氬氣中於室溫攪拌60小時。添加3－(二亞乙基三胺基)丙基－功能性矽膠(0.5 g)，將混合物再攪拌30分鐘，將混合物使用3：7乙酸乙酯/己烷作為洗提劑過濾。產物(化合物2、90 mg、40.3%產率)藉由以矽膠管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化得到；1 H NMR(CDCl3 )：6.59(s,1H)、7.25－7.26(m,2H)、7.51(s,1H)、7.54－7.66(m,3H)、7.93(m,3H)、8.32(br s,1H)、9.15(s,1H)、12.50(s,1H)。
(b)製備化合物3：將 1－苯甲醯基－3－(1H－吲哚－5－基)－硫脲(化合物2、90 mg、0.305 mmol)於小的經氬氣清洗之燒瓶溶解於無水四氫呋喃(5 mL)。該反應成分容器附有冷凝器並在油浴預加熱至60℃。添加2M氫氧化鈉溶液(0.6 mL)，將反應物在回流之下攪拌4小時。得到化合物3 (22 mg、38.0%產率)。
(c)製備化合物4：將 (1H－吲哚－5－基)－硫脲(化合物3 、22 mg、0.116 mmol)溶解於DMF(2.5 mL)。將溶液在氬氣下攪拌，同時滴加乙基碘(18.1 mg、0.116 mmol)。添加碳酸鉀(48.01 mg、0.347 mmol)並於室溫攪拌20小時。該反應成分物以水(5 mL)及二氯甲烷(20 mL)處理並轉移至分液漏斗。將有機層乾燥(MgSO4 )、過濾及濃縮以得到化合物4 。
實施例2：製備化合物5
(a)製備化合物5：將 1H－吲哚－5－基胺(化合物1 、59 mg、0.45 mmol)及噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸苯酯溴化氫(142.7 mg、0.47 mmol)於乾燥、經氬氣清洗之燒瓶溶解於絕對乙醇(2.0 mL)。將該反應成分物於氬氣下於常溫攪拌17小時。將溶液以二乙醚(20 mL)稀釋，得到棕褐色沉澱物，將其收集並以醚清洗，並於抽吸下乾燥以得到化合物5 棕褐色固體(121.4 mg,HBr鹽,84%產率)；1 H NMR(DMSO－d6)：10.9(s,1 H,NH)、7.74(d,1H,J＝3.4)、7.63(d,1H,J＝4.88)、7.35(d,1H,J＝8.3)、7.29(s,1H)、7.12(t,1H,J＝4.88)、7.03(s,1H)、6.69(d,1H,J＝8.3)、6.35(br s,2H)、6.35(s,1H)。
實施例3：製備化合物9
(a)製備化合物7 ：將6－硝基吲哚(化合物6 、95 mg、0.59 mmol)及1－(2－氯乙基)吡咯烷氯化氫(100 mg、0.59 mmol)於經氬氣清洗之燒瓶中溶解於DMF(3ml)。將該反應成分物置於油浴預加熱至50℃並於存在有碳酸鉀(244 mg、1.77 mmol)於氬氣下攪拌24小時。冷卻之後該反應成分容器置於冰浴並以冰水(10 mL)及乙酸乙酯稀釋。將該反應成分物轉移至分液漏斗及收集有機層。將有機層以鹵水清洗2次，合併的水溶液清洗物再以乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮至提供一黃色油。將產物溶解在甲醇(2 mL)，以2N HCl(15 mL)酸化，接著藉由過濾以移除任何不溶物。將該反應成分物蒸發至乾，殘餘油放置於高真空之下整夜得到黃色固體(化合物7 、63 mg、41.2%產率)；1 H NMR(CDCl3 ；游離鹼)：8.37(s,1H)、8.02(dd,1H,J＝2.0、8.5)、7.64(d,1H,J＝8.5)、7.46(d,1H,J＝3.2)、6.59(d,1H,J＝3.2)、4.34(t,2H,J＝6.9)、2.92(t,2H,J＝6.9)、2.56(m,4H)、1.82－1.74(m,4H)；MS(APCI＋)260.0(M＋1)。
(b)製備化合物8 ：將6－硝基－1－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1H－吲哚(化合物7、63 mg、0.243 mmol)放置於小的、經氬氣清洗之附有冷凝器及磁性攪拌棒的燒瓶。添加變性絕對乙醇(5 mL)，接著添加氯化錫(II)水合物(202 mg、1.07 mmol)。將溶液在油浴中加熱回流1小時。冷卻之後，將混合物以乙酸乙酯(10 mL)及3M氫氧化鈉水溶液(5 mL)稀釋。該反應成分物轉移至分液漏斗，將有機層再以3M氫氧化鈉水溶液清洗2次、接著以鹵水清洗。將合併的有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮至提供一棕色油。將產物以矽膠管柱層析純化(5% 2M NH3 於甲醇/95%二氯甲烷)至得到化合物8 棕色油(51.6 mg、92.6%產率)；1 H NMR(CDCl3 )：7.34(d,1H,J＝8.5)、6.93(d,1H,J＝3.2)、6.66(s,1H)、6.56(dd,1H,J＝8.5、2.0)、4.17(t,2H,J＝7.3)、2.90(t,2H,J＝7.3)、2.57(m,4H)、1.83－1.76(m,4H)；MS(ESI＋)：230(M＋1)。
(c)製備化合物9 ：將1－(2－吡咯烷－1－基－乙基)－1H－吲哚－6－基胺(化合物8 、51.6 mg、0.225 mmol)及噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸苯酯溴化氫(68 mg、0.225 mmol)於小的、經氬氣清洗之燒瓶中溶解於甲醇(4 mL)。該反應成分物於常溫於氬氣下攪拌21小時。將溶劑蒸發，產物以矽膠管柱層析純化(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)至得到化合物9 棕色油(86 mg、>100%產率、注意：將產物為吸濕的)；1 H NMR(CDCl3 ；200 MHz)：7.57(d,1H,J＝8.5)、7.43－7.40(m,2H)、7.09－7.05(m,2H)、6.99(s,1H)、6.78(dd,1H,J＝1.6、8.1)、6.44(d,1H,J＝3.2)、4.88(br s、2 H、NH2)、4.22(t,2H,J＝7.7)、2.87(t,2H,J＝7.7)、2.55(br s,4H)、1.78(m,4H)。
實施例4：製備化合物12
(a)製備化合物10 ：6－硝基吲哚(化合物6 、315.3 mg、l.94 mmol)、碳酸鉀(804 mg、5.82 mmol)及2－二甲基胺基乙基氯氯化氫(363 mg、2.52 mmol)於氬氣清潔燒瓶中溶解於DMF(4 mL)。將該反應成分物放置於油浴中預加熱至50℃及於氬氣下攪拌21.5小時。將混合物轉移至燒瓶，並添加額外的2－二甲基胺基乙基氯氯化氫(363 mg、2.52 mmol)。將燒瓶密封，將混合物加熱額外的24小時。冷卻至室溫後，將該反應成分物轉移至分液漏斗及以乙酸乙酯(25 mL)及冰水(30 mL)稀釋。將該等層分離且將有機層以冰水(2 x 20 mL)清洗2次。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮至提供一固體。將產物以矽膠管柱層析純化(1：1乙酸乙酯/己烷以洗提起始原料，接著5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)至得到化合物10 黃色油(96.5 mg、23%產率)；1 H NMR(CDCl3 )：8.35(s,1H)、7.99(dd,1H,J＝1.6、8.9)、7.64(d,J＝8.9)、7.46(d,1H,J＝2.8)、6.59(d,1H,J＝2.8)；MS(APCI＋)234(M＋1)。
(b)製備化合物11 ：將二甲基－[2－(6－硝基－吲哚－1－基)－乙基]－胺(化合物10 、74.3 mg、0.339 mmol)及氯化錫(II)水合物(267 mg、1.41 mmol)置於小的、經氬氣清洗之附有冷凝器及磁性攪拌棒之燒瓶。添加變性乙醇(5 mL)。將溶液於油浴中加熱回流3小時。將混合物以乙酸乙酯(20 mL)及3M氫氧化鈉水溶液稀釋。將該反應成分物轉移至分液漏斗及收集有機層。將有機層再以3M氫氧化鈉水溶液清洗2次(2 x 20 mL)。將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮。將產物以矽膠管柱層析純化至得到化合物11 黑色油(33.5 mg、48.6%產率)；1 HNMR(CDCl3 )：7.39(d,1H,J＝8.5)、6.93(d,1H,J＝3.2)、6.64(s,1H)、6.57(d,1H,J＝8.5)、6.37(d,1H,J＝3.2)、4.13(t,2H,J＝7.3)、2.72(t,2H,J＝7.3)、2.31(s,6H)。
(c)製備化合物12 ：將1－(2－二甲基胺基－乙基)－1H－吲哚－6－基胺(化合物11 、33 mg、0.162 mmol)及噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸苯酯溴化氫(53 mg、0.178 mmol)於小的、經氬氣清洗之燒瓶中溶解於甲醇。將該反應成分物於氬氣下於常溫攪拌27小時。將溶劑蒸發，殘渣以矽膠管柱層析純化(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)至提供一棕色固體，將其從乙酸乙酯及己烷再結晶以得到化合物12 、17.8 mg、35.2%產率；1 H NMR(DMSO－d6)：7.74(d,1H,J＝3.1)、7.60(d,1H,J＝5.0)、7.45(d,1H,J＝8)、7.24(d,1H,J＝2.7)、7.11(t,1H,J＝3.9)、6.91(s,1H)、6.59(d,1H,J＝8)、6.34(m,3H)、4.19(t,2H,J＝6.7)、2.59(t,2H,J＝6.7)、2.20(s,6H)。
實施例5：製備化合物15
(a)製備化合物13 ：將1－(2－二甲基胺基－乙基)－1H－吲哚－6－基胺(化合物11、311.4 mg、1.532 mmol)於經氬氣清洗之燒瓶中懸浮於無水四氫呋喃(5 mL)。添加苯甲醯基異硫氰酸酯(0.25 mL、1.84 mmol)使該胺完全地溶解。得到的棕色溶液於於室溫於氬氣下攪拌24小時。將該反應成分物以3－(二亞乙基三胺基)丙基－功能化矽膠(482 mg)驟冷，攪拌2小時、過濾並濃縮。將產物以矽膠管柱層析純化(3.5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)以得到化合物13 (180.1 mg、32.1%產率)；1 H NMR(CDCl3 )：2.31(s,6H)、2.70－2.77(d,2H)、4.20－4.27(d,2H)、6.49－6.50(s,1H)、7.19－7.26(m,1H)、7.54－7.63(m,5H)、7.89－7.93(m,2H)、8.14(s,1H)。
(b)製備化合物14：將 1－苯甲醯基－3－[1－(2－二甲基胺基－乙基)－1H－吲哚－6－基]－硫脲(化合物13 、133.6 mg、0.365 mmol)溶解於無水四氫呋喃(3 mL)。添加2N氫氧化鈉水溶液(0.37 mL)，將燒瓶以氬氣清潔，將混合物於油浴中加熱回流整夜。冷卻之後，將混合物以蒸餾水(20 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋，轉移至分液漏斗。將水相移除，將有機相收集。將水相以乙酸乙酯再萃取3次(3 x 20 mL)。合併的有機的部分以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮以得到化合物14 (45.2 mg、47.2%產率)。
(c)製備化合物15：將 [1－(2－二甲基胺基－乙基)－1H－吲哚－6－基]－硫脲(化合物14 、45.2 mg、0.172 mmol)溶解於乾燥DMF(0.5 mL)，添加碘乙烷(20 microL、0.19 mmol)。該燒瓶附有塑膠塞，其以石蠟密封著，將該反應成分混合物於室溫攪拌26小時。將溶液以乙酸乙酯稀釋(20 mL)得到沉澱物。添加3N氫氧化鈉水溶液(2 mL)，接著將混合物轉移至分液漏斗。將有機層收集，將水層以乙酸乙酯(20 mL)萃取。將有機的部分合併、以硫酸鈉乾燥、過濾並冷凝。將產物以矽膠管柱層析純化(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)。將純化的產物溶解於甲醇(2 mL)及添加1M HCl(2 ml)。使溶劑蒸發，得到化合物15 黃色油(6.1 mg、二鹽酸鹽10.9%產率)。
實施例6：製備化合物18
(a)製備化合物17：將 [2－(5－溴－1H－吲哚－3－基)－乙基]－二甲基胺(化合物16 、372.4 mg、1.394 mmol)(Slassi等人、U.S專利號5,998,438)放置於經氬氣清潔火燄乾燥之附有冷凝器及攪拌棒之燒瓶。添加無水四氫呋喃(10 mL)，接著添加三二苄叉丙酮)二鈀(0)(63.8 mg、0.05 eq)及三丁基膦(0.42 mL、0.139 mmol)。將混合物於室溫攪拌5分鐘。添加鋰二(三甲基甲矽烷基)醯胺(4.2 mL、4.2 mmol)，將得到的溶液回流6小時，接著於室溫攪拌額外的15小時。將該棕色溶液以添加1M HCl(3 mL)驟冷。將該反應成分物攪拌15分鐘、接著再添加1M HCl(3 mL)以確保成為酸性溶液。將混合物轉移到分液漏斗並以蒸餾水(20 mL)稀釋。將水相以乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。將水相藉由添加3M氫氧化鈉水溶液(3 mL)使成鹼性，並以乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮以得到化合物17 褐色的油(209.6 mg、74.1%產率)；1 H NMR(CD3 OD)：2.52－2.55(s,6H)、2.86－2.89(d,2 H)、2.90－2.99(d,2H)、6.70－6.72(d,1H)、6.97(s,1H)、7.02(s,1H)、7.16－7.18(d,1H)；MS：204.0(M＋1)。
(b)製備化合物18：將 3－(2－二甲基胺基－乙基)－1H－吲哚－5－基胺(化合物17 、210 mg、1.033 mmol)及噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸苯酯溴化氫(434mg、1.446 mmol)於小的、經氬氣清洗之燒瓶中溶解於試藥級乙醇(19 mL)。將該反應成分物於常溫於氬氣下攪拌21小時，並置於冰水浴以冷卻。一面激烈攪拌一面緩慢地添加二乙醚(50 mL)至產生淡黃色沉澱物。將混合物於0℃攪拌1小時、接著於室溫攪拌4小時。藉由真空過濾收集黃色沉澱物並以醚清洗。將樣本於真空下於110℃乾燥整夜以得到化合物18 溴化氫鹽(327.5 mg、83%產率)。為形成HCl溴化氫鹽，溶解於水(20 mL)並轉移至分液漏斗，其中藉由添加2N氫氧化鈉水溶液(3 mL)使成鹼性。將混合物以二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合併的有機萃取物以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析純化(5－10% 2M NH3 溶解於甲醇/90－95%二氯甲烷)以得到游離鹼棕色油。將油溶解於甲醇(5 mL)，並添加1M HCl水溶液(3 mL)。將溶劑移除，並將該油於高真空下乾燥以得到化合物18 鹽酸鹽(87.5 mg、30.2%產率)；1 H NMR(游離鹼、CDCl3 )：2.31(s,6H)、2.57－2.65(t,2H)、2.85－2.92(t,2H)、6.79－6.85(dd,1H)、6.94－6.95(d,1H)、7.03－7.08(t,1H)、7.18(s,1H)、7.19－7.22(d,1H)、7.39－7.41(t,2H)、8.61(s,1H)；MS：313.0(M＋1)。
實施例7：製備化合物24
(a)製備化合物19 ：將氫化鈉溶解於油(60% by wt.、1.088 g)放置於乾燥經氬氣清洗之附有隔膜及攪拌棒之燒瓶。緩慢添加DMF(Aldrich、乾燥sure－sealT M 、50 mL)至該冰冷凍的燒瓶。經過添加溶劑，於超過10分鐘的期間分部添加6－硝基吲哚(化合物6 、4.01 g、24.7 mmol)。攪拌持續額外的15分鐘、接著經由針筒添加乙基溴乙酸鹽(3 mL、27.2 mmol)。將溶液於室溫攪拌26小時，接著以蒸餾水(200 mL)驟冷。藉由過濾收集，生成黃色沉澱物。將沉澱物以水清洗(4 x 100 mL)及將固體於減壓下乾燥以得到化合物19 (5.94 g、97%產率)；1 H NMR(CDCl3 )：8.25(d,1H,J＝1.5)、8.05(dd,1H,J＝1.5、9)、7.70(d,1H,J＝9)、7.38(d,1H,J＝3.3)、6.68(d,1H,J＝3.3)、4.93(s,2H)、4.26(q、2H,J＝7.2)、1.30(t,1H,J＝7.2)。
(b)製備化合物20 ：將(6－硝基－吲哚－1－基)－乙酸乙酯(化合物19 、503 mg、2.026 mmol)溶解於乾燥甲苯(30 mL)。將混合物於丙酮－乾燥冰浴於氬氣下冷卻至－78℃，起始原料開始沉澱。緩慢添加DIBAL溶解於甲苯(1.5 mL、1.1 eq)之溶液於燒瓶側，將混合物均質。攪拌於－78℃持續額外的2小時。該反應成分以甲醇(1 mL)及驟冷，然後添加飽和的鉀酒石酸鈉(20 mL)。將混合物轉移至分液漏斗及以乙酸乙酯(20 mL)及水(10 mL)稀釋。將有機相以鉀酒石酸鈉(20 mL)清洗，添加額外的20 mL鹵水及20 mL乙酸乙酯至破壞乳化。將該等層分離且將有機相以鹵水清洗(20 mL)、以硫酸鎂乾燥、過濾及於減壓下濃縮至提供一黃色固體。將該固體溶解於二氯甲烷、預吸附至矽膠(5 g)及以矽膠管柱層析純化，使用充填管柱10 cm(高)、3 cm(直徑)，及洗提系統：乙酸乙酯及己烷(30：70－2管柱體積、1：1－2管柱體積)以得到化合物20 、(366.5 mg、88.6%產率)；1 H NMR(CDCl3 )：5.04(s,2H)、6.71－6.73(d,1H)、7.36－7.37(d,1H)、7.68－7.73(d,1H)、8.02－8.07(d,1H)、8.18(s,1H)、9.79(s,1H)；MS(APCI負的模式)：203.2。
(c)製備化合物21 ：將(6－硝基－吲哚－1－基)－乙醛(化合物20 、86.5 mg、0.424 mmol)放置於小的經氬氣清洗之燒瓶。添加4－溴苯乙基胺(127 mg、0.636 mmol)溶於乾燥甲醇(3 mL)之溶液。溶液攪拌4.5小時、接著添加三乙醯氧硼氫化鈉(179 mg、0.848 mmol)。溶液於室溫攪拌額外的24小時。將該混合物濃縮，殘渣收集於蒸餾水(5 mL)及乙酸乙酯(15 mL)，將該二相的混合物轉移至分液漏斗。將水層以乙酸乙酯(15 mL)清洗。將有機層合併、以鹵水清洗(5 mL)、以MgSO4 乾燥、過濾及於減壓下濃縮。將產物溶解於CH2 Cl2 ，吸附於二氧化矽上，接著乾燥，置於矽膠管柱頂部。將管柱以4：6乙酸乙酯/己烷洗提，接著2.5% 2M NH3 溶於甲醇/97.5%二氯甲烷洗提，得到化合物21 棕色固體(129.9 mg、79%產率)；1 H NMR(CDCl3 )：2.64－2.71(t,2H)、2.75－2.86(t,2H)、3.03－3.12(t,2H)、4.27－4.33(t,2H)、6.57－6.58(d,1H)、6.93－6.98(d,2H)、7.31－7.39(t、3H)、7.64－7.68(d、1H)、8.00－8.05(dd,1H)、8.34(s,1H)；MS：388.0、390.0(M＋1)。
(d)製備化合物22 ：將[2－(4－溴－苯基)－乙基]－[2－(6－硝基－吲哚－1－基)－乙基]－胺(化合物21 、53.5 mg、0.138 mmol)溶解於無水THF(2 mL)並於冰浴冷卻。添加Boc2 O(90 mg、0.41 mmol)於THF(2 mL)之溶液，接著添加2N NaOH水溶液(0.41 mL)。將溶液於室溫攪拌20.5小時。將該混合物以水(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)稀釋，並轉移至分液漏斗。將水層以乙酸乙酯再萃取(20 mL)，將合併的有機萃取物以MgSO4 乾燥、過濾及濃縮至得到化合物22 黃色油(62.9 mg、99%產率)；1 H NMR(CDCl3 )：8.28(br s,1H)、8.00(d,1H,J＝2.0、8.9)、7.65(d,1H,J＝8.9)、7.38－7.25(m,3H)、7.0－6.8(m,2H)、6.6(d,1H,J＝3.2)、4.36－4.24(m,2H)、3.44(m,2H)、3.20(m,1H)、2.91(m,1H)、2.68(m,1H)、2.47(m,1H)、1.40(s,4.5H)、1.30(4.5H)[注意：觀察到Boc結構異構物]。
(e)製備化合物23 ：將[2－(4－溴－苯基)－乙基]－[2－(6－硝基－吲哚－1－基)－乙基]－氨基甲酸第三丁基酯(化合物22 、58.7 mg、0.128 mmol)放置於小的、經氬氣清洗之附有冷凝器及磁性攪拌棒之燒瓶。添加氯化錫(II)二水合物(143.8 mg、0.637 mmol)，接著添加絕對乙醇(10 mL)。將溶液於油浴中加熱回流24小時，接著冷卻至室溫。該反應成分以乙酸乙酯(50 mL)稀釋，並轉移至分液漏斗。添加3N氫氧化鈉水溶液，並將有機相收集。將有機相以額外的3N NaOH(20 mL)清洗，接著以鹵水清洗2次(2 x 20 mL)。將有機相以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮至提供一棕色油，使用矽膠管柱層析純化至得到化合物23 淡黃色油(28.3 mg、48%產率)；H NMR(CDCl3 )：7.40－7.37(m,3H)、6.95－6.7(m,3H)、6.6－6.5(m,2H)、6.35(d,1H,J＝3.2)、4.18－3.95(m,2H)、3.61(br s,2H)、3.44－3.32(m,2H)、3.13－3.07(m,1H)、2.93－2.78(m,1H)、2.62(m,1H)、2.42(m,1H)、1.44(s、9H)。
(f)製備化合物24 ：將[2－(6－胺基－吲哚－1－基)－乙基]－[2－(4－溴－苯基)－乙基]－氨基甲酸第三丁基酯(化合物23 、24.5 mg、0.053 mmol)及噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸苯酯溴化氫(24 mg、0.080 mmol)於小的、經氬氣清洗之燒瓶溶解於乙醇(2 mL)。將該反應成分於氬氣下於室溫攪拌20小時。添加額外的試劑(8 mg、0.027 mmol)至確保起始原料完全轉化，將攪拌持續額外的24小時。將溶劑蒸發及將產物以矽膠管柱層析純化(2－5% 2M NH3 溶解於甲醇/98－95%二氯甲烷)。將產物溶解於CH2 Cl2 (2 mL)，添加1 M HCl於醚(2 mL)，接著於室溫攪拌。將溶劑蒸發至得到化合物24 (5.7 mg、21.4%產率)。
實施例8：製備化合物27
(a)製備化合物25 ：於6－硝基吲哚(250 mg、1.54 mmol)於DMF(8 mL)之冰冷溶液中添加氫化鈉(60%於油懸浮液；68 mg、1.70 mmol)一份。得到的暗紅色溶液於此溫度攪拌30分鐘，接著添加(2－氯－乙基)－苯(0.60 mL、2.31 mmol)。接著將該反應成分混合物加熱至110℃5小時。於此時，添加碳酸鉀(426 mg、3.08 mmol)，接著添加額外的2－氯乙基苯(0.30 mL、2.31 mmol)，將混合物加熱110℃ 17小時。將混合物從浴中移出並以水(20 mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取(100 mL)。將有機層分離、以鹵水清洗及以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮至提供一棕色殘渣。將殘渣進行矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷(10%：90%)]以得到化合物25 (310 mg、76%產率)；1 H NMR(DMSO d6 )：8.42(s,1H)、7.88(dd,1H,J＝1.5、8.9)、7.71－7.69(m,2H)、7.24－7.16(m,5H)、6.61(d,1H,J＝2.8)、4.60(t,2H,J＝7.0)、3.10(t,2H,J＝7.0)。
(b)製備化合物26 ：將6－硝基－1－苯乙基－1H－吲哚(化合物25 、235 mg、0.88 mmol)溶液及氯化錫(II)二水合物(995 mg、4.41 mmol)於絕對乙醇(10 mL)於小的、經氬氣清洗之附有冷凝器及磁性攪拌棒之燒瓶中加熱回流。將溶液攪拌6小時，接著冷卻至室溫。將該反應成分物以1N氫氧化鈉水溶液(50 mL)稀釋，轉移至分液漏斗。添加乙酸乙酯(100 mL)，並將有機相以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥及藉由矽膠墊過濾。將過濾物濃縮及以矽膠管柱層析純化(1：1乙酸乙酯：己烷)以得到化合物26 (180 mg、86.6%)；1 H NMR(DMSO d6 )：7.32－7.17(m、6H)、6.90(d,1H,J＝3)、6.63(s,1H)、6.42(dd,1H,J＝1.1、8.5)、6.14(d,1H,J＝3,)、4.19(t,2H,J＝7.3)、3.01(t,2H,J＝7.3)；MS(APCI＋)：237.0(M＋1)。
(c)製備化合物27 ：將1－苯乙基－1H－吲哚－6－基胺(化合物26 、100 mg、0.42 mmol)及吩－2－羧醯亞胺硫化酸苯酯溴化氫(254 mg、0.85 mmol)混合物溶解於無水乙醇(4 mL)，於室溫氬氣下攪拌66小時。將該反應成分混合物濃縮、以乙酸乙酯(50 mL)稀釋，以飽和的碳酸氫鈉水溶液(10 mL)及水(20 mL)處理。將有機層分離、以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾，濃縮得到棕色殘渣，將其以矽膠管柱層析純化(5% 2M NH3 於甲醇/95%二氯甲烷)。將產物溶解於甲醇(10 mL)，添加1 M HCl水溶液(2 mL)，於室溫攪拌。將溶劑蒸發以得到化合物27 黃色固體(65 mg、40.5%產率)；1 H NMR(游離鹼於CD3 OD)：7.66(d,1H,J＝3.8)、7.58(d,1H,J＝4.8)、7.53(d,1H,J＝8.3)、7.20－7.13(m,4H)、7.08－7.06(m,2H)、6.99(d,1H,J＝3.0)、6.73(dd,1H)、6.36(d,1H,3.0)、4.36(t,2H,J＝7.0)、3.09(t,2H,J＝7.0)；MS(APCI＋)：346.4(M＋1)。
實施例9：製備化合物32及33
(a)製備化合物28 及29 ：將6－硝基吲哚(1.545 g、9.52 mmol)、2－(2－氯乙基)－1－甲基吡咯烷氯化氫(2.28 g、12.4 mmol)及碳酸鉀粉末(2.55 g、18.5 mmol)放置於氬氣清潔之雙頸燒瓶。添加DMF(20 mL、Aldrich sure sealT M )，將混合物於油浴中加熱至65℃ 46小時。添加額外量的2－(2－氯乙基)－1－甲基吡咯烷氯化氫(0.3 eq)，持續加熱1小時。溶液被冷卻至室溫及以水(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋。各層分離且水相以乙酸乙酯萃取(2×50 mL)。將有機萃取物合併、以鹵水清洗(2×50 mL)，以1M HCl溶液(20 mL、15 mL、接著10 mL)萃取。將酸性部分合併、以1N NaOH鹼化，以乙酸乙酯萃取、以鹵水清洗及以硫酸鎂乾燥。將樣本過濾、濃縮，得到的黃色油經由二氧化矽層析(5% 2M氨水/甲醇於二氯甲烷)純化以得到2化合物、化合物28 (1.087 g、4.16 mmol、43.7%產率)；1 H NMR(CDCl3 )：1.43－1.67(m,1H)、1.71－1.97(m,4H)、2.12－2.32(m、6H)、3.06－3.10(m,1H)、4.24－4.32(m,2H)、6.62－6.63(d,1H)、7.42－7.43(d,1H)、7.66－7.68(d,1H)、8.01－8.04(dd,1H)、8.36－8.37(d,1H)；MS(正的)：274.0(M＋1)；及重排產物(化合物29 、棕色油、255 mg)；1 H NMR(CDCl3 )：8.39(s,1H)、8.02(dd,1H,J＝1.5、6.6)、7.66(d,1H,J＝6.6)、7.55(d,1H,J＝2.3)、6.62(d,1H,J＝2.3)、4.72－4.65(heptet,1H)、2.83－2.66(m,4H)、2.46(s,3H)、2.32－2.15(m、5 H)、2.03－1.95(m,1H)、1.90－1.80(m、1 H)；MS(正的)：274.5(M＋1)。
解析鏡像異構物：將(外)消旋化合物28 (3.76 g、13.76 mmol)於無水乙醇(60 mL)之溶液添加於旋轉中之二苯甲醯基－L－酒石酸(2.46 g、0.5 eq)於無水乙醇(60 mL)之溶液。得到的微霧狀黃色溶液於1℃冷卻24小時。將黃色沉澱物以真空過濾收集、以冷乙醇清洗及醚、並於高真空下乾燥整夜至產生顆粒的黃色固體4.1 g。將過濾物濃縮至提供一殘渣。同時將沉澱物及將過濾物殘渣轉換為游離鹼如下：將粗製物鏡像異構物在乙酸乙酯及水之間分層，並將pH調整以飽和的碳酸氫鈉調整至8。將水相再用乙酸乙酯萃取2次。合併的有機成分以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮。將殘渣於於75℃高真空下乾燥3小時、接著於室溫乾燥整夜。兩鏡像異構物皆為棕色油；L－鏡像異構物、化合物28 (－)(2.42 g，使用L－二苯甲醯基酒石酸得到之結晶部分)；[alphad ]2 0 (甲醇)＝－12.95；及D－鏡像異構物、化合物28 (＋)(過濾物殘渣、1.229 g)、[alphad ]2 0 (甲醇)＝＋25.41。
L－鏡像異構物富化：將富化的L－鏡像異構物(化合物28 (－)、2.42 g、6.88 mmol)溶解於乙醇(37 mL)之溶液，於旋轉中添加在二苯甲醯基－L－酒石酸(1.232 g、3.44 mmol)於乙醇(37 mL)之溶液，得到微霧狀橙色－黃色溶液。將溶液於室溫放置1 hr，及於1℃整夜。將固體過濾收集、以乙醇清洗、接著以醚清洗，將固體於高真空下於室溫乾燥3小時得到黃色固體2.75、mp 99－110℃。將固體從熱的乙醇(70 mL總體積)再結晶，使冷卻至室溫，接著冷卻至1℃ 44小時。將固體過濾收集，以冷乙醇清洗，接著以冷的二乙醚、於高真空下乾燥至產生黃色固體(1.55 g、mp 99－110℃)。將固體在乙酸乙酯(100 mL)及水(50 mL)之間分層，將pH使用飽和的碳酸氫鈉溶液調整至8－9。將該等層分離且將水層以乙酸乙酯萃取(2次)。合併的有機層以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥及濃縮至產生棕色油。將油於高真空下於室溫乾燥整夜以得到化合物28 (－)鏡像異構物(0.969 g)；[alphad ]2 0 (甲醇)＝－38.6；1 H NMR(CDCl3 )：1.59－1.47(m,1H)、2.00－1.79(m,4H)、2.24－2.15(m 3H)、2.31(s,3H)、3.13－3.08(m,1H)、4.35－4.19(m,2H)、6.60(d,1H,J＝3.0)、7.41(d,1H,J＝3.2)、7.65(d,1H,J＝8.8)、7.99(dd,1H,J＝8.93、1.91)、8.35(s,1H)。
D－鏡像異構物富化：以類似於製備富化L－鏡像異構物之方法，使用D－(＋)－二苯甲醯基酒石酸製備化合物28 (＋)至產生棕色油0.898 g；[alphad ]20(甲醇)＝＋40.5；1 H NMR(CDCL3 )：8.34(d,1H,J＝1.5)、8.1(1H、dd,J＝1.8、8.4)、7.66(d,1H,J＝8.7)、7.40(d,1H,J＝3)、6.60(d,1H,J＝3)、4.37－4.19(m,2H)、3.12－3.07(m,1H)、2.31(s,3H)、2.28－2.15(m,3H)、2.02－1.70(m,4H)、1.59－1.51(m,1H)。
(b)製備化合物30 ：(外)消旋1－[2－(1－甲基－吡咯烷－2－基)－乙基]－6－硝基－1H－吲哚(化合物28 、727 mg、2.66 mmol)及氯化錫(II)二水合物(2.017 g、10.67 mmol)置於小的附有冷凝器及磁性攪拌棒之燒瓶。添加絕對乙醇(10 mL)，將溶液於油浴中加熱回流24小時、接著冷卻至室溫。將混合物以乙酸乙酯稀釋(50 mL)及轉移至分液漏斗。添加3N氫氧化鈉水溶液(50 mL)並收集有機部分。將漏斗中出現的沉澱物與水層一起移除。將有機相以額外的3N NaOH(20 mL)清洗2次、接著2次鹵水清洗(2×20 mL)。將有機相以硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮得到黑色油，將其以矽膠管柱層析純化(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)至得到(外)消旋化合物30 (472.3 mg、73%產率)褐色的油；1 H NMR(CDCl3 )：1.41－1.59(m,1H)、1.71－1.79(m,3H)、1.86－1.98(m,1H)、2.05－2.16(m,3H)、2.29(s,3H)、3.03－3.06(t,1 H)、3.63(bs,2H、－NH2 )、4.00－4.08(m,2H)、6.35－6.36(d,1H)、6.54－6.55(d,1H)6.56－6.57(d,1H)、6.90－6.91(d,1H)、7.38－7.40(d,1H)。
製備化合物30 (－)：於含有經鏡像異構物解析之1－[2－(1－甲基－吡咯烷－2－基)－乙基]－6－硝基－1H－吲哚(化合物28 (－)、969 mg、3.545 mmol)及磁性攪拌棒的經氬氣清洗之燒瓶中，添加無水乙醇(75 mL)。於攪拌中，快速分部添加鈀－碳(10%、283 mg、0.266 mmol)，並以氣球/抽氣系統將氣體以排空並取代為氫。該系統排空總計3倍以確認無殘餘氧。將混合物於室溫攪拌3小時。將氫氣氣體環境使用清潔/充填操作取代為氬氣，混合物經由矽藻土過濾，將固體以絕對乙醇(25 mL)清洗。收集燒瓶密封及以氬氣清潔，粗製物用於次一反應之化合物32 (－)合成。
製備化合物30 (＋)：以類似於從化合物28 (－)製備化合物30 (－)、化合物28 (＋)(870 mg、3.183 mmol)被使用於製備化合物30 (＋)。於矽藻土過濾後，化合物30 (＋)粗製物於乙醇之溶液使用於製備光學上純的化合物32 (＋)。
製備化合物31 ：以類似於從化合物28 製備化合物30 、從化合物29 合成化合物31 (190 mg、0.695 mmol)。於矽藻土過濾後，化合物31 粗製物溶液直接用於製備化合物33 .
