RU2663465C1 - Способ фармакологической защиты от ионизирующих излучений - Google Patents
Способ фармакологической защиты от ионизирующих излучений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663465C1 RU2663465C1 RU2017135395A RU2017135395A RU2663465C1 RU 2663465 C1 RU2663465 C1 RU 2663465C1 RU 2017135395 A RU2017135395 A RU 2017135395A RU 2017135395 A RU2017135395 A RU 2017135395A RU 2663465 C1 RU2663465 C1 RU 2663465C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radiation
- dose
- doses
- compound
- radioprotective
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000004224 protection Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 title claims abstract description 4
- TXVAYRSEKRMEIF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 TXVAYRSEKRMEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 claims description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000718 radiation-protective agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 230000003471 anti-radiation Effects 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- TVCUKDYXRQAELD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n'-(2-methylpropanoyl)carbamimidothioate;hydrobromide Chemical compound Br.CC(C)SC(N)=NC(=O)C(C)C TVCUKDYXRQAELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 9
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 9
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 7
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 7
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 7
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 4
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 4
- -1 T1023 compound Chemical class 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000191 radiation effect Effects 0.000 description 3
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 3
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 208000001395 Acute radiation syndrome Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 2
- 206010068142 Radiation sickness syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241001536374 Indicator indicator Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 231100001133 acute intoxication condition Toxicity 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000000693 radiobiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001950 radioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к радиологии, и может быть использовано для фармакологической защиты против ионизирующих излучений. Способ включает парентеральное введение 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины гидробромида (соединение Т1023) в дозе от 1/12 до 1/4 ЛДза 20-60 минут до радиационного воздействия и через 10-20 минут после радиационного воздействия вводят 5-метокситриптамина гидрохлорид в дозе 1/24-1/6 ЛДИспользование изобретения позволяет обеспечивать высокую противолучевую эффективность при сочетанном применении относительно низких, более безопасных доз фармакологических компонентов за счет их синергического действия. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к способам лечения, включающим введение фармацевтических композиций, которые обладают выраженным радиозащитным действием и могут применяться в качестве радиопротекторов и средств профилактики осложнений лучевой терапии.
Проблемы разработки эффективных и безопасных противолучевых лекарственных средств актуальны не только в связи с возрастающими рисками радиационных инцидентов, но и рисками лучевых повреждений, связанных с расширением применения в медицине радиологических методов лечения и диагностики (Иванов В.К., Цыб А.Ф., Метлер Ф.А. Радиационные риски медицинского облучения. Радиация и риск. 2011. 20(2): 17-29) и связанным с этим риском осложнений лучевой терапии (Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения - М.: Медицина, 1985. Пасов В.В., Бардычев М.С. Хирургическая коррекция местных лучевых повреждений у больных раком молочной железы: пособие для врачей - Обнинск: ФГБУ МРНЦ МЗ РФ, 2002).
На сегодняшний день известно значительное число соединений различных химических классов, обладающих противолучевым действием (Hosseinimehr S.J. Foundation review: Trends in the development of radioprotective agents. Drugs Discov. Today. 2007, 12(19/20): 794-805. Васин M.B. Классификация противолучевых средств как отражение современного состояния и перспективы развития радиационной фармакологии. Радиац. биол. Радиоэкол. 2013, 53(5): 459-467). Некоторые из них в настоящее время входят в обеспечение медицинских служб в качестве радиопротекторов экстренного действия: цистамин и индралин - в Российской Федерации; амифостин - в странах НАТО. Во многих экспериментальных работах показана эффективность этих средств в профилактике лучевых повреждений нормальных тканей. Однако их применение в онкологической практике чрезвычайно проблематично в связи с низкой переносимостью и потенциальной токсичностью для человека таких препаратов в эффективных радиозащитных дозах.
Известен единственный, допущенный к клиническому применению в качестве средства профилактики осложнений радиотерапии опухолей, разработанный в США аминотиоловый радиопротектор амифостин, который ограниченно используется при лечении некоторых видов новообразований (Kouvaris J.R. Kouloulias V.E., Vlahos L.J. Amifostine: the first selective-target and broad-spectrum radioprotector. Oncologist. 2007, 12(6): 738-747. Hensley M.L., Hagerty K.L., Kewalramani T. et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J. Clin. Oncol. 2009. 27(1): 127-145. Рождественский Л.М. Актуальные вопросы поиска и исследования противолучевых средств. Радиац. биол. Радиоэкол. 2013. 53(5): 513-520).
