CN101830894B - 一类苯并[d]噁唑化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种药物化工技术领域的一类苯并[d]噁唑化合物,其结构式为:其中:R1、R2、R3、R4或R5中任一一个为W结构或M结构,其余为氢,该化合物可用于抗肿瘤治疗及预防。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种药物化工技术领域的化合物及其制备方法,具体是一类苯并[d]噁唑化合物及其制备方法。
背景技术
核受体超家族是一种配体激活转录因子,它们通过与内源性或外源性信号分子结合后与DNA的特定区域相结合来调控DNA的转录响应。目前已发现并有结构鉴定的核受体有48种。它们都具有相似的晶体结构和氨基酸序列,都包含A、B、C、D、E和F这6个结构区域。其中A/B区域也称作激活功能区-1(AF-1),用于增强转录控制;C区域称作DNA结合区段(DBD),用于对DNA的识别和结合;D区域为链接区域;E/F为配体结合区域,其中F又称为激活功能-2(AF-2),对核受体的生物活性作用起关键作用。核受体通常分为四类:载体受体(如,肾上腺素受体、盐皮质激素受体、孕激素受体等);RXR杂二聚受体(甲状腺激素受体,PPAR受体等);二聚孤受体(如:RXR受体);单聚孤受体。
过氧化酶增值激活受体(PPAR)属于核受体超家族,分为α、γ和δ三种亚型,广泛分布于机体的各个组织。这三种亚型都具有高保留的DNA结合区段,相似率高达83%至86%;但是配体结合区域相似性不高,只有68%-70%。过氧化酶增值激活受体与配体形成激活受体,之后与9-顺势维生素A酸受体(RXR)形成杂二聚体然后与DNA结合调控DNA的转录、参与和机体代谢过程。PPARα主要参与脂肪酸和脂代谢平衡,分布于肝脏、肾脏、心脏和脂肪组织中,主要开发治疗血脂代谢紊乱和肥胖;PPARγ主要参与脂细胞代谢平衡以及调控胰岛素的敏化作用,分布于脂肪组织、大肠和骨骼肌细胞中,主要开发治疗糖尿病、高血压、炎症以及肿瘤的治疗;PPARδ主要参与脂的代谢,广泛分布在人体各个组织器管中,主要开发治疗肿瘤和血脂代谢紊乱。
PPARγ是三个亚型中研究最多的一个亚型,H.Eric Xu等人在2001年的《美国科学院院刊》第98卷24期13919页的《配体与过氧化酶增值激活受体选择性结合的结构鉴定》(Structuraldetermiants of ligand binding selectivity between the peroxisome proliferators-activatedreceptors)一文中提到它是由477个氨基酸组成的蛋白结构,具有12个α螺旋、4个β片层。其中H3、H5、H7、H2和H12(AF-2)形成一个较大的配体结合空腔,成Y字形。该空腔一端为亲水极性端,由AF-2上的残基Tyr473和H5上的His323以及H11上的His449组成;空腔的另一端为疏水端,由H3上的Gln286、H7上的Lys367和β片层上的Phe363组成;空腔入口由氨基酸残基Pro227、Glu295、Glu343和Arg286组成。
经过对现有技术的检索发现,Robert T.Nolte等人在1998年的《自然》杂志第395卷第10期137页的《过氧化酶增值激活受体γ的配体结合与辅激活因子》(Ligand binding andco-activator assembly of the peroxisome proliferators-activated receptor-γ)中提到在各个α螺旋中H12螺旋(即AF-2)对PPARγ的生物活性起着至关重要的作用。AF-2上的亲水性氨基酸残基与PPARγ激动剂形成氢键,使得AF-2稳定化,此时AF-2处于激动状态,并向H3靠拢,有利于PPARγ与辅激活体SRC-1的LXXLL结合区域结合产生激动作用。反之PPARγ拮抗剂使得AF-2远离H3螺旋,阻断了与LXXLL的结合,从而产生拮抗作用。
过氧化酶增值激活受体γ(PPARγ)分布于脂肪组织、大肠以及骨骼肌中,主要参与调控脂代谢平衡、胰岛素增敏作用等。目前PPARγ激动剂的开发主要集中在它对的2型糖尿病的治疗。最早的PPARγ激动剂是80年代开发的噻唑烷二酮类(TZDs),比如罗格列酮、他格列酮、皮格列酮等等。这一类激动剂属于PPARγ选择性激动剂,其降糖作用相当明显。Liang Guo和Reza Tabrizchi在2006年的《药理与治疗》(Pharmacology&Therapeuties)第111期145页的《过氧化酶增值激活受体γ作为一种胰岛素抵抗病理靶点》(Peroxisomeproliferator-activated receptor gamma as a drug target in the pathogenesis of insulinresistance)中提出其主要作用机制是通过对脂肪组织中PPARγ的激动作用,上调Acrp30、CAP等脂细胞因子增加胰岛素敏华作用减少血糖的聚集,下调TNF-α、Leptin、IL-6、PAI-1、Resistn以及11-beta-HSD-1等细胞因子缓解胰岛素抵抗造成的2型糖尿病。但是这类PPARγ选择性激动剂的副作用比较大,容易导致体重增加、肝毒性和水肿等毒副作用。因此这类针对2型糖尿病开发的PPARγ选择性激动剂正在渐渐退出市场,取而代之的是以PPARγ作为双重和多重激动剂的开发,比如PPARα/γ、PPARγ/δ和PPARα/γ/δ。这类双重或多重激动剂结合了PPARα和PPARδ对于血脂的调控作用,缓解甚至去除了选择性PPARγ激动剂产生的毒副作用,是一类具有很大开发前景的2型糖尿病治疗药物。
进一步检索发现,2009年Masahide Matsuyama和Rikio Yoshimura在《内分泌代谢与免疫紊乱药物靶点》第9卷725页的《一种抗肿瘤治疗新方法:PPARγ最为一种治疗人腺体癌的新靶点》(A novel approach to anticancer therapies:peroxisome proliferatorsactivator-receptor-γas a new target therapy in the treatment of human urological cancer)中指出在肿瘤细胞中的PPARγmRNA和PPARγ合成蛋白的表达水平通常情况下要比正常细胞要高,因此在许多人类癌症细胞都表现出很高的PPARγ表达水平,尤其是前列腺癌细胞PC-3、肾癌细胞A-498、膀胱癌细胞T-24、大肠癌细胞NEC-80、骨肉瘤细胞OUMS-27以及乳腺癌细胞。以前列腺癌(PC)为例子,PPARγ的表达在其各个阶段PC-G1、PC-G2、PC-G3以及PIN组织中的表到相当高,然而在正常PC细胞BPH和NP中的表达却很弱。通过对PPARγ配体罗格列酮和15-DPGJ2以MMTT法进行的肿瘤细胞(PC-3、DU-145等)抑制实验,结果表明罗格列酮和15-DPGJ2对PC-3、DU-145的抑制浓度为10-40μmol/L。实验中发现罗格列酮和15-DPGJ2能够导致细胞染色质紧缩、细胞收缩、细胞浆收缩,引起细胞死亡。进一步研究发现PPARγ激动剂能够使S阶段DNA的细胞增加,导致早期分化,DAN断裂,抑制细胞增值和DNA的合成。
到目前为止,PPARγ的抗肿瘤作用机制有很多不同的研究结果。主要分为PPARγ的抗血管增生作用和对趋化因子CXCR4下调作用。
在内皮细胞中,PPARγ通过阻断NFAT、PI3K、Akt、Trx-1、Ets-1、RhoA/Rac1以及VCAM-1下游信号传导抑制血管生成,同时激活Maxi-K、p53、CD36信号通路导致细胞凋亡。在血管平滑肌细胞中,PPARγ通过阻断SHIP、Vav和Ets-1信号通路,激活TGF-β下游信号抑制血管生成。在肿瘤细胞中,PPARγ通过阻断NFAT、NFκB,激活Cdk、TSP1、CD36和DR-5信号通路抑制血管生成。
CXCR4是一种分布于肿瘤细胞表面的趋化因子。它是促进肿瘤细胞扩散和转移的重要细胞因子,对肿瘤的发展起着至关重要的作用。PPARγ激动剂通过对PPARγ的激动作用影响DNA对CXCR4的转录表达,减少肿瘤细胞扩散进入血液,提高癌症存活率。
目前除了已知的PPARγ选择性激动剂TZDs具有抗肿瘤活性以外,一些天然的配体如ω-3脂肪酸类(DHA,EA)也具有激动PPARγ上调肠上皮细胞跨膜蛋白Syndecan-1导致细胞凋亡的作用。
对PPARγ的抗肿瘤研究开展于近几年,主要是研究它在抗肿瘤作用中的作用机制,但是针对PPARγ抗肿瘤作用而开发的新型激动剂研究得比较缓慢,期望这类化合物的研发在未来几年将会得到发展。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足,提供一类苯并[d]噁唑化合物及其制备,可以用于抗肿瘤治疗或预防。
本发明是通过以下技术方案实现的:
本发明涉及一类苯并[d]噁唑化合物,其结构式为:
其中:R1、R2、R3、R4或R5中任一一个为W结构或M结构,其余为氢;
R7为氢或以下结构中的任意一种:
其中:R8为C1-C5的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基或杂芳香基中的任意一种,a为0~2的整数,b为1~4的整数,c为0~2的整数,d为0~2的整数,q为0~5的整数,即R8有0~5个;g为0~3的整数,h为1~4的整数,L为O、S或N,R9为氢或C1-C5的直连或支链烷基,U为C、O、N或S中任意一种,Q为C或N。
R10为C1-C5的直连或支链烷基或以下三种结构中的任意一种:
其中:e为0~2的整数,f为0~1的整数,g为0~2的整数,r为0~5的整数,即R11有0至5个,当Y为碳时,m为1或2,n为1或2;当Y为氧、氮和硫时,m为1,n为1;当X为碳或氮时,p为0~2,即R7有0~2个;当X为氧或硫时,p为1,即R7有1个;当U为碳时,m为1或2,n为1或2;当U为氧、氮和硫时,m为1,n为1。
所述的M结构为其中:v=0~5的整数,Z为C、O、N或S中的任意一种,R12为以下任意一种取代基:
或其中:R13为C1-C5的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基或杂芳香基;s为0~5的整数,即R13有0至5个;G为O、S或N,R14和R15均以下任意一种:C1-C5的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基或杂芳香基。
本发明涉及上述2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸的制备方法,包括如下步骤:
(1)取1摩尔当量的取代的邻硝基苯酚经钯/碳在常温常压下氢化后,与2摩尔当量的三乙胺以及2摩尔当量的二乙氧膦氧乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐在甲醇中75℃下回流24小时,得到取代的2-(二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑;
(2)取1摩尔当量的取代的2-(二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑与1摩尔当量的醛经过Horner-Wadsworth-Emmons反应得到取代的2-取代氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯;
(3)取代的2-取代氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯经氧化铂常温常压氢化还原后,与3摩尔/升盐酸甲醇常温下4小时脱去保护基叔丁氧羰基得2-氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯;
(4)取1摩尔当量的2-氨基苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯与1.5摩尔当量的醛或酮在1.5摩尔当量的醋酸硼氢化钠存在下经还原氨化得2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯;
(5)取1摩尔当量的2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液,其中V水/V甲醇=3∶2,经过水解得2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸。
本发明涉及上述2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸的制备方法,包括如下步骤:
(1)取1摩尔当量的2-氨基苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯室温下与1.2摩尔当量的羧酸、1.2摩尔当量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)羰基二亚胺盐酸盐、1摩尔当量的1-羟基苯并三氮唑和3摩尔当量的三乙胺在二氯甲烷中得到2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯;
(2)取1摩尔当量的2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸甲酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液,其中V水/V甲醇=3∶2,经过水解得2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸。
本发明涉及上述2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸的制备方法包括如下步骤:
(1)取1摩尔当量的丙酸酯取代的邻硝基苯酚经甲氧甲基保护酚羟基、酯水解后与:
a)1摩尔当量的(R)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷缩合得Evans酰胺(R)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮,或与
b)(S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷缩合得Evans酰胺(S)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮。
