CN1646497A - 作为C5a受体调节剂的新型芳基咪唑及相关化合物 - Google Patents

作为C5a受体调节剂的新型芳基咪唑及相关化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1646497A
CN1646497A CNA038075296A CN03807529A CN1646497A CN 1646497 A CN1646497 A CN 1646497A CN A038075296 A CNA038075296 A CN A038075296A CN 03807529 A CN03807529 A CN 03807529A CN 1646497 A CN1646497 A CN 1646497A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
methyl
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038075296A
Other languages
English (en)
Inventor
G·P·卢克
G·梅纳德
S·米切尔
A·蒂尔科夫
L·谢
L·张
S·张
H·赵
B·L·谢纳尔
Y·高
B·韩
X·S·何
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of CN1646497A publication Critical patent/CN1646497A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

本发明提供式如(I)的经芳基取代的咪唑、吡唑、哒嗪(pyridizine)及相关化合物，此处式(A)表示的环系为5元杂芳基环系，其中x为0，A是选自碳及杂原子氮、氧及硫，而E及G分别为碳或氮，其条件是5元杂芳基环系不含有多于3个杂原子或多于1个氧原子或硫原子，或6元杂芳基环系，其中x为1，A、B、E及G分别是选自碳及氮，其条件是6元杂芳基环系不含多于3个氮原子。其余变量Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、y及z如此处所定义。此等化合物为C5a受体的配位子。优选本发明化合物以高度亲和力结合至C5a受体，具有于C5a受体的中性拮抗剂或反向激动剂活性。本发明也是关于包含此种化合物的医药组合物。进一步是关于使用该等化合物治疗多种发炎病症及免疫系统病症。

Description

作为C5a受体调节剂的新型芳基咪唑及相关化合物
技术领域
本发明包括可调节哺乳类补体C5a受体的经取代的芳基咪唑及相关化合物。此处提供的若干化合物是作为高度亲和力C5a受体配位子和/或作为补体C5a受体，优选为人C5a受体拮抗剂(包括反向激动剂)。本发明也是关于包含此等化合物的医药组合物，以及使用该等化合物治疗多种发炎病症及免疫系统病症。此外，本发明是关于使用该等化合物作为C5a受体定位用的探针。
背景技术
C5a受体是一种74胺基酸肽，C5a是于补体串级由补体C5转化酶裂解补体蛋白质C5所产生。C5a同时具有过敏毒性效应(例如支气管缩窄及血管痉挛)及趋化效应。因此，C5a可引起血管和细胞相发炎反应。因C5a属于血浆蛋白，因此通常几乎瞬时出现于激励刺激位置，C5a就引发复杂的一系列导致初始发炎刺激增加及放大的事件而言属于关键调节物质。C5a肽的过敏毒性效应及趋化效应相信是由其与C5a受体(CD88抗原)交互作用所调节，C5a受体属于52kD结合于膜的G蛋白偶合受体(GPCR)。C5a为多形核白细胞的强力化学诱引剂，促成嗜中性白细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性红细胞及单核细胞移动至发炎位置和/或细胞受伤位置。C5a属于已知多种发炎细胞类型中最强力的趋化剂之一。C5a也「启动」或制备嗜中性细胞用于各项抗菌功能(例如细胞吞噬功能)。此外，C5a刺激发炎调节物质(例如组胺、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素及白细胞三烯)的释放，以及溶酶体酶及其它细胞毒性成分从粒细胞释放。C5a的其它功能也促成活化氧基团的制造及平滑肌收缩。
有相当大量实验证据指示在多种自体免疫病及发炎及相关病症中C5a浓度增高。
可遮断C5a结合至其受体的试剂，包括反向激动剂，其调节关联C5a受体交互作用的信号转导，该等药剂抑制与促成此种发炎疾病及自体免疫疾病的过敏毒素活性相关的病原事件，包括趋化事件。
发明内容
本发明提供如下式I的经取代的芳基咪唑及相关化合物。该等化合物可用作为C5a受体的调节剂，优选抑制C5a受体活化和/或C5a受体调节的信号转导。
本发明提供如式I的化合物：
Figure A0380752900251
式I
及其医药上可接受的盐，其中环系如下所示
Figure A0380752900252
为5元杂芳基环系，其中x为0，A是选自碳及杂原子氮、氧及硫，而E及G分别为碳或氮，其条件是5元杂芳基环系不含多于3个杂原子或多于1个氧原子或硫原子；或为6元杂芳基环系，其中x为1，以及A、B、E及G分别是选自碳及氮，其条件是6元杂芳基环系不含多于3个氮原子。
R及R1分别表示：
i)氢、羟基、卤原子、胺基、氰基、硝基、-CHO、-CONH2、C1-C6卤烷基或C1-C6卤烷氧基，
ii)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、一-或二-C1-C6烷基胺基、一-或二-C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、一-或二-C1-C6烷基羧酰胺基、C1-C6烷氧羰基、-SOn(C1-C6烷基)、-NHSOnC1-C6烷基、-SOnN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基-SOn-，其各自选择性地被取代，或
iii)萘基、苯基、苯基C1-C4烃基，5-或6-元杂芳基，或5-或6-元杂芳基C1-C4烃基，其各自选择性地被取代。
当E为氮时，R2是选自C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、苄基、及C1-C6卤烷基，其各自选择性地被取代；以及当E为碳时，R2是选自(i)氢、卤原子、羟基；C1-C6卤烷基及C1-C6卤烷氧基；以及(ii)C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基胺基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)及苄基；其各自选择性地被取代；
R3为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、或苯基(C1-C4烷基)。
当x为0时，R1与R3可接合而形成含3至7个碳原子的选择性地经取代的环烷基环。
R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基或六氢-1，3-苯并二氧戊环甲基，其各自选择性地经取代；或
R4为
(i)含1个环或2个稠合环或侧环的选择性地经取代的芳基C0-C4烷基，
(ii)芳基C1-C4烷基，其中该芳基部分稠合至5元至7元饱和环或部分不饱和环，其(a)含0、1或2个分别选自N、O及S的环原子，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、烷基、烷氧基、卤烷基及卤烷氧基的取代基取代，
(iii)选择性地经取代的杂环烷基(C0-C4烷基)，
(iv)含1个环或2个稠合环或侧环，各个环含5至7元，且其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子的选择性地经取代的杂芳基C0-C2烷基，或
(v)选择性地经取代的饱和或部分不饱和杂环(C0-C4烷基)，其中该杂环部分含4至7个环原子，其中1或2个环成员为N、S或O，其余环成员为碳。
R5及R6分别是选自氢及C1-C6烷基，以及z为1、2或3。
Ar1表示(i)选择性地经取代的芳基，(ii)选择性地经取代的苯基稠合至5-元至7-元饱和环或部分不饱和环，其(a)具有0、1或2个环原子分别选自N、O及S，其余环原子为碳，以及(b)经以0至3个分别选自卤原子、烷基、烷氧基、卤烷基及卤烷氧基的取代基取代，或(iii)选择性地经取代的杂芳基，其具有1个环或2个稠合环或侧环，各个环含5至7个成员，以及其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子。
Ar2表示：
(i)C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、C3-C7环烯基、C3-C7环烯基(C1-C4烷基)或六氢-1，3-苯并二氧戊环基，其各自选择性地经取代，
(ii)含1个环或者2个稠合的或侧环的选择性地经取代的芳基，
(iii)选择性地经取代的苯基稠合至5-元至7-元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个分别选自N、O及S的杂原子，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、烷基、烷氧基、卤烷基及卤烷氧基的取代基取代，或
(iv)选择性地经取代的杂芳基，其具有1个环或2个稠合的或侧环，各个环含5至7个成员，以及其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子。
式I中，n分别是选自0、1或2；以及y为1至6的整数。
具体实施方式
化学说明及术语
本发明化合物通常是使用标准命名描述。
用于此处的「芳基咪唑」一词涵盖全部可满足一个或多个此处所示式I、IA及II-XIV的化合物及其医药上可接受的盐、前药及水合物。
此处所述若干化合物含有一个或多个非对称单元例如立体产生中心、立体产生轴等(例如非对称碳原子)，故化合物能够以不同立体异构形态存在。此等化合物例如为外消旋混合物或旋光形式。对于有两个或两个以上非对称单元的化合物，该等化合物可额外为非对映异构物混合物。除非另行说明，否则全部光学异构物及其混合物皆涵盖于有非对称中心的化合物。此外，有碳-碳双键的化合物可能呈Z形及E形存在，除非另行说明，否则化合物的全部异构形态均包含于本发明。若化合物是以多种互变异构形态存在，则本发明并非仅限于任一种特定互变异构形，反而涵盖全部异构形态。
本发明意图包括全部出现于本化合物的原子同位素。同位素包括有相等原子数但不同质量数的原子。举一般例说明，而不限制于，氢同位素包括氚及氘，碳同位素包括11C、13C及14C。
若干化合物是使用通式，如式I在此处说明，其包括如Ar1、R1及R2的变量。除非另行说明，否则式中各个变量是与其它变量分开定义。因此，例如若一个基团显示经以0-2个R*取代，则所述基团可选择性地经被至多两个R*基团取代，且R*于各次出现时独立地选自R*的定义。同样地，唯有取代基和/或变量的组合可获得稳定化合物时才容许取代基和/或变量的组合。
「取代基」一词用于此处表示一个共价键结至感兴趣分子内部原子的分子部分。例如「环取代基」可以为共价键连结至环成员原子(优选为碳原子或氮原子)的部分，例如卤原子、烷基、卤烷基或其它此处讨论的取代基。「经取代」一词用于此处表示该指定原子上的任一个或多个氢被选自所指取代基的取代基置换，其条件是不超过该指定原子的正常价数，以及该取代获得稳定的化合物(即可分离的、决定特征且测试生物活性的化合物)。当取代基为酮基(亦即＝O)时，原子上的2个氢皆经过置换。当芳香部分被酮基取代时，芳香环由相应的部分不饱和所置换。例如经酮基取代的吡啶基为四氢吡啶酮。
「选择性地经取代」一词表示一个基团可为未经取代，或于一个或多个可用位置典型为1、2、3、4或5个位置被一个或多个适当取代基例如此处揭示的取代基取代。此处所示化合物及化学式的各个基团是「选择性地经取代」，该等基团包括例如R1、R2及Ar1。选择性地取代也以「被0至X个取代基取代」一词表示，其中X为最大取代基数目。
适当取代基包括例如卤原子、氰基、胺基、羟基、硝基、叠氮基、羧酰胺基、-COOH、SO2NH2、烷基(例如C1-C8烷基)、烯基(例如C2-C8烯基)、炔基(例如C2-C8炔基)、烷氧基(例如C1-C8烷氧基)、烷基醚(例如C2-C8烷基醚)、烷硫基(例如C1-C8烷硫基)、一-或二-(C1-C8烷基)胺基、卤烷基例如(C1-C6卤烷基)、羟基烷基(例如C1-C6羟基烷基)、胺基烷基(例如C1-C6烷基胺基)、卤烷氧基(例如C1-C6卤烷氧基)、烷酰基(例如C1-C8烷酰基)、烷酮(例如C1-C8烷酮)、烷酰氧基(例如C1-C8烷酰氧基)、烷氧羰基(例如C1-C8烷氧羰基)、一-及二-(C1-C8烷基)胺基、一-及二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、一-及二-(C1-C8烷基)羧酰胺基、一-及二-(C1-C8烷基)磺酰胺基、烷基亚磺酰基(例如C1-C8烷基亚磺酰基)、烷基磺酰基(例如C1-C8烷基磺酰基)、芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如(C6-C18芳基)C1-C8烷基如苄基及苯乙基)、芳氧基(例如C6-C18芳氧基如苯氧基)、芳基烷氧基(例如(C6-C18芳基)C1-C8烷氧基)及3-元至8-元杂环基。此处所示化学式的若干基团选择性地被1至3个、1至4个或1至5个各自独立选择的取代基取代。
不在两个字母或两个符号间的短横线(「-」)用来指示取代基的附接点。例如-CONH2是通过碳原子附接。
用于此处的「芳基」意图包括分支及直链饱和脂肪族烃基，在说明时，具有所说明的碳原子数。因此，此处使用C1-C6烷基一词表示含1至6个碳原子的烷基。「C0-C4烷基」表示键结或C1-C4烷基。烷基包括含1至8个碳原子的基团(C1-C8烷基)，含1至6个碳原子的基团(C1-C6烷基)，及含1至4个碳原子的基团(C1-C4烷基)例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。「胺基烷基」为如此处定义的被一个或多个-NH2基团取代的烷基。「羟基烷基」为如此处定义的被一个或多个-OH基团取代的羟基。
「烯基」表示含一个或多个不饱和碳-碳键的直链或分支烃链，例如乙烯基及丙烯基。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基及C2-C4烯基(其分别含有2至8个、2至6个、或2至4个碳原子)例如乙烯基、丙烯基或异丙烯基。
「炔基」表示含一或多个碳-碳三键的直链或分支烃链。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基及C2-C4炔基，其分别含有2至8个、2至6个、或2至4个碳原子。炔基例如包括乙炔基及丙炔基等基团。
「烷氧基」一词表示如前文定义的具有指示碳原子数的烷基经由氧桥附接。烷氧基例如包括，而不限制于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基及3-甲基戊氧基。
「烷酰基」一词表示呈直链或分支排列的酰基(例如-(C＝O)-烷基)。烷酰基包括C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基及C2-C4烷酰基其分别含2至8个、2至6个、或2至4个碳原子。「C1烷酰基」表示-(C＝O)-H，其(连同C2-C8烷酰基)涵盖于「C1-C8烷酰基」一词。