Недостатки амифостина обусловлены высокой токсичностью его эффективных радиозащитных доз, что ограничивает его применение у онкологических больных.
Попытки повысить эффективность действия амифостина стимулируют проведение масштабных исследований по поиску и дизайну более безопасных, приемлемых для клинического применения радиозащитных средств, в которых участвуют десятки научных и коммерческих лабораторий мира. В настоящее время ведутся работы по поиску более приемлемых аналогов амифостина (Peebles D.D., Soref С.М., Сорр R.R. et al. ROS-scavenger and radioprotective efficacy of the new PrC-210 aminothiol. Radiat. Res. 2012, 178(1): 57-68. Copp R.R., Peebles D.D., Soref C.W. et al. Radioprotective efficacy and toxicity of a new family of aminothiol analogs. Int. J. Radiat. Biol. 2013. 89(7): 485-492. Chen C.H., Kuo M.L., Wang J.L. et al. CCM-AMI, a polyethylene glycol micelle with amifostine, as an acute radiation syndrome protectant in C57BL/6 mice. Health Phys. 2015. 109(3): 242-248), изучается целесообразность применения с этой целью адреномиметиков, СОД-миметиков и ингибиторов апоптоза (Bourgier С., Levy A., Vozenin М.С. et al. Pharmacological strategies to spare normal tissues from radiation damage: useless or overlooked therapeutics? Cancer Metastasis Rev. 2012. 31(3-4): 699-712. Prasanna P.G., Stone H.B., Wong R.S. et al. Normal tissue protection for improving radiotherapy: Where are the Gaps? Transl. Cancer Res. 2012. 1(1): 35-48. Fahl W.E. Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumorocidal radiotherapy. Int. J. Cencer. 2014. 135(4): 981-989. Maier P., Wenz F., Herskind С. Radioprotection of normal tissue cells. Strahlenther. Oncol. 2014. 190(8): 745-752. Аклеев A.B. Радиобиологические закономерности реакции нормальных тканей при лучевой терапии опухолей. Радиац. биол. Радиоэкол. 2014. 54(3): 241-255).
Однако в представленных исследованиях убедительных практических результатов на сегодняшний день не достигнуто.
Прототипом предлагаемого технического решения является способ применения средства, обладающего радиозащитным действием (М.В. Филимонова, Л.И. Шевченко, В.М. Макарчук, А.С. Шевчук, Г.А. Лушникова. Вазоконстрикторное средство // Бюллетень изобретений №5 от 20.02.2013, патент № RU 2475479). Радиозащитное средство - ингибитор синтаз оксида азота (NOS) из класса N,S-замещенных изотиомочевин - 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины гидробромид (далее - соединение Т1023) - вводят парентерально за 20-60 мин до радиационного воздействия в дозе 0,2-0,4 ЛД50.
Соединение Т1023 - производное изотиомочевины (фиг. 1), водорастворимое, умеренно токсичное соединение (для мышей при внутрибрюшинном (в/б) введении ЛД16, ЛД50 и ЛД84 составляют 268, 410 и 552 мг/кг), являющееся эффективным субстрат-подобным, конкурентным ингибитором NOS с умеренной селективностью к эндотелиальной и индуцибельной изоформам NOS (ИК50 для nNOS, iNOS и eNOS составляют 40,2, 3,2 и 5,1 мкмоль).
Недостатком прототипа является то, что указанное соединение в дозах 0,2-0,4 ЛД50 может вызывать нежелательные побочные реакции у ослабленных людей и онкологических больных.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в снижении токсичности и обеспечении эффективной защиты пациентов при радиотерапевтическом облучении, а также при радиационных инцидентах.
Проведенные нами экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что соединение Т1023 при парентеральном введении в высоких дозах (от 1/8 ЛД16) оказывает выраженное сосудосуживающее действие и представляет основу противолучевой активности (Филимонова М.В., Шевченко Л.И., Трофимова Т.П. и др. К вопросу о механизме радиозащитного действия ингибиторов NO-синтаз. Радиац. биол. Радиоэкол. 2014. 54(5): 500-506). Изучение противолучевых свойств Т1023 показало, что соединение является эффективным и относительно безопасным радиопротектором.
