TWI458726B - 具有抑制一氧化氮合成酶活性的苯並噁嗪、苯並噻嗪及其相關化合物 - Google Patents

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TWI458726B
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Description

具有抑制一氧化氮合成酶活性的苯並噁嗪、苯並噻嗪及其相關化合物
本發明關於一種苯並噁嗪、苯並噻嗪及其相關化合物，及前述化合物之醫學用途。
一氧化氮(NO)在健康與致病過程中皆扮演多種角色，例如調節血壓、神經傳導、及巨噬細胞防衛系統(Snyder,S.H.and Bredt,D.S.,Scientific American ,May；266(5)1992：68)。NO由三種同質異構物的一氧化氮合成酶所合成，分別為內皮細胞中的原構型(eNOS)、神經細胞中的原構型(nNOS)、及巨噬細胞中的誘導型(iNOS)。這些酵素為同質二元體(homodimeric)蛋白，催化L-精胺酸(arginine)的5個電子氧化，產生NO及瓜胺酸(citrulline)。由每一NOS同質異構物形成的NO各扮演相當獨特的角色。單一NOS同質異構物的過度刺激或過度生成，特別是nNOS及iNOS，在多種疾病中扮演一角色，例如敗血症休克、關節炎(Boughton-Smith et al.,IDrugs 1：321-334,1998 and Cochrane et al.,Med.Res.Rev. 16：547-563,1996)、糖尿病、缺血性再灌注損傷、疼痛(Larson et al.,Pain 86：103-111,2000)、及多種神經退化性疾病(Kerwin et al.,J.Med.Chem. 38：4343,1995)，而eNOS抑制作用導致有害的效應，例如增強的白血球及血小板活化、高血壓、及加強的動脈粥狀硬化(Valance et al.,Nature Rev .Drug Disc .1：939,2002)。
NOS抑制物可作為多種疾病的治療劑。但是，由於生理上重要之一氧化氮合成酶功能的保留，推測有利於發展優先抑制nNOS、或nNOS或iNOS之選擇同質異構物的抑制物，更勝於eNOS。具體地說，具有選擇性的NOS抑制物，特別是nNOS或iNOS，候選用於治療慢性疼痛狀態，例如神經性疼痛(neuropathic pain)、慢性壓力型頭痛或轉化型的偏頭痛(transformed migraine)，該疼痛狀態來自於周圍神經及/或中樞神經敏化作用的持續。
本發明特徵在於一下式化合物： 其中，Q為-O-(CHR6 )1-3 或-S-(CHR6 )1-3 -；R1 及每一R6 分別獨立為H、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、選擇性取代之C2-9 雜環基、選擇性取代之C3-8 環烷基、選擇性取代之C1-4 烷環烷基或-(CR1A R1B )n NR1C R1D ；R1A 及R1B 分別獨立為H、羥基、鹵素(如氟)、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-4 烷環烷基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、選擇性取代之C1-4 烷雜芳基、選擇性取代之C3-8 環烷基、或選擇性取代之C2-9 雜環基，或R1A 及R1B 結合形成=O；R1C 及R1D 分別獨立為H、羥基、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-4 烷環烷基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、選擇性取代之C1-4 烷雜芳基、選擇性取代之C3-8 環烷基、選擇性取代之C2-9 雜環基、或N-保護基，或R1C 及R1D 結合形成選擇性取代之C2-9 雜環基或N-保護基；n為1-6整數；每一R2 及R3 分別獨立為H、鹵素、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C6-10 芳基、選擇性取代之C1-6 烷芳基、選擇性取代之C2-9 雜環基、羥基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-6 硫烷氧基、(CH2 )r2 NHC(NH)R2A 、或(CH2 )r2 NHC(S)NHR2A 、或選擇性取代之C1-4 烷雜環基；其中，r2為0-2整數，R2A 為選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C6-10 芳基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C2-9 雜環基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、選擇性取代之C1-6 硫烷氧基、選擇性取代之C1-4 硫烷芳基、選擇性取代之芳醯基、選擇性取代之C1-4 硫烷雜環基、或選擇性取代之胺基；每一R4 及R5 分別獨立為H、鹵素、(CH2 )r2 NHC(NH)R2A 、或(CH2 )r2 NHC(S)NHR2A ；其中，Y1 及Y2 分別為H，或Y1 及Y2 共同為=O，或Y1 及Y2 分別獨立為H、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C6-10 芳基、選擇性取代之C1-6 烷芳基、選擇性取代之C2-9 雜環基、羥基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-6 硫烷氧基、或選擇性取代之C1-4 烷雜環基；其中，R2 、R3 、R4 、及R5 中只有一個為(CH2 )r2 NHC(NH)R2A 或(CH2 )r2 NHC(S)NHR2A ；或其醫藥容許鹽或其前趨藥。
在一些實施例中，R1 及R6 不為H。
在一些實施例中，R6 為H。
在一些實施例中，R1C 及R1D 分別獨立為H、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-4 烷環烷基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、選擇性取代之C1-4 烷雜芳基、選擇性取代之C3-8 環烷基、選擇性取代之C2-9 雜環基、或N-保護基，或R1C 及R1D 結合形成選擇性取代之C2-9 雜環基或N-保護基。
在一些實施例中，Y1 及Y2 分別為H，或Y1 及Y2 共同為=O，或Y1 及Y2 分別獨立為H、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C6-10 芳基、選擇性取代之C1-6 烷芳基、選擇性取代之C2-9 雜環基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-6 硫烷氧基、或選擇性取代之C1-4 烷雜環基。
在一些實施例中，R2 、R3 、R4 、或R5 可具有下式：
在一些實施例中，R2A 具有下式： 其中，X1 、X2 、X4 、及X5 分別獨立為選自O、S、NR7 、N、或CR8 ；X3 為選自N或C；R7 為H、選擇性取代之C1-6 烷基、或N-保護基；R8 為H、鹵素、選擇性取代之C1-6 烷基、羥基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、或選擇性取代之C1-6 硫烷氧基；其中，X1 、X2 、X4 、及X5 至少一個不為CR8 。特別是，R2A 可具有下式： 其中，每一X1 及X2 分別獨立為選自O、S、NH、N、或CH；且其中，X1 及X2 至少一個不為CH。在一些實施例中，X1 為CH，X2 為S。在一些實施例中，X1 為CH，X2 為O。
在一些實施例中，前述化合物具有結構選自： ，其中，R4 及R5 其中之一具有以下結構： 其中X2 為O或S。
在一些實施例中，Q為O-(CHR6 )1-2 或S-(CHR6 )1-2 ；及R1 及每一R6 分別獨立為H、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、或選擇性取代之C2-9 雜環基。
在其他實施例中，Y1 及Y2 分別為H，及Q為O-CHR6 、O-(CHR6 )2 、或O-(CHR6 )3 ；或Y1 及Y2 共同為=O，及Q為O-CHR6 、O-(CHR6 )2 、或O-(CHR6 )3 。
在其他實施例中，Y1 及Y2 分別為H，及Q為S-CHR6 、S-(CHR6 )2 、或S-(CHR6 )3 ；或Y1 及Y2 共同為=O，及Q為S-CHR6 、S-(CHR6 )2 、或S-(CHR6 )3 。
在一些實施例中，R1 為選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C2-9 雜環基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、選擇性取代之C3-8 環烷基、或-(CR1A R1B )n NR1C R1D 。在其他實施例中，R1 為胺基C1-6 烷基。在其他實施例中，R1 為選擇性取代之C1-4 烷雜環基，該雜環基為5-或6-員環胺。在特定的實施例中，5-員環胺由羧酸、酯(如C1-6 酯)、或醯胺取代。在一些實施例中，R1 為選擇性取代之C2-9 雜環基。在其他實施例中，該雜環基為選擇性取代之吡咯啶基或選擇性取代之哌啶基，例如： 其中，R9 為H、選擇性取代之C1-6 烷基或N-保護基。在特定的實施例中，R9 為H。在其他實施例中，R1 為-(CR1A R1B )n NR1C R1D 。在特定實施例中，R1A 及R1B 分別為H。在實施例中，n為2或3。在其他實施例中，NR1C 為H，NR1D 為-CH3 、-CH2 CH3 、-(CH2 )2 OH、或-CH2 CO2 H。在其他實施例中，R1 為-CH2 CH2 N(CH3 )2 。在其他實施例中，R1 為-CH2 CH2 NHCH3 。
在特定的實施例中，R1 為選擇性取代之C3-8 環烷基。特定的實施例中，C3-8 環烷基由選擇性取代的胺基所取代。
其他實施例中，R4 或R5 之一為H或F。
式(I)化合物的特定較佳化合物包括： 或其醫藥容許鹽，如二鹽酸鹽。
本發明之特徵亦在於一醫藥組成物，包括式(I)化合物或其醫藥容許鹽或其前趨藥，及醫藥容許輔藥。
本發明之化合物較佳選擇性抑制神經性一氧化氮合成酶(nNOS)，特別勝於抑制內皮性一氧化氮合成酶(eNOS)或誘導性一氧化氮合成酶(iNOS)或兩者。
該化合物對nNOS的IC50 或Ki值較佳低於對eNOS及/或iNOS者至少2倍。該IC50 或Ki值更佳低於至少5、20、50或100倍(即，在nNOS中較有能力)。一實施例中，IC50 或Ki值為低於2倍-100倍之間。另一實施例中，對eNOS的IC50 或Ki值高於10μM。eNOS的IC50 更佳高於20μM，eNOS的IC50 或Ki值再更佳高於30μM，可能需要達到eNOS的閾值以避免任何直接的人血管組織之eNOS媒介的阻塞。
本發明之另一實施例中，iNOS及nNOS的IC50 或Ki低於eNOS的2-100倍之間。iNOS或nNOS的IC50 或Ki較佳低於至少20、50、或100倍。另一實施例，本發明之化合物為選擇性nNOS抑制物。
本發明之特徵更在於一治療或預防哺乳類動物(如人)因一氧化氮合成酶(NOS)(例如nNOS)作用造成疾病之方法，包括投予該哺乳動物一有效量之本發明之化合物。前述疾病例如：頭痛(如偏頭痛(有無先兆)、慢性緊縮型頭痛(CTTH)、有觸感痛(allodynia)的偏頭痛、藥物濫用的頭痛、叢聚性頭痛、慢性頭痛、或轉化型的偏頭痛(transformed migraine))；神經性疼痛(AIDS伴隨的疼痛神經病變、中樞中風後疼痛(CPSP)、糖尿病型神經病變、化學治療引發的神經性疼痛(如帕里它(paclitaxel)、順鉑(cis-Platin)、朵梭魯必辛(Doxorubicin)等)、疱疹後神經痛(postherpetic neuralgia)、或三叉神經痛(trigeminal neuralgia))、慢性發炎痛(如因骨關節炎、風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬關節炎、未分化脊椎關節病變、或活動性關節炎造成的疼痛)；內臟痛；神經發炎；藥物治療引發的痛覺敏感(hyperalgesia)及/或觸感痛(allodynia)(如鴉片類(opioid)引發的痛覺敏感及/或觸感痛或翠普登(triptan)(5-HT1D/1B 激動劑)引發的痛覺敏感及/或觸感痛)；急性疼痛(可能出現在與鴉片類治療結合時)；慢性疼痛；骨癌痛；化學品依賴或濫用(如藥物濫用、吸食古柯鹼、吸食尼古丁、安非他命(metamphetamine)引發的神經毒性、酒精耐受性、依賴性、或脫癮、或嗎啡/鴉片類引發的耐受性、依賴、痛覺敏感、或脫癮)；CNS疾病(如癲癇、焦慮症、憂鬱症(單一或組合)、注意力缺失過動症(ADHD)、精神病(psychosis)、或癡呆症)；神經退化疾病或神經損傷(如急性脊髓受傷、AIDS伴隨的癡呆症、柏金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲罕莫症(Alzheimer’s disease)、肌肉萎縮脊髓側索硬化症(ALS)、亢丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、多重性關節硬化、神經毒性、或頭創傷)；心血管相關疾病(例如中風、冠狀動脈繞道移植(CABG)相關的神經受損、體溫過低心臟停止(HCA)、中風後疼痛、心臟性休克、灌注性損傷、或血管性癡呆症)；或腸胃疾病(例如迴腸造口相關的痢疾或傾食症後群(dumping syndrome))。
其他實施例中，本發明之化合物可用於中樞敏感(central sensitization)的慢性疼痛之治療。其他實施例中，中樞敏感組成中的疼痛為神經性疼痛。其他實施例中，神經性疼痛選自疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、中樞(視丘)痛、中風後痛、HIV-相關疼痛、肢體幻覺痛(phantom limb pain)、因手術後創傷或神經受傷造成的神經性疼痛、及化學治療引發的神經病變。
其他實施例中，本發明之化合物可用於慢性發炎疼痛之治療。其他實施例中，該慢性發炎疼痛關於僵直性脊椎炎、活動性關節炎(萊特氏症後群(Reiter’s syndrome))、乾癬性關節炎、未分化脊椎關節病變、風濕性關節炎、及骨關節炎。
其他實施例中，本發明之化合物可用於中樞敏感之潛在機制的頭痛之治療。其他實施例中，頭痛為選自偏頭痛、慢性緊縮型頭痛(CTTH)、叢集性頭痛、轉化型偏頭痛、及藥物濫用造成的頭痛。
其他實施例包括本發明之化合物可用於治療間質性膀胱炎或鴉片類藥物脫癮或預防偏頭痛。
本發明之化合物也可與一或多種其他治療劑組合，預防或治療前述疾病的其中之一。
可與本發明化合物組合之藥劑，例如鴉片類、抗憂鬱劑、抗癲癇劑、非類固醇的抗發炎藥(NSAID)、抗心律不整藥、GABA-B拮抗劑、α-2-腎上腺素(adrenergic)受體激動劑、5-羥色胺(serotonin)5HT1B/1D 激動劑、N-甲基-D-天冬胺酸(aspartate)拮抗劑、膽囊收縮素(cholecystokinin)B拮抗劑、物質P拮抗劑(NK1)、抗發炎化合物、DHP-敏化之L-型鈣離子通道拮抗劑、Ω-海蝸牛神經毒素(conotoxin)-敏化之N-型鈣離子通道拮抗劑、P/Q-型鈣離子通道拮抗劑、腺苷(adenosine)激酶拮抗劑、腺苷受體A1 激動劑、腺苷受體A2a 拮抗劑、腺苷受體A3 激動劑、腺苷脫胺酶抑制劑、腺苷核苷運載抑制劑(transport inhibitors)、香草酸(vanilloid)VR1受體激動劑、大麻酯(cannabinoid)CB1/CB2激動劑、AMPA受體拮抗劑、卡因內(kainate)受體拮抗劑、鈉離子通道阻斷劑(例如神經性疼痛用的Nav1.8阻斷劑)、尼古丁乙醯膽鹼(nicotinic acetylcholine)受體激動劑、KATP 鉀離子通道、KV1.4 鉀離子通道、Ca2+ -活化的鉀離子通道、SK鉀離子通道、BK鉀離子通道、IK鉀離子通道、或KCNQ2/3鉀離子通道開放劑、蕈毒鹼受體(muscarinic)M3拮抗劑、蕈毒鹼受體(muscarinic)M1激動劑、蕈毒鹼受體(muscarinic)M2/M3部分激動/拮抗劑、及抗氧化劑。可用於與本發明化合物組合之治療劑的特定例如表1所示。其他種類例如CB1/CB2激動劑，例如迪薩那比諾(dexanabinol)(HU-211)、脂肪酸醯胺水解酶抑制劑、P2X受器致效(purinergic)阻斷劑、及NGF拮抗劑。
其他可用於治療疼痛的化合物如WO2003/034900及美國專利公開案US20030082225所述，此二專利文獻併入本案作為參考。
NMDA拮抗劑與nNOS抑制劑之組合可特別用於治療如發炎及神經性疼痛、創傷性腦損傷、及柏金森氏症之疾病(Drug Discovery Today 7(7)：403-406,2002)。
本發明之化合物也可與FAAH抑制劑組合，如J.Med.Chem .49：4650-4656,2006；Neuropharmacology 50：814-823,2006；Current Opinion in Chemical Biology 7：469-475,2003；andPain 109：319-327,2004所述，此文獻併入本案作為參考。
本發明之化合物可存在不對稱或對掌中心。本發明預期有多種立體異構物及其混合物。本發明化合物之單獨立體異構物由市售之具有不對稱或對掌中心的起始材料合成，或由該技術領域中周知的鏡像異構化合物(enantiomer)之混合物再解析(resolution)所製造。解析的方法例如(1)使設計為(+/-)的鏡像異構物的外消旋混合物附著於對掌輔助物，藉由再結晶或層析法分離所得的對掌異構物(diastereomer)，由該輔助物中釋出選擇的純產物，或(2)在對掌層析柱上直接分離光學鏡像異構物之混合物。或者該對掌化合物可經由非對稱合成方法製造，該非對稱合成方法較佳為一鏡像異構物之製造，勝於另一鏡像異構物。或者，可使用一對掌庫(pool)的合成(始自一鏡像異構物的純建構抑制(pure building block))，該對掌基或中心保留於中間產物或終產物中。此述鏡像異構物以”R”或”S”表示，根據對掌原子周圍的取代基架構決定。或者鏡像異構物以(+)或(-)代表，根據該鏡像異構物溶液使極性光(polarized light)順時針或逆時針轉動來決定。在其他情況下，對掌異構物，例如順式(cis)及反式(trans)異構物，可由柱層析法、對掌層析法、或再結晶分離。一些情況下，化學衍生可改善這些混合物的分離。
幾何異構物亦可存在於本發明化合物中。本發明包括多種幾何異構物及其混合物，來自碳碳雙鍵周圍的取代基排列，標出如Z或E結構之異構物。已知也可以是互變異構(tautomeric)型態的結構，對一互變異構型的說明等同於對兩種互變異構型的說明，除非有特別說明者。例如，式-C(=NRQ )NHRT 及-C(NHRQ )=NRT ，其中RT 及RQ 不同，為相等的互變異構(tautomeric)結構，對其中之一的說明隱含對另一個的說明。
本發明化合物之取代基及取代型式可由習知技術者選擇，提供化學穩定的化合物及由容易獲得的起始材料以習知技術及以下技術容易合成的化合物。如果一取代基本身被一個以上基團取代，這些多個基團可在相同碳原子上或在不同碳原子上，只要是一穩定結構的結果。
其他特徵及優點將明顯於以下說明及申請專利範圍中。
定義
在本文中交互使用之“醯基”或”烷醯基”表示為此定義之烷基或以羰基使氫連接於母分子基(parent molecular group)，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。未取代之醯基例如包括2-7個碳原子。
本文中之”Cx-y 烷芳基”表示式-RR’之化學取代基，其中R為x-y個碳原子的烷烯基，R’為此定義之芳基。同樣地，”Cx-y 烷雜芳基”表示式-RR”之化學取代基，其中R為x-y個碳原子的烷烯基，R”為此定義之雜芳基。其他基群字首為”烷”具有相同定義。未取代之烷芳基例如包括7-16個碳原子。
“烷環烷基”表示一環烷基以一烯基(alkylene)連接至母分子基。
本文使用之“烷烯基(alkenyl)”表示2-6個碳原子之單價直鏈或分支鏈，包括一個或以上之碳碳雙鍵者，除非有特別限定者，例如乙烯基(ethenyl)、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“烷雜環基”表示一雜環基以一烯基(alkylene)連接至母分子基。未取代之烷雜環基例如2-14個碳原子。
“烷氧基”表示式-OR之化學取代，其中R為1-6個碳原子之烷基，除非有特別限定者。
“烷氧烷基”表示一烷基被一烷氧基取代。未取代之烷氧烷基例如2-12個碳原子。
本文使用之“烷基”及字首”烷”包括1-6個碳原子之直鏈及分支鏈基群，除非有特別限制。烷基例如甲基、乙基、正-及異-丙基、正-、第二-、異-及第三-丁基、新戊基等，可選擇性以1、2、3個取代基取代，或當2個以上碳原子之烷基時有4個取代基，個別選自：(1)1-6個碳原子之烷氧基；(2)1-6個碳原子之烷亞磺醯基；(3)1-6個碳原子之烷磺醯基；(4)胺基；(5)芳基；(6)芳基烷氧基；(7)芳醯基；(8)疊氮基；(9)醛基(carboxaldehyde)；(10)3-8個碳原子之環烷基；(11)鹵素；(12)雜環基；(13)(雜環)氧基；(14)(雜環)醯基；(15)羥基；(16)N-保護胺基；(17)硝基；(18)酮基；(19)3-8個碳原子之螺旋環基(spirocyclyl)；(20)1-6個碳原子硫烷氧基；(21)硫醇基(thiol)；(22)-CO2 RA ；RA 為選自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氫，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(23)-C(O)NRB RC ，其中RB 及RC 分別獨立為選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(24)-SO2 RD ，其中RD 選自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(25)-SO2 NRE RF ，其中RE 及RF 分別獨立為選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；及(26)-NRG RH ，其中RG 及RH 分別獨立為選自(a)氫；(b)N-保護基；(c)1-6個碳原子之烷基；(d)2-6個碳原子之烯基(alkenyl)；(e)2-6個碳原子之炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(h)3-8個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene)為1-10個碳原子，一實施例中沒有2個基群以羰基或磺醯基連接至氮原子。
本文使用之“烯基(alkylene)”表示一飽和二價烴基，衍生自直鏈或支鏈的飽和烴基移除2個氫原子，例如亞甲基、伸乙基、伸異丙基等。
本文使用之“烷亞磺醯基(alkylsufinyl)”表示一烷基以-S(O)-基連接至母分子基。未取代之烷亞磺醯基例如1-6個碳原子者。
本文使用之“烷基磺醯基(alkylsufonyl)”表示一烷基以-SO2 -基連接至母分子基。未取代之烷磺醯基例如1-6個碳原子者。
本文使用之“烷亞磺醯基烷基”表示一定義之烷基被烷亞磺醯基取代。未取代之烷亞磺醯基烷基例如2-12個碳原子者。
本文使用之“烷磺醯基烷基”表示一定義之烷基被烷磺醯基取代。未取代之烷磺醯基烷基例如2-12個碳原子者。
本文使用之”炔基”表示2-6個碳原子之單價直鏈或支鏈基群，包括一碳碳三鍵，例如乙炔基、1-丙炔基等。
本文使用之“脒基(amidine)”表示-C(=NH)NH2 基。
本文使用之“胺基”表示-NH2 、-NHRN1 、或-N(RN1 )2 ，其中RN1 分別獨立為H、OH、NO2 、NH2 、NRN2 2 、SO2 ORN2 、SO2 RN2 、SORN2 、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-4 烷環烷基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、選擇性取代之C1-4 烷雜芳基、選擇性取代之C3-8 環烷基、選擇性取代之C2-9 雜環基、或N-保護基，或兩個RN1 結合形成一選擇性取代之C2-9 雜環基、或N-保護基，其中RN2 各自獨立為H、選擇性取代之烷基、或選擇性取代之芳基。一較佳實施例中，胺基為-NH2 或-NHRN1 ，其中RN1 分別獨立為OH、NO2 、NH2 、NRN2 2 、SO2 ORN2 、SO2 RN2 、SORN2 、選擇性取代之烷基、或選擇性取代之芳基，及RN2 可分別獨立為H、選擇性取代之烷基、或選擇性取代之芳基。
本文使用之”胺烷基”表示一定義之烷基被胺基取代。
本文使用之”芳基”表示具有1或2個芳環之單環或雙環之碳環系統，例如苯基、萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基(fluorenyl)、二氫茚基(indanyl)、茚基(indenyl)等，可選擇性以1、2、3、4或5個取代基取代，該取代基選自(1)1-6個碳原子的烷醯基；(2)1-6個碳原子的烷基；(3)1-6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)分別為1-6個碳原子；(5)1-6個碳原子的烷亞磺醯基；(6)烷亞磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自為1-6個碳原子；(7)1-6個碳原子的烷磺醯基；(8)烷磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自為1-6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1-6個碳原子的胺烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1-6個碳原子的疊氮烷基；(17)醛基(carboxaldehyde)；(18)(醛基)烷基((carboxaldehyde)alkyl)，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(19)3-8個碳原子的環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene)為1-10個碳原子；(21)鹵素；(22)1-6個碳原子的鹵烷基；(23)雜環基；(24)(雜環)氧基；(25)(雜環)醯基；(26)羥基；(27)1-6個碳原子的羥烷基；(28)硝基；(29)1-6個碳原子的硝烷基；(30)N-保護基；(31)N-保護的胺烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(32)酮基；(33)1-6個碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自為1-6個碳原子；(35)-(CH2 )q CO2 RA ，其中q為0-4整數，RA 選自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氫，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(36)-(CH2 )q CONRB RC ，其中q為0-4整數，RB 及RC 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(37)-(CH2 )q SO2 RD ，其中q為0-4整數，RD 選自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(38)-(CH2 )q SO2 NRE RF ，其中q為0-4整數，RE 及RF 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(39)-(CH2 )q NRG RH ，其中q為0-4整數，RG 及RH 分別獨立選自(a)氫；(b)N-保護基；(c)1-6個碳原子的烷基；(d)2-6個碳原子的烯基(alkenyl)；(e)2-6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(h)3-8個碳原子的環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene)為1-10個碳原子，一實施例中，沒有兩個基群以羰基或磺醯基連接至氮原子；(40)硫醇基(thiol)；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳烷氧基。
本文使用之”芳烷氧基”表示一烷芳基以氧原子連接至母分子基。未取代之芳烷氧基例如7-16個碳原子。
本文使用之”芳氧基”表示式-OR’之化學取代基，其中R’為6-18個碳原子之芳基，除非有特別限定者。
本文使用之”芳醯基”表示一芳基以羰基連接至母分子基。未取代之芳醯基例如7-11個碳原子。
“疊氮基”表示N3 基。
“疊氮烷基”表示一疊氮基以烷基連接至母分子基。
本文使用之“羰基”表示C(O)基，也可表示為C=O。
“醛基(carboxyaldehyde)”表示一CHO基。
“醛烷基(carboxaldehydealkyl)”表示一醛基以烯基(alkylene)連接至母分子基。
本文使用之“慢性緊縮型頭痛”(CTTH)表示一種緊張型頭痛，符合國際頭痛協會分類(International Headache Society Classification,2nd Edition(ICHD-2))之診斷特徵，例如每個月頭痛發生至少15次，平均持續3個月以上(每年至少180天)。
本文使用之“慢性偏頭痛”，亦稱為”轉化型偏頭痛”，為ICHD-2之定義，”在無藥物治療濫用下，每月發生偏頭痛至少15天或以上，超過3個月”。也可找到診斷慢性偏頭痛的臨床指南，例如在ICHD-2及Oleson等人,Cephalalgia ,26(6)：742-746,2006。
本文使用之“環烷基”表示3-8個碳原子之單價飽和或不飽和非芳環烴基，除非有特別限定者，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.1.]庚基等。本發明之環烷基可選擇性被(1)1-6個碳原子的烷醯基；(2)1-6個碳原子的烷基；(3)1-6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(5)1-6個碳原子的烷亞磺醯基；(6)烷亞磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)分別為1-6個碳原子；(7)1-6個碳原子的烷磺醯基；(8)烷磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)分別獨立為1-6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1-6個碳原子的胺烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1-6個碳原子的疊氮烷基；(17)醛基；(18)(醛基)烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(19)3-8個碳原子的環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene)為1-10個碳原子；(21)鹵素；(22)1-6個碳原子的鹵烷基；(23)雜環基；(24)(雜環)氧基；(25)(雜環)醯基；(26)羥基；(27)1-6個碳原子的羥烷基；(28)硝基；(29)1-6個碳原子的硝烷基；(30)N-保護基；(31)N-保護的胺烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(32)酮基；(33)1-6個碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自為1-6個碳原子；(35)-(CH2 )q CO2 RA ，其中q為0-4整數，RA 選自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氫，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(36)-(CH2 )q CONRB RC ，其中q為0-4整數，RB 及RC 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(37)-(CH2 )q SO2 RD ，其中q為0-4整數，RD 選自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(38)-(CH2 )q SO2 NRE RF ，其中q為0-4整數，RE 及RF 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(39)-(CH2 )q NRG RH ，其中q為0-4整數，RG 及RH 分別獨立選自(a)氫；(b)N-保護基；(c)1-6個碳原子的烷基；(d)2-6個碳原子的烯基(alkenyl)；(e)2-6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(h)3-8個碳原子的環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene)為1-10個碳原子，前提是，沒有兩個基群以羰基或磺醯基連接至氮原子；(40)硫醇基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳烷氧基；取代。
本文中交互使用之“環烷基氧基”或”環烷氧基”表示一如上定義之環烷基，以一氧原子連接至母分子基。未取代之環烷氧基例如為3-8個碳原子者。
本文中使用之化合物之“有效量”，表示一足以產生有效或希望的結果的量，例如臨床結果，”有效量”是根據所施用的內容而決定。例如，在投予NOS抑制劑之藥劑的內容中，藥劑有效量為，例如足以達到NOS活性降低之量，相較於未投予該劑之反應。
本文使用之”鹵素”或”鹵”表示溴、氯、碘、或氟。
本文使用之”雜芳基”表示如上定義之芳族雜環，即在單環或多環系統中含有4n+2個pi電子者。
本文中交互使用之”雜環”或”雜環基”表示一5、6、7員環，除非有特別限定者，包括1、2、3或4個雜原子各別選自氮、氧及硫原子。5-員環具有0-2個雙鍵，6、7-員環具有0-3個雙鍵。”雜環基”亦表示為一雜環化合物，具有架橋的多環結構，其中一個或多個碳原子及/或雜原子架橋連接一單環中的2個非相鄰的員，例如醌啶基(quinuclidinyl)。所謂”雜環”包括雙環、三環及四環，任何一種上述之雜環與1、2或3個環併合(fuse)，例如芳環、環己烷、環己烯、環戊烷、環戊烯、及其他單環的雜環，例如吲哚基(indolyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基、四氫喹啉基、苯並呋喃基(benzofuryl)、苯並噻唑基(benzothienyl)等。併合的雜環例如托品烷(tropane)及1,2,3,5,8,8a-六氫吲(indolizine)。雜環包括吡咯基(pyrrolyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、吡啶基(pyridyl)、哌啶基(piperidinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、吡基(pyrazinyl)、哌基(piperazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嗒基(pyridazinyl)、噁唑基(oxazolyl)、噁唑啉基(oxazolidinyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、異噁唑啉基(isoxazolidiniyl)、嗎啉基(morpholinyl)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻唑啉基(thiazolidinyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、異噻唑啉基(isothiazolidinyl)、吲哚基(indolyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、呋喃基(furyl)、噻吩基(thienyl)、噻唑啶基(thiazolidinyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、異吲唑醯基(isoindazoyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、優利基(uricyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡啶基(pyrimidyl)、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)、二氫噻吩基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡喃基(pyranyl)、二氫吡喃基、二噻唑基、苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並噻吩基(benzothienyl)等。雜環基亦包括式 其中，F’選自-CH2 -、-CH2 O-及-O-，G’選自-C(O)-及-(C(R’)(R”))v -，其中，R’及R”分別獨立為選自氫或1-4個碳原子的烷基，v為1-3，包括例如1,3-苯並二氧基(benzodioxolyl)、1,4-苯並二噁烷基(benzodioxanyl)等。此述任何一雜環基可選擇性由1、2、3、4或5個取代基取代，該取代基個別選自(1)1-6個碳原子的烷醯基；(2)1-6個碳原子的烷基；(3)1-6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧烷基，其中該烷基及烯基(alkylene group)個別為1-6個碳原子；(5)1-6個碳原子的烷亞磺醯基；(6)烷亞磺醯基烷基，其中該烷基及烯基(alkylene group)個別為1-6個碳原子；(7)1-6個碳原子的烷磺醯基；(8)烷磺醯基烷基，其中該烷基及烯基(alkylene group)個別為1-6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1-6個碳原子的胺烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1-6個碳原子的疊氮烷基；(17)醛基；(18)(醛基)烷基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(19)3-8個碳原子的環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene group)為1-10個碳原子；(21)鹵素；(22)1-6個碳原子的鹵烷基；(23)雜環基；(24)(雜環)氧基；(25)(雜環)醯基；(26)羥基；(27)1-6個碳原子的羥烷基；(28)硝基；(29)1-6個碳原子的硝烷基；(30)N-保護基；(31)N-保護的胺烷基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(32)酮基；(33)1-6個碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene group)各自為1-6個碳原子；(35)-(CH2 )q CO2 RA ，其中q為0-4整數，RA 選自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氫，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(36)-(CH2 )q CONRB RC ，其中q為0-4整數，RB 及RC 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(37)-(CH2 )q SO2 RD ，其中q為0-4整數，RD 選自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(38)-(CH2 )q SO2 NRE RF ，其中q為0-4整數，RE 及RF 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(39)-(CH2 )q NRG RH ，其中q為0-4整數，RG 及RH 分別獨立選自(a)氫；(b)N-保護基；(c)1-6個碳原子的烷基；(d)2-6個碳原子的烯基(alkenyl)；(e)2-6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(h)3-8個碳原子的環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene group)為1-10個碳原子，一實施例中，沒有兩個基群以羰基或磺醯基連接至氮原子；(40)硫醇基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳烷氧基。
本文使用之“(雜環)氧基”表示一雜環基，如前述定義，以氧原子連接至母分子基。
本文使用之“(雜環)醯基”表示一雜環基，如前述定義，以羰基連接至母分子基。
本文使用之”羥基”表示-OH基。
本文使用之”羥烷基”表示一烷基，如前述定義，以1-3個羥基取代，前提是不超過1個羥基可連接於烷基之單一碳原子，例如羥甲基、二羥丙基等。
本文使用之”N-保護的胺基”表示一胺基，如前述定義，連接於一如下定義的N-保護基。
本文使用之”N-保護基”表示傾向保護一胺基之基群，防止合成過程中不希望的反應發生。一般使用之N-保護基揭露於Greene,Protective Groups in Organic Synthesis ,3rd Edition(John Wiley & Sons,New York,1999)，在此併入作為參考。N-保護基包括醯基、芳醯基、或胺甲醯基(carbamyl)，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、酞醯基(phthalyl)、o-硝基苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯醯基、4-氯苯醯基、4-溴苯醯基、4-硝基苯醯基、及對掌附屬物，例如保護或未保護之D-、L-、或D,L-胺基酸，例如丙胺酸(alanine)、亮胺酸(leucine)、苯丙胺酸(phenylalanine)等；磺醯基，例如苯磺醯基、對甲苯磺醯基等；胺甲醯酯形成基，例如苄氧基羰基(benzyloxycarbonyl)、p-氯苄氧基羰基、p-甲氧基苄氧基羰基、p-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、p-溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(p-二苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基(benzhydryloxy carbonyl)、t-丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基(fluorenyl)-9-甲氧基羰基、環戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基(adamantyloxycarbonyl)、環己氧基羰基、苯基硫羰基等，芳烷基例如苯甲基、三苯甲基、苄氧基甲基等，及矽烷基例如三甲基矽烷基等。較佳的N-保護基為甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、三乙基甲醯基、t-丁基乙醯基、丙胺酸、苯磺醯基、t-丁氧基羰基(Boc)、及苯甲氧基羰基(Cbz)。
本文使用之”硝基”表示-NO2 基。
本文使用之”酮基”表示=O。
本文使用之”全氟烷基”表示一烷基，如前定義，其中連接至該烷基的每一氫原子皆被氟原子取代。全氟烷基例如三氟甲基、五氟乙基等。
本文使用之”全氟烷氧基”表示一烷氧基，如前定義，其中連接至該烷氧基的每一氫原子皆被氟原子取代。
本文使用之”醫藥組成物”表示一組成物包括此述之化合物(例如任一(1)~(33)化合物及式(I)化合物)，與醫藥容許輔藥調配，典型地製造或以政府管理之代理商證明銷售，為治療哺乳動物疾病之部分治療法。醫藥組成物可調配成，例如單一劑量之口服(例如錠劑、膠囊劑、錠劑(caplet)、錠劑(gelcap)、或糖漿液)；局部投藥(例如霜、膠、乳液或油膏)；靜脈投藥(例如無特定栓(emboli)之無菌溶液及適合靜脈使用之溶劑系統)；或任何此述之配方。
本文使用之”醫藥容許輔藥”表示除前述化合物以外的任何成分(例如可懸浮或溶解該活性化合物之載劑)，及在患者體中為無毒及非發炎性質者。輔藥可包括例如抗附著劑、抗氧化劑、連接劑、塗佈劑、壓縮輔助劑、崩散劑、染料(顏料)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或塗佈劑、調味劑、香料、膠著劑(流動促進劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸收劑、懸浮劑、甜味劑、或水合水。輔藥例如丁烷化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二鹼)、硬脂酸鈣、克羅斯卡纖維素(croscarmellose)、交聯的聚乙烯吡咯酮、檸檬酸、克羅斯波非同(crospovidone)、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、甲基苯甲酸酯(paraben)、微結晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、波非同(povidone)、預明膠化澱粉、丙基苯甲酸酯(paraben)、視黃素棕櫚酸酯、蟲膠(shellac)、二氧化矽、羧甲基鈉纖維素、檸檬酸鈉、澱粉葡糖鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C、及木糖醇。
本文使用之”醫藥容許前趨藥”表示本發明化合物之前趨藥(prodrug)，在深度醫學判斷範疇中，前述前趨藥適合作為與人及動物組織接觸而不具有過度的毒性、刺激、過敏反應等者，具有合理的受益/風險比例，有效於其預期的使用，也可包括本發明化合物之兩性離子型(zwitterionic form)。
本文使用之”醫藥容許鹽”表示在深度醫學判斷範疇中，前述鹽適合作為與人及動物組織接觸而不具有過度的毒性、刺激、過敏反應等者，具有合理的受益/風險比例。醫藥容許鹽在該技術領域中為習知。例如醫藥容許鹽描述於：Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences 66：1-19,1977 and inPharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use ,(Eds.P.H.Stahl and C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008.。這些鹽可在本發明化合物最後分離及純化時原處製造或與游離鹼基及適當有機酸的反應分別製造。代表的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、敗血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、溴酸鹽、鹽酸鹽、碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、尼古丁酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、棕櫚醯酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、釩酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯硫酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，及無毒銨、四級銨、及氨陽離子，包括四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。