「烷基醚」一词表示经由碳-碳键键联的线性或分支醚取代基。烷基醚基包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚及C2-C6烷基醚基，其分别含2至8个、2至6个、或2至4个碳原子。举例来说，C2烷基醚基具有结构式-CH2-O-CH3。
「烷氧羰基」一词表示通过羰基键联的烷氧基(亦即具有通式结构式-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧羰基包括C2-C8、C2-C6及C2-C4烷氧羰基，其分别含2至8个、2至6个、或2至4个碳原子。「C1烷氧羰基」表示-C(＝O)OH，且由「C1-C8烷氧羰基」所涵盖。
用于此处「烷酰氧基」表示被氧桥键联的烷酰基(亦即具有通式结构式-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷酰氧基包括C2-C8、C2-C6及C2-C4烷酰氧基，其分别含2至8个、2至6个、或2至4个碳原子。
用于此处「烷硫基」表示通过硫醚键联附接的烷基。烷硫基包括C1-C8烷硫基、C1-C6烷硫基及C1-C4烷硫基，其分别含1至8个、1至6个、或1至4个碳原子。
用于此处「烷基亚磺酰基」表示通过亚磺酰基键联附接的烷基。烷基亚磺酰基包括C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基及C1-C4烷基亚磺酰基，其分别含1至8个、1至6个、或1至4个碳原子。
用于此处「烷基磺酰基」表示通过磺酰基键联附接的烷基。烷基磺酰基包括C1-C8烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基及C1-C4烷基磺酰基，其分别含1至8个、1至6个、或1至4个碳原子。
「烷基胺基」表示具有通式结构式-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲胺或叔胺，其中各个烷基可相同或相异。此等基团包括例如一-及二-(C1-C8烷基)胺基，其中各个烷基可相同或相异且含1至8个碳原子，以及一-及二-(C1-C6烷基)胺基以及一-及二-(C1-C4烷基)胺基。烷基胺基烷基表示通过烷基键联的烷基胺基(亦即具有通式结构式-烷基-NH-烷基-或-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)。此等基团例如包括一-及二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、一-及二-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基、和一-及二-(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基，其中各个烷基可相同或相异。
「羧酰胺基」或「酰胺基」表示酰胺基(亦即-(C＝O)NH2)。「烷基羧酰胺基」表示-NHC(＝O)烷基，优选为-NHC(＝O)C1-C2烷基。
「烃基」意图包括分支及直链烃基，其为饱和或不饱和，其具有特定碳原子数。
「环烷基」一词表示含特定碳原子数，通常为3至约8个环碳原子的烃环基。环烷基包括C3-C8环烷基及C3-C7环烷基，其分别含有3至8及3至7个碳原子。环烷基的例子如包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基，以及桥接及笼形饱和环基，例如降冰片烷或金刚烷等。
「(环烷基)烷基」一词中「环烷基」及「烷基」定义如前，附接点为烷基。此处涵盖，而不限制于，环丙基甲基、环己基甲基及环己基乙基。
「卤原子」一词指氟、氯、溴或碘。
「卤烷基」表示含特定碳原子数的被一个或多个卤原子取代的分支及直链饱和脂肪族烃基。卤烷基例如包括，而不限制于，三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基及五氟乙基。
「卤烷氧基」指通过氧桥附接的如前定义的卤烷基。
用于此处的「芳基」一词表示芳香环只含有碳的芳香基。此种芳香基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。典型芳基含有1至3个独立环或稠合环，其中至少一个环为芳香环，含6至约18个环原子，不含杂原子作为环成员。特别优选的碳环芳基包括苯基及萘基，包括1-萘基及2-萘基。当指示时，存在于碳环系环的碳原子可选择性地被如前文定义的多个环取代基的任一所取代，或被特别列出的取代基取代。
「芳基烷基」一词表示芳基是通过烷基键联。若干芳基烷基为(C6-C18芳基)C1-C8烷基(亦即6-元至18-元芳基是通过C1-C8烷基键联)。此种基团例如包括其中苯基或萘基是通过键结或C1-C8烷基键联的基团，优选是通过C1-C4烷基键联，例如苄基、1-苯乙基、1-苯丙基及2-苯乙基。
「芳氧基」一词表示通过羰基键联的芳基(亦即具有通式-C(＝O)-O-芳基的基团)。苯氧基为芳氧基的代表例。
用于此处的「杂芳基」一词意图指示稳定的5-元至7-元单环或双环、或7-元至10-元双环杂环系环，其含有至少1个芳香环，且含有1至4个选自N、O及S的杂原子，而其余环原子为碳。当杂芳基的S原子及O原子总数超过1时，则这些杂原子并非彼此毗邻。优选杂环的S原子及O原子总数不大于1、2或3，更典型为1或2。特别优选芳香族杂环的S原子及O原子总数不大于1。杂芳基例如包括吡啶基、呋喃基、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、三吡咯基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、及5，6，7，8-四氢异喹啉。
「杂环基」或「杂环」等词用来表示含1或2个环的饱和、部分不饱和、或芳香基团，各个环含3至8个原子，至少一个环含1至3个选自N、O及S的杂原子。任一个氮杂原子或硫杂原子可选择性地经氧化。杂环基可于杂原子或碳原子附接至其侧链基团，结果获得稳定结构。若所得化合物为稳定，则此处所述杂环基可在碳原子或氮原子位置被取代。杂环的氮原子可选择性地被季铵化。
杂芳基及杂环基的代表例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋喃烷基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、嘧啶基、菲啶基、菲啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁硫嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉嗪基、喹噁啉基、喹核碱基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫吩基、三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，5-三嗪基、1，3，4-三嗪基及呫吨基。
「C5a受体」为特异性结合C5a蛋白质的G-偶合蛋白质受体。
优选C5a受体为人C5a受体，例如Gerard及Gerard，(1991)自然349：614-17所述PCR产物序列的蛋白质产物。人C5a受体也描述于Boulay(1991)生物化学，30(12)：2993-9(GENBANK存取编号M62505)。非灵长类C5a受体可为大鼠C5a受体例如大鼠C5a受体、GENBANK存取编号X65862、Y09613及AB003042，犬C5a受体、GENBANK存取编号X65860或天竺鼠C5a受体、GENBANK存取编号U86103。
「C5a受体调节剂」为任一种可调节C5a受体活化和/或活性(亦即C5a受体调节的信号转导，如使用此处所述C5a受体调节的趋化、放射性配位子结合检定分析或钙移动性结合检定分析测定)的化合物。若干具体实施方案中，此种调节剂具有结合C5a受体的亲和常数或IC50低于1微摩尔浓度。其它具体实施方案中，C5a受体调节剂具有于标准C5a受体调节的趋化检定分析、放射性配位子结合检定分析或钙移动性检定分析的亲和常数或IC50低于500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM或5nM。调节剂可为C5a受体激动剂或拮抗剂，但用于此处所述某些目的，调节剂优选通过结合C5a抑制C5a活化(亦即调节剂为拮抗剂)。优选拮抗剂具有于C5a受体调节的趋化、放射性配位子结合检定分析和/或钙移动性检定分析的拮抗剂IC50(于此处可与EC50互换使用)低于1微摩尔浓度，优选低于100纳摩尔浓度。此外或另外，调节剂可作为C5a受体的反向激动剂。若干具体实施方案中，此处提供的调节剂可调节灵长类C5a受体如人C5a受体的活化和/或活性，该灵长类C5a受体可为经克隆且经重组表现的受体或天然表现的受体。为了治疗任何特定种属的非人动物，以对该特定种属的C5a受体有高度亲和力的化合物为优选。
C5a受体的「反向激动剂」为可以在C5a受体抑制C5a活性的化合物，且使C5a受体活性降低至低于于无添加C5a存在下的基准活性。C5a受体的反向激动剂也可抑制C5a结合至C5a受体。化合物抑制C5a结合至C5a受体的能力可由结合检定分析测定，例如实施例51所示放射性配位子结合检定分析。C5a受体的基准活性可由GTP结合检定分析如实施例52的结合检定分析测定。C5a受体活性的降低也可由GTP结合检定分析如实施例52的结合检定分析、或由钙移动检定分析如实施例53检定分析测定。
C5a受体的「中性拮抗剂」为一种可以在C5a受体抑制C5a活性，但不会显著改变C5a受体基准活性的化合物。C5a受体的中性拮抗剂可抑制C5a结合至C5a受体。
C5a受体的「部分激动剂」可使C5a受体活性升高至高于于无C5a存在下受体的基准活性程度，但不会使C5a受体活性升高至由天然激动剂C5a所促成的C5a受体活性程度。部分激动剂化合物可抑制C5a结合至C5a受体。C5a受体的部分激动剂通常可升高C5a受体活性达饱和浓度天然激动剂C5a所获得活性的5％至90％程度。
化合物的「C5a受体调节用量」为足以获得足够高的化合物(若为前药，化合物的活性代谢产物)的血浆浓度，当该浓度用于试管试验检定分析时足以以可侦测方式变更(调节)C5a受体活性和/或配位子结合的用量。适当试管试验检定分析包括标准试管试验C5a受体调节趋化检定分析(描述于此处实施例46)；C5a受体调节钙移动性检定分析(描述于此处实施例53)；和/或放射性配位子结合检定分析，例如此处实施例51提供的检定分析。
化合物的「治疗有效量」为足够获得可分辨的病人效果的用量。例如治疗有效量可减少症状严重程度或症状频率。另外或此外，治疗有效量可改良病人结果和/或预防或延迟疾病的开始或症状的开始。
用于此处的「医药上可接受的盐」为酸盐或碱盐，其通常被本领域认为适合用于接触人类或动物组织，而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症。此等盐包括碱性残基如胺的无机酸盐及有机酸盐，以及酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐。特定医药盐包括，而不限制于，例如下列酸的盐，例如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、双羟萘酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙酸、羟基顺丁烯二酸、氢碘酸、苯乙酸、烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH此处n为0-4等。同理，医药上可接受的阳离子包括，而不限制于，钠、钾、钙、铝、锂及铵。本领域技术人员了解其它此处提供化合物的医药上可接受的盐包括Remington’s Pharmaceutically Sciences(雷明顿制药科学)，第17版，莫克出版公司，宾州，伊士顿，1418页(1985年)列举的医药上可接受的盐。因此，本揭示须解译为包括全部特别引述化合物的医药上可接受的盐。宽广多种合成程序可供制备医药上可接受的盐。通常，医药上可接受的盐可由任一种常规化学方法由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。简言之，此等盐可通过化合物的自由态酸形式或碱形式与化学计算量的适当碱或酸于水、有机溶剂或二者的混合物反应生成而制备；通常以醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质为优选。
「前药」为一种未能完全满足此处提供化合物结构要求的化合物，但在投予病人后在活体内修改而产生式I化合物。例如前药可为此处提供化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键结至任何基团的化合物，该基团当投予哺乳动物体时，将裂解而分别形成自由态羟基、氨基或巯基。前药例如包括，而不限制于，此处提供化合物的醇官能团及胺官能团的乙酸盐衍生物、甲酸盐衍生物及苯甲酸盐衍生物。优选前药包括酰化衍生物。前药的制法可通过修改化合物的官能团，因此该修改将裂解成为母体化合物的方式而制备。本领域技术人员了解可采用多种合成方法来制备此处提供化合物之前药。
「患者」为任一种以此处提供的C5a调节剂治疗的个体。患者包括人类及其它动物例如伴侣动物(如犬及猫)及牲畜。患者可能出现一或多种对C5a受体调节有反应性的疾病症状或可能无症状(亦即治疗可为预防性)。
C5a受体调节剂
如前述，本发明提供C5a受体调节剂(亦即可调节C5a受体调节信号转导的化合物；优选为也可以可侦测方式结合至C5a受体的化合物)。C5a受体调节剂可用于多方面调节C5a受体活性，包括治疗患有对C5a受体调节有反应性的疾病或病症患者，例如自体免疫病及发炎病症患者。C5a受体调节剂也可用于多种试管试验检定分析(例如受体活性检定分析)，作为C5a受体的侦测及定位探针，以及作为配位子结合与C5a受体调节信号转导检定分析的标准。
此处提供的C5a受体调节剂为式I芳基咪唑及相关化合物(及其医药上可接受的盐及前药)，其以可侦测方式以次微摩尔浓度该变，优选为降低C5a受体活性和/或信号转导活性。此种C5a受体活性的变化可使用标准试管试验C5a受体调节趋化检定分析(实施例46)、C5a受体调节钙移动性检定分析(实施例53)和/或放射性配位子结合检定分析(实施例51)测量。本发明是部分基于发现如式I的小分子可作为C5a受体调节剂和/或反向激动剂。
因此，本发明的一个具体实施方案是针对式I化合物及其医药上可接受的盐 式I其中环系如下所示
Figure A0380752900372
为5元杂芳基环系，其中x为0，A是选自碳及杂原子氮、氧及硫，以及E和G分别为碳或氮，其条件是5元杂芳基环系不含多于3个杂原子或多于1个氧原子或硫原子；或为6元杂芳基环系，其中x为1，而A、B、E及G分别是选自碳及氮，其条件是6元杂芳基环系不含有多于3个氮原子。
R及R1在该具体实施方案中分别是选自：
i)氢、羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-CHO、-CONH2、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基，