(2)Evans酰胺(R)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮或Evans酰胺(S)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮以3-苯基-2-苯基磺酰-1,2-哑嗪为氧化剂经过Davis不对称氧化,得(R,R)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮或(S,S)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮。
(3)将(R,R)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮由甲醇镁解离得到(R)-α-羟基取代硝基苯丙酸甲酯,然后取1摩尔当量的(R)-α-羟基取代硝基苯丙酸甲酯与1.1摩尔当量的酚、1.1摩尔当量的三苯基膦、1.1摩尔当量的二异丙基重氮二碳酸酯在甲苯或四氢呋喃中经过Mitsunobu反应得到(S)-α-取代芳氧基取代硝基苯丙酸甲酯;
(4)将(S,S)-α-羟基-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮经解离得到(S)-α-羟基取代硝基苯丙酸甲酯,然后将(S)-α-羟基取代硝基苯丙酸甲酯与卤代烷烃在氧化银的催化下得到(S)-α-烷氧基取代硝基苯丙酸甲酯。
(5)取1摩尔当量的(S)-α-烷氧基取代硝基苯丙酸甲酯经钯/碳在常温常压下氢化后,与2摩尔当量的三乙胺、2摩尔当量的二乙氧膦氧乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐在甲醇中75℃回流24小时,得到取代的2-(二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑;
(6)取1摩尔当量的取代的2-(二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑与1摩尔当量的醛经过Horner-Wadsworth-Emmons反应得到2-取代烷氧基乙烯基苯并[b]噁唑,再在甲醇中经氧化铂常温常压氢化还原得2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸酯;
(7)取1摩尔当量的2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液,其中V水/V甲醇=3∶2,经过水解得2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸。
本发.明涉及上述2-N-取代氨基-3-(苯并[b]噁唑-2-)丙酸的制备方法包括如下步骤:
(1)取1.1摩尔当量的邻氨基二酚与1摩尔当量的2-叔丁氧羰基氨基琥珀酰胺酸乙酯或琥珀酰胺酸乙酯、1摩尔当量的Meerwein试剂三乙基氧四氟硼酸盐在1,2-二氯乙烷中85℃回流4小时,得到羟基苯并[d]噁唑-2-丙酸甲酯;
(2)取1摩尔当量的羟基苯并[d]噁唑-2-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯与1摩尔当量的卤代烃或烷基甲磺酸酯和3摩尔当量的碳酸钾在乙腈中90℃回流12小时,得到烷氧基苯并[d]噁唑-2-(2-叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯;
(3)烷氧基苯并[d]噁唑-2-(2-叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯在3摩尔/升盐酸甲醇中常温下搅拌4小时脱去保护基叔丁氧羰基得2-氨基-3-(4-取代乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯;
(4)取1摩尔当量的2-氨基-3-(4-取代乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯与1.5摩尔当量的醛或酮在1.5摩尔当量的醋酸硼氢化钠存在下经还原氨化得2-N-取代氨基-3-(4-取代乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯;
(5)取1摩尔当量的2-N-取代氨基-3-(4-取代乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯由3摩尔当量的氢氧化锂在水和甲醇溶液,其中V水/V甲醇=3∶2,经过水解得2-N-取代氨基-3-(苯并[b]噁唑-2-)丙酸。
本发明所涉及的一类苯并[d]噁唑化合物,可以用于抗肿瘤治疗或预防。
附图说明
图1为2-N-取代烃基氨基苯并[b]噁唑丙酸的制备方法合成路线示意图。
图2为2-N-取代甲酰基氨基苯并[b]噁唑丙酸的制备方法合成路线示意图。
图3为2-烷氧苯并[b]噁唑丙酸的制备方法合成路线示意图。
图4为2-N-取代氨基-3-(苯并[b]噁唑-2-)丙酸的制备方法合成路线示意图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1.
L-N-三氟乙酰基酪氨酸甲酯II的合成(图1):L-酪氨酸甲酯盐酸盐127.4克(0.55摩尔)溶于1500毫升二氯甲烷,加入三乙胺77毫升(0.55摩尔),在搅拌下室温滴加三氟醋酸酐77毫升(0.55毫升),30分钟滴完。搅拌6小时后依次用水洗涤,碳酸氢钠饱和溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,得到白色固体,112克,收率70%。
实施例2.
(S)-3-(4-羟基-3-硝基苯基)-2-三氟乙酰氨基丙酸甲酯III的合成(图1):将43g(0.146摩尔)L-N-三氟乙酰基酪氨酸甲酯II溶于300毫升冰醋酸中,室温下30分钟内滴加浓硝酸(12毫升,0.176摩尔)的冰醋酸溶液(50毫升),搅拌2小时。减压蒸除醋酸,残留物以500毫升二氯甲烷稀释,并依次用水、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,得到黄色固体39克,收率80%。
实施例3.
(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯盐酸盐IV1的合成(图1):将38g(112毫摩尔)(S)-3-(4-羟基-3-硝基苯基)-2-三氟乙酰氨基丙酸甲酯III溶于3摩尔/升无水盐酸甲醇,在75℃下加热回流20小时后浓缩得到产品为黄色固体28克,收率90%。
实施例4.
(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯V1的合成(图1):室温下,将20g(94毫摩尔)碳酸二叔丁酯的50毫升四氢呋喃溶液滴加至15克(62.4毫摩尔)(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯盐酸盐IV1和10.5克(124.8毫摩尔)碳酸氢钠的200毫升四氢呋喃200毫升水溶液中,搅拌3小时。减压蒸去四氢呋喃,以500毫升乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,得到的固体以石油醚乙酸乙酯(5∶1)重结晶,得产品为黄色固体19克,收率90%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:10.489(s,1H,OH),7.867(s,1H,ArH),7.384-7.355(d,1H,ArH,J=8.7Hz),7.107-7.079(d,1H,ArH,J=8.4Hz),5.059-5.038(d,1H,NH),4.567-4.550(m,1H,CHCOOCH3),3.752(s,3H,CH3OOC),3.204-3.139(dd,1H,CH 2 CHCOOCH3,J=14.1Hz,5.2Hz),3.030-32.963(dd,1H,CH 2 CHCOOCH3,J=13.8Hz,6.4Hz),1.419(s,9H,CH3Ar)。
实施例5.
(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-((二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑-5-))丙酸甲酯VI1的合成(图1):将21g(62毫摩尔)(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸甲酯V1溶于400毫升甲醇,加入5%钯/碳6克,常温常压下氢化。2小时后过滤,浓缩,得到棕色固体。将这一棕色固体溶于500毫升甲醇,加入三乙胺17毫升以及二乙氧膦氧乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐32.4g(125毫摩尔),在75℃下加热回流24小时。降至室温后减压除去甲醇,用500毫升乙酸乙酯稀释,依次用1摩尔/升盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,用硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),得到产品,为棕色粘稠状液体13克,收率45%;MS(ESI):493(M+Na);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.436(s,1H,ArH),7.436-7.408(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.098-7.071(d,1H,ArH,J=8.1Hz),5.033-5.006(d,1H,NH,J=8.1Hz),4.614-4.590(m,1H,CHCOOCH3),4.228-4.154(m,4H,CH 2 CH3),3.733(s,3H,CH3OOC),3.574(s,1H,CH2P=O),3.501(s,1H,CH2P=O),3.258-3.108(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=14.1Hz,6.0Hz,5.7Hz),1.400(s,9H,(CH3)3),1.346-1.299(t,6H,CH3CH2,J=7.2Hz)。
实施例6.
(S,E/Z)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙烯-1-)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯VII1的合成(图1):室温下,将7g(14毫摩尔)(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-((二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑-5-))丙酸甲酯VI1的30毫升四氢呋喃溶液滴加入0.7克氢化钠(60%,17毫摩尔)的80毫升四氢呋喃悬浮液中,搅拌1小时后滴加2-(5-甲基-2-苯并噁唑-4-)乙醛取14毫摩尔)的四氢呋喃溶液(30毫升),继续搅拌3小时后用饱和氯化铵水溶液淬灭。减压蒸除四氢呋喃,以200毫升乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1),得到(顺/反)VII13.4克,产率50%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.015-87.970(m,2H,ArH),7.468-7.373(m,6H,ArH),7.209-7.113(m,1H,ArH),7.083-7.058(d,1H,ArH,J=7.5Hz),8.534-8.480(d,1H,ArH,J=16.2Hz),5.018-54.992(d,1H,NH),4.624-4.597(m,1H,CHCOOCH3),3.711(s,3H,CH3OOC),3.578-3.560(d,2H,CH 2 CH=,J=5.4Hz),3.253-3.118(m,2H,CH 2 CHCOOCH3),2.373(s,3H,CH3Ar),1.408(s,9H,(CH3)3)。
实施例7.
(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯VIII1的合成(图1):将0.2克氧化铂三水合物加入到(S,E/Z)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙烯-1-)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯VII13.4克(6.5毫摩尔)的甲醇溶液中,常温常压氢化12小时。过滤浓干,硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),得到VIII12.6克,收率77%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:8.026-7.994(m,2H,ArH),7.466-7.418(m,4H,ArH),7.400-7.372(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.073-7.040(d,1H,ArH,J=8.1Hz),5.015-4.995(d,1H,NH,J=6.0Hz),4.637-4.614(m,1H,CHCOOCH3),3.735(s,3H,CH3OOC),3.220-3.168(m,2H,CH 2 CHCOOCH3),3.028-2.979(m,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.3Hz),2.699-2.652(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.0Hz),2.331(s,3H,CH3Ar),2.349-2.256(m,2H,CH2 CH 2 CH2),1.428(s,9H,(CH3)3)。
实施例8.