本文使用之”醫藥容許溶劑化物”或”溶劑化物(solvate)”表示一適當溶劑的分子加入本發明之化合物的晶格中。一適當溶劑在劑量投予時為生理可耐受。例如溶劑化物可由結晶、再結晶、或自溶液中沉澱而製造，例如有機溶劑、水、或其混合物。適當的溶劑例如乙醇、水(例如單、二、三水合物)、N-甲基吡咯酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N’-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N’-二甲基乙醯胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苯甲醇、2-吡咯酮、苄基苯甲酸等。當水為溶劑時，溶劑合物稱為”水合物”。
本文使用之”Ph”為苯基。
本文使用之”預防”表示預先處理或處理以預防一此述之疾病(例如急性疼痛、慢性疼痛、發炎性疼痛、神經性疼痛、嚴重疼痛、癌性疼痛、偏頭痛(具有或不具有預兆或觸覺痛)或慢性緊縮型頭痛)的一種或以上之疾病或病狀。預防性治療可開始於例如在疾病開始的事件(例如暴露於偏頭痛的觸發點、疼痛的其他原因、或致病菌)之前(“暴露前的預防”)或之後(“暴露後的預防”)。預防性的處理包括投予本發明之化合物、或其醫藥組成物，可為急性、短期或慢性的。投予劑量可根據預防處理的流程而異。亦可見：Kaniecki et al.,“Treatment of Primary Headache：Preventive Treatment of Migraine.”In：Standards of Care for Headache Diagnosis and Treatment. Chicago(IL)：National Headache Foundation；2004.p.40-52.。
本文使用之”前趨藥”表示化合物快速在活體內轉換成上式原化合物(例如式(I)化合物及化合物(1)-(33))，例如在血液中水解。本發明之化合物前趨藥可為習知酯類。一些用作為前趨藥之一般酯類為苯酯、脂族(C7 -C8 或C8 -C24 )酯、膽固醇酯、乙醯氧基甲酯、胺甲醯酯、及胺基酸酯。例如，本發明之化合物包括一OH基，在其前趨藥型態中，此位置被乙醯化。一完整的討論描述於：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,及Judkinset al.,Synthetic Communications 26(23)：4351-4367,1996，在此併入作為參考。本發明之化合物的前趨藥較佳為醫藥容許者。
“選擇性抑制nNOS”或”一選擇性nNOS抑制劑”皆表示一更有效抑制或連接nNOS異構物的物質，相較於eNOS及/或iNOS異構物在活體外分析之結果，例如下述之分析法。選擇性抑制可由lC50 值、Ki值或百分比抑制的相反值來表示，當該物質在nNOS分析中測試較在eNOS及/或iNOS分析中測試時較低的%抑制率或反向地較高的%抑制率。該IC50 值或Ki值較佳為較低的%抑制率的2倍。該lC50 值或Ki值更佳為較低的%抑制率的5、10、50倍或甚至超過100倍。
本文使用之”螺環(spirocycle)”表示一烯二基(alkylene diradical)，兩端皆連接至母基群的相同碳原子，形成一螺環基，及表示一雜烯二基(heteroalkylene diradical)，兩端皆連接至相同原子。
本文使用之”磺醯基”表示-S(O)2 -基。
本文使用之”硫烷芳基”表示一硫烷氧基被一芳基取代。
本文使用之”硫烷雜環基”表示一硫烷氧基被一雜環基取代。
本文使用之”硫烷氧基”表示一烷基以硫原子連接於母分子基。未取代之硫烷氧基例如1-6個碳原子。
本文使用之”硫醇基”表示-SH基。
如本文所述及該技術領域中周知，”治療”為一種獲得有利或希望的結果之方法，例如臨床之方法。有利或希望的結果可包括減輕或消除一種或以上的疾病或病症；疾病程度消失；疾病的穩定(即不惡化)狀態；疾病散播的預防；疾病進展的延遲或緩慢進行；疾病的消滅或緩和；及消失(部分或全部)，不論可偵測或不可偵測者。”治療”也可表示延長生命，相較於未接受治療的預期存活壽命。”緩和”一疾病表示該疾病的程度及/或不希望的臨床表現減輕及/或進展的時程變慢或延長，相較於無該治療之疾病程度或時程。
本發明之其他特徵及優點將明顯於以下詳細說明、圖式及申請專利範圍。
本發明之特徵為具有一氧化氮合成酶(nNOS)抑制活性之新穎苯並噁嗪、苯並噻嗪及其相關化合物，含其之醫藥及診斷組成物及其醫藥使用。本發明之例示化合物如表2所示。
合成本發明化合物之方法例示如下。
製造本發明化合物之方法
本發明之化合物可類似該技術領域中建立之步驟製造，例如經流程圖1-5所示之反應順序。此流程圖中的編號不必對應於本發明內容或申請專利範圍中的編號。
化合物C可在標準烷化條件下使化合物A與化合物B、或其適當保護之衍生物作用而製造，”LG”表示離去基，例如氯、溴、碘、或磺酸基(如甲磺酸基、甲苯磺酸基、或三氟甲磺酸基(triflate))。使化合物A與化合物B烷化的條件包括加熱化合物A及化合物B在溶劑存在或不存在下，較佳在適當溶劑存在下，例如DMF，可選擇性在適當鹼存在下，例如碳酸鉀或碳酸鈉或氫化鈉(見流程圖1)。
化合物D可在流程圖1的標準條件下由化合物C或適當的保護衍生物上的硝基還原而製造。一實施例中，標準的還原條件包括在迴流溫度下使用極性溶劑(例如甲醇)中的雷尼鎳(Raney Nickel)。另一實施例中，化合物D可由乙醇、或其他溶劑或溶劑之組合中的適當觸媒(例如碳上鈀)，使化合物C氫化而製造。如流程圖1所示，化合物F可根據先前步驟由化合物E與化合物D反應而製造(參考USP No.20060258721 A1，在此併入參考)。
另一實施例中，化合物K與化合物H及化合物I在標準烷化條件的反應有關，如流程圖2，其中化合物K的R1為(CH2 )n X1 ，該X1 為 R1A ,R1B ,R1C ,R1D ,Y1 為CH2 ,O,S,NR1 ,n1,p1,及q1如實施例定義；化合物H的LG為適當的離去基，例如氯、溴、碘、或磺酸基(如甲磺酸基、甲苯磺酸基、或三氟甲磺酸基(triflate))。當LG為醛基或酮基時，標準還原的胺化反應條件(例如Abdel-Majid et al.J.Org.Chem. 61：3849-3862,1996)可使用在醇溶劑(例如乙醇)中的適當還原劑，例如NaBH4 ,NaBH(OAc)3 ,NaCNBH4 或類似物，製造化合物J。此還原胺化反應可在一反應中進行，或者在原地混合化合物H與化合物I先形成亞胺，之後以適當還原劑依序還原。化合物J經硝基還原轉換成化合物K，之後再如流程圖1之類似步驟進行醯胺化。
化合物L由化合物D以氫化鋁鋰在適當溶劑中醯胺還原反應製造(流程圖3)。另一實施例中，化合物L可使用適當還原劑(例如BH3 )還原。這些化合物然後如流程圖1與試劑E交聯，轉換成化合物M。
化合物P可由化合物N及化合物O在標準還原胺化反應條件下製造(流程圖4；Abdel-Majid et al.J.Org.Chem. 61：3849-3862,1996)。化合物R可由已知的步驟經化合物P的芳族鹵化反應製造(例如dela Mare,“Electrophilic Halogenation,”Cambridge University Press,Cambridge(1976))。較佳的條件包括使化合物P與N-溴化琥珀醯亞胺在中性條件下反應。化合物S可由在適當氨等同物(例如二苯甲酮亞胺(benzophenone imine)、LiN(SiMe3 )2 、Ph3 SiNH2 、NaN(SiMe3 )2 、或醯胺鋰(Huang and Buchwald,Org.Lett .3(21)：3417-3419,2001))中使化合物R經金屬催化的胺化反應製造，化合物R的X為氯、溴、碘(Wolfe et al.J.Org.Chem. 65：1158-1174,2000)。較佳的鹵素為溴，在鈀(0)或鈀(II)催化劑存在下。適當的金屬催化劑例如鈀催化劑與適當配體(ligand)。鈀的適當配體可非常不同，可包括4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤素(XantPhos),2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二萘(BINAP),雙(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos),1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(ferrocene)(dppf),1,2-雙二苯基膦基丁烷(dppb),1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp),(o -二苯基)-P(t -Bu)2 ,(o -二苯基)-P(Cy)2,P(t -Bu)3 ,P(Cy)3 ,及其他(例如Huang and Buchwald,Org. Lett .3(21)：3417-3419,2001)。較佳的配體為P(t -Bu)3 。鈀催化的胺化反應在適當溶劑中進行，例如THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DME或其類似物，在室溫至迴流溫度間。化合物S轉換成化合物T在流程圖1的條件下進行。
化合物V可由化合物U與化合物O(流程圖5)在如流程圖4所述之標準還原胺化反應條件下製造，化合物V的hal=F、Cl、Br或I。當hal=F或Cl，化合物Z可由化合物V在鹼條件下與W反應製造。適當鹼例如K2 CO3 ，在適當溶劑中例如DMF。一些情形下，此轉換反應可能需要加熱。另一實施例中，當hal=Cl、Br、或I時，化合物Z可由化合物V與W經過渡金屬催化反應製造。較佳的條件涉及使用鈀催化劑，例如Pd(OAc)2 或Pd2 (dba)3 ，及膦配體例如Josiphos或CyPF t Bu(Hartwig,Acc.Chem.Res.,2008,41,1534)。採用標準條件，化合物Z的羥基可轉換成LG，例如氯、溴、碘、或磺酸基(如甲磺酸基、甲苯磺酸基、或三氟甲磺酸基(triflate))，形成化合物Y。較佳的離去基為碘，可由三苯基膦及碘在適當溶劑如THF中製造。化合物Y可經與鹼如K2 CO3 在適當溶劑如DMF中加熱，轉變成化合物Z。化合物Z可經還原硝基、再經如流程圖1所述之脒(amidine)交聯而轉換成本發明化合物A1。
一些實施例中，上述化學式可被修飾，例如使用保護基避免因反應基造成的副反應(side reaction)進行，例如連接的取代基。此可由習知的保護基之方法而達成(Protective Groups in Organic Chemistry ,McOmie,Ed.,Plenum Press,1973 and in Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,John Wiley & Sons,3rd Edition,1999)。
本發明之化合物及製造本發明化合物之中間產物可使用習知技術由其反應混合物中分離及純化(如果需要時)，包括萃取、層析法、蒸餾、及再結晶法。
可使用標準技術形成所希望的鹽類。例如將中性化合物以適當溶劑中的酸處理，形成的鹽經過濾、萃取、或任何適當方法分離。
本發明化合物的溶劑化物的形成可根據化合物及溶劑化物而異。一般而言，溶劑化物由將化合物溶於適當溶劑而形成，並冷卻或加入抗溶劑劑分離該溶劑化物。該溶劑化物通常在大氣條件下乾燥或共沸點化(azeotroped)。
本發明化合物之光學異構物的製造可經適當的光學活性起始材料在不會造成外消旋結構的反應條件下反應形成。另一實施例中，各別的鏡像異構物可使用標準技術經分離外消旋混合物而分離，例如分級(fractional)結晶或對掌的HPLC。
本發明之放射線標記的化合物可使用習知技術的標準方法製造。例如，使用標準技術將氚導入本發明化合物中，例如使用氚氣及觸媒將適當前趨物氫化形成本發明化合物。另一實施例中，含放射性碘的本發明化合物可由對應的三烷基錫(較佳為三甲基錫)衍生物使用標準碘化條件製造，例如[125 I]碘化鈉在適當溶劑(如二甲基甲醯胺)中的氯胺-T存在下。三烷基錫化合物可由對應的非放射性鹵素(較佳為碘)化合物使用標準鈀催化的錫化反應條件製造，例如六甲基錫在鈍性溶劑(如二噁烷)中的四(三苯基膦)鈀(0)存在下及蒸發溫度(較佳為50-100℃)下。
醫藥使用
本發明特徵為本發明化合物的所有使用，包括治療方法之用途，不論是單獨使用或與其他治療物質組合使用，用於抑制NOS活性之組成物，例如nNOS，及診斷分析及研究工具。
本發明之化合物具有有效的NOS抑制活性，因此有效用於治療因NOS活性降低而減輕的疾病或症狀，或降低該疾病或症狀的風險。該疾病或症狀包括因一氧化氮的合成或過度合成為造成該疾病或症狀的一部份者。
數據顯示，一氧化氮(NO)的角色為神經傳遞、突觸可塑性(synaptic plasticity)、中樞及週邊神經系統的病理性疼痛的媒介者(Snyder,Science 1992,257：494-496；Meller et al.,Pain 52：127-136,1993；Praset et al.,A.Prog .Neurobiol .64：51-68,2001；and Choi et al.,J .Neurol .Sci .138(1-2)：14-20,1996)。多篇動物模式及基因剔除的研究推測，NO及nNOS在敏感性痛(如神經性疼痛)的病理生物學中(Choi et al.,J .Neurol .Sci .138(1-2)：14-20,1996)，及相關的行為反應，如溫度痛覺敏感(thermal hyperalgesia)(Meller et al.,Neurosci .50：7-10,1992；Yamamoto et al.,Anesthesiology 82：1266-1273,1995)、及機械性觸感痛(mechanical allodynia)中(Hao et al.Pain ,66：313-319,1996；Pan et al.,Anesthesiology 89(6)：1518-23,1998)，扮演重要角色。例如，小鼠的脊髓神經損傷導致野生型的機械性觸感痛發展，但在nNOS剔除鼠中卻未產生(Guan et al.,Mol.Pain, 3：29,2007)。同樣地，系統性或腦脊髓膜內投予NOS抑制劑，例如L-NAME或7-NI，可減少神經損傷所誘導的機械性過敏(hypersensitivity)。在同側L5背根神經結(dorsal root ganglion)7天後神經(post-nerve)損傷中，該機械性過敏伴隨nNOS蛋白質的表現增加，但eNOS、iNOS並不會因此增加(Guan et al.,Mol.Pain ,3：29,2007)。基因表現的研究顯示，調節nNOS酵素活性的蛋白NIDD，在神經性疼痛或發炎痛的大鼠模式中，在脊髓及背根神經結(DRG)中為向上調節(Chen et al.J.Mol.Histol. 39(2)：125-33,2008)。在Chung神經性疼痛(神經結紮；SNL)的模式中，NOS抑制物，例如L-NAME，可減少類似神經性疼痛的行為反應，例如機械性及冷覺觸感痛、進行中的疼痛(Yoon et al.,NeuroReport 9：367-372,1998)、及溫度痛覺敏感(例如USP No.7,375,219及PCT公開案No.WO 2009/062318，皆併入作為參照)。NOS抑制物在其他具有中樞敏感成份的敏感痛狀態有效，例如芬克里斯丁(vincristine)(化療)誘導的疼痛的神經病變(Kamei et al.Pain .117(1-2)：112-20,2005)、完全弗氏佐劑(complete Frund’s adjuvant)(CFA)誘導的慢性發炎痛(Chun et al.,Pain 119：113-123,2005)、鹿角膠(carrageenan)誘導的機械性及溫度痛覺敏感(Handy et al.,Neuropharmacology 37：37-43,1998；Osborne et al.,Br.J.Pharmacol .126(8)：1840-1846,1999)、大腸內灌注西莫森(zymosan)後的內臟痛覺敏感(Coutinho et al.Eur.J.Pharmacol .429：319-325,2001)、及治療後的觸感痛(Sasaki et al.Neuroscience ,150(2)：459-466,2007)。
因此，本發明特徵為一種治療、預防由NOS活性引起的疾病或疾病或降低其風險之方法，包括投予需治療或預防的細胞或動物之有效量本發明化合物。該疾病或疾病包括，例如偏頭痛(有/無先兆)、慢性緊縮型頭痛(CTTH)、有觸感痛的偏頭痛、藥物濫用的頭痛、叢聚性頭痛；神經性疼痛例如AIDS伴隨的疼痛神經病變、中樞中風後疼痛(CPSP)、慢性頭痛、糖尿病型神經病變、化學治療引發的神經性疼痛(如帕里它(paclitaxel)、順鉑(cis-Platin)、朵梭魯必辛(Doxorubicin)等)、疱疹後神經性疼痛、或三叉神經性疼痛；慢性發炎痛，起因於骨關節炎、風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎、未分化脊椎關節病變、或活動性關節炎；內臟痛；神經發炎；藥物治療引發的痛覺敏感及/或觸感痛，例如鴉片類引發的痛覺敏感及/或觸感痛或翠普登(triptan)(5-HT1D/1B 激動劑)引發的痛覺敏感及/或觸感痛；急性疼痛；慢性疼痛；糖尿病神經病變；骨癌痛；化學品依賴或濫用，如藥物濫用、吸食古柯鹼、吸食尼古丁、安非他命引發的神經毒性、酒精耐受性、依賴性、或脫癮、或嗎啡/鴉片類引發的耐受性、依賴、痛覺敏感、或脫癮；CNS疾病，包括如癲癇、焦慮、憂鬱(單一或組合)、注意力缺失過動症(ADHD)、精神變態、或癡呆症；神經退化疾病或神經損傷，如急性脊髓受傷、AIDS伴隨的癡呆、柏金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲罕莫症(Alzheimer’s disease)、肌肉萎縮脊髓側索硬化症(ALS)、亢丁頓舞蹈症(huntington’s disease)、多重性關節硬化、神經毒性、或頭創傷；心血管相關疾病，例如中風、冠狀動脈繞道移植(CABG)相關的神經受損、體溫過低心臟停止(HCA)、心臟性休克、灌注性損傷、或血管性癡呆；或腸胃疾病，例如迴腸造口相關的痢疾；或傾食症後群(dumping syndrome)。
以下說明為連結NOS抑制作用(特別是nNOS或nNOS及iNOS)與一些疾病的摘要及基礎。
偏頭痛(有或無先兆)
由Asciano Sobrero在1847年首度發現少量的硝基甘油(NO釋放劑)導致嚴重頭痛，因此形成偏頭痛的一氧化氮假設(Olesen et al.,Cephalagia 15：94-100,1995)。血清胺(serotonergic)5-HT1D/1B 激動劑，例如臨床用於治療偏頭痛的英明格(sumatriptan)，已知在偏頭痛發病時可防止平腦(lissencephalic brain)或腦皺摺(gyrencephaic brain)中皮質散播的憂鬱，原因為NO廣泛釋放。的確已知在大鼠灌注三硝酸甘油後，英明格(sumatriptan)修飾該人工促進皮質NO濃度(Readetal.,Brain Res .847：1-8,1999；ibid ,870(1-2)：44-53,2000)。已觀察到人體偏頭痛的任意雙空白臨床試驗中，在單一靜脈注射L-NG 甲基精胺酸鹽酸鹽(L-NMMA，NOS抑制劑)後有67%反應速率。此效果並非因為單一eNOS媒介的血管收縮所造成，因為中腦室內的顱內超音波(transcranial doppler)確認速度無效(Lassen et al.,Lancet 349：401-402,1997)。近期因治療急性偏頭痛所設計的調整臨床試驗中，投予5-180mg劑量的選擇性iNOS抑制劑GW274150，效果與安慰劑無異，多數個體在治療後2小時無疼痛感。相同化合物在偏頭痛預防的臨床試驗(每日120mg，進行12週)中評估，同樣在降低偏頭痛發病的頻率上無效果(Hoye et al.Cephalalgia, 2009,29 ,132)。然而，一開放先驅研究，使用NO捕捉劑氫氧氰鈷胺(hydroxycobalamin)，觀察到在53%患者中偏頭痛發病的頻率降低50%，亦觀察到偏頭痛的總持續時間減少(van der Kuy et al.,Cephalgia 22 (7)：513-519,2002)。由這些臨床試驗的結果推測，iNOS或eNOS在偏頭痛的形成中並非重要角色，但nNOS卻在偏頭痛中視為關鍵同型物。本發明之化合物(例如式(I)化合物，如化合物(1)~(33))可用於預防偏頭痛。
具觸感痛的偏頭痛
臨床研究顯示，75%患者在偏頭痛發病時發展出皮膚的觸感痛(allodynia)(誇大的皮膚敏感)，而該觸感痛在偏頭痛時產生不利於曲普坦(tripan)5-HT1D/1B 激動劑的抗偏頭痛作用(Burstein et al.,Ann.Neurol. 47：614-624,2000；Burstein et al.,Brain ,123：1703-1709,2000)。雖然早期投予曲普坦(tripan)，例如英明格(sumatriptan)，可終結偏頭痛，但是英明格(sumatriptan)介入的後期無法結束偏頭痛或改變已出現觸感痛的偏頭痛患者的誇張皮膚敏感(Burstein et al.,Ann.Neurol. DOI：10.1002/ana.10785,2003；Burstein and Jakubowski,Ann.Neurol. ,55：27-36,2004)。週邊及中樞敏感的發展與偏頭痛的臨床發病有關。偏頭痛患者，悸跳發生頭痛發病後的5-20分鐘，皮膚性觸感痛開始於20-120分鐘(Burstein et al.,Brain ,123：1703-1709,2000)。大鼠中，實驗誘導的腦膜傷害感受體(meningeal nociceptor)的週邊敏感，發生在投予腦硬膜(dura)發炎效應濃湯(inflammatory soup；I.S.)後5-20分鐘(Levy and Strassman,J.Physiol. ,538：483-493,2002)，而三叉神經的中樞敏感發展在I.S.後的20-120分鐘(Burstein et al.,J.Neurophysiol. 79：964-982,1998)。早期或晚期投予抗偏頭痛劑翠普登(triptans)(例如英明格(sumatriptan))對中樞敏感發展的平行效果，已在大鼠確認(Burstein and Jakubowski,vide supra )。因此，早期而非晚期的英明格(sumatriptan)，避免中樞三叉神經(與偏頭痛強度臨床上相關)中觀察到的I.S.誘導自發活性的長期增加。而且，大鼠體中英明格(sumatriptan)晚期介入不能預防對眼睛周圍皮膚機械性刺激的I.S.誘導的神經敏感，也不能預防對熱的閾值降低(與眼睛周圍區域的機械及溫度觸感痛患者臨床上相關)。相反地，早期英明格(sumatriptan)防止因誘導溫度及機械過度敏感的I.S.。在中樞敏感發展後，英明格(sumatriptan)晚期介入反轉了腦硬膜接受區域的擴大及增加腦硬膜皺摺的敏感度(與過度彎摺而惡化的痛悸跳臨床上相關)，而早期介入防止其發展。
先前對偏頭痛化合物的研究，例如英明格(sumatriptan)(Kaube et al.,Br.J.Pharmacol.109 ：788-792,1993)、佐米曲坦(zolmitriptan)(Goadsby et al.,Pain 67：355-359,1996)、那拉曲坦(naratriptan)(Goadsby et al.,Br.J.Pharmacol .,328：37-40,1997)、利札曲普坦(rizatriptan)(Cumberbatch et al.,Eur.J.Pharmacol .,362：43-46,1998)、或L-471-604(Cumberbatch et al.,Br.J.Pharmacol. 126：1478-1486,1999)，檢查其在非敏感的中樞三叉神經(在正常條件下)的效應，因此並未反應其在偏頭痛的病理生理條件下的效應。雖然翠普登(triptans)有效於平息偏頭痛的悸跳，不論早期或晚期投予，但是在晚期投予後，英明格(sumatriptan)的週邊作用卻不能經由三叉神經的中樞敏感效應平息具觸感痛的偏頭痛。翠普登(triptans)的限制推測改良偏頭痛的治療可藉由使用使進行中的中樞敏感退化的藥物，例如本發明之化合物，來達成。
已知系統性投予硝化甘油4小時後，會增加大鼠三叉神經尾核(trigeminal nucleus caudalis)中nNOS濃度及c-Fos-免疫活性神經元(一神經元活化的標識物(marker))，推測NO可能媒介三叉神經元的中樞敏感(Pardutz et al.,Neuroreport 11(14)：3071-3075,2000)。而且，在延長(2小時)電刺激上矢狀竇(superior sagittal sinus)後，L-NAME可減少三叉神經尾核中Fos的表現(Hoskin et al.Neurosci.Lett .266(3)：173-6,1999)。結合NOS抑制物的能力，使急性偏頭痛發病降低(Lassen et al.,Cephalalgia 18(1)：27-32,1998)，本發明之組成物，不論單獨使用或與其他抗傷害劑(antinociceptive agents)組合使用，為患者出現觸感痛後使偏頭痛減退的優良候選治療劑。
慢性頭痛(CTTH)
NO對週邊(Aley et al.,J.Neurosci .1：7008-7014,1998)及中樞神經系統(Meller and Gebhart,Pain 52：127-136,1993)的感覺傳遞具有貢獻。實質的試驗證據指出，由來自周邊神經的延長疼痛輸入(nociceptive input)所產生的中樞敏感，會增加CNS神經元的激發能力，係起因於或伴隨由NOS活化及NO合成的增加(Bendtsen,Cephalagia 20：486-508,2000；Woolf and Salter,Science 288：1765-1769,2000)。已知三硝酸甘油之NO提供者的試驗性灌注，會誘導患者頭痛。在雙重空白試驗中，具有慢性緊縮型頭痛的患者接受L-NMMA(nNOS抑制物)，在頭痛強度上有明顯的減輕(Ashina and Bendtsen,J.Headache Pain 2：21-24,2001；Ashina et al.,Lancet 243(9149)：287-9,1999)。因此，本發明的NOS抑制物可用於慢性緊縮型頭痛的治療。
急性脊髓神經損傷及慢性或神經性疼痛
人體中在皮下注射時NO會喚起疼痛(Holthusen and Arndt,Neurosci.Lett. 165：71-74,1994)，因此顯示疼痛中NO的直接參與。而且，NOS抑制物在正常情形的疼痛傳遞上幾乎不具效力(Meller and Gebhart,Pain 52：127-136,1993)。NO涉及周邊神經、脊髓神經及後連棘(supraspinal)程度的疼痛(nociceptive)訊息的傳遞及調整(Duarte et al.,Eur.J.Pharmacol. 217：225-227,1992；Haley et al.,Neuroscience 31：251-258,1992)。CNS中的受損或功能喪失可能導致慢性疼痛疾病發展，例如已知為中樞疼痛，包括自發性疼痛、痛覺敏感、及機械性與冷覺觸感痛(Pagni,Textbook of Pain ,Churchill Livingstone,Edinburgh,1989,pp.634-655；Tasker In：The Management of Pain ,pp,264-283,J.J.Bonica(Ed.),Lea and Febiger,Philadelphia,PA,1990；Casey,Pain and Central Nervous System Disease：The Central Pain Syndromes,pp.1-11 K.L.Casey(Ed.),Raven Press,New York,1991)。已確信系統性投予(i.p.)NOS抑制物7-NI及L-NAME會舒緩脊髓神經受傷的大鼠的類似慢性觸感痛的疾病(Hao and Xu,Pain 66：313-319,1996)。7-NI的效應不會伴隨顯著的鎮定劑效應，而且會因L-精胺酸(NO前趨物)而復原。溫度痛覺敏感的維持被認為是腰椎神經(lumbar spinal cord)中的一氧化氮所媒介，而可由腦脊髓膜投予一氧化氮合成酶抑制物，如L-NAME或可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶抑制物伸甲藍(methylene blue)所抑制(Neuroscience 50(1)：7-10,1992)。
神經性疼痛可能是來自週邊神經系統(如三叉神經性疼痛)或中樞神經系統(如視丘痛)的基本原因。然而，導致因週邊神經損傷而形成的神經性疼痛狀態之病理生理，可能經時傳播至其他部位，影響背角神經節中更高順序的神經元或改變腦中樞的脊髓痛傳遞的下行抑制，該腦中樞例如中腦島水管旁灰質(periaqueductal gray)、藍斑核(locus corealis)(Zimmermann,Eur.J.Pharmacol. 429：23-27,2001)或改變凸室中脊骨髓(rostroventromedial medulla)(RVM)中下行加速路徑(Bee and Dickenson,Pain ,140(1)：209-23,2008)。
因此，本發明的NOS抑制物可用於慢性或神經性疼痛的治療。
糖尿病性神經病變
內因性聚胺代謝物魚非精胺(agmatine)為精胺酸的代謝物，精胺酸為NOS抑制物及N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)通道拮抗劑。鯡精胺(agmatine)有效於神經性疼痛的脊髓神經連接(SNL)模式及糖尿病性神經病變的鏈尿酶素(streptozotocin)模式(Karadag et al.,Neurosci.Lett.339 (1)：88-90,2003)。因此，當具有NOS抑制活性的化合物，例如式(I)化合物、NOS抑制物及NMDA拮抗劑的組合，應該有效於治療糖尿病性神經病變及其他神經性疼痛的病症。
發炎性疾病及神經發炎
一種已知的藥學工具LPS，在靜脈內投予時，可誘導許多組織中發炎反應，及活化所有腦區域中的NFκB。當局部注射LPS於紋狀體(stratum)時，可活化前發炎基因(Stern et al.,J.Neuroimmunology ,109：245-260,2000)。目前已知NMDA拮抗劑MK801及腦選擇性nNOS抑制劑7-NI皆減少腦中NFκB活化，因此顯示麩胺酸及NO路徑在神經發炎中的明確角色(Glezer et al.,Neuropharmacology 45(8)：1120-1129,2003)。因此，本發明化合物的投予，不論單獨或與NMDA拮抗劑組合，應有效於治療因神經發炎引起的疾病。
中風及灌注性損傷
腦缺血中NO的角色可根據缺血過程的發展階段及根據細胞胞體中生成NO而決定被保護或破壞(Dalkara et al.,Brain Pathology 4：49,1994)。當由eNOS製造的NO可能有利於作用如血管舒張劑而改善血液流至受傷部位(Huang et al.,J.Cereb.Blood Flow Metab .16：981,1996)，由nNOS製造的NO對缺血的暗部(penumbra)的起始代謝破壞有貢獻，導致更大的梗塞(Haraetal.,J.Cereb.Blood Flow Metab .16：605,1996)。在缺血及之後再灌注中發生的代謝擾亂，導致數種細胞激素表現及釋放，該細胞激素在數種細胞型態中使iNOS活化，包括一些中樞神經系統。NO可在細胞毒性的濃度以iNOS製造，增加的iNOS濃度使暗部(penumbra)中的組織受傷加深，導致更大的梗塞(Parmentier et al.,Br .J .Pharmacol .127：546,1999)。iNOS的抑制顯示減少大鼠的腦缺血傷害(Am .J .Physiol .268：R286,1995)。
協同的神經保護效應已在NMDA拮抗劑(如MK-801或LY293558)與nNOS選擇性抑制劑(7-NI或ARL17477)的組合投藥於球狀大腦缺血中被觀察到(Hicks et al.,Eur .J .Pharmacol .381：113-119,1999)。因此，本發明之化合物，不論單獨或與NMDA拮抗劑或具有nNOS/NMDA混合活性的組合投予，可有效治療中風或其他神經缺陷疾病的疾病。
來自冠狀動脈繞道手術的併發症
腦部損傷及認知功能障礙仍然是進行冠狀動脈繞道手術(CABG)患者主要的併發症(Roch et al.,N .Eng .J .Med .335：1857-1864,1996；Shaw et al.,Q .J .Med .58：59-68,1986)。此手術後的腦部受損是因為手術前腦部微栓塞(microembolism)引起的缺血所造成。NMDA拮抗劑瑞馬西(remacemide)的隨機試驗中，患者在學習能力上出現明顯的整體術後改善，因而減少缺陷(Arrowsmith et al.,Stroke 29：2357-2362,1998)。由於涉及因麩胺酸過量釋放及鈣離子湧入造成的興奮性中毒，預期神經保護劑，如本發明化合物或NMDA拮抗劑，不論單獨或組合投予(如上討論)，具有改善CABG後的神經病學結果的優點。
AIDS-伴隨的癡呆症
HlV-1感染可造成癡呆症。在低皮莫耳(picomolar)的基礎皮層培養(需要外來的麩胺酸及鈣離子)中，HIV-1外殼蛋白gp-120會殺死神經元(Dawson et al.,90(8)：3256-3259,1993)。此毒性可因投予神經保護劑而減輕，神經保護劑例如本發明化合物，單獨或與其他治療劑組合投予，例如NMDA拮抗劑(如上討論)。
其他化合物，例如NMDA拮抗劑，可用於本發明任何之組合，包括阿替加奈(aptiganel)、貝索普迪(besonprodil)、布地平(budipine)、芋螺毒素(conantokinG)、迪魯西明(delucemine)、迪薩那比諾(dexanabinol)、費巴曼(felbamate)、氟費巴曼(fluorofelbamate)、卡希克里定(gacyclidine)、甘胺酸(glycine)、伊培沙宗(ipenoxazone)、凱托塞伐林(kaitocephalin)、拉尼西明(lanicemine)、利可替奈(licostinel)、米達福太(midafotel)、明納西普拉(milnacipran)、涅拉麥杉(neramexane)、奧菲那特林(orphenadrine)、瑞馬西(remacemide)、妥泰(topiramate)、(αR )-α-胺基-5-氯-1-(膦酸基甲基)-1H-苄咪唑-2-丙酸；1-胺基環戊烷-羧酸；[5-(胺甲基)-2-[[[(5S )-9-氯-2,3,6,7-四氫-2,3-二酮基-1H-,5H-吡啶並[1,2,3-de]喹噁啉-5-基]乙醯基]胺基]苯氧基]-乙酸；α-胺基-2-(2-膦酸基乙基)-環己烷戊酸；α-胺基-4-(膦酸基甲基)-苯並乙酸；(3E)-2-胺基-4-(膦酸基甲基)-3-庚酸；3-[(1E)-2-羧基-2-苯基乙烯基]-4,6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸；8-氯-2,3-二氫嗒並[4,5-b]喹啉-1,4-二酮5-氧化物鹽與2-羥基-N,N,N -三甲基-二乙胺鹽(ethanaminium)；N’-[2-氯-5-(甲硫基)苯基]-N -甲基-N -[3-(甲硫基)苯基]-胍；N’-[2-氯-5-(甲硫基)苯基]-N -甲基-N -[3-[(R )-甲基亞磺醯基]苯基]-胍；6-氯-2,3,4,9-四氫-9-甲基-2,3-二酮基-1H-吲哚[1,2-b]吡-9-乙酸；7-氯硫化犬尿胺酸(kynurenic acid)；(3S ,4aR ,6S ,8aR )-十氫-6-(膦酸基甲基)-3-異喹啉羧酸；(-)-6,7-二氯-1,4-二氫-5-[3-(甲氧基甲基)-5-(3-吡啶基)-4-H-1,2,4-三唑-4-基]-2,3-喹噁啉二酮；4,6-二氯-3-[(E)-(2-酮基-1-苯基-3-亞吡咯啶(pyrrolidinylidene))甲基]-1H-吲哚-2-羧酸；(2R ,4S )-rel-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-4-[[(苯胺基)羰基]胺基]-2-喹啉羧酸；(3R ,4S )-rel-3,4-二氫-3-[4-羥基-4-(苯甲基)-1-哌啶基-]-2H-1-苯並哌喃-4,7-二醇；2-[(2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)胺基]-乙醯胺；1,4-二氫-6-甲基-5-[(甲胺基)甲基]-7-硝基-2,3-喹噁啉二酮；[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]-膦酸；(2R ,6S )-1,2,3,4,5,6-六氫-3-[(2S)-2-甲氧基丙基]-6,11,11-三甲基-2,6-甲烷-3-苯甲諾新(benzazocin)-9-醇；2-羥基-5-[[(五氟苯基)甲基]胺基]-苯甲酸；1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-[(4-甲基苯基)甲基]-4-哌啶醇(piperidinol)；1-[4-(1H-咪唑-4-基)-3-丁炔基]-4-(苯基甲基)-哌啶；2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶；3-(膦酸基甲基)-L-苯基丙胺酸；及3,6,7-四氫-2,3-二酮基-N -苯基-1H,5H-吡啶並[1,2,3-de]喹噁啉-5-乙醯胺或其他如美國專利Nos.6,071,966；6,034,134及5,061,703所述者。
心臟性休克
心臟性休克(CS)是導致急性心肌梗塞患者死亡的原因，該急性心肌梗塞與NO及發炎細胞激素的濃度增加相符。高濃度的NO及過氧亞硝酸鹽具有許多效應，包括直接抑制心肌收縮性、抑制心肌粒腺體呼吸作用、改變葡萄糖代謝作用、降低兒茶酚胺(catecholamine)反應性、及誘導全身性血管舒張(Hochman,Circulation 107：2998,2003)。在11位持續性休克患者的臨床試驗中，投予NOS抑制物L-NMMA會造成排尿及血壓增加，至30天時的存活率為72%(Cotter et al.,Circulation 101：1258-1361,2000)。在30位患者的隨機試驗中，已知L-NAME降低患者死亡率，由67%降至27%(Cotter et al.,Eur.Heart.J. 24(14)：1287-95,2003)。同樣地，投予本發明化合物，不論單獨或組合其他治療劑投予，可用心臟性休克之治療。
焦慮症及憂鬱症
最近大鼠及小鼠的強制游泳測試(FST)研究中顯示，NOS抑制物在小鼠有抗憂鬱活性(Harkin et al.Eur.J.Pharm. 372：207-213,1999)，並顯示該效應由血清素(serotonin)依賴機制所媒介(Harkin et al,,Neuropharmacology 44(5)：616-623,1993)。在大鼠迷宮測試中雖確信7-NI的抗憂鬱活性(Yildiz et al.,Pharmacology,Biochemistry and Behavior 65：199-202,2000)，但選擇性nNOS抑制物TRIM在光-暗隔間試驗的憂鬱及焦慮症的FST模式中皆有效(Volke et al.,Behavioral Brain Research 140(1-2)：141-7,2003)。投予患者本發明化合物，不論單獨或組合其他治療劑投予，例如抗憂鬱劑，可用於治療焦慮症或憂鬱症。
注意力缺乏過動症
對環境刺激非選擇性注意(NSA)的自發性高緊張(SHR)及那不勒斯(Naples)易激發性(NHE)的大鼠，被作為注意力缺乏過動症(ADHD)的動物模式(Aspide et al.,Behav.Brain Res.95 (1)：23-33,1998)。這些基因上改變的動物出現以後腳站立的情形增加，這些情形較正常動物所觀察到的具有較短的發生時間。單獨注射10 mg/kg的L-NAME造成後腳站立的時間加長。同樣地，使用較多神經選擇性7-NINA快速投予(i.p.)後，觀察到後腳站立的時間加長，然而緩慢釋放單獨釋放劑量或緩慢的多重釋放劑量(s.c.在DMSO中)會造成反效果。因此，本發明化合物的投予可用於治療ADHD。
精神病
迷幻藥(Phencyclidine；PCP)是一種非競爭性NMDA通道阻斷劑，造成人及哺乳動物的行為上副作用，與精神病患者所觀察到的一樣。在兩種精神病的動物模式中，nNOS選擇性抑制物AR-R17477與PCP-誘導的高移動及PCP-誘導的缺陷在聽覺反應驚嚇的前刺激抑制中互相拮抗(Johansson et al.,Pharmacol.Toxicol. 84(5)：226-33,1999)。此結果推測nNOS涉及精神病。因此，投予本發明化合物至患者可用於治療精神病或相關疾病或疾病。
頭創傷
頭創傷患者的神經受傷機制與中風的機制一樣，與過度麩胺酸釋放造成鈣離子湧入的興奮性中毒、氧化性壓力、及因粒腺體功能障礙及發炎製造的自由基有關(Drug & Market Development 9 (3)：60-63,1998)。以一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑(例如7-NI、3-溴-7-硝基吲唑)處理的動物，出現試驗創傷腦受傷(TBI)後神經缺陷的改善(Mesenge et al.,J.Neurotrauma 13：209-14,1996)。本發明化合物投予患者可用於治療頭創傷受傷的神經傷害。
低溫心臟停止
低溫心臟停止(HCA)是用於心臟手術時當血流中斷的時間使腦對傷害敏感時保護心臟不受缺血性傷害的技術。多種神經保護劑用於HCA時作為附屬劑，降低HCA時一氧化氮的生成，預期改善神經功能。此結論係基於先前研究顯示麩胺酸興奮性中毒在HCA-誘導的神經傷害中扮演重要角色(Redmond et al.,J.Thorac.Cardiovasc.Surg .107：776-87,1994；Redmond et al.,Ann.Thorac.Surg .59：579-84,1995)，以及NO媒介麩胺酸興奮性中毒(Dawson and Snyder,J.Neurosci .14：5147-59,1994)。在32隻狗進行18℃下2小時的HCA研究，神經元NOS抑制劑顯示降低腦部NO生成，明顯減少神經元死亡(necrosis)，並造成較高的神經功能(相較於控制組)(Tseng et al.,Ann.Thorac.Surg .67：65-71,1999)。投予本發明化合物可用於保護患者免於在心臟手術中的缺血傷害。
神經毒性及神經退化疾病
粒腺體功能障礙、麩胺酸興奮性中毒、及自由基誘導的氧化傷害，顯然為許多神經退化疾病的潛在致病因，包括肌萎縮性側索硬化症(ALS)、柏金森氏症(PD)、阿茲罕默症(AD)、及亢丁頓氏症(HD)(Schulz et al.,Mol.Cell.Biochem. 174(1-2)：193-197,1997；Beal,Ann.Neurol. 38：357-366,1995),NO是這些機制的基礎媒介物。例如Dawsonet al .,inPNAS 88(14)：6368-6371,1991顯示，NOS抑制物，例如7-NI及L-NAME，可避免N-甲基-D-天冬胺酸及相關激發性胺基酸所引發的細胞毒性。
(a)柏金森氏症(Parkinson’s Disease)
研究顯示NO在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)神經毒性中扮演重要角色，通常作為柏金森氏症的動物模式(Matthews et al.,Neurobiology of Disease 4：114-121,1997)。MPTP經MAO-B轉變成MPP+，並快速地由多巴胺(dopamine)轉移物獲取送至含神經元的多巴胺粒腺體，之後nNOS活化，造成神經元死亡。缺乏nNOS基因(但不缺乏eNOS基因)的突變鼠，在注射紋狀體(striatum)MPP+後中腦黑質組織(substantia nigra)中的損傷減少。在基礎試驗中，7-NI造成MPTP挑戰後深度的神經保護及抗柏金森氏症效應(Hantraye et al.,Nature Med. 2：1017-1021,1996)，非專一性抑制劑L-NAME造成相同的效果(T.S.Smith et.al.Neuroreport 1994,5,2598-2600)。這些結果推測投予適當劑量的NOS抑制物，例如本發明化合物，可有利於治療柏金森氏症。
(b)阿茲罕默症(AD)
AD的病因與活化小神經膠質(microglia)及星狀細胞(astrocytes)滲入的β-澱粉狀蛋白斑有關。當培養的大鼠小神經膠質暴露在β-澱粉狀蛋白時，有顯著的小神經膠質釋放一氧化氮，特別是在γ-干擾素存在時(Goodwin et al.,Brain Research 692(1-2)：207-14,1995)。在皮質神經元培養中，以一氧化氮合成酶抑制物處理提供神經保護以對抗人體β-澱粉狀蛋白引起的毒性(Resink et al.,Neurosci.Abstr. 21：1010,1995)。與神經退化疾病的興奮性中毒的麩胺酸假設一樣，弱NMDA拮抗劑阿曼他定(amantadine)增加PD患者的平均壽命(Uitti et al.,Neurology 46(6)：1551-6,1996)。在血管型或阿茲罕默型癡呆症患者的預先胎盤控制的研究中，NMDA拮抗劑憶必佳(memantine)與老人患者級數的改變及行為分級之臨床全球概念(Clinical Global Impression of Change and Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients scores)的改善有關(Winblad and Poritis,Int.J.Geriatr.Psychiatry 14：135-46,1999)。結果推測投予適當劑量的NOS抑制物，例如本發明化合物，可有利於治療AD。
(c)肌萎縮性側索硬化症
肌萎縮性側索硬化症(ALS)是一致命的神經退化疾病，特徵為選擇性的運動神經元死亡。累積的證據推測ALS的病因為經麩胺酸轉移物轉移的麩胺酸未完全清除及脊椎運動神經元中Ca2+ -可穿透的AMPA受體的特異性分布，顯示麩胺酸-誘導的神經毒性。增加的nNOS免疫活性被發現在脊椎神經(Sasaki et al.,Acta Neuropathol.(Berl)101(4)：351-7,2001)及ALS患者的神經膠細胞(Anneser et al.,Exp.Neurol.171(2)：418-21,2001)，暗示NO為ALS病因的重要因素。此結果推測投予適當劑量的NOS抑制物，例如本發明化合物，可有利於治療ALS。
(d)亢丁頓氏症
亢丁頓氏症(HD)的病因來自Htt蛋白的突變，與興奮性中毒、氧化性壓力及細胞凋亡(apoptosis)有關，其中過度的NO為清楚的角色(Peterson et al.,Exp.Neurol. 157：1-18,1999)。氧化性傷害為能量代謝作用中缺陷的主要原因之一，存在於注射興奮性毒素與粒腺體抑制劑後的HD模式中(A.Petersen et.al.,Exp.Neurol. 157：1-18,1999)。粒腺體功能障礙與HD中選擇性及進展中的神經元喪失有關(Brown et al.,Ann.Neurol. 41：646-653,1997)。NO可直接修復粒腺體呼吸鏈複合物IV(Calabrese et al.,Neurochem.Res. 25：1215-41,2000)。條紋中型脊髓神經元(Striatal medium spiny neurons)顯然為HD中形成運動功能障礙的基礎標靶。這些神經元的NMDA受體的過磷酸化及活化可能參與運動功能障礙的形成。臨床上顯示NMDA拮抗劑阿曼他定(amantadine)改善HD的舞蹈症運動困難(choreiform dyskinesias)(Verhagen Metman et al.,Neurology 59：694-699,2002)。考慮nNOS在NMDA媒介的神經毒性中的角色，預期nNOS抑制物，特別是與nNOS/NMDA混合者或與具有nNOS/NMDA活性之藥劑的組合，亦可用於改善HD效應及發展。例如以7-硝基吲唑預處理的大鼠會減緩因立體定位(stereotaxic)注射丙二酸吲起的紋狀體損傷，此損傷會導致類似亢丁頓氏症的疾病(Hobbs et.al.,Ann.Rev.Pharm.Tox .39：191-220,1999)。在表現人突變htt表現序列1(116個CAG重複)的R6/1轉殖基因鼠HD模式中，在11、19、35週顯示脂肪過氧化的進展性增加，在11週時的超氧化物歧化酵素(SOD)正常濃度類似野生型(WT)鼠的正常濃度；該最大濃度在19週，超過WT鼠的濃度，對應於疾病發展的早期；最後該濃度在35週降低，低於WT鼠(Perez-Sevriano et al.,Brain Res. 951：36-42,2002)。SOD活性的增加可致力於互補的神經保護機制，在35週的降低活性相對於失去神經保護機制。與SOD濃度共存的鈣離子依賴NOS濃度，11週後在WT及R6/1鼠體內的濃度相同，但在19週後明顯增加，在35週後降低(相較於WT控制鼠而言)。nNOS表現程度也在19週相對於控制組而明顯增加，但在35週時相對於控制組而明顯降低。在eNOS的表現程度上未觀察到顯著差異，在該疾病發展中也未偵測到iNOS蛋白。該疾病的發展表型，如測量增加的體重減輕、餵食緊握行為、及水平與垂直移動，與NOS活性及nNOS表現的改變一致。最後，投予R6/2轉殖基因HD鼠及WT鼠L-NAME，顯示在投予10 mg/kg劑量時改善緊握行為，在最高劑量500 mg/kg時最差(Deckel et al.,Brain Res .919(1)：70-81,2001)。HD鼠的體重增加的改善也在10 mg/kg劑量時明顯出現，但在高劑量L-NAME時相對於控制組降低。此結果推測投予適當劑量的NOS抑制物，例如本發明化合物，可有利於治療HD。
(e)多發性硬化症(MS)