ii)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、一-及二-C1-C6烷基氨基、一-及二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、一-及二-C1-C6烷基羧酰氨基、C1-C6烷氧羰基、-NHSOnC1-C6烷基、-SOn(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-SOn(C1-C6烷基)、-SOnN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)及苯基-SOn-，其各自被0至3个分别选自氢、羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代，以及
iii)萘基、苯基、苯基C1-C4烃基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、噻吩基、吡啶基C1-C4烃基、噻唑基C1-C4烃基、嘧啶基C1-C4烃基、及噻吩基C1-C4烃基，其各自被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SONH2、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1，3-二氧戊环-5-基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮基；C1-C6烷酰基；C2-C6烷基醚；C1-C6烷酰氧基；C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
当E为氮时，R2是选自被0至3个分别选自下列的取代基取代的C1-C7烷基：羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、苄基、C1-C6卤烷基、及C1-C6卤烷氧基。
当E为碳时，R2是选自(i)氢；卤原子及羟基；和(ii)被0至3个分别选自下列的取代基取代的C1-C7烷基：羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C1-C7烷氧基；C1-C7烷基氨基；C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、苄基、C1-C6卤烷基及C1-C6卤烷氧基。
当x为0时，R1及R3可接合而形成含3至7个碳原子的环烷基环，其被0至4个分别选自羟基、卤原子、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
R4表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基或六氢-1，3-苯并二氧戊环甲基，其各自被0至3个分别选自氢、羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代；或
R4表示：
(i)具有1个环或2个稠合或侧环的芳基C0-C4烷基，
(ii)苄基，该苄基稠合至5元至7元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个环原子分别是选自N、O及S，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代，
(iii)杂环烷基(C0-C4烷基)，或
(iv)杂芳基C0-C2烷基，其有1个环或者2个稠合或侧环，各环含5元至7元，且其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子，
其中(i)、(ii)、(iii)及(iv)各自独立地被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-和二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸盐、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚；C1-C6烷酰氧基；C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
Ar1表示苯基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、2，3-二氢化茚基、四氢萘基、苯并二氢吡喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、噁唑基、呋喃基或噻吩基，其各自被0至3个分别选自羟基、卤原子、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代。
Ar2表示(v)C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、C3-C7环烯基、C3-C7环烯基(C1-C4烷基)或六氢-1，3-苯并二氧戊环基，(vi)芳基，该芳基含1个环或者2个稠合或侧环，(vii)苯基，该苯基稠合至5至7元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个分别选自N、O及S的环原子，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代，或(viii)杂芳基，其有1个环或者2个稠合或侧环，各环含5元至7元，且其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子；其中(v)、(vi)、(vii)及(viii)各自被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚；C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6环烷基氨基及C2-C6环烷基氨基(C1-C4烷基)。
本发明包括如式I的化合物及其医药上可接受的盐，其中x为0；A及G为碳；E为氮；而且R1及R3没有接合形成环烷基环，亦即式II化合物：
Figure A0380752900401
式II。
本发明也包括式I化合物及其医药上可接受的盐，其中x为0；A及E为碳；G为氮；而且R1及R3没有接合形成环烷基环，亦即式III化合物
Figure A0380752900402
式III。
本发明进一步包括式I化合物及其医药上可接受的盐，其中x为0；E及G为碳；A为氮；而且R1及R3没有接合形成环烷基环，亦即式IV化合物
Figure A0380752900403
式IV。
本发明包括式I化合物及其医药上可接受的盐，其中x为0，G为碳，A及E为氮，亦即式V化合物
Figure A0380752900404
式V。
在又另一具体实施方案中，本发明包括式I化合物及其医药上可接受的盐，其中x为0，A为硫，G及E为碳；而且R1及R3没有接合形成环烷基环，亦即式VI化合物
Figure A0380752900405
式VI。
在又另一具体实施方案中，本发明包括式I化合物及其医药上可接受的盐，其中x为0，A为氧，G及E为碳；而且R1及R3没有接合形成环烷基环，亦即式VII化合物
式VII。
在又一具体实施方案中，本发明包括式I化合物及其医药上可接受的盐，其中x为1，A、E和G为碳，以及B为氮，亦即式VIII化合物
式VIII。
在另一具体实施方案中，本发明包括式I化合物及其医药上可接受的盐，其中x为1，A、B、E及G为碳，亦即式IX化合物
式IX。
在另一具体实施方案中，本发明包括式I化合物及其医药上可接受的盐，其中x为1，A为氮，而B、E及G为碳，亦即式X化合物：
Figure A0380752900414
式X。
若干本发明具体实施方案是关于如式I(或其从属式)的化合物及盐，其中z为1；R5为氢；R6为氢、甲基或乙基。
其它本发明的具体实施方案是有关式I(或其从属式)的化合物及盐，其中z为1；R5为氢；R6为氢、甲基或乙基；以及Ar1为苯基、吡唑基或噻吩基其各自被0至2个分别选自卤原子、羟基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
又有其它本发明的具体实施方案是有关式I(或其从属式)的化合物及盐，其中z为1，R5及R6为氢，以及Ar1为未经取代的苯基或未经取代的噻吩基。
变量R1：
本发明包括此处列举的化学式及具体实施方案的化合物及其医药上可接受的盐，其中R1为苯基，该苯基被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1，3-二氧戊环-5-基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C1-C6烷酰基、C2-C6烷基醚；C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
其它具体实施方案中，本发明是有关此处列举的化学式和具体实施方案的化合物及医药上可接受的盐，其中R1为苯基其被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
在其它具体实施方案中，R1为未经取代的苯基。
本发明是关于此处所示化学式的化合物及其盐，其中R1为噻吩基或吡啶基，其各自被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
在此处所示化合物的若干具体实施方案中，R1为氢。
在此处所示化合物的其它若干具体实施方案中，R1为卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、五氟乙基、C1-C2烷基氨基C1-C2烷基、羟基甲基、或羟基乙基。
在此处所示化学式的又有其它具体实施方案中，R1为卤原子。
本发明进一步包括此处所示化学式的化合物及其盐，R1为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
变量R2：
本发明包括式I及其从属式化合物及其盐，其中R2为丙基、丁基、戊基、3-甲基丁基、甲氧基乙基。
变量R3：
本发明是关于式I及其从属式化合物及其盐，其中R3为氢。
本发明进一步是关于式I及其从属式化合物及其盐，其中R3为C1-C5烷基。
本发明包括另外其它式I及其从属式化合物及其盐，其中R4表示C1-C6烷基。
变量R4：
本发明是关于式I及其从属式化合物及其盐，其中
R4表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基，或六氢-1，3-苯并二氧戊环甲基，其各自被0至3个分别选自氢、羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代。
本发明包括式I及其从属式化合物及其盐，其中R4表示C1-C6烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基，或六氢-1，3-苯并二氧戊环甲基。
本发明也是关于式I及其从属式化合物及其盐，其中R4表示环戊基、环己基、环己烯基、环己基甲基、环己烯基甲基、环己烯基、或六氢-1，3-苯并二氧戊环基甲基。
本发明也包括式I及其从属式化合物及其盐，其中R4表示环己基甲基。
本发明进一步包括式I及其从属式化合物及其盐，其中的R4R4表示
(i)芳基或芳基(C1-C2烷基)，具有1个环或者2个稠合或侧环，
(ii)苄基，该苄基稠合至5-元至7-元饱和环或部分不饱和环，其环(a)有0、1或2个环原子分别是选自N、O及S，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代；
(iii)饱和或部分不饱和杂环(C0-C4烷基)，具有1个环或者2个稠合或侧环，各个环含5元至7元，以及其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子；或
(iv)杂芳基或杂芳基C0-C2烷基，其有1个环或者2个稠合或侧环，各环含5元至7元，且其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子，其中(i)、(ii)、(iii)及(iv)各自被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
本发明是关于式I及其从属式的化合物及其盐，其中R4为被0至4个分别选自下列的取代基取代的苄基：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
本发明也包括式I及其从属式的化合物及其盐，其中R4表示被0至3个分别选自下列的取代基取代的苄基：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷酰基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C2-C6烷醚、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基及C1-C2烷基羧酰胺。
本发明包括式I及其从属式的化合物及其盐，其中R4表示被0至3个分别选自下列的取代基取代的苄基：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、五氟乙基、四氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙氧基、四氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷酰基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C1-C4烷酰氧基、乙氧羰基、甲氧羰基、及-NH2(C＝O)CH3。
本发明也是关于式I及其从属式的化合物及其盐，其中R4表示吡啶基甲基、嘧啶基甲基、噻吩基甲基、萘基甲基、吲哚基甲基、苯并噁二唑基甲基、苯并噁唑基甲基、喹唑啉基甲基、苯并噻唑基甲基、或苯并咪唑基甲基，选择性地被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、及一-和二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
在若干具体实施方案中，本发明是关于式I及其从属式的化合物及其盐，其中R4表示苯并噁二唑-5-基甲基。
本发明包括式I及其从属式的化合物及其盐，其中R4表示苄基，该苄基稠合至5-元至7-元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个环原子其分别是选自N、O及S，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基酮、C2-C6烷基醚；C1-C6烷酰氧基；C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
又有其它具体实施方案中，本发明包括式I化合物及其盐，其中R4表示1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基甲基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基甲基、苯并二氢吡喃-6-基甲基、苯并二氢吡喃-7-基甲基、1，3-苯并噻唑基甲基、2，3-二氢吲哚-5-基甲基，其各自被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