В отличие от многих известных радиопротекторов, эффективных только в максимально переносимых дозах, соединение Т1023 проявляет максимальное противолучевое действие уже при дозах порядка 1/4 ЛД16 (75 мг/кг) и при этом в эффективности не уступает цистамину и амифостину - фактор изменения дозы (ФИД) γ-излучения по тесту выживаемости мышей составляет 1,45 (Филимонова М.В., Шевченко Л.И., Макарчук В.М. и др. Радиозащитные свойства ингибитора NO-синтаз Т1023: I. Показатели противолучевой активности и взаимодействие с другими радиопротекторами. Радиац. биол. Радиоэкол. 2015. 55(3): 250-259).
Сущность предлагаемого изобретения на начальном этапе включает парентеральное введение средства с радиопротекторным действием - ингибитора синтаз оксида азота (NOS) из класса N,S-замещенных изотиомочевин - 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины гидробромида (далее - соединение Т1023) в дозе от 1/12 до 1/4 ЛД16 за 20-60 мин до радиационного воздействия γ-излучения. Через 10-20 минут после радиационного воздействия осуществляют парентеральное введение 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозе от 1/24 до 1/60 ЛД16.
Перечень фигур
Фиг. 1. Структурная формула соединения Т1023
Фиг. 2. Структурная формула соединения 5-метокситриптамина гидрохлорида
Порядок реализации способа.
При реализации способа вначале, за 20-60 минут до радиационного воздействия, обрабатывают область инъекции раствором антисептика, например, 96% раствором этилового спирта. В обработанную область парентерально вводят соединение Т1023 в дозе 1/12-1/4 ЛД16.
В наших экспериментальных исследованиях установлено, что соединение Т1023, благодаря способности эффективно ингибировать эндотелиальную NOS и подавлять в эндотелии сосудов NO/cGMP-сигнальные пути, при парентеральном введении вызывает у подопытных животных вазопрессорный эффект, защитные рефлекторные изменения в гемодинамике (брадикардию и снижение сердечного выброса), приводящие к развитию транзиторной циркуляторной гипоксии, что является основой его выраженной противолучевой эффективности.
Далее, через 10-20 минут после первой инъекции, осуществляют парентеральное введение 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозе 1/24-1/60 ЛД16.
5-метокситриптамина гидрохлорид (фиг. 2) имеет сходные с соединением Т1023 вазоактивные и противолучевые свойства. Являясь неселективным миметиком серотониновых рецепторов, он также оказывает выраженное сосудосуживающее действие и в радиозащитных дозах вызывает сходные с Т1023 изменения в гемодинамике, что способно приводить к развитию транзиторной циркуляторной гипоксии. При этом 5-метокситриптамина гидрохлорид является умеренно безопасным и эффективным радиопротектором - при оптимальных радиозащитных дозах порядка 1/6 ЛД16 (20 мг/кг) ФИД γ-излучения по тесту выживаемости мышей составляет от 1,3 до 1,4.
Наряду с очевидным сходством физиологических процессов развития противолучевых эффектов Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида, действие этих соединений принципиально различается по молекулярным механизмам. Сосудосуживающий эффект соединения Т1023 развивается вследствие подавления каталитической активности eNOS в клетках эндотелия сосудов, блокирующего NO/cGMP-путь релаксации, что приводит к снижению в миоцитах концентрации cGMP. Сосудосуживающее действие 5-метокситриптамина гидрохлорида реализуется при его взаимодействии с серотониновыми рецепторами гладкомышечных клеток сосудов, активирующим аденилатциклазный путь, что приводит к росту в миоцитах концентрации сАМР. Рассматриваемые процессы совмещаются на конечных этапах сокращения миофибрилл и проявляются в виде повышения концентрации Са+2 в цитоплазме миоцитов, фосфорилирования легких цепей миозина, а также формирования актин-миозиновых сшивок.
Полученные результаты вазопрессорного действия, протекающие по различным путям, приводят не только к аддитивному, но и к синергическому эффекту, который взаимно усиливает противолучевое действие при сочетанном применении соединений Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида. Об этом свидетельствуют приведенные ниже результаты экспериментальных исследований.
Примеры реализации способа.
Пример 1
В первой серии опытов проводилось изучение противолучевых эффектов по методу селезеночных эндоколоний при раздельном и сочетанном введении соединения Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида в различных дозах.