MS是一種與細胞激素及其他發炎媒介物有關的CNS的發炎性髓鞘脫失(demyelinating)疾病。許多研究推測NO及其反應性衍生的過氧亞硝酸鹽暗含於MS病因中(Acaret al.J .Neurol .250(5)：588-92,2003；Calabrese et al.,Neurochem.Res .28(9)：1321-8,2003)。在試驗的自體免疫腦脊髓炎(EAE)的MS模式中，nNOS程度在EAE鼠脊椎神經中輕微增加，以7-硝基吲唑處理造成EAE麻痺發病的明顯延緩(Shin,J.Vet.Sci .2 (3)：195-9,2001)。此結果推測投予適當劑量的NOS抑制物，例如本發明化合物，可有利於治療MS。
(f)甲基安非他命(Methamphetamine)誘導的神經毒性
甲基安非他命(Methamphetamine)為神經毒性，活體內破壞多巴胺(dopamine)神經末端。已知甲基安非他命誘導的神經毒性可經活體外(Sheng et al.,Ann.N.Y,Acad.Sci .801：174-186,1996)及活體內的動物模式(Itzhak et al.,Neuroreport 11(13)：2943-6,2000)的NOS抑制物處理而減輕。類似地，nNOS選擇性抑制物AR-17477AR以5 mg/kg s.c投予小鼠，可防止小鼠腦中神經絲蛋白(neurofilament protein)NF68因甲基安非他命誘導而喪失及避免紋狀體多巴胺(striatal dopamine)與同香草酸(homovanillic acid(HVA))的喪失(Sanchez et al.,J.Neurochem. 85(2)：515-524,2003)。此結果推測投予適當劑量的NOS抑制物，例如本發明化合物，可有利於治療甲基安非他命(Methamphetamine)誘導的神經毒性。
本發明化合物的投予，不論單獨或組合其他治療劑，例如NMDA拮抗劑，可用或治療此述之神經退化疾病。而且本發明之化合物可在用於評估神經保護作用的標準分析下測試(例如Am.J.Physiol. 268：R286,1995)。
化學品依賴及藥物成癮(例如對藥物、酒精、尼古丁的依賴性)
藥物誘導的回報及依賴性過程中的主要關鍵步驟在於由中腦邊緣多巴胺神經元(mesolimbic dopaminergic neurons)所釋放的多巴胺調節。古柯鹼的慢性使用會改變控制多巴胺-多巴胺轉移物(DAT)的突觸程度之該關鍵蛋白的表現。
(a)古柯鹼成癮
研究顯示動物可依賴靜脈內自我投藥(self-administer)的刺激物，及多巴胺在加強該效應中為關鍵。目前在紋狀體(striatum)及腹側覆蓋區(ventral tegmental area)中顯示含神經元的NO與多巴胺共存，且NO可調節刺激物引發的多巴胺(DA)釋放。投予多巴胺D1受體拮抗劑可降低作為NOS活性標識物(marker)的紋狀體NADPH-黃遞酶染色(striatal NADPH-diaphorase staining)程度，但D2拮抗劑則為反效果。NOS的受質L-精胺酸亦為DA釋放的有效調節物。而且，多種NO-產生劑在活體內外皆會增加DA流出或抑制再吸收。L-NAME已知在成功注射古柯鹼之間，可明顯改變古柯鹼的加強能力，藉由減少自我投藥的量及增加內在反應時間(inter-response time)(Pudiak and Bozarth,Soc.Neurosci.Abs.22：703,1996)。此顯示由本發明之化合物抑制NOS可有利於治療古柯鹼成癮。
(b)嗎啡/鴉片類誘導的耐受性及脫癮症
有許多證據支持成年及嬰兒動物中鴉片依賴性的NMDA及NO路徑的角色。注射嗎啡硫酸鹽的成年或新生的囓齒類，在投予那卓松(naltrexone)後發展出行為上的脫癮。那卓松(naltrexone)開始後的脫癮疾病可經投予NOS抑制物而減輕，例如7-NI或L-NAME(Zhu and Barr,Psychopharmacology 150(3)：325-336,2000)。在相關研究中，顯示愈多nNOS選擇性抑制物7-NI，相較於較少的選擇性化合物，可減輕愈多嗎啡誘導的脫癮症狀，包括咀嚼、流唾液、及生殖器影響(Vaupel et al.,Psychopharmacology (Berl.) 118(4)：361-8,1995)。此顯示由本發明之化合物抑制NOS可有利於治療嗎啡/鴉片誘導的耐受性及脫癮症。
(c)酒精耐受性及依賴性
在影響酒精依賴性的因素中，對酒精影響的耐受性為重要一員，因為耐受性偏好過度引用酒精類飲料(Land Kiianmaa,Psychopharmacology(Berl.) 94：479-483,1988)。在大鼠研究中，酒精耐受性對運動協調及低體溫的發展快速，可在不改變腦部酒精濃度下由i.c.v.投予7-NI而抑制(Wazlawik and Morato,Brain Res. Bull. 57(2)：165-70,2002)。在其他研究中，以L-NAME抑制NOS(Rezvani et al.,Pharmacol.Biochem.Behav. 50：265-270,1995)或以i.c.v.注射nNOS反意義股抑制NOS(Naassila et.al., Pharmacol.Biochem.Behav.67：629-36,2000)，會減少在前述動物體內的酒精消耗。此顯示由本發明之化合物抑制NOS可有利於治療酒精耐受性及依賴性。
本發明化合物的投予，不論單獨或組合其他治療劑，例如NMDA拮抗劑，可用或治療化學品依賴性及藥物成癮。
癲癇
7-NI與特定抗痙攣劑(如卡巴馬平(carbamazepine))共同投藥，以不能改變旋轉棒表現(roto-rod performance)的濃度，在大鼠顯示抗苦杏仁苷(amygdala)-激動發病的協同保護效應(Borowicz et al.,Epilepsia 41(9：112-8,2000)。因此，NOS抑制物，例如本發明之化合物，不論單獨或組合其他治療劑，例如抗癲癇劑，可用或治療癲癇或其他類似疾病。可用於本發明之組合的抗癲癇劑，例如卡巴馬平(carbamazepine)、鎮頑癲(gabapentin)、樂命達(lamotrigine)、除癲達(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、托吡酯(topiramate)及丙戊酸鹽(valproate)。
糖尿病性神經病變
鏈尿酶素(streptozotocin)治療後的糖尿病鼠的尿液中NO副產物增加，增加的NO合成推測與糖尿病腎絲球體高過濾(glomerular hyperfiltration)有關。神經元同型nNOS在腎亨利氏環(loop of Henle)及緻密斑(mucula densa)表現，並且使用7-NI抑制此同型物可在不影響腎小動脈壓或腎血流下，減少腎絲球體高過濾(Sigmon et al.,Gen.Pharmacol. 34(2)：95-100,2000)。非選擇性NOS抑制物L-NAME及nNOS選擇性7-NI皆可使糖尿病動物的腎高過濾正常化(Ito et al.,J.Lab Clin.Med. 138(3)：177-185,2001)。因此，投予本發明化合物可用於治療糖尿病性神經病變。
藥物濫用的頭痛
藥物濫用的頭痛(MOH)與組合止痛劑、鴉片類藥物、巴必妥酸鹽(barbiturates)、阿斯匹林(aspirin)、非類固醇類消炎止痛藥(NSAIDS)、咖啡因及翠普登(triptans)的過度使用有關，是在限制使用前述藥物時的普遍問題(Diener and Limmroth.Medication-overuse headache：a worldwide problem.Lancet Neurol. 2004：3,475-483)。MOH通常定義為每月出現多於15天的頭痛(Headache Classification Committee.The International Classification of Headache Disorders(2nd Ed).Cephalalgia 2004：24(Supple.1)；9-160)。已知偏頭痛或緊縮型頭痛的患者的急性處理會增加頭痛惡化的風險、發展出每日頭痛、或可能變成難以治療的，如果急性藥物使用過量(Zeeberget.al.Cephalalgia 2006：26,1192-1198)。MOH患者通常對預防性藥物沒有反應而過度使用藥物。目前治療MOH的選擇是停藥，但通常伴隨脫癮疾病，例如噁心、嘔吐、及睡眠干擾。當偏頭痛或緊縮型頭痛患者遭受MOH而停藥2個月，頭痛頻率會降低(45%)，但是仍然有許多患者在脫癮後未改變(48%)或出現頭痛惡化(Zeeberg et.al.Cephalalgia 2006：26,1192-1198)。因此，對MOH患者仍然無法滿足。
一些MOH的特徵，例如增加的頭痛頻率、頭痛範圍擴張、及皮膚觸感痛的發展，相信是藥物引發的三叉神經疼痛路徑及週邊導管灰質區(periacqueductal grey area)的中樞敏感結果(Waeber and Moskowitz.Therapeutic implications of central and peripheral neurologic mechanisms in migraine.Neurology ：2003,61(Suppl.4)；S9-20)。類似於對精神刺激物(psychostimulants)的行為敏感，重複投予頭痛藥物(例如翠普登(triptans))會導致治療頭痛的不同藥物間交叉敏感。突觸可塑性(synaptic plasticity)的改變涉及細胞間鈣離子及一氧化氮濃度的改變。慢性頭痛患者、偏頭痛及MOH患者顯示血小板的硝酸鹽濃度增加。因此，MOH的敏感發展可能由CNS中的NO及鈣離子濃度變化來媒介(Sarchielliet.al. Nitric oxide pathway,Ca2+,and serotonin content in platelets from patients suffering from chronic daily headache.Cephalalgia 1999：19；810-816)。已知中樞敏感的發展是由nNOS媒介(Cizkovaet.al.Brain.Res.Bull. 2002；58(2)：161-171,Choiet.al.J.Neurol.Sci. 1996；138(1-2)：14-20)，則可預期神經元一氧化氮合成酶抑制物，如本發明化合物，與其他頭痛藥物一起可用於預防及治療MOH。也可預期的是，以nNOS抑制劑治療CTTH與偏頭痛不會導致MOH發展。
胃腸疾病
nNOS構成小腸中所有NOS的90%以上。雖然也存在有iNOS，但只有所有NOS活性的10%以下，eNOS在小腸內本來就偵測不到(Qu XWet.al. Type I nitric oxide synthase(NOS)is the predominant NOS in rat small intestine.Regulation by platelet-activating factor.Biochim Biophys Acta 1999；1451：211-217)。小腸中nNOS的主要功能相信是在神經系統的NANC成分中經神經元訊號傳遞調節腸動性。NO調節下食道、幽門、Oddi氏擴約肌、及肛門的肌肉張力。NO也調節胃底部(fundus)的調節回流(accommodation reflex)及小腸的蠕動回流。NOS抑制物已知會延長胃排空及結腸通過(T.Takahashi J.Gastroenterol. 2003；38(5)：421-30)。因此nNOS抑制物可為GI疾病的治療劑，有效避免延緩胃排空或緩慢的結腸通過。傾食症後群(Dumping syndrome)是一種疾病，因為食物從胃太快速排空，使未消化食物進入小腸，該未消化食物並非適當準備使小腸可有效吸收的營養，通常在胃切除術後出現。因此，投予本發明化合物可有效治療胃腸疾病，例如傾食症後群。本發明之化合物也可用於治療其他激躁性結腸症(irritiable bowel syndromes)。
內臟痛
內臟痛是最常見的疼痛型態，也是最難治療的疼痛型態之一。內臟痛與胃痛不同，通常描述為來自身體內部腔室或器官的疼痛，具有5種重要的臨床及感官特徵：(1)不會由所有內臟器官(例如肝、腎、肺)引起；(2)通常與內臟受傷無關(例如切割小腸不會引起疼痛)；(3)會擴散；(4)與其他部位有關；及(5)與其他自律及運動反射有關(例如噁心、因腎絞痛造成的下背肌肉緊張)(Lancet 353,2145-48,1999)。對於內臟痛的機制有數個提案。一種理論提出，內臟有不同種類神經元分布，一種考量與自律調節有關，另一種與感覺現象(例如痛)有關。另一種理論推測為一種單一同質種類的感覺受體，該感覺受體在活化作用的低頻率(正常調節訊號)或高頻率(由深度疼痛訊號引發)中被活化。然而研究顯示，內臟由兩組疼痛感覺受器分布：高閾值強度識別受體(絕大多數機械性受體發現在心、靜脈、肺、呼吸道、食道、膽道系統、小腸、結腸、輸尿管、膀胱、及子宮，由毒性刺激活化)；及低閾值強度識別受體，對無毒及有毒的刺激有反應(心、食道、結腸、膀胱、及睪丸)。然而，其他理論推測，傳入纖維的一成分正常地對刺激不反應(靜止的疼痛受體(nociceptor))，但該刺激可在發炎反應中變成活化或敏化的(Trends Neurosci .15,374-78,1992)。一旦敏化，這些疼痛受體才會對無毒刺激反應，該無毒刺激正常發生在內在器官造成一強化的阻礙匯聚性輸入脊髓神經，之後引發中樞機制，放大週邊輸入的效應。
內臟痛可起因於腫瘤、感染或受傷，例如內臟痛可由內臟器官的疾病或受傷而造成，被認為是身體其他部位疼痛。本發明之化合物也可用於治療內臟痛，例如激躁性結腸症(irritiable bowel syndromes)的次要疾病、發炎性結腸症、胰臟炎、憩室炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、腹膜炎、心包炎、肝炎、盲腸炎、結腸炎、膽囊炎、腸胃炎、子宮內膜異位、月經困難、間質性膀胱炎、前列腺炎、胸膜炎、上胃腸道消化不良、腎絞痛、或膽絞痛；對肝、腎、卵巢、子宮、膀胱、腸、胃、食道、迴腸、小腸、結腸、脾、胰、盲腸、心、或腹膜疾病的次要疾病之內臟痛；因腫瘤或創傷造成的內臟痛；或因感染造成的內臟痛。以本發明化合物治療之內臟痛可為發炎或非發炎者。
內臟痛模式及分析方法在此技術領域中為已知(如Bourdu et al.,Gastroenterology 128：1996-2008,2005；Vera-Portocarrero et al.,Gastroenterology 130：2155-2164,2006；及Sparmann et al.,Gastroenterology 112：1664-1672,1997)。
組合的配方及其使用
除上述之配方外，本發明之一或一個以上的化合物可用於與其他治療劑之組合。例如本發明之一或一個以上的化合物可與其他NOS抑制劑組合。應用於此目的之抑制劑，例如美國專利Nos.6,235,747、7,141,595及7,375,219；美國專利申請案Nos.09/127,158、09/325,480、09/403,177、09/802,086、09/826,132、09/740,385、09/381,887、10/476,958、10/483,140、10/484,960、10/678,369、10/819,853、10/938,891、11/436,393、11/787,167、12/054,083、及12/272,656；國際專利公開案Nos.WO 97/36871、WO 98/24766、WO 98/34919、WO 99/10339、WO 99/11620及WO 99/62883，但不限於此。
另一實施例中，本發明之一或一個以上的化合物可與抗心律不整劑結合。例如利朵卡因(lidocaine)及米西類亭(mixiletine)，但不限於此。
GABA-B激動劑、α-2-腎上腺素受體激動劑、膽囊收縮素拮抗劑、5HT1B/1D 激動劑、或CGRP拮抗劑也可用於與本發明之一或一個以上化合物組合。α-2-腎上腺素受體激動劑例如克羅尼定(clonidine)、洛費西定(lofexidine)及普潘諾洛(propanolol)，但不限於此。膽囊收縮素拮抗劑例如L-365,260；CI-988；LY262691；S0509，或描述於美國專利No.5,618,811，但不限於此。可與本發明化合物組合之5HT1B/1D 激動劑，例如二氫艾格塔明(dihydroegotamine)、伊翠普登(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利札曲普坦(rizatriptan)、英明格(sumatriptan)、多尼曲坦(donitriptan)、或佐米曲坦(zolmitriptan)，但不限於此。可與本發明化合物組合之CGRP拮抗劑，例如描述於國際專利申請公開案No.WO9709046之喹寧類似物；描述於國際專利公開案WO0132648,WO0132649,WO9811128,WO9809630,WO9856779,WO0018764之非胜肽拮抗劑；或其他如SB-(+)-273779或BIBN-4096BS之拮抗劑，但不限於此。
物質P拮抗劑，亦稱為NK1 受體拮抗劑，也可用於與本發明之一或一個以上化合物組合。可用於此目的之抑制劑例如揭露於美國專利Nos.3,862,114,3,912,711,4,472,305,4,481,139,4,680,283,4,839,465,5,102,667,5,162,339,5,164,372,5,166,136,5,232,929,5,242,944,5,300,648,5,310,743,5,338,845,5,340,822,5,378,803,5,410,019,5,411,971,5,420,297,5,422,354,5,446,052,5,451,586,5,525,712,5,527,811,5,536,737,5,541,195,5,594,022,5,561,113,5,576,317,5,604,247,5,624,950,及5,635,510；國際專利公開案WO 90/05525,WO 91/09844,WO 91/12266,WO 92/06079,WO 92/12151,WO 92/15585,WO 92/20661,WO 92/20676,WO 92/21677,WO 92/22569,WO 93/00330,WO 93/00331,WO 93/01159,WO 93/01160,WO 93/01165,WO 93/01169,WO 93/01170,WO 93/06099,WO 93/10073,WO 93/14084,WO 93/19064,WO 93/21155,WO 94/04496,WO 94/08997,WO 94/29309,WO 95/11895,WO 95/14017,WO 97/19942,WO 97/24356,WO 97/38692,WO 98/02158,及WO 98/07694；歐洲專利公開案Nos.284942,327009,333174,336230,360390,394989,428434,429366,443132,446706,484719,499313,512901,512902,514273,514275,515240,520555,522808,528495,532456及591040之化合物。
可與本發明化合物組合之抗憂鬱劑的適當類別包括正腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)、選擇性腦腎上腺素/正腎上腺素再吸收抑制劑(NARIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOs)、單胺氧化酶可逆性抑制劑(RIMAs)、二元血清素/腦腎上腺再吸收抑制劑(SNRIs)、α-腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素及特異性血清素抗憂鬱劑(NaSSAs)、及非典型抗憂鬱劑，但不限於此。
正腎上腺素再吸收抑制劑例如三級胺三環及二級胺三環，例如阿地坐侖(adinazolam)、阿米庚酸(amineptine)、艾莫杉平(amoxapine)、布崔替林(butriptyline)、替西替林(demexiptiline)、脫甲基二苯環庚丙胺(desmethylamitriptyline)、脫甲基克羅普拉明(desmethylclomipramine)、替西替林(demexiptiline)、黛西普拉明(desipramine)、杜西平(doxepin)、朵西平(dothiepin)、弗希辛(fluacizine)、伊米普樂敏(imipramine)、伊米普樂敏氧化物(imipramine oxide)、尹普里朵(iprindole)、洛芬普拉明(lofepramine)、瑪普提林(maprotiline)、美利崔(melitracen)、甲普拉明(metapramine)、諾克里普拉明(norclolipramine)、諾替林(nortriptyline)、諾西提林(noxiptilin)、奧比拉莫(opipramol)、伯拉平(perlapine)、比左芬(pizotifen)、匹提林(pizotyline)、普比平(propizepine)、普替林(protriptyline)、克奴普拉明(quinupramine)、提安普亭(tianeptine)、三伊米普樂敏(trimipramine)、三伊米普樂敏-二苯環庚丙胺氧化物(trimipramineamiltriptylinoxide)、及其醫藥容許鹽，但不限於此。
選擇性血清素再吸收抑制劑，例如可洛米普明(clomipramine)、費蒙斯丁(femoxetine)、弗杉亭(fluoxetine)、弗杉明(fluvoxamine)、巴羅杉亭(paroxetine)、及西崔林(sertraline)、及其醫藥容許鹽，但不限於此。
選擇性腦腎上腺素/正腎上腺素再吸收抑制劑，例如阿頓杉亭(atomoxetine)、布普羅皮(bupropion)、瑞巴三亭(reboxetine)、脫莫杉亭(tomoxetine)及費羅杉辛(viloxazine)，及其醫藥容許鹽，但不限於此。
選擇性單胺氧化酶抑制劑，例如異卡巴杉辛(isocarboxazid)、芬尼辛(phenelzine)、崔尼塞普羅明(tranylcypromine)及塞雷吉林(selegiline)、及其醫藥容許鹽，但不限於此。其他可用於與本發明組合之單胺氧化酶抑制劑，例如克羅吉林(clorgyline)、西蒙杉頓(cimoxatone)、貝弗杉通(befloxatone)、布羅法羅明(brofaromine)、巴辛那普(bazinaprine)、BW-616U(Burroughs Wellcome)、BW-1370U87、(Burroughs Wellcome)、CS-722(RS-722)(Sankyo)、E-2011(Eisai)、哈爾明(harmine)、駱駝蓬鹼(harmaline)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、PharmaProjects 3975(Hoechst)、RO 41-1049(Roche)、RS-8359(Sankyo)、T-794(Tanabe Seiyaku)、托咯沙酮(toloxatone)、K-Y 1349(Kalir and Youdim)、LY-51641(Lilly)、LY-121768(Lilly)、M&B 9303(May & Baker)、MDL 72394(Marion Merrell)、MDL 72392(Marion Merrell)、塞克羅雷明(sercloremine)、及MO 1671、及其醫藥容許鹽，但不限於此。可用於與本發明組合之適當的單胺氧化酶可逆性抑制劑，例如嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、及其醫藥容許鹽。
二元血清素/腦腎上腺再吸收阻斷劑，例如杜羅杉亭(duloxetine)、明納西普拉(milnacipran)、米坦雜平(mirtazapine)、耐伐冬(nefazodone)、及凡拉辛(venlafaxine)。
其他可用於本發明方法之抗憂鬱劑，例如阿地坐侖(adinazolam)、阿拉丙酯(alaproclate)、阿米庚酸(amineptine)、安米替林/氯二氮平組合劑(amitriptyline/chlordiazepoxi-de combination)、阿替美唑(atipamezole)、米氮平(azamianserin)、巴嗪普令(bazinaprine)、苯呋拉林(befuraline)、二苯美侖(bifemelane)、比諾達林(binodaline)、比培那醇(bipenamol),溴法羅明(brofaromine)、卡羅沙酮(caroxazone)、西文氯胺(cericlamine)、西安諾普拉明(cianopramine)、西莫沙酮(cimoxatone)、塞達樂(citalopram)、克雷門羅(clemeprol)、克羅福克斯明(clovoxamine)、達西比尼(dazepinil)、二甲胺基乙醇(deanol)、地美替林(demexiptiline)、地本平(dibenzepin)、二麥塔林(dimetacrine)、朵西平(dothiepin)、多拉克西多巴(droxidopa)、乙非辛(enefexine)、伊塔諾浪(estazolam)、依托哌酮(etoperidone)、芬卡平(fengabine)、芬坐胺(fezolamine)、氟崔森(fluotracen)、艾達坐(idazoxan)、吲達品(indalpine)、引黛洛杉辛(indeloxazine)、左丙替林(levoprotiline)、利托西汀(litoxetine)、美地沙明(medifoxamine)、美曲引朵(metralindole)、米安色林(mianserin)、米那普林(minaprine)、蒙太林(montirelin)、奈普拉塞坦(nebracetam)、尼夫平(nefopam)、尼拉明(nialamide)、諾明芬辛(nomifensine)、諾弗亭(norfluoxetine)、奧諾太林(orotirelin)、奧沙弗森(oxaflozane)、匹那西潘(pinazepam)、匹林酮(pirlindone)、理坦西林(ritanserin)、羅理普倫(rolipram)、塞克羅雷明(sercloremine)、塞地普替林(setiptiline)、諾美婷(sibutramine)、塞爾布亭明(sulbutiamine)、斯比樂(sulpiride)、天耐羅辛(teniloxazine)、梭沙林諾(thozalinone)、塞蒙理貝林(thymoliberin)、替弗卡賓(tiflucarbine)、托芬那辛(tofenacin)、托芬受潘(tofisopam)、托羅杉頓(toloxatone)、費拉理普理(veralipride)、費括林(viqualine)、辛美理定(zimelidine)、及卓美崔平(zometrapine)，及其醫藥容許鹽，及聖約翰草(St.John’s wort herb)或金絲桃(Hypencuin perforatum)或其萃取物，但不限於此。
另一實施例中，本發明之一或一個以上化合物可與鴉片類組合。適用於此目的之鴉片類，例如阿凡太尼(alfentanil)、布托芬諾(butorphanol)、布普瑞芬(buprenorphine)、黛思莫拉明(dextromoramide)、代佐辛(dezocine)、黛卓丙氧芬(dextropropoxyphene)、可待因(codeine)、二羥基可待因(dihydrocodeine)、二苯氧基鹽(diphenoxylate)、艾托芬(etorphine)、芬塔尼(fentanyl)、亢可頓(hydrocodone)、亢嗎豐(hydromorphone)、酮貝明頓(ketobemidone)、羅派明德(loperamide)、雷弗芬諾(levorphanol)、左美沙冬(levomethadone)、美貝里定(meperidine)、美塔辛諾(meptazinol)、美沙冬(methadone)、嗎啡(morphine)、嗎啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide)、那布芬(nalbuphine)、那羅松(naloxone)、氧可頓(oxycodone)、氧嗎豐(oxymorphone)、潘塔坐辛(pentazocine)、派西定(pethidine)、比里拉明(piritramide)、丙氧芬(propoxylphene)、瑞米芬坦尼(remifentanil)、疏芬太尼(sulfentanyl)、提理定(tilidine)、及卓瑪朵(tramadol)，但不限於此。
另一實施例中，抗發炎化合物，例如類固醇劑或非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)可與本發明之一或一個以上化合物組合。類固醇劑例如培尼皮質醇(prednisolone)及可體松(cortisone)，但不限於此。NSAIDs例如亞瑟美達欣(acemetacin)、阿斯匹靈(aspirin)、希樂葆(celecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、待克菲那(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、乙氧基苯甲酸胺(ethenzamide)、依託芬那酯(etofenamate)、萬克適(etoricoxib)、菲諾若芬(fenoprofen)、氟芬那酸(flufenamic acid)、富帝芬(flurbiprofen)、氯那唑酸(lonazolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、布洛芬(ibuprofen)、引朵美辛(indomethacin),伊索昔康(isoxicam)、凱布宗(kebuzone)、可多普洛菲(ketoprofen)、克多羅多克(ketorolac)、那普洛仙(naproxen)、萘丁美酮(nabumetone)、尼福密酸(niflumic acid)、蘇林達克(sulindac)、妥美定(tolmetin)、匹若卡(piroxicam)、美克芬那梅(meclofenamic acid)、每非那(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、麥它明作(metamizol)、莫非保泰松(mofebutazone)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、帕瑞昔布(parecoxib)、菲尼酮(phenidine)、苯保泰松(phenylbutazone)、匹若卡(piroxicam)、丙帕他莫(propacetamol)、異丙安替比林(propyphenazone)、羅菲可西保(rofecoxib)、水楊酸醯胺(salicylamide)、蘇普芬(suprofen)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)、特若西卡(tenoxicam)、伐地考昔(valdecoxib)、4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟化苯並磺醯胺,N -[2-(環己氧基)-4-硝苯基]甲烷磺醯胺,2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基i-3(2H)-嗒酮(pyridazinone),及2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊-1-酮)，但不限於此。本發明之化合物也可與安非他命(acetaminophen)組合。
任何上述之組合可用於治療適當之疾病、功能障礙、或疾病。本發明之化合物與其他治療劑之組合的使用如下例示。
鴉片-NOS抑制劑組合對慢性神經性疼痛
神經受傷可導致異常的疼痛狀態，已知如神經性疼痛。一些臨床疾病包括觸摸觸感痛(對正常無毒的機械性刺激的疼痛反應)、痛覺敏感(對正常疼痛刺激的疼痛強度放大)、及自發性疼痛。大鼠的脊椎神經接合(SNL)是神經性疼痛的動物模式，該神經性疼痛產生自發性疼痛、觸感痛、及觸覺敏感，與人體觀察到的臨床疾病相似(Kim and Chung,Pain 50：355-363,1992；Seltzer,Neurosciences 7：211-219,1995)。
神經性疼痛特別對鴉片類治療不敏感(Benedetti et al.,Pain 74：205-211,1998)，被認為對鴉片類止痛劑有相當的頑固性(MacFarlane et al.,Pharmacol .Ther.75：1-19,1997；Watson,Clin .J .Pain 16：S49-S55,2000)。雖然提高劑量可以克服降低的鴉片效應，但受限於增加的副作用及耐受性。嗎啡投藥已知會活化NOS系統，限制嗎啡的止痛作用(Machelska et al.,NeuroReport 8：2743-2747,1997；Wong et al.,Br .J .Anaesth .85 ：587,2000；Xiangqi and Clark,Mol .Brain .Res .95：96-102,2001)。然而已知嗎啡與L-NAME的組合全身性投藥在次閾值(subthresbold)劑量下，可減輕機械性及冷覺的觸感痛，但在各藥劑單獨投予下是無效的(Ulugol et al.,Neurosci .Res .Com .30 (3)：143-153,2002)。在與嗎啡止痛劑共同投藥的L-NAME的效應，顯示由nNOS媒介，因為在nNOS裸-突變鼠中L-NAME缺乏使嗎啡止痛劑作用的能力(Clark and Xiangqi,Mo1 .Brain .Res .95：96-102,2001)。以L-NAME或7-NI與μ-、δ-或κ-選擇性鴉片激動劑共同投予，在彈尾(tail-flick)模式或掌壓(paw pressure)模式中已被確認具有強化的止痛(Machelska et al.,J .Pharmacol .Exp .Ther .282：977-984,1997)。
雖然鴉片類在中度至重度疼痛的治療中為重要療法，但是其通常出現的副作用限制其使用，一些鴉片類引發的痛覺敏感的矛盾表現，可能確實使患者對疼痛更敏感，且潛在地加重該疼痛(Angst and Clark,Anesthesiology,2006,104(3),570-587；Chu et.al.J.Pain 2006,7(1)43-48)。耐受性及鴉片類引發的痛覺敏感的發展，與腦中NO形成的增加濃度一致。對鴉片類反應的止痛作用降低，是因為NO-誘導的向上調節痛覺敏感反應(Heinzen and Pollack,Brain Res.2004,1023,175-184)。
因此，與鴉片類組合的nNOS抑制劑(如上述之組合)，可促進神經性疼痛中的鴉片止痛效果，及預防鴉片耐受性及鴉片引發的痛覺敏感的發展。
對慢性疼痛、神經性疼痛、慢性頭痛、或偏頭痛的抗憂鬱劑-NOS抑制劑組合
許多抗憂鬱劑用於治療神經性疼痛(McQuay et al.,Pain 68：217-227,1996)及偏頭痛(Tomkins et al.,Am.J.Med. 111：54-63,2001)，經過血清素系統或正腎上腺素系統而作用。NO作為前述系統的神經調節物(Garthwaite and Boulton,Annu.Rev.Physiol. 57：683,1995)。7-NI已顯示可藉由尼古丁乙醯膽鹼受體激動劑DMPP，經由正腎上腺素(noradrenaline；NA)運送體，使NA釋放(Kiss et al.,Neuroscience Lett. 215：115-118,1996)。局部投予抗憂鬱劑，例如巴羅杉亭(paroxetine)、替安亭(tianeptine)、及伊米普樂敏(imipramine)，已知會降低海馬回(hippocampal)的NO濃度(Wegener et al.,Brain Res. 959：128-134,2003)。因為抗憂鬱劑有效治療疼痛及憂鬱，而nNOS與抗憂鬱劑的組合，例如上述之組合，將產生較佳的治療，因此NO可能在此機制中是重要的。
偏頭痛中血清素5HT 1B/1D/1F 激動劑或CGRP拮抗劑與NOS抑制劑的組合
NO提供者三硝酸甘油(GTN)的投予引發正常個體立即頭痛，並造成原本4-6小時潛伏期的偏頭痛患者出現延緩的偏頭痛發作(Iversen et al.,Pain 38：17-24,1989)。在偏頭痛發病的患者中，潛在的血管舒張劑CGRP(降血鈣素基因相關胜肽；Calcitonin Gene Related Peptide)在頸動脈中的濃度與偏頭痛發作的開始及消失相關(Durham,Curr Opin Investig Drugs 5(7)：731-5,2004)。對5HT1B 、5HT1D 、及5HT1F 受體有親和性的抗偏頭痛藥英明格(sumatriptan)，會降低GTN-引發的立即性頭痛及同時使腦動脈及腦外(extracerebral)動脈收縮(Iversen and Olesen,Cephalagia 13(Suppl 13)：186,1993)。抗偏頭痛藥利札曲普坦(rizatriptan)也會減少偏頭痛減輕後的CGRP的血漿濃度(Stepienetal.,Neurol.Neurochir.Pol .37(5)：1013-23,2003)。因此NO及CGRP皆被暗示為偏頭痛的起因。血清素5HT1B/1D 激動劑已顯示阻斷腦皮質切片中NMDA受體-引起的NO訊號(Strosznajder et al.,Cephalalgia 19(10)：859,1999)。此結果推測本發明化合物與選擇性或非選擇性5HT1B/1D 激動劑或CGRP拮抗劑組合(例如上述之組合)，有效於偏頭痛的治療。
醫藥組成物
本發明之化合物較佳調配成醫藥組成物，以生物可相容型態適當活體內投予人體。因此，在另一方面，本發明提供一醫藥組成物，包括本發明之化合物與適當稀釋劑、載劑或賦型劑混和。
本發明之化合物可以游離鹼、鹽、溶劑化物及前趨藥的型式使用。所有型式皆在本發明範圍內。根據本發明方法，所述化合物或其鹽、溶劑化物、或前趨藥可根據投藥路徑以多種型式投予患者，如該技術領域中具有通常知識者所知曉。本發明之化合物可經例如口服、非消化道、口腔、舌下、鼻腔、直腸內、貼片、幫浦、或經皮投予，該醫藥組成物可根據投藥路徑調配。非消化道投予包括，例如靜脈內、腹腔內、皮下、肌肉內、經上皮、鼻腔、經肺、經腦脊髓膜、直腸內、及局部投予。非消化道投予可在選擇的時間連續灌注。
本發明之化合物可為口服，例如與鈍性稀釋劑或與可吸收的可食載劑，或其包覆於硬或軟殼明膠膠囊中，或可壓縮成錠，或直接加入食物中。在口服治療投藥時，本發明化合物可與賦形劑組合，通常以可消化錠劑、口腔錠、栓劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、糯米紙或其類似物的型式使用。
本發明之化合物也可非消化道投藥。本發明化合物之溶液可在適當與界面活性劑(例如羥丙基纖維素)混合的水中製造。懸浮液也可在甘油、液態聚乙二醇、DMSO及其與乙醇或不與乙醇之混合物、及油中製造。在存放及使用的一般條件下，本發明之製造可包括防腐劑，避免微生物生長。適當選擇及製造的配方之習知步驟及成分已描述於，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(2003-20th edition)及The United States Pharmacopeia：The National Formulary(USP 24 NF19)(1999年出版)。
適合注射的醫藥型態，包括無菌水溶液或懸浮液及可即時製備無菌注射溶液或懸浮液的無菌粉末。所有型態皆必須是無菌且必須是可經注射器溶液投予的液體。
鼻腔投藥的組成物可簡易調配如氣溶膠、液滴、膠、及粉末。氣溶膠配方典型包括活性物質在生理可接受水性或非水性溶劑中的溶液或細懸浮液，通常為以無菌型式的單或多劑量在密封容器中，可為卡匣型或以霧化裝置再填充使用。或者，該密封容器可為單次拋棄式裝置，例如內固定使用後丟棄的量測閥之單劑量鼻吸入器或拋棄式氣溶膠。劑量型式包括拋棄式氣溶膠時，可包含推進器，可壓縮氣體，如壓縮氣體或有機的推進器，例如氟氯烴。氣溶膠劑量型式也可為幫浦霧化器型式。
適合口腔或舌下投藥的組成物，包括錠劑、菱形錠劑、及錠片，其中活性成分以載劑調配，例如糖、阿拉伯膠、鹿角膠、或明膠及甘油。直腸投藥的組成物可簡便地為含習知栓劑基質的栓劑，例如椰子油。
本發明之化合物可單獨或與醫藥容許載劑組合，投予動物，例如人，如上述以該化合物的溶解度及化學性質、投藥路徑、及標準製藥操作過程，決定該化合物的比例。
本發明化合物及/或含本發明化合物之組成物的劑量，可根據許多因素而異，例如根據該化合物之藥物動力性質；投藥模式；接受者年齡、健康狀況、及體重；疾病的本質及程度；治療頻率；目前治療型態；及治療動物中該化合物的清除速度。熟知此技術領域之人士可根據上述因素確認適當劑量。本發明之化合物可在開始時根據臨床反應，根據需要調整投予適當劑量。一般而言，每日投予人0.05mg-3000mg(固體型式測量)本發明之化合物時，可得滿意之結果。較佳的劑量範圍在0.05-500mg/kg，更佳為0.5-50mg/kg。
本發明之化合物可單獨使用或與其他具有NO抑制活性的藥劑組合使用，或與其他治療、預防及/或降低中風、神經病變性疼痛或偏頭痛或其他因NOS抑制作用造成的疾病之治療型態(可或不可抑制NOS的治療)組合。在組合治療中，一或以上的該治療化合物的劑量在單獨投予時可較標準劑量降低。在此情況下，組合時的該化合物劑量應該提供一治療效果。
除上述治療使用之外，本發明化合物也可作為診斷分析、篩選分析、及研究工具使用。
診斷分析中，本發明方法可有效於鑑定或偵測NOS活性。關於此應用，該化合物可為放射性標識(如本文所述)，與有機體細胞群接觸。細胞上存在放射性標識表示NOS活性。
篩選分析中，本發明化合物可用於鑑定其他抑制NOS的化合物，如第一代藥物。作為研究工具時，本發明之化合物可用於酵素分析及研究NOS活性位置的分析。前述資訊可非常有用，例如診斷或監測疾病狀態或進展。在前述分析中，本發明化合物也可為放射線標識。
NOS活體外抑制分析
本發明之化合物已被發現具有對NOS神經元同型物的選擇性抑制作用。可由該技術領域中具有通常知識者檢查具有優先抑制nNOS勝於iNOS及/或eNOS的化合物，例如可使用下述實施例34之方法。
以下的非限制實施例為說明本發明：
實施例1：N-(4-(2-(1-甲基吡咯啶(pyrrolidin)-2-基)乙基)-3-酮基 (chroman)-7-基)噻吩(thiophene)-2-甲脒(carboximidamide)(1)的合成
7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪(oxazin)-3(4H)-酮： 根據J.Chem.Research(M) 2003,1120-1128製造。
4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮： 7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.5 g,2.575 mmol)、2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯啶鹽酸鹽(0.94 g,5.150 mmol)、NaI(0.19 g,1.287 mmol)、及K2 CO3 (2.13 g,15.452 mmol)在乾DMF(10 mL)中之懸浮液，在室溫下攪拌過夜(18小時)。此反應以水(150 mL)稀釋，該產物以乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。其中的乙酸乙酯層以生理食鹽水(20 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑後，粗產物以柱層析法(3：97(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化，獲得黃色固體的標的化合物(0.525 g,67%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ1.47-1.65(m,4H),1.79-2.13(m,4H),2.18(s,3H),2.89-2.95(m,1H),3.98(t,2H,J =7.8 Hz),4.79(s,2H),7.40(d,1H,J =9.0 Hz),7.80(d,1H,J =2.7 Hz),7.98(dd,1H,J =2.4,9.0 Hz)；ESI-MS(m/z,%)：306(MH+ ,100).
7-胺基-4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮： 將4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.49 g,1.604 mmol)在乾乙醇(5 mL)中之溶液，以Pd-C(~0.05 g)處理，通入氫氣。抽氣該燒瓶，通入氫氣兩次。此反應在室溫下氫氣氛圍(氣球壓力(balloon pressure))攪拌2小時。此反應經Celite床過濾，甲醇(3×10 mL)清洗。蒸發該有機層，獲得固體粗標的化合物(0.44 g,定量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ1.39-1.51(m,2H),1.56-1.66(m,2H),1.76-2.06(m,4H),2.16(s,3H),2.88-2.94(m,1H),3.74-3.86(m,2H),4.46(s,2H),5.01(s,2H),6.22(d,1H,J =2.4 Hz),6.26(dd,1H,J =2.1,8.4 Hz),6.82(d,1H,J =8.4 Hz)；ESI-MS(m/z,%)：276(MH+ ,100).
N -(4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3-酮基 -7-基)噻 吩-2-甲脒(1)： 7-胺基-4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.12 g,0.435 mmol)在乾乙醇(5 mL)中的溶液，室溫下以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.24 g,0.871 mmol)處理。所得混合物攪拌過夜(18小時)。同時，加入新的噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.24 g,0.871 mmol)，此反應再攪拌24小時。以飽和NaHCO3 溶液(25 mL)稀釋此反應物，此產物然後以CH2 Cl2 (2×20 mL)萃取。該CH2 Cl2 層以生理食鹽水(15 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，以柱層析法(5：95(2 M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化該粗產物，獲得固體的標的化合物1(0.155 g,93%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ1.46-1.65(m,4H),1.64-2.13(m,4H),2.20(s,3H),2.90-2.96(m,1H),3.86-3.93(m,2H),4.58(s,2H),6.49-6.58(m,4H),7.07-7.10(m,2H),7.60(d,1H,J =5.4 Hz),7.73(d,1H,J =3.0 Hz)；ESI-MS(m/z,%)：385(MH+ ,68),274(46),193(100)；ESI-HRMS計算C20 H25 N4 O2 S(MH+ ),計算值：385.1692,觀察值：385.1687；HPLC純度98%(by area).
實施例2： N -(4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基) (chroman)-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(2)的合成
7-胺基-4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮： 詳細的製造方法及光譜數據如實施例1所述。
4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-胺： 0℃ LiAlH4 (4.21 mL,4.212 mmol,1.0 M溶液在THF中)溶液中，滴入乾THF(5 mL)中7-胺基-4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.29 g,1.053 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應物依序加入水(0.16 mL)、2 N NaOH溶液(0.16 mL)、水(0.16 mL)，小心冷卻。室溫下攪拌30分鐘後，過濾此反應物，以CH2 Cl2 (3×10 mL)清洗。蒸發結合的CH2 Cl2 層，粗產物經柱層析法(5：95(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化，獲得糖漿狀的標的化合物(0.23 g,84%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ1.28-1.45(m,2H),1.56-1.65(m,2H),1.75-2.10(m,4H),2.18(s,3H),2.88-2.95(m,1H),3.03-3.10(m,4H),4.08(t,2H,J =4.8 Hz),4.36(s,2H),6.00(d,1H,J =2.4 Hz),6.06(dd,1H,J =2.4,8.5 Hz),6.43(d,1H,J =8.4 Hz)；ESI-MS(m/z,%)：262(MH+ ,100),163(33),112(42).