若干具体实施方案中，R4表示1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基。
又有其它具体实施方案中，R4为饱和或部分不饱和杂环(C0-C4烷基)其有4至7个环成员，环成员中的1个或2个为N、S或O，其余环成员为碳，被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
本发明也是关于式I及其从属式的化合物及其盐，其中R4为吗啉基(C0-C4烷基)、氮杂环丁烷基(C0-C4烷基)、哌嗪基(C0-C4烷基)、哌啶基(C0-C4烷基)、吡咯啶基(C0-C4烷基)、四氢吡喃基(C0-C4烷基)、或四氢吡啶基(C0-C4烷基)，其各自选择性地被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
本发明也包括式I及其从属式的化合物及其盐，其中：R4为杂芳基或杂芳基(C1-C2烷基)，具有1个环或者2个稠合或侧环，各环含5元至7元，以及其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子，被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
本发明是关于式I及其从属式的化合物及其盐，其中R4为吡啶基甲基、嘧啶基甲基、噻吩基甲基、萘基甲基、吲哚基甲基、苯并噁二唑基甲基、苯并噁唑基甲基、喹唑啉基甲基或苯并咪唑基甲基，其各自被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
变量Ar2：
其它具体实施方案中，本发明是关于式I及其从属式的化合物及其盐，其中Ar2表示C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基或六氢-1，3-苯并二氧戊环基，其各自选择性地被0至3个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、及C1-C2烷氧羰基的取代基取代。
本发明包括式I及其从属式的化合物及其盐，其中Ar2表示
(i)C1-C6环烷基、C3-C7环烯基、或六氢-1，3-苯并二氧戊环基；或
(ii)环戊基、环己基、环己烯基、或六氢-1，3-苯并二氧戊环基；或
(iii)苯基被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚；C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6环烷基氨基、及C2-C6环烷基氨基(C1-C4烷基)；或
(iv)苯基被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷酰基、一-及二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C2-C6烷醚、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C2烷基羧酰胺、及C2-C6环烷基氨基。
其它具体实施方案中，本发明是关于式I及其从属式的化合物及其盐，其中Ar2表示苯基被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、五氟乙基、四氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙氧基、四氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷酰基、一-及二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C1-C4烷酰氧基、乙氧羰基、甲氧羰基、-NH2(C＝O)CH3、及C2-C6环烷基氨基。
本发明也包括式I及其从属式的化合物及其盐，其中Ar2表示吡啶基、嘧啶基、噻吩基、萘基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、或苯并咪唑基被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、一-及二-C1-C2烷基氨基、及C2-C6环烷基氨基的取代基取代。
其它具体实施方案中，本发明是关于式I及其从属式的化合物及其盐，其中Ar2表示苯并噁二唑-5-基。
本发明进一步包括式I及其从属式化合物及其盐，其中Ar2表示(i)苯基稠合至5-元至7-元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个分别选自N、O及S的环原子，其余环原子为碳，和(b)被0至3个分别选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代，
(ii)杂芳基或杂芳基(C1-C2烷基)其含有1个环或者2个稠合或侧环，各个环含5元至7元，以及其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子，其中(i)及(ii)被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、及C1-C6烷基羧酰胺。
本发明包括式I及其从属式的化合物及其盐，其中Ar2表示1，3-苯并噁二唑-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基、苯并二氢吡喃-6-基、苯并二氢吡喃-7-基、1，3-苯并噻唑基、或2，3-二氢吲哚-5-基，其各自被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基、及C1-C2烷氧基的取代基取代。
其它具体实施方案中，本发明是关于式I及其从属式的化合物及其盐，其中Ar2表示1，3-苯并二氧戊环-5-基。
其它具体实施方案
在另一具体实施方案中，本发明包括式I化合物及其盐，其中R1及R3接合而形成一个被0至4a为1、2或3个分别选自羟基、卤原子、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷X为任选地取代基氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代的环烷基环，例如式XI化合物：
式
XI
本发明包括式XI化合物及其盐，其中z为1，R5为氢，以及R6为氢或甲基。
本发明也包括式XI化合物及其盐，其中a为1，以及XI表示0至2个分别选自羟基、卤原子、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基中的1或2个基团的取代基。
本发明进一步包括式XI化合物及其盐，也包括其中a为2，以及XI表示0至2个选择性地分别选自羟基、卤原子、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基中的1或2个基团的取代基。
本发明是关于式XI化合物及其盐，其中R2为丙基、丁基、戊基、3-甲基丁基；以丁基为优选。
其它具体实施方案中，本发明是关于式XI化合物及其盐，其中Ar1为苯基选择性地被1至3个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
式XI化合物及其盐的R4值包括C3-C5烷基。
式XI化合物及其盐的其它R4值包括苄基，其选择性地被1至3个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
式XI化合物及其盐的Ar2值包括苯基选择性地被1至3个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷基氨基、C1-C2卤烷氧基及C2-C6环烷基氨基的取代基取代。
其它本发明的具体实施方案包括如下的式XII-式XXIX化合物：
Figure A0380752900521
及其医药上可接受的盐，其中：
R2为C3-C5烷基。优选R2为丁基或甲氧基乙基。
R3为氢或甲基。
式XIV、式XVII及式XVIX的R4表示直链或分支C3-C6烷基。优选R4为丁基、异丁基、新戊基或环己基甲基。
R5为氢或甲基，优选为氢。
R7表示0至3个分别选自羟基、氰基、卤原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基的基团。优选R7为不存在或为甲基。若干本发明的化合物中，式XII-XXIX所示苯基被R7取代(对应于式I中的Ar1，变为噻吩基或吡唑基，其各自选择性地被R7取代)。其它本发明的化合物中，此苯基为2，6-二甲基苯基或2，6-二乙基苯基。
R8表示0至3个分别选自卤原子、羟基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-CONH2、-OC(＝O)CH3、-COOH、甲硫基、乙硫基及-SO2CH3的基团。若干本发明的优选化合物中，式XII-XX及式XXII-XXIX所示苯基被R8取代(对应式I咪唑化合物的R1，以及对应式I哒嗪化合物的R，但为噻吩基，选择性地被R8取代)。
R9及R10可出现于胡椒基或苯并二氧己环基可供取代的任何位置，且分别表示0至3个选自卤原子、甲基及甲氧基的基团。优选R9及R10为不存在。
R11及R12分别表示0至3个选自卤原子、羟基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、-CF2CHF2、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、-OCF2CHF2、-CONH2、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-COOH、甲硫基、乙硫基、-SO2NH2、及-SO2CH3的基团。以其中R11或R12表示单一间位取代基或对位取代基的化合物为特殊具体实施方案。
R13表示0至3个分别选自卤原子、甲基、及C1-C4烷氧基的基团。在本发明的若干具体实施方案中，R13不存在。
R14可出现于吲哚、吲唑或苯并异噁唑基上的可供取代的任何位置，且表示0至3个分别选自卤原子、甲基、氰基及氨基的基团。在本发明的若干具体实施方案中R14不存在。
此外，本发明是关于式XXX-式XXXVIII化合物：
Figure A0380752900531
以及式XXXVIII-a化合物
Figure A0380752900542
式XXXVIII-a
其中Ar2是选自：
Figure A0380752900543
及其医药上可接受的盐，其中：
R1是选自卤原子、羟基、硝基、氨基、-CHO、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C2烷基、一-或二-(C1-C2)烷基氨基C1-C2烷基、C1-C2烷氧羰基、C1-C2烷基亚磺酰基、及C1-C2烷基磺酰基。
R1值包括卤原子，特别为氟、氯及溴。其它式XXX-XXXVIII化合物及其盐的优选R1值包括氰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基，特别为三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基。
R2为C3-C5烷基。优选R2为丁基或甲氧基乙基。
R3为氢或甲基。
R4为C3-C6烷基。优选具体实施方案中，R4为丁基、异丁基、新戊基、及环己基甲基。
R5为氢或甲基，优选为氢。
R7表示0至3个分别选自羟基、氰基、卤原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基的基团。优选R7为不存在或为甲基。若干本发明的优选化合物中，式XXX-XXVIII所示苯基被R7取代(对应于式I的Ar1，但为噻吩基或吡唑基，其各自选择性地被R7取代)。其它具体实施方案中，此苯基为2，6-二甲基苯基或2，6-二乙基苯基。
R9及R10可出现于胡椒基或苯并二氧己环基上可供取代的任何位置，且分别表示0至3个选自卤原子、甲基及甲氧基的基团。优选R9及R10为不存在。
R11及R12分别表示0至3个选自卤原子、羟基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、-CF2CHF2、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、-OCF2CHF2、-CONH2、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-COOH、甲硫基、乙硫基、-SO2NH2、及-SO2CH3的基团。其中R11或R12表示单一间位取代基或对位取代基的化合物为具体实施方案。
本发明是针对式XXXIX-式XLII的化合物
Figure A0380752900551
及其医药上可接受的盐，其中：
R1(或R)是选自卤原子、氰基、硝基、氨基、-CHO、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C2烷基、一-或二-(C1-C2)烷基氨基C1-C2烷基、C1-C2烷氧羰基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷基亚磺酰基、及C1-C2烷基磺酰基。
R1和R的值包括卤原子，特别为氟、氯及溴。其它式XXII-XXIV化合物及其盐的R1及R的优选值包括氰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基，特别为三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基。
R2为C3-C5烷基。优选R2为丁基或甲氧基丁基。
R3为C1-C6烷基。
R4表示C1-C6烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基。优选R4为C1-C5烷基。
R5为C1-C6烷基，优选为甲基。
R7表示0至3个分别选自羟基、氰基、卤原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基的基团。优选R7为不存在或为甲基。若干本发明的优选化合物中，式I-XLII所示苯基被R7取代(对应于式I的Ar1，但为噻吩基或吡唑基，其各自选择性地被R7取代)。
R9及R10可出现于胡椒基或苯并二氧己环基可供取代的任何位置，且分别表示0至3个选自卤原子、甲基及甲氧基的基团。优选R9及R10为不存在。
R11表示0至3个选自卤原子、羟基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、-CF2CHF2、三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、-OCF2CHF2、-CONH2、-C(＝O)OCH3、-OC(＝O)CH3、-COOH、甲硫基、乙硫基、-SO2NH2、及-SO2CH3的基团。以其中R11或R12表示单一间位取代基或对位取代基的化合物为特别优选。
此处提供的代表性的如式I的化合物包括，而不限制于，实施例1-41特别说明的化合物。显然此处引述的特定化合物只为代表性化合物，而绝非意图限制本发明的范围。此外，如前述，全部本发明化合物可呈水合物、自由态碱或其医药上可接受的酸加成盐存在。