Исследования выполнены на 196 самцах мышей-гибридов F1 (CBA×C57BL/6), распределенных методом рандомизации в 10 экспериментальных групп (по 19-20 особей в каждой): контрольную и девять подопытных. Все животные получали общее воздействие γ-излучения в дозе 6 Гр на установке «Луч-1» с источником 60Сo (Россия) при мощности дозы 10 мГр/с. Животным подопытных групп перед облучением проводилось раздельное или сочетанное однократное в/б введение изучаемых веществ: соединения Т1023 в дозах 25-75 мг/кг в виде 0,25-0,75% раствора; 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозах 5-20 мг/кг в виде 0,05-0,25% раствора (дозы соединений и их сочетания отражены в табл. 1). При раздельном применении вещества вводили за 30 мин до облучения, при сочетанном применении Т1023 вводили за 30 мин, а 5-метокситриптамина гидрохлорид - за 15 мин до лучевого воздействия. Определение числа эндогенных колониеобразующих единиц в селезенке (КОЕ-С-8), отражающего количество жизнеспособных гемопоэтических стволовых клеток, проводили стандартным методом на 8-е сутки после радиационного воздействия.
Результаты показали, что во всех подопытных группах мышей, получавших раздельное или сочетанное воздействие Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида, наблюдался отчетливый противолучевой эффект, проявлявшийся статистически достоверным увеличением числа селезеночных эндоколоний, в сравнении с контрольными облученными животными (табл. 1). Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорид при их раздельном применении в оптимальных радиозащитных дозах (75 и 20 мг/кг, соответственно) в данном опыте реализовали характерный для этих соединений противолучевой эффект, проявляющийся 4-5-кратным повышением числа жизнеспособных колониеобразующих гемопоэтических клеток. Более того, практически при всех использованных вариантах сочетанного воздействия (от оптимальных доз - 75/20 мг/кг, до малых доз - 25/5 мг/кг) наблюдалось 1,5-2-кратное, статистически достоверное повышение радиозащитного действия в сравнении с самостоятельным действием Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида, и количественная выраженность противолучевого действия при всех сочетаниях была равноэффективной (статистически не различалась).
При сочетании оптимальных радиозащитных доз Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида реализовалось аддитивное противолучевое действие этих радиопротекторов -расчетный уровень аддитивного эффекта для данного опыта при независимом действии Т1023 в дозе 75 мг/кг и 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозе 20 мг/кг (31,9±6,2) статистически совпадал с наблюдаемыми показателями в группе, получавшей сочетанное воздействие в этих дозах.
Особый интерес в данном опыте вызывает наличие выраженного эффекта в группе, получавшей Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида в низких дозах (25 и 5 мг/кг), не вызывающих значимого радиозащитного эффекта при их изолированном применении. И высокий противолучевой эффект при таком сочетании свидетельствует о синергическом, взаимно усиливающем фармакодинамическом взаимодействии Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида. Кроме того, очевидно, что обеспечение равноэффективного действия меньшими дозами фармакологических средств более целесообразно и с точки зрения безопасности воздействия.
Примечания. Статистически значимое различие (р<0,05) по критерию Данна: 1 - с контролем; 2 - с группой, получавшей только Т1023; 3 - с группой, получавшей только 5-МТ.
Пример 2.
Исследование противолучевой эффективности и характера фармакодинамического взаимодействия при сочетанном применении соединения Т1023 в дозе 25 мг/кг и 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозе 5 мг/кг проведено методом экзогенных селезеночных эндоколоний.
Исследования выполнены на 189 самцах мышей-гибридов F1 (CBA×C57BL/6). Радиационное воздействие на животных осуществляли в тех же физико-дозиметрических условиях, как и в примере 1. Мышей-реципиентов подвергали воздействию γ-излучения в дозе 8 Гр за 1 сутки до трансплантации костного мозга. Мышей-доноров облучали в дозах 0,5-2,25 Гр за 1 сутки до извлечения костного мозга. При этом донорам подопытных групп по схеме, аналогичной Примеру 1, вводили раздельно и сочетано соединение Т1023 в дозе 25 мг/кг и 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозе 5 мг/кг. Трансплантацию костного мозга проводили реципиентам путем в/в введения суспензии 105 кариоцитов. Подсчет числа экзогенных колоний в селезенке мышей-реципиентов и расчет выживаемости колониеобразующих гемопоэтических клеток (КОЕ-С-8) в костном мозге мышей-доноров проводили на 8-е сутки после трансплантации.