N -(4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基) -7-基)噻吩-2-甲脒 (2)： 4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-胺(0.21 g,0.803 mmol)在乾乙醇(5 mL)中的溶液，室溫下以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.45 g,1.606 mmol)處理。所得混合物在室溫下攪拌24小時。此反應物以飽和NaHCO3 溶液(20 mL)稀釋，產物經CH2 Cl2 (2×20 mL)萃取。該CH2 Cl2 層以生理食鹽水(15 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，粗產物經柱層析法(5：95(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化，獲得固體標的化合物2(0.22 g,75%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ1.35-1.52(m,2H),1.58-1.68(m,2H),1.82-2.08(m,4H),2.21(s,3H),2.90-2.97(m,1H),3.18-3.32(m,4H),4.16(t,2H,J =4.5 Hz),6.22-6.34(m,4H),6.63(d,1H,J =8.4 Hz),7.06(dd,1H,J =3.9,5.1 Hz),7.55(d,1H,J =5.1 Hz),7.68(d,1H,J =3.6 Hz)；ESI-MS(m/z,%)：371(MH+ ,86),260(56),186(100),128(81)；ESI-HRMS計算C20 H27 N4 OS(MH+ ),計算值：371.1900,觀察值：371.1903；HPLC純度98.2%(by area).
實施例3： N -(3-酮基-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(3)的合成
7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮： 根據J.Chem.Research(M) 2003,1120-1128製造。
7-硝基-4-(2-吡咯啶-1-基)乙基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮： 7-硝基-2H-苯並[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.5 g,2.575 mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯啶鹽酸鹽(0.43 g,2.575 mmol)、及K2 CO3 (1.06 g,7.726 mmol)在乾DMF(5 mL)中的懸浮液，在100℃攪拌過夜(18小時)。將反應物置於室溫，以水(100 mL)稀釋，產物經乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。該乙酸乙酯層以生理食鹽水(20 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，粗產物經柱層析法(3：97(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化，獲得固體標的化合物(0.49 g,65%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ1.62-1.70(m,4H),2.46-2.54(m,4H,merged with DMSO-d 6 resonance),2.60(t,2H,J =6.9 Hz),4.08(t,2H,J =6.9 Hz),4.80(s,2H),7.44(d,1H,J =9.3 Hz),7.80(d,1H,J =2.4 Hz),7.96(dd,1H,J =2.7,9.0 Hz)；ESl-MS(m/z,%)：292(MH+ ,100).
7-胺基-4-(2-吡咯啶-1-基)乙基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮： 將7-硝基-4-(2-吡咯啶-1-基)乙基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.46 g,1.579 mmol)在乾乙醇(5 mL)中之溶液，以Pd-C(~0.05 g)處理，通入氫氣。此反應在氫氣氛圍(氣球壓力)攪拌4小時。此反應經Celite床過濾，甲醇(3×10 mL)清洗。蒸發該有機層，抽氣乾燥，獲得固體粗標的化合物(0.4 g,97%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ1.61-1.70(m,4H),2.44-2.56(m,6H,merged with DMSO-d 6 ),3.90(t,2H,J =7.2 Hz),4.47(s,2H),5.01(s,2H),6.22(d,1H,J =2.4 Hz),6.25(dd,1H,J =2.4,8.2 Hz),6.84(d,1H,J =8.7 Hz)；ESI-MS(m/z,%)：262(MH+ ,100),191(44).
N -(3-酮基-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(3)： 將7-胺基-4-(2-吡咯啶-1-基)乙基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.125 g,0.478 mmol)在乾乙醇(5 mL)中的溶液，室溫下以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.27 g,0.956 mmol)處理。所得混合物攪拌2天。然後此混合物以飽和NaHCO3 溶液(20 mL)稀釋，此產物經CH2 Cl2 (2×20 mL)萃取。該CH2 Cl2 層以生理食鹽水(15 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，以柱層析法(3：97(2 M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化該粗產物，獲得固體的標的化合物3(0.16 g,90%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ1.64-1.72(m,4H),2.46-2.54(m,4H,併入DMSO-d 6 共振中),2.60(t,2H,J =7.2 Hz),3.99(t,2H,J =7.2 Hz),4.58(s,2H),6.47-6.57(m,4H),7.06-7.12(m,2H),7.60(d,1H,J =4.2 Hz),7.73(d,1H,J =3.3 Hz)；ESI-MS(m/z,%)：371(MH+ ,66),150(63),128(100)；ESI-HRMS計算C19 H23 N4 O2 S(MH+ ),計算值：371.1536,觀察值：371.1548；HPLC純度93.17%(by area).
實施例4： N -(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(4) 的合成
7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮： 根據J.Chem.Research(M) 2003,1120-1128製造。
7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪： 7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(300 mg,1.545 mmol)在THF(3 mL)中的懸浮液，以BH3 -THF複合物(15.45 mL,15.45 mmol,1.0 M in THF)處理，所得橘色溶液迴流過夜。冰浴冷卻反應物。加入MeOH(15 mL)，然後濃縮反應物。再加入第二部分的MeOH(20 mL)，此溶液回流2小時。此時，濃縮此反應物，殘餘物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(10% EtOAc：90%己烷，之後30% EtOAc：70%己烷)。減壓乾燥後，獲得橘色固體(240 mg,86%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.68(dd,J =2.4,8.9 Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J =2.4 Hz,1H),6.63(d,J =9.0 Hz,1H),4.15(t,J =4.2 Hz,2H),3.45-3.40(m,2H).
7-硝基-4-(2-吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪： 7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4)噁嗪(300 mg,1.665 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液，0℃下以NaH(213 mg,5.33 mmol,60% wt在礦物油中)處理，獲得亮橘色懸浮液。此混合物攪拌10分鐘。然後加入2-氯乙基-吡咯啶鹽酸鹽(566 mg,3.33 mmol)，此反應物轉為亮紅色懸浮液。此反應物加熱至90℃ 1小時，然後冷卻至室溫。此混合物然後以水(20 mL)稀釋，移到分液漏斗中，經EtOAc(2×15 mL)萃取。該有機層以生理食鹽水(3×5 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )、過濾及濃縮。殘餘物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(CH2 Cl2 ，之後5：95(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，形成一固體(330 mg,72%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.75(dd,J =2.7,9.3 Hz,1H),7.47(d,J =2.7 Hz,1H),6.80(d,J =9.0 Hz,1H),4.18(t,J =4.2 Hz,2H),3.58-3.55(m,4H),2.63(t,J =6.9 Hz,2H),2.58-2.48(m,4H),1.70-1.63(m,4H)；ESl-MS(m/z,%)：278(MH+ ,100),98(20).
N -(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(4)： 7-硝基-4-(2-吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪(330 mg,1.190 mmol)及Pd-C(252 mg,0.238 mmol,10% wt)在乾EtOH(10 mL)中的懸浮液，通入氫氣。此反應在氫氣氛圍(氣球壓力)室溫下攪拌1.5小時。該反應混合物經Celite墊過濾，EtOH(25 mL)清洗。該濾過物以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.678 g,2.377 mmol)處理，室溫下攪拌3天。以飽和NaHCO3 溶液(50 mL)稀釋此反應物，該產物經CH2 Cl2 (3×25 mL)萃取。乾燥該有機層(Na2 SO4 )及濃縮。殘餘物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(使用2：98 MeOH：CH2 Cl2 ，之後5：95(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得黃色固體(150 mg,36%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.70(d,J =3.6 Hz,1H),7.57(dd,J =5.1,0.9 Hz,1H),7.08(dd,J =5.1,3.9 Hz,1H),6.65(d,J =8.4 Hz,1H),6.34(dd,J =2.4,8.4 Hz,1H),6.252(d,J =2.4,1H),6.36-6.25(m,2H),4.15(t,J =4.2 Hz,2H),3.38-3.30(m,4H),2.64(t,J =7.2 Hz,2H),2.58-2.48(m,4H),1.70-1.67(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：357(MH+ ,100),260(40),98(27)；ESI-HRMS計算C19 H25 N4 OS(MH+ )：357.1743,觀察值：357.1734；HPLC純度：95.8%(by area).
實施例5： N -(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-酮基-3,4-二氫 -2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(5)的合成
7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮： 根據J.Chem.Research(M) 2003,1120-1128製造。
4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮： 7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.5 g,2.575 mmol)、2-氯-N ,N -二甲基二乙胺(ethanamine)鹽酸鹽(0.37 g,2.575 mmol)、及K2 CO3 (1.06 g,7.726 mmol)在乾DMF(5 mL)中的懸浮液，100℃下攪拌過夜(18小時)。此反應移至室溫，以水(100 mL)稀釋，產物經乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。該乙酸乙酯層以生理食鹽水(20 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，粗產物以柱層析法(3：97(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化，獲得黃色固體的標的化合物(0.52 g,76%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ2.17(s,6H),2.42(t,2H,J =6.6 Hz),4.07(t,2H,J =6.6 Hz),4.79(s,2H),7.45(d,1H,J =9.0 Hz),7.80(d,1H,J =2.7 Hz),7.96(dd,1H,J =2.4,9.0 Hz)；ESI-MS(m/z,%)：266(MH+ ,100),221(66).
7-胺基-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮： 4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.5 g,1.884 mmol)在乾乙醇(5 mL)中的溶液，以Pd-C(~0.05 g)處理，通入氫氣。抽氣該燒瓶，通入氫氣(兩次)，室溫下氫氣氛圍(氣球壓力)攪拌2小時。此反應經Celite床過濾，甲醇(3×10 mL)清洗。蒸發該有機層，獲得固體粗標的化合物(0.44 g,定量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ2.16(s,6H),2.36(t,2H,J =6.9 Hz),3.88(t,2H,J =6.9 Hz),4.47(s,2H),5.01(s,2H),6.21(d,1H,J =2.1 Hz),6.25(dd,1H,J =2.7,8.5 Hz),6.84(d,1H,J =8.4 Hz)；ESI-MS(m/z,%)：236(MH+ ,31),191(100).
N -(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(5)： 7-胺基-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.125 g,0.531 mmol)在乾乙醇(10 mL)中的溶液，室溫下以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.3 g,1.062 mmol)處理。所得混合物攪拌過夜(18小時)。同時，加入新的噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.3 g,1.062 mmol)，此反應再攪拌24小時。以飽和NaHCO3 溶液(20 mL)稀釋此反應物，此產物經CH2 Cl2 (2×20 mL)萃取。該CH2 Cl2 層以生理食鹽水(15 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，以柱層析法(5：95(2 M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化該粗產物，獲得固體的標的化合物5(0.16 g,88%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ2.19(s,6H),2.43(t,2H,J =6.9 Hz),3.97(t,2H,J =6.9 Hz),4.58(s,2H),6.48-6.58(m,4H),7.06-7.14(m,2H),7.60(d,1H,J =5.1 Hz),7.74(d,1H,J =3.3 Hz)；ESI-MS(m/z,%)：345(MH+ ,100),128(85)；ESI-HRMS計算C17 H21 N4 O2 S(MH+ ),計算值：345.1379；觀察值：345.1384；HPLC-純度：93.15%(by area).
實施例6： N -(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(6)的合成
7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪： 完整詳細的製造方法及光譜數據如實施例4所述。
N,N -二甲基胺基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)： 7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪(240 mg,1.33 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液，在0℃下以NaH(170 mg,4.26 mmol,60% wt在礦物油中)處理，獲得橘色混合物。此混合物然後以2-氯-N,N-二甲基二乙胺鹽酸鹽(384 mg,2.66 mmol)處理，獲得暗紅色混合物。此反應室溫下攪拌1小時。此時，此反應物之後加熱至90℃，再攪拌45分鐘。此反應然後冷卻至室溫，加水(15 mL)，經EtOAc(2×12 mL)萃取。該有機層以生理食鹽水(3×5 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )、過濾及濃縮。殘餘物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(CH2 Cl2 ，之後5：95(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得黃/橘色固體(210 mg,63%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.75(dd,J =2.7,9.0 Hz,1H),7.48(d,J =2.7 Hz,1H),6.82(d,J =9.0 Hz,1H),4.18(t,J =4.5 Hz,2H),3.57-3.53(m,4H),2.54-2.45(m,2H),2.23(s,6H).
N -(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(6)： N ,N -二甲基胺基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)(210 mg,0.836 mmol)及Pd-C(10% wt,89 mg,0.084 mmol)在乾EtOH(15 mL)中的懸浮液，通入氫氣。此反應在氫氣氛圍(氣球壓力)室溫下攪拌3小時。該反應混合物經Celite墊過濾，EtOH(15 mL)清洗。獲得淡紫色的濾過物，經濃縮獲得粗4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][l,4]噁嗪-7-胺。該粗4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-胺(185mg,0.836 mmol)在乾EtOH(10 mL)中的溶液，以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(477 mg,1.672 mmol)處理，室溫下攪拌過夜。以飽和NaHCO3 溶液(50 mL)稀釋此反應物，該產物經CH2 Cl2 (3×25 mL)萃取。乾燥該有機層(Na2 SO4 )及濃縮。殘餘物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(使用2：98 MeOH：CH2 Cl2 ，之後5：95(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得黃色固體(150 mg,54%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.69(dd,J =3.6,0.9 Hz,1H),7.56(dd,J =5.1,0.9 Hz,1H),7.07(dd,J =5.1,3.9 Hz,1H),6.64(d,J =8.4 Hz,1H),6.35-6.26(m,4H),4.14(t,J =3.9 Hz,2H),3.33-3.29(m,4H),2.42(t,J =6.9 Hz,2H),2.19(s,6H)；ESI-MS(m/z,%)：331(MH+ ,100),260(25)；ESI-HRMS計算C17 H23 N4 OS(MH+ )：331.1587,觀察值：331.1594；HPLC純度：99.0%(by area).
實施例7： N -(4-(2-(乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)二鹽酸鹽(7)的合成
7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪： 完整詳細的製造方法及光譜數據如實施例4所述。
2-氯-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪(8 g,44.4 mmol)在無水甲苯(100 mL)中的懸浮液，在正氬氣壓下滴入2-氯乙醯氯(3.91 mL,48.8 mmol)。此混合物迴流加熱25分鐘，變成亮黃色溶液。此溶液冷卻至室溫，加入飽和NaHCO3 溶液(150 mL)。此混合物移到分液漏斗中，產物經CH2 Cl2 (2×200 mL)萃取。該有機層經矽膠墊過濾，以CH2 Cl2 (50 mL)清洗，濃縮至黃色固體(10g,88%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ8.22(d,J =9.0 Hz,1H),7.80(dd,J =2.7,9.3 Hz,1H),7.72(d,J =2.7 Hz,1H),4.74(s,2H),4.40(t,J =4.2 Hz,2H),3.94(t,J =4.8 Hz,2H)；ESI-MS(m/z,%)：279(MNa+ ,30),257(MH+ ,100).
2-(乙胺基)-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 2-氯-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(9.9 g,38.6 mmol)在無水乙腈(250 mL)中的溶液，在正氬氣壓下以K2 CO3 (42.7 g,309 mmol)處理，獲得黃色懸浮液。此混合物冷卻至0℃，以二乙胺(ethanamine)鹽酸鹽(15.7 g,193 mmol)處理。此反應移到室溫，攪拌2.5小時。此混合物然後經Celite墊過濾，以CH2 Cl2 (500 mL)清洗及濃縮。殘餘物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(使用EtOAc,之後2.5：97.5(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得黃色固體(7.73 g,76%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ8.29(d,J =9.0 Hz,1H),7.80(dd,J =2.7,9.3 Hz,1H),7.71(d,J =2.7 Hz,1H),4.36(t,J =4.2 Hz,2H),3.93(t,J =4.8 Hz,2H),3.71(s,2H),2.62(q,J =7.2 Hz,2H),1.05(t,J =7.2 Hz,3H).ESI-MS(m/z,%)：266.1(MH+ ,100).乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯： 在正氬氣壓下，2-(乙胺基)-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(7.73 g,29.1 mmol)、二碳酸二第三丁酯(6.68 g,30.6 mmol)、及三乙胺(8.19 mL,58.3 mmol)在無水1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液，室溫下攪拌半小時。此混合物以水(200 mL)稀釋，產物經CH2 Cl2 (2×200 mL)萃取。該有機層以生理食鹽水清洗(100 mL)、乾燥(Na2 SO4 )、及濃縮。殘餘物進行短矽膠柱，使用2.5：97.5(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ，獲得固體(8.83 g,83%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ8.30-8.22(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.71-7.70(m,1H),4.36-4.28(m,4H),3.94-3.92(m,2H),3,24(t,J =2.7 Hz,2H),1.40,1.30(2×s,9H),1.07-1.04(m,3H).ESI-MS(m/z,%)：388(MNa+ ,50),366(MH+ ,35),266(100).
乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯(8.7 g,23.8 mmol)在無水THF(50 mL)中的黃色溶液，在正氬氣壓下，以硼烷-THF複合物(1M在THF中,47.6 mL,47.6 mmol)處理，獲得橘色溶液。此混合物迴流20分鐘。然後在冰浴中冷卻，滴入MeOH(100 mL)。室溫下攪拌此溶液1.5小時，然後濃縮此反應。殘餘物進行矽膠快速層析法(flash chromatography)，使用1：9的EtOAc：己烷，獲得橘色固體(7.5 g,91%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.72(dd,J =2.7,9.0 Hz,1H),7.49-7.47(m,1H),6.85-6.83(m,1H),4,18 (t,J =4.2 Hz,2H),3.59-3.53(m,2H),3.37-3.36(m,2H),3.20-3.18(m,2H),1.47(s,2H),1.30(br s,9H),1.02(t,J =6.9 Hz,3H)；ESI-MS(m/z,%)：374(MNa+ ,86),352(MH+ ,7.8),296(100),252(87).
乙基(2-(7-(噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(7 g,19.92 mmol)及Pd-C(2.11 g,1.992 mmol,10% wt)在乾EtOH(100 mL)中的懸浮液，通入氫氣。此反應在氫氣氛圍(氣球壓力)室溫下攪拌16小時。該反應混合物經Celite墊過濾，EtOH(50 mL)清洗。含2-(7-胺基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基(乙基)氨基甲酸第三丁酯的濾過物，以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(11.36 g,39.8 mmol)處理，室溫下攪拌過夜。濃縮此反應，然後在飽和NaHCO3 溶液(150 mL)及CH2 Cl2 (75 mL)中分層(partition)。該混合物移到分液漏斗中，該產物經CH2 Cl2 (2 × 100 mL)萃取。乾燥該有機層(Na2 SO4 )及濃縮。殘餘物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)，依序使用洗提液(CH2 Cl2 ；1：99(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ；1.75：98.25(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ；及2.5：97.5(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得棕色固體(4 g,46.7%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ7.43-7.41(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.72-6.69(m,1H),6.54-6.51(m,2H),4.23-4.20(m,2H),3.39-3.25(m,8H),1.47(s,9H),1.11-1.10(m,3H)；ESI-MS(m/z,%)：431(MH+ ,100).
N -(4-(2-(乙胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 在正氬氣壓下，乙基(2-(7-(噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(4 g,9.29 mmol)在MeOH(30 mL)及1N HCl(30 mL)中的橘色懸浮液，迴流1小時。此混合物然後冷卻至室溫，移到冰浴，然後加入1N NaOH(75 mL)。此溶液變為帶有黑色懸浮物的乳綠色。之後以CH2 Cl2 (50 mL)處理此混合物，攪拌半小時。之後，此混合物移到分液漏斗中，產物經CH2 Cl2 (2×50 mL)萃取。乾燥該有機層(Na2 SO4 )及濃縮。殘餘物進行矽膠快速層析法(flash chromatography)，依序使用洗提液：EtOAc；1：99(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ；2.5：97.5(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ；及5：95(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 。獲得棕色固體(2 g,65.1%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ7.40-7.37(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.75-6.72(m,1H),6.52-6.50(m,2H),4.82(brs,2H),4.24(t,J =4.5 Hz,2H),3.39-3.31(m,4H),2.86(t,J =6.3 Hz,2H),2.71(q,J=6.9 Hz,2H),1.13(t,J =7.2 Hz,3H)；ESI-MS(m/z,%)：331(MH+ ,100),260(95)；HPLC純度：94.1%(by area).
N -(4-(2-(乙胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽(7)： N -(4-(2-(乙胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(0.1 g,0.303 mmol)在MeOH(3 mL)中的懸浮液，在正氬氣壓下以1M HCl乙醚溶液(1.51 mL,1.51 mmol)處理。此反應在室溫下攪拌1小時，然後濃縮此混合物，形成黃棕色固體(93mg,76%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ11.20(brs,1H),9.67(brs,1H),9.23(brs,2H),8.67(brs,1H),8.16-8.08(m,2H),7.37-7.36(m,1H),7.04(d,J =8.4,1H),6.87-6.81(m,2H),4.30-4.25(m,2H),3.66(t,J =6.3 Hz,2H),3.12-2.95(m,4H),2.58-2.45(m,2H),1.24(t,J =7.2 Hz,3H)；ESI-MS(m/z,%)：331(MH+ ,free base,100),260(95)；ESI-HRMS計算C19 H25 N4 OS(MH+ ,free base)：331.1587,觀察值：331.1597；HPLC純度：95.4%(by area).
實施例8： N -(4-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(thiazin)-7-基)噻吩-2-甲脒(carboimidamide)(8)的合成
2-胺基-5-硝基苯並硫醇(benzenethiol)： 對攪拌的6-硝基苯並[d]噻唑(1.64 g,9.10 mmol)在乙醇(16 mL)中的懸浮液，加入聯胺(hydrazine hydrate)(2.66 mL,54.6 mmol)。得到的暗色溶液在室溫下攪拌過夜。此混合物然後以水稀釋，以3 M HCl緩慢酸化，獲得黃色懸浮液。此混合物然後以二氯甲烷萃取。乾燥該有機物、過濾、濃縮，獲得黃色固體，直接用於下述反應。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.09(brs,1H),7.87(d,J =8.7 Hz,1H),6.74(d,J =9.0 Hz,1H),6.27(brs,2H)；MS-EI：(m/z,%)170(M+,100),140(28),124(35).
7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮： 對攪拌的2-胺基-5-硝基苯硫醇(1.72 g,10.11 mmol)在四氫呋喃(10 mL)中的溶液，加入碳酸氫鈉(2.80 g,33.4 mmol)的水(40.0 mL)溶液。此暗紅色溶液中加入2-氯乙醯氯(0.885 mL,11.12 mmol)。所得混合物變為淡紅色，然後在室溫下攪拌過夜。此混合物然後以水稀釋，經二氯甲烷萃取3次。乾燥該有機層、過濾、濃縮，然後以10%乙酸乙酯在二氯甲烷中層析，獲得標的產物(1.02 g,48.0%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.17(s,1H),8.24(d,J =2.7 Hz,1H),8.07(dd,J =9.0,2.7 Hz,1H),7.13(d,J =9.0 Hz,1H),3.60(s,2H)；MS-EI：(m/z,%)210(M+,100),181(40),131(46).4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮： 對壓力燒瓶中攪拌的7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(1.02 g,4.85 mmol)及碳酸鉀(4.69 g,34.0 mmol)在DMF(30 mL)中的懸浮液，在氬氣下加入2-氯-N,N-二甲基二乙胺(ethanamine)鹽酸鹽(3.49 g,24.26 mmol)。此燒瓶立即密封，攪拌加熱至90℃過夜。此混合物然後冷卻至室溫，以水稀釋及萃取(2×乙酸乙酯)。該有機層然後依序以1：1的生理食鹽水與水(3×)的混合物及生理食鹽水(1×)清洗。乾燥該有機相、過濾、濃縮，然後在5%(2M NH3 在MeOH中)在二氯甲烷中層析，獲得標的產物(755 mg,55.3%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.30(d,J =2.7 Hz,1H),8.13(dd,J =9.3,2.7 Hz,1H),7.59(d,J =9.3 Hz,1H),4.11(t,J =6.9 Hz,2H),3.62(s,2H),2.41(t,J =6.9 Hz,2H),2.17(s,6H)；MS-EI：(m/z,%)281(M+,55),251(65),58(100).
N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-3(4H)-基)二乙胺(ethanamine)： 對4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(730 mg,2.59 mmol)在四氫呋喃(3 mL)中的攪拌溶液，在氬氣下加入硼烷(1M在THF中；7.784 mL,7.78 mmol)。所得混合物室溫下攪拌過夜，產生黃色沉澱物。簡單加熱該混合物至60℃，使該固體粉碎。然後冷卻該反應至0℃，以甲醇平息(緩慢，直到泡沫停止)。該混合物之後濃縮，再溶於MeOH(15 mL)及1 M HCl(5 mL)中，60℃加熱30分鐘。此平息的混合物之後以水及碳酸鈉稀釋，然後經二氯甲烷(3×)萃取。該有機物經乾燥、過濾、濃縮，之後以乙酸乙酯層析，獲得黃色固體，目的複合物為硼烷複合物，可直接於下述反應使用。
對N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-3(4H)-基)二乙胺(ethanamine)-硼烷複合物(350 mg,1.245 mmol)在甲醇(5 mL)及THF(10 mL)中的攪拌溶液，在氬氣下加入10% Pd-C(132 mg,0.124 mmol)。此混合物室溫下攪拌過夜。然後經Celite墊過濾此懸浮液、濃縮，在5%(2M NH3 在MeOH中)在二氯甲烷中層析，獲得標的產物(106.6 mg,32.0%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.85-7.81(m,2H),6.81(d,J =9.0 Hz,1H),3.81(t,J =5.1 Hz,2H),3.56(t,J =6.9 Hz,2H),3.06(t,J =5.1 Hz,1H),2.47(t,J =6.9 Hz,2H),2.21(s,6H)；MS-EI：(m/z,%)267(M+,13),179(29),58(100).
甲基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸苯酯： 對N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-3(4H)-基)-二乙胺(ethanamine)(100 mg,0.374 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的攪拌溶液，在氬氣下加入氯碳酸苯酯(phenyl carbonochloridate)(0.094 mL,0.748 mmol)。此反應混合物在室溫下攪拌。觀察到沉澱物，加入三乙胺(3滴)幫助溶解(反應物變得澄清)。此混合物之後攪拌一個週末。澄清的黃色混合物然後以水及碳酸鈉稀釋，然後經二氯甲烷(3×)萃取。該有機物乾燥、過濾、濃縮，然後在乙酸乙酯中層析，獲得標的產物(139 mg,100%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.84-7.74(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.23-7.16(m,1H),7.03-6.93(m,3H),3.85-3.78(m,3H),3.73-3.65(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.09,2.97(2s,3H),3.09-3.05(m,2H)；MS-EI：(m/z,%)373(M+,4),209(31),179(100),151(28).
2-(7-胺基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸苯酯： 對甲基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸苯酯(100 mg,0.268 mmol)在四氫呋喃(4 mL)及乙醇(4.00 mL)中的攪拌溶液，在氬氣下加入10% Pd-C(28.5 mg,0.027 mmol)。所得混合物在氫氣氛圍(氣球壓力)室溫下攪拌過夜。該混合物之後經Celite墊過濾及濃縮，獲得深色油狀的標的產物(81 mg,88%)。MS-EI：(m/z,%)343(M+,64),179(100),151(45).甲基(2-(7-(噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸苯酯： 對2-(7-胺基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸苯酯(80 mg,0.233 mmol)在乙醇(5 mL)中的攪拌溶液，在氬氣下加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(133 mg,0.466 mmol)。混合物然後室溫下攪拌過夜。此混合物之後以水及碳酸鈉稀釋，之後經二氯甲烷(2×)萃取。乾燥該有機物、過濾、濃縮，然後在乙酸乙酯中層析，產生標的產物(72 mg,68%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.74-7.69(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.14-7.05(m,3H),6.83-6.80(m,1H),6.53-6.44(m,2H),6.36(brs,2H),3.63-3.55(m,4H),3.49-3.45(m,2H),3.11,2.98(2s,3H),3.06-3.01(m,2H)；MS-EI：(m/z,%)452(M+,97),288(100).
N -(4-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(8)： 對甲基(2-(7-(噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸苯酯(65 mg,0.144 mmol)在乙醇(4 mL)中的攪拌溶液，加入氫氧化鈉(57.4 mg,1.436 mmol)水(2 mL)溶液。加熱此混合物至78℃攪拌過夜。此混合物之後冷卻至室溫，以水及氫氧化鈉稀釋，經二氯甲烷(5×)萃取。乾燥該有機層、過濾、濃縮，之後在10%(2M NH3 在MeOH中)在二氯甲烷中層析，獲得標的產物(22 mg,46%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.69(d,J =3.3 Hz,1H),7.56(d,J =5.1 Hz,1H),7.07(t,J =4.4 Hz,1H),6.72(d,J =8.7 Hz,1H),6.53-6.44(m,2H),6.29(brs,2H),3.54-3.51(m,2H),3.3(m,2H),3.04-3.00(m,2H),2.66(t,J =6.8 Hz,2H),2.32(s,3H)；MS-EI：(m/z,%)332(M+,75),288(97),260(100)；EI-HRMS計算C16 H20 N4 S2 (M+),計算值：332.1129,觀察值：332.1145.HPLC：95%(by area).
實施例9： N -(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(9)的合成
N,N-二甲基-2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)： 將6-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪(1.0 g,5.55 mmol)在無水DMF(25 mL)中的溶液，在氬氣下冷卻，在5-10℃分次加入氫化鈉(0.677 g,16.93 mmol)處理。在5-10℃分次加入2-氯-N,N-二甲基二乙胺(ethanamine)鹽酸鹽(1.599 g,11.10 mmol)，所得的異質紅棕色混合物回溫至室溫。室溫下3小時後，加熱此混合物至90℃，攪拌30分鐘。將此混合物冷卻至室溫，加水(25 mL)平息，以EtOAc稀釋。加入少量的1 N NaOH使該混合物鹼化至pH~9-10。分離該有機層，水層進一步以EtOAc萃取。該有機層以生理食鹽水(×2)清洗、乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮，產生暗紅色油。將此材料在矽膠上純化，以5% MeOH/CH2 Cl2 洗提，形成暗橘紅色油狀的標的化合物(458 mg,32.8%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.49-7.39(m,2H),6.87-6.84(m,1H),4.27-4.25(m,2H),3.50-3.37(m,4H),2.43(t,2H,J =6.7 Hz),2.19(s,6H)；ESI-MS(m/z,%)：252(MH+ ,100).
4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-胺： 烤箱中乾燥一固定有磁性攪拌棒的100 mL圓底燒瓶，通入氬氣，加入N,N-二甲基-2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)(0.10 g,0.398 mmol)及EtOH(10 mL)。此時開始攪拌此反應。加入10% Pd-C(0.042 g,0.040 mmol)，抽氣此燒瓶，將該混合物在標準條件下氫化(H2 氣氛圍(氣球壓力))。3小時後，將此混合物經Celite墊過濾，以乙醇清洗。形成淡桃色溶液，在暴露於空氣時變暗，使其濃縮至約10 mL，形成標的化合物。此化合物可立即使用於下述步驟。ESI-MS(m/z,%)：222(MH+ ,100).
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-基)噻吩-2-甲脒： 對4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-胺(0.088 g,0.398 mmol)的攪拌乙醇溶液，在氬氣下加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.227 g,0.795 mmol)。得到的淡霧黃色混合物室溫下攪拌過夜。20小時後，該混合物上氬氣起泡，之後濃縮產生殘餘物。此殘餘物然後在EtOAc(100 mL)及飽和NaHCO3 (~10 mL)溶液中分層(partition)。該水層(pH~9)進一步以EtOAc萃取，該有機層以生理食鹽水清洗、乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮，產生黃色殘餘物。在矽膠上純化(乾層析法，5-7.5%(2M NH3 MeOH)/CH2 Cl2 洗提)，生成黃色殘餘物的標的化合物9(70 mg,53.3%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.70(d,1H,J =2.7 Hz),7.57(d,1H,J =5.0 Hz),7.07(dd,1H,J =5.0,3.7 Hz),6.59(d,1H,J =8.2 Hz),6.30(brs,2H),6.14(s,1H),6.00(d,1H,J =8.1 Hz),4.18-4.02(m,2H),3.41-3.25(m,4H+H2 O),2.41(t,2H,J =6.7 Hz),2.17(s,6H)；ESI-MS(m/z,%)：331(MH+ ,100).
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4] 噁嗪-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(0.065 g,0.197 mmol)溶於無水MeOH(5 mL)，室溫下以氯化氫(1M在二乙醚中；0.433 mL,0.433 mmol)處理5分鐘。此反應之後濃縮，產生黃色固體的標的化合物(58.5 mg,73.7%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.36(brs,1H),11.02(brs,1H),9.70(brs,1H),8.69(brs,1H),8.15(app d,2H,J =4.5 Hz),7.37(app t,1H,J =4.3 Hz),7.07(s,1H),6.84(d,1H,J =8.3 Hz),6.62(d,1H,J =8.4 Hz),4.31-4.18(m,2H),3.76-3.65(m,2H),3.44-3.34(m,2H),3.35-3.22(m,2H),2.78,2.77(2×s,6H)；ESI-MS(m/z,%)：331(MH+ ,free base,100)；ESI-HRMS計算C17 H23 N4 OS(MH+ ,free base)：331.1587；觀察值：331.1579.
實施例10：N-(4-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)二鹽酸鹽(10)的合成
甲基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基) 氨基甲酸第三丁酯： 烤箱中乾燥一固定有磁性攪拌棒的燒瓶，通入氬氣，加入甲基(2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯(0.135 g,0.777 mmol)及DCE(10 mL)。此時開始攪拌，加入6-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪(0.10 g,0.555 mmol)，之後加入乙酸(0.064 mL,1.110 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(triacetoxyborohydride)(0.294 g,1.388 mmol)。所得混合物室溫下攪拌過夜。18小時後，加入飽和NaHCO3 (10 mL)平息該反應，以CH2 Cl2 萃取。水層進一步萃取，有機層以生理食鹽水清洗、乾燥(Na2 SO4 )、及濃縮。粗產物與第二反應(如上述步驟，但缺少乙酸)的產物混合。該混合的產物經矽膠柱純化，以50-70% EtOAc/己烷洗提，產生黃色殘餘物的標的化合物(130 mg,34.7%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.58-7.37(m,2H),6.92-6.80(m,1H),4.25(t,2H,J =4.2 Hz),3.58-3.36(m,6H),2.87-2.74(m,3H),1.27,1.18(2×s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：360(MNa+ ,100).
2-(6-胺基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸第三丁酯： 烤箱中乾燥一固定有磁性攪拌棒的燒瓶，通入氬氣，加入甲基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(0.13 g,0.385 mmol)及EtOH(10 mL)。此時開始攪拌。加入10% Pd-C(0.041 g,0.039 mmol)，抽氣該燒瓶，將材料在前述的標準條件下氫化。經2.5小時，該混合物經Celite墊過濾，乙醇清洗。該淡桃色溶液經暴露於空氣後緩慢變暗，經濃縮至~10 mL，產生標的化合物。可直接使用於下述步驟。少部分濃縮至乾進行分析。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ6.34(d,1H,J =8.3 Hz),6.03-5.95(m,1H),5.75(dd,1H,J =8.3,2.3 Hz),4.35(m,2H),3.98(t,2H,J=4.1 Hz),3.30-3.15(m,6H),2.81(s,3H),1.38,1.30(2×s,9H)；ESl-MS(m/z,%)：308(MH+ ,90),252(100).
甲基(2-(6-噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對2-(6-胺基-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸第三丁酯(0.118 g,0.384 mmol)的攪拌乙醇溶液，在氬氣下加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.219 g,0.768 mmol)，所得的黃色溶液在室溫下攪拌。經44小時後，該混合物上的氬氣起泡，之後濃縮形成殘餘物，在EtOAc(100 mL)及飽和NaHCO3 溶液(10 mL)分層(partition)。水層(pH~9)進一步以EtOAc萃取，有機層以生理食鹽水清洗、乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮，產生橘色殘餘物。該殘餘物在矽膠上純化2次，第一次純化使用100% EtOAc的洗提液，第二次純化使用5%(2M NH3 在MeOH中)/CH2 Cl2 ，產生黃色固體的標的化合物(80 mg,50.0%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.68(d,1H,J =2.9 Hz),7.57(d,1H,J =5.0 Hz),7.10-7.03(m,1H),6.60(d,1H,J =8.1 Hz),6.30(m,3H),6.00(dd,1H,J =8.1,1.6 Hz),4.18-4.02(m,2H),3.40-3.21(m,6H,merged with H2 O peak),2.81(s,3H),1.34,1.29(2×s,9H)；ESl-MS(m/z,%)：417(MH+ ,100).
N-(4-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對甲基(2-(6-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(0.07 g,0.168 mmol)在HPLC等級MeOH(10 mL)中的溶液，加入3M鹽酸(0.56 mL,1.681 mmol)。形成的黃色溶液在氬氣氛圍下加熱迴流。經60分鐘，此反應冷卻至室溫及濃縮。殘餘物以H2 O(20 mL)稀釋，依序經CH2 Cl2 (20 mL)及EtOAc(20 mL)濕潤。水層經濃縮乾燥，形成黃色固體的標的化合物10(37 mg,56.5%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.37(brs,1H),9.72(brs,1H),9.23(brs,2H),8.66(brs,1H),8.21-8.08(m,2H),7.37(app t,1H,J =4.4 Hz),7.03(s,1H),6.84(d,1H,J =8.3 Hz),6.60(d,1H,J =7.3 Hz),4.31-4.20(m,2H),3.70-3.45(m,2H,merged with H2 O peak),3.40-3.34(m,2H),3.18-3.02(m,2H),2.60-2.50(m,3H)；ESI-MS(m/z,%)：317(MH+ ,free base,100)；ESI-HRMS計算C16 H21 N4 OS(MH+ ,free base)：317.1430；觀察值：317.1422.
實施例11：N-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(11)的合成
2-胺基-5-硝基苯並硫醇(benzenethiol)： 對6-硝基苯並[d]噻唑(5 g,27.7 mmol)在乙醇(45 mL)中的懸浮液，加入聯胺(hydrazine hydrate)(8.10 mL,166 mmol)。得到的(暗紅色)混合物在室溫下攪拌過夜。此混合物緩慢小心加入3 M HCl水溶液(50 mL)，使其酸化。此混合物進一步以水(50 mL)稀釋，所得的黃/橘色沉澱物以二氯甲烷(3×)萃取。乾燥該有機物、過濾、濃縮，獲得橘色固體(4.62 g,98%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.12-8.09(m,1H),7.88-7.85(m,1H),6.75-6.71(m,1H),6.28(brs,2H)；ESI-MS(m/z,%)：170(MH+ ,100).
2-(2-氯乙基硫基)-4-硝基苯胺： 對2-胺基-5-硝基苯並硫醇(benzenethiol)(4.11 g,24.15 mmol)在乙醇(50 mL)及水(10 mL)中的攪拌懸浮液，加入氫氧化鈉(0.966 g,24.15 mmol)。此溶液中再加入1-溴-2-氯乙烷(8.04 mL,97 mmol)，室溫下攪拌此混合物3小時。然後該混合物經乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸鈉(3×)清洗。該有機相乾燥、過濾、及濃縮，形成黃色固體(5.13 g,91%)。l H NMR(DMSO-d 6 )δ8.16(d,J =2.7 Hz,1H),7.97(dd,J =9.0,2.7 Hz,1H),6.94(brs,2H),6.79(d,J=9.0 Hz,1H),3.68(t,J =7.2 Hz,2H),3.1l(t,J =7.2 Hz,2H)；ESI-MS(m/z,%)：233(MH+ ,100),216(79).
7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 對2-(2-氯乙基硫基)-4-硝基苯胺(5.13 g,22.05 mmol)在DMF(70 mL)中的攪拌溶液，加入碳酸鉀(9.14 g,66.1 mmol)，之後加入碘化鈉(0.330 g,2.205 mmol)。所得懸浮液室溫下攪拌過夜。該混合物之後以水稀釋，抽氣過濾收集形成的結晶，獲得標的產物(4.06 g,94%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.81-7.73(m,3H),6.58(t,J =9.0 Hz,1H),3.65-3.60(m,2H),3.01-2.97(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：197(MH+ ,100),180(99).
7-硝基-4-(2-(吡喀啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][l,4]噻嗪(1 g,5.10 mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯啶鹽酸鹽(1.734 g,10.19 mmol)、及n Bu4 NBr(0.082 g,0.255 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中、及50%NaOH溶液(10 mL)中的混合物，室溫下攪拌16小時。此混合物以CH2 Cl2 (25 mL)及水(50 mL)稀釋。將此混合物移到分液漏斗中分層。水層經CH2 Cl2 (2×25 mL)萃取。其中的有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮。紅色粗產物進行矽膠快速層析法(flash chromatography)(使用CH2 Cl2 ，之後1.75-5%(2M NH3 在MeOH中)/CH2 Cl2 )，形成棕色黏稠油狀的7-硝基-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(0.63 g,42%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.86-7.82(m,2H),6.82(d,J =9.0 Hz,1H),3.81(t,J =4.8 Hz,2H),3.58(t,J =6.9 Hz,2H),3.33(s,4H),3.05(t,J =5.1 Hz,2H),2.63(t,J =6.9 Hz,2H),2.50(s,4H),1.67(s,4H)；ESI-MS(m/z,%)：296,294(MH+ ,100),98(13).
4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺： 對7-硝基-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(0.637 g,2.172 mmol)在MeOH(30 mL)中的溶液，加入雷尼鎳(Raney-Nickel)(水中淤泥狀)(~30 mg,2.172 mmol)，之後加入聯胺(hydrazine hydrate)(1.056 mL,21.72 mmol)，該混合物浸入預先加熱的油浴，回流1小時。冷卻此溶液至室溫，經Celite墊過濾，以100 mL的MeOH清洗。粗產物經矽栓(silica plug)(3.5-10% 2M NH3 在MeOH中/CH2 Cl2 )過濾。蒸發溶劑，獲得暗棕色油狀的標的產物(0.61 g,定量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ6.49(d,J =8.7 Hz,1H),6.26-6.23(m,2H),4.42(brs,2H),3.38-3.35(m,2H),3.21(t,J =7.2 Hz,2H),2.97-2.94(m,2H),2.55(t,J =7.2 Hz,2H),2.45(brs,4H),1.66(brs,4H)；ESI-MS(m/z,%)：266,264(MH+ ,100),98(34).
N-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4] 噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺(0.572 g,2.172 mmol)在EtOH(20 mL)中的混合物，加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(1.239 g,4.34 mmol)。此反應室溫下攪拌過夜。此反應以飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)平息。此混合物之後以CH2 Cl2 (50 mL)萃取，水相以CH2 Cl2 (50 mL)清洗。其中的有機部份以生理食鹽水(50 mL)清洗、乾燥(Na2 SO4 )。粗產物經矽膠快速層析法(flash chromatography)(使用CH2 Cl2 ，之後5%(2M NH3 MeOH)/CH2 Cl2 )。收集的部分為淡棕色黏稠液體的化合物11(0.71 g,88%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.69(d,J =3.6 Hz,1H),7.56(d,J =5.1 Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),6.67(t,J =8.7 Hz,1H),6.50(d,J =8.4 Hz,1H),6.46(s,1H),6.32(brs,2H),3.57-3.53(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.03-3.00(m,2H),2.60(t,J =7.2 Hz,2H),2.50(brs,4H),1.68(brs,4H)；ESI-MS(m/z,%)：375,373(MH+ ,47),278,276(100),98(21).