(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯VIII2的合成(图1):室温下,将1.17克(2.5毫摩尔)(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-((二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑-5-))丙酸甲酯VI1的20毫升四氢呋喃溶液滴加入0.12克氢化钠(60%,17毫摩尔)的80毫升四氢呋喃的悬浮液中,搅拌1小时后滴加5-甲基-2-苯并噁唑-4-醛(0.464克,2.48毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10毫升),继续搅拌3小时后用饱和氯化铵水溶液淬灭。减压蒸除四氢呋喃,以50毫升乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,粗产品溶于20毫升甲醇,加入0.1克氧化铂三水合物,常温常压氢化12小时。过滤浓干,硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1),得到VIII10.25克,收率20%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:8.023-7.991(m,2H,ArH),7.466-7.397(m,5H,ArH),7.095-7.062(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,1.8Hz),5.026-4.997(d,1H,NH),4.636-4.615(m,1H,CHCOOCH3),3.731(s,3H,CH3OOC),3.380-3.330(t,2H,CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),3.273-3.147(m,2H,CH 2 CHCOOCH3),3.147-3.098(t,2H,CH 2 CH2,J=7.3Hz),2.324(s,3H,CH3Ar),1.424(s,9H,(CH3)3)。
实施例9.
(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX1的合成(图1):4.8毫摩尔的(S)-2-(叔丁氧酰基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯VIII1溶液3摩尔/升无水盐酸甲醇,室温搅拌4小时。蒸除甲醇,以50毫升饱和碳酸氢钠水溶液碱化,50毫升乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,得到(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX12.0克,收率99%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:7.993-7.961(m,2H,ArH),7.492(s,1H,ArH),7.460-7.382(m,4H,ArH),7.145-7.118(d,1H,ArH,J=8.1Hz),3.815-3.777(m,1H,CHCOOCH3),3.737(s,3H,CH3OOC),3.241(dd,1H,CH 2 CHCOOCH3,J=13.5Hz,4.8Hz),3.039-2.969(m,1H,CH 2 CHCOOCH3),3.019-2.969(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),2.675-2.627(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=6.7Hz),2.320(s,3H,CH3Ar),2.320-2.257(m,2H,CH 2 CH2CH2)。
实施例10.
(S)-2-氨基-3-(2-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX2的合成(图1):参照实施例8,收率97%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:7.985-7.951(m,2H,ArH),7.511(s,1H,ArH),7.437-7.414(m,4H,ArH),7.169-7.136(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,1.8Hz),3.834-3.792(m,1H,CHCOOCH3),3.738(s,3H,CH3OOC),3.349-3.299(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),3.254-2.987(dddd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=13.5Hz,7.5Hz,5.4Hz),3.120-3.070(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.5Hz,),2.311(s,3H,CH3Ar),2.320-2.234(m,2H,CH2 CH 2 CH2)。
实施例11.
(S)-2-环戊氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI1的合成(图1):(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX10.11克(0.26毫摩尔)和环戊酮0.046毫升(0.36毫摩尔)溶于5毫升1,2-二氯乙烷后,加入醋酸硼氢化钠76毫克(0.37毫摩尔),室温搅拌5小时,以20毫升二氯甲烷稀释,饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),得到XI189毫克,收率70%;1HNMR((CD3)2CO,300MHz),δ:8.001-7.968(m,2H,ArH),7.523-7.434(m,5H,ArH),7.209-7.174(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,1.8Hz),3.614(s,3H,CH3OOC),3.559-3.513(t,1H,CHCOOCH3,J=6.9Hz),3.044-2.918(m,3H,CH 2 CHCOOCH3,CHNH),3.010-2.967(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=6.5Hz),2.705-2.657(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.359(s,3H,CH3Ar),2.309-2.210(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.3Hz,7.4Hz),1.761-1.582(m,5H,CH2,CH2,CH),1.562-1.404(m,3H,CH2,CH)。
实施例12.
(S)-2-异丙氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI2的合成(图1):参照实施例11,(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX1与丙酮还原氨化得(S)-2-异丙基氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯,收率85%;1HNMR((CD3)2CO,300MHz),δ:8.001-7.968(m,2H,ArH),7.501-7.437(m,5H,ArH),7.208-7.173(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,2.1Hz),3.643-3.598(t,1H,CHCOOCH3,J=6.8Hz),3.036-2.985(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.7Hz),3.001-2.971(dd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=13.5Hz,6.9Hz,2.1Hz),2.742-2.701(t,1H,J=4.8Hz,CH(CH3)2),2.762-2.658(q,2H,CH 2 CH2CH2,J=6.1Hz),2.360(s,3H,CH3Ar),2.309-2.211(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.3Hz,4.3Hz),1.002-0.981(d,3H,CHCH 3 ,J=6.3Hz),0.939-0.919(d,3H,CHCH 3 ,J=6.0Hz)。
实施例13.
(S)-2-(环己氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI3的合成(图1):参照实施例11,(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX1与环己酮还原氨化得(S)-2-(环己基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯,收率59%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:7.993-7.961(m,2H,ArH),7.479-7.395(m,4H,ArH),7.386-7.358(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.152-7.126(d,1H,ArH,J7.8Hz),3.763-3.719(m,1H,ArH),3.645(s,3H,CH3OOC),3.101-3.089(m,2H,CH 2 CHCOOCH3),3.018-2.969(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.3Hz),2.678-2.629(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.3Hz),2.427-2.376(m,1H,CHNH),2.315(s,3H,CH3Ar),2.314-2.236(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.2Hz,7.2Hz),1.861-1.691(m,4H,CH2,CH2),1.226-1.130(m,4H,CH2,CH2)。
实施例14.
(S)-2-(3-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI4的合成(图1):参照实施例11,(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX1与3-氟苯甲醛还原氨化得(S)-2-(3-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯,收率48%;1HNMR((CD3)2CO,300MHz),δ:8.001-7.967(m,2H,ArH),7.531-7.411(m,6H,ArH),7.318-7.246(m,1H,ArH),7.218-7.213(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,1.5Hz),7.095-6.947(m,2H,ArH),3.906-3.658(dd,2H,ArCH 2 NH,J=14.1Hz,13.8Hz),3.651(s,3H,CH3OOC),3.553-3.508(t,1H,CHCOOCH3,J=6.8Hz),3.093-3.055(dd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=7.5Hz,6.3Hz),3.038-2.988(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),2.683-2.633(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.5Hz),2.358(s,3H,CH3Ar),2.310-2.211(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.5Hz,7.3Hz)。
实施例15.
(S)-2-(4-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI5的合成(图1):参照实施例11,(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX1与4-氟苯甲醛还原氨化得(S)-2-(4-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯,收率75%;1HNMR((CD3)2CO,300MHz),δ:8.000-7.967(m,2H,ArH),7.496-7.440(m,5H,ArH),7.322-7.275(m,2H,ArH),7.202-7.170(dd,1H,ArH,J=8.1Hz,1.5Hz),7.039-6.979(m,2H,ArH),4.080-4.057(m,1H,NH),3.689-3.622(m,5H,CH3OOC,ArCH 2 NH),3.556-3.511(t,1H,CHCOOCH3,J=6.8Hz),3.076-3.048(m,2H,CH 2 CHCOOCH3),3.039-2.989(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),2.708-2.660(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.359(s,3H,CH3Ar),2.309-2.213(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.2Hz,7.2Hz)。
实施例16.
(S)-2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI6的合成(图1):参照实施例11,收率44%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:7.975-7.944(m,2H,ArH),7.444-7.389(m,4H,ArH),7.353-7.325(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.156-7.128(d,2H,ArH,J=8.4Hz),7.084-7.056(d,1H,ArH,J=8.4Hz),6.811-6.783(d,2H,ArH,J=8.4Hz),3.808-3.705(m,3H,ArCH 2 NH,CHCOOCH3),3.768(s,3H,CH3O),3.641(s,3H,CH3OOC),3.578-3.533(m,2H,CH2CH2 CH 2 ),3.057-3.034(d,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=6.9Hz),3.001-2.951(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.5Hz),2.659-2.612(t,2H,CH2,J=7.0Hz),2.296(s,3H,CH3Ar),2.267-2.132(m,2H,CH2 CH 2 CH2)。
实施例17.
(S)-2-(4-羟基苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI7的合成(图1):参照实施例11,收率66%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:7.983-7.950(m,2H,ArH),7.435-7.361(m,5H,ArH),7.098-7.070(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.005-6.976(d,2H,ArH,J=8.7Hz),6.694-6.666(d,2H,ArH,J=8.4Hz),3.784-3.707(m,1H,CHCOOCH3),3.707(s,3H,CH3OOC),3.598-3.524(m,2H,ArCH 2 NH),3.157-2.977(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=13.2Hz,7.2Hz,5.1Hz),3.025-2.977(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.2Hz),2.694-2.646(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.335(s,3H,CH3Ar),2.304-2.215(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.2Hz,7.2Hz)。
实施例18.
(S)-2-(N-苄基哌啶-4-氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI8的合成(图1):参照实施例11,(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX1与N-苄基-4-哌啶酮还原氨化得(S)-2-(N-苄基哌啶-4-氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯,收率74%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:7.994-7.966(m,2H,ArH),7.478-7.307(m,9H,ArH),7.121-7.092(d,1H,ArH,J=8.7Hz),3.658(s,3H,CH3OOC),3.626-3.584(m,1H,CHCOOCH3),3.529(s,2H,CH 2 Ph),3.054-2.871(m,4H,CH2CH2 CH 2 ,CH 2 CHCOOCH3),2.871-2.815(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=8.4Hz),2.315(s,3H,CH3Ar),2.315-2.235(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.3Hz,6.9Hz),2.055-1.959(m,4H,CH2,CH2),1.343-1.224(m,4H,CH2,CH2)。
实施例19.
(S)-2-(N-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI9的合成(图1):参照实施例11,(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX1与N-(4-羟基苯甲酰基)-4-哌啶酮还原氨化得(S)-2-(N-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯,收率80%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:7.981-7.963(m,2H,ArH),7.482-7.398(m,5H,ArH),7.186-7.112(m,3H,ArH),6.787-6.759(d,2H,ArH,J=8.4Hz),3.696(s,3H,CH3OOC),3.657-3.646(m,1H,CHCOOCH3),3.128-3.032(m,2H,CH 2 CHCOOCH3),2.999-2.951(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.2Hz),2.890-2.848(m,1H,CHNH),2.805-2.748(m,4H,CH2,CH2),2.665-2.623(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=6.3Hz),2.238(s,3H,CH3Ar),2.286-2.210(m,2H,CH2 CH 2 CH2),2.087-1.990(m,4H,CH2,CH2)。
实施例20.