Полученные в этом опыте показатели выживаемости КОЕ-С-8 во всех экспериментальных группах носили отчетливую экспоненциальную зависимость от дозы воздействия γ-излучения (табл. 2) и с точки зрения статистики надежно описывались часто используемой в радиобиологии простой экспоненциальной регрессией: S=Exp(-D/D0), где S - выживаемость, D - доза лучевого воздействия, D0 - доза, снижающая выживаемость в е раз (табл. 3).
В этой связи, стандартные показатели, характеризующие противолучевой эффект в различных экспериментальных группах в данном опыте были рассчитаны на основе анализа этих регрессий (табл. 4). Полученные результаты свидетельствовали, что соединение Т1023 в дозе 25 мг/кг при самостоятельном применении, как и ожидалось, практически не оказывало противолучевого действия и значимо не повышало выживаемость клоногенных гемопоэтических клеток в костном мозге облученных мышей. В малой дозе (5 мг/кг) 5-метокситриптамина гидрохлорид при самостоятельном применении оказывал статистически достоверный, умеренный радиозащитный эффект - показатель ФИД достигал 1,35. Но в группе животных, получавших сочетанное воздействие, наблюдалось резкое повышение противолучевого эффекта. По сути, в этом опыте при сочетанном применении Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида наблюдалась максимально эффективная защита гемопоэтических клеток - показатель ФИД достигал максимального уровня, теоретически возможного для радиопротекторов экстренного действия - 3,02.
Полученные данные также свидетельствуют о наличии синергического, взаимно усиливающего фармакодинамического взаимодействия при сочетанном применении Т1023 в дозе 25 мг/кг и 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозе 5 мг/кг. Как показано в табл. 4, наблюдаемые показатели противолучевого эффекта в группе, получавшей сочетанное фармакологическое воздействие, в данном случае более чем в 2 раза превышают уровень аддитивного, независимого действия данных радиопротекторов в таких же дозах.
Пример 3.
Методы, использованные в Примерах 1 и 2, отражают радиозащитное действие в отношении кроветворения - критической системы человека и млекопитающих, поражение которой играет ведущую клиническую роль при среднелетальных и летальных дозах лучевого воздействия. И полученные результаты свидетельствуют, что предложенный способ позволяет обеспечивать высокоэффективную защиту кроветворной системы при воздействии γ-излучения. В то же время значительный практический интерес при разработке радиозащитных средств представляет вопрос об их противолучевой эффективности при сверхлетальных дозах облучения, когда доминирующую клиническую роль играет лучевое поражение кишечного эпителия.
С этой целью было проведено изучение противолучевой эффективности при сочетанном применении соединения Т1023 в дозе 25 мг/кг и 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозе 5 мг/кг по тесту 30-суточной выживаемости животных, при котором лучевое воздействие проводится в широком диапазоне - от среднелетальных до сверхлетальных доз.
Исследование проведено на 180 самцах мышей-гибридов F1 (CBA×C57BL/6), разделенных на 12 групп по 15 особей в каждой: 5 контрольных и 7 подопытных. Радиационное воздействие на животных осуществляли в тех же физико-дозиметрических условиях, как и в Примере 1. Мышей контрольных групп подвергали общему воздействию γ-излучения в дозах 6,5-8,5 Гр, мышей подопытных групп облучали в дозах 9-13,8 Гр. При этом животным подопытных групп перед лучевым воздействием проводили сочетанное введение соединения Т1023 в дозе 25 мг/кг и 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозе 5 мг/кг по схеме, использованной в Примерах 1 и 2. Далее регистрировали динамику гибели животных в экспериментальных группах, и стандартным методом пробит-анализа, проводили расчет показателей противолучевой эффективности - ЛД50 γ-излучения в группах и показателя ФИД.