(c)製備(外)消旋化合物32 ：將1－[2－(1－甲基－吡咯烷－2－基)－乙基]－1H－吲哚－6－基胺(化合物30 、47.9 mg、0.197 mmol)溶解於乙醇(3 mL)於小的、經氬氣清洗之燒瓶。添加噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸苯酯溴化氫(76.9 mg、0.256 mmol)，並將溶液於室溫攪拌48小時。將溶劑蒸發及將產物以矽膠管柱層析純化(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)至得到化合物32 游離鹼之黃色油(52.5 mg、75%產率)。將游離鹼溶解於甲醇(2 mL)、treatedwith 1M HCl、接著濃縮至乾以得到化合物32 HCl鹽淡紅(鮭魚色)色固體(54.8、95.1%產率)；1 H NMR(游離鹼、CDCl3 )：1.67－1.78(m,1H)、1.93－1.98(m,2H)、2.04－2.19(m,4H)、2.26(s,3H)、3.00－3.05(t,1H)、4.05－4.12(m,2H)、4.86(s,2H)、6.43－6.44(d,1H)、6.76－6.78(d,1H)、6.96(s,1H)、7.02－7.03(d,1H)、7.05－7.07(t,1H)、7.40－7.41(d,2H)、7.52－7.57(d,1H)；MS(正的)：353.2(M＋1)。
製備化合物32 (－)：於含有粗製物鏡像異構物解析之1－[2－(1－甲基－吡咯烷－2－基)－乙基]－1H－吲哚－6－基胺(化合物30 (－)、3.545 mmol)於無水乙醇(100 mL)溶液之經氬氣清洗之燒瓶中加入磁性攪拌棒，接著添加噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(1.213 g、1.2 eq)。經過攪拌於室溫24小時、添加額外的噻吩試劑(0.202 g、0.2 eq)。經過額外的18小時、該反應成分濃縮及將殘渣在乙酸乙酯(100 mL)、水(50 mL)之間分層，以飽和的碳酸氫鈉(50 mL)處理。檢查水層發現為pH 8。將水層再用乙酸乙酯萃取2次及合併的有機物接著以飽和的碳酸氫鈉及鹵水處理、過濾及濃縮至產生橙色－棕色油(1.56 g)。將粗製產物以乾燥管柱層析(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)17x100 mL量過濾至產生化合物。32 (－)黃色油(0.63 g)。HCl鹽係藉由在氬氣下將產物溶解於無水二氯甲烷(10 mL)並添加1M HCl於醚(5.36 mL、3 eq)而形成；1 H NMR(游離鹼、CDCl3 )：1.50－1.52(m,1H)、1.67－1.82(m,4H)、1.92－1.95(m,1H)、2.07－2.15(m,3H)、2.28(s,3H)、3.06(t,1H)、4.02－4.12(m,2H)、4.87(s,2H)、6.45－6.46(d,1H)、6.78－6.81(d,1H)、6.98(s,1H)、7.04－7.05(d,2H)、7.43－7.45(d,2H)、7.57－7.59(d,1H)；MS(正的)：353.5(M＋1)。
製備化合物32 (＋)：類似於從化合物30 (－)製備化合物32 (－)，化合物30 (＋)被使用於製備化合物32 (＋)黃色油(0.715 g)，再以過量的1M HCl於醚轉換為鹽酸鹽；1 H NMR(游離鹼、CDCl3 )：1.49－1.57(m,1H)、1.71－1.82(m,4H)、1.89－1.95(m,1H)、2.07－2.15(m,3H)、2.29(s、3 H)、3.04－3.06(t,1H)、4.07－4.15(m,1H)、4.87(s,2H)、6.45－6.46(d,1H)、6.78－6.81(d,1H)、6.98(s,1H)、7.04－7.09(m、2 H)、7.43－7.45(d,2H)、7.57－7.59(d,1H)；MS(正的)：353.5(M＋1)。
製備化合物33 ：以類似於從化合物30 製備化合物32 ，化合物31 被使用於製備化合物33 游離鹼淡粉紅固體(107 mg、0.304 mmol)。鹽酸鹽之製備係藉由溶解粗製物固體(107 mg)於無水二氯甲烷(5 mL)接著添加1M HCl於醚(3 eq。0.91 mL)。該沉澱的淡綠/米色固體立即被收集及以少量二氯甲烷清洗，並於高真空下乾燥至產生鹽酸鹽淡棕色固體(92 mg二氯化氫形)；1 H NMR(HCl鹽、DMSO－d6)：11.55(br s,1H)、11.18(br s,1H)、9.74(br s,1H)、8.74(br s,1H)、8.18(m,2H)、7.77－7.70(m,3H)、7.40(3 line m,1H)、7.06(d,1H,J＝7.8 Hz)、6.62(s,1H)、4.94－4.77(m,1H)、3.48－3.17(m,4H)、2.78(s,3H)、2.26－1.95(m、6H)；MS(pos)：353.5。
實施例10：製備化合物37
(a)製備化合物34 ：將(6－硝基－吲哚－1－基)－乙酸乙酯(化合物19 、3.06 g、12.3 mmol)溶解於THF(60 mL、Aldrich Sure SealT M )。於氬氣下將溶液於丙酮－乾燥冰浴中冷卻至－78℃，緩慢添加DIBAL溶解於甲苯(18.9 mL、2.3 eq)之溶液至燒瓶側。該反應成分物於室溫攪拌44.5小時，之後將棕色溶液以3N氫氧化鈉(20 mL)驟冷。將混合物轉移至分液漏斗及以乙酸乙酯(50 mL)及水(20 mL)稀釋。搖晃該等層、分離並將水相以乙酸乙酯萃取(20 mL)。合併的有機成分以鹵水清洗(20 mL)、以硫酸鎂乾燥、以活性碳處理、過濾及濃縮至提供一褐色的－黃色固體(2.10 g)。將粗製產物溶解於乙酸乙酯、預吸附至矽膠及以矽膠管柱層析純化(3：7乙酸乙酯及己烷)以得到化合物34 黃色固體(1.18 g、61%產率)。
(b)製備化合物35 ：將2－(6－硝基－吲哚－1－基)－乙醇(化合物34 、1.1791g、5.72 mmol)放置於小的經氬氣清洗之燒瓶，並溶解於乾燥THF(20 mL)。添加三乙基胺(1.6 mL、1.5 eq)，接著添加甲烷磺醯基氯(0.63 mL、1.43 eq)。立即開始形成沉澱物。將混合物於室溫於氬氣下攪拌48小時。將該反應成分濃縮至提供一黃色固體。添加DMF(15 mL)及哌啶(10 mL)，並將溶液加熱至110℃並攪拌21小時。將暗黃色溶液冷卻至室溫、轉移至分液漏斗及以水(75 mL)及乙酸乙酯(25 mL)稀釋。將水層以乙酸乙酯萃取(3×25 mL)，將合併的有機層以鹵水清洗(3×25 mL)。將有機相以1M鹽酸(50 mL)處理，得到黃色沉澱物。將沉澱物過濾移除，並將過濾物以額外的鹽酸(25 mL)處理。將該等層分離，經過搖晃及將水相以10%氫氧化鈉溶液鹼化成鹼性。將該霧狀混合物以乙酸乙酯萃取(3×20 mL)。合併的有機成分以鹵水清洗、以MgSO4 乾燥、過濾及濃縮。將產物以矽膠管柱層析純化(2.5% 2M NH3 溶解於甲醇/97.5%二氯甲烷)、接著從乙醇再結晶以得到化合物35 黃色固體(1.029 g、66%產率)；1 H NMR(CDCl3 )：8.37(s,1H)、7.98(dd,1H,J＝1.67、8.8)、7.62(d,1H,J＝8.8)、7.44(d,1H,J＝3.3)、7.25(s,1H)、6.56(d,1H,J＝3.0)、4.28(t,2H,J＝6.7)、2.70(t,2H,J＝6.7)、2.43(t、4H,J＝4.9)、1.59－1.55(m,4H)、1.45－1.40(m,2H)。
(c)製備化合物36 ：將6－硝基－1－(2－哌啶－1－基－乙基)－1H－吲哚(化合物35 、1.029 g、3.76 mmol)及10%鈀－碳(111 mg)放在一大的、經氬氣清洗之燒瓶。添加絕對乙醇(20 mL)，並將氣體環境使用氣球/抽氣系統取代為氫。將混合物於室溫攪拌18.5小時。將溶液以活性碳處理，並以矽藻土(2 cm墊)過濾，以絕對乙醇(30 mL)清洗。將燒瓶密封並以氬氣清潔，將粗製物用於次一反應。
(d)製備化合物37 ：至將1－(1－(2－哌啶－1－基－乙基)－1H－吲哚－6－基胺(化合物36 、3.76 mmol)於絕對乙醇(50 mL)粗製物之溶液中添加噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸苯酯溴化氫(1.185 g、1.05 eq)。該反應成分於常溫氬氣下攪拌24小時。添加額外的0.1 eq噻吩試劑，並繼續攪拌24小時。將溶劑蒸發及將油以少量乙醇(<5 mL)稀釋，接著以二乙基醚處理至提供一黃色沉澱物。將固體以過濾單離及以醚清洗。將沉澱物在吸引下乾燥，額外的於高真空下乾燥以得到化合物37 HBr鹽(產率983.2 mg)。將該固體溶解於水中(35 mL)並添加1N氫氧化鈉(10 mL)以得到游離鹼。將產物以乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併的有機物以乾燥MgSO4 、過濾及濃縮至得到化合物37 淡黃色固體(708 mg)；1 H NMR(CDCl3 )：7.57(d,1H,J＝8.3)、7.43(m,2H)、7.09(m,2H)、6.99(s,1H)、6.79(d,1H,J＝7.6)、6.44(d,1H,J＝3.0)、4.87(br s,2H)、4.20、(t,2H,J＝7.5)、2.71(t,2H,J＝7.6)、2.45(br s,4H)、1.62－1.58(m、6H)1.46－1.40(m,2H)。
實施例11. 製備N －(3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(42)及N －(3－(1－甲基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(43)：
3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫－吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(39)： 將5－硝基吲哚(38 )(0.5 g、3.083 mmol)溶解於乾燥乙醇(5 mL)之溶液以吡咯烷(0.77 mL、9.250 mmol)、N －甲基－4－哌啶酮(0.75 mL、6.167 mmol)於室溫處理。將得到的溶液回流2天。使反應物回溫至室溫，將固體濾除、以乙醇清洗(2×5 mL)並乾燥以得到化合物(39 )(0.591 g、75%)。固體於215℃分解；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.29(s,3H)、2.50－2.59(m,4H)、3.06－3.08(m,2H)、6.17(br s,1H)、7.55(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.66(s,1H)、8.01(dd,1H,J＝2.1、9.0 Hz)、8.68(d,1H,J＝2.1 Hz)、11.86(brs,1H)。
N －[3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫－吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基]－噻吩－2－甲脒(40)及N －[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基]－噻吩－2－甲脒(41)： 將化合物39 (0.4 g、1.554 mmol)溶解於乾燥甲醇(5 mL)之溶液以Ra－Ni(0.1 g)，接著肼水合物(0.48 mL、15.546 mmol)於室溫處理，將得到的溶液於65℃攪拌3 h。使反應物回溫至室溫、將固體以矽藻土床濾除，並以甲醇清洗：CH2 Cl2 (1：1、2×10 mL)。將合併的有機層蒸發，並將粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到游離胺(0.35 g、定量的)泡沫。將該胺(0.18 g、0.791 mmol)溶解於乾燥乙醇(10 mL)之溶液以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.45 g、1.583 mmol)於室溫處理，並將混合物攪拌24 h。將溶劑蒸發及產物以醚(100 mL)沉澱。將固體溶解於飽和NaHCO3 溶液：CH2 Cl2 (50 mL、1：1)。將有機層分離，並將水層以CH2 Cl2 萃取(2×30 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95至1：9)以得到化合物40 (0.165 g、62%)及41 (0.02 g、8%)。化合物40 ：固體、mp 203－205℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.26(s,3H)、2.50－2.56(m,4H)、3.00－3.02(m,2H)、6.04(S,1H)、6.23(brs,1H)、6.66(dd,1H,J＝1.2、8.8 Hz)、7.09(dd,1H,J＝3.9、5.1 Hz)、7.21(s,1H)、7.31(dd,2H,J＝2.4、5.4 Hz)、7.59(d,1H,J＝4.2 Hz)、7.71(d,1H,J＝3.6 Hz)、10.93(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：337(M＋ 、100)；化合物41 ：固體、mp 148－150℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.62－1.79(m,2H)、1.90－1.94(m,2H)、2.04－2.12(m,2H)、2.23(s,3H)、2.63－2.72(m,1H)、2.86－2.89(m,2H)、6.28(brs,1H)、6.63(dd,1H,J＝1.8、8.7 Hz)、6.98(s,1H)、7.02(d,1H,J＝2.1 Hz)、7.09(dd,1H,J＝3.9、5.1 Hz)、7.27(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.59(d,1H,J＝5.1 Hz)、7.71(d,1H,J＝3.6 Hz)、10.60(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：：339(M＋ 、100)。
N －[3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫－吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基]－噻吩－2－甲脒二鹽酸鹽(42)：將 化合物40 (0.155 g、0.460 mmol)溶於乙醇(5 mL)之溶液於室溫以醚中的1 N HCl(1.5 mL)處理，並攪拌1 h。將產物從乙醇/醚再結晶以得到化合物42 (0.13 g、69%)固體。mp 215－218℃。
N －[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基]－噻吩－2－甲脒二鹽酸鹽(43)：將 化合物41 (0.015 g、0.044 mmol)於乙醇(3 mL)之溶液於室溫以醚中的1 N HCl處理(0.13 mL)並攪拌1 h。將產物從乙醇/醚再結晶以得到化合物43 (0.012 g、67%)泡沫。
實施例12.N －(3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)呋喃－2－羧醯亞胺醯胺(46)及N －(3－(1－甲基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)呋喃－2－羧醯亞胺醯胺(47)：
3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫－吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(39)： 請見實施例11以了解實驗細節。
N －[3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫－吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基]－呋喃－2－甲脒 (44 )及N －[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基]－呋喃－2－甲脒(45 )：將化合物39 (0.4 g、1.554 mmol)溶解於乾燥甲醇(5 mL)之溶液以Ra－Ni(0.1 g)處理，接著以肼水合物(0.48 mL、15.546 mmol)處理，於室溫將得到的溶液攪拌65℃ 3 h。使反應物回溫至室溫，將固體以矽藻土床濾除，並以甲醇清洗：CH2 Cl2 (1：1、2×10 mL)。合併的有機層蒸發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到游離胺(0.35 g、定量的)固體。將該胺(0.17 g、0.747 mmol)溶解於乾燥乙醇(10 mL)之溶液被以苄基呋喃－2－碳醯亞胺硫酸(碳醯亞胺硫遷酸酯)溴化氫(0.44 g、1.495 mmol)處理，於室溫攪拌24 h。將溶劑蒸發及產物以醚沉澱物(100 mL)。將固體溶解於飽和NaHCO3 溶液：CH2 Cl2 (50 mL、1：1)。將有機層分離及水層以CH2 Cl2 萃取(2×30 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95至1：9)以得到化合物44 (0.16 g、67%)及45 (0.02 g、8%)。化合物44 ：固體、mp 161－163℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.28(s,3H)、2.50－2.57(m,4H)、3.03－3.05(m,2H)、6.04(s,1H)、6.63(s,1H)、6.73(d,1H,J＝8.1 Hz)、7.15(s,1H)、7.31－7.34(m,3H)、7.82(s,1H)、10.99(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：321(M＋ 、100)。化合物45 ：固體、mp 85－87℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.81－1.90(m,2H)、1.99－2.03(m,2H)、2.40－2.60(m,5H)、2.81－2.88(m,1H)、3.12－3.15(m,2H)、6.81(s,1H)、6.93(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.20(s,1H)、7.41－7.47(m,3H)、7.58(brs,1H)、8.09(s,1H)、11.01(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：323(M＋ 、100)。
N －[3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫－吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基]－呋喃－2－甲脒之二鹽酸鹽(46)：將 化合物44 (0.145 g、0.452 mmol)於乙醇(5 mL)之溶液於室溫以醚中的1 N HCl處理(1.35 mL)並攪拌1 h。將產物從乙醇/醚再結晶以得到化合物46 (0.135 g、76%)固體。mp 212－215℃。
N －[3－(1－甲基－哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基]－呋喃－2－甲脒之二鹽酸鹽(47)：將 化合物45 (0.015 g、0.046 mmol)溶於乙醇(2 mL)之溶液於室溫以醚中的1 N HCl處理(0.14 mL)並攪拌1 h。將產物從乙醇/醚再結晶以得到化合物47 (0.01 g、56%)泡沫。
實施例13。N －((3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)甲基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(51)：
3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－碳腈(49)： 於氬氣清潔、附有磁性攪拌棒之環底燒瓶中含有5－氰基吲哚(48 )(250 mg、1.76 mmol)溶解於絕對乙醇(10 mL)之橙色溶液，添加1－甲基－4－哌啶酮(0.43 mL、3.50 mmol)及吡咯烷(0.44mL、5.27 mmol)。該反應成分容器附有冷凝器並轉移至油浴預加熱至80℃。將該反應成分物在該溫度攪拌44小時。當沒有起始原料殘餘(TLC 5% 2M NH3 溶解於甲醇/95% CH2 Cl2 )時，將該反應成分物冷卻至室溫，接著額外的於冰箱中冷卻。當無沉澱物形成時，將該反應成分於減壓下濃縮至提供一橙色油。將油溶於乙醇(20 mL)並於減壓下移除溶劑。重複該操作一次，然後將最後殘渣以乙醇處理，並留在冰箱2小時。將形成的沉澱物以真空過濾收集，並以己烷清洗(205 mg淡黃色固體、化合物49 、48.7%)。1 H NMR(DMSO)11.90(br s,NH)、8.51(s,1H)、7.80(s,1H)、7.77－7.74(d,J＝8.7 Hz、1H)、7.68－7.65(d,J＝8.1 Hz,1H)、6.41(s,1H)、3.53(s,2H)、3.27－3.26(d,J＝2.4 Hz,2H)、2.79－2.77(d,J＝4.5 Hz,2H)、2.72－2.71(d,J＝1.5Hz、3H)。
(3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)甲胺(50)： 於經氬氣清潔的、附有冷凝器及磁性攪拌棒之含有49 (105 mg、0.442 mmol)之環底燒瓶添加氫化鋁鋰(34 mg、0.896 mmol)，接著添加絕對THF(5 mL)。產生少量氣體。當沒有更多泡沫產生時，將該反應成分物轉移至油浴加熱至75℃。將該反應成分於該溫度攪拌18小時。然後將該反應成分冷卻至室溫。將該反應成分以水(0.1 mL)、3N NaOH(0.1 mL)及水(0.3 mL)依序驟冷，接著，以矽藻土栓過濾。將該栓以THF清洗及將過濾物濃縮至提供一黃色油化合物50 (106 mg、99%)。1 H NMR(DMSO)10.95(br s,NH)、7.74(s,1H)、7.32－7.31(d,J＝2.4 Hz,1H)、7.30－7.27(d,J＝8.4Hz,1H)、7.08－7.05(d,J＝8.1 Hz,1H)、6.14(s,1H)、3.77(s,2H)、3.29(s,2H)、3.06－3.05(d,J＝2.7 Hz,2H)、2.57－2.56(d,J＝4.5 Hz,2H)、2.51－2.50(d,J＝1.2Hz,2H)、2.29(s,3H)、1.75(br s,2NH)。
N －((3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)甲基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(51)： 於經過氬氣清潔之20 mL之附有磁性攪拌棒之反應小玻璃瓶含有化合物50 (58 mg、2.55 mmol)及噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(145 mg、5.08 mmol)於絕對乙醇(5 mL)之溶液，於室溫攪拌41小時。於所有起始原料已經反應(20% 2M NH3 溶解於甲醇/80%CH2 Cl2 )，該反應成分於減壓下濃縮至乾。將殘渣分層於乙酸乙酯(10 mL)及3N NaOH(10 mL)，接著轉移至分液漏斗。將水相再用乙酸乙酯萃取2次(2×10 mL)。合併的有機成分以鹵水清洗、以乾燥MgSO4、過濾及濃縮至提供一淡黃色固體(35 mg)。將產物吸附到矽膠並以管柱層析(25－50% 2M NH3 溶解於甲醇/CH2 Cl2 )純化至提供一淡黃色固體(23 mg)。將產物再溶解於甲醇及以1M HCl醚處理。該反應成分攪拌25分鐘，然後於減壓下濃縮至乾。將殘渣溶於乙醇(3mL)及以醚(35 mL)稀釋至提供一沉澱物，將其過濾收集。將沉澱物以醚清洗(2×10 mL)並於高真空下乾燥。產率：17 mg淡黃色固體、化合物51 (21%)。1 H NMR(游離鹼於DMSO－d 6 )11.04(br s,NH)、7.86(s,1H)、7.68－7.67(d,J＝3.9Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.36－7.35(d,J＝2.7Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.15－7.14(d,J＝1.2、1H)、7.13－7.11(t、J＝4.2、1H)、6.13(s,1H)、4.47(s,2H)、3.31(s,2H)、3.05－3.04(d,J＝2.7Hz,2H)、2.58－2.56(d,J＝4.5Hz,2H)、2.29(s,3H)；ESI－MS m/z(%)：351(M＋、100)。
實施例14.N －(3－(3－(二甲基胺基)丙基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(56)：
3－(5－溴－1H－吲哚－3－基)－N,N －二甲基丙醯胺(53)： 於經過氬氣清潔之250 mL之附有磁性攪拌棒之環底燒瓶含有5－溴－吲哚－3－丙酸(52 )(3.00 g、11.19 mmol)、1－[3－(二甲基胺基)丙基]－3－乙基碳二醯亞胺氯化氫(2.36 g、12.31 mmol)、1－羥基苯并三唑(1.51 g、11.17 mmol)及二甲基胺氯化氫(912 mg、11.19 mmol)於DMF之黃色溶液(20 mL)，添加三乙基胺(4.7 mL、25.83 mmol)，得到一沉澱物。該反應成分以TLC(1：1乙酸乙酯、己烷)監控。經過2小時後，將氬氣清潔針頭移除，並添加額外的二甲基胺氯化氫(0.3 eq)。經過總共20小時後，TLC顯示起始原料已完全消耗。該反應成分以水(40 mL)及乙酸乙酯(40 mL)稀釋。將該反應成分物轉移至分液漏斗及將產物萃取到有機層。將有機層再以水(20 mL)萃取1次至移除DMF、接著2 N NaOH(20 mL)及鹵水(15 mL)處理。將黃色有機層以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮至提供一白色－粉紅固體。產物以矽膠管柱層析純化(9：1乙酸乙酯/己烷)產率：1.407 g純、化合物53 、1 H NMR(DMSO)11.00(br s,NH)、7.68－7.67(d,1H,J＝1.5)、7.31－7.28(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.72－7.14(td,2H,J＝1.8、8.4 Hz)、2.93－2.81(m、8 H)、2.64－2.59(t,J＝7.5 Hz,2H)。
3－(5－溴－1H－吲哚－3－基)－N,N －二甲基丙－1－胺(54)： 於經氬氣清潔的、附有冷凝器及磁性攪拌棒的250 mL環底燒瓶含有53 (1.283 g、4.35 mmol)，添加氫化鋁鋰(412 mg、10.86 mmol)。添加無水四氫呋喃(15 mL)造成產氣。將燒瓶放置於油浴中及加熱至65℃並於氬氣下攪拌16小時。該反應成分被冷卻至室溫及以水(1.1 mL)、3N氫氧化鈉(1.7 mL)及水(3.3 mL)依序驟冷。將混合物過濾至移除該白色固體及將淡黃色過濾物濃縮以提供一淡黃色油。於高真空下乾燥得到淡黃色固體、化合物54 。產率：1.193 g淡黃色固體(97.5%)。1 H NMR(DMSO)7.65－7.64(d,1H,J＝1.5)、7.30－7.27(d,1H,J＝8.7 Hz)、7.167(s、1 H)、7.14－7.09(q、1H,J＝6.9、8.4 Hz)、2.67－2.62(t,J＝7.5、2H)、2.25－2.20(t,J＝7.5 Hz,2H)、2.12(s,8 H)。
3－(3－(二甲基胺基)丙基)－1H－吲哚－5－胺(55)： 於經氬氣清潔的、附有磁性攪拌棒之小玻璃瓶中含有54(324 mg、1.15 mmol)，將其插管Pd2 (dba)3 (53 mg、0.058 mmol)及三－第三丁基膦溶液(0.34 mL、10%、0.11 mmol)溶解於乾燥THF(8 mL)之溶液。將附有冷凝器燒瓶中添加鋰六甲基二矽烷於THF(3.45 mL、3.45 mmol)1M溶液。將該反應成分物中放置金屬加熱塊及加熱回流。該反應成分於此溫度攪拌16小時。TLC(10% 2M氨水之甲醇溶液、90%二氯甲烷)顯示所有起始原料已反應。該反應成分被冷卻至室溫及以1M鹽酸水溶液(15 mL)驟冷。將該酸性反應成分以乙酸乙酯萃取(3×10 mL)。將水相以3N氫氧化鈉(8 mL)鹼化，並分層於乙酸乙酯(3×10 mL)。將有機成分以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥，並以活性碳處理。以矽藻土過濾、濃縮及進一步於高真空下乾燥得到暗黃色油。產物之純化係利用矽膠管柱層析(5－10% 2M氨水之甲醇溶液、95－90%二氯甲烷)產率：162 mg棕色油、化合物55 (65%)。1 H NMR(CDCl3)7.76(br s,NH)、7.17－7.14(d,1H,J＝8.4 Hz)、6.92－6.90(dd,2H,J＝2.1、4.5 Hz)、6.67－6.64(dd、1H,J＝2.1、8.4 Hz)、2.73－2.68(t,J＝7.5、2H)、2.41－2.36(t,J＝7.5 Hz,2H)、2.26(s,8H)。
N －(3－(3－(二甲基胺基)丙基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(56)： 於經氬氣清潔的環底燒瓶含有55 (340 mg、1.56 mmol)，添加噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(669 mg、2.35 mmol)。將兩者懸浮於絕對乙醇(10 mL)及於室溫攪拌16小時。TLC(10% 2M氨水之甲醇溶液、90%二氯甲烷)顯示所有胺已反應。該反應成分以醚(80 mL)稀釋及以真空過濾收集鬆軟的黃色沉澱物收集。將沉澱物以醚清洗(50 mL)，在玻璃質過濾器上變成油。使用乙醇將產物經過過濾器洗進環底燒瓶(50 mL)。於附有攪拌棒燒瓶添加DOWEX－66(5.5 g)。該反應成分攪拌2小時。該反應成分過濾及將過濾物濃縮至提供一黃色泡沫。產物以矽膠管柱層析純化(5－10% 2M氨水之甲醇溶液、95－90%二氯甲烷)至提供一黃色油。將油溶解於甲醇(5 mL)並於攪拌中添加1M鹽酸於醚(3 mL)。經過攪拌2小時，將該反應成分以旋轉蒸發器濃縮。得到的黃色泡沫進一步以該真空線乾燥。產率：347 mg黃色泡沫、化合物56 、1 H NMR(DMSO)11.44(br s,1H)、11.26(s,1H)、10.62(bs,1H)、9.66(bs,1H)、8.61(bs,1H)、8.18－8.17(d,2H,J＝4.2 Hz)、7.65(s,1H).7.54－7.51(d,J＝8.7 Hz,1H)、7.41－7.36(q、2H,J＝4.5 Hz)、7.13－7.09(dd,J＝1.2、8.7 Hz,1H)、3.10－3.04(t,J＝7.5、2H)、2.79－2.74(t,J＝7.5 Hz,2H)、2.72(s,6H)、2.05(m,2H)。ESI－MS m/z(%)：327(M＋ 、100)。
實施例15. 製備N －((3－(2－(二甲基胺基)乙基)－1H－吲哚－5－基)甲基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(59).
3－(2－(二甲基胺基)乙基)－1H－吲哚－5－碳腈(57)： 將[2－(5－溴－1H－吲哚－3－基)－乙基]－二甲基胺(16 )(500.0 mg、1.872 mmol)(U.S專利號5,998,438)放置於經氬氣清潔、經烘箱乾燥、附有攪拌棒之燒瓶。依序添加氰化鋅(395.0 mg、3.368mmol、1.8當量)；鋅粉(14.7 mg。0.225 mmol、0.12當量)及三(二苄叉丙酮)二鈀(0)(42.9 mg、0.0468mmol、0.025當量)，接著添加無水N,N －二甲基甲醯胺(15 mL)。添加三－第三丁基膦於己烷(10 wt%、189.0 mg、280 μ l、0.05當量)之溶液，將混合物於室溫攪拌15分鐘，然後於油浴中於60℃加熱30分鐘。冷卻至室溫後，將混合物轉移到分液漏斗及以蒸餾水(15 mL)稀釋。將水相以乙酸乙酯萃取(3 x 30 mL)。合併的有機萃取物以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析純化(10% 2M NH3 溶解於甲醇/90%二氯甲烷)以得到3－(2－(二甲基胺基)乙基)－1H－吲哚－5－碳腈(57)黃色殘渣(150 mg、37.6%產率)。1 H NMR(DMSO)：2.21(s,6H)、2.54(m、2 H)、2.84(t,2H)、7.36－7.41(m,2H)、7.49(d,1H)、8.07(s,1H)、11.38(br s,1H)。
2－(5－(胺基甲基)－1H－吲哚－3－基)－N,N －二甲基乙胺(58)： 將氫化鋁鋰(40.0 mg、1.055 mmol、1.5當量)放置於經氬氣清潔、經烘箱乾燥、附有攪拌棒及冷凝器之燒瓶。添加無水二乙醚(5 mL)並開始攪拌。3－(2－二甲基胺基－乙基)－1H－吲哚－5－碳腈(57 )(150.0 mg、0.703 mmol、1.0當量)溶解於分開的乾燥燒瓶中的無水二乙醚(5 mL)及無水四氫呋喃(5 mL)混合物，將該溶液滴加於至將氫化鋁鋰及得到的混合物溶液加熱回流。經過30分鐘，將該反應成分冷卻至室溫及以蒸餾水(50 μ L)、3N氫氧化鈉水溶液(75 μ L)及蒸餾水(150 μ L)依序驟冷。將溶液過濾及濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析純化(10－15－20% 2M NH3 溶解於甲醇/90－85－80%二氯甲烷)以得到2－(5－(胺基甲基)－1H－吲哚－3－基)－N,N －二甲基乙胺(58 )淡黃色殘渣(73 mg、47.8%產率)。1 H NMR(DMSO)：2.21(s,6H)、2.53(m、2 H)、2.78(t,2H)、3.79(s,2H)、7.02－7.05(d,1H)、7.09(s,1H)、7.24(d,1H)、7.44(s,1H)、10.66(br s,1H)。MS：218(M＋1)、201(M＋1－NH3 )。
N －((3－(2－(二甲基胺基)乙基)－1H－吲哚－5－基)甲基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(59)： 將[2－(5－胺基甲基－1H－吲哚－3－基)－乙基]－二甲基－胺(58 )(70 mg、0.322 mmol)及噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(160.7 mg、0.564 mmol、1.75當量)於小的、經氬氣清洗之燒瓶中溶解於無水乙醇(5 mL)。該反應成分於氬氣於常溫下攪拌20小時，此時，將溶劑移除。將粗製物殘渣溶解於水(10 mL)及轉移至分液漏斗，其中，藉由添加1N氫氧化鈉水溶液使成鹼性(pH 9－10)。將混合物以乙酸乙酯萃取(3×20 mL)。合併的有機萃取物以清洗蒸餾水、鹵水、以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮至產生粗製物游離鹼。將殘渣以矽膠管柱層析純化(10－25% 2M NH3 溶解於甲醇/90－75%二氯甲烷)以得到游離鹼無色/白色殘渣(36 mg、34.3%產率)。將游離鹼溶解於甲醇(5 mL)，並添加1M HCl於二乙醚(3當量)。將溶劑移除，將油於高真空下乾燥以得到N －((3－(2－(二甲基胺基)乙基)－1H－吲哚－5－基)甲基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(59)二鹽酸鹽。1 H NMR(游離鹼、DMSO－d6)：2.21(s,6H)、2.53(m、2H)、2.79(t,2H)、4.39(s,2H)、7.06－7.10(m,3H)、7.26(d,1H)、7.51(s,1H)、7.52(m,1H)、7.60(d,1H)、10.65(br s,1H)。MS：327(M＋1)。
實施例16.N －(3－(1－乙基哌啶－4－基)－lH－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(62).