若干经取代的式I化合物(及其从属式化合物)有一个或多个立体产生中心。若干具体实施方案中，此等化合物可为对映异构物，且可有对映异构过量至少55％。进一步具体实施方案中，此等化合物具有对映异构过量至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。若干有一个或多个立体产生中心的化合物具有对映异构过量至少99％。
若干式I(及其从属式)化合物有两个或两个以上的立体产生中心。若干具体实施方案中，此等化合物可为对映异构物，且可有对映异构过量至少55％。进一步具体实施方案中，此等化合物具有对映异构过量至少60％、70％、80％、85％、90％、95％或98％。若干有一或多个立体产生中心的化合物具有对映异构过量至少99％。
此处提供的芳基咪唑及相关化合物使用标准试管试验C5a受体调节趋化检定分析(述于实施例46)、放射性配位子结合(述于实施例51)或C5a受体调节钙移动性检定分析(述于实施例53)测定，以可侦测方式改变(调节)C5a受体活性和/或配位子结合。优选化合物在此种标准IC50受体调节趋化检定分析、放射性配位子结合检定分析和/或钙移动性检定分析中，具有IC50至少约500nM或以下；更优选在此等检定分析中具有IC50约250nM或以下；又更优选在此等检定分析中具有IC50约200、150、100、50、25、10或5nM或以下。
化合物的初始特征化可方便使用C5a受体结合检定分析或功能检定分析如实施例列举的检定分析进行，可通过将此等检定分析应用于高通量筛检设备而加速进行。其它适合用于测定小分子化合物对C5a受体结合及受体调节活性的效应的检定分析、以及合测量其于活体内对C5a诱生嗜中性细胞减少效应的检定分析可参考公开文献例如美国专利5,807,824，该案有关此方面的揭示于实施例6-9，第19-23栏的揭示以及第1-2栏的补体及发言的讨论以引用方式并入此处。本领域技术人员了解此等检定分析方便适当调整适合用于不同种细胞或动物。
在若干具体实施方案中，优选化合物具有有利的药理性质，包括口服生物利用性(例如低于致命剂量或优选为医药上可接受的口服剂量，优选小于2克，更优选小于或等于1克，可提供可侦测的活体效应，例如C5a诱生嗜中性细胞减少)、在纳摩尔浓度且优选于次纳摩尔浓度下抑制白细胞趋化作用的能力、毒性低(优选化合物为当以C5a受体调节量投予个体时为无毒)、副作用极低(优选当C5a受体调节用量的化合物投予个体时，优选化合物产生的副作用可媲美安慰剂)、血清蛋白结合低、以及试管试验及活体试验的半衰期适当(优选化合物具有试管试验半衰期是等于活体试验半衰期，允许每日四次投药，优选每日三次投药，更优选每日二次投药，及最优选每日一次投药)。也希望于体内分布至补体活性位置(例如用于治疗CNS病症的化合物优选可渗透血脑屏障，而以低于脑部用量的化合物用来治疗周边病症为典型地优选)。
业界人士众所周知的常规检定分析可用来检定分析此等性质，并识别用于特定用途的优异化合物。例如用于预测生物利用性的检定分析包括通过人肠细胞单层如CaCo-2细胞单层。化合物在人体中穿过血脑障可由给予该化合物(例如静脉给药)的实验室动物的化合物脑部浓度预测。血清蛋白质结合可由白蛋白结合检定分析预测，例如述于Oravcová等人(1996)层析术期刊B 677：1-27。化合物半衰期是与达成有效量所需化合物的剂量频次成反比。化合物的试管内半衰期可由微粒体半衰期检定分析预测，例如描述于Kuhnz及Gieschen(1998)药物代谢与分布26：1120-27。
毒性及副作用可使用任一种标准方法检定分析。通常，「无毒」一词用于此处须了解是以相对意义表示，意图表示任一种由美国食品药物管理局(「FDA」)核准用于哺乳动物(优选为人类)的物质，或根据已经建立的标准可能由FDA核准用于投予哺乳类(优选为人类)。毒性也使用侦测对细胞ATP产量的影响的检定分析评比。其它可使用的检定分析包括细菌反向突变检定分析例如Ames试验，以及标准致畸形发生检定分析及肿瘤发生检定分析。优选投予某种剂量(亦即可获得活体内有效浓度的剂量)的此处所提供化合物，不会导致心脏QT间隔延长(即由天竺鼠、迷你猪或犬由心电图测定)。当每日投药合计5日或优选10日时，此种剂量也不会造成肝脏肿大，即与实验室啮齿类(例如小鼠或大鼠)的匹配对照组比较，不会导致肝脏对身体重量比增加超过100％，优选不超过75％，及更优选不超过50％。此种剂量也优选不会造成肝肿大而导致肝对体重增加比例超过犬或其它非啮齿类动物的匹配未经处理对照组50％，优选不超过25％，及更优选不超过10％。
若干优选化合物也不会促成肝酶(例如ALT、LDH或AST)由活体内肝细胞实质释放。优选前述剂量不会使此种酶的血清浓度比活体内实验室啮齿类匹配未经处理处理对照组相比，升高超过100％，优选不超过75％，及更优选不超过50％。同理，等于最低活体内治疗浓度的2倍，优选5倍及最优选10倍的浓度(在培养基或其它于试管内接触细胞或与细胞共同培养的溶液)，不会造成任何此等肝脏酶在试管试验中由肝细胞释放入培养基高于未经处理细胞的培养基所见基准线浓度。
若干具体实施方案中，优选化合物以高度特异性发挥其受体调节效果。这意味着其仅结合至、活化或抑制C5a受体以外的具有亲和常数大于100纳摩尔浓度，优选大于1微摩尔浓度，及更优选大于4微摩尔浓度的若干受体的活性。本发明也包括高度特异性C5a受体调节化合物，其对C5a受体的亲和力比其它细胞受体大200倍。此等受体包括神经传递物质受体例如α-或β-肾上腺素激性受体、蕈毒碱受体(特别是m1、m2或m3受体)、多巴胺受体及趋代谢谷氨酸盐受体；以及组胺受体及细胞激素受体(例如介白质受体特别IL-8受体)。此等受体也包括GABAA受体、生物活性肽受体(C5a受体及C3a受体以外的受体，包括NPY受体或VIP受体)、神经激素受体、缓激肽受体、和激素受体(例如CRF受体、促甲状腺素释放激素受体或黑素浓缩激素受体)。以高度特异性作用的化合物通常具有较少非期望的副作用。
在若干具体实施方案中，此处提供的调节剂不会以可侦测方式，以高度亲和力或甚至中等亲和力结合至不会调节发炎反应的受体，例如GABA受体、MCH受体、NPY受体、多巴胺受体、血清素受体及VR1受体。此外或另外，若干优选C5a受体调节剂具有对CSa受体的亲和力实质是高于不会调节发炎反应的受体(例如至少高5倍，至少高10倍，或至少高100倍)。评比与不会调节发炎反应的受体结合作用的检定分析包括例如美国专利6,310,212所述，该案实施例14，第16-17栏的GABAA受体结合检定分析的揭示以引用方式并入此处；例如述于美国专利申请案第10/152,189号，该案实施例2，第104-105页的MCH受体结合检定分析的揭示以引用方式并入此处；美国专利6,362,186，该案实施例19，第45-46栏的CRF1受体及NPY受体结合检定分析的揭示以引用方式并入此处；美国专利6,355,644，该案第10栏的多巴胺受体检定分析的揭示以引用方式并入此处；以及美国专利6,482,611，该案实施例4-5，第14栏的VR1受体结合检定分析的揭示以引用方式并入此处。显然此处提供的C5a受体调节剂可能结合但无需结合至一或多种其它已知可调节发炎反应的受体，例如C3a受体和/或A3受体。
若干优选化合物为C5a受体拮抗剂，其在此处讨论的任一种C5a受体调节功能检定分析中不具有显著(例如大于5％)激动剂活性。特别，此种非期望的激动剂活性可例如在实施例52的GTP结合检定分析评比中，是于无天然激动剂C5a存在下测定小分子调节的GTP结合作用。同理，在钙移动性检定分析中(例如实施例53)，小分子化合物可直接检定分析化合物在无天然激动剂C5a存在下刺激钙浓度的能力。此处提供的化合物具有优选C5a激动剂活性程度是低于由天然激动剂C5a所提引出的反应的10％、5％或2％。
此外，优选C5a受体调节剂不会抑制或诱生微粒体细胞色素P450酶活性，例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。优选C5a受体调节剂在试管内及活体内不具有胞毒性，不具有致分裂性(例如使用小鼠红细胞前驱细胞微核检定分析、Ames微核检定分析、脊微核检定分析等测定)，以及不会诱生姐妹染色单体交换(例如中国仓鼠卵巢细胞)。也优选为C5a受体调节剂，其可抑制发炎细胞(例如嗜中性细胞)出现C5诱生氧化爆发(OB)，如方便地使用试管内嗜中性细胞OB检定分析测定。
供侦测之用，此处提供的化合物可以同位素标记或放射性标记。因此，式I(或任何其它此处特别引述的化学式)所述的化合物可有一个或多个原子由相同元素原子其具有的原子量或质量数是与天然通常出现的原子量或质量数不同的元素原子所置换。出现于此处提供化合物的同位素例如包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。此外，以重同位素取代例如氘(亦即2H)可提供某些由于代谢稳定性增高例如活体内半衰期延长、或剂量需要较低的治疗优势，如此于若干情况下为优选。
使用方法
此处提供的C5a调节剂可用于多项内容例如试管试验及活体试验中作为C5a受体激动剂或(优选)拮抗剂。在某些方面，C5a拮抗剂可用于试管试验或活体试验中来抑制C5a受体配位子(例如C5a)结合至C5a受体。通常，此种方法包含下述步骤，C5a受体与足量的一种或多种此处所提供的经取代的式I化合物，在水溶液中存在C5a受体配位子的情况下，以及在适合配位子结合至C5a受体的条件下接触。C5a受体可存在于悬浮液(例如于离体细胞膜或细胞制剂)、或存在于培养细胞或单离细胞。在若干具体实施方案中，C5a受体是由存在于患者中的细胞表现，水溶液为体液。通常，C5a受体调节剂接触受体的量须可获得在水溶液中的浓度足够抑制C5a在试管试验中结合至C5a受体的浓度，该项结合例如是使用实施例51所述放射性配位子结合检定分析、实施例53所述钙移动性检定分析、或实施例46所述趋化性检定分析测定。优选该浓度是足够在试管试验趋化检定分析中抑制白细胞趋化作用，因此在对照检定分析中(例如未添加此处提供化合物的检定分析)观察所得的趋化程度显著高于添加了此处所述化合物的检定分析观察所得的浓度(显著性在此处是使用常规参数统计分析例如学生T检验测得p≤0.05)。
此处也提供调节优选为抑制C5a受体信号转导活性的方法。此等调节可通过C5a受体(在试管内或在活体内)在适合调节剂结合至受体的条件下，与有效量的一或多种此处提供的C5a受体调节剂接触而达成调节。受体可存在于溶液或悬浮液、存在于培养细胞制剂或离体细胞制剂或存在于患者体。信号转导活性的调节可通过侦测对钙离子传导(也称作为钙移动性或通量)的影响，或侦测对C5a受体调节细胞趋化的影响评比。通常，有效量的C5a受体调节剂为足够获得(在与受体接触的水溶液中)的浓度的用量，该用量在实施例53所述钙移动性检定分析中足够调节试管内C5a受体信号转导活性、或于实施例46所述检定分析中足够调节C5a受体调节的细胞趋化作用的浓度。此处提供C5a受体调节剂优选是经口或经局部投予患者(例如人类)，且存在于至少一种动物体液同时调节C5a受体信号转导活性。
本发明进一步提供治疗患有对C5a受体调节有反应的疾病的患者的方法。如此处使用，「治疗」一词涵盖疾病改性处理及症状处理，其为预防性的(亦即症状开始前，为防止、延迟、或降低症状严重程度)、或治疗性的(亦即症状开始后，为降低症状严重程度和/或缩短症状时间)。若C5a受体活性的调节导致C5a受体不当活性的减低，则该种疾病为「对C5a受体调节有反应性」，而与局部存在的C5a受体配位子数量和/或病情或症状的改善无关。患者包括灵长类(特别为人类)、家庭伴侣动物(例如犬、猫、马)及牲畜(例如牛、猪、羊)，使用剂量如此处所述。
对C5a受体调节有反应性的疾病包括下列：
自体免疫疾病-例如类风湿性关节炎、系统性红斑性狼疮(及相关的肾小球性肾炎)、牛皮癣、克罗恩氏病、结节性脉管炎、激躁性肠综合症、皮肌炎、多发性硬化、支气管气喘、天疱疮、类天疱疮、硬皮病、重症肌无力、自体免疫性溶血状态、及自体免疫性血小板缺乏状态、古德巴斯彻氏综合症(Goodpasture’s syndrome)(及与肾小球性肾炎及肺出血相关的)、免疫血管炎、组织移植片排斥及移植器官的超急性排斥。
发炎病症及相关疾病-例如嗜中性细胞减少、败血病、败血性休克、阿尔海默氏(Alzheimer’s)病、中风、严重烧烫伤相关发炎、肺脏受伤、及缺血再灌流伤害、骨关节炎、及急性(成人)呼吸窘迫综合症(ARDS)、系统性发炎反应综合症(SIRS)、及多重器官功能异常综合症(MODS)。也包括胰岛素依赖型糖尿病相关病理后遗症(包括糖尿病性视网膜病变)、狼疮性肾病变、海曼肾炎(Heyman nephritis)、膜性肾炎及其它形式的肾小球性肾炎、接触性敏感反应、以及由于血液接触人工表面导致的发炎，该人工表面造成补体活化，例如此种发炎出现于血液体外循环(例如血液透析或采用心肺机，例如血管手术如冠状动脉绕道移植、或心脏瓣膜置换手术)例如体外渗析后综合症，或关联接触其它人工血管或容器表面(例如心室辅助装置、人工心脏机器、输血管路、血液储存袋、血浆分离、血小板分离等)。
心血管病症及脑血管病症-例如心肌梗塞、冠状血栓、血管梗阻、术后血管再梗阻、动脉粥状硬化、创伤性中枢神经系统伤害及缺血性心脏病。
又一方面，C5a受体调节剂可用于器官移植接受者之前用来灌流捐赠者器官。此种灌流优选是使用包含定量浓度调节剂，其足够在试管内和/或在活体内抑制C5a受体调节效应的溶液(例如医药组合物)进行。与此等灌流比较对照组(包括但非限制性历史对照组)移植患者，在其中该患者接触捐赠者器官移植但未曾接受如此灌流相比，如此灌流优选可降低器官移植后的一项或多项发炎后遗症的严重程度或频次。
此处提供的治疗方法通常包括对患者投予有效量的一种或多种本发明化合物。适当患者包括患有此处所示病症或疾病或者容易患有此处所述病症或疾病(亦即预防性处理)的患者。根据本发明治疗的典型患者包括哺乳类，特别为灵长类，特别为人类。其它适当病患包括家庭伴侣动物如犬、猫、马等，或牲畜动物如牛、猪、羊等。
通常此处提供的治疗方法包含对患者投予有效量的一种或多种此处提供的化合物。有效量为足够调节C5a受体活性的用量和/或足够减少或改善患者出现症状用量。优选地，投药量足以获得足够高地化合物(或为前药则为化合物的活性代谢产物)血浆浓度，以在试管内可以可侦测方式抑制白细胞(例如嗜中性细胞)的趋化作用。治疗计划可依据使用的化合物以及欲治疗的特定疾病而改变；用于治疗大部分病症，以每日投药4次或4次以下为优选。通常以每日投药2次的用药计划为更优选，以每日投药1次为特别优选。但应该了解，特定患者的特定剂量及治疗计划将依据多项因素决定，该等因素包括使用的特定化合物活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、投药时间、投药途径、排泄速率、药物组合(亦即投予患者的其它药物)、以及接受治疗的特定疾病的严重程度、以及处方医师的判定。通常以使用足够获得有效治疗的最低剂量为优选。患者优选使用适合用于接受治疗或预防的病情的医药标准或兽医标准监视治疗效果。
如前文说明，此处提供的化合物及组合物可用作为C5a受体调节趋化抑制剂(例如可用于此等趋化检定分析中作为标准品)。因此，此处提供抑制C5a受体调节细胞趋化。优选为白细胞(例如嗜中性细胞)的趋化的方法。此等方法包含使细胞(特别为灵长类白细胞，特别为人类白细胞)与一种或多种此种提供的化合物接触。优选该浓度是足够在试管试验趋化检定分析中抑制白细胞趋化作用，故在对照检定分析中观察所得的趋化程度显著比在未添加此处所述化合物的检定分析中观察所得的程度更高(说明如前)。