N-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(0.3524 g,0.946 mmol)在MeOH(2 mL)中的攪拌溶液，室溫下加入1M HCl在乙醚中(4.73 mL,4.73 mmol)。在氬氣氛下攪拌此混合物5分鐘，然後濃縮形成黃色泡沫(0.646 g,定量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.51(s,1H),11.23(s,1H),9.68(s,1H),8.69(s,1H),8.15-8.11(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.08(d,J =9.3 Hz,1H),7.00(d,J =8.4 Hz,1H),3.81-3.76(m.2H),3.66-3.64(m,2H),3.56-3.46(m,2H),3.33-3.30(m,2H),3.13-3.10(m,2H),3.06-3.00(m,2H),2.00-1.86(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：375,373(MH+ ,free base,66),278,276(100),98(21)；HRMS(C19 H25 N4 S2 ,MH+ ,Free base)：計算值：373.1515,觀察值：373.1518.HPLC：98%(by area).
實施例12：N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)二鹽酸鹽(12)的合成
N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)： 如實施例8之製造方法。
4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺： 對N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)(1.0 g,3.74 mmol)在甲醇(10 mL)中的暗色混合物，在氬氣氛下以雷尼鎳(Raney Nickel)(~0.22 g,3.74 mmol)及聯胺(hydrazine hydrate)(1.82 mL,37.4 mmol)處理。此反應移到預先加熱至65℃的油浴中。經50分鐘後，此混合物冷卻至室溫，之後倒在Celite墊上。該Celite墊經甲醇(20 mL)潤濕。濃縮濾過物，粗產物進入矽膠短柱(1：9(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )。所得棕色殘餘物用於下一步驟。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ6.49(d,J =9.0 Hz,1H),6.27-6.23(m,2H),4.42(brs,2H),3.40-3.30(m,2H),3.18(t,J =7.2 Hz,2H),2.98-2.94(m,2H),2.36(t,J =7.2 Hz,2H),2.16(s,6H)；ESI-MS(m/z,%)：238(MH+ ,100),193(56),147(58).
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺(0.888 g,3.74 mmol)及噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(2.134 g,7.48 mmol)在乾乙醇(15 mL)中的懸浮液，室溫下攪拌過夜(16小時)。蒸發溶劑，殘餘物經飽和NaHCO3 溶液(50 mL)及CH2 Cl2 (25 mL)分層(partition)。攪拌20分鐘後，將此混合物移到分液漏斗中，去除有機層。水層經CH2 Cl2 (2×25 mL)萃取。其中的有機層經乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮。殘餘物進行矽膠柱層析(先CH2 Cl2 ，之後5：95(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得固體的標的化合物12(0.44 g,33.9%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.69(d,J =3.3 Hz,1H),7.56(d,J =5.1 Hz,1H),7.07(dd,J =4.8,3.9 Hz,1H),6.66(d,J =8.7 Hz,1H),6.52-6.46(m,2H),6.32(brs,2H),3.56-3.52(m,2H),3.36-3.32(m,2H),3.03-3.00(m,2H),2.41(t,J =7.2 Hz,2H),2.19(s,6H)；ESl-MS(m/z,%)：347(MH+ ,100),276(84%).
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][l,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(0.44 g,1.270 mmol)在乾乙醇(10 mL)中的溶液，以鹽酸(1M在乙醚中；6.35 mL,6.35 mmol)處理，室溫下攪拌1小時。分離沉澱物，以乙醚清洗該沉澱物，獲得黃綠色粉末。減壓下乾燥該粉末(0.46 g,86%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ11.25(brs,2H),9.69(brs,1H),8.69(brs,1H),8.15-8.13(m,2H),7.37-7.37(m,lH),7.07-7.01(m,3H),3.82-3.77(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.25-3.21(m,2H),3.15-3.10(m,2H),2.80(d,J =3.6 Hz,6H)；ESl-MS(m/z,%)：347(MH+ ,free base,100)；ESl-HRMS計算C17 H23 N4 S2 (MH+ ,free base)：347.1358,觀察值：347.1343；HPLC純度：97%(by area).
實施例13：N-(4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(13)的合成
7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 如實施例11之製造方法。
4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 對7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(1 g,5.10 mmol)、2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯啶鹽酸鹽(1.876 g,10.19 mmol)、及溴化四丁基銨(0.082 g,0.255 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中及50% NaOH溶液(10 mL)的混合物，室溫下攪拌16小時(過夜)。此反應之後以二氯甲烷(5 mL)及水(20 mL)稀釋，此混合物移到分液漏斗。去除有機層，水層經二氯甲烷(2×10 mL)萃取。其中的有機層經乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮。形成的紅色粗產物進入矽膠柱層析，使用Biotage純化系統(80 g silicycle柱；梯度：二氯甲烷3CV，之後為6：94(2M NH3 在甲醇中)：二氯甲烷，超過15CV；254 nm；流速：45 mL/min)，獲得黃橘色固體的標的化合物(0.827 g,52.8%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.87(dd,J=3.0,9.0 Hz,1H),7.83(d,J =3.0 Hz,1H),6.79(d,J =9.3 Hz,1H),3.79-3.76(m,2H),3.46(t,J =8.1 Hz,2H),3.08-3.05(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.23(s,3H),2.10-2.06(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.54-1.47(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：308(MH+ ,100).
4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺： 對4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(0.82 g,2.67 mmol)在甲醇(10 mL)中的溶液，在氬氣下以聯胺(hydrazine hydrate)(1.29 mL,26.7 mmol)及少量雷尼鎳(Raney-Nickel)(~0.15 g,2.67 mmol)處理。將此反應移到預先加熱至65℃的油浴中。經3小時後，將此反應倒在Celite墊上，以甲醇(20 mL)潤濕。濃縮該濾過物，殘餘物到在矽膠墊上。該矽膠墊以1：9(2M NH3 在甲醇中)：二氯甲烷(200 mL)潤濕。濃縮該濾過物，減壓下乾燥，待下一步驟使用。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ6.48(brd,J =9.3 Hz,1H),6.27-6.24(m,2H),4.42(brs,2H),3.33-3.29(m,2H),3.13-3.06(m,2H),2.99-2.96(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.19(s,3H),2.06-1.97(m,2H),1.96-1.78(m,2H),1.63-1.60(m,2H),1.56-1.40(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：278(MH+ ,100).
N-(4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺(0.7 g,2.52 mmol)及噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(1.439 g,5.05 mmol)在乾乙醇(15 mL)中的懸浮液，室溫下攪拌過夜(16小時)。此時蒸發溶劑，殘餘物經飽和NaHCO3 溶液(50 mL)及二氯甲烷(25 mL)分層(partition)。將此混合物移到分液漏斗中，去除有機層。水層經二氯甲烷(2×25 mL)萃取。其中的有機層經乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮。殘餘物進行矽膠柱層析(洗提液順序：2：98的甲醇：二氯甲烷,5：95的甲醇：二氯甲烷，及5：95的(2M氨在甲醇中)：二氯甲烷)，獲得黃色糖漿狀的標的化合物13(0.48 g,49%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.69(brd,J =2.7 Hz,1H),7.57(brd,J =4.5 Hz,1H),7.07(dd,J =3.9,4.8 Hz,1H),6.52(dd,J =1.8,8.1 Hz,2H),6.47(brd,J =1.8 Hz,1H),6.38(brs,2H),3.51-3.47(m,2H),3.28-3.22(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.24(s,3H),2.12-2.06(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.68-1.63(m,2H),1.51-1.42(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：387(MH+ ,90),276(100),194(50).
N-(4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(0.48 g,1.242 mmol)在乾乙醇(10 mL)中的溶液，以鹽酸(1M在乙醚中；6.21 mL,6.21 mmol)處理，攪拌半小時。收集沉澱物，經乙醚潤濕。將該沉澱物溶於甲醇及濃縮，獲得黃橘色結晶固體(0.57 g,100%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ11.22(brs,1H),11.17(brs,1H),9.68(brs,1H),8.72(brs,1H),8.15-8.13(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.05-6.99(m,2H),6.91(brd,J =8.7 Hz,1H),3.66-3.64(m,2H),3.55-3.41(m,3H),3.38-3.22(m,1H),3.12-3.09(m,2H),3.00-2.97(m,1H),2.76(d,J =4.8 Hz,3H),2.32-2.18(m,2H),1.99-1.86(m,3H),1.77-1.71(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：387(MH+ ,free base,100),194(19)；ESI-HRMS計算C20 H27 N4 S2 (MH+ ,free base)：387.1671,觀察值：387.1654；HPLC純度：97%(by area).
實施例14：N-(4-(2-(哌啶(piperidin)-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(14)的合成
7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 如實施例11之製造方法。
7-硝基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並 [b][1,4]噻嗪： 7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(1 g,5.10 mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(1.876 g,10.19 mmol)、及溴化四丁基銨(0.082 g,0.255 mmol)在二氯甲烷(10 mL)及50% NaOH溶液(10 mL)中的混合物，室溫下攪拌過夜(16小時)。此混合物以二氯甲烷(5 mL)及水(20 mL)稀釋。將此混合物移到分液漏斗中。去除有機層，水層經二氯甲烷(2×10 mL)萃取。其中的有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮。紅色粗產物進行矽膠柱層析法，使用Biotage純化系統(80 g silicycle柱；溶劑梯度：二氯甲烷3CV，之後為6：94(2M NH3 在甲醇中)：CH2 Cl2 ，超過15CV；254 nm監測波長；流速=45 mL/min)，獲得橘色固體(0.937 g,59.8%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.85-7.81(m,2H),6.82(d,J =9.0 Hz,1H),3.82-3.79(m,2H),3.58(t,J =6.9 Hz,2H),3.08-3.04(m,2H),2.50-2.45(m,2H),2.44-2.34(m,4H),1.49-1.46(m,4H),1.40-1.37(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：308(MH+ ,100).
4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺： 對7-硝基-4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(0.9 g,2.93 mmol)在甲醇(10 mL)中的混合物，在氬氣下先以聯胺(hydrazine hydrate)(1.424 mL,29.3 mmol)，再以少量雷尼鎳(Raney-Nickel)(~0.172 g,2.93 mmol)處理。將此反應移到預先加熱至65℃的油浴中。經1小時後，將此反應倒在Celite墊上。該Celite墊之後以甲醇(25 mL)潤濕。濃縮該紫色濾過物，並加入矽膠短柱(1：9(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )。濃縮該分層，殘餘物待下一步驟使用。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ6.49(d,J =8.7 Hz,1H),6.26-6.23(m,2H),4.41(s,2H),3.38-3.35(m,2H),3.20(t,J =7.2 Hz,2H),2.98-2.94(m,2H),2.40-2.34(m,6H),1.50-1.46(m,4H),1.38-1.36(m,2H)；ESl-MS(m/z,%)：278(MH+ ,100).
N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺(0.90 g,3.24 mmol)及噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(1.85 g,6.49 mmol)的懸浮液，在氬氣氛室溫下攪拌過夜(16小時)。濃縮此反應，殘餘物經飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)及二氯甲烷(25 mL)分層(partition)。經攪拌1小時後，將此混合物移到分液漏斗中。去除有機層，水層經二氯甲烷(2×20mL)萃取。其中的有機層經乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮。殘餘物進行矽膠柱層析(2：98至5：95的MeOH：CH2 Cl2 ，之後5：95(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得黃色固體的標的化合物14(0.288 g,23%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.69(d,J =3.3 Hz,1H),7.57(d,J =4.5 Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.67(d,J =8.7 Hz,1H),6.52-6.47(m,2H),6.39(brs,2H),3.56-3.53(m,2H),3.39-3.33(m,2H),3.03-3.01(m,2H),2.45-2.39(m,6H),1.49-1.48(m,4H),1.39-1.38(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：387(MH+ ,77),276(46),194(100).
N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(0.288 g,0.745 mmol)在無水甲醇(8 mL)中的溶液，以鹽酸(1M在乙醚中；3.72 mL,3.72 mmol)處理。此反應室溫下攪拌0.5小時之後濃縮，獲得橘色固體(0.34 g,99%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ11.21(brs,1H),11.16(brs,1H),9.67(brs,1H),8.69(brs,1H),8.15(brd,J =4.8 Hz,1H),8.11(brd,J =3.0 Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.11-6.98(m,3H),3.89-3.84(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.22-3.15(m,2H),3.12-3.09(m,2H),2.89-2.88(m,2H),1.87-1.71(m,5H),1.42-1.38(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：387(MH+ ,free base,100),194(23)；ESI-HRMS計算C20 H27 N4 S2 (MH+ ,free base)：387.1671,觀察值：337.1657；HPLC純度：99%(by area).
實施例15：N-(4-(2-(二乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(15)的合成
7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪：如實施例11之製造方法。
N,N-二乙基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)： 對7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(1 g,5.10 mmol)、2-氯-N,N-二乙基乙二胺(ethanamine)鹽酸鹽(1.754 g,10.19 mmol)、及n Bu4 NBr(0.082 g,0.255 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)及水(10 mL)中的混合物，室溫下攪拌16小時。此混合物以CH2 Cl2 (5 mL)及水(20 mL)稀釋。將此混合物移到分液漏斗中分層。水層經CH2 Cl2 (2×10 mL)萃取。有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮。紅色粗產物進行矽膠快速層析法(flash chromatography)(使用CH2 Cl2 ，之後1.75-3.5%(2M NH3 在MeOH中)/CH2 Cl2 )，產生棕色油狀(1.15 g,77%).1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.86-7.81(m,2H),6.81(d,J =9 Hz,1H),3.85-3.82(m,2H),3.53(t,J =6.6 Hz,2H),3.07-3.04(m,2H),2.58(t,J =6.3 Hz,2H),2.52-2.45(m,4H),0.92(t,J =7.2 Hz,6H)；ESI-MS(m/z,%)：298,296(MH+ ,100).
4-(2-(二乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺： 對N,N-二乙基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)(1.109 g,3.76 mmol)在MeOH(30 mL)中的攪拌溶液，加入雷尼鎳(Raney-Nickel)(水中淤泥狀)(~0.1 g,3.76 mmol)，之後加入聯胺(hydrazine hydrate)(1.828 mL,37.6 mmol)。該混合物浸入預先加熱的油浴，回流30分鐘。冷卻此溶液至室溫，經Celite過濾，以MeOH清洗。粗產物經矽栓(silica plug)(3.5%(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )過濾。蒸發溶劑，獲得暗棕色油狀的產物(1.07 g,定量)。1 H NMR(CDCl3 )δ6.58(d,J =8.7 Hz,1H),6.45(d,J =2.7 Hz,1H),6.40(dd,J =2.7,8.7 Hz,1H),3.53-3.50(m,2H),3.30(m,4H),3.03-2.99(m,2H),1.03(t,J=7.2 Hz,6H)；ESI-MS(m/z,%)：268,266(MH+ ,100),100(52).
N-(4-(2-(二乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對4-(2-(二乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺(1.054 g,3.97 mmol)在EtOH(20 mL)中的混合物，加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(2.266 g,7.94 mmol)。此反應室溫下攪拌2天。此反應以飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)平息，以CH2 Cl2 (50 mL)萃取。水層以CH2 Cl2 (50 mL)清洗。其中的有機分層以生理食鹽水(50 mL)清洗、乾燥(Na2 SO4 )。粗產物經矽膠快速層析法(flash chromatography)(使用CH2 Cl2 ，之後3.5%(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )。收集的分層濃縮，此樣本再進行矽膠快速層析法(flash chromatography)(2.5% MeOH：CH2 Cl2 )。濃縮收集的分層，獲得棕色固體的化合物15(1.23 g,83%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.40-7.36(m,2H),7.05(dd,J =3.9,4.8 Hz,1H),6.73(m,3H),3.65-3.61(m,1H),3.39(t,J =7.2 Hz,2H),3.05-3.02(m,2H),2.67-2.54(m,6H),1.04(t,J =7.2 Hz,6H)；ESI-MS(m/z,%)：377,375(MH+ ,35),278,276(100).
N-(4-(2-(二乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-(二乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(1.149 g,3.07 mmol)在MeOH(5 mL)中的攪拌溶液，室溫下加入1M HCl在乙醚中(15.35 mL,15.35 mmol)。在氬氣氛下攪拌此混合物5分鐘，然後濃縮形成黃色固體(1.37 g,定量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.24(s,2H),9.68(s,1H),8.69(s,1H),8.15-8.13(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.12-7.00(m,3H),3.88-3.83(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.17-3.10(m,8H),1.25(t,J =7.2 Hz,6H)；ESI-MS(m/z,%)：377,375(MH+ ,free base,58),278,276(100)；ESI-HRMS計算C19 H25 N4 S2 (MH+ ,free base),計算值：375.1671,觀察值：375.1667；HPLC：95%(by area).
實施例16：N-(4-(2-(2-羥乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)二鹽酸鹽(16)的合成
7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 如實施例11之製造方法。
2-氯-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 對7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(5 g,25.5 mmol)在甲苯(30 mL)中的溶液，滴入2-氯乙醯氯(4.08 mL,50.9 mmol)。此混合物在110℃迴流20分鐘。此混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)平息。此混合物移到分液漏斗中，經EtOAc(4×100 mL)萃取。粗產物經矽膠墊過濾，以EtOAc清洗。濃縮濾過物獲得黃棕色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ8.12(d,J =2.7 Hz,1H),7.94(dd,J =2.7,9.0 Hz,1H),7.72(d,J =9.0 Hz,1H),4.63(s,2H),3.96(t,J =5.1 Hz,2H),3.32 (t,J =5.4 Hz,2H,與溶劑峰重疊)；ESI-MS(m/z,%)：273(MH+ ,100),295(40).
2-(2-羥基乙胺基)-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 對2-氯-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(1.0 g,3.67 mmol)在THF(20 mL)中的溶液，以4M HCl在l,4-二噁烷(4.58 mL,18.33 mmol)中處理，之後緩慢加入2-胺基乙醇(2.207 mL,36.7 mmol)在水(4 mL)中的溶液。此暗色溶液室溫下攪拌24小時。此混合物以EtOAc(50 mL)及飽和碳酸氫鈉(100 mL)稀釋，之後再攪拌20分鐘。將此內容物倒入分液漏斗中，分離有機層、乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮，獲得暗黃色殘餘物。將此殘餘物進行矽膠快速層析法，使用5：95的MeOH：CH2 Cl2 ，之後5：95的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ，獲得黃色殘餘物(320 mg,29.4%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ8.14(d,J =2.7 Hz,1H),7.95(dd,J =2.7,9.0 Hz,1H),7.37(d,J =9.0 Hz,1H),4.02(t,J =5.1 Hz,2H),3.61(t,J =5.1 Hz,2H),3.57(s,2H),3.28(t,J =5.4 Hz,2H),2.77(t,J =4.8 Hz,2H)；ESI-MS(m/z,%)：298(MH+ ,100%).
2-羥乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對2-(2-羥基乙胺基)-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(300 mg,1.009 mmol)在THF(15 mL)中的溶液，以Boc酐(231 mg,1.059 mmol)、之後三乙胺(0.422 mL,3.03 mmol)處理。此黃色溶液室溫下攪拌18小時(過夜)。將此溶液以EtOAc(20 mL)稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)處理。將此混合物移到分液漏斗及萃取。萃取後，分離有機層、乾燥(Na2 SO4 )，經矽膠栓(plug)過濾。該墊以EtOAc(10 mL)潤濕，濃縮此濾過物，獲得黃色殘餘物。此殘餘物進行矽膠層析法，使用Biotage純化系統(柱：Silicycle 40g；30% EtOAc/70%己烷梯度至90% EtOAc/10%己烷，超過10柱體積；流速=35 mL/min；收集波長：254nm)。減壓乾燥後獲得黃色殘餘物(270 mg,67.3%)。1 H-NMR(CDCl3 )(旋轉異構體(rotamer)混合物)δ8.15(dd,J =2.7,8.1 Hz,1H),7.94(dd,J =2.4,8.7 Hz,1H),7.58 and 7.31 (2×d,J =9.0 Hz,1H),4.41(brs,1H),4.12-3.88(m,4H),3.82-3.66(m,2H),3.48 and 3.11(2×t,J =4.5 Hz,2H),3.29(t,J =4.5 Hz,2H),1.46 and 1.40(2×s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：420(M+Na,70),398(MH+ ,40),298(100).
2-羥乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對2-羥乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]塞嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯(250 mg,0.629 mmol)在THF(10 mL)中的溶液，冷卻至0℃，然後以硼烷在THF中(1M)(6.29 mL,6.29 mmol)處理。所得的亮黃色溶液回溫至室溫，在此溫度下攪拌2.5天。冷卻此混合物至0℃，此反應之後小心以MeOH平息(先滴入，總體積20 mL)。移除冷浴，此黃色溶液攪拌20分鐘之後濃縮。此橘色殘餘物溶於MeOH(50 mL)，濃縮至乾。將此殘餘物溶於EtOAc(20 mL)，經矽膠墊過濾。該矽膠墊以EtOAc(100 mL)洗提。濃縮該濾過物，減壓下乾燥4小時，獲得橘色殘餘物(230 mg,95%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ7.97(brs,1H),7.87(brd,J =8.7 Hz,1H),6.85-6.71(m,1H),3.81(brs,5H),3.61(brs,2H),4.54-3.31(m,4H),3.02(overlapping t,2H),1.47(brs,9H)；ESI-MS(m/z,%)：406(M+Na,60),384(MH+ ,10),328(60),284(100).
2-羥乙基(2-(7-噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 將含有2-羥乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(220 mg,0.574 mmol)的圓底燒瓶在氬氣下以活性碳上鈀(10% wt；61.0 mg,0.057 mmol)處理。此混合物先通入氬氣，再加入EtOH(20 mL)。所得懸浮液以幫浦抽氣，經氣球通入氫氣。將此混合物在填充氫氣的氣球下攪拌3小時，去除該氫氣氣球，加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(327 mg,1.147 mmol)。此懸浮液在室溫下攪拌17小時(過夜)。之後，將此混合物通過Celite墊過濾，再以MeOH(10 mL)濕潤。濃縮該濾過物，殘餘物經飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)及CH2 Cl2 (100 mL)分層(partition)。將該混合物移到分液漏斗並萃取。萃取後，去除有機層，乾燥(Na2 SO4 )、過濾及濃縮，獲得暗色殘餘物。此殘餘物進行矽膠快速層析，使用2：98 MeOH/CH2 Cl2 ，之後3.5：96.5的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ，獲得黃色固體(140 mg,52.7%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.69(brd,J =3.0 Hz,1H),7.57(d,J =5.1 Hz,1H),7.07(dd,J =3.9,4.8 Hz,1H),6.82-6.75(m,1H),6.53-6.42(m,2H),6.32(brs,2H),4.73(t,J =5.4 Hz,1H),3.54(brs,2H),3.50-3.42(m,2H),3.38(brs,4H,與溶劑峰重疊),3.27-3.19(m,2H),3.08-2.96(m,2H),1.41(brs,9H)；ESI-MS(m/z,%)：463(MH+ ,100),398(60)；HPLC純度：96.4% a/a.
N-(4-(2-(2-羥乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對2-羥乙基(2-(7-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(130 mg,0.281 mmol)在MeOH(10 mL)中的溶液，加入3N HCl(2.81 mL,8.43 mmol)。此黃色溶液在75℃加熱30分鐘。此時，將此反應過濾及濃縮至一半體積。此黃色溶液之後以2×50 mL CH2 Cl2 萃取，濃縮該水層至乾，獲得黃色殘餘物。減壓(高抽氣)下乾燥此殘餘物，獲得黃色粉末的化合物16。1 H-NMR(CD3 OD)δ7.98-7.94(m,2H),7.29(pseudo t,J =4.2 Hz,1H),7.04-6.94(m,3H),3.79(brt,J =4.8 Hz,2H),3.72-3.65(m,4H),3.28(brs,2H),3.16(brt,J =5.1 Hz,2H),3.09-3.06(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：363(MH+ ,free base,100),276(90)；ESI-HRMS計算C17 H23 N4 O1 S2 (MH+ ,free base)：363.1307,觀察值：363.1316；HPLC純度：96.2% a/a.
實施例17：2-(甲基(2-(7-噻吩-2-甲脒(carboximidamido)基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)胺基)乙酸二鹽酸鹽(17)的合成
N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)： 如實施例8之製造方法。
N-甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)： 對N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)(1.65 g,6.17 mmol)在ClCH2 CH2 Cl(20 mL)中的溶液冷卻至0℃(冰/水浴)，之後滴入α-氯甲酸氯乙酯(1.009 mL,9.26 mmol)。所得殘餘物在88℃加熱1.5小時，然後濃縮至乾。殘餘物溶於MeOH(50 mL)，加熱回流2小時。濃縮此暗色混合物，經飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)及CH2 Cl2 (200 mL)分層(partition)。將此混合物移到分液漏斗並萃取。萃取後去除有機層，乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮，獲得棕色殘餘物。此殘餘物進行矽膠快速層析(flash chromatography)，使用5：95(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 作為洗提液，獲得黃色殘餘物(980 mg,62.7%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ7.97(d,J =2.7 Hz,1H),7.87(d,J =2.7,9.3 Hz,1H),6.68(d,J =9.3 Hz,1H),3.86-3.82(m,2H),3.55(t,J =6.6 Hz,2H),3.04-3.01(m,2H),2.87(t,J =6.6 Hz,2H),2.49(s,3H),1.32(brs,1H).
2-(甲基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)胺基)乙酸第三丁酯： 對N-甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)(0.95 g,3.75 mmol)、二異丙基乙基胺(1.960 mL,11.25 mmol)、及溴化乙酸第三丁酯在DMF中(20 mL)的溶液，在55℃加熱17小時(過夜)。此黃色溶液經生理食鹽水(40 mL)稀釋，經EtOAc(100 mL)萃取。去除有機層，以生理食鹽水(20 mL)濕潤。其中的有機層經乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮，獲得黃色殘餘物。此殘餘物進行矽膠快速層析(flash chromatography)，使用2.5：97.5的MeOH：CH2 Cl2 ，獲得黃棕色殘餘物。收集2分層，後者含有非極性黃色斑(950 mg,68.9%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ7.96(d,J =2.7 Hz,1H),7.88(d,J =2.7,9.3 Hz,1H),6.65(d,J =9.3 Hz,1H),3.88-3.83(m,2H),3.55(t,J =7.2Hz,2H),3.20(s,2H),3.02-2.99(m,2H),2.76(t,J =7.2 Hz,2H),2.44(s,3H),1.46(s,9H)；ESl-MS(m/z,%)：368(MH+ ,20),312(100).
2-((2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)(甲基)胺基)乙酸第三丁酯： 含有2-(甲基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)胺基)乙酸第三丁酯(925 mg,2.52 mmol)的圓底燒瓶通入氬氣，之後以碳上鈀(10% wt；268 mg,0.252 mmol)處理。此混合物加入EtOH(40 mL)。以幫浦抽氣所得懸浮液，經氣球通入氫氣。將此混合物在填充氫氣的氣球下攪拌3小時。去除該氫氣氣球，通過該懸浮液的氬氣起泡10分鐘。將此混合物通過Celite墊過濾，該Celite墊經MeOH(20 mL)濕潤。濃縮該濾過物，減壓下乾燥該殘餘物，獲得標的化合物(850 mg,定量)。1 H-NMR(CDCl3 )δ6.59(d,J =8.7 Hz,1H),6.45(d,J =2.4 Hz,1H),6.40(dd,J =2.7,8.4 Hz,1H),3.54-3.45(m,2H),3.33(t,J =7.2 Hz,2H),3.27(brs,2H),3.20(s,2H),3.04-2.98(m,2H),2.71(t,J =7.5 Hz,2H),2.42(s,3H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：338(MH+ ,95),282(100).
2-(甲基(2-(7-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)胺基)乙酸第三丁酯： 對2-((2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)(甲基)胺基)乙酸第三丁酯(850 mg,2.52 mmol)在EtOH(25 mL)中的溶液，加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(1.43 g,5.04 mmol)。此懸浮液在室溫下攪拌17小時(過夜)。此時，該懸浮液以20 mL CH2 Cl2 稀釋，獲得暗黃色溶液。之後此溶液上的氬氣起泡30分鐘。將此溶液移到含有飽和碳酸氫鈉(50 mL)及CH2 Cl2 (100 mL)的分液漏斗萃取。萃取後，去除有機層，乾燥(Na2 SO4 )、過濾及濃縮，獲得暗色殘餘物。此殘餘物進行矽膠快速層析，使用2：98的MeOH/CH2 Cl2 ，之後2.5：97.5的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ，獲得黃綠色固體(420 mg,37.3%)。收集一些不純的分層(~340 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ7.43-7.35(m,2H),7.06(pseudo t,J =4.8 Hz,1H),7.71(brd,J =8.1 Hz,2H),6.65(dd,J =1.8,8.4 Hz,1H),4.91(brs,2H),3.66-3.58(m,2H),3.43(t,J =7.2 Hz,2H),3.21(s,2H),3.07-2.99(m,2H),2.74(t,J =7.5 Hz,2H),2.45(s,3H),1.47(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：447(MH+ ,100),391(50)；HPLC純度：99.7% a/a.
2-(甲基(2-(7-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)胺基)乙酸二鹽酸鹽： 一烤箱乾燥的圓底燒瓶，含有磁性攪拌石，在氬氣下加入2-(甲基(2-(7-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)胺基)乙酸第三丁酯(200 mg,0.448 mmol)在CH2 Cl2 (3 mL)中，將此溶液冷卻至0℃(冰/水浴)。此溶液再加入苯甲醚(anisole)(0.098 mL,0.896 mmol)，之後滴入三氟乙酸(2.92 mL,26.9 mmol)。0℃攪拌此反應20分鐘。移除冰浴，該混合物再攪拌3小時。濃縮混合物，以4.0 M HCl在1,4-二噁烷(4 mL)中處理。殘餘的懸浮液經Et2 O(20 mL)稀釋，然後攪拌20分鐘。過濾此混合物，該固體以Et2 O(20 mL)清洗。減壓下乾燥該固體，獲得淡黃色粉末的化合物17(200 mg,96%)。HPLC分析指出該樣本含有~3.4%的起始物質。1 H-NMR(CD3 OD)δ7.99(d,J =5.1 Hz,1H),7.97(d,J =3.6 Hz,1H),7.31(pseudo t,J =4.5 Hz,1H),7.11-6.99(m,2H),6.95(d,J =8.7 Hz,1H),4.16(s,2H),3.81(brt,J =6.9 Hz,2H),3.68(brt,J =4.8 Hz,2H),3.52-3.39(m,2H),3.10(brt,J =4.8 Hz,2H),3.03(s,3H)；ESI-MS(陽離子模式)：391(MH+ ,free base,100)；ESI-MS(陰離子模式)：389(M-1,free base,100)；ESI-HRMS計算C18 H23 N4 O2 S2 (MH+ ,free base)：391.1256,觀察值：391.1255；HPLC純度：96.64% a/a.
實施例18：(S)-1-(2-(7-噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)吡咯啶-2-羧酸二鹽酸鹽(18)的合成
2-氯-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 如實施例16之製造方法。
(S)-1-(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)吡咯啶-2-羧酸第三丁酯： 對2-氯-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(1.0 g,3.67 mmol)在THF(20 mL)中的溶液，以(S)-吡咯啶-2-羧酸第三丁酯(0.942 g,5.50 mmol)處理，之後以飽和碳酸氫鈉(4 mL)處理。此混合物在55℃加熱3小時，然後在室溫下攪拌過夜(17小時)。此混合物經EtOAc(50 mL)及飽和碳酸氫鈉(10 mL)稀釋，之後再攪拌20分鐘。將此內容物倒入分液漏斗，分離有機層，經乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮，獲得暗黃色殘餘物。將此殘餘物進行矽膠層析，使用Biotage純化系統(柱：Silicycle 40g；20：80的EtOAc：己烷，梯度至60：40的EtOAc：己烷，超過8柱體積；流速：35 mL/min；收集波長：254 nm)。獲得黃色殘餘物(1.47 g,98%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ8.09(d,J =2.4 Hz,1H),7.91(dd,J =2.4,8.7 Hz,1H),7.75(d,J =9.0 Hz,1H),4.10(brs,2H),3.74(brd,J =13.2 Hz,1H),3.40(brd,J =13.5 Hz,1H),3.37-3.21(m,3H),3.12-3.04(m,1H),2.61(brdd,J =8.1,16.2 Hz,1H),2.21-2.07(m,1H),1.95-1.77(m,3H),1.43(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：408(MH+ ,50),352(100).
(S)-1-(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)吡咯啶-2-羧酸第三丁酯： 將1M的硼烷在THF中(17.18 mL,17.18 mmol)，加入(S)-1-(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)吡咯啶-2-羧酸第三丁酯(1.4 g,3.44 mmol)，獲得的黃色溶液在室溫下攪拌過夜(17小時)。該黃色溶液冷卻至0℃，小心以MeOH(10 mL)平息。濃縮此溶液，溶於MeOH(50 mL)，經再濃縮獲得暗黃色殘餘物。將此殘餘物進行矽膠層析，使用Biotage純化系統(柱：Silicycle 80g；20：80的EtOAc：己烷，梯度至60：40的EtOAc：己烷，超過10柱體積；流速=45 mL/min；收集波長：254 nm)。獲得黃色殘餘物(550 mg,40.7%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ7.96(d,J =2.7 Hz,1H),7.87(dd,J =2.7,9.3 Hz,1H),6.68(d,J =9.3 Hz,1H),3.86-3.82(m,2H),3.57(t,J =7.5 Hz,2H),3.24-3.10(m,2H),3.05-2.96(m,3H),2.75-2.63(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.97-1.78(m,3H),1.44(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：394(MH+ ,25),338(100).
(S)-1-(2-(7-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)吡咯啶-2-羧酸第三丁酯： 含有(S)-1-(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)吡咯啶-2-羧酸第三丁酯(525 mg,1.334 mmol)的圓底燒瓶通入氬氣。此燒瓶經活性碳上鈀(10% wt；142 mg,0.133 mmol)處理，之後以EtOH(25 mL)處理。以幫浦抽氣所得懸浮液，經氣球通入氫氣。將此混合物在填充氫氣的氣球下攪拌2小時。去除該氫氣氣球，加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(761 mg,2.67 mmol)。此懸浮液在室溫下攪拌17小時(過夜)。之後，將此混合物通過Celite墊過濾，再以MeOH(20 mL)濕潤。濃縮該濾過物，殘餘物經飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)及CH2 Cl2 (100 mL)分層(partition)。將該混合物移到分液漏斗並萃取。萃取後，去除有機層，乾燥(Na2 SO4 )、過濾及濃縮，獲得暗色殘餘物。此殘餘物進行矽膠快速層析，使用2：98的MeOH/CH2 Cl2 ，之後3.5：96.5的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ，獲得黃綠色殘餘物(398 mg,63.1%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ7.39(dd,J =1.2,5.1 Hz,1H),7.37(dd,J =1.2,3.9 Hz,1H),7.05(dd,J =3.6,4.8 Hz,1H),6.73(brd,J =5.1 Hz,1H),6.71(brs,1H),6.65(dd,J =2.1,8.7 Hz,1H),4.86(brs,2H),3.63-3.60(m,2H),3.44(t,J =7.5 Hz,2H),3.25-3.19(m,1H),3.11(brdd,J =5.4,8.4 Hz,1H),3.04-2.94(m,3H),2.71-2.59(m,1H),2.45(brdd,J =7.8,16.2 Hz,1H),2.13-1.99(m,1H),1.97-1.74(m,3H),1.45(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：473(MH+ ,90),417(85),276(100)；HPLC純度：99.6% a/a.
(S)-1-(2-(7-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)吡咯啶-2-羧酸二鹽酸鹽： 對(S)-1-(2-(7-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)吡咯啶-2-羧酸第三丁酯(200 mg,0.423 mmol)在CH2 CL2 (5 mL)中的溶液，以苯甲醚(anisole)(0.092 mL,0.846 mmol)處理。將此反應冷卻至0℃，然後加入三氟乙酸(2.76 mL,25.4 mmol)。此混合物在0℃攪拌2小時，然後濃縮至乾。此殘餘物中加入4M HCl在二噁烷中(3,17 mL,12.69 mmol)，所得懸浮液攪拌20分鐘。此混合物以Et2 O(10 mL)稀釋，攪拌1小時。過濾該固體，以Et2 O(10 mL)清洗，之後減壓下乾燥。該固體溶於3N HCl(4.0 mL,12.00 mmol)，在50℃加熱1小時。濃縮該黃色溶液，減壓下乾燥，獲得黃色固體的化合物18(200 mg,97%).1 H-NMR(CD3 OD)δ7.98-7.94(m,2H),7.28(dd,J =4.2,4.8 Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),6.92(d,J =8.7 Hz,1H),4.42(dd,J =7.8,9.0 Hz,1H),3.85-3.56(m,6H),3.48-3.29(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.62-2.47(m,1H),2.26-2.10(m,2H),2.08-1.92(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：417(MH+ ,free base,100)；ESI-HRMS計算C20 H25 N4 O2 S2 (MH+ ,free base)：417.1419,觀察值：417.1399；HPLC純度：99.5% a/a；光旋度：25 [α]589 =-27.0°,c =0.52在MeOH中。
實施例19：N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)呋喃-2-甲脒(carboximidamide)(19)的合成
N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)： 如實施例8之製造方法。
4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺： 對N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)(0.9695 g,3.63 mmol)在MeOH(20 mL)中的溶液，加入雷尼鎳(Raney-Nickel)(水中淤泥狀；~0.1 g,3.63 mmol)，之後加入聯胺(hydrazine hydrate)(1.82 mL,37.4 mmol)。此混合物浸入預先加熱的油浴，回流20分鐘。此溶液冷卻至室溫，經Celite墊過濾。該過濾墊經MeOH清洗，濃縮該粗產物。該粗產物經矽膠栓(plug)過濾(2.5：97.5的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )。收集的分層中提供棕色黏稠狀油(0.84 g,99%)。1 H NMR(CDCl3 )δ6.58(d,J =8.7 Hz,1H),6.45(d,J =2.7 Hz,1H),6.40(dd,J =2.7,8.7 Hz,1H),3.51-3.48(m,2H),3.30(t,J =7.2 Hz,2H),3.03-3.00(m,2H),2.48(t,J =7.5 Hz,2H),2.27(s,6H)；ESI-MS(m/z,%)：240,238(MH+ ,100).
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)呋喃-2-甲脒： 將呋喃-2-亞胺亞甲基硫苯甲酯(benzyl furan-2-carbimidothioate)溴酸鹽(1.139 g,3.82 mmol)加入4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺(0.829 g,3.49 mmol)在EtOH(20 mL)中的混合物。該混合物在氬氣氛下攪拌2小時。此溶液經飽和碳酸氫鈉(50 mL)平息。將此溶液移到分液漏斗中，經水(50 mL)稀釋，以CH2 Cl2 (50 mL)萃取。其中的水相經CH2 Cl2 (50 mL)清洗。其中的有機分層以生理食鹽水(50 mL)稀釋及乾燥(Na2 SO4 )。該粗產物進行矽膠快速層析(flash chromatography)(2.5-5%的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )。收集的分層提供棕色油狀的化合物19(1.03 g,90%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.46(s,1H),7.03(brs,1H),6.73-6.68(m,3H),6.50(brs,1H),5.03(brs,2H),3.62-3.59(m,2H),3.40(t,J =7.2 Hz,2H),3.05-3.02(m,2H),2.52(t,J =7.5 Hz,2H),2.29(s,6H)；ESI-MS(m/z,%)：333,331(MH+ ,91),260,262(100).
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)呋喃-2-甲脒二鹽酸鹽： 將N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)呋喃-2-甲脒(0.166 g,0.504 mmol)溶於MeOH(2 mL)。該溶液室溫下加入1M HCl在乙醚中(2.52 mL,2.52 mmol)，此反應在氬氣氛攪拌5分鐘。濃縮此混合物，獲得淡黃色固體(0.18 g,93%).1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.36(s,1H),11.25(brs,1H),9.68(s,1H),8.69(s,1H),8.23(s,1H),7.91(d,J =2.7 Hz,1H),7.07-6.96(m,3H),6.90(d,J =1.8 Hz,1H),3.82-3.77(m,2H),3.67-3.63(m,2H),3.25-3.22(m,2H),3.12-3.09(m,2H),2.80(s,3H),2.78(s,3H)；ESI-MS(m/z,%)：333,331(MH+ ,free base,100),260,262(57)；HRMS計算C17 H23 N4 OS(MH+ ,free base)：計算值：331.1587,觀察值：331.1589；HPLC純度：98%(by area).
實施例20：N-(4-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)呋喃-2-甲脒(carboximidamide)(20)的合成
N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)： 如實施例8之製造方法。
N-甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)： 在0℃氬氣氛下，將氯甲酸1-氯乙酯(0.612 mL,5.61 mmol)加入N,N-二甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)(1.0 g,3.74 mmol)在1,2-二氯乙烷(20 mL)中的溶液中。此溶液回溫至室溫，強力攪拌下迴流3小時。濃縮此溶液，之後在MeOH(20 mL)中迴流。濃縮此溶液，獲得暗棕色黏稠油(1.05 g,定量).1 H NMR(CDCl3 )δ7.96(d,J =2.4 Hz,1H),7.86(dd,J =2.7,9.3 Hz,1H),6.67(d,J =9.3 Hz,1H),3.85-3.82(m,2H),3.55(t,J =6.9 Hz,2H),3.03-3.00(m,2H),2.86(t,J =6.9 Hz,2H),2.48(s,3H)；ESI-MS(m/z,%)：256,254(MH+ ,100).
甲基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對N-甲基-2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)(1.022 g,4.04 mmol)及三乙胺(1.135 mL,8.08 mmol)在二噁烷(20 mL)中的攪拌溶液，氬氣氛下加入二碳酸二第三丁酯(0.984 mL,4.24 mmol)。此溶液室溫下攪拌過夜。然後以水(50 mL)稀釋此溶液，並經CH2 Cl2 (50 mL)萃取。該有機相以生理食鹽水(50 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。粗產物進行矽膠快速層析(flash chromatography)(20-50%的EtOAc：己烷)。收集的分層經濃縮，獲得黃棕色油(0.95 g,67%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.97(s,1H),7.87(d,J =9.0 Hz,1H),6.76-6.66(m,1H),3.80(brs,2H),3.60-3.54(m,2H),3.47-3.45(m,2H),3.03-2.99(m,2H),2.92-2.88(m,3H),1.42(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：278,276(M+Na,72),356,354(MH+ ,19),298,300(100),256,254(74).