3－(1－乙基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(60)： 將5－硝基吲哚(38 )(0.5 g、3.083 mmol)溶解於乾燥乙醇(15 mL)之溶液以吡咯烷(0.65 mL、9.250 mmol)、N －乙基－4－哌啶酮(0.8 mL、6.167 mmol)於室溫處理，將得到的溶液回流3天。使反應物回溫至室溫及將溶劑揮發。將粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)及以醚(3×10 mL)清洗以得到化合物60 (0.35 g、42%)固體。mp 188－190℃；1 H NMR(DMSO－d 6)δ：1.07(t、3H,J＝7.2 Hz)、2.41－2.50(m,4H)、2.63(t,2H,J＝5.1 Hz)、3.10－3.15(m,2H)、6.18(s,1H)、7.55(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.65(s,1H)、8.01(dd,1H,J＝2.1、9.0 Hz)、8.69(d,1H,J＝2.1 Hz)、11.86(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：272(M＋ 、100)。
N－(3－(1－乙基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(61)： 將3－(1－乙基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(60 )(0.1 g、0.368 mmol;溶於乾燥乙醇(5 mL)之溶液以10% Pd－C(0.02 g)處理、以氫氣清潔，並於氫氣氣體環境攪拌4 h。(氣球壓力)。將固體使用矽藻土床濾除，以乾燥乙醇清洗(2×5 mL)。合併的乙醇層以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.21 g、0.737 mmol)處理，並於室溫攪拌24 h。將溶劑蒸發，產物以醚(100 mL)沉澱。將固體過濾，並溶解於飽和NaHCO3 溶液：CH2 Cl2 (50 mL、1：1)。將有機層分離，水層以CH2Cl2萃取(2×20 mL)。將合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(2M NH3 溶於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到N －(3－(1－乙基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(61 )(0.085 g、66%)固體。mp 150－152℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.01(t,3H,J ＝6.9 Hz)、1.59－1.75(m,2H)、1.90－2.05(m,4H)、2.35(q,2H)、2.65－2.73(m,1H)、2.94－2.97(m,2H)、6.23(brs,1H)、6.62(dd,1H,J ＝1.2,8.4 Hz)、6.97(s,1H)、7.02(d,1H,J＝2.1 Hz)、7.09(t,1H,J ＝4.2 Hz)、7.26(d,1H,J ＝8.4 Hz)、7.58(d,1H,J＝5.4 Hz)、7.70(d,1H,J＝3.6 Hz)、10.59(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：353(M＋ ,100)。
N－(3－(1－乙基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二鹽酸鹽(62)： 將N －(3－(1－乙基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(61 )(0.07 g、0.198 mmol)溶於乙醇(2 mL)之溶液以醚中的1 N HCl(0.59 mL、0.595 mmol)於室溫處理。將溶劑蒸發，經過攪拌15分鐘後，將粗製物從乙醇/醚再結晶以得到化合物62 (0.067 g、80%)固體。mp 254－256℃。
實施例17.N －(3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基氨甲醯硫醯基)苯甲醯胺(64).
3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(39)： 實驗細節於實施例11中討論。
N－(3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基氨甲醯硫醯基)苯甲醯胺(63)。將 化合物3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(39 )(1.0 g、3.886 mmol)溶解於乾燥甲醇(20 mL)之溶液以Raney－Ni(0.3 g)、接著肼水合物(1.21 mL、38.866 mmol)於室溫處理，將得到的溶液於65℃攪拌2 h。使反應物回溫至室溫及將混合物以矽藻土床過濾以移除該固體。將矽藻土床以甲醇(2×10 mL)清洗。將合併的有機的部分蒸發及將粗製物材料以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到游離胺3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－胺(0.78 g、88%)固體。將該胺(0.78 g、3.431 mmol)於丙酮(20 mL)之溶液以苯甲醯基異硫氰酸酯(0.53 mL、3.946 mmol)於室溫處理，將得到的混合物攪拌整夜。將溶劑蒸發及將粗製產物以管柱層析純化(2M氨水之甲醇溶液：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物63 (1.23 g、92%)固體。mp 182－184℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.28(s,3H)、2.50－2.58(m,4H)、3.00－3.10(m,2H)、6.09(s,1H)、7.26(d,1H,J＝7.8 Hz)、7.40(d,1H,J＝8.7 Hz)、7.44(d,1H,J＝2.1 Hz)、7.54(t,2H,J＝7.5 Hz)、7.66(t,1H,J＝7.2 Hz)、7.99(d,2H,J＝7.5 Hz)、8.15(s,1H)、11.24(s,1H)、11.48(s,1H)、12.58(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：：391(M＋ 、76)、289(74)、348(100)。N －(3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基氨甲醯硫醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽(64 )：將化合物63 (0.08 g、0.204 mmol)溶解於甲醇(5 mL)之溶液以醚中的1 N HCl於室溫處理(0.6 mL、0.614 mmol)。將溶劑於真空下蒸發，經過攪拌15分鐘。將粗製物從乙醇/醚再結晶以得到化合物64 (0.075 g、80%)固體。mp 197－199℃.
實施例18. 製備乙基3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基胺甲醯亞醯胺硫羧醯亞胺硫化酸酯(67)：
N－(3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基氨甲醯硫醯基)苯甲醯胺(63)： 合成於實施例17敘述。
1－(3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)硫脲(65) ：將化合物63 (1.12 g、2.868 mmol)於THF(20 mL)之溶液以2N NaOH(3.1 mL、6.309 mmol)於室溫處理，得到的溶液回流5 h。使反應物回溫至室溫、將溶劑揮發。將粗製物以水(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)稀釋。將沉澱之固體過濾、以水(10 mL)、EtOAc(10 mL)及醚(2×10 mL)清洗並乾燥，於真空下乾燥以得到化合物65 (0.65 g、79%)。mp 209－211℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.27(s,3H)、2.50－2.56(m,4H)、3.00－3.08(m,2H)、6.05(s,1H)、6.98(d,1H,J＝8.4Hz)、7.32－7.40(m,3H)、7.67(s,1H)、9.51(s,1H)、11.15(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：：287(M＋、71)、249(46)、244(100)。
乙基3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基羧醯亞胺硫化酸酯(66)：將 化合物65 (0.2 g、0.698 mmol)於丙酮(10 mL)之溶液於室溫以碘乙烷(0.33 mL、4.189 mmol)處理，將得到的溶液回流4 h。使反應物回溫至室溫及將溶劑揮發。將粗製物以飽和稀釋NaHCO3 溶液(20 mL)，將化合物以CH2 Cl2 (3×20 mL)萃取。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發並將粗製物以管柱層析(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)純化以得到化合物66 (0.055 g、25%)固體。mp 77－79℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.20－1.30(m,3H)、2.28(s,3H)、2.50－2.57(m,4H)、2.90－2.96(m,2H)、3.02－3.06(m,2H)、5.98－6.04(m,2H)、6.60－6.63(m,1H)、7.17－7.35(m,4H)、10.90(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：：315(M＋、66)、311(78)、249(100)。
乙基3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基羧醯亞胺硫化酸酯二鹽酸鹽(67)：將 化合物66 (0.05 g、0.159 mmol)溶解於甲醇(5 mL)之溶液於室溫以醚中的1 NHCl處理(0.47 mL、0.477 mmol)。將溶劑蒸發，於真空下經過攪拌15分鐘，將粗製物從乙醇/醚以再結晶，得到化合物67 (0.04 g、66%)固體。mp 190－192℃。
實施例19.N －(3－(1－苯甲醯基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(70)
(4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)－5,6－二氫吡啶－1(2H)－基)(苯基)甲酮(68)： 將5－硝基吲哚(38 )(0.5 g、3.083 mmol)溶解於乾燥乙醇(15 mL)之溶液以吡咯烷(0.77 mL、9.250 mmol)、1－苯甲醯基－4－哌啶酮(1.0 g、4.933 mmol)於室溫處理，並將得到的溶液回流3天。該反應成分冷卻至室溫及將固體濾除。將產物以冷乙醇清洗(2×10 mL)並於真空下乾燥以得到化合物68 (1.05 g、98%)固體。mp 280－282℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.55－2.61(m,2H)、3.54－3.58(m,1H)、3.86－3.90(m,1H)、4.15－4.34(m,2H)、6.14－6.30(m,1H)、7.39－7.55(m,5H)、7.67(d,1H,J＝9.6 Hz)、7.72(s,1H)、8.03(d,1H,J＝8.1 Hz)、8.70－8.78(m,1H)、11.94(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：348(M＋ 、100)、276(83)、244(40)。
N－(3－(1－苯甲醯基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二鹽酸鹽(70)： 將化合物1 (0.2 g、0.575 mmol)溶解於乾燥乙醇(5 mL)之溶液以Pd－C(0.02 g)處理，以氫氣清潔及於氫氣氣體環境(氣球壓力)攪拌整夜(14 h)。將該反應成分混合物通過矽藻土床過濾及以乾燥乙醇清洗(2×5 mL)。合併的乙醇層以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.32 g、1.157 mmol)反應，將得到的混合物於室溫攪拌24 h。將溶劑蒸發及產物以醚(50 mL)沉澱。將固體分層於飽和的NaHCO3 溶液：CH2 Cl2 (40 mL、1：1)。將有機層分離及水層以CH2 Cl2 萃取(2×20 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(10 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製產物以管柱層析純化(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物69 (0.07 g、28%)游離鹼。固體、mp 135－137℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.57－1.65(m,2H)、1.89－2.06(m,2H)、2.92－3.08(m,2H)、3.18－3.25(m,1H)、3.64－3.69(m,1H)、4.58－4.64(m,1H)、6.22(s,1H)、6.63(d,1H,J＝8.7 Hz)、7.01－7.10(m,3H)、7.27(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.40－7.45(m、6H)、7.58(d,1H,J＝4.8 Hz)、7.70(d,1H,J＝3.6 Hz)、10.65(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：429(M＋ 、100)、412(46)。將化合物69 (0.06 g、0.140 mmol)溶解於甲醇(3 mL)之溶液以醚中的1 N HCl處理(0.42 mL、0.420 mmol)並於室溫攪拌30分鐘。將溶劑蒸發及將粗製物從乙醇/醚被再結晶以得到化合物70 (0.053 g、76%)固體。mp 180－183℃。
實施例20.N －(3－(吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(73)
3－(1－苄基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(71)： 將5－硝基吲哚(38 )(1.0 g、6.167 mmol)溶解於乾燥乙醇(20 mL)之溶液以比咯烷(1.54 mL、18.501 mmol)、N －苄基－4－哌啶酮(2.2 mL、12.3 mmol)於室溫處理，將得到的溶液回流4天。使反應物回溫至室溫及將溶劑揮發。將粗製產物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物71 (0.925 g、45%)固體。mp 168－170℃；1 H NMR(DMSO－d 6)δ 2.51－2.55(m,2H)、2.66(t,2H,J＝5.4 Hz)、3.12－3.18(m,2H)、3.60(s,2H)、6.17(s,1H)、7.23－7.38(m,5H)、7.55(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.65(s,1H)、8.01(dd,1H,J＝2.1、8.7 Hz)、8.68(d,1H,J＝2.1 Hz)、11.87(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：334(M＋ 、100)。
N－(3－(吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺之二鹽酸鹽(73)： 化合物71 (0.3 g、0.899 mmol)溶解於乾燥甲醇(5 mL)之溶液以Pd－C(0.03 g)、HCO2 NH4 (0.28 g、4.499 mmol)於室溫處理，將得到的溶液回流24 h。使反應物回溫至室溫、通過矽藻土床過濾及以甲醇清洗(2×15 mL)。將合併的甲醇層蒸發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到胺中間體。將胺溶解於乾燥乙醇(10 mL)之溶液以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.51 g、1.799 mmol)處理，並將得到的混合物於室溫攪拌24 h。將溶劑蒸發及產物以醚(50 mL)沉澱。將固體溶解於飽和NaHCO3 溶液：CH2 Cl2 (40 mL、1：1)。將有機層分離及水層以CH2Cl2萃取(2×20 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物72 (0.04 g、14%)固體。mp 112－115℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 6.39(brs,1H)、6.76(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.10(dd,1H,J＝3.6、4.9 Hz)、7.41－7.44(m,2H)、7.61(d,1H,J＝4.8 Hz)、7.68(d,2H,J＝6.3 Hz)、7.74(d,1H,J＝2.7 Hz)、7.96(d,1H,J＝2.7 Hz)、8.49(d,2H,J＝6.0 Hz)、11.53(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：319(M＋ 、100)。將化合物72 (0.035 g、0.109 mmol)游離鹼溶解於甲醇(3 mL)之溶液於室溫以醚中的1 N HCl處理(0.32 mL、0.329 mmol)並攪拌30分鐘。將溶劑蒸發及粗製物從乙醇/醚再結晶以得到化合物73 (0.031 g、72%)二鹽酸鹽。固體、mp 183－185℃。
實施例21：甲基3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基羧醯亞胺硫化酸酯(75)
1－(3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)硫脲(64)：請見實施例17以了解實驗細節.
甲基3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基羧醯亞胺硫化酸酯(74)： 將化合物64 (0.2 g、0.698 mmol)溶解於丙酮(10 mL)之溶液以碘甲烷(0.26 mL、4.189 mmol)於室溫處理及得到的溶液回流整夜(14 h)。使反應物回溫至室溫及將溶劑揮發。將粗製物以飽和NaHCO3 溶液(10 mL)稀釋及化合物以CH2 Cl2 (2×20 mL)萃取。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(10 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物74 (0.04 g、19%)固體。mp 260－162℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.29(s,3H)、2.33(s,3H)、2.50－2.59(m,4H)、3.06(brs,2H)、6.01(s,1H)、6.64(brs,1H)、7.22－7.30(m,3H)、10.91(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：301(M＋ 、36)、285(55)、258(66)、242(100)。
甲基3－(1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基羧醯亞胺硫化酸酯之二鹽酸鹽(75)：將化合物74(0.035 g、0.116 mmol)溶解於甲醇(3 mL)之溶液於室溫以醚中的1 N HCl處理(0.34 mL、0.349 mmol)。將溶劑於真空下蒸發，經過攪拌15分鐘，並乾燥以得到化合物75(0.03 g、70%)半固體。
實施例22.N －(3－(1－(亞胺基(噻吩－2－基)甲基)哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(77)
3－(1－苄基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(71)： 請見實施例20以了解實驗細節。
N－(3－(1－(亞胺基(噻吩－2－基)甲基)哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(76)：將 化合物71 (0.17 g、0.509 mmol)溶解於乾燥乙醇(5 mL)之溶液以Pd－C(0.02 g)處理、以氫氣清潔及於氫氣氣體環境(氣球壓力)攪拌整夜(14 h)。將該反應成分混合物通過矽藻土床過濾及以乾燥乙醇清洗(2×5 mL)。將合併的乙醇層以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.32 g、1.019 mmol)處理，及將得到的混合物於室溫攪拌24 h。將溶劑蒸發及產物以醚(50 mL)沉澱。將固體溶解於飽和的NaHCO3 溶液及CH2 Cl2 (40 mL、1：1)混合物。將有機層分離，將水層以CH2C12萃取(2×20 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(10 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製產物以管柱層析純化(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物77 (0.06 g、27%)固體。mp 115－117℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.66－1.77(m,2H)、1.99－2.03(m,2H)、3.04－3.16(m,3H)、3.97－4.01(m,2H)、6.23(brs,1H)、6.64(dd,1H,J＝1.2、8.4 Hz)、7.03(s,1H)、7.07－7.10(m,2H)、7.17(t,1H,J＝3.9 Hz)、7.28(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.43(d,1H,J＝3.9 Hz)、7.58(d,1H,J＝4.5 Hz)、7.71(d,1H,J＝3.6 Hz)、7.78(d,1H,J＝4.5 Hz)、10.65(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：434(M＋、47)、325(100)、242(34)。
N －(3－(1－(亞胺基(噻吩－2－基)甲基)哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二鹽酸鹽(77)：將 化合物76 (0.055 g、0.115 mmol)溶解於甲醇(3 mL)之溶液於室溫以醚中的1 N HCl處理(0.34 mL、0.345 mmol)並攪拌30分鐘。將溶劑蒸發及粗製物被從乙醇/醚再結晶以得到化合物77 (0.051 g、80%)固體。mp 123－125℃。
實施例23.N －(3－(4－(甲基胺基)環己基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(84)：
5－硝基－3－(1,4－二噁螺[4.5]癸－7－烯－8－基)－1H－吲哚(78)： 將5－硝基吲哚(38 )(0.2 g、1.233 mmol)溶解於乾燥甲醇(5 mL)之溶液以KOH(0.56 g)於室溫處理。經過攪拌10分鐘，添加1,4－環己烷二酮單亞乙基縮醛(0.48 g、3.083 mmol)，得到的溶液回流36 h。使反應物回溫至室溫及將溶劑揮發。將粗製產物以水稀釋(25 mL)及以乙酸乙酯(2×25 mL)萃取產物。合併的乙酸乙酯層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以純化閃爍(flash)－管柱層析(乙酸乙酯)以得到化合物78 (0.25 g、68%)固體。mp 175－177℃；1 H NMR(CDCl3 )δ 1.91(t,2H,J＝6.6 Hz)、2.49(brs,2H)、2.49－2.66(m,2H)、3.96－4.00(m,4H)、6.12(t,1H,J＝3.9 Hz)、7.22(d,1H,J＝2.4 Hz)、7.32(d,1H,J＝8.7 Hz)、8.05(dd,1H,J＝2.1、9.0 Hz)、8.36(brs,1H)、8.78(d,1H,J＝2.1 Hz)；ESI－MS m/z(%)：301(M＋ 、100)。
4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯酮(79)： 將化合物78 (0.1 g、0.332 mmol)於丙酮(5 mL)之溶液以10 %HCl水溶液(5 mL)於室溫處理並攪拌6h。將丙酮蒸發及粗製物使用NH4 OH之溶液(20 mL)鹼化。以CH2 Cl2 (2×20 mL)萃取產物、以鹵水清洗(10 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將CH2 Cl2 層蒸發以得到化合物79 (0.075 g、88%)固體。mp 210－212℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.59(t,2H,J＝6.9 Hz)、2.90(t,2H,J＝6.6 Hz)、3.11－3.12(m,2H)、6.24(t,1H,J＝3.6 Hz)、7.57(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.76(d,1H,J＝2.1 Hz)、8.03(dd,1H,J＝2.1、9.0 Hz)、8.71(d,1H,J＝2.1 Hz)、11.95(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：257(M＋ 、100)。
N －甲基－4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯胺(80)： 將化合物79 (0.07 g、0.273 mmol)於1、2－二氯乙烷(3 mL)之溶液以AcOH(0.015 mL、0.273 mmol)、甲基胺氯化氫(0.018 g、0.273 mmol)、NaBH(OAC)3 (0.086 g、0.409 mmol)於室溫處理並攪拌整夜(14 h)。該反應成分以2 N NaOH(25 mL)鹼化及以乙酸乙酯(2×20 mL)萃取產物。合併的乙酸乙酯層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到化合物80 (0.074 g、定量的)固體。mp 208－210℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.44－1.53(m,1H)、1.97－2.01(m,2H)、2.35(s,3H)、2.40－2.57(m,3H)、2.60－2.70(m,1H)、6.13(brs,1H)、7.54(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.63(s,1H)、8.00(d,1H,J＝7.5 Hz)、8.67(s,1H)、11,85(brs,1H)；ESI－MS m/z(%)：272(M＋ 、100)。
第三丁基 甲基(4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯基)氨基甲酸酯(81)： 將化合物80 (0.1 g、0.368 mmol)溶解於乾燥1,4－二噁烷(3 mL)之溶液以Et3 N(0.1 mL、0.737 mmol)接著(Boc)2 O(0.084 g、0.387 mmol)於室溫處理，得到的溶液攪拌整夜(16 h)。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(EtOAc：己烷、1：1)以得到化合物81 (0.135 g、定量的)固體。mp 224－226℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.42(s、9H)、1.81－1.87(m,2H)、2.29－2.45(m,2H)、2.60－2.70(m,2H)、2.74(s,3H)、4.10－4.16(m,1H)、6.17(brs,1H)、7.55(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.66(s,1H)、8.01(dd,1H,J＝2.4、9.0 Hz)、8.68(d,1H,J＝2.1 Hz)、11.87(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：394(M.Na＋ 、100)、316(44)、272(82)。
第三丁基4－(5－胺基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯基(甲基)氨基甲酸酯(82)： 將化合物81 (0.5 g、1.364 mmol)溶解於2 M NH3 於甲醇(20 mL)之溶液以Pd－C(0.05 g)處理，以氫氣吹氣。將該反應成分物於氫氣氣體環境(氣球壓力)於室溫攪拌整夜(16 h)。將溶液使用矽藻土床過濾並以CH2 Cl2 ：甲醇(1：1、3×20 mL)清洗。將溶劑蒸發，粗製物以管柱層析純化(EtOAc：己烷、1：1)以得到化合物82 (0.46 g、定量的)固體，為1：2比例之非鏡像異構物。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.38、1.41(2s、9H)、1.46－1.84(m、6H)、2.02－2.17(m,2H)、2.53－2.57(m,1H)、2.60－2.72(2s,3H)、3.82－3.85(m,1H)、4.41(brs,2H)、6.42－6.50(m,1H)、6.66－6.68(m,1H)、6.85－6.87、6.99－7.06(2m,2H)、10.23、10.28(2s,1H)；ESI－MS m/z(%)：366(M.Na＋ 、8)、344(MH＋ 、10)、288(100)。
第三丁基甲基(4－(5－(噻吩－2－羧醯亞胺醯胺基)－1H－吲哚－3－基)環己基)氨基甲酸酯(83)： 將化合物82 (0.44 g、1.281 mmol)溶解於乾燥乙醇(20 mL)之溶液以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.73 g、2.562 mmol)於室溫處理並攪拌24 h。將溶劑蒸發及產物以醚沉澱(100 mL)。將固體溶解於飽和NaHCO3 溶液：CH2 Cl2 (50 mL、1：1)。將有機層分離及水層以CH2Cl2萃取(2×25 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物83 (0.425 g、73%)泡沫，為1：2比例之非鏡像異構物。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.38－1.56(m、11H)、1.64－1.82(m,4H)、2.06－2.18(m,2H)、2.62－2.70(m,4H)、3.80－3.90(m,1H)、6.27(brs,1H)、6.62－6.66(m,1H)、6.95－7.11(m,3H)、7.22－7.29(m,1H)、7.59(d,1H,J＝5.1 Hz)、7.71(d,1H,J＝3.6 Hz)、10.59、10.63(2s,1H)；ESI－MS m/z(%)：453(MH＋ 、100)。
N－(3－(4－(甲基胺基)環己基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二鹽酸鹽(84)： 將化合物83 (0.2 g、0.441 mmol)以1 N HCl溶液於室溫處理，得到的溶液回流2 h。使反應物回溫至室溫、過濾及以水清洗(5 mL)。將溶劑蒸發及粗製物從乙醇/醚再結晶以得到化合物84 (0.175 g、94%)固體，為1：2比例之非鏡像異構物。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.52－1.56(m,2H)、1.81－2.16(m、6H)、2.50(s,3H)、2.75－2.80(m,1H)、3.00－3.05(m,1H)、7.08(d,1H,J＝8.1 Hz)、7.24－7.40(m,2H)、7.50(d,1H,J＝8.7 Hz)、7.70－7.72(m,1H)、8.15－8.19(m,2H)、8.58(brs,1H)、9.19(brs,2H)、9.65(brs,1H)、11.21、11.26(2s,1H)、11.43(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：353(MH＋ 游離鹼、100)322(85)；ESI－HRMS計算C2 0 H2 5 N4 S(MH＋ 游離鹼)、計算：353.1808；觀察：353.1794。
實施例24.N －(3－(哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(88)
第三丁基4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)－5,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸酯(85)：將 5－硝基吲哚(38 )(2.0 g、12.334 mmol)溶解於乾燥乙醇(20 mL)之溶液以吡咯烷(3.08 mL、37.002 mmol)接著N －Boc－4－哌啶酮(4.91 g、24.668 mmol)於室溫處理，得到的溶液回流3天。使反應物回溫至室溫、將溶劑蒸發及將粗製產物以管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷、1：3)以得到化合物85 (4.2 g、定量的)固體。mp 210－212℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.36－1.43(m、11H)、3.57(t,2H,J＝5.7 Hz)、4.08(s,2H)、6.20(s,1H)、7.56(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.71(s,1H)、8.02(dd,1H,J＝2.1、9.0 Hz)、8.71(d,1H,J＝2.1、Hz)、11.93(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：366(M.Na＋ 、100)、288(52)。
第三丁基 4－(5－胺基－1H－吲哚－3－基)哌啶－1－羧酸酯(86)：將 化合物85 (0.5 g、1.456 mmol)於2 M NH3 溶解於甲醇(15 mL)之溶液以Pd－C(0.05 g)處理及以氫氣清潔。將該反應成分於氫氣氣體環境攪拌整夜。將溶液通過矽藻土過濾床及以甲醇清洗：CH2 Cl2 (1：1、2×20 mL)。將合併的有機層蒸發以得到化合物86 (0.46 g、定量的)固體。mp 205－207℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.41－1.53(m、11H)、1.87－1.91(m,2H)、2.73－2.85(m,3H)、4.03－4.07(m,2H)、4.43(s,2H)、6.45(dd,1H,J＝1.8、8.4 Hz)、6.69(d,1H,J＝1.5 Hz)、6.90(d,1H,J＝2.4 Hz)、7.01(d,1H,J＝8.4 Hz)、10.28(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：338(M.Na＋ 、23)、316(MH＋ ,11)、216(100)。
第三丁基 4－(5－(噻吩－2－羧醯亞胺醯胺基)－1H－吲哚－3－基)哌啶－1－羧酸酯(87)： 化合物86 (0.45 g、1.426 mmol)溶解於乾燥乙醇(25 mL)之溶液以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.81 g、2.853 mmol)於室溫處理，並將得到的溶液攪拌24 h。將溶劑蒸發、粗製物以飽和NaHCO3 溶液(25 mL)及CH2 Cl2 (50 mL)稀釋。將有機層分離及水層以CH2 Cl2 (2×25 mL)萃取。合併的有機層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及將粗製產物以矽膠管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、3：97)以得到化合物87 (0.6 g、定量的)泡沫。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.40－1.56(m,11H)、1.90－1.94(m,2H)、2.86－2.94(m,3H)、4.02－4.06(m,2H)、6.26(s,1H)、6.64(dd,1H,J ＝1.2、8.4 Hz)、6.99(s,1H)、7.05(d,1H,J ＝1.8 Hz)、7.09(dd,1H,J ＝3.6,4.9 Hz)、7.27(d,1H,J ＝8.4 Hz)、7.59(d,1H,J ＝5.1 Hz)、7.71(d,1H,J ＝3.3 Hz)、10.63(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：425(MH＋ ,100)。
N －(3－(哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(88)二鹽酸鹽：將 化合物87 (0.3 g、0.706 mmol)之溶液以1 N HCl溶液(20 mL)處理，回流2 h。使反應物回溫至室溫，將固體濾除並以水清洗(5 mL)。將水層蒸發，粗製物從乙醇/醚再結晶，以得到化合物88 (0.29 g、72%)固體。分解於230℃。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.90－2.10(m,4H)、3.00－3.13(m,3H)、3.31－3.35(m,2H)、7.11(d,1H,J ＝8.7Hz)、7.28(d,1H,J ＝1.8 Hz)、7.39(t,1H,J ＝4.5 Hz)、7.53(d,1H,J ＝8.7 Hz)、7.77(s,1H)、8.16－8.20(m,2H)、8.58(s,1H)、9.18(brs,2H)、9.68(s,1H)、11.29(s,1H)、11.49(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：325(MH＋ 、游離鹼,100)、242(34)、163(70)；HRMS計算C1 8 H2 1 N4 S(MH＋ )；計算：325.1494；觀察：325.1481。
實施例25.N －(3－(8－甲基－8－氮雜二環[3.2.1]辛－3－烯－3－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(90)：
3－(8－甲基－8－氮雜二環[3.2.1]辛－3－烯－3－基)－5－硝基－1H－吲哚(89)： 將5－硝基吲哚(38 )(0.5 g、3.083 mmol)溶解於冰醋酸(10 mL)之溶液以托品酮(tropinone)(0.85 g、6.617 mmol)處理，接著以2 M H3 PO4 溶解於冰醋酸(5 mL)於100℃處理，得到的溶液於同溫攪拌24 h。使反應物回溫至室溫、傾倒於冰冷的10% NH4 OH溶液(50 mL)及萃取產物CH2 Cl2 (2×25 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物material以純化矽膠管柱層析(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到化合物89 (0.27 g、31%)固體。mp 234－236℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.51－1.60(m,1H)、1.79－1.86(m,1H)、1.95－2.14(m,4H)、2.32(s,3H)、2.76－2.83(m,1H)、3.43(t,1H,J＝5.4 Hz)、6.31(d,1H,J＝5.1 Hz)、7.54(d,1H,J＝8.7 Hz)、7.61(s,1H)、8.01(dd,1H,J＝2.1、9.0 Hz)、8.68(d,1H,J＝2.4 Hz)、11.86(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：284(MH＋ 、100).