Результаты этого исследования подтвердили способность такого сочетанного воздействия эффективно защищать кроветворную систему. Как показано в табл. 5, в дозах облучения, при которых характерно развитие костномозговой формы лучевой болезни (в данном случае - до 10 Гр γ-излучения), данный способ фармакологической защиты обеспечивал выживаемость 100% облученных животных, в то время как в контрольных группах все животные погибали уже при дозе 8,5 Гр. При выходе лучевого воздействия в область сверхлетальных доз (в данном случае - свыше 10 Гр γ-излучения), для которых характерно развитие кишечной формы острой лучевой болезни, радиозащитные возможности такого способа фармакологической защиты достаточно быстро ослабевают (что характерно для подавляющего числа радиопротекторов). Тем не менее, и при дозах облучения 13-14 Гр радиозащитный эффект присутствовал - наблюдалась выживаемость 15-30% животных, тогда как все незащищенные животные при таком уровне лучевого воздействия гибнут уже к 5-7 суткам.
Расчеты средних летальных доз в данном опыте показали, что ЛД50 γ-излучения для контрольных животных составляет 6,69 (5,80÷7,07) Гр, а для мышей, получавших сочетанное воздействие Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида - 11,55 (11,02÷12,15) Гр, и показатель ФИД составил 1,73 (1,56÷2,09).
Согласно литературным данным, по данному тесту для таких животных этот показатель у известных эффективных радиопротекторов находится в пределах 1,3-1,5. По данным наших исследований, ФИД соединения Т1023 при самостоятельном применении в оптимальной дозе (75 мг/кг) составляет 1,45, аналогичный показатель 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозах 20-30 мг/кг - 1,3-1,4.
Сопоставление этих значений с полученной в данном опыте величиной ФИД, которая обеспечивается при сочетанном применении в 3-4 раза меньших доз действующих компонент, свидетельствует, что предлагаемый способ позволяет в данном случае усилить на 20-30%, специфическую фармакологическую (радиозащитную) эффективность.
Пример 4
При разработке лекарственных средств наряду со специфической эффективностью важным аспектом является их безопасность. Очевидно, что выигрыш в радиозащитной эффективности предложенного способа может быть перечеркнут усилением токсических свойств соединения Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида при их сочетанном применении.
Для начальной оценки наличия подобного токсического взаимодействия было проведено сравнительное изучение острой токсичности 5-метокситриптамина гидрохлорида при его самостоятельном применении и острой токсичности 5-метокситриптамина гидрохлорида в сочетании с соединением Т1023 в дозе 25 мг/кг.
Исследование проведено на 60 самцах белых аутбредных мышей по стандартному тесту острой токсичности при однократном в/б введении. Животные были распределены в 12 экспериментальных групп по 5 особей в каждой - 5 контрольных и 7 подопытных. Животным подопытных групп однократно в/б вводили соединение Т1023 в дозе 25 мг/кг и через 15-20 минут однократно в/б вводили раствор 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозах 114-298 мг/кг (использованные дозы отражены в табл. 6). Контрольным животным вместо соединения Т1023 в эти же сроки и таким же способом вводили эквивалентный объем физиологического раствора. Дальнейшее наблюдение за животными осуществляли в течение 15 суток. Регистрировали картину интоксикации и сроки гибели животных.
Результаты исследований показали, что как у контрольных животных, так и у животных, предварительно получавших Т1023, 5-метокситриптамина гидрохлорид в использованных дозах вызывал сходную картину острой интоксикации, которая проявлялась одышкой в первые минуты после инъекции и в дальнейшем - заторможенностью и адинамией. С увеличением дозы 5-метокситриптамина гидрохлорида картина интоксикации отягощалась развитием уже в первые 10-20 минут непродуктивного дыхания и судорог, на пике которых регистрировалась гибель. У выживших животных явления интоксикации начинали ослабевать через 90 минут после инъекции. Через 1 сутки после введения 5-метокситриптамина гидрохлорида у выживших животных во всех группах не наблюдалось каких-либо изменений во внешнем виде, поведении, двигательной и пищевой активности в сравнении с интактными животными.
Следует отметить, что у животных, предварительно получавших Т1023, в большей степени отмечались внешние признаки гипоксии периферических тканей - цианотичность слизистых оболочек и кожного покрова, выраженность которых возрастала с увеличением дозы 5-метокситриптамина гидрохлорида.
Показатели 15-суточной выживаемости в контрольных и подопытных группах при равных дозах 5-метокситриптамина гидрохлорида различались слабо (табл. 6). И сопоставление показателей острой токсичности у контрольных и подопытных животных (табл. 7), рассчитанных по этим данным, не выявило признаков усиления токсических свойств 5-метокситриптамина гидрохлорида на фоне предварительного введения соединения Т1023.