2-(7-胺基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸第三丁酯： 對甲基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(0.8811 g,2.493 mmol)在MeOH(20 mL)中的溶液，加入雷尼鎳(Raney-Nickel)(水中淤泥狀；~0.5 g,2.493 mmol)，之後加入聯胺(hydrazine hydrate)(1.213 mL,24.93 mmol)。此混合物浸入預先加熱的油浴，回流5分鐘。此溶液冷卻至室溫，經Celite墊過濾。該過濾墊經MeOH清洗，濃縮該粗產物。該粗產物經矽膠栓(plug)過濾(70%的EtOAc/己烷)。濃縮收集的分層，獲得棕色油(0.78 g,98%)。1 H NMR(CDCl3 )δ6.64-6.58(m,1H),6.45(d,J =2.4 Hz,1H),6.39(d,J =8.4 Hz,1H),3.53-3.50(m,2H),3.39-3.28(m,4H),3.01-2.98(m,2H),2.90(s,3H),1.45(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：326,324(MH+ ,95),268(100).
2-(7-(呋喃-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸第三丁酯： 將呋喃-2-亞胺亞甲基硫苯甲酯(benzyl furan-2-carbimidothioate)溴酸鹽(1.199 g,4.02 mmol)加入2-(7-胺基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸第三丁酯(0.763 g,2.361 mmol)在EtOH(20 mL)中的混合物。該混合物室溫下攪拌過夜。此混合物經飽和碳酸氫鈉(50 mL)平息，經水(50 mL)稀釋，以CH2 Cl2 (2×50 mL)萃取。其中的有機相以生理食鹽水(50 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。該粗產物進行矽膠快速層析(flash chromatography)(2.5-5%的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )。濃縮收集的分層，獲得白色泡沫(0.88 g,90%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.85(s,1H),7.44(s,1H),6.74-6.69(m,1H),6.62(d,J =7.5 Hz,1H),4.72(brs,2H),3.64-3.60(m,2H),3.41(s,4H),3.04-3.01(m,2H),2.92(s,3H),1.45(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：419,417(MH+ ,100).N-(4-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)呋喃-2-甲脒： 將2-(7-(呋喃-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸第三丁酯(0.823 g,1.978 mmol)在CH2 Cl2 (20 mL)中的溶液冷卻至0℃，經三氟乙酸(5 mL)處理。此混合物在0℃氬氣氛下攪拌2小時。此混合物經1N NaOH溶液(70 mL)平息，移到分液漏斗中。此溶液以水(50 mL)稀釋及CH2 Cl2 (2×50 mL)萃取。其中的有機相以生理食鹽水(50 mL)清洗、乾燥(Na2 SO4 )。粗產物經濃縮，進行矽膠快速層析(flash chromatography)(5-15%的(2M NH3 MeOH)：CH2 Cl2 )。濃縮收集的分層，獲得黃色黏稠油狀的化合物20(0.47 g,76%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.85(s,1H),7.44-7.43(m,1H),6.77-6.74(m,2H),6.70(d,J =2.4 Hz,1H),6.62(dd,J =2.4,8.7 Hz,1H),3.59-3.56(m,2H),3.47(s,1H),3.40(t,J =6.6 Hz,2H),3.05-3.01(m,2H),2.81(t,J =6.3,2H),2.48(s,3H)；ESI-MS(m/z,%)：319,317(MH+ ,96),260(100).
N-(4-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)呋喃-2-甲脒二鹽酸鹽： 將N-(4-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)呋喃-2-甲脒(0.4353 g,1.376 mmol)溶於MeOH(3 mL)。室溫下此溶液中加入1M HCl在乙醚中(6.88 mL,6.88 mmol)，此反應在氬氣氛下攪拌5分鐘。此混合物經濃縮，獲得黃色固體(0.59 g,定量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.31(s,1H),9.58(s,1H),9.30(brs,2H),8.82(s,1H),8.57(s,1H),7.98(s,1H),7.30(d,J =1.2 Hz,1H),7.06-7.03(m,2H),6.97(dd,J =2.4,8.7 Hz,1H),3.74-3.63(m,4H),3.13-3.05(m,4H),2.58-2.55(m,3H)；ESI-MS(m/z,%)：319,317(MH+ ,free base,100),260(98)；HRMS計算C16 H20 N4 OS(MH+ ,free base),計算值：317.1430,觀察值：317.1417；HPLC純度：99%(by area).
實施例21：N-(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(21)的合成
7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 如實施例11之製造方法。
4-(3-氯丙基)-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 對7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(1.0 g,5.10 mmol)及1-氬-3-碘丙烷(1.075 mL,10.19 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中的溶液，室溫下以50% NaOH溶液(10 mL)處理，再以溴化四丁基銨(0.082 g,0.255 mmol)處理。此混合物室溫下攪拌過夜(16小時)，然後迴流4小時。此反應移至室溫，以水(50 mL)稀釋，產物經CH2 Cl2 (3×25 mL)萃取。其中的CH2 Cl2 層以生理食鹽水(20 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，粗產物經柱層析法純化(1：4至2：3的EtOAc：己烷)，獲得固體標的化合物(0.65 g,47%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.96(d,1H,J =2.7 Hz),7.88(dd,1H,J =2.7,9.3 Hz),6.64(d,1H,J =9.3 Hz),3.84-3.80(m,2H),3.65-3.60(m,4H),3.05-3.02(m,2H),2.16-2.08(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：273(MH+ ,100).
7-硝基-4-(3-吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 對4-(3-氯丙基)-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(0.54 g,1.980 mmol)在乾乙腈(20 mL)中的溶液，以吡咯啶(1.637 mL,19.80 mmol)、碳酸鉀(2.74 g,19.80 mmol)、及碘化鉀(0.657 g,3.96 mmol)室溫下處理。所得混合物在60℃攪拌過夜(18小時)。此反應移到室溫，以水(50 mL)稀釋，此產物經乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。其中的乙酸乙酯層以生理食鹽水(20 mL)清洗，之後乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，該粗產物經快速柱層析(flash column chromatography)(5：95的(2 M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化，獲得糖漿狀的標的化合物(0.57 g,94%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.84-7.80(m,2H),6.87(d,1H,J =9.6 Hz),3.79-3.75(m,2H),3.49(t,2H,J =6.9 Hz),3.08-3.05(m,2H),2.44-2.40(m,6H),1.76-1.69(m,6H)；ESI-MS(m/z,%)：308(MH+ ,100).
4-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺： 對7-硝基-4-(3-吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(0.55 g,1.789 mmol)在乾甲醇(10 mL)中的溶液，室溫下以聯胺(hydrazine hydrate)(0.652 mL,17.89 mmol)處理，再以雷尼鎳(Raney-Nickel)(0.1 g,1.789 mmol)處理。所得混合物在預先加熱的油浴中攪拌迴流5分鐘。此反應移至室溫，經Celite墊過濾，以甲醇(3×10 mL)清洗。其中的甲醇層經蒸發，粗產物以快速柱層析(flash column chromatography)(5：95的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得糖漿狀的標的產物(0.45 g,91%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ6.51(d,1H,J =9.3 Hz),6.26-6.23(m,2H),4.41(s,2H),3.37-3.30(m,2H,併入水峰),3.11(t,2H,J =6.9 Hz),2.98-2.95(m,2H),2.42-2.37(m,6H),1.67-1.60(m,6H).
N-(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對4-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺(0.43 g,1.550 mmol)在乾乙醇(15 mL)中的溶液，以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.884 g,3.10 mmol)室溫下處理，所得的混合物攪拌過夜(18小時)。此反應經飽和NaHCO3 溶液(30 mL)稀釋，該產物以CH2 Cl2 (3×20 mL)萃取。其中的CH2 Cl2 層以生理食鹽水(20 mL)清洗，然後乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，粗產物以柱層析(5：95的(2 M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得固體的標的產物21(0.51 g,85%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.68(d,1H,J =4.5 Hz),7.55(d,1H,J =5.1 Hz),7.06(dd,1H,J =3.6,4.9 Hz),6.70(d,1H,J =8.7 Hz),6.52-6.44(m,2H),6.32(brs,2H),3.51-3.48(m,2H),3.27(t,2H,J =7.2 Hz),3.04-3.00(m,2H),2.48-2.40(m,6H),1.80-1.60(m,6H)；ESI-MS(m/z,%)：387(MH+ ,68),276(100),194(75)；HPLC純度：98.32%(by area).
N-(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(0.48 g,1.242 mmol)在乾甲醇(10 mL)中的溶液，室溫下以鹽酸(1 M溶液在乙醚中；3.72 mL,3.72 mmol)處理，所得混合物攪拌15分鐘。然後蒸發溶劑，將該產物抽氣下乾燥，獲得固體的該化合物二鹽酸鹽(0.55 g,96%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.34(brs,1H),11.28(s,1H),9.68(s,1H),8.69(s,1H),8.16-8.12(m,2H),7.35(t,1H,J =4.2 Hz),3.66-3.60(m,2H),3.50-3.40(m,4H),3.16-3.05(m,4H),3.02-2.92(m,2H),2.06-1.84(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：387(MH+ ,free base,92),276(87),194(100)；ESI-HRMS計算C20 H27 N4 S2 (MH+ ,free base),計算值：387.1671,觀察值：387.1659；HPLC純度：98.58%(by area).
實施例22：N-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(22)的合成
4-(3-氯丙基)-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 如實施例21之製造方法。
N,N-二甲基-3-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丙烷-1-胺： 對4-(3-氯丙基)-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(0.7 g,2.57 mmol)、二甲基胺(2M溶液在THF中)(2.57 mL,5.13 mmol)、碘化鉀(0.426 g,2.57 mmol)、及碳酸鉀(1.773 g,12.83 mmol)在乾乙腈(20 mL)中的溶液，在密封管中80℃下攪拌6小時。然後此反應移到室溫，經水(60 mL)稀釋，此產物經乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。其中的乙酸乙酯層以生理食鹽水(20 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，粗產物以矽膠柱層析法純化(1：9(2 M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得稠漿狀標的產物(0.3 g,42%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.85-7.80(m,2H),6.85(d,1H,J =8.7 Hz),3.77(t,2H,J =5.1 Hz),3.47(t,2H,J =7.2 Hz),3.06(t,2H,J =5.1 Hz),2.24(t,2H,J =6.6 Hz),2.14(s,6H),1.75-1.65(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：282(MH+ ,100).
4-(3-(二甲基胺基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺： N,N-二甲基-3-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丙烷-1-胺(0.27 g,0.960 mmol)在乾甲醇(10 mL)中的溶液，室溫下以聯胺(hydrazine hydrate)(0.349 mL,9.60 mmol)處理，再以雷尼鎳(Raney-Nickel)(0.1 g,0.096 mmol)處理。所得混合物在預先加熱的油浴中攪拌迴流5分鐘。此反應移至室溫，經Celite墊過濾，以甲醇(3×10 mL)清洗。其中的甲醇層經蒸發，粗產物以快速柱層析(flash column chromatography)(5：95的(2 M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得糖漿狀的標的產物(0.24 g,99%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.50(dd, 1H,J =2.4,7.0 Hz),6.26-6.23(m,2H),4.41(s,2H),3.32-3.30(m,2H),3.09(t,2H,J =7.2 Hz),2.98-2.95(m,2H),2.21(t,2H,J =6.9 Hz),2.11(s,6H),1.63-1.54(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：252(MH+ ,100)N-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對4-(3-(二甲基胺基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-胺(0.22 g,0.875 mmol)在乾乙醇(10 mL)中的溶液，以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.499 g,1.750 mmol)室溫下處理，所得的混合物攪拌過夜(18小時)。此反應經飽和NaHCO3 溶液(25 mL)稀釋，該產物以CH2 Cl2 (3×20 mL)萃取。其中的CH2 Cl2 層以生理食鹽水(15 mL)清洗，然後乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，粗產物以矽膠柱層析(5：95的(2 M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化，獲得固體的標的產物22 (0.27 g,86%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.68(d,1H,J =3.0 Hz),7.56(d,1H,J =5.1 Hz),7.06(dd,1H,J =3.9,4.8 Hz),6.69(d,1H,J =8.7 Hz),6.52-6.45(m,2H),6.33(brs,2H),3.51-3.48(m,2H),3.25(t,2H,J=7.2 Hz),3.04-3.01(m,2H),2.25(t,2H,J =6.9 Hz),2.14(s,6H),1.70-1.61(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：361(MH+ ,93),276(100)；HPLC純度：98.23%(by area).
N-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(0.16 g,0.444 mmol)在乾甲醇(5 mL)中的溶液，室溫下以鹽酸(1 M溶液在乙醚中；1.331 mL,1.331 mmol)處理，所得混合物攪拌15分鐘。然後蒸發溶劑，將該產物在高抽氣下乾燥，獲得固體的標的化合物(0.19 g,99%)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.22(s,1H),10.91(brs,1H),9.67(s,1H),8.69(s,1H),8.15-8.11(m,2H),7.36(t,1H,J =4.5 Hz),7.04-6.88(m,3H),3.64-3.61(m,2H),3.41(t,2H,J =6.9 Hz),3.14-3.02(m,4H),2.72(d,6H,J =4.8 Hz),2.06-1.98(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：361(MH+ ,free base,91),276(100)；ESI-HRMS計算C18 H25 N4 S2 (MH+ ,free base),計算值：361.1515,觀察值：361.1515；HPLC純度：98.15%(by area).
實施例23：N-(4-(3-(甲基胺基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(23)的合成
4-(3-氯丙基)-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 如實施例21之步驟製造。
N-甲基-3-(7-硝基-2H-苯並[b)[1,4]噻嗪-4(3H)-基)丙烷-1-胺： 對4-(3-氯丙基)-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(1.1 g,4.03 mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.545 g,8.07 mmol)、碘化鉀(0.669 g,4.03 mmol)、及碳酸鉀(2.79 g,20.16 mmol)在乾乙腈(25 mL)中的溶液，在密封管中80℃下攪拌6小時。此反應移到室溫，以水(100 mL)稀釋，此產物經乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。其中的乙酸乙酯層以生理食鹽水(20 mL)清洗，之後乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，該粗產物經矽膠柱的快速柱層析(flash column chromatography)(1：9的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )純化，獲得稠糖漿狀的標的化合物(0.8 g,74%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.84-7.81(m,2H),6.86(d,1H,J =9.9 Hz),3.78-3.75(m,2H),3.50(t,2H,J =7.5 Hz),3.08-3.04(m,2H),2.48(t,2H,J =6.9 Hz),2.27(s,3H),1.74-1.64(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：268(MH+ ,100).
甲基3-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丙基)氨基甲酸第三丁酯： 對N-甲基-3-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丙烷-1-胺(0.77 g,2.88 mmol)在乾1,4-二噁烷(20 mL)中的攪拌溶液，室溫下加入三乙胺(1.214 mL,8.64 mmol)，之後加入二碳酸二第三丁酯(0.736 mL,3.17 mmol)處理。此反應攪拌4小時。然後蒸發溶劑，粗產物進行矽膠柱的矽膠快速層析(flash chromatography)(1：1的EtOAc：己烷)純化，獲得黃色固體的標的產物(1.02 g,96%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.97(d,1H,J =2.4 Hz),7.88(dd,1H,J =2.7,9.3 Hz),6.56(d,1H,J =9.3 Hz),3.79-3.76(m,2H),3.41(t,2H,J =7.8 Hz),3.31(t,2H,J =6.9 Hz),3.04-3.00(m,2H),2.88(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：390(M+Na,56),368(MH+ ,10),312(60),268(100).
3-(7-胺基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丙基(甲基)氨基甲酸第三丁酯： 對甲基3-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丙烷)氨基甲酸第三丁酯(0.6 g,1.633 mmol)在乾甲醇(10 mL)中的懸浮液，室溫下以雷尼鎳(Raney-Nickel)(0.1 g,1.633 mmol)，之後加入聯胺(hydrazine hydrate)(0.595 mL,16.33 mmol)處理。此混合物浸入預先加熱的油浴，回流10分鐘。此反應移到室溫，經Celite墊過濾。該過濾墊經MeOH清洗(3×10 mL)。蒸發其中的甲醇層，該粗產物經矽膠快速柱層析法(flash chromatography)過濾(5：95的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )。獲得棕色糖漿狀的標的產物(0.55 g,定量)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ6.46(d,1H,J =9,6 Hz),6.25-6.21(m,2H),4.44(s,2H),3.32-3.28(m,2H),3.19(t,2H,J =6.9 Hz),3.04(t,2H,J =7.2 Hz),3.00-2.97(m,2H),2.77(s,3H),1.74-1.62(m,2H),1.38(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：338(MH+ ,100),337(96),282(54).
甲基(3-(7-(噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丙基氨基甲酸第三丁酯： 對3-(7-胺基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丙基(甲基)氨基甲酸第三丁酯(0.52 g,1.541 mmol)在乾乙醇(20 mL)中的溶液，室溫下以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)鹽酸鹽(0.879 g,3.08 mmol)攪拌過夜(18小時)。此反應以飽和NaHCO3 溶液(50 mL)鹼化，此產物以CH2 Cl2 (2×25 mL)萃取。其中的CH2 Cl2 層以生理食鹽水(20 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，該粗產物進行矽膠柱層析(2：98的(2 M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得固體的標的產物(0.60 g,87%)。ESI-MS(m/z,%)：447(MH+ ,100).
N-(4-(3-(甲基胺基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對甲基(3-(7-(噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)丙基)氨基甲酸第三丁酯(0.55 g,1.231 mmol)在3M鹽酸(25 mL)中的懸浮液，回流1小時。此反應移到室溫過濾，以水(2×10 mL)清洗。蒸發其中的水層。粗產物以3 M NaOH溶液(50 mL)鹼化，產物經CH2 Cl2 (3×20 mL)萃取。其中的CH2 Cl2 層以生理食鹽水(15 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發溶劑，該粗產物進行矽膠柱層析(5：95至1：9的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得固體的標的產物23 (0.4 g,94%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.68(dd,1H,J =1.2,3.7 Hz),7.56(dd,1H,J =0.9,5.1 Hz),7.06(dd,1H,J =3.6,4.9 Hz),6.70(d,1H,J =8.7 Hz),6.51-6.44(m,2H),6.31(s,2H),3.50-3.47(m,2H),3.32-3.25(m,4H),3.04-3.01(m,2H),2.27(s,3H),1.70-1.61(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：347(MH+ ,80),276(100)；HPLC純度：96.05%(by area).
N-(4-(3-(甲基胺基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(3-(甲基胺基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(0.37 g,1.068 mmol)在乾甲醇(10 mL)中的溶液，以鹽酸(1 M在乙醚中)(3.20 mL,3.20 mmol)處理，攪拌15分鐘。蒸發溶劑，粗產物在高抽氣下乾燥，獲得固體的二鹽酸鹽(0.44 g,98%)。1 H NMR(DMS0-d 6 )δ11.22(s,1H),9.66(s,1H),9.19(brs,2H),8.69(s,1H),8.15-8.12(m,2H),7.35(t,1H,J =4.2 Hz),7.04-6.89(m,3H),3.64-3.61(m,2H),3.44(t,2H,J =6.9 Hz),3.10-3.07(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.53(t,3H,J =5.7 Hz),1.98-1.86(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：347(MH+ ,free base,65),276(100)；ESI-HRMS計算C17 H23 N4 S2 (MH+ ,free base),計算值：347.1358,觀察值：347.1345；HPLC純度：96.11%(by area).
實施例24：N-(4-(2-(乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(24)的合成
2-(2-胺基-4-硝苯基硫基)乙醇： 在2-氯-5-硝基苯胺(1.0 g,5.79 mmol)在DMF(10 mL)中的攪拌溶液，加入碳酸鉀(1.60 g,11.59 mmol)，之後加入2-硫氫基乙醇(2-mercaptoethanol)(0.813 mL,11.59 mmol)。所得混合物之後在60℃加熱2小時，然後在室溫下過夜。該混合物之後以乙酸乙酯稀釋，經水(3×)、1N NaOH、生理食鹽水清洗。乾燥有機層、過濾及濃縮，獲得紅/橘固體(1.19 g,96%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.52(s,1H),7.42-7.33(m,2H),5.79(s,2H),4.99(t,J =5.4 Hz,1H),3.55(q,J =6.2 Hz,2H),3.02(t,J =6.6 Hz,2H)；ESI-MS(m/z,%)：215(MH+ ,23),169(100),111(63).
2-(2-碘乙基硫基)-5-硝基苯胺： 對三苯基膦(1.81 g,6.93 mmol)及咪唑(1.887 mL,13.86 mmol)在THF(15 mL)中的攪拌溶液，在0℃加入碘(1.759 g,6.93 mmol)。攪拌5分鐘後，加入2-(2-胺基-4-硝苯基硫基)乙醇(990 mg,4.62 mmol)在THF(5 mL)中的溶液。此混合物在0℃攪拌1小時，然後以乙酸乙酯稀釋，以水(3×)及生理食鹽水清洗。乾燥其中的有機層，過濾及濃縮，然後在4：1的己烷：乙酸乙酯層析，獲得橘色固體的標的化合物(1.18 g,79%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.55(d,J =2.4 Hz,1H),7.45(d,J =8.4 Hz,1H),7.34(dd,J =8.4,2.4 Hz,1H),5.89(brs,2H),3.38-3.26(m,4H)；EI-MS(m/z,%)：324(M+ ,46),196(81),154(100),126(95).
6-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 對2-(2-碘乙基硫基)-5-硝基苯胺(1.18 g,3.64 mmol)在DMF(10 mL)中的攪拌溶液，加入碳酸鉀(1.006 g,7.28 mmol)。所得混合物然後在90℃攪拌1小時。此混合物之後冷卻至室溫，以水(40 mL)稀釋。所得紅色沉澱物經抽氣過濾收集，獲得標的化合物(625 mg,87%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.38(s,1H),7.28(d,J =8.4 Hz,1H),7.12(d,J =8.7 Hz,6.78(brs,1H),3.56-3.49(m,2H),3.08-3.03(m,2H)；EI-MS(m/z,%)：196(M+ ,100),181(45),122(73).2-氯-1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 對6-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(620 mg,3.16 mmol)在THF(10 mL)中的攪拌溶液，加入2-氯乙醯氯(0.277 mL,3.48 mmol)。所得混合物之後在60℃攪拌10分鐘。混合物之後以乙酸乙酯稀釋，經水(3×)、1：1的水：飽和碳酸鈉、及生理食鹽水清洗。乾燥有機相，過濾及濃縮，獲得標的產物(860 mg,100%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.36(d,J =2.1 Hz,1H),7.96(dd,J =8.7,2.1 Hz,1H),7.52(d,J =8.7 Hz,1H),4.63(s,2H),3.99-3.92(m,2H),3.39-3.33(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：295(M+Na,68),273(MH+ ,100),197(43).
2-(乙胺基)-1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 對2-氯-1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(855 mg,3.14 mmol)在二噁烷(15 mL)及三乙基胺(0.881 mL,6.27 mmol)中的攪拌溶液，加入二乙胺(ethanamine)鹽酸鹽(1.278 g,15.68 mmol)在水(7.50 mL)中的溶液。該混合物室溫下激烈攪拌一個週末。然後以水稀釋該混合物，以二氯甲烷萃取(2×)。乾燥有機層，過濾、濃縮，然後以1：9的(2M NH3 在甲醇中)：乙酸乙酯，獲得標的產物(775 mg,88%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.37(d,J =2.4 Hz,1H),7.93(dd,J =8.7,2.4 Hz,1H),7.50(d,J =8.7 Hz,1H),3.97-3.90(m,2H),3.52(s,2H),3.37-3.33(m,2H),2.58-2.50(m,2H),2.07(brs,1H),1.00(t,J=7.0 Hz,3H)；ESI-MS(m/z,%)：282(MH+ ,100).
乙基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對2-(乙胺基)-1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(770 mg,2.74 mmol)在二噁烷(10 mL)及三乙胺(0.769 mL,5.47 mmol)中的攪拌溶液，加入二碳酸二第三丁酯(627 mg,2.87 mmol)。該混合物在室溫下攪拌30分鐘。該混合物然後以乙酸乙酯稀釋，依序以水及1：1的水與生理食鹽水混合物清洗。乾燥有機層，過濾及濃縮，獲得淡黃色固體(1.02 g,98%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.33(s,1H),7.94(d,J =8.4 Hz,1H),7.51(d,J =8.7 Hz,1H),4.18(s,2H),3.96-3.89(m,2H),3.32-3.19(m,4H),1.38,1.30(2s,9H),1.09-1.00(m,3H)；ESI-MS(m/z,%)：404(M+Na,51),382(MH+ ,36),282(100).
乙基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對乙基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯(1.01 g,2.65 mmol)在四氫呋喃(5 mL)中的攪拌溶液，加入硼烷-四氫呋喃複合物(1 M在四氫呋喃中；7.94 mL,7.94 mmol)。該混合物在室溫下攪拌2小時。該混合物經緩慢滴加MeOH(5 mL)(防止過度起泡)而平息。該平息的反應物之後以乙酸乙酯稀釋，以水(2×)及飽和碳酸鈉(2×)清洗。乾燥有機層，過濾及濃縮，獲得紅-橘色油(925 mg,95%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.59-7.41(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.24-7.13(m,1H),3.69-3.62(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.45-3.35(m,2H),3.28-3.16(m,2H),3.15-3.08(m,2H),1.32,1.24(2s,9H),1.04(t,J =6.9 Hz,3H)；ESI-MS(m/z,%)：390(M+Na,70),368(MH+ ,12),312(47),268(100).
2-(6-胺基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基(乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對乙基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(925 mg,2.52 mmol)在乙醇(10 mL)中的攪拌溶液，加入雷尼鎳(~148 mg,2.52 mmol)，之後加入聯胺(hydrazine hydrate)(1.225 mL,25.2 mmol)。該混合物在50℃激烈攪拌10分鐘。然後冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，然後依序以1：1的水與飽和碳酸氫鈉混合物(3×)及飽和碳酸氫鈉清洗。乾燥該有機層，過濾及濃縮，獲得紅色油(810 mg,95%)；ESI-MS(m/z,%)：338(MH+ ,100),282(53),238(36).
乙基(2-(6-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對2-(6-胺基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基(乙基)氨基甲酸第三丁酯(800 mg,2.371 mmol)在乙醇(8 mL)中的攪拌溶液，加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(1.014 g,3.56 mmol)，該混合物室溫下攪拌3小時。該混合物之後以乙酸乙酯稀釋，經飽和碳酸氫鈉(3×)清洗。乾燥有機層，過濾及濃縮，之後以1：1的己烷：乙酸乙酯層析，獲得標的產物(415 mg,39.2%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.70(d,J =3.0 Hz,1H),7.58(d,J =2.4 Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.07(t,J =4.4 Hz,1H),6.84(d,J =7.8 Hz,1H),6.35-6.26(m,2H),6.08(d,J =7.5 Hz,1H),3.64-3.49(m,2H),3.45-3.25(m,4H),3.24-3.12(m,2H),3.01-2.85(m,2H),1.39-1.29(m,9H),1.02(t,J =6.9 Hz,3H)；ESI-MS(m/z,%)：447(MH+ ,100).
N-(4-(2-(乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒： 對乙基2-(6-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(410 mg,0.918 mmol)在甲醇(6 mL)中的攪拌懸浮液，加入3N HCl溶液(3.06 mL,9.18 mmol)。該混合物在90℃攪拌30分鐘，該混合物然後通過0.45μM針筒過濾，濾過物抽氣濃縮至乾泡沫。殘餘物之後在1：1的水：飽和碳酸鈉與二氯甲烷之間分層。分離有機層，水層以二氯甲烷萃取。乾燥有機相，過濾及濃縮，然後在1：4：5的(2M NH3 在甲醇中)：乙酸乙酯：二氯甲烷中層析，獲得標的產物24 (135 mg,42.4%).1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.71(d,J =3.6 Hz,1H),7.58(d,5.1 Hz,1H),7.08(t,J =4.4 Hz,1H),6.82(d,J =7.8 Hz,1H),6.33(brs,2H),6.21(s,1H),6.07(dd,J =8.1,1.5 Hz,1H),3.63-3.57(m,2H),3.33-3.28(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.71-2.65(m,2H),2.53(q,J =7.0 Hz,2H),1.66(brs,1H),1.17(t,J =7.0 Hz,3H)；ESI-MS(m/z,%)：347(MH+ ,83),276(100)；HRMS計算C17 H23 N4 S2 (MH+ ),計算值：347.1358,觀察值：347.1346；HPLC純度：97%(by area).
N-(4-(2-(乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-(乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(131 mg,0.378 mmol)在甲醇(2 mL)中的溶液，加入鹽酸(1M在二乙醚中；1.134 mL,1.134 mmol)。該混合物抽氣下濃縮，獲得橘色固體(159 mg,100%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.43(s,1H),9.72(s,1H),9.22(brs,2H),8.73(s,1H),8.18-8.12(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.14-7.05(m,2H),6.64-6.60(m,1H),3.70-3.61(m,4H),3.16-3.02(m,4H),2.99-2.88(m,2H),1.21(t,J =7.2 Hz,3H)；HRMS(C17 H23 N4 S2 ,MH+ ,free base)：計算值：347.1358,觀察值：347.1346.HPLC純度：97%(by area).
實施例25：N-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(25)的合成
2-氯-1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 如實施例24之步驟製造。
1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙酮(ethanone)： 對2-氯-1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(685 mg,2.51 mmol)在二噁烷(10 mL)中的攪拌溶液，冷卻至0℃，加入1 M的HCl在二乙醚中(2.51 mL,2.51 mmol)，之後滴入吡咯啶(0.21 mL,2.51 mmol)。該混合物在0℃攪拌5分鐘，之後回溫至室溫，攪拌過夜。此時再加入吡咯啶(0.21 mL,2.51 mmol)，之後加水(1 mL)幫助溶解。室溫下攪拌1小時後，該混合物以乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸鈉、水(3×)、及生理食鹽水清洗。乾燥該有機相、過濾、及濃縮，獲得黃色/橘色油(756 mg,98%).1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.52(brs,1H),7.93(dd,J =9.0,1.6 Hz,1H),7.49(d,J =9.0 Hz,1H),4.01-3.91(m,4H),3.56(s,2H),3.45-3.35(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.22-2.14(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：308(MH+ ,100)。
6-硝基-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 對1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙酮(ethanone)(750 mg,2.440 mmol)在四氫呋喃(5 mL)中的攪拌溶液，加入硼烷-四氫呋喃複合物(1M在四氫呋喃中；7.32 mL,7.32 mmol)。該混合物在55℃攪拌過夜。之後將該混合物冷卻至室溫，緩慢滴加甲醇(5 mL)小心平息該混合物。該平息的混合物之後在55℃攪拌過夜。此時將此反應釋出於大氣下。之後在矽膠柱濃縮及層析該混合物，以1：4：5的(2M NH3 在甲醇中)：乙酸乙酯：二氯甲烷，獲得紅色油狀的標的產物(654 mg,91%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.46(d,J =2.4 Hz,1H),7.36(dd,J =8.4,2.1 Hz,1H),7.19(d,J =8.4 Hz,1H),3.69-3.65(m,2H),3.50(t,J =6.9 Hz,2H),3.14-3.10(m,2H),2.63(t,J =6.9 Hz,2H),2.56-2.51(m,2H),1.71-1.66(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：294(MH+ ,100).
N-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒： 對6-硝基-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(649 mg,2.212 mmol)在乙醇(5 mL)中的攪拌溶液，加入活性碳上10 wt.%鈀(235 mg,0.221 mmol)，形成乙醇(5 mL)中的懸浮液。將此懸浮液在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌3小時(黃色消失)。移除該氣球，該混合物中加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(1.262 g,4.42 mmol)。該混合物在室溫下氬氣中攪拌過夜。之後以二氯甲烷稀釋，經Celite過濾。該濾過物之後以飽和碳酸鈉稀釋，及二氯甲烷(2×)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，之後在1：19的(2M NH3 在甲醇中)：乙酸乙酯，獲得目標產物25(438 mg,53.1%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.71(d,J =3.3 Hz,1H),7.58(d,J =5.1 Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.83(d,J =8.1 Hz,1H),6.38(brs,2H),6.19(s,1H),6.08(d,J =1H),3.63-3.58(m,2H),3.40-3.33(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.61(t,J =6.8 Hz,2H),2.49-2.42(m,4H),1.70-1.61(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：373(MH+ ,62),276(100)；HRMS計算C19 H25 N4 S2 (MH+ ),計算值：373.1515,觀察值：373.1512；HPLC純度：97%(by area).
N-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(424 mg,1.138 mmol)在甲醇(4 mL)中，加入鹽酸(1 M在二乙醚中；3.41 mL,3.41 mmol)。該混合物真空中濃縮，獲得橘色固體(507 mg,100%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.60-11.40(m,2H),9.75(s,1H),8.78(s,1H),8.22-8.10(m,2H),7.36(t,J =8.4 Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),6.64(d,J =8.1 Hz,1H),3.80-3.71(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.58-3.45(m,2H),3.43-3.30(m,2H),3.16-3.07(m,2H),3.06-2.95(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.90-1.79(m,2H)；HRMS(C19 H25 N4 S2 ,MH+ ,free base)：計算值：373.1515,觀察值：373.1512.HPLC純度：97%(by area).
實施例26：N-(4-(2-(2-羥基乙胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(26)的合成
6-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 如實施例24之步驟製造。
2-(2-羥基乙胺基)-1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 對6-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(500 mg,2.55 mmol)在四氫呋喃(10 mL)中的攪拌溶液，加入2-氯乙醯氯(302 mg,2.68 mmol)。該混合物在60℃攪拌5分鐘。此反應會先變成混濁再變澄清。此時，此反應冷卻至0℃，同時滴加入鹽酸(4 M在二噁烷中；5.10 mL,20.38 mmol)及2-胺基乙醇(1.868 g,30.6 mmol)。此混合物回溫至室溫，加入水(5 mL)幫助溶解。然後在60℃攪拌3小時。之後以水及飽和碳酸鈉稀釋，以二氯甲烷(5×)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，在1：4：5的(2M NH3 在甲醇中)：乙酸乙酯：二氯甲烷中層析，獲得淡黃色固體的目標產物(473 mg,62.4%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.36(d,J =2.1 Hz,1H),7.93(dd,J =8.7,2.1 Hz,1H),7.50(d,J =9.0 Hz,1H),4.50(t,J =5.1 Hz,1H),3.96-3.90(m,2H),3.56(s,2H),3.48-3.40(m,2H),3.32-3.26(m,2H),2.58(t,J =5.0 Hz,2H),2.18-2.08(brs,1H)；ESI-MS(m/z,%)：298(MH+ ,100).
2-羥基乙基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對2-(2-羥基乙胺基)-1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(470 mg,1.581 mmol)在二噁烷(10 mL)及三乙胺(0.444 mL,3.16 mmol)中的攪拌溶液，加入二碳酸二第三丁酯(362 mg,1.660 mmol)。該混合物在室溫下攪拌30分鐘。此混合物以乙酸乙酯稀釋，經1：1的水及飽和碳酸鈉混合物清洗3次。該有機相經乾燥、過濾、及濃縮，獲得淡黃色泡沫(625 mg,99%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.35-8.30(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.56-7.48(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.26-4.21(m,2H),3.96-3.88(m,2H),3.51-3.43(m,2H),3.31-3.21(m,4H),1.38,1.31(2s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：420(M+Na,47),398(MH+ ,34),320(35),298(100).
2-羥基乙基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對2-羥基乙基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯(620 mg,1.560 mmol)在四氫呋喃(5 mL)中的攪拌溶液，滴加硼烷-四氫呋喃複合物(1M在四氫呋喃中；4.68 mL,4.68 mmol)，避免過度起泡。此混合物之後在室溫下攪拌2小時。然後緩慢滴加甲醇使該混合物平息。此平息的反應之後以乙酸乙酯稀釋，經飽和碳酸鈉清洗(3×)。該有機相經乾燥、過濾、及濃縮，獲得紅色油狀(595 mg,99%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.59-7.44(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.22-7.13(m,1H),4.74(t,J =5.1 Hz,1H),3.69-3.62(m,2H),3.61-3.39(m,6H),3.29-3.17(m,2H),3.15-3.04(m,2H),1.31,1.24(2s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：406(M+Na,55),328(40),284(100).
2-羥基乙基(2-(6-(噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對2-羥基乙基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][l,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(590 mg,1.539 mmol)及10 wt.%鈀在活性碳上(164 mg,0.154 mmol)在乙醇(10 mL)中的攪拌溶液，在室溫下氫氣氛圍(1 atm)中攪拌2小時(黃色消失)。此混合物再加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(878 mg,3.08 mmol)，此混合物在室溫下攪拌過夜。之後將此混合物以二氯甲烷稀釋，經Celite過濾。此濾過物以水稀釋，以二氯甲烷(4×)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，之後以乙酸乙酯層析，獲得黃色泡沫的標的產物(339 mg,47.6%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.69(s,1H),7.58(d,J =4.8 Hz,1H),7.07(t,J =4.2 Hz,1H),6.41-6.25(m,3H),6.08(d,J =8.1 Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),3.63-3.54(m,2H),3.49-3.33(m,6H),3.27-3.15(m,2H),3.02-2.94(m,2H),1.39-1.29(m,9H)；ESI-MS(m/z,%)：463(MH+ ,100).
N-(4-(2-(2-羥基乙胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒： 對2-羥基乙基(2-(6-(噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(334 mg,0.722 mmol)在甲醇(5 mL)中的攪拌溶液，加入3M的HCl在水中(2.407 mL,7.22 mmol)。此溶液在90℃攪拌1小時。之後將此混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸鈉稀釋，以二氯甲烷(6×)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，之後在1：9的(2M NH3 在甲醇中)：乙酸乙酯中層析，獲得標的產物26 (175 mg,66.9%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.71(d,J =3.3 Hz,1H),7.58(d,J =5.1 Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.83(d,J =8.1 Hz,1H),6.34(brs,2H),6.22(s,1H),6.07(d,J =7.5 Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.46-3.38(m,2H),3.37-3.28(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.71(t,J =6.4 Hz,2H),2.59(t,J =5.7 Hz,2H),1.91-l.75(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：363(MH+ ,100),276(99),268(62)；HRMS計算C17 H23 N4 OS2 (MH+ ),計算值：363.1307,觀察值：363.1290；HPLC純度：97%(by area).
N-(4-(2-(2-羥基乙胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-(2-羥基乙胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(165 mg,0.455 mmol)在甲醇(2 mL)中的溶液，加入HCl(1M在二乙醚中；1.365 mL,1.365 mmol)。此溶液經濃縮，形成黃色固體(197 mg,99%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.46(s,1H),9.75(s,1H),9.21-9.09(m,2H),8.74(s,1H),8.21-8.11(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.12(d,J =8.1 Hz,1H),7.03(s,1H),6.62(d,J =7.8 Hz,1H),3.73-3.60(m,6H),3.18-3.07(m,4H),3.06-2.98(m,2H)；HRMS(C17 H23 N4 OS2 ,MH+ ,free base)：計算值：363.1307,觀察值：363.1290.HPLC純度：97%(by area).
實施例27：N-(4-(2-二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(27)的合成
6-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 如實施例24之步驟製造。
N,N-二甲基-2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)： 對6-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][l,4]噻嗪(500 mg,2.55 mmol)、2-氯-N,N-二甲基二乙胺(ethanamine)鹽酸鹽(734 mg,5.10 mmol)、及溴化四丁基銨(41.1 mg,0.127 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的攪拌懸浮液，加入50% NaOH水溶液(5 mL)。將該反應容器密封，室溫下劇烈攪拌此混合物過夜。之後將此混合物以水稀釋，以二氯甲烷(3×)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，之後在1：4：5的(2M NH3 在甲醇中)：乙酸乙酯：二氯甲烷中層析，獲得標的產物(80 mg,11.74%)及多量的起始材料。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.44(d,J =2.4 Hz,1H),7.36(dd,J =8.4,2.4 Hz,1H),7.19(d,J =8.4 Hz,1H),3.69-3.64(m,2H),3.48(t,J =6.9 Hz,2H),3.14-3.09(m,2H),2.45(t,J =6.9 Hz,2H),2.22(s,6H)；ESI-MS(m/z,%)：268(MH+ ,100).
N-(4-(2-二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒： 對N,N-二甲基-2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)二乙胺(ethanamine)(75 mg,0.281 mmol)及10 wt.%鈀在活性碳上(29.9 mg,0.028 mmol)在乙醇(5 mL)中的懸浮液，在室溫下氫氣氛(氣球壓力)中攪拌90分鐘。此時，此反應的黃色消失。在此混合物中，再加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(160 mg,0.561 mmol)，將此懸浮液在室溫下攪拌過夜。此混合物之後以二氯甲烷稀釋，過濾移除鈀。其中的有機濾過物再進一步以水及飽和碳酸鈉(1：1)稀釋。分離其中的有機層，另外的水層再以二氯甲烷萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，之後在1：19的(2M NH3 在甲醇中)：乙酸乙酯中層析，獲得標的產物27(61 mg,62.8%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.71(d,J =3.3 Hz,1H),7.58(d,J =5.1 Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.83(d,J =8.1 Hz,1H),6.37(brs,2H),6.17(s,1H),6.08(d,J =7.8 Hz,1H),3.63-3.58(m,2H),3.39-3.32(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.42(t,J =6.9 Hz,2H),2.10(s,6H)；ESI-MS(m/z,%)：347(MH+ ,100),276(74)；ESI-HRMS計算C17 H23 N4 S2 (MH+ ),計算值：347.1358,觀察值：347.1349；HPLC純度：95%(by area).
N-(4-(2-二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-二甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(57 mg,0.164 mmol)在甲醇(2 mL)中的溶液，加入鹽酸(1 M在二乙醚中；0.493 mL,0.493 mmol)。此混合物之後在真空中濃縮，獲得黃-橘色固體(68 mg,99%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.49(s,1H),11.09(brs,1H),9.74(s,1H),8.78(s,1H),8.19-8.12(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.15-7.05(m,2H),6.66-6.60(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.32-3.21(m,2H),3.16-3.08(m,2H),2.81-2.74(m,6H)；HRMS(C17 H23 N4 S2 ,MH+ ,free base)：計算值：347.1358,觀察值：347.1349.HPLC純度：95%(by area).
實施例28：N-(4-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(28)的合成
6-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪： 如實施例24之步驟製造。
2-(甲基胺基)-1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 對6-硝基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(500 mg,2.55 mmol)在四氫呋喃(4 mL)中的攪拌溶液，加入2-氯乙醯氯(0.223 mL,2.80 mmol)。此混合物在60℃攪拌10分鐘，再將此反應冷卻至0℃。此混合物中再加入甲基胺(2 M在四氫呋喃中；12.7 mL,25.4 mmol)。此混合物在室溫下攪拌30分鐘。之後將此混合物以水及飽和碳酸鈉稀釋，再經二氯甲烷(3×)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，之後在1：4：5的(2M NH3 在甲醇中)：乙酸乙酯：二氯甲烷中層析，獲得黃色固體的標的產物(511 mg,75%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.36(d,J =2.4 Hz,1H),7.93(dd,J =8.7,2.4 Hz,1H),7.50(d,J =9.0 Hz,1H),3.93(t,J =5.1 Hz,2H),3.48(s,2H),3.34-3.28(m,2H),2.28(s,3H),2.00(brs,1H)；ESI-MS(m/z,%)：268(MH+ ,100).