N－(3－(8－甲基－8－氮雜二環[3.2.1]辛－3－烯－3－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(90)： 之溶液化合物89 (0.25 g、0.882 mmol)溶解於乾燥乙醇(10 mL)以處理Pd－C(0.025 g)及以氫氣清潔。該反應成分於氫氣氣體環境(氣球壓力)攪拌整夜(14 h)。將固體使用矽藻土床濾除並以乙醇清洗(2×5 mL)。合併的乙醇層以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.5 g、1.764 mmol)於室溫處理，並攪拌24 h。將乙醇蒸發，粗製物以飽和的NaHCO3 溶液(20 mL)鹼化，將產物以CH2 Cl2 (2×25 mL)萃取。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，粗製物以矽膠管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到化合物90 (0.14 g、44%)固體。mp 93－95℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.60－1.65(m,1H)、1.84－1.90(m,1H)、2.02－2.26(m,4H)、2.41(s,3H)、2.83－2.89(m,1H)、3.46－3.55(m,1H)、6.20(brs,2H)、6.67(d,1H,J＝7.8 Hz)、7.10(s,1H)、7.23－7.31(m,3H)、7.60－7.72(m,2H)、10.99(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：363(MH＋ ,65)、182(100)、119(48)；ESI－HRMS計算C2 1 H2 3 N4 S(MH＋ )、計算：363.1633；觀察：363.1637。
實施例26 (R)－N －(3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(97) ：
5－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－1H－吲哚(92) (Macor等人J.Org.Chem. 1994 、59 (24),7496)：於一250 mL氬氣清潔、含有磁性攪拌棒之環底燒瓶之5－胺基吲哚(91 )(15.00 g、113 mmol)於無水甲苯(50 mL)之溶液中添加丙酮基丙酮(25.4 mL、216 mmol、1.9 eq)。將附有Dean－Stark捕捉器、帶有10 mL儲槽的燒瓶裝滿甲苯。將燒瓶最上端及該補捉器的冷凝臂以箔片包裝，將該反應成分容器放入油浴，預加熱至溫度125℃。將該暗棕色溶液在連續通入氬之下於該溫度攪拌45分鐘、接著排出貯槽中的溶劑。經過總共4小時，TLC(5%乙酸乙酯、95%己烷)顯示該反應已完成。該反應成分被緩慢冷卻至室溫整夜。將該反應成分倒入矽膠栓，將溶劑以真空過濾拉走。將二氧化矽以己烷(200 mL)清洗。過濾物中幾乎立即產生白色沉澱物。將二氧化矽再以6%二乙醚、94%己烷(800 mL)之溶液清洗。在兩次清潔中的結晶被收集，並將過濾物組合。將該栓以醚清洗(150 mL)及將過濾物與此等清洗物合併。將合併的過濾物濃縮以提供一棕色油。將油以Biotage SP－1(0－8%醚於己烷)上純化。TLC顯示所有產物為相同(白色固體)，並將所有產物合併。(產率：17.10 g白色固體、化合物92 (72%)。1H NMR(CDCl3 )δ：8.26(bs,NH)、7.48－7.48(d,1H,J＝1.2 Hz)、7.46－7.43(d,1H,J＝8.7 Hz)、7.31－7.29(t,1H,J＝2.7)、7.04－7.00(dd,1H,J＝2.1、8.4)、6.61(s,1H)、5.92(s,2H)、2.05(s,6H)。MS－ESI m/z(%)：211(M＋ 、100)。
(R)－苄基2－(5－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－1H－吲哚－3－羰基)吡咯烷－1－羧酸酯 (94 )(Macor等.J.Org.Chem. 1994 ,59 (24),7496)：a)產生 (R) －苄基2－(氯羰基)吡咯烷－1－羧酸酯(93)： 於經氬氣清潔的環底燒瓶含有N －(苄基氧羰基)－D－脯胺酸(10.00 g、40.1 mmol)，添加無水二氯甲烷(120 mL)。將該半透明的反應成分以DMF(0.5 mL)處理。緩慢添加草醯氯(5.25 mL、60.2 mmol)，造成沸騰。將反應成分於室溫攪拌於氬氣下4小時。將該反應成分於於減壓下濃縮，並乾燥整夜於高真空之下以得到油。該材料用在次一步驟。
b)於一經氬氣清潔的500 mL環底附有磁性攪拌棒之燒瓶含有93 (16.86 g、80.2 mmol)，提供無水苯(100 mL)。將溶液放置在冰水浴並攪拌10分鐘。添加3N乙基鎂溴化物於二乙基醚(28 mL、84 mmol)之溶液，並將該反應成分攪拌30分鐘，得到暗黃色溶液。將液93 於苯(50 mL)之溶液以套管緩慢地添加，超過5分鐘。將該反應成分在冰攪拌水浴2小時變得暗紅色。將該反應成分物轉移至分液漏斗及以飽和的碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)處理。水層變成牛奶狀及半透明。額外的碳酸氫鈉溶液(30 mL)不能使沉澱物溶解，層間的相的界線變得更為明顯。將水層移除及將有機層傾倒出黃色溶液。將水層過濾至移出將固體及得到的無色溶劑再以乙酸乙酯(2x30 mL)清洗2次。將合併的有機成分以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥及過濾。將過濾物濃縮至提供一黃色油。將油以醚(100 mL)處理。經過攪拌15分鐘，形成灰白色固體。將該反應成分攪拌1 hr。將於真空過濾收集的沉澱物於高真空下乾燥。其純化過濾藉由矽膠栓、使用醚、接著乙酸乙酯，作為洗提劑。產率：9.5g白色固體、化合物94 (來自沉澱物)。1H NMR(CDCl3 )δ：9.54、9.20(2s,1H)、8.29－8.28及8.15－8.15(2d,1H,J＝1.2 Hz)、7.81－7.80及7.76－7.75(2d,1H,J＝2.7 Hz)、7.42－7.30(m,4H)、7.13－6.93(m,3H)、5.90(bs,2H)、5.25－4.97(m,3H)、3.80－3.58(m,2H)、2.41－2.20(m,1H)、2.16－1.88(m,2H)、2.04－1.99(d、8H)、1.64(m,1H)。MS－ESI m/z(%)442(M＋ 、100)。
(R) －5－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚 (95 )(Macor等.J.Org.Chem. 1994 ,59 (24),7496)：至經氬氣清潔的環底燒瓶含有磁性攪拌棒，含有溶液氫化鋁鋰(1.93 g、50.9 mmol)於無水THF(20 mL)之溶液，添加溶液94 (5.00 g、11.3 mmol)於無水THF(30 mL)之溶液。將燒瓶附以冷凝器並置於油浴中。該反應成分加熱至75℃並於氬氣下攪拌回流4.5小時。以TLC(10% 2M NH3 溶解於甲醇、90%CH2 Cl2 )判斷該反應已完成及逐漸冷卻至室溫。該反應成分被冷卻再將燒瓶置於冰水浴、接著分部添加固體無水硫酸鈉(20g)。該反應成分以冷的水(50 mL)接著乙酸乙酯(50 mL)稀釋及將混合物於氬氣下攪拌17小時。將該反應成分物轉移到分液漏斗。將燒瓶中殘餘固體以水及乙酸乙酯清洗，並將清洗物轉移至漏斗。將水層再用乙酸乙酯萃取2次。合併的有機成分以鹵水清洗、以硫酸鈉乾燥及濃縮，輕輕倒出後提供一黃色油。產物以矽膠管柱層析純化(10% 2M NH3 溶解於甲醇、90% CH2 Cl2 )至得到所欲產物及一些回收的起始原料。產率：1.827 g of白色固體、化合物95 (52.5%)。1H NMR(CDCl3 )δ：8.26(bs,1H)、7.45－7.44(d,1H,J＝1.5 Hz)、7.41－7.38(d,1H、8.7 Hz)、7.13－7.12(d,1H,J＝2.1 HZ)、7.02－6.99(dd,1H,J＝1.8、8.1 Hz)、5.92(bs,2H)、3.49(s,1H)、3.20－3.12(m,2H)、2.68－2.61(q、1H,J＝9.3、14.1 Hz)、2.52－2.40(m、1H)、2.44(s,3H)、2.28－2.19(q、1H,J＝9、17.1 Hz)、2.05(bs,6H)、1.89－1.56(m,4H)。MS－ESI m/z(%)：308(M＋ 、100)。
(R) －3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－胺(96) (Macor等.J.Org.Chem. 1994 ,59 (24),7496)：於經氬氣清潔的環底附有磁性攪拌棒之燒瓶含有of95 (1.80 g、5.85 mmol)於無水2－丙醇(50 mL)及水(15 mL)之黃色溶液，添加固體羥基胺氯化氫(8.14 g、117.1 mmol)一分。經由針筒添加三乙基胺(8.15 mL、58.5 mmol)，將燒瓶附以冷凝器。將容器放置於油浴中及加熱回流。該反應成分於氬氣下攪拌回流5小時。TLC(10% 2M NH3 溶解於甲醇、90% CH2 Cl2 )顯示仍存在一些起始原料。將該反應成分冷卻至室溫及攪拌整夜。將該反應成分再回流，並攪拌額外的2小時。該反應成分冷卻至室溫，並緩慢添加氫氧化鈉粒(2.34 g、58.5 mmol)。將該反應成分物激烈攪拌17.5小時，橙色溶液變黃色並帶有白色沉澱物。該反應成分經過矽藻土過濾、接著將矽藻土以2－丙醇(40 mL)清洗，並將過濾物濃縮。將殘渣以使用大約10 cm半徑、15 cm高之矽膠栓進行管柱層析純化(10% 2M NH3 溶解於甲醇、90% CH2 Cl2 )至提供一橙色油。將產物分層於鹵水(5 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層在輕輕倒出之前以無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到橙色油化合物96 (815 mg、60%)。
(R) －N－(3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫 (97 )：於經氬氣清潔的環底燒瓶裝入96 (350 mg、1.53 mmol)及甲基噻吩－2－碳醯亞胺硫遷酸酯碘化氫(870 mg、3.05 mmol)、接著絕對乙醇(10 mL)。將該反應成分於室溫使用磁性攪拌棒攪拌18小時。TLC(10% 2M氨水之甲醇溶液/90%二氯甲烷)顯示所有起始胺已經反應。將該反應成分以醚(70 mL)處理，將得到的黃色沉澱物以真空過濾收集及以醚清洗。使用1N氫氧化鈉(10 mL)之溶液、接著以乙酸乙酯(20mL)從過濾器洗下沉澱物。將過濾物轉移至分液漏斗及經過攪動後，移除水相。將有機部分收集，並將水相再以乙酸乙酯(2×10 mL)清洗2次。合併的有機的部分以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮至提供一黃色油。產物以矽膠管柱層析純化(5－10% 2M氨水之甲醇溶液/95－90%二氯甲烷)至提供一黃色油。將純化的產物溶解於無水的二氯甲烷(5 mL)及以1M鹽酸於醚(5 mL)處理。經過攪拌30分鐘，將沉澱物以真空過濾收集，將沉澱物以醚清洗、於吸引下乾燥，並再於高真空之下乾燥以得到化合物97 (470 mg黃色固體、74.7%)。1H NMR(DMSO－d 6 )δ：10.587(s,1H)、7.71－7.70(d,J＝3Hz,1H)、7.59－7.58(d,J＝4.8Hz,1H)、7.28－7.25(d,J＝8.4 Hz,1H)、7.11－7.10(d,J＝4.5Hz,1H)、7.07－7.06(d,J＝1.5Hz,1H)、6.93(s,1H)、6.64－6.62(d,J＝8.1 Hz,1H)、6.21(bs,2H)、3.18－3.16(d,J＝5.1Hz,1H)、3.03－2.94(m,2H)、2.44－2.33(m,4H)、2.14－2.05(m,1H)、1.71－1.30(m,4H)。ESI－MS m/z(%)：339(M＋1、100)。
實施例27.N －(3－(4－(甲基胺基)環己－1－烯基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(100)
第三丁基 甲基(4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯基)氨基甲酸酯(81) ：請見實施例23合成細節
第三丁基 4－(5－胺基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯基(甲基)氨基甲酸酯(98)： 將化合物81 (0.5 g、1.346 mmol)溶解於乾燥甲醇(20 mL)之溶液以肼水合物(0.41 mL、13.461 mmol)接著Raney－Ni(0.1 g)處理，將得到的混合物回流30分鐘。使反應物回溫至室溫、通過矽藻土床過濾、以CH2 Cl2 ：甲醇(1：1、3×20 mL)清洗。合併的有機層蒸發及粗製物以管柱層析純化(EtOAC：己烷、1：1)以得到化合物98 (0.43 g、94%)泡沫。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ：1.38－1.41(m、11H)、1.76－1.86(m,2H)、2.14－2.42(m,2H)、2.73(s,3H)、4.05－4.15(m,1H)、4.49(s,2H)、6.00(brs,1H)、6.48(dd,1H,J＝1.8、8.2 Hz)、6.99(d,1H,J＝1.5 Hz)、7.05(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.16(d,1H,J＝2.7 Hz)、10.60(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：364(M＋Na＋ 、7)、342(MH＋ 、11)、286(100)。
第三丁基 甲基(4－(5－(噻吩－2－羧醯亞胺醯胺基)－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯基)氨基甲酸酯(99)： 之溶液化合物98 (0.415 g、1.215 mmol)溶解於乾燥乙醇(20 mL)，以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.693 g、2.430 mmol)於室溫處理，將得到的溶液攪拌24 h。將溶劑蒸發及粗製物以飽和NaHCO3 溶液(25 mL)及CH2 Cl2 (50 mL)稀釋。將有機層分離，水層以CH2Cl2(2×25 mL)萃取。合併的有機層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製產物以矽膠管柱層析(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)純化以得到化合物99 (0.37 g、68%)泡沫。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ：0.85(t,1H,J ＝7.2 Hz)、1.20－1.26(m,1H)、1.40(s,9H)、1.77－1.87(m,2H)、2.22－2.40(m,2H)、2.72(s,3H)、4.06－4.16(m,1H)、6.06(s,1H)、6.28(brs,1H)、6.66(d,1H,J ＝8.4 Hz)、7.10(t,1H,J ＝4.2 Hz)、7.22(s,1H)、7.25－7.32(m,2H)、7.60(d,1H,J ＝4.8 Hz)、7.72(d,1H,J ＝3.3 Hz)、10.94(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：451(MH＋ ,100)。
N－(3－(4－(甲基胺基)環己－1－烯基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(100)： 將化合物99 (0.35 g、0.776 mmol)之溶液以20% TFA於CH2 Cl2 (20 mL)於0℃處理及於同溫度攪拌持續額外的1 h。將溶劑蒸發及粗製物以10%aq.NH3 (15 mL)稀釋及CH2 Cl2 (3×20 mL)以萃取產物。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(10 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及將粗製產物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到化合物100 (0.2 g、74%)固體。mp 167－169℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ：1.39－1.47(m,2H)、1.88－1.96(m,3H)、2.33(s,3H)、2.40－2.46(m,1H)、2.57－2.61(m,1H)、6.01(s,1H)、6.19(brs,2H)、6.65(dd,1H,J＝1.5、8.2 Hz)、7.09(dd,1H,J＝4.2、4.9 Hz)、7.20(s,1H)、7.28－7.31(m,2H)、7.59(d,1H,J＝4.2 Hz)、7.71(d,1H,J＝3.3 Hz)、10.87(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：351(MH＋ 、66)、320(54)、160(63)、119(100)；ESI－HRMS計算C2 0 H2 3 N4 S(MH＋ )、計算：351.1654；觀察：351.1637。
實施例28. (S)－N－(3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(105)：
a)5－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－1H－吲哚(92)： 見實施例26 以了解實驗細節。
b)(S)－苄基2－(5－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－1H－吲哚－3－羰基)吡咯烷－1－羧酸酯(102)： (Macor等.J.Org.Chem. 1994 ,59 (24),7496)。於類似合成94 、實施例26之方式，將化合物102 單離成灰白色泡沫(4.35 g、49%)。1HN MR(CDCl3 )δ：9.46、9.12(2s,1H)、8.28－8.28及8.16－8.16(2d,1H,J＝1.2 Hz)、7.86－7.85及7.78－7.77(2d,1H,J＝2.7 Hz)、7.44－7.34(m,4H)、7.14－6.96(m,3H)、5.90(bs,2H)、5.25－4.97(m,3H)、3.80－3.58(m,2H)、2.41－2.20(m,1H)、2.16－1.88(m,2H)、2.04－1.99(d、8H)、1.64(m,1H)。MS－ESI m/z(%)：442(M＋ 、100)。
(S)－5－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚 (103 )：(Macor等J.Org.Chem. 1994 ,59 (24),7496)。於類似合成95 、實施例26之方式，將化合物103 單離成白色泡沫、1.26 g(44%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.11(bs,1H)、7.45－7.44(d,1H,J＝1.5 Hz)、7.41－7.38(d,1H、8.7 Hz)、7.12－7.11(d,1H,J＝2.1 Hz)、7.03－6.99(dd,1H,J＝1.8、8.1 Hz)、5.92(bs,2H)、3.18－3.09(m,2H)、2.65－2.57(q、1H,J＝9.3、14.1 Hz)、2.42(s,4H)、2.28－2.19(q、1H,J＝9、17.1 Hz)、2.05(s,6H)、1.89－1.56(m,4H)。
(S)－3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－胺 (104 )。於類似合成96 、實施例26，將化合物104 單離成棕色油、149 mg(86%)。1H NMR(CDCl3 )與先前的文獻(Macor等.J.Org.Chem. 1994 ,59 (24),7496)為一致。
(S)－N－(3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺 (105 )：於類似合成97 、實施例26，將105 以甲基噻吩－2－碳醯亞胺硫遷酸酯溶於碘化氫乙醇處理得到的最後產物經過純化，為橙色固體(62 mg、77%)。1H NMR(HCl鹽)(DMSO－d6 )(11.45(d,J＝19.8Hz,1H)、10.89(m,1H)、9.69(bs,1H)、8.63(bs,1H)、8.19－8.17(d,J＝4.2 Hz,2H)、7.72－7.69(m,1H)、7.56－7.53(d,J＝8.4 Hz,1H)、7.48－7.47(d,J＝1.5Hz,1H)、7.41－7.38(t,J＝4.5 Hz,1H)、7.17－7.14(d,J＝8.4 Hz,1H)、3.58(m,2H)、3.43－3.37(m,1H),3.17(s,1H)、3.11－2.99(m,2H)、2.81－2.80(d,J＝4.8Hz、3H)、2.10－1.70(m,5H)、1.28－1.23(m,3H)、0.90－0.85(m,2H)。ESI－MS：MH＋ ＝339(100)。
實施例29. 製備(R) －N －(3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－基)呋喃－2－羧醯亞胺醯胺(106)
(R) －3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－胺) (96 )：見實施例26以了解實驗細節。
(R) －N －(3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－基)呋喃－2－羧醯亞胺醯胺 (106 )：以類似於化合物97 、實施例26，使用苄基呋喃－2－碳醯亞胺硫遷酸酯溴化氫產生標記化合物106 。(棕色固體、86 mg、51.8 %產率)。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ：10.68(s,1H)、7.84(s,1H)、7.31－7.28(d,J＝8.4 Hz,1H)、7.28(s,1H)、7.11(s,1H)、7.07－7.06(d,J＝2.7 Hz,1H)、6.74－6.71(d,J＝6.9 Hz,1H)、6.65(s,1H)、3.18－3.16(d,J＝4.5 Hz,1H)。
實施例30. (S)－N－(3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－基)呋喃－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(107)：
(S) －3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－胺) (104 )：見實施例28以了解實驗細節。
(S)－N－(3－((1－甲基吡咯烷－2－基)甲基)－1H－吲哚－5－基)呋喃－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫 (107 )：於類似化合物105 、實施例28之方式，使用苄基呋喃－2－碳醯亞胺硫遷酸酯溴化氫產生該標記化合物107 淡橙色固體(63 mg、25%)。1H NMR(二－HCl鹽)(DMSO－d 6 )δ：11.60(s,1H)、11.41－11.40(d,J＝1.2Hz,1H)、11.09(bs,1H)、9.71(bs,1H)、8.66(bs,1H)、8.25(s,1H)、7.99－7.97(d,J＝3.6 Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.55－7.52(d,J＝8.7 Hz,1H)、7.48－7.47(d,J＝1.8Hz,1H)、7.13－7.10(dd,J＝1.8、9 Hz,1H)、6.94－6.92(dd,J＝1.2、3.6 Hz,1H)、3.74(m,3H)、3.61－3.54(m,3H),3.17(s,1H)、3.43－3.37(dd,J＝4.8、13.8Hz,1H)、3.17(s,2H)、3.12－2.98(m,2H)、2.80－2.79(d,J＝4.5Hz、3H)、2.10－1.70(m,5H)、1.28－1.23(m,3H)、0.90－0.85(m,2H)。
實施例31.N －(3－(1－甲基吡咯烷－3－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(110)及N －(3－(1－甲基吡咯烷－3－基)－1H－吲哚－5－基)呋喃－2－羧醯亞胺醯胺(111)：
a) N －苄基－3－(1－甲基吡咯烷－3－基)－1H－吲哚－5－胺(108) ：Macor、J。E等人 J.Med.Chem.,37 .2509－2512,(1994)。
(b) N －苄基－3－(1－甲基吡咯烷－3－基)－1H－吲哚－5－胺(110)： 將N －苄基－3－(1－甲基吡咯烷－3－基)－1H－吲哚－5－胺108 、(500 mg、1.637 mmol)於乾燥經氬氣清洗之燒瓶之中溶解於無水乙醇(1 0 mL)。快速添加濕的氫氧化鈀、20wt%於碳(560 mg、0.796 mmol)，並將燒瓶之中的氣體環境以真空唧筒排空，並從氣球取代為氫。將氣體環境從燒瓶排出，並以氫再取代2次，將混合物於室溫氫氣氣體環境之下攪拌。經過48小時，(10% 2M NH3 溶解於甲醇/90%二氯甲烷)溶劑系統之薄層層析顯示大約80－85%轉化為109 、3－(1－甲基吡咯烷－3－基)－1H－吲哚－5－胺。將混合物以矽藻土墊過濾，以移除不溶的墊，以無水乙醇(10 mL)清洗及將溶劑蒸發，簡單地將化合物以真空唧筒乾燥。將粗製物胺溶解於無水乙醇(20 mL)，並以批次分成2部分。將一半的109 之乙醇溶液(10 mL)裝至一小的、經氬氣清洗之附有磁性攪拌棒之燒瓶。添加噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(350 mg、1.227 mmol)至該燒瓶，將該反應成分於氬氣下於常溫攪拌96小時、於此時，將溶劑蒸發及將殘渣分層於H2 O及乙酸乙酯，添加1M氫氧化鈉溶液以調整pH至9。將混合物轉移至分液漏斗及收集有機層。將水層進一步以乙酸乙酯萃取及合併的有機層以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮及殘渣以矽膠管柱層析純化(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷至15% 2M NH3 溶解於甲醇/85%二氯甲烷)至產生淡黃色固體110(96 mg、36.2%產率)；1 H NMR(DMSO－d6 )：10.59(br s,1H)、7.71(d,1H,J＝3.2)、7.59(d,1H,J＝5.1)、7.27(d,1H,J＝8.5)、7.14－7.05(2 x m,2H)、7.02(s,1H)、6.64(dd,1H,J＝8.3、1.5)、6.27(br s,2H)、3.56－3.45(m,1H)、2.93(t,1H,J＝8.4)、2.72－2.65(m,1H)、2.58－2.50(m,2H)、2.31(s,3H)、2.28－2.15(m,1H)、1.98－1.86(m,1H)；MS(ESI＋)：325(M＋1、100%)。ESI－HRMS計算C1 8 H2 1 N4 S(MH＋ )：325.1488、觀察：325.1481。
c) N －(3－(1－甲基吡咯烷－3－基)－1H－吲哚－5－基)呋喃－2－羧醯亞胺醯胺(111)： 將剩的一半109 之乙醇溶液(10 mL、見上述)裝至一小的、經氬氣清洗之附有磁性攪拌棒之燒瓶。添加苄基呋喃－2－碳醯亞胺硫遷酸酯溴化氫(366 mg、1.227 mmol)，至該燒瓶，將該反應成分於Ar下於常溫攪拌24小時、於此時，將溶劑蒸發及將殘渣分層於H2 O及乙酸乙酯，添加1M氫氧化鈉溶液以調整pH至9。將混合物轉移至分液漏斗及收集有機層。將水層進一步以乙酸乙酯萃取及合併的有機層以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮及殘渣以矽膠管柱層析純化(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷至20% 2M NH3 溶解於甲醇/80%二氯甲烷)至產生淡黃色泡沫111 (170 mg、67.4%產率)；1 H NMR(DMSO－d6 )：10.61(br s,1H)、7.80(s,1H)、7.27(d,1H,J＝8.5)、7.17－7.04(2 x m,3H)、6.68(d,1H,J＝8.2)、6.62(s,1H)、6.40(br s,1H)、3.55－3.44(m,1H)、2.94(t,1H,J＝8.3)、2.74－2.66(m,1H)、2.59－2.50(m,2H)、2.31(s,3H)、2.28－2.16(m,1H)、1.97－1.86(m,1H)；MS(ESI＋)：309(M＋1、100%)。ESI－HRMS計算C1 8 H2 1 N4 O(MH＋ )：309.1717、觀察：309.1709。
實施例32.N －(3－(4－(二甲基胺基)環己－1－烯基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(114)：
5－硝基－3－(1,4－二噁螺[4.5]癸－7－烯－8－基)－1H－吲哚(78)： 於室溫，將5－硝基吲哚(38 )(3.0 g、18.501 mmol)溶解於乾燥甲醇(50 mL)之溶液以KOH(5.6 g)處理。經過攪拌10分鐘，添加1,4－環己烷二酮單亞乙基縮醛(7.22 g、46.253 mmol)，將得到的溶液回流36 h。使反應物回溫至室溫及將溶劑揮發。將粗製物以水(50 mL)稀釋、濾除沉澱固體及以水清洗(2×10 mL)。將沉澱物於真空下乾燥以得到化合物78 (4.7 g、85%)固體。頻譜數據請見實施例23。
4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯酮(79)： 將化合物78 (4.7 g、15.650 mmol)於丙酮(50 mL)之溶液以10 % HCl水溶液(50 mL)於室溫處理並攪拌整夜(14h)。將丙酮蒸發及粗製物使用10% NH4 OH水溶液(100 mL)鹼化。將沉澱物濾除，以10% NH4 OH溶液(2×10 mL)及水(2×10 mL)清洗。將產物於真空下乾燥以得到化合物79 (4.0 g、定量的)固體。頻譜數據，請見實施例23。
N,N－二甲基－4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯胺(112)： 於室溫，將化合物79 (1.0 g、3.902 mmol)溶解於乾燥1,2－二氯乙烷(10 mL)之溶液以N、N－二甲基胺氯化氫(0.31 g、3.902 mmol)、AcOH(0.22 mL、3.902 mmol)、NaBH(OAc)3 (1.24 g、5.853 mmol)處理，將得到的混合物攪拌整夜(14 h)。將該反應成分以1 N NaOH(30 mL)稀釋，並以乙酸乙酯(2×50 mL)萃取產物。合併的乙酸乙酯層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到化合物112 (0.73 g、66%)棕色固體。mp 234－236℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.43－1.57(m,1H)、1.98－2.06(m,1H)、2.12－2.23(m、7H)、2.39－2.62(m,4H)、6.15(t,1H,J＝1.5 Hz)、7.54(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.62(s,1H)、8.00(dd,1H,J＝2.1、9.0 Hz)、8.67(d,1H,J＝2.1 Hz)、11.82(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：286(MH＋ 、100)。
3－(4－(二甲基胺基)環己－1－烯基)－1H－吲哚－5－胺(113)： 於室溫，將 化合物112 (0.21 g、0.735 mmol)溶解於乾燥甲醇(5 mL)之溶液以Ra－Ni(0.05 g)接著 肼水合物(0.22 mL、7.359 mmol)處理。將該反應成分物放置於預熱油浴及回流5分鐘。使該反應成分回至室溫、通過矽藻土床過濾及以甲醇清洗(2×10 mL)。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到化合物113 (0.185 g、定量的)泡沫。mp 63－65℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.40－1.52(m,1H)、1.97－2.02(m,1H)、2.08－2.57(m、11H)、4.47(s,2H)、5.99(brs,1H)、6.47(dd,1H,J＝1.8、8.4 Hz)、6.99(d,1H,J＝0.9 Hz)、7.04(d,1H,J＝8.7 Hz)、7.13(d,1H,J＝2.4 Hz)、10.55(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：256(MH＋ 、100)、211(41)。
N－(3－(4－(二甲基胺基)環己－1－烯基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(114)： 化合物113 (0.18 g、0.704 mmol)溶解於乾燥乙醇(10 mL)之溶液以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.4 g、1.409 mmol)於室溫處理，並攪拌24 h。將溶劑揮發及粗製物以飽和NaHCO3 溶液(20 mL)稀釋及萃取產物CH2 Cl2 (2×25 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到化合物114 (0.24 g、90%)固體。mp 113－115℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.42－1.53(m,1H)、1.97－2.02(m,1H)、2.08－2.22(m、8H)、2.31－2.60(m,3H)、6.03(s,1H)、6.21(brs,2H)、6.65(dd,1H,J＝1.2、8.4 Hz)、7.09(t,1H,J＝4.2 Hz)、7.20(s,1H)、7.28－7.31(m,2H)、7.58(d,1H,J＝4.5 Hz)、7.71(d,1H,J＝2.7 Hz)、10.88(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：365(MH＋ 、39)、320(38)、183(76)、160(100)；ESI－HRMS計算C2 1 H2 5 N4 S(MH＋ )、計算：365.1813；觀察：365.1794。
實施例33.N －(3－(4－(二甲基胺基)環己基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(116)：
N,N －二甲基－4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯胺(112)： 完整實驗細節頻譜數據見實施例32。
N－(3－(4－(二甲基胺基)環己基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(116)： 於室溫，將化合物112 (0.43 g、1.506 mmol)溶解於乾燥乙醇(5 mL)之溶液以10% Pd－C(0.04 g)處理及以氫氣清潔。該反應成分於同溫度在氫氣氣體環境(氣球壓力)攪拌整夜(14 h)。使該反應成分通過矽藻土過濾床及以乾燥乙醇清洗(2×5 mL)。合併的乙醇層以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.85 g、3.013 mmol)於室溫處理並攪拌24 h。將溶劑蒸發及粗製物材料以飽和NaHCO3 溶液(20 mL)稀釋，並以CH2 Cl2 (2×25 mL)萃取產物。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以純化矽膠管柱層析(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到化合物116 (0.4 g、72%、多於2個步驟)黃色固體。mp 104－106℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ：1.39－1.60(m,3H)、1.66－1.72(m,1H)、1.82－1.94(m,3H)、2.05－2.08(m,1H)、2.23(s,3H)、2.34(s,3H)、2.64－2.71(m,1H)、2.91－2.96(m,1H)、6.48(brs,1H)、6.64(dd,1H,J＝1.5、8.4 Hz)、6.99－7.05(m,2H)、7.10(t,1H,J＝4.2 Hz)、7.27(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.60(d,1H,J＝5.4 Hz)、7.71(d,1H,J＝3.3 Hz)、10.57(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：367(MH＋ 、31)、322(18)、184(100)；ESI－HRMS計算C2 1 H2 7 N4 S(MH＋ )、計算：367.1965；觀察：367.1950。
實施例34.N －(3－(4－(乙基胺基)環己基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(121)：
4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯酮(79)： 見實施例23完整的實驗細節及頻譜數據。
N －乙基－4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯胺(117)： 將化合物79 (1.0 g、3.902 mmol)溶解於乾燥1,2－二氯乙烷(10 mL)之溶液以乙基胺氯化氫(0.31 g、3.902 mmol)、冰醋酸(0.22 mL、3.902 mmol)及NaBH(OAc)3 (1.24 g、5.853 mmol)於室溫處理，將得到的混合物攪拌整夜(14 h)。該反應成分以1 N NaOH(30 mL)稀釋，以乙酸乙酯(2×50 mL)萃取產物。合併的乙酸乙酯層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：9)以得到化合物117 (1.08 g、97%)暗黃色固體。mp 177－179℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ：1.03(t、3H,J＝6.9 Hz)、1.39－1.52(m,2H)、1.94－2.00(m,2H)、2.40－2.80(m,3H)、3.16(s,2H)、4.07(brs,1H)、6.13(s,1H)、7.54(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.62(s,1H)、8.00(dd,1H,J＝2.4、9.0 Hz)、8.67(d,1H,J＝2.4 Hz)、11.83(brs,1H)；ESI－MS m/z(%)：286(MH＋ 、100)。