(S)-2-(4-氟苯甲酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI10的合成(图2):(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯IX1(0.24毫摩尔)和4-氟苯甲酸40毫克(0.29毫摩尔)溶于5毫升二氯乙烷后,依次加入三乙胺0.120毫升(0.75毫摩尔)、1-羟基苯并三氮唑39毫克(0.29毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)羰基二亚胺盐酸盐55毫克(0.29毫摩尔)。搅拌2小时,用10毫升二氯甲烷稀释,1摩尔/升盐酸洗涤,饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),得到X1193毫克,收率74%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.973-7.941(m,2H,ArH),7.760-7.713(m,3H,ArH),7.437-7.365(m,5H,ArH),7.121-7.020(m,3H,ArH),6.555-6.530(d,1H,NH),5.106-5.082(m,1H,CH),3.784(s,3H,CH3OOC),3.429-3.281(dddd,2H,CH 2 CH,J=13.8Hz,5.5Hz,5.1Hz),3.004-2.954(t,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.5Hz),2.657-2.609(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.296(s,3H,CH3Ar),2.296-2.215(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.8Hz,7.3Hz)。
实施例21.
(S)-2-特戊酰氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI11的合成(图2):参照实施例20,收率80%;1HNMR((CD3)2CO,300MHz),δ:7.999-7.967(m,2H,ArH),7.534-7.460(m,5H,CH),7.233-7.200(dd,1H,J=8.7Hz,2.1Hz,ArH),6.897-6.871(d,1H,NH,J=7.8Hz),4.760-4.687(tt,1H,CHCOOCH3,J=8.4Hz,5.4Hz),3.698(s,3H,CH3OOC),3.322-3.109(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=13.7Hz,8.7Hz,5.1Hz),3.037-2.987(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),2.698-2.651(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.0Hz),2.303-2.205(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.5Hz,7.0Hz),1.099(s,9H,(CH3)3)。
实施例22.
(S)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI12的合成(图2):参照实施例20,收率79%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.982-7.961(m,2H,ArH),7.438-7.398(m,3H,ArH),7.288-7.232(m,2H,ArH),7.165-7.119(m,1H,ArH),7.000-6.942(m,1H,ArH),6.833-6.801(d,1H,ArH,J=8.4Hz),5.827-5.800(d,1H,NH,J=8.1Hz),4.899-4.836(m,1H,CHCOOCH3),3.721(s,3H,CH3OOC),3.502(s,2H,NHCOCH 2 Ar),3.226-3.079(dd,dd,2H,CH2CHCOOCH3,J=13.5Hz,5.7Hz,5.5Hz),3.018-2.956(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.7Hz),2.675-2.627(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.314(s,3H,CH3Ar),2.314-2.232(m,2H,CH2 CH 2 CH2)。
实施例23.
(S)-2-(1-(4-氟苯基)环丙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI13的合成(图2):参照实施例20,收率57%;1HNMR((CD3)2CO,300MHz),δ:8.007-7.975(m,2H,ArH),7.534-7.479(m,3H,ArH),7.469-7.443(d,1H,ArH,J=7.8Hz),7.382-7.323(m,3H,ArH),7.098-7.011(m,2H,ArH),6.021-5.994(d,1H,NH,J=8.1Hz),4.738-4.669(ddd,1H,CHCOOCH3,J=7.5Hz,5.7Hz),3.680(s,3H,CH3OOC),3.225-3.040(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=13.8Hz,6.6Hz,5.1Hz),3.074-3.025(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.3Hz),2.736-2.688(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.377(s,3H,CH3Ar),2.342-2.244(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.3Hz,7.2Hz),1.401-1.392(d,2H,CH2,J=2.7Hz),1.317-1.304(d,2H,CH2,J=3.9Hz)。
实施例24.
(S)-2-(2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-(丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI14的合成(图2):参照实施例20,收率72%;1HNMR((CD3)2CO,300MHz),δ:8.320(s,1H,OH),8.007-7.974(m,2H,ArH),7.521-7.404(m,5H,ArH),7.250-7.192(m,2H,ArH,NH),7.113-7.079(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,1.8Hz),7.047-7.019,6.981-6.952(dd,2H,ArH,J=19.8Hz,8.4Hz,8.7Hz),6.880-6.831,6.741-6.713(dd,2H,ArH,J=41.7Hz,9.0Hz,8.4Hz),4.776-4.740(m,1H,CHCOOCH3),3.676(s,3H,CH3OOC),3.512-3.506,3.401-3.396(dd,1H,CH 2 NHCO,J=1.8Hz,1.5Hz),3.262-3.051(dddd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=13.8Hz,7.8Hz,5.4Hz),3.051-3.010(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=6.1Hz),2.721-2.673(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.320-2.222(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.3Hz,7.4Hz)。
实施例25.
(S)-2-(2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-(2-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI15的合成(图2):参照实施例20,收率43%;1HNMR((CD3)2CO,300MHz),δ:8.223(s,1H,ArOH),7.981-7.949(m,2H,ArH),7.530-7.423(m,5H,ArH),7.254-7.163(m,2H,ArH,NH),7.127-7.094(dd,1H,ArH,J=8.1Hz,1.5Hz),7.049-7.019,6.979-6.961(dd,2H,CH=,J=44.4Hz,9.0Hz,5.4Hz),6.859-6.830,6.743-6.714(dd,2H,CH=,J=8.7Hz,8.7Hz),4.775-4.721(m,1H,CHCOOCH3),3.670(s,3H,CH3OOC),3.503,3.395(s,s,2H,NHCOCH 2 Ar,J=32.4Hz),3.343-3.292(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.6Hz),3.329-3.198(dddd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=13.3Hz,6.3Hz,5.7Hz),3.131-3.083(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.364(s,3H,CH3Ar),2.329-2.258(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.5Hz,7.4Hz)。
实施例26.
(S,E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XI16的合成(图2):参照实施例20,收率40%;1HNMR((CD3)2CO,300MHz),δ:7.992-7.965(m,2H,ArH),7.538-7.411(m,8H,ArH,CH=),7.253-7.212(d,2H,ArH,J=8.7Hz),8.874-8.844(d,2H,ArH,J=9.0Hz),6.609-6.556(d,1H,CH=,J=15.9Hz),4.941-4.869(m,1H,CHCOOCH3),3.701(s,3H,CH3OOC),3.348-3.140(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=13.7Hz,8.1Hz,5.1Hz),3.028-2.979(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.3Hz),2.694-2.646(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.296-2.199(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.3Hz,7.2Hz)。
实施例27.
(S)-2-环戊氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I1的合成(图1):室温下,将1毫升氢氧化锂一水合物水溶液(19毫克,0.443毫摩尔)加入到78毫克(S)-2-环戊氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯X1(0.147毫摩尔)的乙醇溶液(2毫升)中,搅拌4小时。减压蒸除乙醇,以3摩尔/升盐酸酸化至pH=4,过滤,干燥,得到固体(S)-2-环戊基氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I160毫克,收率78%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:7.911-7.883(m,2H,ArH),7.583-7.472(m,5H,ArH),7.252-7.223(d,1H,ArH,J=8.7Hz),3.446-3.410(m,1H,CHCOOH),3.229-3.026(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOH,J=14.7Hz,7.2Hz,5.8Hz),2.992-2.942(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.3Hz),2.617-2.569(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.315(s,3H,CH3Ar),2.159-2.096(m,2H,CH2 CH 2 CH2),2.029-1.966(m,1H,CHNH),1.772-1.403(m,8H,4CH2)。
实施例28.
(S)-2-(环己氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I3的合成(图1):参照实施例27,收率82%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:7.905-7.880(m,2H,ArH),7.576-7.475(m,5H,ArH),7.260-7.231(d,1H,ArH,J=8.7Hz),3.591-3.566(m,1H,CHCOOH),3.274-3.068(m,2H,CH 2 CHCOOH),3.031-2.993(m,1H,CHNH),2.993-2.946(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.0Hz),2.611-2.564(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.0Hz),2.282(s,3H,CH3Ar),2.176-2.073(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.2Hz),1.855-1.764(m,2H,CH2),1.663-1.586(m,2H,CH2),1.586-1.466(m,1H,CH2),1.176-1.120(m,5H,CH2)。
实施例29.
(S)-2-(3-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I4的合成(图1):参照实施例27,收率84%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:7.910-7.877(m,2H,ArH),7.536-7.469(m,5H,ArH),7.281-7.236(m,1H,ArH),7.193-7.167(d,1H,ArH,J=8.1Hz),7.049-6.947(m,2H,ArH),3.843-3.600(d,d,2H,NHCH 2 Ar,J=14.4Hz,14.1Hz),3.344-3.300(m,1H,CHCOOH),3.63-2.902(m,2H,CH 2 CHCOOH),2.991-2.943(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.2Hz),2.617-2.571(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=6.9Hz),2.323(s,3H,CH3Ar),2.149-2.082(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.2Hz)。
实施例30.
(S)-2-(4-氟苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I5的合成(图1):参照实施例27,收率88%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:7.907-7.876(m,2H,ArH),7.530-7.470(m,5H,ArH),7.283-7.227(m,2H,ArH),7.187-7.155(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.096-7.038(m,2H,ArH),3.803-3.758(d,1H,NHCH 2 Ar,J=13.5Hz),3.637-3.593(d,1H,NHCH 2 Ar,J=13.2Hz),3.361-3.318(m,1H,CHCOOH),3.064-3.879(m,2H,CH 2 CHCOOH),2.990-2.940(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),2.618-2.571(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.0Hz),2.312(s,3H,CH3Ar),2.150-2.099(m,2H,CH2CH 2 CH2)。
实施例31.
(S)-2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I6的合成(图1):参照实施例27,收率91%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:7.908-7.882(m,2H,ArH),7.535-7.454(m,5H,ArH),7.193-7.159(d,2H,ArH,J=8.4Hz),6.854-6.824(d,2H,ArH,J=9.0Hz),3.972-3.623(d,d,2H,NHCH 2 Ar,J=13.2Hz,13.2Hz),3.403-3.360(t,1H,CHCOOH,J=6.5Hz),3.097-2.941(m,2H,CH 2 CHCOOH),2.990-2.940(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),2.617-2.568(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.3Hz),2.313(s,3H,CH3Ar),2.170-2.070(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.3Hz,7.3Hz)。
实施例32.