甲基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對2-(甲基胺基)-1-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(506.5 mg,1.895 mmol)在二噁烷(10 mL)及三乙胺(0.533 mL,3.79 mmol)中的攪拌溶液，加入二碳酸二第三丁酯(434 mg,1.990 mmol)，此混合物之後在室溫下攪拌30分鐘。此混合物之後以乙酸乙酯稀釋，經水(3×)及生理食鹽水清洗。其中的有機相經乾燥、過濾、及濃縮，獲得淡色泡沫的標的產物(695 mg,100%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.36-8.28(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.56-7.48(m,1H),4.23-4.16(m,2H),3.96-3.88(m,2H),3.33-3.28(m,2H),2.84(m,3H),1.39.1.30(2s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：390(M+Na,100),368(MH+ ,16),312(35),268(100).甲基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對甲基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯(691 mg,1.881 mmol)在四氫呋喃(5 mL)中的攪拌溶液，加入硼烷-四氫呋喃複合物(1 M在四氫呋喃中；5.64 mL,5.64 mmol)。之後將此混合物在室溫下攪拌2小時，緩慢滴加甲醇(5 mL)，小心平息該混合物。此平息的混合物之後以乙酸乙酯稀釋，之後依序以1：1的水：飽和碳酸鈉的混合物(2×)及生理食鹽水清洗。其中的有機相經乾燥、過濾、及濃縮，獲得紅色油狀(659 mg,99%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.56-7.39(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.24-7.14(m,1H),3.68-3.61(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.48-3.36(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.83(s,3H),1.30,1.17(2s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：376(M+Na,85),354(MH+ ,24),298(100).
甲基(2-(6-(噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對甲基(2-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(650 mg,1.839 mmol)及10 wt.%鈀在活性碳上(196 mg,0.184 mmol)在乙醇(10 mL)中的攪拌懸浮液，在氫氣氛(氣球壓力)及室溫下攪拌2小時。此混合物之後加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(787 mg,2.76 mmol)，所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。此混合物經過濾移除鈀，以水及飽和碳酸鈉稀釋，之後經二氯甲烷(3×)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，之後在2：3乙酸乙酯：己烷中層析，獲得標的產物(420 mg,52.8%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.72-7.68(m,1H),7.58(d,J =5.1 Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),6.84(d,J =7.8 Hz,1H),6.38-6.21(m,3H),6.08(d,J =8.4 Hz,1H),3.64-3.56(m,2H),3.42-3.33(m,4H),3.03-2.94(m,2H),2.81(s,3H),1.36-1.22(m,9H)；ESI-MS(m/z,%)：433(MH+ ,100).
N-(4-(2-甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)乙基)噻吩-2-甲脒： 對甲基(2-(6-(噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(415 mg,0.959 mmol)在甲醇(4 mL)中的攪拌溶液，加入3N HCl溶液(3.198 mL,9.59 mmol)。此混合物之後在90℃攪拌1小時。此混合物之後冷卻至室溫，以水稀釋，以3N氫氧化鈉鹼化至pH 12，以二氯甲烷(3×)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、及濃縮，在1：9的(2M NH3 在甲醇中)：乙酸乙酯中層析，獲得標的產物28 (165 mg,51.7%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.71(d,J =3.0 Hz,1H),7.58(d,J =5.1 Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.82(d,J =8.1 Hz,1H),6.34(brs,2H),6.22(s,1H),6.07(d,J =8.1 Hz,1H),3.62-3.57(m,2H),3.32(t,J =6.8 Hz,2H),3.01-2.97(m,2H),2.64(t,J =6.8 Hz,1H),2.29(s,3H).ESI-MS(m/z,%)：333(MH+ ,100),276(71)；ESI-HRMS計算C16 H21 N4 S2 (MH+ ),計算值：333.1202,觀察值：333.1207；HPLC純度：97%(by area).
N-(4-(2-甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)乙基)噻吩-2-甲脒(158 mg,0.475 mmol)在甲醇(3 mL)中的溶液，加入鹽酸(1M在二乙醚中；1.426 mL,1.426 mmol)。此混合物抽氣濃縮，獲得黃色固體(192 mg,100%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.47(s,1H),9.76(s,1H),9.31-9.19(m,2H),8.74(s,1H),8.20-8.11(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.11(d,J =8.1 Hz,1H),7.04(s,1H),6.62(d,J =7.8 Hz,1H),3.71-3.61(m,4H),3.18-3.04(m,4H),2.58-2.52(m,3H)；HRMS(C16 H21 N4 S2 ,MH+ ,free base)：計算值：333.1202,觀察值：333.1207.HPLC純度：97%(by area).
實施例29：N-(4-(哌啶-4-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(29)的合成
4-(2-氯-5-硝基苯基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯： 對2-氯-5-硝基苯胺(1 g,5.79 mmol)及4-酮基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.309 g,11.59 mmol)在二氯乙烷(15 mL)及乙酸(0.995 mL,17.38 mmol)中的溶液，在室溫下攪拌30分鐘。此反應以三乙醯氧基硼氫化鈉(3.07 g,14.49 mmol)處理，所得混合物攪拌過週末。再加入4-酮基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.309 g,11.59 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(3.07 g,14.49 mmol)、二氯乙烷(15 mL)。持續攪拌2天。之後將此混合物以水及1N氫氧化鈉(鹼化至pH 10)稀釋，之後以二氯甲烷(3×)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，在1：19的乙酸乙酯：己烷中層析，獲得黃色/橘色泡沫(1.26 g,61.1%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.54(d,J =8.7 Hz,1H),7.51(d,J =2.4 Hz,1H),7.39(dd,J =8.7,2.4 Hz,1H),5.76-5.63(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3,74-3.62(m,1H),3.05-2.80(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.49-1.32(m,11H)；ESI-MS(m/z,%)：378(M+Na,100),356(MH+ ,40),300(62).
4-(2-(2-羥基乙基硫基)-5-硝基苯基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯： 對4-(2-氯-5-硝基苯基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.25 g,3.51 mmol)在DMF(10 mL)中的攪拌溶液，依序加入碳酸鉀(0.971 g,7.03 mmol)及2-硫氫基乙醇(2-mercaptoethanol)(0.493 mL,7.03 mmol)。此混合物在60℃攪拌1小時，經TLC分析(2：3的乙酸乙酯：己烷)顯示此反應已完成。此混合物之後以乙酸乙酯稀釋，依序以水及飽和碳酸鈉(3×)清洗。其中的有機相經乾燥、過濾、濃縮，之後在2：3的乙酸乙酯及己烷中層析，獲得橘色泡沫的標的產物(1.202 g,86%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.51(d,J =8.4 Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),5.40(d,J =8.1 Hz,1H),5.06(t,J =5.4 Hz,1H),3.95-3.86(m,2H),3.75-3.60(m,1H),3.59-3.50(m,2H),3.01-2.85(m,4H),1.94-1.83(m,2H),1.49-1.29(m,11H)；ESI-MS(m/z,%)：420(M+Na,22),342(100).
4-(2-(2-碘乙基硫基)-5-硝基苯基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯： 對三苯基膦(1.178 g,4.49 mmol)及咪唑(0.611 g,8.98 mmol)在四氫呋喃(10 mL)中的攪拌溶液，在0℃加入碘(1.292 g,5.09 mmol)。所得的深色混合物在0℃攪拌。5分鐘後，加入4-(2-(2-羥基乙基硫基)-5-硝基苯基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.19 g,2.99 mmol)在四氫呋喃(5 mL)中的溶液。此混合物之後回溫至室溫下，攪拌1小時。此混合物之後以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸鈉、飽和硫代硫酸鈉、水及生理食鹽水清洗。其中的有機相經乾燥、過濾、濃縮，之後在1：2的乙酸乙酯：己烷中層析，獲得橘色泡沫的標的產物(1.50 g,99%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.59-7.54(m,1H),7.45-7.38(m,2H),5.45-5.37(m,1H),3.98-3.85(m,2H),3.73-3.61(m,1H),3.35-3.27(m,5H),3.19-3.03(m,1H),3.02-2.82(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.45-1.34(m,11H)；ESI-MS(m/z,%)：530(M+Na,6),452(25),279(100).
4-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯： 對4-(2-(2-碘乙基硫基)-5-硝基苯基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.49 g,2.94 mmol)在DMF(10 mL)中的攪拌溶液，加入碳酸鉀(0.812 g,5.87 mmol)。此混合物在90℃攪拌3小時。此混合物之後以乙酸乙酯稀釋，再依序以水及飽和碳酸鈉(2×)清洗。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，之後在1：4的乙酸乙酯：己烷中層析，獲得橘色泡沫標的產物(473 mg,42.4%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.57(d,J =2.4 Hz,1H),7.41(dd,J =8.7,2.4 Hz,1H),7.22(d,J =8.7 Hz,lH),4.09-3.88(m,3H),3.47-3.42(m,2H),3.12-3.08(m,2H),3.01-2.85(m,2H),1.72-1.51(m,4H),1.41(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：402(M+Na,95),380(MH+ ,28),324(100),280(55).
4-(6-噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯： 對4-(6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(468 mg,1.233 mmol)及10 wt.%鈀在活性碳上(131 mg,0.123 mmol)在乙醇(10 mL)及四氫呋喃(1 mL)中的懸浮液，在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌2小時。此時此反應混合物轉為無色。在此混合物中，之後加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(528 mg,1.850 mmol)，此懸浮液在室溫下攪拌過夜。此混合物之後以乙酸乙酯稀釋，經Celite墊過濾。濾過液以飽和碳酸鈉(3×)清洗。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，之後在1：5的乙酸乙酯：二氯甲烷中層析，獲得標的產物(403 mg,71.2%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.72(d,J =3.0 HZ,1H),7.59(d,J =5.1 Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.86(d,J =8.1 Hz,1H),6.42-6.28(m,3H),6.13(d,J =8.1 Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),3.85-3.76(m,1H),3.40-3.33(m,2H),2.99-2.93(m,2H),2.92-2.75(m,2H),1.69-1.48(m,4H),1.39(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：459(MH+ ,100).
N-(4-(哌啶-4-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒： 對4-(6-噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(398 mg,0.868 mmol)在MeOH(6 mL)中的攪拌溶液，加入3M鹽酸水溶液(2.893 mL,8.68 mmol)。此溶液在90℃攪拌45分鐘。此混合物之後冷卻至室溫，以飽和碳酸鈉鹼化(pH 12)，以二氯甲烷(3×)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，在1：6(2M NH3 在MeOH中)：乙酸乙酯中層析，獲得淡黃色泡沫標的產物29 (216 mg,69.4%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.71(d,J =2.7 Hz,1H),7.59(d,J =4.8 Hz,1H),7.08(dd,J =5.1,3.6 Hz,1H),6.86(d,J =8.1 Hz,1H),6.37(brs,2H),6.26(s,1H),6.13-6.08(m,1H),3.68-3.52(m,1H),3.43-3.38(m,2H),3.01-2.93(m,4H),2.61-2.51(m,2H),1.64-1.52(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：359(MH+ ,100)；ESI-HRMS計算C18 H23 N4 S2 (MH+ ),計算值：359.1358,觀察值：359.1351；HPLC純度：97%(by area).
N-(4-(哌啶-4-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(哌啶-4-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(210 mg,0.586 mmol)在甲醇(4 mL)中的溶液，加入鹽酸(1 M在二乙醚中；1.757 mL,1.757 mmol)。所得溶液抽氣下濃縮，獲得淡黃色固體(252 mg,100%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.45(s,1H),9.76(s,1H),9.22(s,2H),8.75(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.13(d,J =8.1 Hz,1H),7.02(s,1H),6.64(d,J =8.1 Hz,1H),4.02-3.92(m,1H),3.46-3.39(m,2H),3.37-3.26(m,2H),3.12-2.91(m,4H),2.15-1.98(m,2H),1.86-1.78(m,2H)；HRMS(C18 H23 N4 S2 ,MH+ ,free base)：計算值：359.1358,觀察值：359.1351.HPLC純度：97%(by area).
實施例30：N-(4-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(30)的合成
2-(2-氯乙基硫基)苯胺： 對2-胺基苯硫醇(0.513 mL,4.79 mmol)在乙醇(5 mL)中的攪拌溶液，加入氫氧化鈉(192 mg,4.79 mmol)水溶液(5.00 mL)。此混合物中加入1-溴-2-氯乙烷(1.197 mL,14.38 mmol)，劇烈攪拌此混合物20分鐘。之後以乙酸乙酯稀釋此混合物，以飽和碳酸鈉清洗(3×)。其中的有機相經乾燥、過濾、及濃縮，獲得黃色液體的2-(2-氯乙基硫基)苯胺(875 mg,97%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.27(d,J =7.5 Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.73(d,J =8.1 Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),5.41(brs,2H),3.62(t,J =7.4 Hz,2H),3.02(t,J =7.4 Hz,2H).ESI-MS(m/z,%)：188(MH+ ,100).
3,4-二氫-2H-苯並[b][l,4]噻嗪： 對2-(2-氯乙基硫基)苯胺(850 mg,4.53 mmol)在DMF(10 mL)中的攪拌溶液，加入碳酸鉀(1878 mg,13.59 mmol)，之後加入碘化鈉(67.9 mg,0.453 mmol)。此混合物加熱至90℃，攪拌過夜。此混合物之後冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，水(3×)及生理食鹽水清洗。其中的有機相經乾燥、過濾、濃縮，之後在9：1的己烷：乙酸乙酯中層析，獲得橘色油(675 mg,99%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ6.85-6.75(m,2H),6.51-6.39(m,2H),6.00(brs,1H),3.49-3.44(m,2H),2.98-2.93(m,2H)；ESI-MS(m/z,%)：152(MH+ ,100),124(44).
3-(2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 對3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪(1.00 g,6.61 mmol)、N -boc-3-吡咯酮(pyrrolidinone)(1.34 g,7.27 mmol)、及乙酸(0.94 mL,16.52 mmol)在1,2-二氯乙烷(20 mL)中的混合物，冷卻至0℃，之後以固體的三乙醯氧基硼氫化鈉(2.10 g,9.92 mmol)處理。將此反應移至室溫，攪拌11小時。再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.40 g,6.61 mmol)及N -boc-3-吡咯酮(pyrrolidinone)(1.22 g,6.61 mmol)。此反應攪拌2天以上，之後以3 N的NaOH(50 mL)冷卻。此混合物移到分液漏斗中，以EtOAc(2×50 mL)萃取。其中的有機相以生理食鹽水(50 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。粗產物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(10%的EtOAc/己烷，之後20%的EtOAc/己烷)。取樣本進行第二次的矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(7.5-15%的EtOAc/己烷)，獲得黏稠油(0.41 g,19%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.08(dd,J =0.9,7.5 Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),6.77(d,J =8.1 Hz,1H),6.67-6.72(m,1H),4.39-4.36(m,1H),3.73-3.72(m,6H),3.10-3.06(m,2H),2.20-2.00(m,2H),1.47(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：345,343(M+Na,4),322,320(MH+ ,3),267,265(100).
3-(7-溴-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 對3-(2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.41 g,1.302 mmol)在DMF(5 mL)中的溶液，冷卻至0℃，滴加N-溴化琥珀醯亞胺(bromosuccinimide)(0.17 g,0.977 mmol)在DMF(5 mL)中15分鐘。此反應維持在0℃，此溫度下攪拌1小時。此時，此反應中滴加N-溴化琥珀醯亞胺(0.023 g,0.130 mmol)在DMF(1 mL)中，之後在0℃攪拌1小時。此溶液再以N-溴化琥珀醯亞胺(0.023 g,0.130 mmol)在DMF(1 mL)中處理，在0℃攪拌1小時。此溶液以水(100 mL)稀釋，以EtOAc(2×100 mL)萃取。其中的水相以EtOAc(50 mL)清洗一次。結合有機溶液，以水(100 mL)及生理食鹽水(50 mL)清洗、乾燥(Na2 SO4 )。粗產物經矽膠墊過濾(20% EtOAc/己烷)，濃縮形成澄清油(0.47 g,90%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.18(d,J =2.4 Hz,1H),7.07(d,J =8.7 Hz,1H),6.62(d,J =8.7 Hz,1H),4.34-4.28(m,1H),3.71-3.23(m,6H),3.03-3.04(m,2H),2.19-1.95(m,2H),1.47(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：423,421(M+Na,8),401,399(MH+ ,2),343,345(100).
3-(7-胺基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(0)(0.056 g,0.062 mmol)在THF(3 mL)中以10% wt三第三丁基膦在己烷中(0.748 mL,0.247 mmol)處理，在氬氣氛下劇烈攪拌10分鐘。此混合物中加入3-(7-溴-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.49 g,1.233 mmol)在THF(9 mL)中及1M的LiHMDS在THF中(3.70 mL,3.70 mmol)。密封此反應，放到預熱的油浴，在100℃下迴流。將此溶液冷卻至室溫，以1M的TBAF在THF中(8 mL)處理，攪拌40分鐘。將此混合物濃縮，以1N的NaOH(50 mL)處理。將此混合物移到分液漏斗，經水(50 mL)稀釋，以EtOAc(2×50 mL)萃取。其中的有機相以生理食鹽水(50 mL)清洗、乾燥(Na2 SO4 )。粗產物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(25-70%的EtOAc/己烷)。收集到的分層(fractions)經濃縮，獲得澄清的棕色油(0.34 g,83%)。1 H NMR(CDCl3 )δ6.64(d,J =8.7 Hz,1H),6.48(s,1H),6.39(brs,1H),4.08-4.02(m,1H),3.70-3.07(m,6H),3.09-3.07(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：338,336(MH+ ,40),282,280(100).
3-(7-(噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 對3-(7-胺基-2H-苯並[b)[1,4]噻嗪-4(3H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.31 g,0.937 mmol)在EtOH(20 mL)中的混合物，加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.53 g,1.874 mmol)。此混合物在室溫下攪拌過夜。此混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)平息。將此溶液移到分液漏斗，以水(50 mL)稀釋，以CH2 Cl2 (2×50 mL)萃取。粗產物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(50-90%的EtOAc/己烷)。收集到的分層(fractions)經濃縮，獲得黃色油(0.29 g,69%)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.41(dd,J =0.9,5.1 Hz,1H),7.38(d,J =3.6 Hz,1H),7.06(dd,J =3.9,4.9 Hz,1H),6.79-6.76(m,2H),6.68-6.66(m,1H),4.84(brs,2H),4.35-4.23(m,1H),3.74-3.22(m,6H),3.12-3.07(m,2H),2.19-1.99(m,2H),1.47(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：447,445(MH+ ,100).
N-(4-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對3-(7-(噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.24 g,0.554 mmol)在MeOH(5 mL)中的溶液，室溫下以1N的HCl溶液(9.98 mL,9.98 mmol)處理。此混合物回流30分鐘後，移到室溫下。過濾此混合物，並以1N的NaOH(10 mL)冷卻。此混合物以水(50 mL)稀釋，以CH2 Cl2 (2×50 mL)萃取。其中的有機相以生理食鹽水(50 mL)清洗及乾燥(Na2 SO4 )。粗產物進行矽膠柱的快速層析法(flash chromatography)(5-20%的2M NH3 MeOH/CH2 Cl2 )。收集到的分層(fractions)獲得黃色泡沫的化合物30(0.15 g,79%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.69(d,J =3.0 Hz,1H),7.56(dd,J =0.9,4.9 Hz,1H),7.07(dd,J =3.9,4.9 Hz,1H),6.79(d,J =9.0 Hz,1H),6.52-6.49(m,2H),6.31(brs,2H),4.26-4.17(m,1H),3.42-3.22(m,2H),3.10-2.90(m,4H),2.83-2.69(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.68-1.57(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：347,345(MH+ ,72),278,276(100).
N-(4-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(吡咯啶-3-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(0.1264 g,0.367 mmol)在MeOH(3 mL)中，以1M HCl在乙醚中(1.835 mL,1.835 mmol)處理。此混合物在室溫下攪拌5分鐘，經濃縮形成淡黃色固體(0.16 g,定量).1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.30(s,1H),9.83(brs,1H),9.70(s,1H),9.57(brs,1H),8.70(s,1H),8.15-8.13(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.10-7.00(m,3H),4.74-4.63(m,1H),3.60-3.40(m,5H),3.16-3.05(m,3H),2.26-2.15(m,1H),2.05-1.92(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：347,345(MH+ ,freebase,61),278,276(100)；HRMS(C17 H21 N4 S2 ,MH+ ,freebase)：計算值：345.1202,觀察值：345.1195.HPLC純度：99%(by area).
實施例31：N-(7-氟-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(31)的合成
2-(2-胺基-5-氟-4-硝基苯基硫基)乙醇 ：對2,4-二氟-5-硝基苯胺(100 mg,0.574 mmol)及碳酸鉀(159 mg,1.149 mmol)在DMF(1 mL)中的攪拌懸浮液，加入2-硫氫基乙醇(2-mercaptoethanol)(0.081 mL,1.149 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。之後以乙酸乙酯稀釋此混合物，以飽和碳酸鈉(3×)清洗。其中的有機相經乾燥、過濾、濃縮，之後層析，獲得主要產物。之後使用乙酸乙酯作為洗提液，獲得少量產物。該主要產物確認為標的產物(112 mg,84%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.32(d,J =3.5 Hz,1H),7.27(d,J =10.7 Hz,1H),4.39(s,2H),3.85-3.76(m,2H),3.16-3.08(m,2H),2.13-2.05(m,1H)；ESI-MS(m/z,%)：233(MH+ ,100),215(14),187(100),129(65).
4-(4-氟-2-(2-羥基乙基硫基)-5-硝基苯基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯： 對2-(2-胺基-5-氟-4-硝基苯基硫基)乙醇(434 mg,1.869 mmol)及4-酮基哌啶-1-羧酸第三丁酯(372 mg,1.869 mmol)在二氯乙烷(10 mL)及乙酸(0.321 mL,5.61 mmol)中的攪拌溶液，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(594 mg,2.80 mmol)。此混合物在室溫下攪拌。1小時後，再一次加入4-酮基哌啶-1-羧酸第三丁酯(372 mg,1.869 mmol)，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(594 mg,2.80 mmol)。再經過3小時後，再一次加入4-酮基哌啶-1-羧酸第三丁酯(372 mg,1.869 mmol)，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(594 mg,2.80 mmol)。此反應混合物攪拌過夜。此混合物之後以1 N的NaOH(10 mL)、水(20 mL)、及飽和碳酸鈉(20 mL)平息。此有機產物之後以二氯甲烷(3×20 mL)萃取。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，及使用1：3的乙酸乙酯：己烷在矽膠柱上層析，獲得標的產物(710 mg,91%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.45(d,J =12.0 Hz,1H),7.23(d,J =6.6 Hz,1H),5.08(t,J =5.4 Hz,1H),5.02(d,J =8.1 Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.69-3.55(m,5H),2.99-2.83(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.45-1.18(m,11H)；ESI-MS(m/z,%)：360(100),128(30).
4-(4-氟-2-(2-碘乙基硫基)-5-硝基苯基胺基)哌啶-1-羧 酸第三丁酯： 對三苯基膦(668 mg,2.55 mmol)及咪唑(0.693 mL,5.09 mmol)在四氫呋喃(10 mL)中的攪拌溶液，冷卻至0℃，加入碘(732 mg,2.88 mmol)。此混合物在0℃攪拌5分鐘。此混合物之後加入4-(4-氟-2-(2-羥基乙基硫基)-5-硝基苯基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(705 mg,1.697 mmol)在四氫呋喃(5 mL)中的溶液，此混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後將此混合物以乙酸乙酯稀釋，經飽和碳酸鈉、水、飽和硫代硫酸鈉、及生理食鹽水清洗。其中的有機層經乾燥、過濾、濃縮，之後在1：9的乙酸乙酯：己烷中層析，獲得標的產物(398 mg,44.6%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.53(d,J =11.7 Hz,1H),7.27(d,J =6.6 Hz,1H),5.10(d,J =8.1 Hz,1H),3.96-3.85(m,2H),3.64-3.52(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.39-3.32(m,2H),2.99-2.81(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.48-1.32(m,11H)；ESI-MS(m.z,%)：470(100),426(81).
4-(7-氟-6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯： 對4-(4-氟-2-(2-碘乙基硫基)-5-硝基苯基胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(394 mg,0.750 mmol)在DMF(5 mL)中的攪拌溶液，加入碳酸鉀(207 mg,1.500 mmol)，將此混合物在60℃攪拌2小時，之後在90℃過夜。此混合物之後冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸鈉(3×)、水、及生理食鹽水清洗。其中的有機相經乾燥、過濾、濃縮，之後使用1：9的乙酸乙酯：己烷層析，獲得紅色泡沫的標的產物(193 mg,64.7%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ7.42(d,J =6.6 Hz,1H),7.30(d,J =11.7 Hz,1H),4.10-3.95(m,2H),3.91-3.79(m,1H),3.41-3.36(m,2H),3.13-3.09(m,2H),2.99-2.78(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.63-1.51(m,2H),1.41(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：420(MNa+ ,52),398(MH+ ,35),342(100),298(64).4-(6-胺基-7-氟-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯： 對4-(7-氟-6-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(190 mg,0.478 mmol)在四氫呋喃(3.00 mL)中的攪拌溶液，加入雷尼鎳(Raney-Nickel)(28.1 mg,0.478 mmol)在甲醇(3 mL)中的懸浮液。此混合物之後加入聯胺(hydrazine hydrate)(0.233 mL,4.78 mmol)，此混合物在60℃下攪拌8分鐘。此時，此混合物轉為淡紅色。此混合物之後以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸鈉(2×)、水(2×)、及生理食鹽水稀釋。其中的有機層經乾燥、過濾、及濃縮，獲得紅色油(172 mg,98%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ6.61(d,J =11.1 Hz,1H),6.34(d,J =8.4 Hz,1H),4.76(s,2H),4.11-4.01(m,2H),3.62-3.51(m,1H),3.29-3.25(m,2H),2.93-2.88(m,2H),2.87-2.69(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.59-1.48(m,2H),1.40(m,9H)；ESI-MS(m/z,%)：368(MH+ ,25),312(100).
4-(7-氟-6-(噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯： 對4-(6-胺基-7-氟-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(168 mg,0.457 mmol)在乙醇(5 mL)及三乙胺(0.643 mL,4.57 mmol)中的攪拌溶液，加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(325 mg,1.829 mmol)。此混合物在65℃攪拌過週末。此混合物之後冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，經飽和碳酸鈉(3×)清洗。其中的有機相經乾燥、過濾、及濃縮，在1：9的乙酸乙酯：己烷層析，獲得黃色油(18 mg,8.26%)。
1 H NMR(MeOD-d 4 )δ7.65-7.61(m,1H).7.59-7.54(m,1H),7.14-7.08(m,1H),6.79(d,J=10.5 Hz,1H),6.49(d,J=7.5 Hz,1H),4.22-4.12(m,2H),3.80-3.67(m,1H),3.43-3.38(m,2H),3.05-3.01(m,2H),2.96-2.79(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.72-1.57(m,2H),1.46(s,9H)；ESI-MS(m/z,%)：477(MH+ ,100).
N-(7-氯-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對4-(7-氟-6-(噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(16 mg,0.034 mmol)在甲醇(1 mL)中，加入1滴濃縮鹽酸。此混合物在70℃加熱1小時。此混合物之後冷卻至室溫，以二乙醚(4 mL)稀釋。此所得淡沉澱物經真空過濾收集。獲得目標產物31的二鹽酸鹽(8 mg,53.0%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ11.35(s,1H),9.92(s,1H),8.96(s,1H),8.57-8.51(m,2H),8.25-8.10(m,2H),7.40(s,1H),7.24-7.15(m,1H),7.05-6.99(m,1H),3.96-3.83(m,1H),3.45-3.20(m,2H),3.18-3.09(m,2H),3.09-2.91(m,2H),2.02-1.87(m,2H),1.87-1.75(m,2H)；1 H NMR(DMSO-d 6 +D2 O)δ8.16-8.09(m,1H),8.08-8.01(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.14(d,J =10.5 Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),3.91-3.80(m,1H),3.39-3.29(m,4H),3,11-3.05(m,2H),3.05-2.91(m,2H),1.90-1.78(m,4H)；ESI-MS(m/z,%)：377(MH+ ,free base,50),294(100)；ESI-HRMS(C18 H22 N4 FS2 ,MH+ ,free base),計算值：377.1264,觀察值：377.1263.
實施例32：N-(4-(2-(乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(32)的合成
2-氯-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮 (ethanone) ：如實施例18之步驟製造。
2-(乙基胺基)-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)： 對2-氯-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(1.5 g,5.50 mmol)在二噁烷(15 mL)及三乙胺(1.533 mL,11.00 mmol)中的溶液，以二乙胺(ethanamine)鹽酸鹽(2.243 g,27.5 mmol)在水(7.5 mL)中的溶液處理。此反應之後在室溫下攪拌過夜(16小時)。此時，此反應混合物以水(50 mL)稀釋，以二氯甲烷(3×30 mL)萃取。其中的有機層經乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮。殘餘物進行矽膠柱層析法(1：1的乙酸乙酯：己烷，之後5：95的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得棕色固體(0.56 g,36.2%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ8.10(d,J =5.1 Hz,1H),7.92(dd,J =2.4,9.0 Hz,1H),7.70(d,J =9.0 Hz,1H),3.94(t,J =5.1 Hz,2H),3.52(s,2H),3.33-3.28(m,2H),2.55-2.52(m,2H),0.98(t,J =6.9 Hz,3H)；ESI-MS(m/z,%)：282(MH+ ,100%).
乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對2-(乙基胺基)-1-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酮(ethanone)(0.56 g,1.991 mmol)在無水二噁烷(10 mL)及三乙胺(0.555 mL,3.98 mmol)中的溶液，以二碳酸二第三丁酯(0.478 g,2.190 mmol)處理，室溫下攪拌半小時。此反應之後以乙酸乙酯(50 mL)稀釋，以水(50 mL)及生理食鹽水(3×15 mL)清洗。其中的有機層經乾燥(Na2 SO4 )、過濾、及濃縮，獲得棕色漿(0.803 g,100%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ8.13-8.11(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.71(d,J =9.0 Hz,1H),4.18-4.16(m,2H),3.95-3.92(m,2H),3.28-3.19(m,4H),1.38,1.29(2 x s,9H),1.05-1.02(m,3H)；ESI-MS(m/z,%)：404(M+Na,42%),382(MH+ ,17%),282(100%).
乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)-2-酮基乙基)氨基甲酸第三丁酯(0.8 g,2.097 mmol)在無水四氫呋喃(5 mL)中的溶液，以硼烷-THF複合物(1M在THF中；6.29 mL,6.29 mmol)處理，在室溫下攪拌3小時。此反應以滴加甲醇(10 mL)平息，之後濃縮。粗產物以甲醇(25 mL)稀釋，回流10分鐘。此混合物之後經濃縮，殘餘物進行矽膠柱層析法(1：9-3：7 EtOAc：CH2 Cl2 )，獲得黃色糖漿(0.493 g,64%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.85-7.78(m,2H),6.94-6.85(m,1H),3.76-3.79(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.22-3.19(m,2H),3.08-3.04(m,2H),1.35 and 1.30(2×brs,9H),1.03(t,J =6.9 Hz,3H).ESI-MS(m/z,%)：390(M+Na,67%),368(MH+ ,17%),312(83%),268(100%).
乙基(2-(7-(噻吩-2-甲脒基(carboximidamido))-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯： 對碳上鈀(10% wt；0.142 g,0.133 mmol)及乙基(2-(7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(0.49 g,1.333 mmol)在乾乙醇(15 mL)中的懸浮液，在氫氣(氣球壓力)下攪拌3小時。此反應之後放到氬氣下，加入噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.761 g,2.67 mmol)，在室溫下攪拌過夜(16小時)。將此混合物倒在Celite上，該Celite以甲醇潤濕。此濾過物經濃縮，進行矽膠柱層析(1：1的EtOAc：己烷，之後為5：95的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得固體(0.4 g,67.2%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.69(brd,J =3.3 Hz,1H),7.57(dd,J =1.2,5.2 Hz,1H),7.07(dd,J =3.6,4.8 Hz,1H),6.81-6.74(m,1H),6.49-6.46(m,2H),6.31(brs,2H),3.59-3.54(m,2H),3.36-3.31(與溶劑的峰重疊m,4H),3.23-3.20(m,2H),3.03-3.00(m,2H),1.41(s,9H),1.04(t,J=6.9 Hz,3H)；ESI-MS(m/z,%)：447(MH+ ,100%).
N-(4-(2-(乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對乙基(2-(7-(噻吩-2-甲脒基)-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙基)氨基甲酸第三丁酯(0.4 g,0.896 mmol)在甲醇(10 mL)中的溶液，以3N的HCl(3.88 mL,11.64 mmol)處理，回流攪拌1.5小時。此混合物冷卻至室溫，以水稀釋(20 mL)，1N的NaOH鹼化。此產物以二氯甲烷(2×25 mL)萃取。其中的有機層經乾燥(Na2 SO4 )及濃縮。粗產物進行矽膠柱層析法(5：95的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得黃色固體(0.142 g,45.8%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.69(dd,J =0.9,3.6 Hz,1H),7.56(d,J =5.1 Hz,1H),7.07(dd,J =3.6,4.8 Hz,1H),6.72(d,J =8.7 Hz,1H),6.49(dd,J =2.1,8.4 Hz,1H),6.45(d,J =2.1 Hz,1H),6.31(brs,2H),3.55-3.51(m,2H),3.30-3.24(m,2H),3.04-3.00(m,2H),2.62(t,J =6.9 Hz,2H),2.56(q,J =7.2 Hz,2H),1.01(t,J =7.2 Hz,3H)；ESI-MS(m/z,%)：347(MH+ ,75%),276(100%)；HPLC純度：99.5%(by area).
N-(4-(2-(乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽： 對N-(4-(2-(乙基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(0.142 g,0.410 mmol)在乾甲醇(5 mL)中的溶液，以鹽酸(1M在乙醚中；2.049 mL,2.049 mmol)處理，室溫下攪拌1小時。此反應之後經濃縮，形成黃色固體。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ11.22(brs,1H)9.68(brs,1H),9.32(brs,2H),8.69(brs,1H),8.15-8.11(m,2H),7.36(pseudo t,J =7.2 Hz,1H),7.06-6.99(m,3H),3.70-3.60(與溶劑峰重疊,m,4H),3.12-3.02(m,4H),3.02-2.93(m,2H),1.23(t,J =7.2 Hz,3H).
實施例33：N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒(carboximidamide)(33)的合成
4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-酮： 如實施例8之步驟製造。
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-7-基)噻吩-2-甲脒： 對4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-硝基-2H-苯並[b][1,4]噻嗪-4(3H)-酮(0.3 g,1.066 mmol)及碳上鈀(10% wt,0.113 g,0.107 mmol)在乾乙醇(10 mL)中的懸浮液，在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌2小時。此混合物通過Celite墊，該Celite以乙醇潤濕。此濾過物以噻吩-2-亞胺亞甲基硫甲酯(methyl thiophene-2-carbimidothioate)碘酸鹽(0.608 g,2.133 mmol)處理，此混合物在室溫下攪拌3天。蒸發溶劑，殘餘物在二氯甲烷(50 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)間分層(partition)，攪拌半小時。此混合物之後移到分液漏斗，移除水層。有機層經乾燥(Na2 SO4 )及濃縮。殘餘物進行矽膠柱層析法(2.5：97.5的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ，之後5：95的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 ，之後7.5：92.5的(2M NH3 在MeOH中)：CH2 Cl2 )，獲得黃色固體(0.117 g,30.4%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.75(brd,J =3.0 Hz,1H),7.61(dd,J =0.9,5.1 Hz,1H),7.28(d,J =8.7 Hz,1H),7.09(dd,J =3.6,4.8 Hz,1H),6.85(brd,J =1.8 Hz,1H),6.79(dd,J =1.5,8.4 Hz,1H),6.58(brs,2H),4.00(t,6.9 Hz,2H),3.44(s,2H),2.41(t,J =9.0 Hz,2H),2.19(s,6H).
