CN102491919B - 去甲维拉帕米的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种去甲维拉帕米的合成方法，属于药物合成技术领域。其合成步骤是维拉帕米与1-氯甲酸氯乙酯在非质子溶剂下反应得到季铵盐，维拉帕米与1-氯甲酸氯乙酯的摩尔比为1:1~1:4，反应温度为10~80℃；再将季铵盐脱除甲基得到去甲维拉帕米，反应温度为10~80℃。本发明原料价廉，步骤简单；转化率高，条件容易控制，分离简单。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及去甲维拉帕米的合成方法。
技术背景
维拉帕米是一种罂粟碱的衍生物，在1962年被当作冠脉扩张剂。维拉帕米又名异搏定、戊脉安，为钙通道阻滞剂。近年来在治疗高血压、心绞痛、心律失常、脑血管病、手指血管痉挛、腹痛、食道失驰缓症、偏头痛、肺动脉高压和预防早产中有广泛的应用。
维拉帕米主要在肝内代谢，代谢产物主要是去甲维拉帕米，去甲维拉帕米具有心脏活性。主要经肾清除，代谢产物在24小时内排出50％，5天内为70％。因此，对代谢产物去甲维拉帕米的研究显得尤其重要。
去甲维拉帕米的结构式如下：
目前去甲维拉帕米的合成主要通过酶合成法得到，此方法转化率低，条件难以控制，分离提纯困难。
发明内容
本发明提供了一种去甲维拉帕米的合成方法，以维拉帕米为原料合成去甲维拉帕米，产率高，方法简便。
本发明以维拉帕米为原料与1-氯甲酸氯乙酯反应生成季铵盐，再脱除甲基得到。合成路线如下：
(1)维拉帕米与1-氯甲酸氯乙酯在非质子溶剂下反应得到季铵盐，维拉帕米与1-氯甲酸氯乙酯的摩尔比为1∶1～1∶4，反应温度为10～80℃；
(2)将季铵盐脱除甲基得到去甲维拉帕米，反应温度为10～80℃。
所述的步骤(1)中的所述的非质子溶剂为1，2-二氧六环，1，2-二氯乙烷，二氯甲烷。
所述的步骤(2)中所用溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或水。
有益效果：
(1)发明原料价廉，步骤简单；
(2)本发明转化率高，条件容易控制，分离简单。
具体实施方式
下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
实施例1
在250mL圆底瓶中加入维拉帕米15g，用1，4-二氧六环110mL溶解，冰水浴冷却反应液至0-5℃，慢慢加入1-氯甲酸氯乙酯9.4g，反应液在此温度下搅拌反应20分钟后加热60℃反应，TLC检测反应。
待反应结束后减压除去有机溶剂，加入甲醇110mL，在50℃下搅拌反应。TLC检测反应结束后减压除去有机溶剂，所得蒸残加水100mL溶解，用二氯甲烷250mL萃取产物三次，合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠溶液100mL洗，减压除去二氯甲烷，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到9.8g产品，产率67.5％。
实施例2
在250mL圆底瓶中加入维拉帕米15g，用1，2-二氯乙烷110mL溶解，冰水浴冷却反应液至0-5℃，慢慢加入1-氯甲酸氯乙酯9.4g，反应液在此温度下搅拌反应20分钟后加热60℃反应，TLC检测反应。
待反应结束后减压除去有机溶剂，加入乙醇110mL，在50℃下搅拌反应。TLC检测反应结束后减压除去有机溶剂，所得蒸残加水100mL溶解，用二氯甲烷250mL萃取产物三次，合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠溶液100mL洗，减压除去二氯甲烷，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到8.8g产品，产率60.6％。
实施例3
在250mL圆底瓶中加入维拉帕米15g，用二氯甲烷110mL溶解，冰水浴冷却反应液至0-5℃，慢慢加入1-氯甲酸氯乙酯7.1g，反应液在此温度下搅拌反应20分钟后加热30℃反应，TLC检测反应。
待反应结束后减压除去有机溶剂，加入甲醇110mL，在50℃下搅拌反应。TLC检测反应结束后减压除去有机溶剂，所得蒸残加水100mL溶解，用二氯甲烷250mL萃取产物三次，合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠溶液100mL洗，减压除去二氯甲烷，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到10.1g产品，产率69.6％。
实施例4
在250mL圆底瓶中加入维拉帕米15g，用1，2-二氯乙烷110mL溶解，冰水浴冷却反应液至0-5℃，慢慢加入1-氯甲酸氯乙酯18.8g，反应液在此温度下搅拌反应20分钟后加热60℃反应，TLC检测反应。
待反应结束后减压除去有机溶剂，加入甲醇110mL，在室温℃下搅拌反应。TLC检测反应结束后减压除去有机溶剂，所得蒸残加水100mL溶解，用二氯甲烷250mL萃取产物三次，合并二氯甲烷相，用饱和氯化钠溶液100mL洗，减压除去二氯甲烷，所得粗品经硅胶柱层析纯化得到11.3g产品，产率77.9％。
Claims (3)
1.一种如式(III)所示的去甲维拉帕米的合成方法，其步骤如下：
(1)如式(I)所示的维拉帕米与1-氯甲酸氯乙酯在非质子溶剂下反应得到如式(II)所示的季铵盐，维拉帕米与1-氯甲酸氯乙酯的摩尔比为1∶1～1∶4，反应温度为10～80℃；
(2)将季铵盐脱除甲基得到去甲维拉帕米，反应温度为10～80℃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的所述的非质子溶剂为1，4-二氧六环，1，2-二氯乙烷，二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的去甲维拉帕米的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)中所用溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或水。
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| CN102143961A (zh) * | 2008-07-03 | 2011-08-03 | 纽尔亚商股份有限公司 | 具有nos抑制活性的苯并噁嗪、苯并噻嗪及相关化合物 |
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