(S)-2-(4-羟基苄基氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I7的合成(图1):参照实施例27,收率75%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:7.907-7.876(m,2H,ArH),7.532-7.461(m,5H,ArH),7.195-7.163(d,1H,ArH,J=8.4Hz,7.076-7.048(d,2H,ArH,J=8.4Hz),6.685-6.647(d,2H,ArH,J=8.4Hz),3.738-3.587(dd,2H,ArH,J=12.9Hz,12.9Hz),3.376-3.333(t,1H,CHCOOH,J=6.4Hz),3.103-2.939(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOH,J=13.8Hz,6.9Hz,6.1Hz),2.988-2.939(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.3Hz),2.615-2.567(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.311(s,3H,CH3Ar),2.169-2.071(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.3Hz,7.5Hz)。
实施例33.
(S)-2-(1-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I9的合成(图1):参照实施例27,收率78%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:8.828(s,1H,OH),7.909-7.875(m,2H,ArH),7.535-7.460(m,5H,ArH),7.232-7.199(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,1.5Hz),7.190-7.161(d,2H,ArH,J=8.7Hz),6.774-6.746(d,2H,ArH,J=8.4Hz),3.572-3.529(m,1H,CHCOOH),3.059-2.909(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOH,J=13.0Hz,8.4Hz,5.7Hz),2.988-2.937(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.7Hz),2.889-2.787(m,4H,CH2),2.614-2.566(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.305(s,3H,CH3Ar),2.175-2.072(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.7Hz,7.2Hz),2.031-1.983(m,1H,CHNH),1.796-1.732(m,4H,CH2)。
实施例34.
(S)-2-(4-氟苯甲酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I10的合成(图2):参照实施例27,收率77%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:8.777-8.749(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.893-7.832(m,4H,ArH),7.602(s,1H,ArH),7.529-7.454(m,4H,ArH),7.304-7.245(m,4H,ArH),4.638-4.609(m,1H,CHCOOH),3.341-3.096(m,2H,CH 2 CHCOOH),2.959-2.908(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.7Hz),2.590-2.543(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.0Hz),2.275(s,3H,CH3Ar),2.147-2.048(quin,2H,CH2CH 2 CH2,J=7.5Hz,7.5Hz)。
实施例35.
(S)-2-特戊酰氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I11的合成(图2):参照实施例27,收率85%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:12.588(s,1H,COOH),7.906-7.863(m,2H,ArH),7.544-7.468(m,6H,ArH),7.204-7.172(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,1.2Hz),4.474-4.397(m,1H,CHCOOH),3.217-3.011(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOH,J=13.5Hz,10.5Hz,4.5Hz),2.979-2.929(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),2.601-2.552(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.3Hz),2.161-2.063(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.5Hz,7.5Hz),0.976(s,9H,(CH3)3)。
实施例36.
(S)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I12的合成(图2):参照实施例27,收率89%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:12.717(s,1H,COOH),8.407-8.379(d,1H,NH,J=8.4Hz),7.913-7.870(m,2H,ArH),7.524-7.454(m,5H,ArH),7.163-7.129(dd,1H,ArH,J=8.7Hz,1.8Hz),7.107-7.058(m,2H,ArH),6.998-6.930(m,2H,ArH),4.505-4.429(m,1H,CHCOOH),3.372-3.360(d,2H,NHCOCH2Ar,J=3.6Hz),3.203-3.142(dd,1H,CH 2 CHCOOH,J=13.8Hz,4.5Hz),3.000-2.900(m,1H,CH 2 CHCOOH),3.000-2.950(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),2.628-2.580(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.316(s,3H,CH3Ar),2.182-2.083(quin,2H,CH2 CH 2 CH2J=7.3Hz,7.3Hz)。
实施例37.
(S)-2-(1-(4-氟苯基)环丙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I13的合成(图2):参照实施例27,收率90%;1HNMR(CD3OD,300MHz),δ:7.926-7.897(m,2H,ArH),7.488-7.440(m,3H,ArH),7.407-7.381(d,1H,ArH,J=7.8Hz),7.303-7.256(m,3H,ArH),7.000-6.944(m,3H,ArH),4.658-4.614(m,1H,CHCOOH),3.241-3.085(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOH,J=14.1Hz,6.9Hz,5.4Hz),3.069-3.019(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.5Hz),2.719-2.672(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.0Hz),2.345(s,3H,CH3ArH),2.345-2.253(qa,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.2Hz,7.2Hz),1.445-1.347(m,2H,CH 2 CH2),1.327-1.249(m,2H,CH2CH2)。
实施例38.
(S)-2-(2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I14的合成(图2):参照实施例27,收率81%;1HNMR(CD3OD,300MHz),δ:7.942-7.897(m,2H,ArH),7.483-7.341(m,5H,ArH,NH),7.093-7.060(d,1H,ArH,J=8.7Hz),6.899-6.870(d,2H,ArH,J=9.0Hz),6.599-6.570(d,2H,ArH,J=6.3Hz),4.734-4.688(m,1H,CHCOOH),3.355-3.344(d,2H,COCH2Ar,J=3.3Hz),3.065-2.988(m,2H,CH 2 CHCOOH),3.048-3.000(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.2Hz),2.701-2.654(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.0Hz),2.329(s,3H,CH3Ar),2.329-2.233(t,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.5Hz,7.0Hz)。
实施例39.
(S,E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I16的合成(图2):参照实施例27,收率87%;1HNMR(CD3OD,300MHz),δ:7.090-7.871(m,2H,ArH),7.489-7.431(m,5H,ArH),7.405-7.370(m,3H,ArH),7.237-7.204(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,1.7Hz),6.790-6.761(d,2H,CH=,J=8.7Hz),6.474-6.422(d,1H,CH=,J=15.6Hz),4.870-4.790(m,1H,CHCOOH),3.391-3.075(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOH,J=14.1Hz,8.5Hz,5.1Hz),3.008-2.959(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.3Hz),2.657-2.609(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.290-2.199(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.2Hz,7.2Hz)。
实施例40.
(S)-2-叔丁氧酰氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I17的合成(图2):参照实施例27,收率77%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:7.954-7.932(m,2H,ArH),7.541(s,1H,ArH),7.413-7.360(m,4H,ArH),7.141-7.118(d,1H,ArH,J=6.9Hz),5.160-5.101(m,1H,NH),4.867-4.597(m,1H,CHCOOH),3.330-3.272(m,2H,CH 2 CHCOOH),3.015-2.964(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.7Hz),2.635-2.588(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.0Hz),2.272(s,3H,CH3Ar),2.239-2.218(m,2H,CH2 CH 2 CH2),1.802(s,9H,(CH3)3)。
实施例41.
(S)-2-乙氧酰氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I18的合成(图2):参照实施例27,收率72%;1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:7.931-7.907(m,2H,ArH),7.558(s,1H,ArH),7.416-7.379(m,3H,ArH),7.351-7.329(d,1H,ArH,J=8.8Hz),7.131-7.107(d,1H,ArH,J=8.0Hz),5.390-5.373(d,1H,NH,J=6.8Hz),4.705-4.688(m,1H,CHCOOH),4.163-4.108(q,2H,CH 2 CH3,J=7.3Hz),3.320-3.310(m,2H,CH 2 CHCOOH),2.987-2.950(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.4Hz),2.602-2.566(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.2Hz),2.231(s,3H,CH3Ar),2.245-2.106(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.6Hz,7.4Hz),1.259-1.223(t,3H,CH2 CH 3 ,J=7.2Hz)。
实施例42.
(S)-2-氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I19的合成(图2):参照实施例27,收率75%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:7.901-7.883(m,2H,ArH),7.554-7.472(m,5H,ArH),7.239-7.211(d,1H,ArH,J=8.4Hz),3.398-3.375(m,1H,CHCOOH),3.272-3.197(m,2H,CH 2 CHCOOH),2.989-2.943(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=6.9Hz),2.611-2.562(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.3Hz),2.321(s,3H,CH3Ar),2.165-2.065(qa,2H,CH2 CH 2 CH2,J=8.1Hz,7.0Hz)。
实施例43.
3-邻硝基苯酚丙酸乙酯XIII1-4的合成(图3):3-邻硝基苯酚丙酸乙酯XII1-428毫摩尔溶于硫酸(9毫升)乙醇(50毫升)溶液中,80℃下加热回流12小时。冷却至室温,倒入冰水中,以100毫升乙酸乙酯萃取,饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,得到3-邻硝基苯酚丙酸乙酯XIII1-4。
实施例44.
3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸乙酯XIV1的合成(图3):3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸乙酯2.0克(8.36毫摩尔),N,N-二异丙基乙胺2.2毫升(12.5毫摩尔)溶于40毫升乙腈,0℃下滴加甲氧甲基氯0.75毫升(10.0毫摩尔)。搅拌2小时,加水10毫升,减压除去乙腈,以乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,得到黄色油状产品2.3克,收率99%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.672-7.665(d,1H,ArH,J=2.1Hz),7.385-7.350(dd,1H,ArH,J=8.1Hz,2.1Hz),7.256-7.228(d,1H,ArH,J=8.4Hz),5.272(s,2H,CH3OCH 2 O),4.175-4.105(q,2H,CH 2 CH3,J=7.0Hz),3.527(s,3H,CH 3 OCH2O),2.980-2.930(t,2H,CH2 CH 2 CO,J=7.5Hz),2.654-2.604(t,2H,CH 2 CH2CO,J=7.5Hz),1.273-1.225(t,3H,CH2 CH 3 ,J=7.2Hz)。
实施例45.
3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸XV1的合成(图3):3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸乙酯XIV11.0克(3.5毫摩尔)溶于15毫升乙醇中,加入氢氧化钠溶液7毫升(10.6毫摩尔),搅拌2小时后蒸出乙醇,用1摩尔/升盐酸酸化至pH=4,以乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,得到类白色固体0.82g,收率91%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.668-7.662(d,1H,CH,J=1.8Hz),7.380-7.343(dd,1H,ArH,J1=8.7Hz,2.1Hz),7.257-7.227(d,1H,ArH,J=9.0Hz),5.264(s,2H,CH3OCH 2 O),3.516(s,3H,CH3O),2.975-2.925(t,2H,CH2 CH 2 CO,J=7.2Hz),2.711-2.660(t,2H,CH 2 CH2CO,J=7.8Hz)。
实施例46.