第三丁基 乙基(4－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)環己－3－烯基)氨基甲酸酯(118)：將 化合物117 (1.05 g、3.679 mmol)溶解於乾燥1,4－二噁烷(20 mL)之溶液以Et3 N(1.02 mL、7.359 mmol)接著(Boc)2 O(0.84 g、3.863 mmol)於室溫處理，將得到的溶液攪拌整夜(14 h)。將溶劑揮發及粗製物以純化矽膠管柱層析(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：1)以得到化合物118 (1.1 g、78%)黃色固體。mp 217－219℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.09(t、3H,J＝6.9 Hz)、1.42(s、9H)、1.83－1.96(m,2H)、2.27－2.43(m,2H)、2.56－2.62(m,2H)、3.14－3.18(m,2H)、4.05(brs,1H)、6.16(s,1H)、7.55(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.64(s,1H)、8.01(dd,1H,J＝2.1、8.7 Hz)、8.67(d,1H,J＝2.1 Hz)、11.85(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：408(M＋Na、95)、386(MH＋ 、9)、330(73)、286(100)。
第三丁基 4－(5－胺基－1H－吲哚－3－基)環己基(乙基)氨基甲酸酯(119)：將 化合物118 (0.55 g、1.427 mmol)於2 M NH3 溶解於甲醇(10 mL)之溶液以Pd－C(0.05 g)處理，以氫氣沖洗。該反應成分於氫氣氣體環境(氣球壓力)於室溫攪拌整夜(16 h)。將溶液通過矽藻土過濾床，以甲醇清洗(2×10 mL)。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、2.5：97.5)以得到化合物119 (0.43 g、84%)固體，比例為2：3之非鏡像異構物。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ：0.99、1.07(2t、3H,J＝7.2、6.6 Hz)、1.37－1.51(m、11H)、1.63－1.78(m,4H)、2.01－2.18 (m,2H)、2.98－3.04 (m,1H)、3.11－3.17(m,2H)、3.68－3.80(m,1H)、4.52(brs,2H)、6.44－6.47(m,1H)、6.66－6.70(m,1H)、6.86－6.88、6.99－7.06(2m,2H)、10.23、10.27(2s,1H)；ESI－MS m/z(%)：380(M＋Na、6)、358(MH＋ 、5)、302(100)、258(54)；ESI－HRMS計算C2 1 H3 2 N3 O2 (MH＋ )、計算：358.2507；觀察：358.2489。
第三丁基 乙基(4－(5－(噻吩－2－羧醯亞胺醯胺基)－1H－吲哚－3－基)環己基)氨基甲酸酯(120)：將 化合物119 (0.4 g、1.119 mmol)溶解於乾燥乙醇(20 mL)之溶液以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.63 g、2.239 mmol)於室溫處理並攪拌24 h。將溶劑蒸發、以飽和的NaHCO3 溶液(20 mL)稀釋及以CH2 Cl2 (2×25 mL)萃取產物。將CH2 Cl2 層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物材料以純化矽膠管柱層析(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物120 (0.4 g、60%)黃色固體，比例為2：3順式－反式非鏡像異構物。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 0.98－1.08(m,3H)、1.38－1.56(m、11H)、1.68－1.85(m,4H)、2.05－2.18(m,2H)、3.02－3.17(m,3H)、3.70－3.76(m,1H)、6.31(brs,2H)、6.62－6.67(m,1H)、6.96－7.01(m,1H)、7.09－7.11(m,1H)、7.22－7.30(m,2H)、7.60(d,1H,J＝5.1 Hz)、7.70－7.72(m,1H)、10.59、10.62(2s,1H)；ESI－MS m/z(%)：467(MH＋ 、100)。
N －(3－(4－(乙基胺基)環己基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(121)： 將化合物120 (0.26 g、0.557 mmol)以1 N HCl水溶液於室溫處理，將得到的溶液回流2 h。使反應物回溫至室溫、過濾及以水清洗(5 mL)。將溶劑蒸發及粗製物從乙醇/醚再結晶以得到化合物121 (0.23 g、94%)固體，為比例2：3之非鏡像異構物。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.22－1.29(m,3H)、1.53－1.62(m,2H)、1.80－2.16(m、6H)、2.74－3.23(m,4H)、7.08(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.24－7.52(m,3H)、7.68－7.72(m,1H)、8.14－8.18(m,2H)、8.59(s,1H)、8.97－9.09(m,2H)、9.64(s,1H)、11.20、11.27(2s,1H)、11.42(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：367(MH＋ 游離鹼、18)、322(100)、184(19)、119(39)；ESI－HRMS計算C2 1 H2 7 N4 S(MH＋ 、游離鹼)、計算：367.1959；觀察：367.1950。
實施例35.N －(3－(1－氮雜二環[2.2.2]辛－2－烯－3－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(125)、N －(3－(奎寧環3－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(126)及N －(3－(奎寧環3－基)－1H－吲哚－5－基)呋喃－2－羧醯亞胺醯胺(127)：
(a)3－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)－1－氮雜二環[2.2.2]辛－2－烯1(122) ：Schiemann等人 。US專利申請案US2004/012935 A1
(b) N －(3－(l－氮雜二環[2.2.2]辛－2－烯－3－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(125)及N －(3－(奎寧環3－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(126)： 將3－(5－硝基－1H－吲哚－3－基)－l－氮雜二環[2.2.2]辛－2－烯(化合物122、250 mg、0.928 mmol)於一乾燥經氬氣清洗之燒瓶中溶解於無水甲醇(10 mL)。快速添加鈀10 wt%於活性碳(49.2 mg、0.0463 mmol)，將該燒瓶中的氣體以真空唧筒排出並以氣球取代成氫。將氣體環境從該燒瓶排空，並以氫取代2次，將將混合物於室溫於氫氣氣體環境攪拌。經過17小時，於溶劑系統(20% 2M NH3 溶解於甲醇/80%二氯甲烷)之薄層層析顯示完全消耗起始原料122 及2新的產物的混合物；化合物2、3－(1－氮雜二環[2.2.2]辛－2－烯－3－基)－1H－吲哚－5－胺(123 )及3、3－(奎寧環3－基)－1H－吲哚－5－胺(124 )，比例以TLC為60/40。將混合物經過矽藻土墊過濾，以移除不溶的矽藻土墊。以無水甲醇(10 mL)清洗，將2種胺的溶液分成兩部分。將一半123 及124之 甲醇溶液裝至一小的、經氬氣清洗之附有磁性攪拌棒之燒瓶。添加噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(172 mg、0.603 mmol)至該燒瓶，將該反應成分於氬氣下於常溫攪拌24小時、於此時，將溶劑蒸發及將殘渣分層於H2 O及乙酸乙酯，並添加1M氫氧化鈉溶液以調整pH至9。將混合物轉移至分液漏斗及收集有機層。將水層進一步以乙酸乙酯萃取及合併的有機層以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮及殘渣以矽膠管柱層析純化(10% 2M NH3 溶解於甲醇/90%二氯甲烷至20% 2M NH3 溶解於甲醇/80%二氯甲烷)至產生2產物；淡黃色固體125 (50 mg、31.0%產率)；1 H NMR(DMSO)：11.37(br s,1H)、7.75(d,1H,J＝2.7)、7.72(d,1H,J＝2.5)、7.65(d,1H,J＝3.8)、7.40(d,1H,J＝8.5)、7.19(m,1H)、7.15－7.12(m,1H)、6.84(s,1H)、6.79－6.76(m,1H)、6.50(br s,2H)、2.97－2.81(m,3H)、1.99－1.86(m,2H)、1.73－1.60(m,2H)；MS(ESI＋)：349(M＋1、40%)。ESI－HRMS計算C2 0 H2 1 N4 S(MH＋ )：349.1495、觀察：349.1481及淡黃色固體126 (65 mg、40.1%產率)；1 H NMR(DMSO)：10.72(br s,1H)、7.71(d,1H,J＝3.4)、7.59(d,1H,J＝5.2)、7.30－7.25(2 x m,2H)、7.09(dd,1H,J＝5.2、3.8)、6.92(s,1H)、6.65(dd,1H,J＝8.3、1.5)、6.20(br s,2H)、3.32－3.19(m,2H)、3.05－2.99(m,2H)、2.95－2.90(m,2H)、2.84－2.72(m,1H)、1.98－1.79(2 x m,2H)、1.72－1.57(m,2H)、1.37－1.26(m,1H)；MS(ESI＋)：351(M＋1、10%)、176(M＋＋2價、100%)。ESI－HRMS計算C2 0 H2 3 N4 S(MH＋ )：351.1651、觀察：351.1637。
N －(3－(奎寧環3－基)－1H－吲哚－5－基)呋喃－2－羧醯亞胺醯胺(127)： 將含有123 及124 (10 mL、0.465 mmol)溶解於甲醇(見上述)之溶液裝入至一小的、經氬氣清洗之附有磁性攪拌棒之燒瓶。添加苄基呋喃－2－碳醯亞胺硫遷酸酯溴化氫(207 mg、0.696 mmol)至該燒瓶，並將該反應成分於常溫於氬氣下攪拌48小時、於此時將溶劑蒸發及將殘渣分層於H2 O及乙酸乙酯，添加1M氫氧化鈉溶液以調整pH至9。將混合物轉移至分液漏斗及收集有機層。將水層進一步以乙酸乙酯萃取及合併的有機層以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮及將殘渣以矽膠層析(10% 2M NH3 溶解於甲醇/90%二氯甲烷至30% 2M NH3 溶解於甲醇/70%二氯甲烷)純化2次至產生米色固體127 (51 mg、32.9%產率)；1 H NMR(DMSO)：10.76(br s,1H)、7.79(s,1H)、7.31－7.28(2 x m,2H)、7.09(br s,1H)、6.99(s,1H)、6.70(d,1H)、6.61(s,1H)、3.47－3.27(m,2H)、3.09－2.95(2 x m,4H)、2.85－2.79(m,1H)、1.97－1.81(2 x m,2H)、1.78－1.58(2 x m,2H)、1.44－1.33(m,1H)；MS(ESI＋)：335(M＋1、20%)、168(M＋＋2價、100%)。ESI－HRMS計算C2 0 H2 3 N4 O(MH＋ )：335.1866、觀察：335.1882。
實施例36.N －(3－(3－氟－1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(134)：
第三丁基 4－(三甲基甲矽烷基氧)－5,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸酯(129)： 將化合物128 (6.0 g、30.112 mmol)溶解於乾燥DMF(12 mL)之溶液以三甲基甲矽烷基氯(4.58 mL、36.135 mmol)、Et3 N(10.07 mL、72.271 mmol)於室溫(注意：會起泡沫)處理，將得到的溶液於80℃攪拌16 h。使反應物回溫至室溫及以己烷(100 mL)稀釋。將己烷層以冷的飽和的NaHCO3 溶液(3×20 mL)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(EtOAc：己烷、1：9)以得到化合物129 (4.53 g、55%)液體，主要回收起始原料(2.6 g)。1 H NMR可與文獻(J.Med.Chem. 1999 、42 ,2087－2104)比較。
第三丁基 3－氟－4－氧哌啶－1－羧酸酯(130)： 將化合物129 (4.5 g、16.578 mmol)溶解於乾燥乙腈(175 mL)之溶液以SelectfluorT M (6.46 g、18.236 mmol)於室溫處理並將得到的溶液於同溫攪拌75分鐘。該反應成分以乙酸乙酯稀釋(500 mL)、以不飽和的鹵水(300 mL、水：飽和的鹵水1：1)、飽和的鹵水(100 mL)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(乙酸乙酯至5%甲醇溶於乙酸乙酯)以得到化合物130 (3.18 g、88%)漿。1 H NMR(CDCl3 )δ：1.50(s、9H)、2.46－2.64(m,2H)、3.20－3.37(m,2H)、4.13－4.20(m,1H)、4.44－4.48(m,1H)、4.72－4.77、4.88－4.93(2m,1H)。1 H NMR可與文獻(J.Med.Chem. 1999 、42 ,2087－2104)相比較。
3－(3－氟－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(131)： 於90o C，將5－硝基吲哚(38 )(1.0 g、6.167 mmol)溶解於冰醋酸(10 mL)之溶液以化合物130 (1.33g、6.167 mmol)溶解於冰醋酸(5 mL)、1 M H3 PO4 溶解於冰醋酸(5 mL)處理，將得到的溶液於同溫度攪拌16 h。使反應物回溫至室溫、倒至15%冷的氨水溶液(100 mL)及乙酸乙酯(2×50 mL)以萃取產物。合併的乙酸乙酯層以鹵水清洗(25 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 C12 、1：99至5：95)以得到化合物131 (0.75g、47%)黃色固體。mp 205－207℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.35(brs,1H)、2.86－3.06(m,1H)、3.19－3.26(m,1H)、3.35－3.58(m,2H)、5.28(d,1H,J＝49.5 Hz)、6.53－6.56(m,1H)、7.58(d,1H,J＝8.7 Hz)、7.74(s,1H)、8.02(dd,1H,J＝2.4、9.0 Hz)、8.68(d,1H，J＝2.4 Hz)、11.94(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：262(MH＋ 、100)、233(50)。
3－(3－氟－1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(132)： 於0℃，將化合物131 (0.2 g、0.765 mmol)溶解於乾燥甲醇(5 mL)之溶液以甲醛(0.07 mL、0.918 mmol、37% in水)、AcOH(0.1 mL、1.913 mmol)及NaBH3 CN(0.057 g、0.918 mmol)處理。使得到的混合物回至室溫，並攪拌3 h。將該反應成分以1 N NaOH(25 mL)鹼化及以乙酸乙酯(2×25 mL)萃取產物。合併的乙酸乙酯層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、1：99至1：9)以得到化合物132 (0.2 g、95%)黃色固體。mp 94－96℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.32(s,3H)、2.48－2.63(m,1H)、2.78－2.87(m,1H)、3.03－3.12(m,1H)、3.38－3.48(m,1H)、5.45(d,1H,J＝48.9 Hz)、6.48－6.50(m,1H)、7.58(d,1H,J＝8.7 Hz)、7.75(s,1H)、8.03(dd,1H,J＝2.1、9.0 Hz)、8.68(d,1H,J＝2.1 Hz)、11.96(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：276(MH＋ 、100)。
3－(3－氟－1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－胺(133)： 於室溫，將化合物132 (0.175 g、0.635 mmol)溶解於乾燥甲醇(5 mL)之溶液以肼水合物(0.198 mL、6.357 mmol)，接著Ra－Ni(~0.05 g)處理。將該反應成分物放置於預熱油浴並回流2分鐘。使反應物回溫至室溫、通過矽藻土床過濾、以甲醇清洗(3×10 mL)。合併的甲醇層蒸發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物133 (0.07 g、45%)固體。mp 176－178℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.30(s,3H)、2.40－2.56(m,1H)、2.73－2.83(m,1H)、2.99－3.08(m,1H)、3.30－3.42(m,1H)、4.51(s,2H)、5.37(d,1H,J＝48.9 Hz)、6.22－6.26(m,1H)、6.51(dd,1H,J＝1.8、8.5 Hz)、6.97(d,1H,J＝1.8 Hz)、7.08(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.27(t,1H,J＝1.8 Hz)、10.72(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：246(MH＋ 、12),203(100)。
N－(3－(3－氟－1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(134)： 將化合物133 (0.062 g、0.252 mmol)溶解於乾燥乙醇(5 mL)之溶液以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.144g、0.505 mmol)於室溫處理，並攪拌20h。將溶劑揮發、粗製物以飽和NaHCO3 溶液(20 mL)稀釋及產物以CH2 Cl2 (2×20 mL)萃取。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、0：100至1：9)以得到化合物134 (0.052 g、58%)固體。mp 127－129℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 2.29(s,3H)、2.42－2.57(m,1H)、2.72－2.81(m,1H)、3.00－3.09(m,1H)、3.32－3.42(m,1H)、5.41(d,1H,J＝49.2 Hz)、6.30－6.40(m,3H)、6.69(dd,1H,J＝1.2、8.4 Hz)、7.10(t,1H,J＝3.9 Hz)、7.22(s,1H)、7.34(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.42(s,1H)、7.60(d,1H,J＝4.8 Hz)、7.73(d,1H,J＝2.7 Hz)、11.05(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：355(MH＋ 、100)、335(21)、312(33)；ESI－HRMS計算C1 9 H2 0 FN4 S(MH＋ )、計算：355.1391；觀察：355.1387。
實施例37.N －(3－(3－氟－1－甲基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(137)：
3－(3－氟－1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(132)： 完整的實驗細節見實施例36。
3－(3－氟－1－甲基哌啶－4－基)－5－硝基－1H－吲哚(135)： 將化合物132 (0.22 g、0.799 mmol)於TFA(5 mL)之溶液以三乙基矽烷(0.22 mL、1.438 mmol)於室溫處理並攪拌4 h。將該反應成分小心地轉移至含有飽和的NaHCO3 溶液(50 mL)的燒瓶，及以乙酸乙酯(2×20 mL)萃取產物。將合併的乙酸乙酯層以鹵水清洗(10 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、2.5：97.5)以得到該反式非鏡像異構物(鏡像異構物之混合物)化合物135 (0.102 g、46%)固體。mp 105－107℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.80－1.96(m,2H)、2.02－2.15(m,2H)、2.29(s,3H)、2.78－2.81(m,1H)、2.98－3.09(m,1H)、3.16－3.21(m,1H)、4.62(dddd,1H,J＝48.6、4.8、9.9、9.9 Hz)、7.50－7.54(m,2H)、7.98(dd,1H,J＝2.1、9.0 Hz)、8.54(d,1H,J＝2.1 Hz)、11.71(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：278(MH＋ 、100)。
3－(3－氟－1－甲基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－胺(136)： 於室溫，將化合物135 (0.09 g、0.324 mmol)溶解於乾燥甲醇(3 mL)之溶液以肼水合物(0.1 mL、3.245 mmol)處理，接著以Ra－Ni(~0.05 g)處理。將該反應成分物放置於預熱油浴及回流5分鐘。使反應物回溫至室溫、通過矽藻土床過濾及以甲醇清洗(2×10 mL)。合併的甲醇層蒸發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物136 (0.08 g、定量的)半固體。1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.78－1.86(m,2H)、1.95－2.07(m,2H)、2.26(s,3H)、2.69－2.78(m,2H)、3.11－3.17(m,1H)、4.41(s,2H)、4.68(dddd,1H,J＝4.5、9.9、9.9、48.7 Hz)、6.45(dd,1H,J＝2.1、8.5 Hz)、6.71(d,1H,J＝1.5 Hz)、6.93－7.04(m,2H)、10.36(s,1H)；ESI－MS m/z(%)：248(MH＋ 、100)。
N －(3－(3－氟－1－甲基哌啶－4－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(137)： 將化合物136 (0.07 g、0.283 mmol)溶解於乾燥乙醇(5 mL)之溶液以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.16 g、0.566 mmol)於室溫處理，並攪拌整夜(16 h)。將溶劑揮發、粗製物以飽和NaHCO3 溶液(25 mL)稀釋及以CH2 Cl2 (2×20 mL)萃取產物。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物137 (0.09 g、90%)固體。mp 115－117℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.79－2.09(m,4H)、2.26(s,3H)、2.74－2.90(m,2H)、3,13－3.17(m,1H)、4.68(dddd,1H,J＝4.8、9.6、9.6、48.5 Hz)、6.23(brs,2H)、6.65(d,1H,J＝8.1 Hz)、6.99(s,1H)、7.09(t,1H,J＝4.2 Hz)、7.17(d,1H,J＝1.5 Hz)、7.28(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.59(d,1H,J＝5.1 Hz)、7.70(d,1H,J＝3.3 Hz)、10.72(s,1H)；ESI－MSm/z(%)：357(MH＋ 、100)、179(52)；ESI－HRMS計算為C1 9 H2 2 FN4 S(MH＋ )、計算：357.1547、觀察：357.1543。
實施例38.N －(3－(1,2,3,5,8,8a－六氫吲哚 －7－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(142)：
六氫吲哚 －7(1H)－酮(140)： 依據WO0000487A1、US5,874,427、WO0017198A1製備
3－(1,2,3,5,8,8a－六氫吲哚 －7－基)－5－硝基－1H－吲哚(141)： 將化合物38 (0.4 g、2.466 mmol)溶解於乾燥甲醇(5 mL)之溶液以KOH(1.12 g)於0℃處理，並於室溫攪拌10分鐘。添加化合物140 (0.44 g、3.206 mmol)溶解於甲醇(5 mL)，並將得到的混合物回流30 h。使反應物回溫至室溫及將溶劑揮發。將粗製物以水(20 mL)稀釋，並萃取CH2 Cl2 (2×20 mL)產物。將合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物從乙醇再結晶以得到化合物V (0.2 g、29%)as固體。mp 205－207℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.41－1.52(m,1H)、1.70－1.80(m,2H)、1.98－2.15(m,2H)、2.20－2.40(m,2H)、2.61－2.72(m,1H)、2.86－2.91(m,1H)、3.10－3.15(m,1H)、3.66(dd,1H,J＝4.2、16.5 Hz)、6.20(s,1H)、7.55(d,1H,J＝9.0 Hz)、7.67(s,1H)、8.01(dd,1H,J＝1.8、9.0 Hz)、8.69(d,1H,J＝2.1 Hz)、11.87(s,1H)；ESI－MS(m/z、%)284(MH＋ 、100)。
N －(3－(1,2,3,5,8,8a－六氫吲哚 －7－基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(142)： 將化合物141 (0.12 g、0.423 mmol)溶解於乾燥甲醇(5 mL)之溶液以Ra－Ni(~0.05 g)、肼水合物(0.13 mL、4.235 mmol)於室溫處理。將得到的混合物回流2分鐘、於油浴預熱。使反應物回溫至室溫、通過矽藻土床過濾及以甲醇清洗(2×20 mL)。將合併的甲醇層蒸發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 in MeOH：CH2 Cl2 、95：5)以得到3－(l,2,3,5,8,8a－六氫吲哚－7－基)－1H－吲哚－5－胺、(0.087 g、81%)固體。mp 208－210℃；1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 1.33－1.48(m,1H)、1.67－1.79(m,2H)、1.94－2.13(m,2H)、2.16－2.26(m,2H)、2.58－2.65(m,1H)、2.85(d,1H,J＝15.6 Hz)、3.08－3.17(m,1H)、3.59(dd,1H,J＝4.5、15.7 Hz)、4.49(s,2H)、6.01(d,1H,J＝4.5 Hz)、6.48(dd,1H,J＝1.8、9.1 Hz)、7.01(d,1H,J＝1.5 Hz)、7.05(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.17(d,1H,J＝2.7 Hz)、10.60(s,1H)；ESI－MS(m/z、%)254(MH＋ 、62)、185(100)。將胺(0.053 g、0.209 mmol)溶解於乾燥乙醇(3 mL)之溶液以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.12 g、0.418 mmol)於室溫處理，將溶液攪拌24 h。將溶劑揮發、粗製物以飽和NaHCO3 溶液(20 mL)稀釋及以CH2 Cl2 (2×20 mL)萃取產物。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(15 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑揮發及粗製物以管柱層析純化(2 M NH3 in MeOH：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物142 (0.06 g、79%)固體。mp 122－124 ℃；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.38－1.46(m,1H)、1.70－1.78(m,2H)、1.93－2.12(m,2H)、2.20－2.28(m,2H)、2.62－2.72(m,1H)、2.83(d,1H,J＝15.9 Hz)、3.07－3.13(m,1H)、3.59(dd,1H,J＝4.5、16.0 Hz)、6.07(d,1H,J＝3.9 Hz)、6.22(brs,2H)、6.66(d,1H,J＝8.1 Hz)、7.09(dd,1H,J＝3.9、4.9 Hz)、7.22(s,1H)、7.30－7.32(m,2H)、7.58(d,1H,J＝4.5 Hz)、7.71(d,1H,J＝2.7 Hz)、10.92(s,1H)；ESI－MS(m/z、%)363(MH＋ 、20)、294(100)、182(15)；ESI－HRMS計算為C2 1 H2 3 N4 S(MH＋ )、計算：363.1655；觀察：363.1637。
實施例39. (R)－N －(3－(2－(1－甲基吡咯烷－2－基)乙基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(147)：
製備5－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－1H－吲哚(92)： 見實施例26以了解實驗細節。
製備(S)－苄基2－(2－氯－2氧乙基)吡咯烷－1－羧酸酯(143)： i)形成(S)－2－(1－(苄基氧羰基)吡咯烷－2－基)乙酸 ：於附有磁性攪拌棒之反應小玻璃瓶，添加L－B－同脯胺酸氯化氫(250 mg、1.51 mmol)灰白色固體。將容器用隔板關閉，加蓋，並置於冰水浴。添加2 N氫氧化鈉溶液(1.45 mL)，將鹽溶解得到棕色溶液。將隔板以2針筒刺破，其中之一含有苄基氯甲酸酯(280 μ L、1.96 mmol)，另一含有1.1 mL的2 N氫氧化鈉(2.20 mmol)。加上3r d 針頭以釋壓。添加該兩液體，或一次少量，以維持固定的pH。所有試劑都添加之後、將該反應成分在冰水浴攪拌2小時。將該反應成分物轉移至分液漏斗及添加醚(5 mL)。將醚層移除，將水層以添加1 M HCl水溶液至pH 3。將水相以乙酸乙酯萃取(3 x 5mL)。合併的有機層以鹵水清洗、以硫酸鈉乾燥、輕輕倒出及濃縮至提供一黃色油。產率：264 mg(66%)1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 12.22(bs,1H)、7.35(m,5H)、5.07(s,2H)、4.05－4.02(t,J＝7.2 Hz,2H)、3.32－2.63(m,1H)、2.31－2.28(m,1H)、1.99(s,2H)、1.90－1.68(m,4H)、1.20－1.15(t,J＝7.2Hz,1H)。
ii)於經氬氣清潔的附有磁性攪拌棒的環底燒瓶中，添加(S)－2－(1－(苄基氧羰基)吡咯烷－2－基)乙酸(235 mg、0.893 mmol)，接著添加無水二氯甲烷(5 mL)。將該反應成分以無水DMF(2 drops~5 μ L)處理。停止氬氣之流動，及該反應成分容器附以氣球。將草醯氯(0.12 mL、1.38 mmol)分成2部分添加，得到沸騰。該反應成分於室溫攪拌3小時，之後於於減壓下濃縮至乾。並於高真空之下乾燥整夜。
製備(S)－苄基2－(2－(5－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－1H－吲哚－3－基)－2－氧乙基)吡咯烷－1－羧酸酯(144)： 與合成化合物94 、實施例26類似方法，單離化合物144 黃色固體(240 mg、59%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.72及8.44(2s,1H)、8.26及8.11(2m,1H)、7.45－7.39(m、7H)、7.44－7.34(m,4H)、7.11－7.09(d,1H,J＝7.8 Hz)、5.89(bs,2H)、5.19(s,2H)、4.36(m,1H)、3.49(s,1H)、3.50－3.41(m,2H)、2.03(s,6H)、2.00－1.90(m,5H)、MS－ESI m/z(%)：456(M＋ 、100)。
製備(R)－5－(2,5－二甲基－1H－吡咯－1－基)－3－(2－(1－甲基吡咯烷－2－基)乙基)－1H－吲哚(145)： 於經氬氣清潔的附有磁性攪拌棒的環底燒瓶含有144 (210 mg、0.461 mmol)於無水THF(5 mL)溶液，添加氫化鋁鋰(79 mg、2.08 mmol)。將燒瓶附以冷凝器並置於油浴中。將該反應成分加熱至75℃，並於氬氣流動下回流攪拌4.5小時。由TLC(10% 2M NH3 於MeOH、90% CH2 Cl2 )顯示反應成分已經完全反應，並逐漸冷卻至室溫。將該反應成分以添加水(0.2 mL)、3N氫氧化鈉(0.3 mL)及水(0.6 mL)驟冷。將反應物以矽藻土過濾，並以乙酸乙酯(10 mL)分層。將水層再用乙酸乙酯萃取2次(2 x 10 mL)。合併的有機成分以鹵水清洗、以硫酸鈉乾燥及濃縮經過輕輕倒出至提供一棕色油。產物以矽膠管柱層析純化(1：1乙酸乙酯/己烷至5%2M NH3 in MeOH、95% CH2 Cl2 )至得到所欲產物黃色油化合物145 。產率：105 mg(71%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.09(bs,1H)、7.44－7.43(d,1H,J＝1.5 Hz)、7.41－7.38(d,1H、8.7 Hz)、7.08(d,1H,J＝2.1 Hz)、7.03－7.00(dd,1H,J＝1.8、8.1 Hz)、5.91(bs,2H)、3.49(s,1H)、3.15－3.10(m,2H)、2.86－2.65(m,3H)、2.34(s,4H)、2.03(bs,6H)、1.90－1.52(m,4H)。MS－ESI(m/z、%)322(M＋ 、100)
製備(R)－3－(2－(1－甲基吡咯烷－2－基)乙基)－1H－吲哚－5－胺(146)： 至經氬氣清潔的環底附有磁性攪拌棒之燒瓶含有145 (94 g、0.292 mmol)於無水2－丙醇(6 mL)及水(2 mL)之黃色溶液，添加固體羥基胺氯化氫(406 mg、5.84 mmol)一分。經由針筒添加三乙基胺(407 μ L、2.92 mmol)及將燒瓶附上冷凝器。將容器放置於油浴中及加熱回流。該反應成分攪拌回流於氬氣下6小時。TLC(10% 2M NH3 in MeOH、90% CH2 Cl2 )顯示該反應完全，並將該反應成分冷卻至室溫。緩慢添加氫氧化鈉粒(120 mg、3.0 mmol)。將該反應成分劇烈攪拌整夜。將該反應成分通過矽藻土過濾、接著將矽藻土以2－丙醇(40 mL)清洗，並將過濾物吸附至矽膠。將產物使用矽膠栓(大直徑約15 mm、高度30 mm)，以管柱層析純化(5－10% 2M NH3 於MeOH、90% CH2 Cl2 )，至提供一橙色固體。將該產物分層於鹵水(5 mL)及乙酸乙酯(10 mL)。有機成分在輕輕倒出之前以無水硫酸鈉乾燥。濃縮得到橙色油化合物146 。產率：48 mg橙色油(68%)1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 10.19(s,1H)、7.02－6.99(d,J＝5.4 Hz,1H)、6.90－6.89(d,J＝2.1 Hz,1H)、6.64－6.63(d,J＝1.5 Hz,1H)、6.47－6.43(dd,J＝1.8、8.7 Hz,1H)、4.42(bs,1H)、2.97－2.90(m,1H)、2.59(m,2H)、2.20(s,3H)、2.05－1.97(m,4H)、1.69－1.40(m,4H)。
製備(R)－N－(3－(2－(1－甲基吡咯烷－2－基)乙基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(147)： 於經氬氣清潔的環底燒瓶，裝入146 (40 mg、0.164 mmol)及噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(94 mg、0.329 mmol)接著絕對乙醇(3 mL)。將該反應成分於室溫使用一磁性攪拌棒攪拌60小時。TLC(10% 2 M氨水之甲醇溶液/90%二氯甲烷)顯示所有的起始胺已經反應。將該反應成分以醚(50 mL)處理。得到的黃色沉澱物以真空過濾收集，並以醚清洗。將沉澱物從過濾器使用甲醇清洗。將殘渣濃縮及以矽膠管柱層析純化(5－10% 2M氨水之甲醇溶液/95－90%二氯甲烷)至提供一黃色油。將純化的產物溶解於無水甲醇(3 mL)，並以1M鹽酸於醚(5 mL)處理。經過攪拌30分鐘，將沉澱物以真空過濾收集。將沉澱物以醚清洗、接著從過濾器以甲醇清洗。將過濾物濃縮並於高真空下乾燥。產率：21 mg黃色固體化合物147 (30%)熔點212℃。1H NMR(MeOD－d 3 )8.09(br s,2H)、7.76(s,1H)、7.59(d,1H,J＝8.7 Hz)、7.41(br s,1H)、7.35(s,1H)、7.19(d,1H,J＝8.7 Hz)、3.67(br m,1H)、3.19(br m,1H)、3.1－2.8(br m,2H)、2.91(s,3H)、2.46(br m,2H)、2.2－1.8(br m,5H)。MS(TOF＋)：正確計算為C2 0 H2 5 N4 S 353.1794(MH＋ )、觀察353.1782。
實施例40. 製備N－[1－(3－ 啉－4－基－丙基)－1H－吲哚－6－基]－噻吩－2－甲脒氯化氫(151)
1－(3－氯丙基)－6－硝基－1H－吲哚(148)： 將氫化鈉(1.96 g、49.337 mmol、60%懸浮於礦物油)於超過5分鐘之期間於0℃以DMF(60 mL)、接著6－硝基吲哚(6 )(2.0 g、12.334 mmol)於DMF(20 mL)處理。經過攪拌15分鐘、將溶液以1－氯－3－碘丙烷(3.9 mL、37.002 mmol)處理，使反應物回溫至室溫並攪拌3 h。該反應成分以飽和的鹵水(80 mL)、水(80 mL)驟冷及冷卻至0℃。將固體濾除、以水清洗(50－75 mL)並乾燥以得到將粗製產物。將粗製產物從熱的甲苯(10 mL)/己烷(5 mL)再結晶以得到化合物148 (2.637 g、90%)固體。mp 85－87℃；1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.28－2.36(m,2H)、3.46(t,2H,J＝5.7 Hz)、4.45(t,2H,J＝6.6 Hz)、6.62(d,1H,J＝2.7 Hz)、7.43(d,1H,J＝3.0 Hz)、7.66(d,1H,J＝8.7 Hz)、8.02(dd,1H,J＝1.8、7.9 Hz)、8.36(d,1H,J＝0.9 Hz)。