另一方面，本发明提供多种此处所述的化合物在试管内及活体内的非医药用途。例如此等化合物可加标记而用作为侦测与定位C5a受体(在样品例如细胞制剂或组织切片、制备品或分量中)的探针。该化合物也可用于C5a受体活性检定分析作为阳性对照，作为测定结合至C5a受体候选药剂的标准品，或作为正电子发射断层扫描(PET)造影术的放射性追踪剂，或作为单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)的放射性追踪剂。此等方法可用于决定活体的C5a受体特征。例如C5a受体调节剂可使用多种众所周知的技术标记(例如使用放射性核种如氚加放射性标记，如此处所述)，且与检体培养一段适当培养时间(例如通过首次检定分析结合时间测定)。培养后，未结合化合物被去除(例如由洗涤去除)，结合化合物使用适合所用标记的方法侦测(例如自动放射性摄影术或扫描计数放射性标记化合物；分光光谱术方法可用于侦测发光基团及荧光基团)。至于对照组，可以相同方式处理含加标记化合物及更大量(例如10倍大量)未加标记化合物的匹配检体。留在试验检体中的可侦测标记数量大于对照组，表示检体内存在有C5a受体。侦测检定分析包括C5a受体在培养细胞或组织样品中的受体自动放射性摄影(受体映射)可如Kuhar于目前药理协议(1998)8.1.1至8.1.9节，约翰威利父子公司，纽约所述方法进行。
此处提供的调节剂也可用于多种众所周知的细胞分离方法。例如，调节剂可键联至组织培养皿或其它载体的内部表面，用作为试管内制动C5a受体因而隔离C5a受体(例如隔离受体表现性细胞)的亲和配位子。在一个优选的具体实施方案中，键联至荧光标记例如荧光素的调节剂接触细胞，随后由荧光活化细胞分选(FACS)分析(或分离)。
药剂制备
本发明也提供医药组合物，包含一种或多种此处提供的C5a受体调节剂，连同至少一种生理可接受的载剂或赋形剂。医药组合物可包含下列之一或多者：水、缓冲液(例如中性缓冲食盐水或磷酸盐缓冲食盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡萄聚糖)、甘露糖醇、蛋白质辅剂、多肽或氨基酸如甘胺酸、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。如前述，其它活性成分可(但非必要)包含于此处提供的医药组合物。
载剂为投予患者前可结合活性化合物的物质，经常是用于控制化合物的稳定性或生物利用性。用于此种调节剂的载剂通常为可生物相容，但也可为可生物分解载剂。载剂例如包括一价分子或多价分子如血清白蛋白(如人或牛血清白蛋白)、卵白蛋白、肽、聚赖氨酸及多醣类如氨基葡萄聚糖及聚酰氨基胺类。载剂也包括固体载体材料例如珠粒及微粒包含例如聚乳酸酯、聚乙醇酸酯、聚(乳酸内盐-共聚-乙醇酸内盐)、聚丙醇酸酯、乳胶、淀粉、纤维素或葡萄聚糖。载剂可以多种方式载有化合物，包括共价键结(直接或通过键联基键结)、非共价交互作用或混合。
医药组合物可被调配以供任一种适当方式投药，包括例如局部、经口、经鼻、经直肠或经肠道外投药。在若干具体实施方案中，以适合口服的组合物剂型为优选。此等剂型例如包括丸剂、锭剂、片剂、口含锭、水性悬浮液剂或油性悬浮液剂、可分散散剂或可分散粒剂、乳液剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。又有其它具体实施方案中，此处提供组合物可调配成为冻干产物。此处使用的肠道外一词包括皮下、皮内、血管内(例如静脉)、肌肉、椎骨、颅内、鞘内及腹内注射、以及任何类似的注射技术或输注技术。
意图口服用的组合物可根据业界已知制备医药组合物的任一种方法制备，可含有一或多种甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂来提供怡人且可口的制剂。锭剂含有活性成分混合物适合用于制造锭剂的生理可接受性赋形剂。此等赋形剂例如包括惰性稀释剂(如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、造粒剂及崩解剂(例如玉米淀粉或褐藻酸)、粘结剂(如淀粉、明胶或阿拉伯胶)及润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。锭剂可未经涂覆，或锭剂可由已知技术涂覆来于胃肠道延迟崩散及吸收，由此提供较长时间的维持作用。例如可采用一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等时间延迟材料。
口服调配物也可呈硬明胶胶囊剂，其中活性成分是混合惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)；或呈软明胶胶囊剂，其中活性成分是混合水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)。
水性悬浮液剂含有与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此等赋形剂包括悬浮剂(例如羧甲基纤维钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯基吡咯啶酮、黄芪胶及阿拉伯胶)；以及崩散剂或湿润剂(例如天然磷脂如卵磷脂、环氧烷于脂肪酸的缩合产物如聚氧伸乙基硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙撑氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯、或环氧乙烷衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯的缩合产物例如聚乙烯聚山梨糖醇一油酸酯)。水性悬浮液剂也包含一种或多种防腐剂例如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。糖浆剂及酏剂可使用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖调配。此等调配物也包含一或多种润滑剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
油性悬浮液剂可以通过将活性性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)，或悬浮于矿油(如液体石蜡)进行调节。油性悬浮液剂可含有增稠剂(如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。甜味剂例如前文列举的甜味剂和/或调味剂可添加至其中来提供可口的口服制剂。此等悬浮液剂可由添加抗氧化剂如抗坏血酸来保藏。
适合通过加水来制备水性悬浮液的可分散散剂及粒剂，提供活性成分混合分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。适当分散剂或湿润剂及悬浮剂如前文举例说明。也可存在有其它赋形剂例如甜味剂、调味剂及着色剂。
医药组合物也可呈水包油型乳液剂剂型。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿油(如液体石蜡)或其混合物。适当乳化剂包括天然树脂(如阿拉伯胶或黄蓍树胶)、天然磷脂(如大豆磷脂、卵磷脂及衍生自脂肪酸与己糖醇的部分酯)、酐类(如聚山梨糖醇一油酸酯)，以及由脂肪酸与己糖醇衍生的部分酯与环氧乙烷生成的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯)。乳液剂也可包含一或多种甜味剂和/或调味剂。
医药组合物可制备成无菌注射用水性悬浮液剂或油性悬浮液剂，其中依据使用的媒介物及浓度而定，调节剂可悬浮于媒介物或溶解于媒介物。此种组合物可根据已知技术，使用适当分散剂、湿润剂和/或悬浮剂(例如前述)调配。有用的可接受的媒介物及溶剂为水、1，3-丁二醇、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。此外，可使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。用于此项目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成一酸甘油酯及二酸甘油酯。此外，油酸等脂肪酸可用于制备注射用组合物，局部麻醉剂等辅剂、防腐剂和/或缓冲剂可溶解于媒介物。
C5a受体调节剂也可呈栓剂剂型(例如供直肠投药)投予。此等组合物的制备方法是通过混合药物与适当非刺激性赋形剂，其在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将于直肠熔解而释放出药物。此等物质有可可脂及聚乙二醇类。
医药组合物可调配成持续释放调配物(亦即胶囊剂等调配物，其于投药后缓慢释放出调节剂)。此种调配物通常是使用众所周知的技术制备，且例如通过经口、经直肠或经皮下植入投药，或于预定目标位置由植入投药。此种调配物使用的载剂为生物兼容性，也可为生物分解性；优选调配物提供相对恒定浓度的调节剂释放。持续释放调配物所含调节剂含量例如是依据植入部位、释放速率及期望释放持续时间、及欲治疗或预防的疾病本质决定。
除了前述投药模式或连同前述投药模式，调节剂可以方便地添加至食物或饮水(例如供投予非人动物，包括伴侣动物(如犬及猫)及牲畜)。可调配动物饲料及饮水组合物，让动物连同其膳食而食用适量组合物。也可方便将组合物制备成预伴剂供添加至饲料或饮水。
此处提供的C5a受体调节剂的通常投药用量是可使得体液(例如血液、血浆、血清、脑脊髓液、滑液、淋巴、细胞间质液、泪液或尿液)的浓度在试管试验检定分析时，足够以可侦测方式抑制C5a结合至C5a受体。若剂量可获得如此处所述可分辨的患者效果，则该剂量视为有效。优选系统性剂量为约0.1毫克至约140毫克/千克体重/日(约0.5毫克至约7克/患者/日)，口服剂量通常比静脉注射剂量高约5-20倍。可组合载剂物质来制造单一剂型的活性成分用量将依据接受治疗的宿主及特定投药模式而改变。单位剂型通常含有约1毫克至约500毫克活性成分。
医药组合物可经包装用来治疗对C5a受体调节有反应的疾病(例如类风湿性关节炎、牛皮癣、心血管病、再灌流伤害、支气管气喘、阿尔海默氏病、中风、心肌梗塞、动脉粥状硬化、缺血性心脏病或缺血-再灌流伤害)。包装医药组合物可包括容器来盛装有效量的至少一种如此处所述的C5a受体调节剂和指令(例如卷标)指示所含组合物将要用于患者以治疗对C5a受体调节有反应的疾病。
化合物的制备
制备本发明化合物的代表性方法显示于如下反应图。反应图及随附的实施例使用的缩写列举于此处。
使用的缩写
DMF             二甲基甲酰胺
DMA             二甲基乙酰胺
DME             乙二醇二甲醚
THF             四氢呋喃
DMSO            二甲亚砜
DCM             二氯甲烷
DCE             1，2-二氯乙烷
MeOH            甲醇
EtOH            乙醇
Et2O           乙醚
Hex             己烷
HOAc            乙酸
AcOH            乙酸
NaOAc           乙酸钠
AcONa           乙酸钠
TFA             三氟乙酸
pTsOH           对-甲苯磺酸
HCl             盐酸
H3O+         水性酸
HCHO            甲醛
TEA             三乙基胺
MsCl            甲烷磺酰氯
MeLi            甲基锂
n-BuLi          正-丁基锂
SAMP            (S)-(-)-1-氨基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶
RAMP            (R)-(+)-1-氨基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶
EtOAc           乙酸乙酯
NaOEt           乙醇钠
NaOH               氢氧化钠
KOH                氢氧化钾
NH4OH            氢氧化铵
NH3-H2O         氢氧化铵
Na2SO4          硫酸钠
MgSO4            硫酸镁
K2CO3           碳酸钾
Cs2CO3          碳酸铯
NaH                氢化钠
MeI                碘甲烷
BuBr               正-丁基溴
n-BuI              正-丁基碘
NaCl               氯化钠
NaI                碘化钠
CDI                1，1’-羰基二咪唑
SOCl2             亚硫酰氯
POCl3             磷酰氯
Me2NH             二甲基胺
RB(OH)2           烷基硼酸或芳基硼酸
Pd(PPh3)4        四(三苯基膦)钯(0)
NaBH4             硼氢化钠
BH3               硼烷
NaBH(OAc)3        三乙酰氧硼氢化钠
Br2               溴
NBS                N-溴代丁二酰亚胺
NCS                N-氯代丁二酰亚胺
CuBr2             溴化铜(II)
DAST               (二乙基氨基)三氟化硫
[O]                氧化
AgNO3            硝酸银
DDQ               2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二苯甲酮
MnO2             二氧化锰(II)
SiO2             二氧化硅
LC-MS             液相层析法/质谱法
HPLC              高压液相层析法
TLC               薄层层析法
1H NMR            质核磁共振
MHz               百万赫兹
Hz                赫兹
δ                                  化学移位
CDCl3            氘化氯仿
MS                质谱法
m/z               质量/电荷比
(M+1)             质量+1
[α]D            比旋光
c                 浓度
eq.               当量
反应图1-10中，除非另行规定，否则例如Ar1、Ar2、R1、R2、R3及R4等变量定义如上式I。
反应图1.1-烷基-2-芳基-5-氨基甲基咪唑的合成
Figure A0380752900721
如反应图1所示，经适当取代的芳基腈10通过使用氯化氢气体在甲醇中处理，接着随后使用碱处理来释放出自由态碱而被转成酰亚胺酸盐(imidate)11。脒12是由11通过使用伯胺处理而制备。2-芳基咪唑-4-羧醛13是由12由化学参考文献所述数种方法的一而制备，例如通过使用2-溴-3-异丙氧基丙缩醛在碱存在下处理而制备。例如参考J.Org，Chem.， 62：8449(Shilcrat等人，1997)。