(R)-4-异丙基-3-(3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮XVI1的合成(图3):3-(4-(甲氧甲氧基)-3-硝基苯基)丙酸XV13.0克(11.75毫摩尔)溶于60毫升四氢呋喃后加入三乙胺2毫升(14毫摩尔),-78℃下滴加特戊酰氯1.48毫升(12.34毫摩尔)。滴加完后升温至0℃,搅拌30分钟后降温至-78℃,滴加15毫升(R)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-锂的四氢呋喃溶液(11.75毫摩尔)。滴加完后升温至0℃,继续搅拌20分钟。加入饱和氯化铵水溶液,乙酸乙酯萃取,依次以饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥。过滤浓缩,得到黄色的油XVI14.16克,收率96%;MS(ESI):389(M+Na);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.700-7.692(d,1H,ArH,J=2.4Hz),7.429-7.394(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,2.0Hz),7.255-7.226(d,1H,ArH,J=8.7Hz),5.270(s,2H,CH3OCH 2 O),4.443-4.405(m,1H,CONCHCH2),4.312-4.209(m,2H,CH 2 OCO),3.523(s,3H,CH3O),3.523-3.230(m,2H,CH2 CH 2 CO),3.017-2.970(t,2H,CH 2 CH2CO,J=7.0Hz),2.359-2.345(m,1H,CH(CH3)2),0.927-0.903(d,3H,CH 3 CH,J=7.2Hz),0.859-0.837(d,3H,CH 3 CH,J=6.6Hz)。
实施例47.
(S)-4-异丙基-3-(3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮XVI2的合成(图3):参照实施例46,收率90%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.673(s,1H,ArH),7.407-7.379(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.234-7.204(d,1H,ArH,J=9.0Hz),5.249(s,2H,CH3OCH 2 O),4.435-4.385(m,1H,CONCHCH2),4.291-4.178(m,2H,CH 2 OCO),3.501(s,3H,CH3O),3.332-3.126(m,2H,CH2 CH 2 CO),2.996-2.947(t,2H,CH2CH2CO,J=7.3Hz),2.359-2.301(m,1H,CH(CH3)2),0.905-0.882(d,3H,CH 3 CH,J=6.9Hz),0.838-0.815(d,3H,CH 3 CH,J=6.9Hz)。
实施例48.
(R)-4-异丙基-3-((R)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮XX1的合成(图3):5.73毫升(2.87毫摩尔,0.5摩尔/升甲苯溶液)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷钾盐溶于30毫升四氢呋喃后降温至在-78℃,滴加0.7克(1.9毫摩尔)(R)-4-异丙基-3-(3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮XVI1的10毫升四氢呋喃后,滴加完成后搅拌30分钟,滴加3-苯基-2-苯基磺酰-1,2-哑嗪0.75克(2.87毫摩尔)的10毫升四氢呋喃溶液。继续搅拌1小时后,在-78℃下加入醋酸1毫升,升至25℃,蒸除四氢呋喃,用5毫升乙酸乙酯稀释,依次以饱和碳酸氢钠、1摩尔/升盐酸、饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥。过滤浓缩,硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),得到XX10.48克,收率65%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.729-7.723(d,1H,ArH,J=1.8Hz),7.495-7.459(dd,1H,ArH,J=8.7Hz,2.1Hz),7.270-7.241(d,1H,ArH,J=8.7Hz),5.275(s,2H,CH3OCH 2 O),5.175-5.137(m,1H,CONCHCH2),4.421-4.321(m,3H,CH 2 OCO,CHOH),3.697-3.672(d,1H,OH,J=7.5Hz),3.521(s,3H,CH3O),3.181-3.121(dd,1H,CH 2 CHOHCO,J=14.1Hz,4.2Hz),2.869-2.795(dd,1H,CH 2 CHOHCO,J=14.1Hz,8.4Hz),2.440-2.430(m,1H,CH(CH3)2),0.959-0.891(dd,6H,CH(CH 3 ) 2 ,J=6.9Hz,6.6Hz)。
实施例49.
(S)-4-异丙基-3-((S)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮XX2的合成(图3):参照实施例48,收率70%;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.723-7.718(d,1H,ArH,J=2.0Hz),7.485-7.457(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,2.4Hz),7.258-7.242(d,1H,ArH,J=8.5Hz),5.272(s,2H,CH3OCH 2 O),5.185-5.135(m,1H,CONCHCH2),4.411-4.319(m,3H,CH 2 OCO,CHOH),3.665-3.646(d,1H,OH,J=7.6Hz),3.518(s,3H,CH3O),3.171-3.126(dd,1H,CH 2 CHOHCO,J=13.8Hz,4.2Hz),2.866-2.810(dd,1H,CH 2 CHOHCO,J=14.4Hz,8.0Hz),2.436-2.427(m,1H,CH(CH3)2),0.952-0.890(dd,6H,CH(CH 3 ) 2 ,J=6.8Hz,7.2Hz)。
实施例50.
(R)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXIa1的合成(图3):0℃下5.23毫升乙基溴化镁(2.5摩尔/升乙醚)滴加至40毫升甲醇,升至室温后滴加2.5克(6.54毫摩尔)(R)-3-((R)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酰基)-4-异丙基-噁唑烷-2-酮XX1的20毫升四氢呋喃溶液,搅拌2小时后加入2毫升饱和氯化铵水溶液,蒸除甲醇后以乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,硫酸钠干燥。过滤浓缩,硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=2.5∶1),得到XXI11.77克,收率85%;MS(ESI):308(M+Na);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.968-7.942(d,1H,ArH,J=7.8Hz),7.691-7.685(s,1H,ArH),7.406-7.373(dd,1H,ArH,J=8.1Hz,1.7Hz),7.260-7.229(d,1H,ArH,J=8.5Hz),5.273-5.253(s,2H,CH3OCH 2 O),4.456-4.420(m,1H,CHOH),3.813(s,3H,CH3OOC),3.521(s,3H,CH 3 OCH2),3.157-2.918(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=14.2Hz,7.2Hz,4.0Hz),2.863-2.845(d,1H,CHOH,J=5.4Hz)。
实施例51.
(S)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXIb1的合成(图3):参照实施例50,收率90%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.927-7.921(d,1H,ArH,J=1.8Hz),7.416-7.379(dd,1H,ArH,J=8.7Hz,2.2Hz),7.262-7.234(d,1H,ArH,J=8.4Hz),5.274(s,2H,CH3OCH 2 O),4.480-4.423(m,1H,CHOH),3.814(s,3H,CH3OOC),3.525(s,3H,CH 3 OCH2),3.161-2.924(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=14.1Hz,7.2Hz,4.2Hz)。
实施例52.
(S)-2-苯氧基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXII1的合成(图3):(R)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXIa184毫克(0.29毫摩尔)溶解于2毫升甲苯中,加入三苯基膦85毫克(0.32毫摩尔)和苯酚30.5毫克(0.32毫摩尔)。降温至0℃,滴加1毫升二异丙基重氮二碳酸酯的四氢呋喃(0.32毫摩尔),搅拌24小时。蒸除甲苯后硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1),得到XXII172毫克,收率69%;MS(ESI):384(M+Na);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.804-7.796(d,1H,ArH,J=2.4Hz),7.495-7.458(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,2.1Hz),7.299-7.244(m,3H,ArH),7.013-6.963(t,1H,ArH,J=7.5Hz),6.860-6.827(d,2H,ArH,J=8.7Hz),5.282(s,2H,CH3OCH 2 O),4.823-4.782(dd,1H,CHCOOCH3,J=6.9Hz),3.769(s,3H,CH 3 OCH2),3.527(s,3H,CH 3 OOC),3.262-3.240(d,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=6.6Hz)。
实施例53.
(S)-2-(4-甲基苯氧基)-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXII2的合成(图3):参照实施例52,收率53%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.786-7.779(d,1H,ArH,J=2.1Hz),7.477-7.441(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,2.1Hz),7.264-7.235(d,1H,ArH,J=8.7Hz),7.062-7.034(d,2H,ArH,J=8.4Hz),6.739-6.711(d,2H,ArH,J=8.4Hz),5.268(s,2H,CH3OCH 2 O),4.762-4.722(t,1H,CHCOOCH3,J=6.0Hz),3.751(s,3H,CH 3 OCH2),3.514(s,3H,CH 3 OOC),3.228-3.207(d,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=6.3Hz),2.259(s,3H,CH3Ar)。
实施例54.
(S)-2-甲氧基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXII3的合成(图3):(S)-2-羟基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXIb10.2克(0.7毫摩尔)与碘甲烷0.87毫升(14毫摩尔)混合后,加入氧化银0.24克(1.5毫摩尔),45℃下加热回流12小时。过滤浓缩,硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1),得到产品为一黄色油,0.148克,收率71%;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.685-7.680(d,1H,ArH,J=2.0Hz),7.388-7.361(dd,1H,ArH,J=8.8Hz,2.0Hz),7.243-7.221(d,1H,ArH,J=8.8Hz),5.266(s,1H,CH3OCH 2 O),3.953-3.921(dd,1H,CHCOOCH3,J1=8.0Hz,J2=2.8Hz),3.755(s,3H,CH 3 OOC),3.515(s,3H,CH 3 OCH2),3.364(s,3H,CH 3 OCH),3.059-2.945(dddd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J1=13.6Hz,8.0Hz,4.6Hz)。
实施例55.
(S)-2-异丙氧基-3-(4-甲氧甲氧基-3-硝基苯基)丙酸甲酯XXII4的合成(图3):参照实施例54,收率20%;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.732-7.725(d,1H,ArH,J=2.1Hz),7.414-7.378(dd,1H,ArH,J=8.7Hz,2.2Hz),7.242-7.212(d,1H,ArH,J=9.0Hz),5.269(s,2H,CH3OCH 2 O),4.068-4.025(m,1H,CHCOOCH3),3.745(s,3H,CH 3 OOC),3.558-3.498(m,1H,CH(CH3)2),3.520(s,3H,CH3O),2.984-2.940(m,2H,CH 2 CHCOOCH3),1.174-1.153(d,3H,CH 3 CH,J=6.3Hz),0.984-0.964(d,3H,CH 3 CH,J=6.0Hz)。
实施例56.
(S)-2-甲氧基-3-(2-((二乙氧膦氧甲基)苯并[b]噁唑-5-))丙酸甲酯XXIII1的合成(图3):参照实施例5,收率40%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.457(s,1H,ArH),7.457-7.409(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.098-7.071(d,1H,ArH,J=8.1Hz),4.632-4.610(m,1H,CHCOOCH3),4.224-4.150(m,4H,CH 2 CH3),3.733(s,3H,CH3OOC),3.550(s,1H,CH2P=O),3.498(s,1H,CH2P=O),3.375(s,3H,CH 3 OCH),3.245-3.103(dd,dd,2H,CH 2 CHCOOCH3,J=14.1Hz,6.0Hz,5.7Hz),1.346-1.299(t,6H,CH 3 CH2,J=7.2Hz)。
实施例57.