Полученные в данном исследовании результаты позволяют утверждать, что сочетанное применение Т1023 в дозе 25 мг/кг и 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозе 5 мг/кг, при котором наблюдается синергическое усиление противолучевого действия и достигается радиозащитный эффект, превышающий максимальные эффекты при изолированном применении этих соединений, не сопровождается усилением острой токсичности. И по формальным признакам - в связи со снижением используемых доз компонентов, такое сочетание следует рассматривать, как более безопасное в сравнении Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида в оптимальных радиозащитных дозах.
Доказательство достижения технического результата
Представленные в примерах результаты свидетельствуют о том, что способ обеспечивает высокую противолучевую эффективность при сочетанном использовании малых, более безопасных доз противолучевых средств, обладающих сходным вазотропным действием, реализуемым по различным, независимым молекулярным механизмам.
Анализ результатов собственных экспериментальных исследований по сравнению с данными в опубликованной научной литературе свидетельствует, что ингибитор синтаз оксида азота (NOS) из класса N,S-замещенных изотиомочевин - 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины гидробромид (соединение Т1023) и 5-метокситриптамина гидрохлорид являются вазоактивными гипоксическими радиопротекторами. Сосудосуживающее действие, лежащее в основе противолучевой активности обоих соединений, реализуется с помощью различных, во многом независимых молекулярных механизмов. Это создает условия для реализации аддитивного (взаимно дополняющего) и синергического (взаимно усиливающего) противолучевого действия этих соединений при их сочетанном применении, соответственно, в оптимальных радиозащитных дозах (75/20 мг/кг) и в меньших дозах (вплоть до - 25/5 мг/кг).
Более того, в экспериментах установлено, что при сочетанном применении этих соединений в относительно малых дозах (Т1023 в дозе 25 мг/кг и 5-метокситриптамина гидрохлорида в дозе 5 мг/кг) наблюдается выраженное радиозащитное действие в отношении кроветворной системы, близкое к максимально возможному - ФИД достигает значения 3,0. И при таком сочетании Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида отмечается также и выраженное радиозащитное действие в отношении кишечного эпителия - по выживаемости животных ЛД50 γ-излучения повышается от 6,7 до 11,6 Гр, а показатель ФИД составляет 1,73, что на 20-30% превышает аналогичные показатели при изолированном применении этих соединений.
Важным результатом, свидетельствующим в пользу перспективности предложенного способа фармакологической противолучевой защиты, является установленное в экспериментах отсутствие усиления токсических характеристик (по крайней мере, острой токсичности) при сочетанном применении соединения Т1023 и 5-метокситриптамина гидрохлорида.
Такой результат потенциально способен создать новые возможности для разработки оптимальных по эффективности и безопасности средств и методов фармакологической защиты против ионизирующих излучений, и приемлемых для клинического применения средств и методов профилактики осложнений лучевой терапии злокачественных новообразований.
Claims (2)
1. Способ фармакологической защиты от ионизирующих излучений, включающий парентеральное введение средства с радиопротекторным действием - ингибитора синтаз оксида азота (NOS) из класса N,S-замещенных изотиомочевин - 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины гидробромида (соединение Т1023), отличающийся тем, что соединение Т1023 вводят в дозе от 1/12 до 1/4 ЛД16 за 20-60 минут до радиационного воздействия и через 10-20 минут после радиационного воздействия вводят 5-метокситриптамина гидрохлорид в дозе от 1/24 до 1/6 ЛД16.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что путем комбинированного введения малых и безопасных доз указанных фармакологических средств повышают радиозащитное действие от 2 до 3 раз.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017135395A RU2663465C1 (ru) | 2017-10-05 | 2017-10-05 | Способ фармакологической защиты от ионизирующих излучений |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017135395A RU2663465C1 (ru) | 2017-10-05 | 2017-10-05 | Способ фармакологической защиты от ионизирующих излучений |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2663465C1 true RU2663465C1 (ru) | 2018-08-06 |
Family
ID=63142721
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017135395A RU2663465C1 (ru) | 2017-10-05 | 2017-10-05 | Способ фармакологической защиты от ионизирующих излучений |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2663465C1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7375219B2 (en) * | 2005-04-13 | 2008-05-20 | Neuraxon, Inc. | Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