然后醛13通过使用适当有机金属处理而被转成羟基甲基咪唑。14的羟基被转成卤原子离去基或磺酸酯离去基。此中间物使用适当仲胺在碱存在下处理，获得2-芳基-4-氨基甲基咪唑15。另外，15的氨基烷基官能团可由随后的胺化-酰化-还原步骤后续处理。在R1为卤原子的情况中，则可通过使用卤素分子、卤丁二酰亚胺等处理而由15(R1＝H)制备。
反应图2.2-芳基咪唑的合成
当R1为烷基时：
Figure A0380752900731
如反应图2所示，经适当取代的2-芳基-4-经取代的咪唑20可通过使用碱如氢化钠及烷基卤或磺酸烷酯处理，而被N-烷化来提供经三取代的咪唑21。于曼尼希反应条件下，21经羟基甲基化而获得羟基甲基咪唑22。于其中R3为烷基的实施例中，羟基甲基衍生物24是由氧化成为醛23，以及随后使用适当有机金属反应剂如烷基锂或格利亚试剂而由22制备。22或24转成所需2-芳基-5-氨基甲基咪唑的进行方式，是通过将羟基甲基转成卤素离去基或磺酸酯离去基，接着使用仲胺处理。另外，2-芳基-5-氨基甲基咪唑产物的氨基烷基官能团可由循序胺化-酰化-还原步骤后续处理。
2-芳基-4-取代咪唑20可由参考文献所述方法制备，例如通过芳基脒与卤甲基甲酮或羟基甲基甲酮缩合而制备。
反应图3.环烷基咪唑的制备
Figure A0380752900741
本发明的环烷基咪唑化合物的制备举例说明于反应图3。反应图3中，变量Ar1、Ar、R2、R3及R4定义如前。
如反应图3所示，经适当取代的芳基脒30与经适当取代的2-卤-3-烷氧基烯酮31缩合，获得2-芳基-4，5-环烷基咪唑32。32的酮基官能团可被还原而获得环状醇33。通式34化合物可由33，由化学参考文献所述数种方式之一制备，例如通过使用亚磺酰氯处理，或通过使用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯，于碱存在下处理而制备。
然后式34化合物通过使用适当仲胺直接处理而被转化成通式35化合物。另外，34的X官能团可以逐步的方式而被转成叔胺。此种情况下，34使用伯胺处理来获得中间仲胺。如此又被烷化而获得本发明的环烷基咪唑化合物。
反应图4.芳基吡啶的制备
本发明的吡啶化合物的制备举例说明于反应图4。本领域技术人员了解起始物料可以改变，可采用额外步骤来制造本发明涵盖的化合物。反应图4中，变量Ar1、Ar2、R、R1、R2、R3及R4定义如前。
如反应图4所示，经适当取代的4-苯基噁唑40与经适当取代的顺丁烯二酸缩合而获得2-苯基异烟碱酸41。41的羧酸官能团可直接被还原成为伯醇(43，R3＝H)，或由业界已知方法而被转成中间物醛42，随后使用适当有机金属(用于R3为烷基的例)处理来获得仲醇43。通式44化合物可由43由化学参考文献所述数种方式之一制备，例如通过初步使用亚磺酰氯或使用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯在碱存在下处理，随后与伯胺缩合。式44化合物随后通过使用适当烷化剂直接处理，或另外通过还原烷化而被转成式45化合物。另外，式45叔胺官能团可由式43化合物直接制备，制备方式是通过初步使用亚磺酰氯或使用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯在碱存在下处理，随后与仲胺缩合。
反应图5.芳基吡唑的制备
Figure A0380752900761
本发明的芳基吡唑化合物的制备举例说明于反应图5。反应图5中，变量Ar1、Ar2、R1、R2、R3及R4定义如前。
如反应图5所示，经适当取代的苯基肼加合物50与经适当取代的α-酮基酯51，在路易斯酸优选为氯化锌存在下，在50-200℃加热，优选在125℃加热缩合，获得1-苯基吡唑酯52。52的羧酸官能团可直接还原成为伯醇(53，R3＝H)，或由业界已知方法转成中间物醛，随后使用适当的有机金属(用于R3为烷基的情况)处理获得仲醇53。通式54化合物(此处LG表示离去基)可由53通过化学参考文献所述数种方法之一而制备，例如通过使用亚磺酰氯或使用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯在碱存在下进行初步处理，随后与仲胺缩合。然后式54化合物可通过按顺序使用适当伯胺处理，接着直接烷化或还原烷化中间物仲胺，而被转成式58化合物。另外，式58的叔胺官能团可由式53化合物直接制备，制备方式是通过使用亚磺酰氯或使用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯在碱存在下进行初步处理，随后与仲胺缩合。
另一种由1-苯基吡唑酯52制备式58化合物的途径可通过水解52成为通式56羧酸，接着通过生成酰胺获得57，并最终还原酰胺官能团成为58的叔胺(R3＝H)。
反应图6.6-芳基-哒嗪的制备
或也可进行
Figure A0380752900782
6-芳基-哒嗪的制备显示于反应图6。溴酮61是通过使用2当量的溴化铜在氯仿及乙酸乙酯中回流处理对应的酮60而制备。后续处理后，未经进一步纯化，溴酮与氢化钠及丙二酸二甲酯62反应获得加合物酮二酯63。63使用氯化钠/水在DMSO中在155-160℃脱羧化反应利索地获得酮酯64。64与肼的一水合物在EtOH中回流缩合，获得二氢-哒嗪酮65。65的芳香化是通过使用溴在HOAc中在80℃下处理65而达成。然后所得哒嗪酮66通过将66在POCl3中在85℃下加热3小时而被转成氯哒嗪8。67通过与(NH4)2S2O8及硫酸与催化量的硝酸银在甲醇和水中加热，进行自由基羟甲基化反应，以低产率至中度产率获得所需5-羟基甲基哒嗪68。随后68使用SOCl2处理而获得氯甲基哒嗪69，69呈盐酸盐。然后化合物69通过与各种伯胺在CH3CN中存在过量碳酸钾下反应而被转化成仲胺70。最后，使用多种醛类对70进行还原胺化反应，获得所需的6-芳基-哒嗪化合物71。某些情况下，71可通过使用仲胺及碳酸钾在回流乙腈中处理，而直接由69制备。
反应图7.4-芳基-嘧啶的制备
反应图7举例说明式I的嘧啶，其中R1为氢，的制备方法。在步骤1中，适当取代的芳基烷基酮与二甲基甲酰胺二甲缩醛反应而获得对应烯氨基酮。烯氨基酮中间物在密封管内与甲脒乙酸酯共同加热，而在步骤2中获得对应的4，5-二取代嘧啶。在步骤3中，向嘧啶添加甲基锂，获得对应的1，6-二氢嘧啶，其于原位使用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二苯醌)氧化，获得4，5，6-三取代嘧啶，其随后经溴化而生成6-(溴甲基)嘧啶。在步骤4中，与各种经适当取代的仲胺反应，获得式I嘧啶。本领域技术人员了解此合成途径的微小修改可用来获得经不同取代的式I嘧啶。例如，可以在步骤2中使用烷基脒以获得式I化合物，此处R1为烷基。
反应图8.2-烷氧基-4-芳基-嘧啶的制备
反应图8显示式I嘧啶(其中R1为烷氧基)的制备途径。步骤1中，经适当取代的1，3-酮酯与硫脲在碱存在下反应，获得对应的2-硫酮基-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮，其在步骤2中被水解成为对应的1H-嘧啶-2，4-二酮。在步骤3中，1H-嘧啶-2，4-二酮与磷酰氯及二甲基甲酰胺反应，获得对应的2，4-二氯嘧啶。此种材料在步骤4中在铃木(Suzuki)偶合条件下反应，以Ar1置换4-氯基。在步骤5和6中溴化并随后与适当仲级胺反应，获得式I的2-氯嘧啶。在步骤7中置换2-氯取代基，获得式I的2-烷氧基嘧啶(NaOR’表示适当的烷氧化钠)。本领域技术人员了解对反应图8的微小修改可用来获得式I的经不同取代的嘧啶。举例言之，在骤7中使用胺置换2-氯取代基可用来获得式I的2-氨基嘧啶。
反应图9.使用铃木偶合反应修改咪唑2-位置
Figure A0380752900811
反应图9显示式I咪唑(此处R1为芳基或杂芳基，而Ar1为多种芳基及杂芳基)的制备途径。在步骤1中，芳基咪唑82经烷化而获得异构物混合物。此混合物由层析法分离，获得所需异构物83。在步骤2中，咪唑83在2位置被锂化，且与亲电子碘源或亲电子溴源反应获得2-卤咪唑84。在步骤3中，咪唑84通过使用水性甲醛加压下，在乙酸及乙酸钠存在下加热被转化成对应的羟甲基衍生物而获得85。羟基甲基咪唑85被转成氯化物，且用来在步骤4中烷化多种胺类而获得氨基甲基咪唑86。在步骤5中，氨基甲基咪唑86的还原胺化反应获得2-卤咪唑87。步骤6显示将2-卤咪唑87转化成式I咪唑的一组特殊条件。本领域技术人员了解反应图8所示途径可通过改变步骤顺序或反应物修改，来获得广泛的多种式I咪唑。例如2-卤咪唑87可与其它有机金属(Ar1M，M＝Sn、Mg、Zn)偶合，以促成由此途径获得多种不同式I咪唑。
反应图10.用于制备式I咪唑的三卤化咪唑
Figure A0380752900821
反应图10显示利用三卤咪唑90制备式I咪唑的途径。在步骤1和2中，90由二卤咪唑88制备，制备方式是通过使用R2Y(此处Y为适当的离去基如溴、碘或甲烷磺酸根)烷化，接着进行亲电子溴化反应而制备90。在步骤3中，90在钯催化剂存在下在2位置与多种芳基二羟基硼酸选择性地偶合。在步骤4中，金属-卤素交换选择性地出现于91的5位置，而在与DMF反应后，获得醛92。在步骤5和6中，醛92被还原成为对应的醇93，被活化成为氯化物，且使用经适当取代的胺进行置换以获得式I咪唑化合物，此处R1为氯或溴(94)。选择性地采用的随后各步骤可用来将X转化成根据式I的多个不同R1取代基。如反应图1-9及随附的实施例举例说明，反应图10的多种直接修改可用来获得广泛的多种式I化合物。
反应图11.经取代的咪唑的非对称性合成反应
反应图11显示式式I咪唑的制备途径，此处R3是以类似公开程序(Ender，D.；Thiebes，C.J.合成2000，510-512)的方式以立体专一性方式结合。
实施例
如上反应图1至11列举的制备本发明化合物的一般方法进一步由下列实施例举例说明。特别地，反应图1和2所示芳基咪唑的制备方法由实施例1-9举例说明如后。反应图3所示制备环烷基咪唑的方法范例显示于实施例10，反应图4所示制备芳基吡啶的方法范例显示于实施例11。反应图5所示制备芳基吡唑的方法范例进一步举例说明于实施例12和14。实施例13提供经芳基取代的三唑的合成方法。经芳基取代的吡唑的合成方法显示于实施例15-18。其中y大于1的化合物的合成方法提供于实施例19及22。实施例20-21提供4-芳基嘧啶的合成方法。实施例22及24-26提供负载有若干特殊官能化的Ar2取代基或R4取代基的式I化合物的合成的化学证明。实施例23进一步举例说明反应图9描述的合成途径。实施例27及28进一步举例说明反应图11所示R3＝烷基化合物的手性合成反应。实施例29-40是供举例说明多种中间物及其中R1为经取代的烷基的化合物的合成。实施例41提供用于合成若干根据反应图10制备的化合物使用的中间物的合成。除非另行陈述，否则全部起始物料及反应剂属于标准商用等级，未经进一步纯化即供使用，方便由常规方法而由此等材料制备。有机合成领域技术人员了解起始物料及反应条件可经改变来达成预定终产物。
实施例1.芳基咪唑化合物的制备：1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N，N-二[3，4-亚甲 基二氧基苯基甲基])氨基甲基咪唑(化合物106)。
Figure A0380752900841
N-(正-丁基)-苄脒(101)。7毫升三乙基胺在0℃添加至苄酰亚胺酸甲酯盐酸盐(12克，0.07摩尔)在二甲基甲酰胺(DMF，20毫升)的溶液。2小时后，反应经过滤去除三乙基胺盐酸盐。3.68克1-丁基胺添加至滤液，混合物加热至60℃保持6小时。冷却后，混合物乙酸乙酯和水之间分开。有机层以盐水洗涤，以硫酸钠脱水并浓缩获得脒，呈黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(m，2H)，7.4(m，3H)，3.37(bm，2H)，1.62(m，2H)，1.42(m，2H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)。
1-(1-丁基)-2-苯基咪唑-5-羧醛(102)。碳酸钾(15.5克)及水(19毫升)添加至101(13.28克)和2-溴-3-异丙氧基丙烯醛(22克)在氯仿(150毫升)中的溶液。混合物于室温搅拌隔夜。水层被抛弃，有机层用水(3×100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物由快速层析法(5％甲醇/氯仿)纯化而获得所需的咪唑羧醛，呈灰黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，7.90(s，1H)，7.55(m，2H)7.45(m，3H)，4.38(t，J＝8Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.22(m，2H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-羟基甲基咪唑(103)。醛102溶解于甲醇(150毫升)。分成数份加入硼氢化钠(3克)。添加完成后，反应以水稀释并浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯，以食盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。产物在硅胶上(5％甲醇/氯仿)由快速层析法纯化而获得103，呈奶酪色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79(3H，t，J＝7.4Hz)，1.18(2H，m，J＝7.4Hz)，1.60(2H，m，J＝7.6Hz)，4.03(2H，dd，J＝7.6Hz)，4.56(2H，s)，6.84(1H，s)，7.39-7.50(3H，m)，7.50-7.53(2H，m)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-亚甲基二氧基苯基甲基])氨基甲基咪唑(104)。羟基甲基咪唑103(0.82克)溶解于氯仿(10毫升)，使用亚磺酰氯(1毫升)处理。溶液加热至50℃保持30分钟，冷却及蒸发。残余物以苯洗涤并蒸发，获得中间物氯甲基盐酸盐，呈白色粉末，其摄取于乙腈(30毫升)。逐滴添加至胡椒基胺(5毫升)在乙腈(10毫升)中的溶液。让反应放置隔夜然后蒸发。残余物摄取于乙酸乙酯，以水洗涤。有机层经干燥(硫酸钠)及浓缩。在硅胶上(10％甲醇/氯仿)纯化而获得产物，呈灰黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79(3H，t，J＝7.4Hz)，1.18(2H，m，J＝7.4Hz)，1.56(2H，m，J＝7.4Hz)，3.75(4H，s)，4.04(2H，dd，J＝8Hz)，5.92(2H，s)，6.76(2H，m)，6.84(1H，s)，6.97(1H，s)，7.38-7.44(3H，m)，7.53-7.56(2H，m)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N-[3，4-亚甲基二氧基苯基甲基]-N-(3，4-亚甲基二氧基苯基羧基)氨基甲基咪唑(105)。化合物104(160毫克，0.44毫摩尔)溶解于氯仿(5毫升，经戊烯稳定化)按顺序使用胡椒基氯(100毫克)及三乙基胺(1毫升)处理。混合物于室温搅拌隔夜。溶液经浓缩，残余物摄取于乙酸乙酯。有机相以水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。由制备性薄层层析法(5％甲醇/氯仿)纯化而获得化合物105，呈灰黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.75(3H，br)，1.16(2H，br)，1.49(2H，br)，4.01(2H，br)，4.54(2H，br)，4.68(2H，br)，5.97(2H，s)，5.99(2H，s)，6.66(2H，d，J＝7.2Hz)，6.80(2H，t，J＝8Hz)，6.98-7.02(2H，m)，7.40-7.47(3H，m)，7.56(2H，d，J＝6.8Hz)。