(S,E/Z)-2-甲氧基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙烯-1-)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XXIV1的合成(图3):参照实施例6,收率60%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.011-7.973(m,2H,ArH),7.455-7.364(m,6H,ArH),7.211-7.117(m,1H,ArH),7.085-7.063(d,1H,ArH,J=7.5Hz),8.539-8.485(d,1H,ArH,J=16.2Hz),4.626-4.599(m,1H,CHCOOCH3),3.720(s,3H,CH3OOC),3.570-3.552(d,2H,CH 2 CH=,J=5.4Hz),3.375(s,3H,CH 3 OCH),3.253-3.118(m,2H,CH 2 CHCOOCH3),2.373(s,3H,CH3Ar)。
实施例58.
(S)-2-甲氧基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯XXV1的合成(图3):参照实施例7,收率70%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:8.023-7.992(m,2H,ArH),7.456-7.448(m,4H,ArH),7.412-7.394(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.073-7.040(d,1H,ArH,J=8.1Hz),4.637-4.614(m,1H,CHCOOCH3),3.735(s,3H,CH3OOC),3.375(s,3H,CH 3 OCH),3.220-3.168(m,2H,CH 2 CHCOOCH3),3.028-2.979(m,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.3Hz),2.699-2.652(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.0Hz),2.331(s,3H,CH3Ar),2.349-2.256(m,2H,CH2 CH 2 CH2)。
实施例59.
(S)-2-甲氧基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸I20的合成(图3):参照实施例27,收率80%;1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:7.906-7.883(m,2H,ArH),7.578-7.473(m,5H,ArH),7.264-7.235(d,1H,ArH,J=8.7Hz),3.593-3.569(m,1H,CHCOOH),3.365(s,3H,CH 3 OCH),3.267-3.054(m,2H,CH 2 CHCOOH),3.001-2.946(t,2H,CH2CH2 CH 2 ,J=7.0Hz),2.611-2.564(t,2H,CH 2 CH2CH2,J=7.0Hz),2.282(s,3H,CH3Ar),2.176-2.073(quin,2H,CH2 CH 2 CH2,J=7.2Hz)。
实施例60.
2-氨基苯二酚XXVII1-4的合成(图4):1.0克(6.5毫摩尔)2-硝基苯二酚XXVI1-4溶于20毫升乙醇中,加入0.7克5%钯/碳,常温常压下氢化2小时。过滤,浓缩得到棕色固体2-氨基苯二酚XXVII1-4。
实施例61.
3-(6-羟基苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXVIII1的合成(图4):0.2克(1.38毫摩尔)琥珀酰胺酸乙酯溶于10毫升1,2-二氯乙烷,加入0.262克(1.38毫摩尔)三乙基氧四氟硼酸盐后搅拌24小时。加入0.19克(1.52毫摩尔)4-氨基苯-1,3-二酚XXVII1,85℃下加热回流4小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液,以二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1),得到产品,为棕色蜡状固体277毫克,收率60%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.466-7.444(d,1H,ArH,J=6.6Hz),6.962-6.956(d,1H,ArH,J=1.8Hz),6.816-6.789(dd,1H,ArH,J=6.3Hz,1.8Hz),4.192-4.138(q,2H,CH 2 CH3,J=5.7Hz),3.232-3.195(t,2H,CH2 CH 2 COOCH2CH3,J=5.4Hz),2.923-2.885(t,2H,CH 2 CH2COOCH2CH3,J=5.7Hz),1.263-1.226(t,3H,CH2 CH 3 ,J=5.6Hz)。
实施例62.
3-(4-羟基苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXVIII2的合成(图4):参照实施例60,2-氨基苯-1,3-二酚XXVII2与琥珀酰胺酸乙酯得到XXVIII2,收率85%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.231-7.177(t,1H,ArH,J=8.1Hz),7.051-7.022(d,1H,ArH,J=8.1Hz),6.869-6.842(d,1H,ArH,J=8.1Hz),4.185-4.114(q,2H,CH 2 CH3,J=7.2Hz),3.729(s,1H,OH),3.325-3.274(t,2H,CH2 CH 2 COOCH2CH3,J=7.8Hz),2.932-2.882(t,2H,CH 2 CH2COOCH2CH3,J=7.2Hz),1.254-1.207(t,3H,CH2 CH 3 ,J=7.0Hz)。
实施例62.
3-(5-羟基苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXVIII3的合成(图4):参照实施例60,2-氨基苯-1,4-二酚XXVII3与琥珀酰胺酸乙酯得到XXVIII3,收率40%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.346-7.316(d,1H,ArH,J=9.0Hz),7.118-7.111(d,1H,ArH,J=2.1Hz),6.846-6.808(dd,1H,ArH,J=8.7Hz,2.7Hz),5.164(s,1H,OH),4.222-4.150(q,2H,CH 2 CH3,J=7.2Hz),3.268-3.220(t,2H,CH2 CH 2 COOCH2CH3,J=7.2Hz),2.956-2.907(t,2H,CH 2 CH2COOCH2CH3,J=7.3Hz),1.289-1.241(t,3H,CH2 CH 3 ,J=7.2Hz)。
实施例62.
3-(7-羟基苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXVIII4的合成(图4):参照实施例60,3-氨基苯-1,2-二酚XXVII4与琥珀酰胺酸乙酯得到XXVIII4,收率35%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.224-7.194(d,1H,ArH,J=8.1Hz),7.152-7.099(t,1H,ArH,J=8.0Hz),6.852-6.823(d,1H,ArH,J=7.5Hz),4.184-4.113(q,2H,CH 2 CH3,J=7.1Hz),3.276-3.228(t,2H,CH2 CH 2 COOCH2CH3,J=7.2Hz),2.943-2.894(t,2H,CH 2 CH2COOCH2CH3,J=7.3Hz),1.254-1.206(t,3H,CH2 CH 3 ,J=7.2Hz)。
实施例63.
(S)-2-(叔丁氧酰氨基)-3-(4-羟基苯并[b]噁唑-2)-丙酸乙酯XXVIII5的合成(图4):参照实施例60,2-氨基苯-1,3-二酚XXVII2与L-N-叔丁氧羰基-天冬酰胺乙酯得到(S)-2-(叔丁氧酰氨基)-3-(4-羟基苯并[b]噁唑-2)-丙酸乙酯XXVIII5,收率44%;1HNMR(CD Cl3,300MHz),δ:7.255-7.201(t,1H,ArH,J=8.1Hz),7.067-7.040(d,1H,ArH,J=8.1Hz),6.884-6.857(d,1H,ArH,J=8.1Hz),5.673-5.645(d,1H,NH,J=8.4Hz),4.861-4.816(m,1H,CHCOOCH2CH3),4.252-4.180(q,2H,CH 2 CH3,J=7.2Hz),3.513-3.495(d,2H,CH 2 CHCOOCH2CH3,J=5.4Hz),1.243-1.195(t,3H,CH2 CH 3 ,J=7.2Hz)。
实施例64.
3-(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXIX1的合成(图4):50毫克(0.21毫摩尔)3-(6-羟基苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXVIII1、62毫克(0.23毫摩尔)5-甲基-4-(2-溴乙基)-2-苯基噁唑和88毫克(0.64毫摩尔)碳酸钾溶于5毫升乙腈中,90℃下加热回流7小时。浓缩至干后硅胶色谱柱纯化(正己烷∶乙酸乙酯=5∶1),得到产品,为白色固体体59毫克,收率55%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.991-7.958(m,2H,ArH),7.512-7.483(d,1H,ArH,J=8.7Hz),7.445-7.404(m,2H,ArH),7.018-7.012(d,1H,ArH,J=1.8Hz),6.904-6.869(dd,1H,ArH,J=8.4Hz,2.1Hz),4.290-4.246(t,2H,CH2 CH 2 O,J=6.6Hz),4.199-4.128(q,2H,CH 2 CH3,J=7.1Hz),3.230-3.182(t,2H,CH2 CH 2 COOCH2CH3,J=7.2Hz),3.022-2.979(t,2H,CH 2 CH2O,J=6.5Hz),2.918-2.869(t,2H,CH 2 CH2COOCH2CH3,J=7.3Hz),2.381(s,3H,CH3Ar),1.267-1.221(t,3H,CH2 CH 3 ,J=7.0Hz)。
实施例65.
3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXIX2的合成(图4):参照实施例64,收率66%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.986-7.961(m,2H,ArH),7.448-7.406(m,3H,ArH),7.217-7.163(t,1H,ArH,J1=J2=8.1Hz),7.090-7.064(d,1H,ArH,J=7.8Hz),6.812-6.784(d,1H,ArH,J=8.4Hz),4.530-4.482(t,2H,CH2 CH 2 O,J=7.2Hz),4.206-4.135(q,2H,CH 2 CH3,J=7.1Hz),3.272-3.222(t,2H,CH2 CH 2 COOCH2CH3,J=7.5Hz),3.124-3.077(t,2H,CH 2 CH2O,J=7.0Hz),2.958-2.908(t,2H,CH 2 CH2COOCH2CH3,J=7.5Hz),2.383(s,3H,CH3Ar),1.278-1.231(t,3H,CH2 CH 3 ,J=7.1Hz)。
实施例66.
3-(5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXIX3的合成(图4):参照实施例64,收率36%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.991-7.959(m,2H,ArH),7.444-7.402(m,3H,ArH),7.340-7.312(d,1H,ArH,J=8.4Hz),7.169-7.160(d,1H,ArH,J=2.7Hz),6.894-6.855(dd,1H,ArH,J=9.0Hz,2.6Hz),4.284-4.239(t,2H,CH2 CH 2 O,J=6.8Hz),4.199-4.128(q,2H,CH 2 CH3,J=7.1Hz),3.244-3.195(t,2H,CH2 CH 2 COOCH2CH3,J=7.3Hz),3.018-2.974(t,2H,CH 2 CH2O,J=6.6Hz),2.932-2.883(t,2H,CH 2 CH2COOCH2CH3,J=7.3Hz),2.381(s,3H,CH3Ar),1.269-1.221(t,3H,CH2 CH 3 ,J=7.2Hz)。
实施例67.
3-(7-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸乙酯XXIX4的合成(图4):参照实施例64,收率43%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.986-7.954(m,2H,ArH),7.437-7.396(m,3H,ArH),7.259-7.235(d,1H,ArH,J=7.2Hz),7.197-7.143(t,1H,ArH,J=8.1Hz),6.850-6.823(d,1H,ArH,J=8.1Hz),4.479-4.434(t,2H,CH2 CH 2 O,J=6.8Hz),4.196-4.125(q,2H,CH 2 CH3,J=7.1Hz),3.276-3.225(t,2H,CH2 CH 2 COOCH2CH3,J=7.7Hz),3.080-3.036(t,2H,CH 2 CH2O,J=6.6Hz),2.949-2.899(t,2H,CH 2 CH2COOCH2CH3,J=7.5Hz),2.389(s,3H,CH3Ar),1.265-1.217(t,3H,CH2 CH 3 ,J=7.2Hz)。
实施例67.