1－(3－ 啉－4－基－丙基)－6－硝基－1H－吲哚(149)：將化合物148 (2.35 g、9.845 mmol)溶解於乾燥CH3 CN(40 mL)之溶液以K2 CO3 (13.6 g、98.458 mmol)、KI(16.3 g、98.458 mmol)及啉(8.58 mL、98.458 mmol)於室溫處理。得到的混合物回流整夜(15 h)。使反應物回溫至室溫及將溶劑蒸發。將該混合物以水稀釋(100 mL)及以乙酸乙酯萃取(2×50 mL)。合併的乙酸乙酯層以水(25 mL)、鹵水(20 mL)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑於減壓下蒸發及將粗製產物以管柱層析純化(EtOAC：2M NH3 溶解於甲醇/CH2 Cl2 、1：1)以得到化合物149 (2.85 g、定量的)漿。1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.97－2.06(m,2H)、2.23(t,2H,J＝6.3 Hz)、2.38(brs,4H)、3.75(t、4H,J＝4.5 Hz)、4.33(t,2H,J＝6.6 Hz)、6.59(d,1H,J＝3.0 Hz)、7.39(d,1H,J＝3.0 Hz)、7.64(d,1H,J＝8.7 Hz)、8.00(dd,1H,J＝1.8、8.7 Hz)、8.42(brs,1H)。
N－[1－(3－ 啉－4－基－丙基)－1H－吲哚－6－基]－噻吩－2－甲脒(150)： 將化合物149 (2.0 g、6.912 mmol)於絕對乙醇(20 mL)之溶液以Pd－C(0.25 g)處理、以氫氣清潔及於氫氣氣體環境(氣球壓力)攪拌整夜(15 h)。該反應成分混合物通過矽藻土墊過濾及以清洗絕對乙醇(2×20 mL)。將合併的乙醇層以噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(3.94 g、13.824 mmol)處理及得到的混合物攪拌整夜(16 h)於室溫。將溶劑蒸發及將產物以醚沉澱(250 mL)。將固體溶解於飽和NaHCO3 溶液：CH2 Cl2 (100 mL、1：1)。將有機層分離及水層以CH2 Cl2 萃取(2×50 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(25 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及將粗製產物以管柱層析純化(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物150 (2.348 g、92%)泡沫。1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 1.83－1.91(m,2H)、2.19(t,2H,J＝6.6 Hz)、2.30(brs,4H)、3.56(t、4H,J＝4.8 Hz)、4.14(t,2H,J＝6.6 Hz)、6.34－6.35(m,3H)、6.58(dd,1H,J＝1.2、8.2 Hz)、6.95(brs,1H)、7.09(dd,1H,J＝3.9、5.1 Hz)、7.21(d,1H,J＝3.0 Hz)、7.44(d,1H,J＝8.1 Hz)、7.59(d,1H,J＝3.9 Hz)、7.72(dd,1H,J＝0.9、3.6 Hz)。
N－[1－(3－ 啉－4－基－丙基)－1H－吲哚－6－基]－噻吩－2－甲脒鹽酸鹽(151)： 將化合物150 (0.65 g、1.763 mmol)溶解於甲醇(5 mL)之溶液於0℃以醚中的1 N HCl處理(5.3 mL、5.291 mmol)。使反應物回溫至室溫並攪拌30分鐘。將溶劑蒸發及將粗製產物，從乙醇/醚再結晶以得到化合物151 (0.66 g、85%)固體。mp 100－105℃。ESI－MS m/z(%)：369(M＋ 、100)。
實施例41. 製備N －(1－(3－(二乙基胺基)丙基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(153)
製備1－(3－氯丙基)－6－硝基－1H－吲哚(148)： 步驟敘述於實施例40。(產率：796.6 mg、大於100%)
製備N,N－二乙基－3－(6－硝基－1H－吲哚－1－基)丙－1－胺(152)： 實施實施例40所述反應，使用二乙基胺作為親核劑。將產物使用矽膠管柱層析純化(2.5－5% 2M氨水之甲醇溶液、97.5－95%二氯甲烷)。產率：145.1 mg化合物152 暗黃色油(83.9%)。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.37(s,1H)、8.02－7.99(dd,J＝2.1、9 Hz,1H)、7.66－7.63(d,J＝8.7 Hz,1H)、7.43－7.42(d,J＝3 Hz,1H)、6.60－6.58(d,J＝3Hz,1H)、4.32－4.27(t,J＝6.9 Hz,2H)、2.57－2.50(q、J＝7.1 Hz、4H)、2.43－2.39(t,J＝6.6 Hz,2H)、2.07－1.98(quintet,J＝6.6 Hz,2H)、1.03－0.99(t,J＝6.9 Hz、6H)。
製備安伯來特(Amberlite)離子交換樹脂以用於形成游離鹼： 於一100 mL粗糙平底漏斗，添加安伯來特IRA－900離子交換樹脂(15.25 g、約15 mmol)懸浮於水(50 mL)。將漏斗放置於真空下以充填該固體。將固體以水清洗(50 mL)，將溶劑以真空過濾移除。製備10%氫氧化鈉(12.5 g於100 mL)之溶液以25 mL部分並添加至該樹脂。在添加各部分之後、置於真空下之前，將該樹脂用玻璃攪拌桿清洗30秒。經過4次鹼性清洗，將樹脂以每次50 mL水清洗到pH以pH試紙測試為中性(大約400 mL水)。將該樹脂於真空下乾燥2分鐘。使用變性乙醇(2×50 mL)、接著絕對乙醇(3×50 ML)來於攪拌下清洗該樹脂。將終產物於高真空下乾燥15分鐘。產率：12.95 g黃色顆粒。
製備N －(1－(3－(二乙基胺基)丙基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(153)： 實施實施例40、化合物150 所述之反應。接著以沉澱單離HI鹽，將鹽溶解於乙醇。添加安伯來特樹脂(3.00 g)於溶液，將混合物於室溫攪拌30分鐘。將該反應成分以乙酸乙酯(30 mL)稀釋及過濾。將過濾物濃縮至提供一黃色油。將材料吸附於矽膠及以矽膠管柱層析(5% 2M氨水之甲醇溶液、95%二氯甲烷)純化。以1 H－NMR分析發現得到的黃色油為所欲產物化合物152 。將油溶解於無水二氯甲烷(5 mL)及轉移至經氬氣清潔的反應小玻璃瓶。將溶液以1M鹽酸於醚(3 mL)處理，鹽立即油狀析出。將該反應成分攪拌10分鐘及過濾。將小玻璃瓶及過濾器以乙酸乙酯清洗及將過濾物丟掉。將留在該反應成分小玻璃瓶之黃色－棕色油溶解於甲醇及將溶液傾倒通過過濾器。將過濾器以甲醇清洗及所有有機成分合併及濃縮至提供一黃色油。此外，於高真空下乾燥得到黃色油化合物153 。產率：80.1 mg of黃色油。1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 7.74－7.73(d,J＝3.3 Hz,1H)、7.61－7.60(d,J＝4.5、1H)、7.47－7.44(d,J＝8.1 Hz,1H)、7.27(s,NH)、7.22－7.21(d,J＝3 Hz,1H)、7.11－7.08(t、J＝4.8Hz,1H)、6.92(s,1H)、6.60－6.57(dd,J＝1.2、8.4 Hz,1H)、6.34－6.33(d,J＝3 Hz,2H)、4.16－4.12(t,J＝6.9 Hz,2H)、2.46(s,4H)、2.36－2.31(t,J＝6.6 Hz,2H)、1.93－1.83(quintet,J＝6.7 Hz,2H)、1.67(s,4H)MW 353。
實施例42. 製備N－(1－(3－(吡咯烷－1－基)丙基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(155)
製備1－(3－氯丙基)－6－硝基－1H－吲哚(148)： 步驟敘述於實施例40。(產率：796.6 mg、大於100%)
製備1－(3－氯丙基)－6－硝基－1H－吲哚(154)： 實施如實施例40所述之反應，使用吡咯烷作為親核劑。將產物使用矽膠管柱層析純化(2.5－5% 2M氨水之甲醇溶液、97.5－95%二氯甲烷)。產率：148.1 mg化合物154 暗黃色油(86.3%)。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.43(s,1H)、8.02－7.98(dd,J＝2.1、9 Hz,1H)、7.66－7.63(d,J＝8.7 Hz,1H)、7.43－7.42(d,J＝3 Hz,1H)、6.60－6.59(d,J＝3.3 Hz,1H)、4.36－4.31(t,J＝6.9 Hz,2H)、2.49(bs,4H)、2.41－2.37(t,J＝6.6 Hz,2H)、2.10－2.01(quintet,J＝6.7 Hz,2H)、1.85－1.81(m,4H)
製備N－(1－(3－(吡咯烷－1－基)丙基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(155)： 實施如實施例40、化合物150 所述之反應。接著以沉澱單離其HI鹽(193.5 mg)，將鹽溶解於乙醇。添加經處理的安伯來特樹脂(3.00 g)至該溶液，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。將該反應成分以乙酸乙酯稀釋(30 mL)及過濾。將過濾物濃縮至提供一黃色油。將材料吸附於矽膠及以矽膠管柱層析純化(5－10% 2M氨水之甲醇溶液、95－90%二氯甲烷)。藉由1 H－NMR發現得到的黃色油為所欲產物化合物154 。將油溶解於無水二氯甲烷(5 mL)及轉移至經氬氣清潔的反應小玻璃瓶。將溶液以1M鹽酸於醚處理(3 mL)，鹽立即析出油。該反應成分攪拌10分鐘及過濾。將該小玻璃瓶及過濾器以乙酸乙酯清洗及將過濾物丟掉。將將留該反應成分小玻璃瓶之黃色－棕色油溶解於甲醇及將溶液傾倒通過該過濾器。將過濾器以甲醇清洗及所有有機成分合併及濃縮至提供一黃色油。此外，於高真空下乾燥得到黃色固體化合物155 。產率：116 mg黃色固體。1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 7.73－7.72(d,J＝3.6 Hz,1H)、7.60－7.59(d,J＝4.5、1H)、7.46－7.43(d,J＝8.1 Hz,1H)、7.21－7.20(d,J＝3 Hz,1H)、7.11－7.08(t、J＝4.8 Hz,1H)、6.92(s,1H)、6.60－6.57(dd,J＝1.2、8.4 Hz,1H)、6.34－6.33(d,J＝3 Hz,2H)、4.16－4.12(t,J＝6.9 Hz,2H)、2.46(s,4H)、2.36－2.31(t,J＝6.6 Hz,2H)、1.93－1.83(quintet,J＝6.7 Hz,2H)、1.67(s,4H)。MW 353。
實施例43. 製備N－(1－(3－(二甲基胺基)丙基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(157)
製備1－(3－氯丙基)－6－硝基－1H－吲哚(148)： 步驟敘述於實施例40。(產率：796.6 mg、大於100%)
製備N,N－二甲基－3－(6－硝基－1H－吲哚－1－基)丙－1－胺(156)： 實施如實施例40所述之反應，使用二甲基胺作為親核劑。將產物使用矽膠管柱層析純化(2.5－5% 2M氨水之甲醇溶液、97.5－95%二氯甲烷)。產率：121.4 mg化合物156 暗黃色油(88.3%)。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.41－8.40(d,J＝1.8 Hz,1H)、8.02－7.99(dd,J＝2.1、9 Hz，1H)、7.66－7.63(d,J＝8.7 Hz,1H)、7.43－7.42(d,J＝3 Hz,1H)、6.60－6.59(d,J＝3.3 Hz,1H)、4.33－4.29(t,J＝6.9 Hz,2H)、2.23－2.19(m、8H)、2.43(s,3H)、2.05－1.96(quintet,J＝6.7 Hz,2H)。
製備N－(1－(3－(二甲基胺基)丙基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(157)： 實施如實施例40、化合物150 所述之反應。接著以沉澱單離HI鹽(186.6mg)，將鹽溶解於乙醇。將經處理的安伯來特樹脂(3.00 g)加至該溶液及將將混合物於室溫攪拌30分鐘。該反應成分以乙酸乙酯稀釋(30mL)及過濾。將過濾物濃縮至提供一黃色油。將材料吸附於矽膠及以矽膠管柱層析純化(5－10% 2M氨水之甲醇溶液、95－90%二氯甲烷)。使用實施例40、化合物151記載之步驟形成鹽酸鹽。產率：61.7 mg化合物157 黃色－橙色固體。1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 7.74－7.73(d,J＝3.9 Hz,1H)、7.61－7.59(d,J＝4.5Hz,1H)、7.46－7.43(d,J＝8.1 Hz,1H)、7.21－7.20(d,J＝3 Hz,1H)、7.11－7.09(t、J＝4.8Hz,1H)、6.91(s,1H)、6.60－6.58(d,J＝8.1 Hz,1H)、6.35－6.34(d,J＝3 Hz、3H)、4.14－4.10(t,J＝6.9 Hz,2H)、2.19－2.15(t,J＝6.6 Hz,2H)、2.12(s,6H)、1.89－1.80(quintet,J＝6.7 Hz,2H)、1.75(s,2H)。ESI－MS m/z(%)：327(M＋ 、100)。
實施例44. 製備N －(1－(3－(甲基胺基)丙基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(159)
製備1－(3－氯丙基)－6－硝基－1H－吲哚(148)： 步驟敘述於實施例40。(產率：796.6 mg、大於100%)
製備N－甲基－3－(6－硝基－1H－吲哚－1－基)丙－1－胺(158)： 實施如實施例40所述之反應，使用甲基胺作為親核劑。將產物使用矽膠管柱層析純化(2.5－5% 2M氨水之甲醇溶液、97.5－95%二氯甲烷)。產率：91.7 mg化合物158 暗黃色油(94.1%).1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.40－8.39(d,J＝1.8 Hz,1H)、8.02－7.99(dd,J＝2.1、9 Hz,1H)、7.66－7.63(d,J＝8.7 Hz,1H)、7.42－7.41(d,J＝3 Hz,1H)、6.60－6.59(d,J＝3.3 Hz,1H)、4.36－4.31(t,J＝6.9 Hz,2H)、2.59－2.54(t,J＝6.6 Hz,2H)、2.43(s,3H)、2.07－1.98(quintet,J＝6.7 Hz,2H)
製備N －(1－(3－(甲基胺基)丙基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺二氯化氫(159)： 實施如實施例40、化合物150 所述之反應。接著以沉澱單離HI鹽(121.9 mg)，將鹽溶解於乙醇。將經處理的安伯來特樹脂(3.00 g)加至該溶液及將將混合物於室溫攪拌35分鐘。該反應成分以乙酸乙酯稀釋(15 mL)及過濾。將過濾物濃縮至提供一黃色油。將材料吸附於矽膠及以矽膠管柱層析純化(5－10% 2M氨水之甲醇溶液、95－90%二氯甲烷)。使用實施例40、化合物151所述步驟，將反應成分轉換為鹽酸鹽。產率：87.2 mg化合物159黃色－橙色固體。1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 7.74－7.73(d,J＝3.6 Hz,1H)、7.61－7.59(d,J＝4.5、1H)、7.46－7.43(d,J＝8.1 Hz,1H)、7.21－7.20(d,J＝3 Hz,1H)、7.11－7.09(t、J＝4.8Hz,1H)、6.92(s,1H0)、6.60－6.57(dd,J＝1.2、8.4 Hz,1H)、6.34－6.33(d,J＝3Hz,2H)、4.17－4.12(t,J＝6.9Hz,2H)、2.46－2.41(t,J＝6.6 Hz,2H)、2.25(s,3H)、1.87－1.83(quintet,J＝6.7 Hz,2H)。ESI－MS m/z(%)：327(M＋ 、100)。
實施例45. 製備N－(2－苄基－1－(2－(1－甲基吡咯烷－2－基)乙基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(164)
製備化合物160：使 6－硝基吲哚(6 )(1.0 g、6.167 mmol)受到Organic Syntheses、Coll。Vol.6,p 104之條件管制，及將粗製產物在沸騰己烷中漿化、過濾並乾燥至產生化合物160 。1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.29(m,1H)、8.02(dd,1H,J＝1.9、8.8)、7.68(d,1H,J＝8.5)、7.41(d,1H,J＝3.1)、7.31(m,3H)、7.13、(m,2H)、6.65(d,1H,J＝3.0)、5.40(s,2H)。MS(ESI＋)：253(M＋1、100%)。
製備化合物161： 將1－苄基－6－硝基－1H－吲哚(化合物160 、0.5 g、1.982 mmol)之溶液以Synthetic Communications、27(12),2033－2039(1997)多磷酸(Polyphosphoric Acid)處理及將粗製產物以矽膠管柱層析純化(2：8乙酸乙酯：己烷)以得到化合物161 (115 mg、23.0%)；1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.25－8.10(2 x m,2H)、7.99(dd,1H,J＝2.1、8.9)、7.56(d,1H,J＝8.7)、7.45－7.12(m,5H)、6.44(d,1H,J＝1.6)、4.19(s,2H)。MS(ESI＋)：253(M＋1、100%)。
製備化合物162：將 2－苄基－6－硝基－1H－吲哚(化合物161 、110 mg、0.436 mmol)、2－(2－氯乙基)－1－甲基吡咯烷氯化氫(88.3 mg、0.479 mmol)及碳酸鉀粉末(180.8 mg、1.308 mmol)放置於氬氣清潔燒瓶。添加DMF(5 mL、Aldrich sure sealT M )，並將混合物於油浴中加熱至65℃20小時。將溶液冷卻至室溫及以水(10 mL)及乙酸乙酯(25 mL)稀釋。將該等層分離且將水相以乙酸乙酯萃取(2 x 25 mL)。將有機萃取物合併、以鹵水清洗(2 x 10 mL)及以硫酸鎂乾燥。將樣本過濾、濃縮，並將得到的粗製產物以乾燥矽膠管柱層析純化，利用10－15 mL部分溶劑系統(2.5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)純化至提供一黃色殘渣162 (47 mg、29.7%產率)；1 H－NMR(CDCl3 )δ 8.25(s,1H)、8.00(dd,1H,J＝1.9、8.8)、7.55(d,1H,J＝8.7)、7.37－7.17(m,5H)、6.36(s,1H)、4.19(d,2H,J＝3.4)、4.12(m,2H)、3.12(m,1H)、2.26(s,3H)、2.20(m,1H)、2.01－1.85(m,2H)、1.84－1.66(m,2H)、1.63－1.40(m,3H)；MS(ESI＋)：274.5(M＋1、100%)。
製備化合物164： 於乾燥經氬氣清洗之燒瓶，含有2－苄基－1－(2－(1－甲基吡咯烷－2－基)乙基)－6－硝基－1H－吲哚(化合物162 、40 mg、0.110 mmol)溶解於無水乙醇(5 mL)，快速添加鈀、10wt%於活性碳(11.7 mg、0.011 mmol)，將燒瓶中的氣體環境以真空唧筒排出並以氣球取代為氫。將氣體環境從燒瓶排出並以氫沖洗2次，將混合物在氫氣氣體環境於室溫攪拌。3小時之後，於溶劑系統(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)薄層層析顯示完全轉化為化合物163 、2－苄基－1－(2－(1－甲基吡咯烷－2－基)乙基)－1H－吲哚－6－胺，其被使用而不單離。將混合物經過矽藻土墊過濾至移出不溶之墊材，以無水乙醇(5 mL)清洗，將胺163 之乙醇溶液放至一小的、經氬氣清洗之附有磁性攪拌棒之燒瓶。添加噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(40.8 mg、0.143 mmol)至該燒瓶，將該反應成分於常溫在氬氣下攪拌48小時。添加額外量的噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.3當量)，並繼續攪拌額外的18小時。添加追加的噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(0.3當量)，攪拌額外的18小時，於此時將該混合物濃縮及殘渣以矽膠管柱層析純化(2.5% 2M NH3 溶解於甲醇/97.5%二氯甲烷至5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)至得到黃色油化合物164 (38 mg、78.0%產率)；1 H－NMR(CDCl3 )δ 7.72(d,lH,J＝3.2)、7.59(d,1H,J＝4.7)、7.38(d,1H,J＝8.1)、7.35－7.20(m,5H)、7.09(m,1H)、6.77(s,1H)、6.56(d,1H,J＝7.4)、6.36(br s,2H)、6.14(s,1H)、4.14(s,2H)、3.96(t,2H,J＝7.9)、2.94－2.86(m,1H)、2.09(s,3H)、2.06－1.94(m,2H)、1.89－1.78(m,1H)、1.69－1.51(m,3H)、1.45－1.35(m,2H)；MS(ESI＋)：443(M＋1、70%)、219(100%)。
實施例46. 製備N－(1－(4－(1H－咪唑－1－基)丁基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(168)
製備化合物165： 於100 mL氬氣清潔之附有攪拌棒之燒瓶，含有氫化鈉(0.987 g、24.68 mmol)，於氬氣環境添加無水DMF(10 mL)及將混合物於冰浴冷卻至0℃。將6－硝基吲哚(6 )(1.00 g、6.17 mmol)於DMF(10 mL)之溶液緩慢添加至該NaH混合物，於添加完成之後，將冰浴移除，並將該反應成分於室溫攪拌~5min。於一第二經烘箱乾燥經氬氣清洗附有攪拌棒之燒瓶，放入1－氯－4－碘－丁烷(2.26 mL、18.51 mmol)及DMF(10 mL)。以超過10分鐘期間以套管添加吲哚溶液至該氯丁烷溶液，並將混合物於室溫攪拌。20分鐘後，將該反應成分物放置於冰浴及以鹵水(10 mL)驟冷。該反應成分以乙酸乙酯及水稀釋及轉移至分液漏斗。將有機層分離及將水層再以EtOAc萃取。合併的有機成分以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮至提供一棕色油。將粗製產物以矽膠層析(20%乙酸乙酯/80%己烷)純化至得到化合物165 (1.52 g、97.6%產率)；1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 8.57(d,1H,J＝1.8)、7.93－7.88(m,1H)、7.84(d,1H,J＝3.0)、7.75－7.72(m,1H)、6.67(d,1H,J＝3.0)、4.39(t,2H,J＝7.0)、3.66(t,2H,J＝6.6)、1.95－1.82(m,2H)、1.73－1.64(m,2H)；MS(ESI＋)：253(M＋1、100%)。
製備化合物166： 於一過度乾燥、經氬氣清潔之附有攪拌棒及冷凝器的50 mL燒瓶，加入1H－咪唑(0.673 g、9.893 mmol)、碘化鉀(1.642 g、9.893 mmol)及碳酸鉀(1.367 g、9.893 mmol)固體。將1－(4－氯丁基)－6－硝基－1H－吲哚(化合物165 、0.250g、0.989 mmol)於乙腈(5 mL)之溶液裝入該燒瓶並開始攪拌。混合物於50℃加熱16小時，然後加熱回流4小時。該反應成分被冷卻至室溫，以二氯甲烷(10 mL)稀釋及經過矽藻土墊過濾。將該墊以二氯甲烷清洗及將溶液濃縮至提供一粗製物黃色固體。產物使用溶劑系統(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)以矽膠管柱層析純化，至產生黃色殘渣化合物166 (182 mg、64.7%產率)；1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 8.54(d,1H,J＝1.5)、7.94－7.88(m,1H)、7.81(d,1H,J＝3.0)、7.74－7.72(m,1H)、7.59(s,1H)、7.12(s,1H)、6.86(s,1H)、6.66(d,1H,J＝3.0)、4.35(t,2H,J＝6.4)、3.97(t,2H,J＝6.4)、1.76－1.61(m,4H)；MS(ESI＋)：307(M＋Na、100%)。
製備化合物168： 於乾燥經氬氣清洗之燒瓶之中，將1－(4－(1H－咪唑－1－基)丁基)－6－硝基－1H－吲哚(化合物166 、145 mg、0.510 mmol)溶解於無水乙醇(7 mL)。快速添加鈀10wt%於活性碳(54.2 mg、0.051 mmol)，並將燒瓶之氣體環境用真空唧筒排出並從氣球以氫取代。將該氣體環境從該燒瓶排出並以氫再取代2次，將混合物於室溫在氫氣氣體環境攪拌。經過3小時，溶劑系統(10% 2M NH3 溶解於甲醇/90%二氯甲烷)之薄層層析顯示完全轉化成化合物167 、1－(4－(1H－咪唑－1－基)丁基)－1H－吲哚－6－胺，使用其而不加以單離。將混合物通過矽藻土墊過濾，並移除不溶墊材，以無水乙醇(7 mL)清洗及將胺167之 該乙醇溶液放至一小的、經氬氣清洗之附有磁性攪拌棒之燒瓶。添加噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(189.1 mg、0.663 mmol)至該燒瓶及該反應成分於Ar下於常溫攪拌20小時，於此時將溶液以二乙醚(100 ml)稀釋，結果形成粘性固體，其無法經由過濾單離。將產物以甲醇從漏斗清洗下來，將過濾物合併，將溶劑蒸發以留下粗製物殘渣。將殘渣分層於H2 O及乙酸乙酯，添加3M氫氧化鈉溶液以調整pH至9。將混合物轉移至分液漏斗及收集有機層。將水層進一步以乙酸乙酯萃取，將合併的有機層以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮及殘渣以矽膠管柱層析純化(2.5% 2M NH3 溶解於甲醇/97.5%二氯甲烷)至產生黃色固體化合物168 (101 mg、54.5%產率)；1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 7.74(d,1H,J＝3.0)、7.60(d,1H,J＝5.2)、7.56(s,1H)、7.45(d,1H,J＝8.3)、7.21(d,1H,J＝3.0)、7.13－7.06(m,2H)、6.92(s,1H)、6.85(s,1H)、6.59(d,1H,J＝8.0)、6.42－6.30(br、2 x m,3H)、4.17－4.06(m,2H)、3.99－3.92(m,2H)、1.75－1.58(m,4H)；MS(ESI＋)：364(M＋1、100%)。
實施例47. 製備N－(1－(4－(二甲基胺基)丁基)－1H－吲哚－6－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺(171)
製備化合物165： 1－(4－氯丁基)－6－硝基－1H－吲哚：請見實施例46完整實驗細節及頻譜數據。
製備化合物169： 於一經烘箱乾燥、氬氣清潔之50mL燒瓶連上攪拌棒及冷凝器，添加二甲基胺 氯化氫(0.806 g、9.893 mmol)、碘化鉀(1.642 g、9.893 mmol)及碳酸鉀(1.367 g、9.893 mmol)固體。將1－(4－氯丁基)－6－硝基－1H－吲哚(化合物165 、0.250g、0.989 mmol)於乙腈(5 mL)之溶液裝至該燒瓶並開始攪拌。混合物於50℃加熱16小時。將該反應成分稀釋於無水乙腈3－4 mL補充損失的一些溶劑，然後加熱回流8小時。將該反應成分冷卻至室溫並於室溫攪拌整個周末。經過總計88小時，將該反應成分以二氯甲烷(10 mL)稀釋及經由矽藻土墊過濾。將墊進一步以二氯甲烷清洗並將溶液濃縮至提供一粗製物黃色固體。產物使用溶劑系統(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷至10% 2M NH3 溶解於甲醇/90%二氯甲烷)以矽膠管柱層析純化至產生2產物，主產物產物黃色油化合物169 (100 mg、38.8%產率)；1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 8.54(d,1H,J＝1.5)、7.93－7.88(m,1H)、7.83(d,1H,J＝3.0)、7.74－7.71(m,1H)、6.66(d,1H,J＝3.0)、4.34(t,2H,J＝7.1)、2.18(t,2H,J＝7.0)、2.06(s,6H)、1.78(quintet,2H,J＝7.5)、1.36(quintet,2H,J＝7.5)；MS(ESI＋)：262(M＋1、100%)。
製備化合物171： 於一乾燥經氬氣清洗之燒瓶將NN－二甲基－4－(6－硝基－1H－吲哚－1－基)丁－1－胺(化合物169 、88 mg、0.337 mmol)溶解於無水乙醇(5 mL)。快速添加鈀、10wt%於活性碳(35.8 mg、0.033 mmol)並將氣體環境以真空唧筒從燒瓶排出，並從氣球取代為氫。將該氣體環境從燒瓶排出並再以氫取代2次，將將混合物於氫氣氣體環境於室溫攪拌。經過3小時，溶劑系統(10% 2M NH3 溶解於甲醇/90%二氯甲烷)之薄層層析顯示完全轉化成170 、1－(4－(二甲基胺基)丁基)－1H－吲哚－6－胺，將其利用而不單離。將混合物通過矽藻土墊過濾，移除不溶墊，以無水乙醇(5 mL)清洗，將胺170 之乙醇溶液放入一小的、經氬氣清洗之附有磁性攪拌棒之燒瓶。添加噻吩－2－羧醯亞胺硫化酸甲基酯碘化氫(124.9 mg、0.438mmol)至該燒瓶，將該反應成分於氬氣下於常溫攪拌20小時，於此時將溶液以二乙醚(100 ml)稀釋，結果形成一黏性固體，其無法經由過濾單離。將得到產物從漏斗以甲醇清洗下來，與過濾物合併，將溶劑蒸發至留下粗製物殘渣。將殘渣分層於H2 O及乙酸乙酯，添加3M氫氧化鈉溶液以調整pH至9。將混合物轉移至分液漏斗及收集有機層。將水層進一步以乙酸乙酯萃取，合併的有機層以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮及殘渣以矽膠管柱層析純化(5% 2M NH3 溶解於甲醇/95%二氯甲烷)至產生黃色油化合物171 (102 mg、89.0%產率)；1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 7.73(d,1H,J＝3.4)、7.60(d,1H,J＝5.1)、7.45(d,1H,J＝8.2)、7.22(d,1H,J＝3.0)、7.13－7.06(m,1H)、6.91(s,1H)、6.58(d,1H,J＝8.2)、6.39－6.28(br、2 x m,3H)、4.10(t,2H,J＝6.9)、2.16(t,2H,J＝7.0)、2.05(s,6H)、1.73(quintet,2H,J＝7.5)、1.37(quintet,2H,J＝7.5)；MS(ESI＋)：341(M＋1、100%)。
實施例48. 製備N－[1－(3－ 啉－4－基－丙基)－1H－吲哚－6－基]－噻吩－3－甲脒二氯化氫(173)
1－(3－ 啉－4－基－丙基)－6－硝基－1H－吲哚(149)： 請見實施例40以了解實驗細節。
N－[1－(3－ 啉－4－基－丙基)－1H－吲哚－6－基]－噻吩－3－甲脒二鹽酸鹽(173)： 將化合物149 (0.25 g、0.864 mmol)溶解於乾燥乙醇(5 mL)之溶液以Pd－C(0.025 g)處理、以氫氣清潔及於氫氣氣體環境(氣球壓力)攪拌整夜(15 h)。將該反應成分混合物通過矽藻土床過濾及以乾燥乙醇清洗(2×20 mL)。合併的乙醇層以噻吩－3－羧醯亞胺硫化酸苄基酯溴化氫(0.54 g、1.728 mmol)處理，並將得到的混合物於室溫攪拌整夜(16 h)。將溶劑蒸發及產物以醚(100 mL)沉澱。將固體溶解於飽和NaHCO3 溶液：CH2 Cl2 (50 mL、1：1)。有機層被分離及水層以CH2 Cl2 萃取(2×30 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物172 為游離鹼泡沫、1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 1.83－1.92(m,2H)、2.19(t,2H,J＝6.9 Hz)、2.30(brs,4H)、3.56(t、4H,J＝4.5 Hz)、4.13(t,2H,J＝6.9 Hz)、6.05(brs,2H)、6.34(d,1H,J＝3.0 Hz)、6.57(d,1H,J＝8.4 Hz)、6.93(brs,1H)、7.20(d,1H,J＝3.3 Hz)、7.44(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.54(dd,1H,J＝2.7、4.8 Hz)、7.63(d,1H,J＝5.4 Hz)、8.12(dd,1H,J＝1.2、3.0 Hz)；ESI－MS(m/z、%)：369(M＋ 、100)。將上述游離鹼溶解於甲醇(5 mL)之溶液以1 M HCl於醚(2.6 mL、2.592 mmol)處理並於室溫攪拌30分鐘。將溶劑蒸發及粗製物從乙醇/醚再結晶以得到化合物172(0.287 g、75%)固體。mp 105－108℃。
實施例49. 製備N－[1－(3－ 啉－4－基－丙基)－1H－吲哚－6－基]－呋喃－2－甲脒二氯化氫(175)
1－(3－ 啉－4－基－丙基)－6－硝基－1H－吲哚(149)： 請見實施例40以了解實驗細節。
N－[1－(3－ 啉－4－基－丙基)－1H－吲哚－6－基]－呋喃－2－甲脒二鹽酸鹽(175)： 將化合物149 (0.25 g、0.864 mmol)溶解於乾燥乙醇(5 mL)之溶液以Pd－C(0.025 g)處理、以氫氣清潔及於氫氣氣體環境(氣球壓力)攪拌整夜(15 h)。將該反應成分混合物通過矽藻土床過濾及以乾燥乙醇清洗(2×20 mL)。合併的乙醇層以苄基呋喃－2－碳醯亞胺硫遷酸酯溴化氫(0.51 g、1.728 mmol)處理，並將得到的混合物於室溫攪拌整夜(16 h)。將溶劑蒸發，產物以醚沉澱(100 mL)。將固體溶解於飽和NaHCO3 溶液：CH2 Cl2 (50 mL、1：1)。將有機層分離及水層以CH2Cl2萃取(2×30 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物174 游離鹼泡沫；1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 1.83－1.92(m,2H)、2.19(t,2H,J＝6.9 Hz)、2.30(brs,4H)、3.56(t、4H,J＝4.2 Hz)、4.13(t,2H,J＝6.9 Hz)、6.00－6.20(m,2H)、6.33(d,1H,J＝3.0 Hz)、6.55－6.62(m,2H)、6.98(brs,1H)、7.09(d,1H,J＝3.3 Hz)、7.20(d,1H,J＝3.0 Hz)、7.43(d,1H,J＝8.1 Hz)、7.78(brs,1H)；ESI－MS(m/z、%)：353(M＋ 、100)。將上述游離鹼溶解於甲醇(5 mL)之溶液以醚中的1 N HCl處理(2.6 mL、2.592 mmol)並於室溫攪拌30分鐘。將溶劑蒸發及粗製物從乙醇/醚再結晶以得到化合物175(0.262 g、71%)固體。mp 87－90℃。
實施例50. 製備N－[1－(3－ 啉－4－基－丙基)－1H－吲哚－6－基]－呋喃－3－甲脒二氯化氫(177)
1－(3－ 啉－4－基－丙基)－6－硝基－1H－吲哚(149)： 請見實施例40以了解實驗細節。
N－[1－(3－ 啉－4－基－丙基)－1H－吲哚－6－基]－呋喃－3－甲脒二鹽酸鹽(177)： 將化合物149 (0.25 g、0.864 mmol)溶解於乾燥乙醇(5 mL)之溶液以Pd－C(0.025 g)處理、以氫氣清潔及於氫氣氣體環境(氣球壓力)攪拌整夜(15 h)。將該反應成分混合物通過矽藻土床過濾及以乾燥乙醇清洗(2×20 mL)。合併的乙醇層以苄基呋喃－3－碳醯亞胺硫遷酸酯溴化氫(0.51 g、1.728 mmol)處理及將得到的混合物於室溫攪拌整夜(16 h)。將溶劑蒸發及產物以醚沉澱(100 mL)。將固體溶解於飽和NaHCO3 溶液：CH2 Cl2 (50 mL、1：1)。將有機層分離及水層以CH2 Cl2 萃取(2×30 mL)。合併的CH2 Cl2 層以鹵水清洗(20 mL)並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發及粗製物以管柱層析純化(2M NH3 溶解於甲醇：CH2 Cl2 、5：95)以得到化合物176 游離鹼泡沫；1 H－NMR(DMSO－d 6 )δ 1.85－1.91(m,2H)、2.19(t,2H,J＝6.6 Hz)、2.30(brs,4H)、3.56(t、4H,J＝4.2 Hz)、4.13(t,2H,J＝6.3 Hz)、6.00－6.07(m,2H)、6.34(d,lH,J＝3.0 Hz)、6.56(d,1H,J＝7.8 Hz)、6.90－6.92(m,2H)、7.20(d,1H,J＝3.0 Hz)、7.43(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.70(brs,1H)、8.22(brs,1H)；ESI－MS(m/z、%)：353(M＋ 、100)。將上述游離鹼溶解於甲醇(5 mL)之溶液以醚中的1 N HCl處理(2.6 mL、2.592 mmol)並於室溫攪拌30分鐘。將溶劑蒸發及將粗製物從乙醇/醚被再結晶以得到化合物177(0.286 g、78%)固體。mp 95－98℃。
實施例51. 製備N－(3－(3－ 啉丙基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺氯化氫(181)：
製備3－(5－溴－1H－吲哚－3－基)－N－ 啉丙醯胺(178)： 於經氬氣清潔的、附有磁性攪拌棒的小玻璃瓶中裝入5－溴－吲哚－3－丙酸(52 )(542 mg、2.02 mmol)、1－[3－(二甲基胺基)丙基]－3－乙基碳二醯亞胺氯化氫(426 g、2.22 mmol)及1－羥基苯并三唑(273 mg、2.02 mmol)。添加無水DMF(5 mL)、接著啉(0.18 mL、2.06 mmol)及三乙基胺(0.65 mL、4.66 mmol)。該反應成分於室溫攪拌21.5小時。將該反應成分以冰冷的水(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)稀釋。將該反應成分物轉移至分液漏斗及將產物到萃取有機層。將水相再用乙酸乙酯萃取2次(2×10 mL)。合併的有機成分以鹵水清洗(10 mL)、以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮至提供一棕色油。進一步於高真空下乾燥得到淡橙色固體化合物178 。產率：541 mg橙色固體(79.4%)1 H NMR(DMSO)11.00(br s,NH)、7.68－7.67(d,1H,J＝1.5)、7.31－7.28(d,1H,J＝8.4 Hz)、7.72－7.14(td,2H,J＝1.8、8.4 Hz)、2.93－2.81(m、8 H)、2.64－2.59(t,J＝7.5 Hz,2H)。