實施例34：nNOS(人)，eNOS(人)及iNOS(人)酵素分析
人的iNOS分析根據以下兩種方法的任一種進行：
方法1：
由桿狀病毒(Baculovirus)感染的Sf9細胞(ALEXIS)製造重組的人可誘導NOS(recombinant human inducible NOS)(iNOS)。在放射性計量(radiometric)方法中，NO合成酶的活性藉由[3 H]L-精胺酸(arginine)轉變為[3 H]L-瓜胺酸(citrulline)來確定。iNOS的測量，可將10 L的酵素加入100 L的100 mM HEPES、pH=7.4、含有1mM的CaCl2 、1mM的EDTA、1mM的二硫蘇糖醇(dithiothreitol)、l M的FMN、1 M的FAD、10 M的四氫喋呤(tetrahydrobiopterin)、120 M的NADPH、及100 nM的CaM。
酵素抑制作用的測量，可將測試物質15 L溶液加入上述酵素分析溶液中，之後在室溫下預培養15分鐘。此反應開始於添加含有0.25 Ci的[3 H]精胺酸/mL及24 M的L-精胺酸之20 L的L-精胺酸。此反應混合物的總體積為每孔150 L。此反應在37℃進行45分鐘。在加入含有100 mM的HEPES、3 mM的EGTA及3 mM的EDTA在pH=5.5之20 L的冰冷緩衝液而終止此反應。[3 H]L-瓜胺酸(citrulline)由DOWEX(離子交換樹脂DOWEX 50 W×8-400,SIGMA)分離，再經由12,000g 離心10分鐘移除DOWEX。上清液的稀釋(aliquot)(70 L)加入100 L的發光(scintillation)溶液，此樣本在液相閃爍計數器(liquid scintillation counter)(1450 Microbeta Jet,Wallac)中計算。特定的NOS活性以來自測試溶液的活性與在含有240 mM的抑制劑L-NMMA的控制樣本中觀察的活性間的差異來報導。所有分析至少進行兩次。標準差在10%或以下。此結果顯示，本發明之化合物對nNOS有選擇性的抑制作用。本發明之例示化合物的結果，也顯示於表3。
方法2：
試劑與材料
步驟：
每一測試化合物的基本儲存溶液在研究當日製備於蒸餾水中，終濃度為6 mM。11種測試化合物的濃度為3倍系列稀釋，進行IC50 值的確認。在iNOS分析中，測試化合物的濃度為1000 μM至0.0169 μM。測試化合物或抑制物的載劑、蒸餾水作為空白試驗。以100 μM的L-NMMA作為控制組同時進行，作為非特異性的活性。
所有培養進行兩次。
此反應混合物在冰上製造，在1.0 mL的96-孔的聚丙烯盤上的適當孔中，添加下列組成：10 μL的測試化合物、參考抑制物、或控制(載劑或L-NMMA)溶液；25 μL的反應緩衝液(50 mM的Tris-HCl,6 uM的BH4 ,2 μM的FMN,2 μM的FAD)；5 μL的10 mM的NADPH溶液；5 μL的蒸餾水；5 μL的1 μM攜鈣素(Calmodulin)；及5 μL的0.0024 μg/μL的iNPS。
反應混合物在室溫下預先培養15分鐘。預先培養後，此反應由添加5 μL的基質L-精胺酸(1 μCi的[3 H]-L-精胺酸+30 μM的未標記的L-精胺酸)開始。總反應體積為60 μL。密封含有此反應混合物的分析盤，在37℃下培養30分鐘。培養期結束時，每孔加入400 μL的冰涼終止緩衝液(EDTA在終止緩衝液中捕捉所有可獲得的鈣離子)，以終止反應。每一分析孔中加入100 μL的平衡樹脂pH 5.5。搖晃此反應樣本，移到旋轉杯(spin cups)，13,000 rpm離心30秒。將旋轉杯(spin cups)由機台(holder)移除，將20 μL的洗提液(含有未連結的L-瓜胺酸)加入96孔的液相閃爍盤上的適當孔中。每一孔中也加入175 μL的發光液體。密封該盤，使用Microbeta液相閃爍計數器定量放射線活性。
使用Sigmoidal劑量反應(可變化的斜率)曲線分析數據，確認測試化合物的IC50 值。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50 -X)*Hill Slope))
X為測試化合物或抑制物濃度的對數(logarithm)
Y為L-瓜胺酸形成的量(pmol)
Bottom為Y的最小值
Top為Y的最大值
此相當於”四參數對數方程式”(four parameter logistic equation)。
斜率因素(亦稱為”Hill Slope”)描述曲線的傾斜度。標準的競爭連接曲線(standard competitive binding curve)根據質量作用定律形成一斜率為-1.0。如果此斜率較平坦，則斜率因素為負的(例如-0.85或-0.60)。
人nNOS及eNOS方法：
試劑及材料
人nNOS及eNOS的步驟
測試化合物的基本儲存溶液由2-5mg粉末製成6mM的濃度。每一測試化合物的基本儲存溶液在研究當日製備於蒸餾水中，終濃度為6 mM。12種測試化合物的濃度為3倍系列稀釋，進行IC50 值的確認。nNOS的測試化合物的濃度範圍為0.001至300 μM,eNOS的測試化合物的濃度範圍為0.003至1000 μM。測試化合物或抑制物的載劑作為空白試驗。以100 μM的L-NMMA作為非特異性的活性。同時進行L-NAME的IC50 濃度作為控制組。
所有培養進行兩次。
此反應混合物在冰上製造，以微吸管(micropipette)將下列組成份加到聚丙烯微離心管中：10 μL的測試化合物、抑制物或控制組(載劑或L-NMMA)溶液；25 μL的反應緩衝液{25 mM Tris-HCl,0.6 uM BH4 ,0.2 uM FMN,0.2 uM FAD}；5 μL的10 mM NADPH溶液{1 mM}(在10 mM Tris-HCl(pH 7.4)中新鮮製造)；5 μL的6 mM的CaCl2 {600 uM}；5 μL的1 mM攜鈣素(Calmodulin){100 uM}；及5 μL的0.02 μg/μL的nNOS或0.12 μg/μL的eNOS。
上述反應混合物在室溫下預先培養15分鐘。
此反應由添加基質(5 μL，含有1 μCi的[3 H]-L-精胺酸+2.5 μM的未標記的L-精胺酸)開始。總反應體積為60 uL。
此反應使用漩渦混合器(vortex mixer)混合，將上述混合物培養於37℃的培養箱中30分鐘。
在培養時間結束時，加入400 μL的冰涼終止緩衝液，終止反應。
之後此反應以漩渦混合器(vortex mixer)混合，將反應的樣本移到旋轉杯(spin cups)，使用微離心機室溫下13,000 rpm離心30秒。
自機台移除該旋轉杯(spin cups)，將450 μL的洗提液(含有未連結的L-瓜胺酸)移到發光小瓶中。加入3 mL的發光液體，在液相閃爍計數器中定量放射線活性。
使用Sigmoidal劑量反應(可變化的斜率)曲線分析數據，確認測試化合物的IC50 值。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50 -X)*Hill Slope))
X為測試化合物或抑制物濃度的對數(logarithm)
Y為L-瓜胺酸形成的量(pmol)
Bottom為Y的最小值
Top為Y的最大值
此相當於”四參數對數方程式”(four parameter logistic equation)。
斜率因素(亦稱為Hill Slope)描述曲線的傾斜度。標準的競爭連接曲線(standard competitive binding curve)根據質量作用定律形成一斜率為-1.0。如果此斜率較平坦，則斜率因素為負的(例如-0.85或-0.60)。本發明的例示化合物的結果如表3所示。
實施例35：在神經性疼痛狀態的預測模式中的功效
已知有數種神經性疼痛的動物模式，涉及神經損傷，包括慢性壓縮損傷：包括CCI或Bennett模式(例如Bennett and Xie,Pain ,33：87-107,1988；Vissers et al.Pharmacol.Biochem.Behav. 84：479-486,2006)、脊椎神經接合(SNL或Chung模式；例如Kim et al.Neurosci.Lett. 199：158-60,1995)、及Seltzer模式(Seltzer et al.Pain 43：205-18,1990)。這些模式顯示具有人體內經證明的活性之藥物及這些模式中的藥物活性間的良好關聯(Kontinen and Meert,In：Dostrovsky J.,Carr D.B.,Kotzenburg M.,editors.10th World Congress on Pain ,2003,24.San Diego,California：IASP Press,489-98)。一般而言，這些動物模式顯示行為反應的改變，例如降低的機械性閾值、機械性觸感痛、化學性高度活性、溫覺痛覺敏感、及冷覺觸感痛(Dowdell et al.Pharmacol.Biochem.Behavior 80：93-108,2005)。
本發明之化合物用於神經性疼痛的功效，使用標準的動物模式，預測抗痛覺敏感及抗觸感痛活性而評估。
(a)損傷誘導的類神經性疼痛之Chung模式
對神經性疼痛的Chung脊椎神經接合SNL模式分析的實驗設計，如第1及2圖所示。神經接合損傷根據Kim及Chung(Kim and Chung,Pain 50：355-363,1992)的方法進行。此技術製造神經病變不悅異常感(dysesthesias)特徵，包括觸覺觸感痛、溫度痛覺敏感，及保護受傷的掌。大鼠以鹵烷麻醉後，剖開脊椎的L4-S2區域。暴露出L5及L6的脊椎神經，仔細分離，以DRG遠端的4-0絲縫線緊密接合。在確定生理恆定性穩定之後，縫合傷口，使該動物在單獨籠中復原。準備相同狀態的Sham-操作大鼠，除了L5/L6脊椎神經未接合外，其他狀態皆相同。任何展現運動缺失表徵的大鼠進行安樂死。在上述手術侵入後經過一段時間恢復，大鼠對疼痛及正常非疼痛的刺激顯示升高的敏感度。
根據文獻步驟i.p.注射標準劑量(如3 mg/kg)後，化合物(8)在溫度痛覺敏感的消失上明顯有效(如第3及4圖)。
(b)硬膜炎作為偏頭痛的大鼠模式
已確認發炎效應濃湯(inflammatory soup(IS))或化學刺激應用於大鼠硬膜頂部，會使中樞敏感發展，在臉部區域及動物後掌出現機械性觸感痛。這些特徵與通常見於頭痛時的偏頭痛特徵相似，特別是當治療延緩、及中樞敏感發展發生時(Burstein et al.,Ann.Neurol .47：614-624,2000；Burstein et al.,Brain ,123：1703-1709,2000)。根據前述步驟(WO 2007/120830或如US-2008-0031822-A1所述)在偏頭痛的硬膜炎模式中測試化合物(8)。掌縮回閾值的基礎線紀錄為IS投藥前約30分鐘，以校準的von-Frey絲(von-Frey filaments)施加於後掌以測量觸覺觸感痛。約15分鐘的IS投藥前，水中的測試化合物經口服投予(1 mL/kg)，劑量為每次口服3 mg/kg(p.o.)。觸覺觸感痛的測量在IS投藥後每1小時紀錄，直到6小時。化合物8(3 mg/kg p.o.)的抗觸感痛效果如第5圖所示。
(c)鹿角膠(carrageenan)誘導的發炎反應作為原發性及續發性疼痛模式
注射0.1 mL的3%鹿角膠(carrageenan)懸浮液s.c.投藥輕微麻醉大鼠的後掌的後腳跟部分，誘導發炎。一般而言，強化的發炎及腫脹明顯出現在注射的3小時內。鹿角膠(carrageenan)模式為發炎痛模式，具有二部分：第一是在注射後立即發生，提供對疼痛刺激的急性疼痛反應的資訊(這種狀況為化學性鹿角膠(carrageenan))；第二是神經部分，發展在數小時之後，反應因為神經性疼痛中的痛覺敏感及觸感痛形成的神經活性的種類。相當證據顯示NO及其酵素與脊髓層級的發炎痛覺敏感的中樞機制有關，及顯示週邊發炎可向上調節脊髓中的nNOS的表現及誘導iNOS的表現(Guhring et al.,J.Neurosci .20：6714-6720,2000；Wu et al.,Exp.Brain Res .118：457-465,1998；and Wu et al.,Pain 94：47-58,2001)。而且，動物體的iNOS剔除試驗顯示，nNOS在鹿角膠發炎痛的第二部分中的發展及維持是必要的，但是iNOS在溫度痛覺敏感後期是充足的，但非必要(Tao et al.,Neuroscience 120：847-854,2003)。第6圖顯示在鹿角膠注射及化合物(8)投藥後的大鼠同側掌的機械性觸感痛的復原。第7圖顯示在i.p.投予化合物(8)的大鼠同側掌中溫度觸覺敏感(後期)的復原，測量對溫度刺激的掌縮回時間。
因此，具有nNOS及iNOS活性的式(I)化合物，可有效治療偏頭痛、發炎及神經病變形式的疼痛及其他疼痛狀態，其中存在中樞神經元敏感的一部份。
其他實施例
雖然本發明已合併參考文獻描述目前認為的較佳實施例，但是應了解本發明不限於此述之實施例。相反地，本發明欲包括在以下申請專利範圍的精神及範圍下的各種改良及相同的安排。
此列所有公開文獻、專利及專利申請案全文併入參考，當每一公開文獻、專利及專利申請案具體及個別地被指出，以全文併入作為參考。當本申請案之名詞被發現與此併入作為參考之文獻的定義不同時，以此述之定義為該名詞之定義。
其他具體實施例列於申請專利範圍內。
第1圖顯示Chung神經性疼痛模式中測試溫度痛覺敏感之流程。L5/L6脊髓神經經外科手術接合(ligate)，使動物復原7-10天。此期間內動物發展神經性疼痛。與手術前基礎線程度(BL)比較之誘導期，之後測量紅外線熱刺激後(SNL後)的掌縮回潛伏期(paw withdrawal latency)降低。隨著投藥後，測量多個時點的溫度痛覺敏感。
第2圖顯示Chung神經性疼痛模式中測試機械性觸感痛的方法。L5/L6脊髓神經經外科手術接合，使動物復原7-10天。此期間內動物發展神經性疼痛。與手術前基礎線程度(BL)比較之誘導期，之後測量觸覺閾值(SNL後)的減少。隨著投藥後，以校準的von-Frey絲(von-Frey filaments)測量多個時點的觸覺觸感痛。
第3圖顯示神經性疼痛的L5/L6脊髓神經接合模式(Chung模式)中，腹腔內投予化合物(8)(30 mg/kg)後大鼠的溫度痛覺敏感的回復。
第4圖顯示L5/L6脊髓神經接合(Chung模式)後的大鼠，腹腔內投予化合物(8)(30 mg/kg劑量)對大鼠觸覺觸感痛回復的效應。
第5圖顯示偏頭痛硬膜炎模式中投予化合物(8)(30 mg/kg p.o.)的抗觸感痛效應。
第6圖顯示發炎痛的鹿角膠模式中投予化合物(8)(60,100,或200 mg/kg,p.o.)後的機械性觸感痛的回復。
第7圖顯示發炎痛的鹿角膠模式中投予化合物(8)(60,100,或200 mg/kg,p.o.)後的溫度痛覺敏感的回復。

Claims (86)

  1. 一種化合物，其具有下式： 其中，Q為O-(CHR6 )1-3 或S-(CHR6 )1-3 -；R1 及每一R6 分別獨立為H、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、選擇性取代之C2-9 雜環基、選擇性取代之C3-8 環烷基、選擇性取代之C1-4 烷環烷基、或-(CR1A R1B )n NR1C R1D ；R1A 及R1B 分別獨立為H、羥基、鹵素、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-4 烷環烷基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、選擇性取代之C1-4 烷雜芳基、選擇性取代之C3-8 環烷基、或選擇性取代之C2-9 雜環基，或R1A 及R1B 結合形成=O；R1C 及R1D 分別獨立為H、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-4 烷環烷基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、選擇性取代之C1-4 烷雜芳基、選擇性取代之C3-8 環烷基、選擇性取代之C2-9 雜環基、或N-保護基，或R1C 及R1D 結合形成選擇性取代之C2-9 雜環基或N-保護基； n為1-6整數；每一R2 及R3 分別獨立為H、鹵素、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C6-10 芳基、選擇性取代之C1-6 烷芳基、選擇性取代之C2-9 雜環基、羥基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-6 硫烷氧基、(CH2 )r2 NHC(NH)R2A 、或選擇性取代之C1-4 烷雜環基；其中，r2為0-2整數，R2A 為選擇性取代之C2-9 雜環基；每一R4 及R5 分別獨立為H、鹵素、或(CH2 )r2 NHC(NH)R2A ；其中，Y1 及Y2 分別為H，或Y1 及Y2 共同為=O，或Y1 及Y2 分別獨立為H、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C6-10 芳基、選擇性取代之C1-6 烷芳基、選擇性取代之C2-9 雜環基、羥基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、選擇性取代之C1-6 硫烷氧基、或選擇性取代之C1-4 烷雜環基；其中，R2 、R3 、R4 、及R5 其中一個且僅有一個為(CH2 )r2 NHC(NH)R2A ；或其醫藥容許鹽；其中，C1-4 烷芳基表示式-RR’之化學取代基，R為1-4個碳原子的烷烯基，R’為6-10個碳原子的芳基；C1-4 烷雜環基表示一雜環基經由1-4個碳原子的烯基(alkylene)連接至母分子基；C1-4 烷環烷基表示一3-8個碳原子的環烷基經由1-4個碳原子的烯基(alkylene)連接至母分子基；C1-4 烷雜芳基表示式-RR”之化學取代基，其中R為1-4個碳原子的烷烯基，R”為2-9個碳原子之雜芳基；C1-4 硫烷雜環基表示以硫烷氧基取代之雜環基；C1-6 硫烷氧基表示一1-6 個碳原子的烷基經由硫原子連接至母分子基；雜環基包含1-4個雜原子，選自氮、氧及硫；雜芳基表示在單環或多環系統中含有4n+2 π電子的雜環組；未取代之芳醯基具有7-16個碳原子，表示芳基經由羰基連接至母分子基；其中，烷基之選擇性取代基選自(1)1-6個碳原子之烷氧基；(2)1-6個碳原子之烷亞磺醯基；(3)1-6個碳原子之烷磺醯基；(4)胺基；(5)芳基；(6)芳基烷氧基；(7)芳醯基；(8)疊氮基；(9)醛基(carboxaldehyde)；(10)3-8個碳原子之環烷基；(11)鹵素；(12)雜環基；(13)(雜環)氧基；(14)(雜環)醯基；(15)羥基；(16)N-保護胺基；(17)硝基；(18)酮基；(19)3-8個碳原子之螺旋環基(spirocyclyl)；(20)1-6個碳原子硫烷氧基；(21)硫醇基(thiol)；(22)-CO2 RA ；RA 為選自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氫，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(23)-C(O)NRB RC ，其中RB 及RC 分別獨立為選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(24)-SO2 RD ，其中RD 選自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(25)-SO2 NRE RF ，其中RE 及RF 分別獨立為選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；及(26)-NRG RH ，其中RG 及RH 分別獨立為選自(a)氫；(b)N-保護基；(c)1-6個碳原子之烷基；(d)2-6個碳原子之烯基(alkenyl)；(e)2-6個碳原子之炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(h)3-8 個碳原子之環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene)為1-10個碳原子；芳基和芳醯基的選擇性取代基為選自(1)1-6個碳原子的烷醯基；(2)1-6個碳原子的烷基；(3)1-6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)分別為1-6個碳原子；(5)1-6個碳原子的烷亞磺醯基；(6)烷亞磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自為1-6個碳原子；(7)1-6個碳原子的烷磺醯基；(8)烷磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自為1-6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1-6個碳原子的胺烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1-6個碳原子的疊氮烷基；(17)醛基(carboxaldehyde)；(18)(醛基)烷基((carboxaldehyde)alkyl)，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(19)3-8個碳原子的環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene)為1-10個碳原子；(21)鹵素；(22)1-6個碳原子的鹵烷基；(23)雜環基；(24)(雜環)氧基；(25)(雜環)醯基；(26)羥基；(27)1- 6個碳原子的羥烷基；(28)硝基；(29)1-6個碳原子的硝烷基；(30)N-保護基；(31)N-保護的胺烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(32)酮基；(33)1-6個碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自為1-6個碳原子；(35)-(CH2 )q CO2 RA ，其中q為0-4整數，RA 選自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、 及(d)氫，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(36)-(CH2 )q CONRB RC ，其中q為0-4整數，RB 及RC 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(37)-(CH2 )q SO2 RD ，其中q為0-4整數，RD 選自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(38)-(CH2 )q SO2 NRE RF ，其中q為0-4整數，RE 及RF 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(39)-(CH2 )q NRG RH ，其中q為0-4整數，RG 及RH 分別獨立選自(a)氫；(b)N-保護基；(c)1-6個碳原子的烷基；(d)2-6個碳原子的烯基(alkenyl)；(e)2-6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(h)3-8個碳原子的環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene)為1-10個碳原子；(40)硫醇基(thiol)；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳烷氧基；環烷基之選擇性取代基為選自(1)1-6個碳原子的烷醯基；(2)1-6個碳原子的烷基；(3)1-6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自為1-6個碳原子；(5)1-6個碳原子的烷亞磺醯基；(6)烷亞磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)分別為1-6個碳原子；(7)1-6個碳原子的烷磺醯基；(8)烷磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)分別獨立為1-6個碳原子；(9)芳基； (10)胺基；(11)1-6個碳原子的胺烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1-6個碳原子的疊氮烷基；(17)醛基；(18)(醛基)烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(19)3-8個碳原子的環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene)為1-10個碳原子；(21)鹵素；(22)1-6個碳原子的鹵烷基；(23)雜環基；(24)(雜環)氧基；(25)(雜環)醯基；(26)羥基；(27)1-6個碳原子的羥烷基；(28)硝基；(29)1-6個碳原子的硝烷基；(30)N-保護基；(31)N-保護的胺烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(32)酮基；(33)1-6個碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自為1-6個碳原子；(35)-(CH2 )q CO2 RA ，其中q為0-4整數，RA 選自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氫，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(36)-(CH2 )q CONRB RC ，其中q為0-4整數，RB 及RC 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(37)-(CH2 )q SO2 RD ，其中q為0-4整數，RD 選自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(38)-(CH2 )q SO2 NRE RF ，其中q為0-4整數，RE 及RF 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(39)-(CH2 )q NRG RH ，其中q為0-4整數，RG 及RH 分別獨立選自(a)氫；(b)N-保護基；(c)1-6個碳原子的烷基； (d)2-6個碳原子的烯基(alkenyl)；(e)2-6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；(h)3-8個碳原子的環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene)為1-10個碳原子，前提是，沒有兩個基群以羰基或磺醯基連接至氮原子；(40)硫醇基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳烷氧基；雜環基或雜芳基之選擇性取代基為選自(1)1-6個碳原子的烷醯基；(2)1-6個碳原子的烷基；(3)1-6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧烷基，其中該烷基及烯基(alkylene group)分別為1-6個碳原子；(5)1-6個碳原子的烷亞磺醯基；(6)烷亞磺醯基烷基，其中該烷基及烯基(alkylene group)分別為1-6個碳原子；(7)1-6個碳原子的烷磺醯基；(8)烷磺醯基烷基，其中該烷基及烯基(alkylene group)分別為1-6個碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1-6個碳原子的胺烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1-6個碳原子的疊氮烷基；(17)醛基；(18)(醛基)烷基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(19)3-8個碳原子的環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene group)為1-10個碳原子；(21)鹵素；(22)1-6個碳原子的鹵烷基；(23)雜環基；(24)(雜環)氧基；(25)(雜環)醯基；(26)羥基；(27)1-6個碳原子的羥 烷基；(28)硝基；(29)1-6個碳原子的硝烷基；(30)N-保護胺基；(31)N-保護的胺烷基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(32)酮基；(33)1-6個碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene group)各自為1-6個碳原子；(35)-(CH2 )q CO2 RA ，其中q為0-4整數，RA 選自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氫，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(36)-(CH2 )q CONRB RC ，其中q為0-4整數，RB 及RC 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(37)-(CH2 )q SO2 RD ，其中q為0-4整數，RD 選自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(38)-(CH2 )q SO2 NRE RF ，其中q為0-4整數，RE 及RF 分別獨立選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(39)-(CH2 )q NRG RH ，其中q為0-4整數，RG 及RH 分別獨立選自(a)氫；(b)N-保護基；(c)1-6個碳原子的烷基；(d)2-6個碳原子的烯基(alkenyl)；(e)2-6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene group)為1-6個碳原子；(h)3-8個碳原子的環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基為3-8個碳原子，烯基(alkylene group)為1-10個碳原子；(40)硫醇基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳烷氧基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 Q為O-(CHR6 )1-2 或S-(CHR6 )1-2 ；及R1 及每一R6 分別獨立為H、選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C1-4 烷芳基、選擇性取代之C1-4 烷雜環基、或選擇性取代之C2-9 雜環基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2A 具有下式： 每一X1 、X2 、X4 、及X5 分別獨立為選自O、S、NR7 、N、或CR8 ；X3 為選自N或C；R7 為H或選擇性取代之C1-6 烷基；R8 為H、鹵素、選擇性取代之C1-6 烷基、羥基、選擇性取代之C1-6 烷氧基、或選擇性取代之C1-6 硫烷氧基；其中，X1 、X2 、X4 、及X5 至少一個不為CR8 。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R2A 具有下式： 每一X1 及X2 分別獨立為選自O、S、NH、N、或CH；且其中X1 及X2 至少一個不為CH。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有一結構選自 或，其中，R4 及R5 之一具有以下結構： ，其中X2 為O或S。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物具有一結構選自或，其中，R4 及R5 之一具有以下結構： ，其中X2 為O或S。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 各為H，及Q為O-CHR6 。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 各為H，及Q為S-CHR6 。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 共同為=O，及Q為O-CHR6 。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 共同為=O，及Q為S-CHR6 。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 共同為=O，及Q為O-(CHR6 )2 。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 各為H，及Q為S-(CHR6 )2 。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 共同為=O，及Q為S-(CHR6 )2 。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 各為H，及Q為O-(CHR6 )2 。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 共同為=O，及Q為O-(CHR6 )3 。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 各為H，及Q為S-(CHR6 )3 。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 共同為=O，及Q為S-(CHR6 )3 。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y1 及Y2 各為H，及Q為O-(CHR6 )3 。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 為選擇性取代之C1-6 烷基、選擇性取代之C2-9 雜環基、或選擇性取代之C1-4 烷雜環基。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中當R1 為選擇性取代的C1-6 烷基，該C1-6 烷基上的至少一個取代基為胺基。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中R1 為選擇性取代之C1-4 烷雜環基，該雜環基為5-或6-員環胺。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之化合物，其中該環胺由-CO2 RA 或-C(O)NRB RC 取代，其中，該-CO2 RA 中，RA 為選自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氫，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子；該-C(O)NRB RC 中，RB 及RC 分別獨立為選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基、及(d)烷芳基，其中烯基(alkylene)為1-6個碳原子。
  23. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中R1 為選擇性取代之C2-9 雜環基。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之化合物，其中該雜環基為選擇性取代之吡咯啶基(pyrrolidinyl)或選擇性取代之哌啶基(piperidinyl)。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其中R1 為或，其中，R9 為H、選擇性取代之C1-6 烷基、或選擇性取代之C1-4 烷芳基。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中R9 為H。
  27. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R1 為選擇性取代的C3-8 環烷基或-(CR1A R1B )n NR1C R1D 。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之化合物，其中R1 為-(CR1A R1B )n NR1C R1D 。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之化合物，其中R1A 及R1B 各為H，n為2或3。
  30. 如申請專利範圍第28項所述之化合物，其中R1C 為H，R1D 為-CH3 、-CH2 CH3 、-(CH2 )2 OH、或-CH2 CO2 H，或者R1C 與R1D 結合為選擇性取代之吡咯啶基(pyrrolidinyl)或選擇性取代之哌啶基(piperidinyl)。
  31. 如申請專利範圍第28項所述之化合物，其中R1 為-CH2 CH2 N(CH3 )2 或-CH2 CH2 NHCH3 。
  32. 如申請專利範圍第27項所述之化合物，其中R1 為胺基取代的C3-8 環烷基。
  33. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R4 或R5 之一為H或F。
  34. 一種化合物，選自以下組成之群： 或其醫藥容許鹽。
  35. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中該化合物為 或其醫藥容許鹽。
  36. 一種化合物，其具有下式： 或其醫藥容許鹽。
  37. 一種醫藥組成物，包括申請專利範圍第1-36項任一項所述之化合物或其醫藥容許鹽，及醫藥容許之輔藥。
  38. 一種申請專利範圍第1-36項任一項所述之化合物或其醫藥容許鹽在製備治療或預防哺乳動物因神經性一氧化氮合成酶(nNOS)作用所造成之疾病的用途。
  39. 如申請專利範圍第38項之用途，其中該哺乳動物為人。
  40. 如申請專利範圍第38項之用途，其中該疾病為頭痛、慢性發炎痛、內臟痛、神經發炎、藥物治療引發的痛覺敏感(hyperalgesia)及/或觸感痛(allodynia)、急性疼痛、慢性疼痛、骨癌痛、化學品成癮症、CNS疾病、神經退化疾病或神經損傷、心血管相關疾病、或腸胃疾病。
  41. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該頭痛為偏頭痛(有無先兆)、慢性緊縮型頭痛(CTTH)、有觸感痛的偏頭痛、藥物濫用的頭痛、叢聚性頭痛、慢性頭痛、或轉化型的偏頭痛。
  42. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該頭痛為中樞敏感潛在機制(underlying mechanism of central sensitization)的頭痛。
  43. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該慢性疼痛具有中樞敏感的組成(components of central sensitization)。
  44. 如申請專利範圍第43項之用途，其中該慢性疼痛為神經性疼痛。
  45. 如申請專利範圍第44項之用途，其中該神經性疼痛為AIDS伴隨的疼痛神經病變、中樞中風後疼痛(CPSP)、糖尿病型神經病變、化學治療引發的神經性疼痛、疱疹後神經性疼痛(postherpetic neuralgia)、或三叉神經性疼痛(trigeminal neuralgia)。
  46. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該神經性疼痛為疱疹後神經性疼痛。
  47. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該慢性發炎痛來自於骨關節炎、風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬關節炎、未分化脊椎關節病變、或活動性關節炎。
  48. 申請專利範圍第40項之用途，其中該藥物治療引發的痛覺敏感或觸感痛為鴉片類引發的痛覺敏感/觸感痛或翠普登(triptan)(5-HT1D/1B 激動劑)引發的痛覺敏感或觸感痛。
  49. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該化學治療引發的神經性疼痛由帕里它(paclitaxel)、順鉑(cis-Platin)或朵梭魯必辛(Doxorubicin)所引發。
  50. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該化學品依賴或濫用為藥物濫用、古柯鹼濫用、尼古丁濫用、安非他命(methamphetamine)引發的神經毒性、酒精耐受性、酒精依賴性、酒精脫癮、嗎啡/鴉片類引發的耐受性、嗎啡/鴉片類引發的依賴性、嗎啡/鴉片類引發的痛覺敏感、或嗎啡/鴉片類引發的脫癮。
  51. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該CNS疾病 為癲癇、焦慮、憂鬱、注意力缺失過動症(ADHD)、精神病、或癡呆症。
  52. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該神經退化疾病或神經損傷為急性脊髓受傷、AIDS伴隨的癡呆、柏金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲罕莫症(Alzheimer’s disease)、肌肉萎縮脊髓側索硬化症(ALS)、亢丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、多重性關節硬化、神經毒性、或頭損傷。
  53. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該心血管相關疾病為中風、冠狀動脈繞道移植(CABG)相關的神經受損、體溫過低心臟停止(HCA)、中風後痛、心臟性休克、灌注性損傷、或血管性癡呆。
  54. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該腸胃疾病為迴腸造口相關的痢疾或傾食症後群(dumping syndrome)。
  55. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該疾病為內臟痛。
  56. 如申請專利範圍第38項之用途，其中該疾病為中風、灌注性損傷、神經退化、頭損傷、冠狀動脈繞道(CABG)、有觸感痛的偏頭痛、中樞中風後疼痛(CPSP)、或嗎啡/鴉片類引發的痛覺敏感。
  57. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用鴉片類藥物。
  58. 如申請專利範圍第57項之用途，其中該鴉片類藥物為阿凡太尼(alfentanil)、布托芬諾(butorphanol)、布 普瑞芬(buprenorphine)、黛思莫拉明(dextromoramide)、代佐辛(dezocine)、黛卓丙氧芬(dextropropoxyphene)、可待因(codeine)、二羥基可待因(dihydrocodeine)、二苯氧基鹽(diphenoxylate)、艾托芬(etorphine)、芬塔尼(fentanyl)、亢可頓(hydrocodone)、亢嗎豐(hydromorphone)、酮貝明頓(ketobemidone)、羅派明德(loperamide)、雷弗芬諾(levorphanol)、左美沙冬(levomethadone)、美塔辛諾(meptazinol)、美沙冬(methadone)、嗎啡(morphine)、嗎啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide)、那布芬(nalbuphine)、那羅松(naloxone)、氧可頓(oxycodone)、氧嗎豐(oxymorphone)、潘塔坐辛(pentazocine)、派西定(pethidine)、比里拉明(piritramide)、丙氧芬(propoxylphene)、瑞米芬坦尼(remifentanil)、疏芬太尼(sulfentanyl)、提理定(tilidine)、或卓瑪朵(tramadol)。
  59. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用抗憂鬱劑。
  60. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該抗憂鬱劑為選擇性5-羥色胺(serotonin)再吸收抑制劑、正腎上腺素(norepinephrine)-再吸收抑制劑、二元血清素(serotonin)/腦腎上腺(norepinephrine)再吸收阻斷劑、單胺氧化酶抑制劑、可逆的單胺氧化酶A型抑制劑、或三環(tricyclic)。
  61. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該選擇性5- 羥色胺再吸收抑制劑為塞達樂(citalopram)、艾西塔羅潘(escitalopram)、弗杉亭(fluoxetine)、弗杉明(fluvoxamine)、巴羅杉亭(paroxetine)、或西崔林(sertraline)。
  62. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該正腎上腺素-再吸收抑制劑為二苯環庚丙胺(amitriptyline)、阿頓杉亭(atomoxetine)、布普羅皮(bupropion)、脫甲基二苯環庚丙胺(desmethylamitriptyline)、可洛米普明(clomipramine)、杜西平(doxepin)、伊米普樂敏(imipramine)、伊米普樂敏氧化物(imipramine oxide)、三伊米普樂敏(trimipramine)、阿地坐侖(adinazolam)、二苯環庚丙胺氧化物(amiltriptylinoxide)、艾莫杉平(amoxapine)、黛西普拉明(desipramine)、瑪普提林(maprotiline)、諾替林(nortriptyline)、普替林(protriptyline)、安普亭(amineptine)、布崔替林(butriptyline)、替西替林(demexiptiline)、地本平(dibenzepin)、二麥塔林(dimetacrine)、朵西平(dothiepin)、弗希辛(fluacizine)、尹普里朵(iprindole)、洛芬普拉明(lofepramine)、美利崔(melitracen)、甲普拉明(metapramine)、諾克里普拉明(norclolipramine)、諾西提林(noxiptilin)、奧比拉莫(opipramol)、伯拉平(perlapine)、匹提林(pizotyline)、普比平(propizepine)、克奴普拉明(quinupramine)、瑞巴三亭(reboxetine)、提安普亭(tianeptine)、或脫莫杉亭 (tomoxetine)。
  63. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該二元血清素/腦腎上腺再吸收阻斷劑為杜羅杉亭(duloxetine)、明納西普拉(milnacipran)、米坦雜平(mirtazapine)、耐伐冬(nefazodone)、凡拉辛(venlafaxine)、或黛思凡拉辛(desvenlafaxine)。
  64. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該單胺氧化酶抑制劑為安米弗明(amiflamine)、艾普那辛(iproniazid)、異卡巴杉辛(isocarboxazid)、M-3-PPC(Draxis)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、巴吉林(pargyline)、芬尼辛(phenelzine)、崔尼塞普羅明(tranylcypromine)、或凡諾杉林(vanoxerine)。
  65. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該可逆的單胺氧化酶A型抑制劑為巴辛那普(bazinaprine)、貝弗杉通(befloxatone)、布羅法羅明(brofaromine)、西蒙杉頓(cimoxatone)、或克羅吉林(clorgyline)。
  66. 如申請專利範圍第60項之用途，其中該三環為二苯環庚丙胺(amitriptyline)、可洛米普明(clomipramine)、黛西普拉明(desipramine)、杜西平(doxepin)、伊米普樂敏(imipramine)、每普梯寧(maprotiline)、諾崔普替林(nortryptyline)、普羅崔替林(protriptyline)、或三伊米普樂敏(trimipramine)。
  67. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該抗憂鬱劑為阿地坐侖(adinazolam)、阿拉丙酯(alaproclate)、阿米 庚酸(amineptine)、安米替林/氯二氮平組合劑(amitriptyline/chlordiazepoxide combination)、阿替美唑(atipamezole)、米氮平(azamianserin)、巴嗪普令(bazinaprine)、苯呋拉林(befuraline)、二苯美侖(bifemelane)、比諾達林(binodaline)、比培那醇(bipenamol)，溴法羅明(brofaromine)、卡羅沙酮(caroxazone)、西文氯胺(cericlamine)、西安諾普拉明(cianopramine)、西莫沙酮(cimoxatone)、塞達樂(citalopram)、克雷門羅(clemeprol)、克羅福克斯明(clovoxamine)、達西比尼(dazepinil)、二甲胺基乙醇(deanol)、地美替林(demexiptiline)、地本平(dibenzepin)、朵西平(dothiepin)、多拉克西多巴(droxidopa)、乙非辛(enefexine)、伊塔諾浪(estazolam)、依托哌酮(etoperidone)、費蒙斯丁(femoxetine)、芬卡平(fengabine)、芬坐胺(fezolamine)、氟崔森(fluotracen)、艾達坐(idazoxan)、吲達品(indalpine)、引黛洛杉辛(indeloxazine)、尹普里朵(iprindole)、左丙替林(levoprotiline)、鋰(lithium)、利托西汀(litoxetine)、洛芬普拉明(lofepramine)、美地沙明(medifoxamine)、甲普拉明(metapramine)、美曲引朵(metralindole)、米安色林(mianserin)、米納西普拉(milnacipran)、米那普林(minaprine)、米塔平(mirtazapine)、蒙太林(montirelin)、奈普拉塞坦(nebracetam)、尼夫平 (nefopam)、尼拉明(nialamide)、諾明芬辛(nomifensine)、諾弗亭(norfluoxetine)、奧諾太林(orotirelin)、奧沙弗森(oxaflozane)、匹那西潘(pinazepam)、匹林酮(pirlindole)，比坐太林(pizotyline)、理坦西林(ritanserin)、羅理普倫(rolipram)、塞克羅雷明(sercloremine)、塞地普替林(setiptiline)、諾美婷(sibutramine)、塞爾布亭明(sulbutiamine)、斯比樂(sulpiride)、天耐羅辛(teniloxazine)、梭沙林諾(thozalinone)、塞蒙理貝林(thyroliberin)、替安亭(tianeptine)、替弗卡賓(tiflucarbine)、查諾頓(trazodone)、托芬那辛(tofenacin)、托芬受潘(tofisopam)、托羅杉頓(toloxatone)、托莫杉亭(tomoxetine)、費拉理普理(veralipride)、費羅杉辛(viloxazine)、費括林(viqualine)、辛美理定(zimelidine)、或卓美崔平(zometapine)。
  68. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用抗癲癇劑。
  69. 如申請專利範圍第68項之用途，其中該抗癲癇劑為卡巴馬平(carbamazepine)、氟吡汀(flupirtine)、鎮頑癲(gabapentin)、樂命達(lamotrigine)、除癲達(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、瑞替加濱(retigabine)、托吡酯(topiramate)或丙戊酸鹽(valproate)。
  70. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用非類固醇類抗發炎藥(NSAID)或(acetaminophen)。
  71. 如申請專利範圍第70項之用途，其中該NSAID為亞瑟美達欣(acemetacin)、阿斯匹靈(aspirin)、希樂葆(celecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、待克菲那(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、乙氧基苯甲酸胺(ethenzamide)、依託芬那酯(etofenamate)、萬克適(etoricoxib)、菲諾若芬(fenoprofen)、氟芬那酸(flufenamic acid)、富帝芬(flurbiprofen)、氯那唑酸(lonazolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、布洛芬(ibuprofen)、引朵美辛(indomethacin)，伊索昔康(isoxicam)、凱布宗(kebuzone)、可多普洛菲(ketoprofen)、克多羅多克(ketorolac)、那普洛仙(naproxen)、萘丁美酮(nabumetone)、尼福密酸(niflumic acid)、蘇林達克(sulindac)、妥美定(tolmetin)、匹若卡(piroxicam)、美克芬那梅(meclofenamic acid)、每非那(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、麥它明作(metamizol)、莫非保泰松(mofebutazone)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、帕瑞昔布(parecoxib)、菲尼酮(phenidone)、苯保泰松(phenylbutazone)、匹若卡(piroxicam)、丙帕他莫(propacetamol)、異丙安替比林(propyphenazone)、羅菲可西保(rofecoxib)、水楊酸醯胺(salicylamide)、蘇普芬(suprofen)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)、特若西卡(tenoxicam)、伐地考昔 (valdecoxib)、4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟化苯並磺醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝苯基]甲烷磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3(2H)-嗒酮(pyridazinone)、或2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]- 2- 環戊烯-1-酮)。
  72. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用抗心律不整藥、GABA-B拮抗劑、或α-2-腎上腺素受體激動劑。
  73. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用5-羥色胺(serotonin)5HT1B/1D 激動劑。
  74. 如申請專利範圍第73項之用途，其中該5-羥色胺5HT1B/1D激動劑為伊翠普登(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利札曲普坦(rizatriptan)、英明格(sumatriptan)、多尼曲坦(donitriptan)、或佐米曲坦(zolmitriptan)。
  75. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用N-甲基-D-天冬胺酸(aspartate)拮抗劑或麩胺酸(glutamate)受體拮抗劑。
  76. 如申請專利範圍第75項之用途，其中該N-甲基-D-天冬胺酸拮抗劑或麩胺酸受體拮抗劑為阿曼他定(amantadine)、阿替加奈(aptiganel)、貝索普迪(besonprodil)、布地平(budipine)、芋螺毒素(conantokin G)、迪魯西明(delucemine)、迪薩那比諾(dexanabinol)、右旋美蘇仿(dextromethorphan)、右旋丙氧吩 (dextropropoxyphene)、費巴曼(felbamate)、氟費巴曼(fluorofelbamate)、卡希克里定(gacyclidine)、甘胺酸(glycine)、伊培沙宗(ipenoxazone)、凱托塞伐林(kaitocephalin)、卡門(ketamine)；酚派丙酮(ketobemidone)、拉尼西明(lanicemine)、利可替奈(licostinel)、米達福太(midafotel)、憶必佳(memantine)、美沙冬(D-methadone)、右旋嗎啡(D-morphine)、鬱思樂(milnacipran)、涅拉麥杉(neramexane)、奧菲那特林(orphenadrine)、瑞馬西(remacemide)、塞法坐辛(sulfazocine)、FPL-12,495(外消旋代謝產物)、妥泰(topiramate)、(α R)-α-胺基-5-氯-1-(膦酸基甲基)-1H-苄咪唑(benzimidazole)-2-丙酸、1-胺基環戊烷-羧酸；[5-(胺甲基)-2-[[[(5S)-9-氯-2,3,6,7-四氫-2,3-二酮基-1H-,5H-吡啶並[1,2,3-de]喹噁啉(quinoxalin)-5-基]乙醯基]胺基]苯氧基]-乙酸、α-胺基-2-(2-膦酸基乙基)-環己烷戊酸、α-胺基-4-(膦酸基甲基)-苯並乙酸、(3E)-2-胺基-4-(膦酸基甲基)-3-庚烯酸、3-[(1E)-2-羧基-2-苯基乙烯基(ethenyl)]-4,6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸、8-氯-2,3-二氫嗒並[4,5-b]喹啉-1,4-二酮5-氧化物鹽與2-羥基-N ,N ,N -三甲基-二乙胺鹽(ethanaminium)、N ’-[2-氯-5-(甲硫基)苯基]-N -甲基-N -[3-(甲硫基)苯基]-胍(guanidine)、N ’-[2-氯-5-(甲硫基)苯基]-N -甲基-N -[3-[(R )-甲基亞磺醯基]苯基]-胍、6-氯-2,3,4,9-四氫-9-甲基-2,3-二酮基-1H-吲哚[1,2-b]吡 嗪-9-乙酸、7-氯硫化犬尿胺酸(kynurenic acid)、(3S ,4aR ,6S ,8aR )-十氫-6-(膦酸基甲基)-3-異喹啉(isoquinolone)羧酸、(-)-6,7-二氯-1,4-二氫-5-[3-(甲氧基甲基)-5-(3-吡啶基(pyridinyl))-4-H-1,2,4-三唑-4-基]-2,3-喹噁啉二酮(quinoxalinedione)、4,6-二氯-3-[(E)-(2-酮基-1-苯基-3-亞吡咯啶(pyrrolidinylidene))甲基]-1H-吲哚-2-羧酸、(2R ,4S )-rel-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-4-[[(苯胺基)羰基]胺基]-2-喹啉羧酸、(3R ,4S )-rel-3,4-二氫-3-[4-羥基-4-(苯甲基)-1-哌啶基-]-2H-1-苯並哌喃(benzopyran)-4,7-二醇、2-[(2,3-二氫-1H-茚(inden)-2-基)胺基]-乙醯胺、1,4-二氫-6-甲基-5-[(甲胺基)甲基]-7-硝基-2,3-喹噁啉二酮、[2-(8,9-二酮基-2,6-二氮雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]-膦酸、(2R ,6S )-1,2,3,4,5,6-六氫-3-[(2S)-2-甲氧基丙基]-6,11,11-三甲基-2,6-甲烷-3-苯甲諾新(benzazocin)-9-醇、2-羥基-5-[[(五氟苯基)甲基]胺基]-苯甲酸、1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-[(4-甲基苯基)甲基]-4-哌啶醇(piperidinol)、1-[4-(1H-咪唑-4-基)-3-丁炔基]-4-(苯基甲基)-哌啶、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶；3-(膦酸基甲基)-L-苯基丙胺酸(alanine)、或3,6,7-四氫-2,3-二酮基-N -苯基-1H,5H-吡啶並[1,2,3-de]喹噁啉(quinoxaline)-5-乙醯胺。
  77. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用膽囊 收縮素B拮抗劑。
  78. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用物質P(substance P)拮抗劑。
  79. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用抗發炎化合物。
  80. 如申請專利範圍第79項之用途，其中該抗發炎化合物為阿斯匹靈(aspirin)、希樂葆(celecoxib)、可體松(cortisone)、德拉昔布(deracoxib)、二氟尼柳(diflunisal)、萬克適(etoricoxib)、菲諾若芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、可多普洛菲(ketoprofen)、那普洛仙(naproxen)、培尼皮質醇(prednisolone)、蘇林達克(sulindac)、妥美定(tolmetin)、匹若卡(piroxicam)、每非那(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、苯丁唑酮(phenylbutazone)、羅菲可西保(rofecoxib)、蘇普芬(suprofen)、伐地考昔(valdecoxib)、4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟化苯並磺醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝苯基]甲烷磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3(2H)-嗒酮(pyridazinone)、或2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮)。
  81. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用DHP-敏化之L-型鈣離子通道拮抗劑、Ω-海蝸牛神經毒素(conotoxin)-敏化之N-型鈣離子通道拮抗劑、P/Q-型鈣離 子通道拮抗劑、腺苷激酶拮抗劑、腺苷受體A1 激動劑、腺苷受體A2a 拮抗劑、腺苷受體A3 激動劑、腺苷脫胺酶抑制劑、腺苷核苷運載(transport)抑制劑、香草酸(vanilloid)VR1受體激動劑、大麻酯(cannabinoid)CB1/CB2激動劑、AMPA受體拮抗劑、卡因內(kainate)受體拮抗劑、鈉離子通道阻斷劑、尼古丁乙醯膽鹼受體激動劑、KATP 鉀離子通道開放劑、KV1.4 鉀離子通道開放劑、Ca2+ -活化的鉀離子通道、SK鉀離子通道開放劑、BK鉀離子通道開放劑、IK鉀離子通道開放劑、KCNQ2/3鉀離子通道開放劑、蕈毒鹼受體(muscarinic)M3拮抗劑、蕈毒鹼受體(muscarinic)M1激動劑、蕈毒鹼受體(muscarinic)M2/M3部分激動/拮抗劑、或抗氧化劑。
  82. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用抗精神病藥。
  83. 如申請專利範圍第82項之用途，其中該抗精神病藥為普丙嗪(promazine)、氯普丙嗪(chlorpromazine)、氯丙硫恩(chlorprothixene)、沙利苯嗪(thioridazine)、醋奮乃靜(acetophenazine)、美索噠嗪(mesoridazine)、氟呱利多(droperidol)，樂賜平(loxapine)、嗎啉酮(molindone)、氯吩嗪(perphenazine)，普氯奮乃靜(prochlorperazine)、硫次克辛(thiothixene)、三氟必嗪(trifluoperazine)、氟芬那辛(fluphenazine)、匹莫靜(pimozide)、富汝喜(flupenthixol)、必爾安眠(methotrimeprazine)、呱普嗪(pipotiazine)、金菩薩 (sertindole)、可洛慮平(clozapine)、金普薩(olanzapine)、理思比妥(risperidone)、安立復(aripiprazole)、思樂康(quetiapine)、易寧優(haloperidol)、哲思(ziprasidone)、或伊潘立酮(iloperidone)。
  84. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用多巴胺(dopamine)受體抗柏金森氏症藥。
  85. 如申請專利範圍第84項之用途，其中該多巴胺(dopamine)受體抗柏金森氏症藥為左多巴(levodopa)或樂伯克(pramipexole)。
  86. 如申請專利範圍第38項之用途，更包括使用脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)抑制劑。
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