(S)-2-叔丁氧酰氨基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯XXIX5的合成(图4):参照实施例64,收率70%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:8.028-7.995(m,2H,ArH),7.499-7.426(m,3H,ArH),7.239-7.184(t,1H,ArH,J=8.4Hz,8.1Hz),7.103-7.077(d,1H,ArH,J=7.8Hz),6.818-6.791(d,1H,ArH,J=8.1Hz),5.705-5.680(d,1H,NH,J=7.5Hz),4.831-4.807(m,1H,CHCOOCH2CH3),4.543-4.500(t,2H,ArCH2 CH 2 O,J=6.4Hz),4.240-4.169(q,2H,CH 2 CH3,J=7.1Hz),3.520-3.382(m,2H,CH 2 CHCOOCH2CH3),3.142-3.097(t,2H,ArCH 2 CH2O,J=6.8Hz),2.446(s,3H,CH3Ar),1.433(s,9H,(CH3)3C),1.226-1.183(t,3H,CH2 CH 3 ,J=6.4Hz)。
实施例68.
(S)-2-氨基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯XXX1的合成(图4):参照实施例9,收率95%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:8.031-8.002(m,2H,ArH),7.501-7.432(m,3H,ArH),7.240-7.191(t,1H,ArH,J=8.4Hz,8.1Hz),7.110-7.084(d,1H,ArH,J=7.8Hz),6.818-6.791(d,1H,ArH,J=8.1Hz),4.841-4.817(m,1H,CHCOOCH2CH3),4.543-4.500(t,2H,ArCH2 CH 2 O,J=6.4Hz),4.240-4.169(q,2H,CH 2 CH3,J=7.1Hz),3.520-3.382(m,2H,CH 2 CHCOOCH2CH3),3.142-3.097(t,2H,ArCH 2 CH2O,J=6.8Hz),2.446(s,3H,CH3Ar),1.226-1.183(t,3H,CH2 CH 3 ,J=6.4Hz)。
实施例69.
(S)-2-环戊氨基-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[b]噁唑-2-)丙酸乙酯XXXI1的合成(图4):参照实施例11,收率73%;1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:8.044-8.032(m,2H,ArH),7.521-7.453(m,3H,ArH),7.245-7.196(t,1H,ArH,J=8.4Hz,8.1Hz),7.115-7.089(d,1H,ArH,J=7.8Hz),6.820-6.793(d,1H,ArH,J=8.1Hz),4.841-4.817(m,1H,CHCOOCH2CH3),4.543-4.500(t,2H,ArCH2 CH 2 O,J=6.4Hz),4.240-4.169(q,2H,CH 2 CH3,J=7.1Hz),3.522-3.387(m,2H,CH 2 CHCOOCH2CH3),3.162-3.107(t,2H,ArCH 2 CH2O,J=6.8Hz),3.121-3.106(m,1H,CHNH),2.446(s,3H,CH3Ar),1.226-1.183(t,3H,CH2 CH 3 ,J=6.4Hz)1.774-1.592(m,5H,CH2,CH2,CH),1.612-1.504(m,3H,CH2,CH)。
实施例70.
3-(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸I21的合成(图4):参照实施例27,收率75%;MS(ESI):391(M-H);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.987-7.955(m,2H,ArH),7.517-7.488(d,1H,ArH,J=8.7Hz),7.442-7.405(m,3H,ArH),7.022-7.014(d,1H,ArH,J=2.4Hz),6.901-6.863(dd,1H,ArH,J=9.0Hz,2.7Hz),4.275-4.231(t,2H,CH2 CH 2 O,J=6.6Hz),3.243-3.195(t,2H,CH2 CH 2 COOH,J=7.2Hz),3.024-2.979(t,2H,CH 2 CH2O,J=6.8Hz),2.979-2.931(t,2H,CH 2 CH2COOH,J=7.2Hz),2.379(s,3H,CH3Ar)。
实施例71.
3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸I22的合成(图4):参照实施例27,收率75%;MS(ESI):391(M-H);1H NMR(CD Cl3,300MHz)δ:8.007-7.975(m,2H,ArH),7.448-7.423(m,3H,ArH),7.216-7.162(t,1H,ArH,J=8.1Hz),7.106-7.078(d,1H,ArH,J=8.4Hz),6.829-6.803(d,1H,ArH,J=7.8Hz),4.684-4.633(t,2H,CH2 CH 2 O,J=7.7Hz),3.301-3.255(t,2H,CH2 CH 2 COOH,J=6.9Hz),3.120-3.069(t,2H,CH 2 CH2O,J=7.7Hz),2.964-2.919(t,2H,CH 2 CH2COOH,J=6.8Hz),2.381(s,3H,CH3Ar);13C NMR(CDCl3,300MHz)δ:175.846,166.961,164.268,159.876,152.626,150.268,145.588,132.456,130.601,130.213,128.938,127.583,126.254,125.511,108.344,103.459,68.440,31.004,26.389,23.961,10.427。
实施例72.
3-(5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸I23的合成(图4):参照实施例27,收率77%;MS(ESI):391(M-H);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.988-7.955(m,2H,ArH),7.426-7.402(m,3H,ArH),7.341-7.310(d,1H,ArH,J=9.3Hz),7.169-7.161(d,1H,ArH,J=2.4Hz),6.892-6.855(dd,1H,ArH,J=9.0Hz,2.4Hz),4.256-4.214(t,2H,CH2 CH 2 O,J=6.3Hz),3.251-3.204(t,2H,CH2 CH 2 COOH,J=7.0Hz),3.014-2.968(t,2H,CH 2 CH2O,J=6.9Hz),2.993-2.944(t,2H,CH 2 CH2COOH,J=7.3Hz),2.359(s,3H,CH3Ar)。
实施例73.
3-(7-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d]噁唑-2-)丙酸I24的合成(图4):参照实施例27,收率76%;MS(ESI):391(M-H);1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.999-7.967(m,2H,ArH),7.463-7.426(m,3H,ArH),7.300-7.276(d,1H,ArH,J=7.2Hz),7.214-7.161(t,1H,ArH,J=8.0Hz),6.885-6.858(d,1H,ArH,J=8.1Hz),4.558-4.509(t,2H,CH2 CH 2 O,J=7.3Hz),3.354-3.308(t,2H,CH2 CH 2 COOH,J=6.9Hz),3.104-3.055(t,2H,CH 2 CH2O,J=7.3Hz),2.953-2.908(t,2H,CH 2 CH2COOH,J=6.8Hz),2.407(s,3H,CH3Ar)。
实施例74
低氧抗肿瘤生物活性测试方法:采用噻唑兰(MTT)法进行药物筛选
取1)细胞培养
人乳腺癌MCF-7细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人骨肉瘤U2OS细胞、人子宫颈癌Hela细胞、人上皮细胞VEC细胞均使用含10%胎牛血清的DMEM进行培养。
取液氮中冻存的人乳腺癌MCF-7细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人骨肉瘤U2OS细胞、人子宫颈癌Hela细胞各一管,37℃水浴复苏,用6毫升培养液1000rpm离心5min,倾去上清液,重复两次后,加入含10%胎牛血清的DMEM吹打均匀后种入10毫升培养瓶中,分成两份分别置于37℃、5%CO2的细胞培养箱中孵育,适时传代,以备实验所需。
(2)药物配制
所有化合物现配现用,最高浓度为100毫摩尔/升,化合物以二甲亚砜配制完后(分装)置于-20℃保存,供多次使用。给药时再根据所需浓度,用二甲亚砜进行逐步稀释。
(3)噻唑兰(MTT)法
取对数生长期的所需细胞,调整为适当浓度后种入96孔培养板,每孔100微升(约2000-4000个细胞),并分别置于37℃、5%二氧化碳的条件下孵育24小时,给药前根据设定的终浓度,用二甲亚砜对最高浓度药物进行稀释配制,再将配好的药物依次加入培养板孔内,每孔1微升,使其终浓度分别为为100微摩尔/升、75微摩尔/升、50微摩尔/升、25微摩尔/升、10微摩尔/升,每个浓度均设3个复孔。阴性对照为等体积培养基,同时设相应浓度的二甲亚砜溶剂对照。并且将给药后的96孔培养板分别置于37℃、5%二氧化碳的条件下孵育48小时。
采用噻唑兰(MTT)法(在96孔细胞培养板的每孔中加入20微升的5.0毫克/毫升噻唑兰(MTT),并置于37℃、5%二氧化碳的条件下孵育4小时,然后吸去培养液,并在每孔加入150微升二甲亚砜),酶标仪检测各孔A490值,计算抑制率,使用SPSS软件计算抑制浓度IC50值,所得结果参见表1。
表1.苯并[d]噁唑化合物抗肿瘤生物活性测试
表1说明:1)表中的几个化合物对于人乳腺癌MCF-7细胞抑制活性较差,只有I20显示出与阳性对照物罗格列酮(Rosiglitazone)相近的IC50值,为76.4微摩尔/升;但是在同一实验条件下阳性对照物紫杉醇(Taxol)同样活性较差。针对人前列腺癌DU-145细胞,化合物I20、I21、I22均表现出中等抑制活性,IC50值,分别为57.3、76.1、65.8微摩尔/升,而在此试验条件下,阳性药物罗格列酮和紫杉醇均没有活性。针对人骨肉瘤U2SO细胞,大部分化合物都有中等活性,其中化合物I12和I22与罗格列酮活性相近。对于人子宫颈癌Hela细胞,大部分化合物抑制活性不明显。另外,在对人上皮细胞VEC细胞的毒性方面,几乎所有化合物都表现的远远低于罗格列酮和紫杉醇。
综上所述,上述细胞试验所涉及到的化合物在相同实验条件和环境下,对比阳性对照物罗格列酮和紫杉醇,具有中等的肿瘤细胞抑制活性和非常明显的安全性。
Claims (1)
1.一类苯并[d]噁唑化合物,其特征在于,选自:
(S)-2-(4-氟苯甲酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[d] 噁唑-5-)丙酸;
(S)-2-特戊酰氨基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[d] 噁唑-5-)丙酸;
(S)-2-(2-(4-氟苯基)乙酰胺基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[d] 噁唑-5-)丙酸;
(S,E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰氨基)-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[d] 噁唑-5-)丙酸;
(S)-2-甲氧基-3-(2-(3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)丙基)苯并[d] 噁唑-5-)丙酸;
3-(6-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d] 噁唑-2-)丙酸;
3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d] 噁唑-2-)丙酸;
3-(5-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-)乙氧基)苯并[d] 噁唑-2-)丙酸。
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