製備4－(3－(5－溴－1H－吲哚－3－基)丙基) 啉(179)： 於經氬氣清潔的、附有磁性攪拌棒的小玻璃瓶含有化合物178 (518 mg、1.54 mmol)，添加氫化鋁鋰(146 mg、3.84 mmol)接著無水四氫呋喃(15 mL)。將小玻璃瓶放置於金屬加熱塊並加熱回流。經過攪拌回流21小時、將反應成分冷卻至室溫。冷卻的反應成分依序以冷卻水(0.15 mL)、3N氫氧化鈉(0.25 mL)及水(0.45 mL)清洗。將該反應成分經矽藻土過濾至移除白色固體，並將淡黃色過濾物濃縮以提供一淡黃色油。於高真空下乾燥得到淡黃色固體化合物179 。產率：407 mg of淡黃色固體(82%)1 H NMR(CDCl3 )7.99(s,1H)、7.75(s,1H)、7.28－7.20(m,1H)、6.99(s,1H)、3.76－3.73(t,J＝4.5 Hz、4H)、2.77－2.72(t,J＝7.5 Hz,2H)、2.46－2.39(m、6H)、1.94－1.91(m,2H)。
製備3－(3－ 啉基丙基)－1H－吲哚－5－胺(180)： 於經氬氣清潔的、附有磁性攪拌棒的小玻璃瓶中裝入化合物179 (407 mg、1.26 mmol)於無水THF(8 mL)之溶液。將該橙色溶液以固體Pd2 (dba)3 (58 mg、0.063 mmol)處理，得到暗紅反應混合物。添加三－第三丁基膦溶液(10%、0.37 mL、0.13 mmol)，並該反應成分於室溫攪拌5分鐘。添加鋰二(三甲基矽烷基)醯胺於THF(3.78 mL、3.78 mmol)之1M溶液，並將黃色－棕色溶液放置於金屬加熱塊及加熱回流。將該反應成分於此溫度攪拌16小時。TLC(10% 2M氨水之甲醇溶液、90%二氯甲烷)顯示所有起始原料已反應。將該反應成分冷卻至室溫及以1M鹽酸水溶液(15 mL)驟冷。將該酸性反應成分以乙酸乙酯萃取(3×10 mL)。將水相以3N氫氧化鈉(8 mL)鹼化及分層於乙酸乙酯(3×10 mL)。將有機成分以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥及以活性碳處理。通過矽藻土過濾、濃縮及進一步於高真空下乾燥得到暗黃色油。產物之純化係利用矽膠管柱層析(5－10% 2M氨水之甲醇溶液、95－90%二氯甲烷)產率：102 mg棕色油化合物180 (31.2%)。1 H NMR(CDCl3)7.72(br s,NH)、7.17－7.14(d,1H,J＝8.4 Hz)、6.92－6.89(dd,2H,J＝2.1、4.5 Hz)、6.67－6.64(dd,J＝2.1、8.4 Hz,1H)、3.77－3.74(t,J＝4.5 Hz、4H)、2.74－2.69(t,J＝7.5、2H)、2.49－2.43(m、6H)、1.97－1.89(m,2H)。
製備N－(3－(3－ 啉基丙基)－1H－吲哚－5－基)噻吩－2－羧醯亞胺醯胺氯化氫(181)： 於經氬氣清潔之附磁性攪拌棒的小玻璃瓶中，裝入180 (28 mg、0.108 mmol)於絕對乙醇(3 mL)之溶液。添加甲基噻吩－2－碳醯亞胺硫遷酸酯碘化氫(62 mg、0.217 mmol)一分黃色固體。將該反應成分於室溫攪拌17小時。TLC(10% 2M氨水之甲醇溶液、90%二氯甲烷)顯示反應完成。該反應成分以醚(15 mL)稀釋及將固體以真空過濾收集沉澱物。將沉澱物以醚清洗(10 mL)。將產物藉由以甲醇(10 mL)清洗過濾器收集，並收集過濾物。將過濾物裝回至該反應成分小玻璃瓶，添加DOWEX－66(3 g)。將該反應成分攪拌2小時。將該反應成分過濾及將過濾物濃縮至提供一棕色固體。將固體溶在二氯甲烷(10 mL)及以飽和的碳酸氫鈉(2 mL)分層。將有機相以鹵水處理、以硫酸鎂乾燥及過濾。將過濾物以1M鹽酸於醚(3 mL)處理。經過攪拌1小時，將該反應成分以旋轉蒸發器濃縮。得到的黃色固體進一步於高真空線乾燥。產率：45 mg黃色固體、化合物181 (96%)。1 H NMR(DMSO)10.91(br s,1H)、7.96(s,2H)、7.42－7.39(d,J＝8.4 Hz,2H)、7.36(s,1H)、7.29－7.25(t,J＝4.5 Hz,1H)、7.24(s,1H)、6.92－6.89(d,J＝8.7 Hz,1H)、3.58(s,4H)、2.72－2.67(t,J＝7.5 Hz,2H)、2.38(m、6H)、1.83－1.78(m,2H)。MS(ESI＋)：369(MH＋、100%)。
NOS體外(In Vitro)抑制試驗
本發明之化合物式I已經被發現顯示會選擇性抑制NOS之神經元的同功異構物(nNOS)。化合物可由熟悉該技術領域之人士來檢驗其效價在抑制nNOS優先於iNOS及/或eNOS，例如藉由下列實施例11a及11b。
實施例52a：nNOS(大鼠)、eNOS(牛)及iNOS(小鼠)酵素試驗
本實施例使用之NOS同功異構物為在E.coli中表現的重組酵素 。將大鼠nNOS表現並如前述方法純化(Roman等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：8428－8432,1995)。將牛eNOS同功異構物如前人報導之方式單離(Martasek等人,Biochem.Biophys.Res.Commun. 219：259－365,1996)，將小鼠巨噬體iNOS表現並依據Hevel等人(J.Biol.Chem. 266：22789－22791,1991)之步驟純化。本發明化合物之IC5 0 值及對NOS之抑制百分比係依前人敘述之測量血紅素捕捉試驗的起初速度條件(Hevel及Marletta,Methods Enzymol. 133：250－258,1994)。於該試驗，一氧化氮與氧合血紅素(oxyhemoglobin)反應產生變性血紅素(methemoglobin)，其以Perkin－Elmer Lamda 10 UV/vis分光光度計於401 nm(e＝19,700 M－ 1 cm－ 1 )偵測。將試驗使用各種測試化合物濃度實施。nNOS或eNOS之試驗混合物包括10 mML－精胺酸、1.6 mM CaCl2 、11.6 mg/mL calmodulin、100 mM NADPH、6.5 mM BH4 及3 mM氧血紅素於100 mM Hepes(pH 7.5)。iNOS之試驗混合物包括10 mM L－精胺酸、100 mM NADPH、6.5 mM BH4 及3 mM氧血紅素於100 mM Hepes(pH 7.5)。所有試驗之最終體積600 microL並以酵素開始。本發明之化合物之實驗結果顯示於表2a。該結果顯示本發明之化合物選擇性抑制nNOS。
實施例52b：nNOS(人類)、eNOS(人類)及iNOS(人類)酵素試驗
使用被桿狀病毒感染之Sf9細胞(ALEXIS)生產人類誘導性NOS(iNOS)、人類內皮性結構性NOS(eNOS)或人類神經元的結構性NOS(nNOS)。於一放射性定量法之中，藉由測量轉化[3 H]L－精胺酸至[3 H]L－瓜胺酸(citrulline)來決定NO合成酶活性。為測量iNOS，添加10 microL酵素至pH＝7.4之含1mM CaCl2 、1mM EDTA、1mM二硫蘇糖醇、1 microM FMN、1 microM FAD、10 microM四氫生物喋呤(biopterin)、120 microM NADPH及100 nM CaM之100 mM HEPES100 microL。為測量eNOS或nNOS，添加10 microL酵素至pH＝7.4之含2.4 mM CaCl2 、1mM MgCl2 、1mg/mL BSA、1mM EDTA、1 mM二硫蘇糖醇、1microM FMN、1microM PAD、10 microM四氫生物喋呤、1mM NADPH及1.2 microM CaM之100 microL之40 mM HEPES。
為測量酵素抑制，將15 microL測試物質之溶液添加至酵素試驗溶液，接著於室溫預溫育15分鐘。該反應成分起始於添加含0.25 microCi之[3 H]精胺酸/mL的L－精胺酸20 microL及24 microM L－精胺酸。於每一井中該反應成分混合物總體積為150 microL。使反應於37℃進行45分鐘。將該反應藉由添加20 microL冰冷的含100 mM HEPES、3 mM EGTA、3 mM EDTA、pH＝5.5之緩衝液。將[3 H]L－瓜胺酸(citrulline)以DOWEX(離子交換樹脂DOWEX 50 W X 8－400、SIGMA)分離，並藉由在離心機中12,000g旋轉 10分鐘移除DOWEX。將70 microL上清添加至100 microL閃爍液體(scintillation fluid)，並將該樣本於液體閃爍計數器(1450 Microbeta Jet、Wallac)中計數。NOS比活性係表示在測試溶液中回收的活性及在含有240 mM抑制劑L－NMMA之控制樣本中所觀察到活性之間的差異。所有試驗至少實施二重複。標準偏差為10%或更低。本發明之化合物實驗結果如表2b。該等結果再次顯示本發明之化合物對nNOS之選擇性抑制。
神經保護研究
麩胺酸經由活化NMDA受體及Ca2 ＋ 流入產生的神經毒性對於一些神經性疾病會導致神經元的退化(Choi,J.Neurobiol. 23：1261,1992；Dingledine等人,Trends Pharmacol.Sci. 11：334－338,1990；Meldrum及Garthwaite,Trends Pharmacol.Sci. 11：379－387,1990)。因此，抑制於活化NMDA受體有關之細胞死亡的化合物，不管是直接經由NMDA拮抗(實施例12－15)或非直接地阻斷NMDA媒介的NO合成，都是治療神經退化性疾病之神經保護劑候選者。
實施例53：對大鼠皮質細胞對抗NMDA考驗之神經保護
依據一前人報告之步驟(Tremblay等人,J Neurosci. 20(19)：7183－92,2000)，添加測試化合物於一經60分鐘預溫育的大鼠皮質神經元培養物，然後暴露至25 M NMDA於緩衝液30分鐘。經過24小時，將培養物以碘化丙啶處理，並決定死亡細胞%，並與控制細胞比較。如所示圖1，化合物9、12及18 保護的神經元的細胞在NMDA考驗時免於死亡，顯示其作為神經保護劑之效價。
實施例54：對經過氧－葡萄糖缺乏(OGD)的大鼠海馬切片的神經保護
已知在中風、局部缺血及創傷期間，腦部缺乏氧及養份，OGD代表一種對於皮質培養物更為”生理上的”侮辱(insult)，因此為一種神經保護之相關模式。將神經元的培養物在含或不含化合物9、12 或18 之缺氧無葡萄糖緩衝液暴露90分鐘。一經過60－分鐘預溫育之化合物12 被使用於該等培養物。經過24小時，使用碘化丙啶以決定細胞死亡。如所示圖2，濃縮之25 microM化合物12 保護的神經元能對抗90－分鐘OGD侮辱，顯示其神經保護劑效價。
實施例55：化合物12 對NMDA誘發的Ca 2＋ 流入的效果
為測量神經元培養物之胞內[Ca2 ＋ ]i 濃度，對細胞給予螢光Ca2 ＋ －敏感性染料Fluo－4FF。於施用NMDA(25microM)之前及之後15分鐘，在平盤讀取儀讀取螢光。NMDA誘發迅速短暫的[Ca2 ＋ ]i 升高。如所示圖3，化合物12 造成一劑量依存性(10－50 microM)抑制NMDA－誘發的Ca2 ＋ 流入，顯示其在作為NMDA拮抗劑及神經保護劑之效價。
實施例56：化合物12 對於NMDA－誘發的大鼠皮質神經元之全細胞電流的效果
化合物12 對於NMDA－誘發的大鼠皮質神經元之全細胞電流的效果係依據文獻步驟(Mealing等.J Pharmacol Exp Ther. 2001 297(3),906－14)進行。如圖4所示，化合物12 有效果地以劑量依存性方式阻斷NMDA－誘發的大鼠皮質神經元之全細胞電流，證明其作為NMDA拮抗劑及神經保護劑之效價。
實施例57：NOS抑制劑對小鼠之福馬林－誘發舔爪的效果
福馬林誘發的痛覺過敏(hyperalgesia)及發炎：於一與在脊髓層級之長期胞內感受傷害的過程改變相關持續發炎性痛覺(nociception)的實驗模式，將小鼠或大鼠施以足底下(subplantar)注射福馬林至一爪(Chapman等人,Brain Res. 697：258－261,1995；Meller及Gebhart,Pain 52：127－136,1993)。自發的感受傷害的行為存在2種分別的相：第一相(Phase I)持續約5分鐘，接著第二相(Phase II)、持續大約40分鐘，其特徵為持續的搖晃或舔被注射的爪(Fu等人,Neuroscience 101 (4)：1127－1135,2000)。經過注射福馬林長時間造成發生觸痛(Allodynia)及痛覺過敏(hyperalgesia)(1－4週)。已有前人表示過7－NI在小鼠顯示抗感受傷害的活性而不增加血壓(Moore等人.Br.J.Pharmacol. 102：198－202.1992)。因此，具有n－NOS抑制活性之化合物應能有效果的治療由於發炎造成之觸痛(Allodynia)及痛覺過敏(hyperalgesia)之發炎性的疼痛及神經疾病性疼痛症狀。
測試化合物包括將化合物12 及7－NI溶解於1% DMSO/2% Tween 80/0.9% NaCl。將重23±2 g之雄或雌性ICR－衍生小鼠在使用前1週，安置在APEC籠並維持在控制溫度(22℃－24℃)及濕度(60%－80%)環境，給予12 hr明暗循環。使其自由取食標準的實驗飼料，並給予自來水。將測試物質在足底下注射福馬林(0.02 mL、1%)之前30分鐘以腹膜內投予至6群重23±2 g之5隻ICR－衍生小鼠。在接下來的20至30分鐘期間(Phase II)記錄福馬林－誘發的舔後爪時間的減少。如圖5所示，投予化合物12 及7－NI兩者造成減少該小鼠舔爪的頻率，顯示該化合物治療疼痛的效果。
實施例58：化合物式12 對於外傷性腦傷(TBI)之小鼠模式之神經保護效果
外傷性腦傷測試：在實驗前對雄性Swiss小鼠(Iffa Credo,France)、體重21至24 g、提供水及食物以自由取食。本實驗使用之外傷性腦傷(TBI)模式為Hall(J.Neurosurg. 62：882－887,1985)所述關閉的頭部傷害模式，並依據Msenge(J.Neuro Trauma 13：209－214,1996)修改。小鼠之背部頸部皮膚被固定，將頭部放在傷害裝置下，其下巴牢固地停在裝置基座。將傷害重物釋放，自由落下以擊觸停在頭部上的金屬承墊物(impounder)。一50－g重物降落24 cm造成1200g/Cm衝擊傷害。傷害以喪失翻正反射及其他任何疼痛反射來判斷，係造成馬上沒有知覺。知覺喪失持續2－5分鐘。於小鼠之中，20－30%死於第1後創傷片刻。存活的小鼠中沒有延遲的死亡或衰弱，測試動物和控制動物類似地攝取水及食物。
神經性癡呆(DefiCit)評量：神經性檢查係以雙盲方式，在將TBI用在化合物12 －處理之未受傷的小鼠，被處理以載體之控制小鼠，及化合物12 －處理之受傷的小鼠後1h、4h及24h評量。感覺作動(Sensorimotor)之狀態係如Hal1(J.Neurosurg. 62：882－887,1985)所述，藉由握緊測試及線繩測試以雙盲地評估。各隻小屬被以尾部提起，並放在一60 cm長繃緊的繩，繩懸在一墊板上的兩上下的棒40 cm之間。握緊分數係測量該小鼠以某方式仍維持在該線上之期間長度(秒)，以30秒為界線。該握緊測試，如下計分規則分數由0(嚴重地受損)至5(正常)，評估小鼠能懸在及在線上移動來計算，以：0－小鼠在該30－秒評價期間掉落，1小鼠於30－秒評價期間僅使用一爪懸在線上於；2小鼠用4隻爪懸在該線，至少5秒；3－小鼠用4隻爪及尾部懸在該線，至少5秒；4－小鼠用4隻爪及尾部懸在該線及移動，至少5秒；及5－小鼠在30秒評價期間到達直立的棒。
於TBI後1小時，線繩(string)分數(圖6、表3)或Hall分數(圖7、表)在控制小鼠或經處理小鼠無觀察到顯著的改善。然而TBI後4小時，3及6 mg/kg處理群(圖8、表5)之線繩(string)分數有顯著的改善，並且握緊(grip)分數方面，3 mg/kg處理群往6 mg/kg群(圖9、表6)有改善的趨勢。於TBI4小時後(圖10、表7)，觀察到6 mg/kg處理群之Hall分數有顯著改善。相對於給予單一s.c化合物12 劑量之控制群，於24小時後，在處理群觀察到線繩(string)、握緊(grip)及Hall分數有不明顯的改善趨勢。該等結果顯示化合物12在創傷性腦傷害之後的神經保護效果。
體溫及體重減輕：體溫及體重減輕係在傷害之後1、4及24小時，記錄未受傷的小鼠及受傷的經處理的及控制小鼠。TBI後1小時，於受傷小鼠的體溫顯著下降，在經處理小鼠與控制小鼠無差異(圖11、表8)。TBI後4小時，未處理動物體溫顯著的上升到37.1℃，然而經處理小鼠的平均體溫與未受傷的小鼠類似(圖12、表9)。24小時時，受傷的控制小鼠及低劑量處理小鼠(1 mg/kg)相較於未受傷的或受傷的經過3或6 mg/kg處理之小鼠具有較低體溫。
TBI後24小時，受傷的小鼠相對於未受傷小鼠，有顯著的體重減輕(圖13、表10)。然而，於3 mg/kg處理群的小鼠，觀察到體重顯著的改善。體重及生長速率的降低為一與急性腦部損傷有關的第二現象，其部分歸因於受損大腦組織的過度新陳代謝(J.L.Pepe and C.A。Barba,J.Brain Trauma Rehabil. 14：462－474.1999；Y.P.Tang等人.J.NeuroTrauma 14：851－862,1997)。因此，體重減輕之降低進一步顯示該等結果顯示化合物12在創傷性腦傷害之後的神經保護效果。
實施例59：對經過OGD之CA1海馬切片之神經保護
腦部切片製備物對於研究以下神經毒及獲取新的神經保護治療劑的機制為有價值的工具。例如，一氧化氮抑制劑顯示在急性大鼠海馬切片中，能減輕OGD－誘發的損害(Izumi等人,Neuroscience Letters 210：157－160,1996)並能阻斷缺氧前症狀(Centeno等人、Brain Research 836：62－69,1999)。切片製備物能容許精確地控制神經元的環境，因此能夠進行在體內無法實施的離子性及藥物學上的操作。海馬切片模式尤其在研究局部缺血－誘發的神經毒為有用的，因為其CA1神經元對於神經元的傷害是最為敏感的。並且，海馬切片保存了生理上的神經元的－膠質細胞交互作用及突觸電路，並且能保持其功能存活遠多於6小時。順向刺激在CA1之中的Schaffer至神經元之並行輸入，接著測量接近CA1神經元之錐狀細胞體的場電位，為一種可接近此模式之中存活性(viability)之方法的選擇之一(見圖14)。
部傷害可藉由培養新鮮的腦切片於2,3,5－三苯基氯化四唑(TTC)來測量。TTC為無色，於活組織會被粒腺體琥珀酸去氫酶還原為一紅色的甲肉潛formazan產物。合併使用攝影或掃描及影像分析，被用於測量在各切面之正常(及)及受損(無色)組織面積，及評量受損的程度。TTC染色技術已由IBS實驗性中風團隊的成員加以精密化(研究主體：Ottawa大學。Canada)，其使用一種溶劑從組織切片萃取該有色的formazan產物，並測量其分光光度，以能簡單地對損害客觀的測量(Preston及Webster.J.Neurosci.,Meth. 94(2)：187－92,1999)。Watson等人(J.Neurosci.Meth. 53：203－208,1994)已證明TTC反應產物與群體峰振幅有關。一種由Preston及Webster發展的修飾的上法版本已應用在海馬切片，其與以場電位測量群體峰振幅合併使用，以篩選本發明之化合物，例如化合物12之 神經保護效果。
切片製備：將雄性Wistar大鼠、180－200 gm以鹵乙烷(halothane)麻醉並將頭切下。於頭切下之後60秒以內將腦部移出並放置在0.5℃之人造大腦脊液(ACSF)之中。將ACSF之組成(以mM表示)：127 NaCl、2 KCl、1.2 KH2 PO4 、26 NaHCO3 、 2 MgSO4 、2 CaCl2 、10葡萄糖、以95%O2 /5% CO2 平衡、pH 7.4。將腦部對半切開並將海馬體切出並使用McIlwain組織切碎機(Mickle Laboratory Engineering Co.Gomshall.GB)切成厚400 μM之切片。切片從海馬體之喙形端起算大約1 mm起開始，從每一海馬體收集大約12切片。切片以轉動方式分配到各群，使的各群包括來自於海馬體各切片部分的切片。將海馬切片於35℃置於界面形式溫育腔的尼龍的網狀平台(每一平台6－8切片；一腔室一平台)90分鐘。對腔室中的ACSF及其上的氣體環境持續地通入95% O2 /5% CO2 。於某些情形，於起初60分鐘穩定期後，會對切片進行一預侮辱的處理，藉由將切片從其尼龍網狀平台移到其他在適當ACSF溫育30分鐘的腔室。接受10分鐘氧－葡萄糖缺乏(OGD)之切片從其尼龍網狀平台轉移到含有缺氧、低葡萄糖(4 mM)ACSF之溫育。對腔室中的ACSF及其上的氣體環境持續地通入95% N2 /5% CO2 。於該10分鐘侮辱之後，使支持在平台上的切片回到其原來的溫育腔室，並維持4小時。
處理群：各實驗使用3組控制群：控制活(偽裝侮辱(sham insult)後4小時)、控制死 (10分鐘OGD侮辱後4小時)及控制保護 (10分鐘OGD於0.3 mM Ca侮辱後4小時，30分鐘預溫育)。於實驗中，控制活切片沒有存活，控制死切片沒有死，或控制保護i 切片沒有顯著地優於控制死基團，整組實驗被否決(rejected)。
(a)引發之場電位的保存：該等切片之中突觸傳送的效價係使用電生理技術評量。切片被轉移至一界面記錄腔室(Haas等人,J.Neurosci.Meth. 1：323－325,1979)，並且以1 mL/min於35.0±0.5℃傾注。順向場電位藉由以一同心的雙極鎢電極刺激Schaffer側枝而引起。刺激由2 ms期間的定電流脈衝以30秒間隔分開所構成。引起的電位(EP，evoked potential)使用充填有150 mM NaCl之玻璃滴管(2－5 megohms)從在CA1的pyrimidale層記錄。群體峰(PS)振幅係測定在2正的峰部之間峰部開始下降偏斜至中間點。PS振幅藉由調整切片中的記錄電極而最佳化，通常係深度約50 μM。切片顯示PS的振幅小於3 mV，藉由重設記錄電極在CA1之位置，採用2n d ，及視需要3r d ，以得到更為有力的PS。將該等多次嘗試記錄的最大振幅PS製表。
於控制切片，PS振幅不受到50 microM化合物12 (圖14 ；控制，左、化合物12 右)之影響。於圖15，輪廓顯示各PS，係由控制切片(左)、施以OGD之切片(中)，及施以於0.3 mM Ca2 ＋ 之OGD之切片記錄得到。各輪廓為各輪廓為連續10次0.03 Hz刺激所記錄到場電位之平均。未受到OGD侮辱(控制活)海馬切片之PS振幅為3.5±0.5 mV(n＝12)。暴露於10分鐘0GD(控制死)之切片顯示纖維抽動，但沒有PS(n＝5)，而暴露於同樣侮辱但在之前溫育30分鐘且期間溫育於0.3 mM Ca2 ＋ 之切片(控制保護 )之PS振幅有1.4±0.3 mV(n＝3)(圖16)。
單獨溫育在0.05% DMS0(7－NI之最大濃度載體)及暴露於OGD之各處理群之切片，其振幅與控制死群無顯著不同。溫育於micro 7－NI之切片顯示纖維抽動，但無PS(n＝3)。以micro化合物12 處理之 切片PS振幅為2.1±1.5 mV(n＝3)。所有該等結果顯示化合物12之 神經保護效果。
(b)使用TTC染色之化合物12 對粒腺體代謝活性的保存：暴露於10分鐘OGD(控制死)之海馬切片維持25±5 %(n＝5群，4－5切片)相對未施以一侮辱的切片(控制活 －常態化至100%)之吸收，反之，在OGD之前預育在0.3 mM鈣30分鐘及期間溫育之切片維持107±27%(n＝5)之吸收(控制保護 )。單獨溫育在0.05% DMSO(7－NI之最大濃度載體)及暴露於OGD之各處理群之切片，其吸收與控制死 基團(資料未顯示)無顯著不同。以100 microM 7－NI處理之切片維持81±18%(n＝5)之吸收，以50 microM化合物12 處理之切片維持92±18%(n＝8)之吸收(見圖17)。該等結果再次顯示化合物12之 神經保護效果。
實施例60：類神經疾病性類疼痛狀態模式之預兆之效價
本發明之化合物治療神經疾病性疼痛之效價係使用於各種方法所誘發之標準動物模式之抗痛覺過敏及抗觸痛活性預兆來實施評估。以下詳述之。
(a)傷害－誘發的類神經疾病性疼痛之Chung模式：Chung脊神經連接SNL模式試驗神經疾病性疼痛之實驗設計如圖18所示。神經連接傷害係依據Kim及Chung(Kim及Chung,Pain 50：355－363,1992)所述方法實施。該技術步驟預示神經疾病性觸覺痛感(dysesthesias)，包括知覺性觸痛(Allodynia)、熱的痛覺過敏(hyperalgesia)及受影響之爪的控制。將大鼠以鹵乙烷麻醉，並將L4至S2區域的脊錐暴露。將L5及L6脊神經暴露，小心的分離，並牢固地以4－0縫合線連結於DRG末稍。於確認體內狀況穩定性後，將傷口縫合並使動物回到各自的籠子。以相同方式準備偽裝操作之大鼠，除了不將L5/L6脊神經連接。任何表現運動缺失的大鼠被施以安樂死。在手術介入後的恢復期之後，大鼠對於疼痛及正常非疼痛之刺激顯示敏感性。
於依據公開的程序以將標準劑量(10 mg/kg)IP注射，顯示nNOS選擇性化合物32 (－)、32 (＋)(見圖19)及12 (見圖21)之明白的抗痛覺過敏效果。對測試動物投予化合物32 (－)、32 (＋)及12 也得到知覺的知覺過敏反轉的結果(見圖20及22)。於本神經疾病性疼痛模式之中，觀察到化合物32 之2鏡像異構物之清楚不同。
實施例61：實驗性偏頭痛模式
從Harlan Sprague Dawley(Indianapolis、IN)購買雄的Sprague Dawley大鼠(275－300g)。使動物自由攝食食物及水。使動物維持有12小時亮(7am至7pm)及12小時暗之循環(7pm至7am)。所有程序依照國際研究疼痛協會之政策及建議及國家機構建康指導原則，實驗動物之使用，及Arizona大學的動物照護與使用委員會所核准者。
手術的準備
偏頭痛套管：雄 Sprague Dawley大鼠使用卡門(ketamine)/xylazine(80mg/kg、i.p.)麻醉，將頭頂以嚙齒動物剃毛器剃光(Oster Golden A5 w/size 50刀片)，將剃過的區域以優碘及70%乙醇清潔。將動物置於立體定位裝置(Stoelting模式51600)，並使用放在動物之下的加熱墊維持體核心溫度為37℃。於頭部之已剃及清潔區間，使用配備#10刀片的解剖刀切出一2 cm切口，並用無菌棉花紗布清潔所有的出血。找出前囟點及骨縫合中線的位置，並使用一硬鑽頭製造一直徑1 mm之小孔，不破壞硬膜但足以深至暴露硬膜。於距原來的孔4至5 mm處製造額外的2個孔(直徑1 mm)，以便安裝不銹鋼螺絲(Small Parts #A－MPX－080－3F)，以固定套管，經由套管將發炎性的湯汁傳送進去以引發實驗性偏頭痛。將一修飾的腦室內(intracerebroventricular(ICV))套管(Plastics One #C313G)放置該孔，而不穿透過通過硬膜。將ICV套管經過修飾，將其使用Dremel moto工具剪裁成塑膠線底部算起長度1 mm，並清除鋼屑。放置好偏頭痛套管後，將齒用壓克力放置在偏頭痛套管及不銹鋼螺絲周圍以確認套管牢固地裝好。當齒用壓克力乾燥(即經過10－15分鐘)，在套管上加蓋以防污染物進入套管，將皮膚使用3－0縫合線縫合。對動物注射抗生素(Amikacin C,5 mg/kg,i.m.)，並移除立體定位框架，使其在加熱墊上從麻醉狀態回復。動物放在一清潔的分離的大鼠籠，經過5天恢復期。
注射。 皮下注射 ：皮下(s.c.)注射係以手固定動物並插入一25號的可拋式針頭，帶有一可拋1 cc針筒，進入動物的腹部區，確保該針頭仍在該動物之肌肉與皮膚之間。以超過5秒的期間注射化合物，於注射部位的皮膚會產生囊(out－pocket)則視為正的。經口投予使用18號之結合於1 cc針筒之針頭。
偏頭痛套管注射：將 注射套管(Plastics One、C313I，剪裁至配合修飾過的ICV套管)用tygon管(Cole－Palmer、95601－14)連接於25：1 Hamilton針筒(1702SN)，以注射10：1之發炎性的媒介溶液至硬膜.行為測試 。使施行偏頭痛手術之前的天真的(Nave)動物置於一懸浮的帶有金屬網底(1cm2 )的樹脂玻璃室(30cm L X 15cm W X 20cm H)，使適應測試腔室30分鐘。
於大鼠之中，對於非有害之知覺刺激之後爪感應閾值
對於知覺刺激之爪收回(withdrawl)閾值，係以對經校正的足底纖維(Stoelting、58011)之回應來決定。將足底纖維垂直地施用在動物後爪的足底表面直到牢固地扣緊，並支持3至6秒。一靈敏之爪之收回顯示正的回應。50%爪收回閾值係以Dixon(1980)之非參數方法決定。施用一等同於2.00 g之起始探針，如果回應為負的，則將刺激增加一些，如果為正的回應，則減少一些。逐步增加刺激直到產生正的回應，然後減低直到觀察到負的結果。反複該”上－下”方法直到決定行為3次改變。將正的及負的應答結果製表。50%爪收回係以(10[ x f ＋ k ] )/10,000決定，其中Xf＝為最後足底纖維值、k＝正的/負的樣式之Dixon值，M＝刺激之間的平均(對數)差異。只有基線為11至15 g之天真的(nave)動物用在本實驗中。使用15g作為最大閾值。在偏頭痛手術後5天，再次使用同樣習慣及上述足底纖維步驟來測試爪戒斷閾值。以式：%活性＝100 x(後偏頭痛值－基線值)/(15 g－基線值)，將資料轉換為%“抗觸痛(Allodynia)”。只使用證明知覺的痛覺過敏與其預偏頭痛手術值沒有差異的動物用在所有的實驗。
於建立爪收回閾值基線之後，將各動物從測試腔室移出，去掉偏頭痛套管，並對動物經由偏頭痛套管以5至10秒期間注射發炎性的媒介物(1mM組織胺、1mM 5－HT[血清素]、1mM Bradykinin、1mM PGE2 )混合物或載體10uL。該發炎性的媒介(IM)[混合物係在各實驗當天新鮮製備。將偏頭痛套管再上蓋，將各動物放回對應的測試腔室，並以1小時間隔測定爪收回閾值”共6小時。將資料以%活性＝100×(後IM值－預－IM基線值)/(15 g－預－IM基線值).轉換為%“抗觸痛(AIIodynia)”。
使用本模式所得到之選擇的本發明之化合物資料如圖23。將發炎性的湯汁(IS)施用於硬膜造成以足底纖維刺激時後爪戒斷閾值之降低。在添加該湯汁前5分鐘投予Sumatriptan琥珀酸鹽(1 mg/kg s.c.)5在IS投予後2小時的測量中，造成對於產生後爪觸痛(Allodynia)之抑制。類似地，在IS投予前10分鐘投予非選擇性NOS抑制劑L－NMMA(10 mg/kg i.v)或42 及97 (6 mg/kg i.v.)，會抑制產生爪觸痛(Allodynia)。因此，非選擇性NOS抑制劑例如L－NMMA或更多選擇性nNOS抑制劑(例化合物97 )或混合的nNOS/5HT1D/1B化合物(例化合物42 )應對於治療偏頭痛有效。
實施例62：血清素5HT1D/1B結合分析
5－HT1D結合分析(協同劑放射性配體)係依照Heuring及Peroutka(J.Neurosci 1987, 7 ：894－903 )之方法使用牛尾膜實施。5－HT1B(大鼠大腦皮質)結合分析(協同劑放射性配體)係依照Hoyer等人(Eur.J.Pharmacol. 1995,118：1－12)之方法實施。專一性配體結合於受體之結果係定義為於存在過量未標定配體之情形，所決定之總結合量及非專一性結合之間的差異。結果以於存在有測試化合物之下得到之控制專一性結合百分比表示。IC5 0 值(造成控制專一性結合之半最大抑制的濃度)，Hill係數(n H )係使用Hill方程式曲線配合來決定競爭性曲線的 非線性迴歸分析決定，抑制常數(Ki )由Cheng Prusoff方程式(Ki ＝IC5 0 /(1＋(L/KD ))計算，其中L＝於試驗之中的放射性配體濃度，KD ＝該放射性配體對受體之親和性)。
其他具體例
雖然本發明已參照目前考慮到的較佳實施例加以說明，但是應瞭解本發明不限於該等已揭示的實施例。相反的，本發明意欲包含與附帶之申請專利範圍及精神之下，為等同之各種變形例及等同之安排。
所有出版品、專利及專利申請案完整引用於此作為參照，其範圍相同於其各別之出版品、專利或專利申請案特定地及個別地所指出的。於本申請案之用語與此處引入之文獻有不同時，以本發明所定義者為準。
其他具體例請見申請專利範圍。
圖1為一棒狀圖，顯示化合物9、12 及18 對經過NMDA攻毒後之大鼠皮質細胞之神經保護效果。
圖2為一棒狀圖，顯示化合物9、12 及18 對經過氧－葡萄糖－缺乏(OGD)考驗後之大鼠海馬切片之神經保護效果。
圖3為一棒狀圖，顯示化合物12 使用螢光Ca2 ＋ 敏感性染料Fluo－4FF測量時，對NMDA－媒介Ca2 ＋ 流入之效果。
圖4顯示化合物12 對大鼠皮質神經元中，對NMDA－媒介之全細胞電流的效果。
圖5顯示經過對小鼠經過下列處理後之福馬林－誘發的舔爪的效果(a)載體、(b)以化合物12 ，5 mg/kg及10 mg/kg作用、(c)以非選擇性抑制劑7－硝基吲唑(7－NI)2.5 mg/kg及5 mg/kg作用。
圖6為一棒狀圖，顯示化合物12之 對外傷性腦傷之小鼠，於1小時後評價線繩分數之劑量相關效果。化合物12 或載體係於傷害後5分鐘以s.c給予。 相對於未 受傷的小鼠P<0.001；ns：相對於以載體處理之受傷的小鼠為不顯著的。
圖7為一棒狀圖，顯示化合物12之 對外傷性腦傷之小鼠，於1小時後評價Ha11分數之劑量相關效果。化合物12 或載體係於傷害後5分鐘以s.c給予。 相對於未 受傷的小鼠P<0.001；ns：相對於以載體處理之受傷的小鼠為不顯著的。
圖8為一棒狀圖，顯示化合物12之 對外傷性腦傷之小鼠，於4小時後評價線繩分數之劑量相關效果。化合物12 或載體係於傷害後5分鐘以s.c給予。 相對於未 受傷的小鼠P<0.001；相對於經載體處理之 受傷的小鼠*P<0.05；ns：相對於以載體處理之受傷的小鼠為不顯著的。
圖9為一棒狀圖，顯示化合物12之 對外傷性腦傷之小鼠，於4小時後評價握緊分數之劑量相關效果。化合物12 或載體係於傷害後5分鐘以s.c給予。 相對於未 受傷的小鼠P<0.001；相對於經載體處理之 受傷的小鼠*P<0.05；ns：相對於以載體處理之受傷的小鼠為不顯著的。
圖10為一棒狀圖，顯示化合物12 之對外傷性腦傷之小鼠，於4小時後評價Hall分數之劑量相關效果。化合物12 或載體係於傷害後5分鐘以s.c給予。 相對於未 受傷的小鼠P<0.001；相對於經載體處理之 受傷的小鼠＊ P<0.05；ns：相對於以載體處理之受傷的小鼠為不顯著的。
圖11為一棒狀圖，顯示化合物12之 對外傷性腦傷之小鼠，於1小時後評價體溫上升之劑量相關效果。化合物12 或載體係於傷害後5分鐘以s.c給予。 相對於未 受傷的小鼠P<0.001；相對於經載體處理之 受傷的小鼠＊ P<0.05；ns：相對於以載體處理之受傷的小鼠為不顯著的。
圖12為一棒狀圖，顯示化合物12之 對外傷性腦傷之小鼠，於4小時後評價體溫上升之劑量相關效果。化合物12 或載體係於傷害後5分鐘以s.c給予。 相對於未 受傷的小鼠P<0.001；相對於經載體處理之 受傷的小鼠＊ P<0.05；ns：相對於以載體處理之受傷的小鼠為不顯著的。
圖13為一棒狀圖，顯示化合物12之 對外傷性腦傷之小鼠，於24小時後評價體重減輕之劑量相關效果。化合物12 或載體係於傷害後5分鐘以s.c給予。 相對於未 受傷的小鼠P<0.001；相對於經載體處理之 受傷的小鼠＊ P<0.05；ns：相對於以載體處理之受傷的小鼠為不顯著的。
圖14顯示化合物12 (50 microM)在海馬細胞中，對於群體峰spike(PS)振幅之效果。輪廓顯示在開始灌流50 microM化合物12 前(左)或之後5分鐘記錄到的PS。結果通常為3次實驗。各輪廓為連續10次0.03 Hz刺激所記錄到場電位之平均。
圖15顯示化合物12 (50 microM)在海馬細胞中，對於群體峰(PS)振幅之效果。控制切片(左)、切片施以OGD(中)；及切片施以OGD於0.3 mM Ca2 ＋ 。各輪廓為連續10次0.03 Hz刺激所記錄到場電位之平均。
圖16顯示以0.3 M Ca2 ＋ 及NOS抑制劑7－NI(100 microM)及化合物12 處理之效果。於海馬切片中，以低Ca2 ＋ 濃度(0.3 mM)或化合物12 (50 microM)保護顯示能保存群體峰，然而7－NI(100 microM)處理不能保存群體峰。
圖17顯示以0.3M Ca2 ＋ (PROT)、7－NI(100 microM)或化合物12 (50 microM)處理對於保存OGD之後10分鐘之海馬切片的粒腺體呼吸的效果。
圖18顯示使用在Chung脊神經連接(SNL)模式試驗(有知覺的觸痛(Allodynia)及熱的痛覺過敏(hyperalgesia))神經疾病性疼痛之實驗設計流程圖。
圖19顯示大鼠之中L5/L6脊神經連接(Chung神經疾病性疼痛模式)之後，投予化合物32 (＋)及32 (－)30 mg/kg i.p在於回復熱的痛覺過敏(hyperalgesia)之效果。
圖20顯示大鼠之中L5/L6脊神經連接(Chung神經疾病性疼痛模式)之後，投予化合物32 (＋)及32 (－)30 mg/kg i.p在於回復有知覺的觸痛(Allodynia)之效果。
圖21顯示大鼠之中L5/L6脊神經連接(Chung神經疾病性疼痛模式)之後，化合物12之 劑量應答(3 mg/kg－30 mg/kg)。
圖22顯示大鼠之中L5/L6脊神經連接(Chung神經疾病性疼痛模式)之後，化合物12在回復 有知覺的痛覺過敏(hyperalgesia)之 劑量應答(3 mg/kg－30 mg/kg)。
圖23為一棒狀圖，顯示大鼠之中，經過將硬膜暴露於一發炎性湯汁(inflamatory soup,IS)2小時後，各種NOS抑制劑(i.v.)或Sumatriptan琥珀酸鹽(s.c.)在回復後爪觸痛(Allodynia)之效果。

Claims (78)