RU2475479C1 (ru) * | 2011-12-23 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации "Медицинский радиологический научный центр" (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) | Вазоконстрикторное средство |
RU2552529C1 (ru) * | 2013-11-29 | 2015-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Медицинский радиологический научный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ МРНЦ Минздрава России) | Вазопрессорное средство |
-
2017
- 2017-10-05 RU RU2017135395A patent/RU2663465C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7375219B2 (en) * | 2005-04-13 | 2008-05-20 | Neuraxon, Inc. | Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
RU2475479C1 (ru) * | 2011-12-23 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации "Медицинский радиологический научный центр" (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) | Вазоконстрикторное средство |
RU2552529C1 (ru) * | 2013-11-29 | 2015-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Медицинский радиологический научный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ МРНЦ Минздрава России) | Вазопрессорное средство |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
МАКАРЧУК В.М. Радиобиологические эффекты модификаторов эндогенного синтеза оксида азота. Автореф. дисс. к. б. н., Обнинск, 2015, с. 2-7. * |
МАКАРЧУК В.М. Радиобиологические эффекты модификаторов эндогенного синтеза оксида азота. Автореф. дисс. к. б. н., Обнинск, 2015, с. 2-7. ФИЛИМОНОВА М.В и др. К вопросу о механизме радиозащитного действия ингибиторов NO-синтаз//Радиационная биология. Радиоэкология, 2014, N 5, с. 500-506. * |
ФИЛИМОНОВА М.В и др. К вопросу о механизме радиозащитного действия ингибиторов NO-синтаз//Радиационная биология. Радиоэкология, 2014, N 5, с. 500-506. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Slezák et al. | Preventive and therapeutic application of molecular hydrogen in situations with excessive production of free radicals | |
Maestroni et al. | Hematopoietic rescue via T-cell-dependent, endogenous granulocyte-macrophage colony-stimulating factor induced by the pineal neurohormone melatonin in tumor-bearing mice | |
US10010520B2 (en) | Combined application of isothiocyanate compound and anti-cancer medicine | |
Overgaard | Effect of misonidazole and hyperthermia on the radiosensitivity of a C3H mouse mammary carcinoma and its surrounding normal tissue | |
CZ144295A3 (en) | Synthetic, catalytic traps of free radicals which may be used as antioxidants when preventing and treating diseases | |
Burchenal et al. | Effect of total-body irradiation on the transplantability of mouse leukemias | |
JP6453441B2 (ja) | 骨髄異形成症候群を治療するためのタンパク質ホスファターゼ2a阻害剤 | |
JP2019515909A (ja) | 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするhdac阻害剤単独またはbtk阻害剤との配合物 | |
US20230310407A1 (en) | Radiation mitigator and method of use thereof | |
UY39328A (es) | Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad del sting | |
US3063901A (en) | Composition and method for treating anticholinesterase poisoning | |
RU2663465C1 (ru) | Способ фармакологической защиты от ионизирующих излучений | |
CA2735859A1 (en) | 2,4-disulfonyl phenyl tert-butyl nitrone for the treatment of gliomas | |
KR20200094110A (ko) | 스트렙토니그린 및 항암제를 포함하는 뇌종양 예방 또는 치료용 조성물 | |
Abdel-Salam et al. | Cardioprotection by methylene blue against epinephrine-induced cardiac arrhythmias and myocardial injury | |
Sarisozen et al. | Effects of melatonin on the circadian functions of sleep-wake cycle, metabolism, hormonal regulation and immune activity: A recent review | |
Qian et al. | The hypothesis of an effective safe and novel radioprotective agent: hydrogen-rich solution | |
CA3015755C (en) | Treatment of hematopoietic stem cell transplant patients | |
Ochi et al. | Development of p53-targeting drugs that increase radioresistance in normal tissues | |
Anisimov | Effect of melatonin on life span and longevity | |
Khir et al. | Recent progress on anti-nociceptive effects of carbon monoxide releasing molecule-2 (CORM-2) | |
KR102063397B1 (ko) | Pfi-3를 포함하는 폐암 또는 대장암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
RU2568905C1 (ru) | Способ биологической профилактики лучевой болезни | |
Elbohi et al. | The modulating effect of ascorbic acid against adriamycin-induced oxidative stress in male albino rat | |
WO2023177376A2 (en) | The use of the molecule hydroquinidine in the treatment of brain tumors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191006 |