  1. 一種化合物，具下式(I)： 或其藥學上可容許的鹽，其中：R1 為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C1-4 烷芳基、或任意取代的C1-4 烷雜環基；R2 為氫原子、鹵素、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、任意取代的C2-9 橋接雜環基、任意取代的C1-4 橋接烷雜環基、任意取代的C2-9 雜環基、或任意取代的C1-4 烷雜環基；R3 為氫原子、鹵素、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、任意取代的C2-9 橋接雜環基、任意取代的C1-4 橋接烷雜環基、任意取代的C2-9 雜環基、或任意取代的C1-4 烷雜環基；R4 及R7 各自獨立地為H、F、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；R5 為H、R5A C(NH)NH(CH2 )r5 或R5B NHC(S)NH(CH2 )r5 ，其中r5為0至2之整數，R5A 為任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、任意取代的C2-9 雜環基、任意取代的C1-4 烷雜環基、任意取代的C1-6 硫烷氧基、任意取代的C1-4 硫烷芳基、任意取代的芳醯基，或任意取代的C1-4 硫烷雜環基；R5B 為任意取代的C1-6 硫烷氧基、任意取代的C1-4 硫烷芳基、或任意取代的C1-4 硫烷雜環基；以及R6 為H或R6A C(NH)(CH2 )r6 或R6B NHC(S)NH(CH2 )r6 ，其中 r6為0至2之整數，R6A 為任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、任意取代的C2-9 雜環基、任意取代的C1-4 烷雜環基、任意取代的C1-6 硫烷氧基、任意取代的C1-4 硫烷芳基、任意取代的芳醯基，或任意取代的C1-4 硫烷雜環基；R6B 為任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C2-9 雜環基、任意取代的C1-4 烷雜環基、任意取代的C1-6 硫烷氧基、任意取代的C1-4 硫烷芳基、任意取代的芳醯基，或任意取代的C1-4 硫烷雜環基；R5 及R6 不同時為H。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R1 為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C1-4 烷芳基或任意取代的C1-4 烷雜環基；R2 及R3 各自獨立地為H、鹵素、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、任意取代的C2-9 雜環基，或任意取代的C1-4 烷雜環基；R4 及R7 各自獨立地為H、F、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；R5 為H或R5A C(NH)NH(CH2 )r5 ，其中r5為0至2之整數，R5A 為任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、任意取代的C2-9 雜環基、任意取代的C1-4 烷雜環基、任意取代的C1-6 硫烷氧基、任意取代的C1-4 硫烷芳基，或任意取代的C1-4 硫烷雜環基；且R6 為H或R6A C(NH)(CH2 )r6 ，其中r6為0至2之整數，R6A 為任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、任意取代的C2-9 雜環基、任意取代的C1-4 烷雜環基、任意取代的C1-6 硫烷氧基、任意取代的C1-4 硫烷芳基、或任意取代的C1-4 硫烷雜環基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，R5 為R5A C(NH)NH(CH2 )r5 ，R5A 為硫甲氧基、硫乙氧基、硫正丙氧基、硫異丙氧基、硫正丁氧基、硫異丁氧基、硫第三丁氧基、苯基、苄基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-異噁唑、3-異噁唑、4-異噁唑、2-異噻唑、3-異噻唑或4-異噻唑。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，R6 為R6A C(NH)(CH2 )r6 ，R6A 為甲基、氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、硫甲氧基、硫乙氧基、硫正丙氧基、硫異丙氧基、硫正丁氧基、硫異丁氧基、硫第三丁氧基、苯基、苄基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-異噁唑、3-異噁唑、4-異噁唑、2-異噻唑、3-異噻唑或4-異噻唑。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R1 、R2 及R3 至少有一者不為H。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R1 為(CH2 )m1 X1 ，其中X1 擇自下所組成之族群：、、、及，其中，R1A 及R1B 各自獨立地為H、任意取代的C1-6 烷基、任意 取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基、或任意取代的C1-4 烷雜環基；各R1C 及R1D 獨立地為H、OH、CO2 R1E 或NR1F R1G ，其中R1E 、R1F 及R1G 各自獨立地為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基或任意取代的C1-4 烷雜環基，或R1C 與R1D 與其所鍵結之碳構成C=O；Z1 為NR1H 、NC(O)R1H 、NC(O)OR1H 、NC(O)NHR1H 、NC(S)R1H 、NC(S)NHR1H 、NS(O)2 R1H 、O、S、S(O)或S(O)2 ，其中R1H 為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基或任意取代的C1-4 烷雜環基；m1為2至6之整數；n1為1至4之整數；p1為0至2之整數；且q1為0至5之整數。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R2 為(CH2 )m2 X2 ，其中X2 擇自下列所組成之族群：、、、及，其中R2A 及R2B 各自獨立地為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基或任意取代的C1-4 烷雜環基；R2C 及R2D 各自獨立地為H、OH、CO2 R2E 或NR2F R2G ，其中 R2E 、R2F 及R2G 各自獨立地為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基或任意取代的C1-4 烷雜環基，或R2C 及R2D 與其所鍵結之碳構成C=O；Z2 為NR2H 、NC(O)R2H 、NC(O)OR2H 、NC(O)NHR2H 、NC(S)R2H 、NC(S)NHR2H 、NS(O)2 R2H 、O、S、S(O)或S(O)2 ，其中R2H 為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基或任意取代的C1-4 烷雜環基；m2為2至6之整數；n2為1至4之整數；p2為0至2之整數；且q2為0至5之整數。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，R3 為(CH2 )m3 X3 ，其中X3 擇自下所列所組成之族群：、、、及，其中各R3A 及R3B 獨立地為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基，或任意取代的C1-4 烷雜環基；各R3C 及R3D 獨立地為H、OH、CO2 R3E 或NR3F R3G ，其中R3E 、R3F 及R3G 各自獨立地為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基或任意取代的C1-4 烷雜環基，或R3C 及R3D 與其所鍵結之碳構成C=O；Z3 為NR3H 、NC(O)R3H 、NC(O)OR3H 、NC(O)NHR3H 、NC(S)R3H 、NC(S)NHR3H 、NS(O)2 R3H 、O、S、S(O)或S(O)2 、其中R3H 為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基，或任意取代的C1-4 烷雜環基；m3為2至6之整數；n3為1至4之整數；p3為0至2之整數；且q3為0至5之整數。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R1 為(CH2 )m3 X1 、其中X1 擇自由以下所組成之族群：、及，其中R3C 及R3D 各自獨立地為H、OH、CO2 R3E 或NR3F R3G ，其中R3E 、R3F 及R3G 各自獨立地為H、任意取代的的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基或任意取代的C1-4 烷雜環基，或R3C 及R3D 與其所鍵結之碳構成C=O；Z3 為NC(NH)R3H ，其中R3H 為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基，或任意取代的C1-4 烷雜環基；m3為0至6之整數； n3為1至4之整數；p3為0至2之整數；且q3為0至5之整數。
  10. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R2 為(CH2 )m3 X2 ，其中X2 擇自下列所組成之族群：、及，其中R3C 及R3D 各自獨立地為H、OH、CO2 R3E 或NR3F R3G ，其中R3E 、R3F 及R3G 各自獨立地為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基或任意取代的C1-4 烷雜環基或R3C 及R3D 與其所鍵結之碳構成為C=O；Z3 為NC(NH)R3H 、其中R3H 為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基，或任意取代的C1-4 烷雜環基；m3為0至6之整數；n3為1至4之整數；p3為0至2之整數；且q3為0至5之整數。
  11. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R3 為(CH2 )m3 X3 ，其中X3 擇自下列所組成之族群：、、及，其中R3C 及R3D 各自獨立地為H、OH、CO2 R3E 或NR3F R3G ，其 中R3E 、R3F 及R3G 各自獨立地為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基或任意取代的C1-4 烷雜環基，或R3C 及R3D 與其所鍵結之碳構成C=O；Z3 為NC(NH)R3H ，其中R3H 為H、任意取代的C1-6 烷基、任意取代的C3-8 環烷基、任意取代的C6-10 芳基、任意取代的C1-4 烷芳基、C2-9 雜環基，或任意取代的C1-4 烷雜環基；m3為0至6之整數；n3為1至4之整數；p3為0至2之整數；且q3為0至5之整數。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之化合物，其中，R5 為R5A C(NH)NH(CH2 )r5 或R5B NHC(S)NH(CH2 )r5 ；R6 、R2 及R1 為H；及R3 為(CH2 )m3 X3 。
  13. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中，R2 為 其中R2J2 、R2J3 、R2J4 、R2J5 、及R2J6 各自獨立地為H；C1-6 烷基；OH；C1-6 烷氧基；SH；C1-6 硫烷氧基；鹵素；NO2 ；CN；CF3 ；OCF3 ；NR2Ja R2Jb ，其中各R2Ja 及R2Jb 獨立地為H或C1-6 烷基；C(O)R2Jc ，其中，R2Jc 為H或C1-6 烷基；CO2 R2Jd ，其中R2Jd 為H或C1-6 烷基；四唑基；C(O)NR2Je R2Jf ，其中各R2Je 及R2Jf 獨立地為H或C1-6 烷基；OC(O)R2Jg ，其中R2Jg 為 C1-6 烷基；NHC(O)R2Jh ，其中R2Jh 為H或C1-6 烷基；SO3 H；S(O)2 NR2Ji R2Jj ，其中R2Ji 及R2Jj 各自獨立地為H或C1-6 烷基；S(O)R2Jk ，其中R2Jk 為C1-6 烷基；或S(O)2 R2Jl ，其中R2Jl 為C1-6 烷基。
  14. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中，R3 為 其中R3J2 、R3J3 、R3J4 、R3J5 、及R3J6 各自獨立地為H；C1-6 烷基；OH；C1-6 烷氧基；SH；C1-6 硫烷氧基；鹵素；NO2 ；CN；CF3 ；OCF3 ；NR3Ja R3Jb ，其中各R3Ja 及R3Jb 獨立地為H或C1-6 烷基；C(O)R3Jc ，其中R3Jc 為H或C1-6 烷基；CO2 R3Jd ，其中R3Jd 為H或C1-6 烷基；四唑基；C(O)NR3Je R3Jf ，其中R3Je 及R3Jf 各自獨立地為H或C1-6 烷基；OC(O)R3Jg ，其中R3Jg 為C1-6 烷基；NHC(O)R3Jh ，其中R3Jh 為H或C1-6 烷基；SO3 H；S(O)2 NR3Ji R3Jj ，其中R3Ji 及R3Jj 各自獨立地為H或C1-6 烷基；S(O)R3Jk ，其中R3Jk 為C1-6 烷基；或S(O)2 R3Jl ，其中R3Jl 為C1-6 烷基。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3 為 其中Z為NRX ，RX 為H或C1-6 烷基，o為0至3之整數，p為1至2之整數，q為0至2之整數，r為0至1之整數，其中該R3 取代基包括0至6個之碳-碳雙鍵或0或1個之 碳-氮雙鍵。
  16. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其具有下式： ，其中X為O或S。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中X為S。
  18. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其具有下式：，其中X為O或S。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中X為S。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R5 為R5B NHC(S)NH(CH2 )r5 ，R5B 為硫甲氧基、硫乙氧基、硫正丙氧基、硫異丙氧基、硫正丁氧基、硫異丁氧基、或硫第三丁氧基。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R6 為R6B NHC(S)NH(CH2 )r6 ，R6B 為硫甲氧基、硫乙氧基、硫正丙氧基、硫異丙氧基、硫正丁氧基、硫異丁氧基、硫第三丁氧基、苯基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-異噁唑、3-異噁唑、4-異噁唑、2-異噻唑、3-異噻唑、或4-異噻唑。
  22. 一種具有下式之化合物： 或其藥學上可容許的鹽。
  23. 一種化合物，擇自下列所組成之族群：N-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲脒；N-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒；N-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吲哚-6-基}-噻吩-2-甲脒；N-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒；N-(1-苯乙基-1H-吲哚-6-基)-噻吩-2-甲脒；N-[3-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-噻吩-2-甲脒；N-(1-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙基胺基]-乙基}-1H-吲哚-6-基)-噻吩-2-甲脒；(+)-N-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吲哚-6-基}-噻吩-2-甲脒；(-)-N-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吲哚-6-基}-噻吩-2-甲脒；N-[1-(1-甲基-氧雜環庚烷-4-基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒；N-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-6-基]-噻吩-2-甲脒；及其藥學上可容許的鹽。
  24. 一種化合物，擇自下列所組成之族群： 及其藥學上可容許的鹽。
  25. 一種化合物，擇自下列所組成之族群： 及其藥學上可容許的鹽。
  26. 一種藥學組成物，包括申請專利範圍第1至25項任一項所述之化合物，及藥學上可接受的賦形劑。
  27. 一種申請專利範圍第1至25項任一項所述之化合物在製備治療哺乳動物因一氧化氮合成酶(NOS)所吲起的病症之藥物的用途，其中該用途包括投予該哺乳動物有效量之該化合物。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該哺乳動物為人類。
  29. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該症狀為偏頭痛(有或無先兆)、慢性緊張型頭痛(CTTH)、帶有觸痛(Allodynia)之偏頭痛、神經疾病性疼痛、後中風疼痛、慢性頭痛、慢性疼痛、急性脊髓傷害、糖尿病的神經性病變、三叉神經痛、糖尿病的腎病、發炎性的疾病、中風、再灌注損傷、頭部創傷、心臟休克、CABG關聯性神經性損害、低體溫心臟停止(HCA)、AIDS關聯性癡呆、神經毒、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、肌萎縮側索硬化症(ALS)、亨爾頓氏症、多重硬化症、甲基安非他命-誘發之神經毒、藥物成癮、嗎啡(morphine)/類鴉片(opioid)誘發之耐受性、依賴性、痛覺過敏(hyperalgesia)或戒斷、乙醇耐受性、依賴性或戒斷、癲癇、焦慮、抑鬱、注意力缺失高活性失調或心理變態(psychosis)。
  30. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該症狀為中風、再灌注損傷、神經退化、頭部創傷、CABG關聯性神經性損害、偏頭痛(有或無先兆)、帶有觸痛之偏頭痛、慢性緊張型頭痛、神經疾病性疼痛、後中風疼痛、類鴉片誘發的痛覺過敏(hyperalgesia)或慢性疼痛。
  31. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該化合物為3,5-取代吲哚且該症狀為偏頭痛或慢性緊張型頭痛。
  32. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予類鴉片(opioid)。
  33. 如申請專利範圍第28項所述之用途，其中該類鴉 片(opioid)為阿芬太尼(alfentanil)、美妥芬諾(Butorphanol)、似普羅啡(Buprenorphine)、右旋嗎拉密特(Dextromoramide)、地佐辛(Dezocine)、右旋普帕西芬(Dextropropoxyphene)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、狄芬諾西萊(diphenoxylate)、愛托啡因(Etorphine)、吩坦尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、酚哌丙酮(Ketobemidone)、洛哌丁胺(loperamide)、左旋嗎汎(Levorphanol)、左美沙酮(Levomethadone)、美普他酚(Meptazinol)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、嗎啡(morphine)-6-葡糖苷、納布芬(Nalbuphine)、納洛酮(naloxone)、羥氫可待因酮(Oxycodone)、羥二氫嗎啡酮(Oxymorphone)、潘他唑新(Pentazocine)、配西汀(Pethidine)、匹立屈密特(Piritramide)、丙氧酚(propoxyphene)、瑞芬太尼(Remifentanil)、沙吩坦尼(sulfentanyl)、痛辛定(Tilidine)或曲馬多(tramadol)。
  34. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予抗抑鬱劑。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為選擇性血清素回收抑制劑。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之用途，其中該選擇性血清素回收抑制劑為氫溴酸西酞普蘭(citalopram)、艾思塔羅普蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏 沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)或舍曲林(sertraline)。
  37. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為正腎上腺素回收抑制劑。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之用途，其中該正腎上腺素回收抑制劑為：阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(desmethylamitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙米嗪(imipramine)、氧化丙米嗪(imipramine oxide)、曲米帕明(trimipramine)、阿地唑侖(adinazolam)、阿米曲提林諾(amiltriptylinoxide)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、安米奈丁(aminoptine)、布替林(butriptyline)、地美替林(demexiptiline)、二苯氮卓(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度琉平(dothiepin)、氟星精(fluacizine)、伊普吲哚(iprindole)、勞福咪嗪(lofepramine)、美利蒽(melitracen)、美他帕明(metapramine)、諾克洛米普藍(norclomipramine)、諾昔(perlapine)、苯噻啶(pizotyline)、丙吡西平(propizepine)、奎紐帕明(quinupramine)、瑞波西汀(reboxetine)或噻奈普汀(tianeptine)。
  39. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該抗抑 鬱劑為一選擇性降腎上腺素(noradrenaline)/正腎上腺素回收抑制劑。
  40. 如申請專利範圍第39項所述之用途，其中該選擇性降腎上腺素(noradrenaline)/正腎上腺素回收抑制劑為阿托莫杉亭(atomoxetine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)或托莫西汀(tomoxetine)。
  41. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為一雙重血清素/正腎上腺素回收抑制劑。
  42. 如申請專利範圍第41項所述之用途，其中該雙重血清素/正腎上腺素回收抑制劑為度洛西汀(duloxetine)、米那普崙(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)或文拉法辛(venlafaxine)。
  43. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為單胺氧化酶抑制劑。
  44. 如申請專利範圍第43項所述之用途，其中該單胺氧化酶抑制劑為阿米夫胺(amiflamine)、異丙煙肼(iproniazid)、異卡波肼(isocarboxazid)、M-3-PPC(Draxis)、歐雷思錠(moclobemide)、帕吉林(tranylcypromine)或伐諾司林(vanoxerine)。
  45. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為可逆的單胺氧化酶A型抑制劑。
  46. 如申請專利範圍第45項所述之用途，其中該可逆 的單胺氧化酶A型抑制劑為巴嗪普令(bazinaprine)、貝氟沙通(befloxatone)、溴法羅明(brofaromine)、西莫沙酮(cimoxatone)或氯吉林(clorgyline)。
  47. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為三環類。
  48. 如申請專利範圍第47項所述之用途，其中該三環類為阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、丙米嗪(imipramine)、低落美錠(maprotiline)、去甲替林(nortryptyline)、去甲替林(protriptyline)或曲米帕明(trimipramine)。
  49. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中該抗抑鬱劑為阿地唑侖(adinazolam)、阿拉丙酯(alaproclate)、安咪奈丁(amineptine)、阿米替林/氯氮組合(amitriptyline/chlordiazepoxide combination)、阿替美唑(atipamezole)、瑞美隆(azamianserin)、巴嗪普令(bazinaprine)、苯呋拉林(befuraline)、二苯美崙(bifemelane)、binodaline、比培那醇(bipenamol)、溴法羅明(brofaromine)、卡羅沙酮(caroxazone)、西文氯胺(cericlamine)、氰帕明(cianopramine)、西莫沙酮(cimoxatone)、氫溴酸西酞普蘭(citalopram)、氯美醇(clemeprol)、氯伏沙明(clovoxamine)、氮卓尼爾(dazepinil)、地阿諾(deanol)、地美替林(demexiptiline)、二苯氮卓(dibenzepin)、度琉平 (dothiepin)、屈昔多巴(droxidopa)、乙非辛(enefexine)、艾斯樂(estazolam)、依托哌酮(etoperidone)、費蒙斯丁(femoxetine)、酚加賓(fengabine)、非唑拉明(fezolamine)、氟曲辛(fluotracen)、咪唑克生(idazoxan)、吲達品(indalpine)、茚洛秦(indeloxazine)、伊普吲哚(iprindole)、左丙替林(levoprotiline)、鋰鹽(lithium)、利托西汀(litoxetine)；勞福咪嗪(lofepramine)、美地沙(medifoxamine)、美他帕明(metapramine)、美曲吲哚(metralindole)、米安色林(mianserin)、米那普崙(milnacipran)、米那普林(minaprine)、米氮平(mirtazapine)、孟替瑞林(montirelin)、奈拉西坦(nebracetam)、奈福泮(nefopam)、尼阿拉米(nialamide)、諾米芬新(nomifensine)、諾氟西汀(norfluoxetine)、奧替瑞林(orotirelin)、奧沙氟生(oxaflozane)、匹那西泮(pinazepam)、吡吲哚(pirlindole)、苯噻啶(pizotyline)、利坦色林(ritanserin)、喀利普蘭(ro1ipram)、塞克羅瑞明(sercloremine)、司普替林(setiptiline)、諾美婷(sibutramine)、蘇布硫胺(sulbutiamine)、別滿克錠(sulpiride)、替尼沙秦(teniloxazine)、托扎啉酮(thozalinone)、促甲状腺素釋放素(thyroliberin)、噻萘普汀(tianeptine)、替氟卡賓(tiflucarbine)、崔坐敦(trazodone)、托芬那辛 (tofenacin)、托非索泮(tofisopam)、托洛沙酮(toloxatone)、托莫西汀(tomoxetine)、維拉必利(veralipride)、維洛沙秦(viloxazine)、維喹啉(viqualine)、苯吡烯胺(zimelidine)或佐美他平(zometapine)。
  50. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予抗癲癇藥物。
  51. 如申請專利範圍第50項所述之用途，其中該抗癲癇藥物為：卡馬西平(carbamazepine)、氟吡汀(flupirtine)、加巴潘丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、瑞替加賓(retigabine)、托吡酯(topiramate)或丙戊酸鹽(valproate)。
  52. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予非類固醇性抗發炎性的藥物(NSAID)。
  53. 如申請專利範圍第52項所述之用途，其中，該NSAID為艾司美特(acemetacin)、阿司匹靈(aspirin)、希樂葆(celecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟苯水楊酸(diflunisal)、乙柳醯胺(ethenzamide)、依托芬那酯(etofenamate)、萬克適(etoricoxib)、苯氧苯丙酸(fenoprofen)、氟滅酸(flufenamic acid)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氯那唑酸(lonazolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、伊布普洛芬 (ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、伊索昔康(isoxicam)、凱布宗(kebuzone)、可多普洛非(ketoprofen)、克多羅雷克(ketorolac)、拿百疼(naproxen)、萘丁美酮(nabumetone)、氮氟滅酸(niflumic acid)、蘇林達克(sulindac)、托美汀(tolmetin)、吡羅昔康(piroxicam)、甲氯胺苯酸(meclofenamic acid)甲滅酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美塔明(metamizol)、莫非布宗(mofebutazone)、氧苯丁唑(oxyphenbutazone)、帕瑞昔布(parecoxib)、菲尼同(phenidone)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、丙帕他莫(propacetamol)、異丙安替比林(propyphenazone)、羅非昔布(rofecoxib)、水楊醯苯胺(salicylamide)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、替諾昔康(tenoxicam)、伐地昔布(valdecoxib)、4-(4-環己基-2-甲基噁唑基-5-基)-2-氟苯磺醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3(2H)-四氫噠酮或2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮)。
  54. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予抗心律不整藥。
  55. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予GABA-B拮抗劑。
  56. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途 更包括對該哺乳動物投予alpha-2-腎上腺素受體協同劑。
  57. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予血清素5HT1B/1D 協同劑。
  58. 如申請專利範圍第57項所述之用途，其中該血清素5HT1B/1D 協同劑為依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒馬坦(sumatriptan)或佐米曲普坦(zolmitriptan)。
  59. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予N-甲基-D-天冬胺酸鹽拮抗劑。
  60. 如申請專利範圍第59項所述之用途，其中該N-甲基-D-天冬胺酸鹽拮抗劑為：金剛胺(amantadine)；阿替加奈(aptiganel)；貝森普羅迪(besonprodil)；布地品(budipine)；剛南脫激G(conantokin G)；迪盧塞明(delucemine)；迪杉那畢諾(dexanabinol)；右甲嗎喃(dextromethorphan)；右丙氧芬(dextropropoxyphene)；芬貝麥(felbamate)；氟沸貝(fluorofelbamate)；卡希克里汀(gacyclidine)；甘氨酸(glycine)；艾本諾杉唑(ipenoxazone)；凱托塞芬林(kaitocephalin)；卡門(ketamine)；酚哌丙酮(Ketobemidone)；蘭尼塞明(lanicemine)；利可替奈(licostinel)；明達伏泰爾(midafotel)；麥門汀(memantine)；D-美沙酮(methadone)；D-嗎啡(morphine)；明奈西普藍(milnacipran)；奈拉麥杉(neramexane)；歐分那卓里 (orphenadrine)；拉麥塞明(remacemide)；塞發唑辛(sulfazocine)；FPL-12,495(外消旋代謝物)；塔比拉麥(topiramate)；(alphaR)-alpha胺基-5-氯-1-(膦甲基)-1H-苯苄咪唑-2-丙酸；1-胺基環戊烷-羧酸；[5-(胺基甲基)-2-[[[(5S )-9-氯-2,3,6,7-四氫-2,3-二氧-1H-，5H-吡啶并[1,2,3-去]喹噁啉-5-基]乙醯基]胺基]苯氧基]-乙酸；alpha-胺基-2-(2-膦乙基)-環己烷丙酸；alpha-胺基-4-(膦甲基)-苯乙酸；(3E)-2-胺基-4-(膦甲基)-3-庚酸；3-[(1E)-2-羧基-2-苯基乙烯基]-4,6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸；8-氯-2,3-二氫四氫噠酮[4,5-b]喹啉-1,4-二酮5-氧化物鹽及2-羥基-N,N,N-三甲基-乙酸銨(ethanaminium)；N’-[2-氯-5-(甲基硫)苯基]-N-甲基-N-[3-(甲基硫)苯基]-胍；N’-[2-氯-5-(甲基硫)苯基]-N-甲基-N-[3-[(R )-甲基亞硫醯基]苯基]-胍；6-氯-2,3,4,9-四氫-9-甲基-2,3-二氧-1H-茚并[1,2-b]吡-9-乙酸；7-氯硫犬尿酸；(3S ,4aR ,6S ,8aR )-十氫-6-(膦甲基)-3-異喹啉羧酸；(-)-6,7-二氯-1,4-二氫-5-[3-(甲氧基甲基)-5-(3-吡啶基)-4-H-1,2,4-三唑-4-基]-2,3-喹噁啉二酮；4,6-二氯-3-[(E)-(2-氧-1-苯基-3-吡咯烷叉)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；(2R ,4S )-rel-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-4-[[(苯基胺基)羰基]胺基]-2-喹啉羧酸；(3R ,4S )-rel-3,4-二氫-3-[4-羥基-4-(苯基甲基)-1-哌啶基]-2H-1-苯并吡喃-4,7-二醇；2-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基]-乙醯胺；1,4-二氫-6-甲基-5-[(甲基胺基) 甲基]-7-硝基-2,3-喹噁啉二酮；[2-(8,9-二氧-2,6-二氮雜二環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]-膦酸；(2R ,6S )-1,2,3,4,5,6-六氫-3-[(2S)-2-甲氧基丙基]-6,11,11-三甲基-2,6-甲醇基-3-苯雜左辛(benzazocin)-9-醇；2-羥基-5-[[(五氟苯基)甲基]胺基]-苯甲酸；1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-[(4-甲基苯基)甲基]-4-哌啶醇；1-[4-(1H-咪唑-4-基)-3-丁炔基]-4-(苯基甲基)-哌啶；2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶；3-(膦甲基)-L-苯基丙胺酸；或3,6,7-四氫-2,3-二氧-N-苯基-1H,5H-吡啶并[1,2,3-去]喹噁啉-5-乙醯胺。
  61. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予膽囊收縮素(cholecystokinin)B拮抗劑。
  62. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中更包括對該哺乳動物投予物質P(substance P)拮抗劑。
  63. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予抗發炎性的化合物。
  64. 如申請專利範圍第63項所述之用途，其中該抗發炎性的化合物為：阿司匹靈(aspirin)、希樂葆(celecoxib)、乙酸可體松錠(oortisone)、德拉昔布(deracoxib)、二氟苯水楊酸(diflunisal)、萬克適(etoricoxib)、苯氧苯丙酸(fenoprofen)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、可多普洛非(ketoprofen)、拿百疼(naproxen)、普力多寧(prednisolone)、蘇林達克 (sulindac)、托美汀(tolmetin)、吡羅昔康(piroxicam)、甲滅酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、保泰松(phenylbutazone)、羅非昔布(rofecoxib)、舒洛芬(suprofen)、伐地考昔(valdecoxib)、4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]甲磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3(2H)-四氫噠酮或2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮。
  65. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予DHP-敏感性L-型鈣通道拮抗劑、omega-conotoxin-敏感性N-型鈣通道拮抗劑或P/Q-型鈣通道拮抗劑。
  66. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予腺苷激酶拮抗劑。
  67. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中更包括對該哺乳動物投予腺苷受體A1 協同劑、腺苷受體A2a 拮抗劑或腺苷受體A3 協同劑。
  68. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予腺苷去胺酶抑制劑。
  69. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予腺苷核苷運送抑制劑。
  70. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予香草精類(vanilloid)VR1受體 協同劑。
  71. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予大麻鹼(cannabinoid)CB1/CB2協同劑。
  72. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予AMPA受體拮抗劑。
  73. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予kainate受體拮抗劑。
  74. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予鈉通道阻斷劑。
  75. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予菸鹼酸乙醯膽鹼受體協同劑。
  76. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予KATP 鉀通道、Kv1.4 鉀通道、Ca2+ -活化鉀通道、SK鉀通道、BK鉀通道、IK鉀通道或KCNQ2/3鉀通道開啟劑。
  77. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予毒蕈鹼型M3拮抗劑、毒蕈鹼型M1協同劑或毒蕈鹼型M2/M3部分協同劑/拮抗劑。
  78. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中該用途更包括對該哺乳動物投予抗氧化劑。
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