1-(1-丁基)-2-苯基-5-(N，N-二[3，4-亚甲基二氧基苯基甲基])氨基甲基咪唑(化合物106)。在四氢呋喃(THF，3毫升)中的酰胺105(215毫克)逐滴添加至铝烷溶液(1M于THF，2毫升)，所得溶液在室温下搅拌2.5小时。添加氢氧化钠溶液(15％氢氧化钠，1毫升)，混合物以氯仿萃取。有机萃取物经干燥(硫酸钠)并浓缩。由制备性薄层层析法(10％甲醇/氯仿)纯化，获得化合物106，呈无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.70(3H，t，J＝7.6Hz)，0.98(2H，m，J＝7.6Hz)，1.30(2H，m)，3.44(4H，s)，3.52(2H，s)，3.98(2H，dd，J＝8Hz)，5.92(4H，s)，6.74(4H，s)，6.69(2H，s)，7.02(1H，s)，7.36-7.42(3H，m)，7.54(2H，dd，J＝1.4，6.6Hz)。盐酸盐(熔点187-190℃)是在异丙醇中制备的。
实施例2. 1-(1-丁基)-2-苯基-5-(1-[N-{3，4-亚甲基二氧基苯基甲基}-N-苯 基甲基]氨基)乙基咪唑(化合物108)的制备。
1-丁基-2-苯基-5-(1-羟基乙基)咪唑(107)。醛102(230毫克)在乙醚(30毫升)中的溶液置于分液漏斗，使用甲基锂溶液(1.4M于THF，1.5毫升)处理。10分钟后，溶液以氯化铵溶液(1M，20毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)及浓缩。所得暗色油由制备性TLC(10％甲醇/氯仿)纯化，获得化合物107，呈无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝2Hz，2H)，7.4(m，3H)，7.01(s，1H)，4.86(q，J＝7Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.0(m，1H)，1.63(d，J＝6.6Hz，3H)，1.63(m，2H)，1.23(m，2H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)。
1-丁基-2-苯基-5-(N-[3，4-亚甲基二氧基苯基]-N-苯基甲基)氨基乙基咪唑(108)。化合物107(80毫克)在氯仿(10毫升)中的溶液使用亚硫酰氯(1毫升)处理，加热至50℃30分钟。然后溶液经浓缩，使用氯仿稀释及再度浓缩，获得中间物氯甲基盐酸盐呈油状。此材料摄取于氯仿(5毫升)，按顺序使用N-苄基胡椒基胺(80毫克)及三乙基胺处理。搅拌隔夜后，反应以饱和碳酸钾溶液洗涤，干燥(硫酸钠)及浓缩。由制备性薄层层析法(10％甲醇/氯仿)纯化，获得化合物108，呈无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.43(m，1H)，7.2-7.3(m，9H)，6.74-6.86(m，4H)，5.94(s，2H)，4.82(q，J＝6.8Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.78(s，2H)，3.53(s，2H)，1.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.62-1.68(m，2H)，1.21(q，J＝7.8Hz，2H)，0.82(t，J＝7.8Hz，3H)。
实施例3. 1-丁基-2-苯基-4-溴-5-(N-苯基甲基)-N-[1-丁基])氨基-甲基咪 唑(化合物110)的制备。
1-丁基-2-苯基-5(N--苄基-N-丁基)氨基甲基咪唑(109)。化合物102(115毫克)及N-丁基苄基胺(85毫克)在甲苯(10毫升)中的溶液静置隔夜。反应使用硼氢化钠(100毫克)及乙醇(2毫升)处理，接着为水性后续处理，并在硅胶(10％甲醇/氯仿)上纯化而获得化合物109，呈无色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.5(m，10H)，6.98(s，1H)，4.0(t，J＝8Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.52(s，2H)，2.42(t，J＝8Hz，2H)，1.2-1.55(m，6H)，1.05(m，2H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)，0.72(t，J＝7Hz，3H)。
1-丁基-2-苯基-4-溴-5-(N-苯基甲基)-N-[1-丁基])氨基甲基咪唑(110)。N-溴丁二酰亚胺(16毫克)添加至109(30毫克)在乙腈(4毫升)的溶液中。所得混合物加热至60℃，由TLC监视反应的进行。冷却后的反应混合物以乙酸乙酯稀释，以水洗两次。由制备性薄层层析法(10％甲醇/氯仿)纯化，获得化合物110，呈无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.5(m，10H)，3.98(t，J＝8Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.53(s，2H)，2.46(t，J＝7Hz，2H)，1.52(m，2H)，1.3(m，4H)，0.98(q，J＝7Hz，2H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)，0.70(t，J＝7Hz，3H)。
实施例4. 1-(1-丁基)-2-苯基-4-甲基-5-(N-[3，4-亚甲基二氧基苯基-甲 基]-N-苯基甲基)氨基甲基咪唑(化合物114)的制备。
1-丁基-2-苯基-4-甲基咪唑(112)。氢化钠(4.4克，在矿物油中60％)分成小份添加至4-甲基-2-苯基咪唑(111，15.8克)在二甲基甲酰胺(100毫升)的溶液中。添加完成后，混合物又搅拌20分钟，以1-碘丁烷(18.8克)处理。反应装配回流冷凝器，并于100℃加热12小时。冷却后的反应混合物在水(300毫升)和乙醚(300毫升)之间分开。有机层以水(3×200毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)及浓缩获得N-丁基咪唑。由1H NMR及GC-MS分析，显示为1-丁基-2-苯基-4-甲基咪唑(112)与1-丁基-2-苯基-5-甲基咪唑的比例为11.5/1的混合物。此混合物被用于后续步骤而未经进一步纯化。
1-丁基-2-苯基-4-甲基-5-羟基甲基咪唑(113)。112(1克)在乙酸(10毫升)和40％水性甲醛(2毫升)中的溶液进行回流14小时。然后反应经甲苯反复浓缩而浓缩和干燥。残余物由管柱层析法(10％甲醇/氯仿)纯化。洗提分由气相层析法分析，使未被异构物羟基甲基咪唑污染的洗提分结合。结合的洗提分经浓缩获得化合物113(320毫克)，呈灰黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4-7.6(m，6H)，4.61(s，2H，CH2OH)，4.02(t，J＝7Hz，2H，NCH2)，2.22(s，3H，Me)，1.63(m，2H)，1.25(m，2H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)。
1-丁基-2-苯基-4-甲基-5-(N-苄基-N-丁基)氨基甲基咪唑(114)。化合物114(23毫克)是由113(50毫克)以类似用来获得化合物108的方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.5-7.55(m，2H)，7.38-7.42(m，3H)，7.23-7.30(m，5H)，3.95(t，J＝7.5Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.53(s，2H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.25-1.40(m，6H)，1.05(m，2H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.70(t，J＝7Hz，3H)；MS(LCMS)m/e 390(M++1)。
实施例5. 1-丁基-2，4-二苯基-5-(N-丁基-N-苄基)氨基甲基咪唑(118)的制 备。
1-丁基-2，4-二苯基咪唑(116)。将1-碘丁烷(1.5克)添加至2，4-二苯基咪唑115(1.76克，8毫摩尔)及碳酸铯(2.6克，8毫摩尔)在10毫升DM的溶液中。所得混合物于80℃加热16小时。冷却后，反应在水和醚之间分开。醚层经干燥(硫酸钠)和浓缩而获得所需的N-烷基咪唑，呈油状(2.2克)。1H NMR(CDCl3)7.82(d，J＝5Hz，2H)，7.63(d，J＝4Hz，2H)，7.2-7.5(m，7H)，4.0(t，J＝7Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.3(m，2H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)
1-丁基-2，4-二苯基-5-羟基甲基咪唑(117)。1-丁基-2，4-二苯基咪唑(3克)溶解于含50毫升37％福尔马林水溶液的50毫升乙酸中。混合物回流加热48小时，经冷却，溶剂经蒸发。残余物使用醚湿磨并过滤。滤液经浓缩并在乙酸乙酯(100毫升)和5％水性乙酸(100毫升)之间分开。水层用乙酸乙酯(100毫升)萃取。结合的有机萃取物以1N氢氧化钠溶液、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并且浓缩。粗产物使用乙酸乙酯湿磨获得产物，呈白色固体。1H NMR(CDCl3)7.73(d，J＝5Hz，2H)，7.62(d，J＝4Hz，2H)，7.3-7.5(m，6H)，4.82(s，2H)，4.10(t，J＝7Hz，2H)，1.7(m，2H)，1.25(m，2H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。
1-丁基-2，4-二苯基-5-(N-丁基-N-苄基)氨基甲基咪唑二盐酸盐(118)。将亚硫酰氯(1毫升)添加至1-丁基-2，4-二苯基-5-羟基甲基咪唑(0.5克)在氯仿(10毫升)的溶液中，混合物回流加热10分钟。然后反应经浓缩并在真空下使用泵干燥。粗产物氯化物溶解于乙腈(10毫升)和N-丁基苄基胺(0.27克，1当量)。加入碳酸钾(1克)。反应在60℃下加热8小时，冷却并在醚和水之间分开。醚层经干燥(硫酸钠)及浓缩。粗产物在硅胶(5％甲醇/二氯甲烷)上纯化，获得所需产物呈油状。1H NMR(CDCl3)7.70(d，J＝5Hz，2H)，7.58(d，J＝4Hz，2H)，7.2-7.5(m，11H)，4.15(t，J＝7Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.52(s，2H)，2.38(t，J＝7Hz，2H)，1.6(m，4H)，1.2(m，2H)，1.05(m，2H)，0.8(t，J＝7Hz，3H)，0.73(t，J＝7Hz，3H)。自由态碱转化成盐酸盐C31H37N32HClH2O。C，H，N计算值：69.78；7.56；7.86。实测值：69.79；7.81；7.46。
实施例6.双-苯并[1，3]氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-三氟甲基 -3H-咪唑-4-基甲基)胺(125)的制备。
Figure A0380752900911
4-三氟甲基-2-苯基咪唑(120)。将1，1，1-三氟-3，3-二溴丙酮添加至乙酸钠(11.97克，145毫摩尔)在水(40毫升)的溶液中。反应混合物于70-80℃搅拌30分钟。冷却后，将溶液在室温添加至在甲醇(200毫升)及浓氢氧化铵(50毫升)中苄醛(4.25克，40毫摩尔)中。混合物搅拌4小时。反应由TLC监视。反应混合物经真空蒸发去除有机溶剂，冷却至室温。固体由过滤收集，获得所需产物120。
NMR(CDCl3，δppm)：7.38-7.42(m，1H)，7.46(t，J＝7.2Hz，2H)，7.85(d，J＝1.3Hz，1H)，7.96-7.99(dd，J＝1.5，7.2Hz，2H)。
N-丁基-4-三氟甲基-2-苯基咪唑(121)。将粉状氢氧化钾(3毫摩尔)悬浮于DMSO(4毫升)。加入120(2毫摩尔)和在DMSO(4毫升)中的正-丁基碘(4.5毫摩尔)的溶液，溶液搅拌隔夜。反应混合物以醚(80毫升)及水(80毫升)稀释。水相用醚(20毫升×2)萃取。结合的有机相以水(2×200毫升)洗涤，以硫酸镁干燥并真空浓缩至干燥，获得产物121，呈无色油。
NMR(CDCl3，δppm)：0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26-1.31(m，2H)，1.72-1.75(m，2H)，4.00(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.45-7.47(m，3H)，7.55-7.57(m，2H)。
正-丁基-4-三氟甲基-5-甲酰基-2-苯基咪唑(122)。将正丁基锂(1.6M在己烷中，30毫升)在-78℃在氮气下以30分钟时间添加至121(10.8克，40.3毫摩尔)的无水THF(100毫升)溶液。反应混合物于-78℃搅拌1小时，接着加入无水DMF(5毫升)，并在-78℃搅拌3小时。在-50℃下加入20毫升水，反应混合物以乙酸乙酯稀释。有机层经分离并以水及盐水洗涤，以硫酸镁干燥。真空浓缩至干获得所需产物122。1H NMR(CDCl3，δppm)：0.83(t，J＝7.5Hz，3H)，1.13-1.26(m，2H)，1.66-1.70(m，2H)，4.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.50-7.52(m，3H)，7.53-7.59(m，2H)，10.0(s，1H)。
N-丁基-4-三氟甲基-5-羟基甲基-2-苯基咪唑(123)。将硼氢化钠分成小份于0℃添加至122(8.0克，27毫摩尔)的甲醇(150毫升)溶液。添加完成后，混合物又于0℃搅拌30分钟。缓慢加冰(30克)，混合物经真空蒸发去除有机溶剂。产物由过滤收集固体，以水洗涤，于35℃真空干燥隔夜，获得所需产物123。1H NMR(CDCl3，δppm)：0.83(t，J＝8.0Hz，3H)，1.21-1.26(m，2H)，1.65-1.69(m，2H)，4.08(t，J＝8.0Hz，2H)，4.79(s，2H)，7.45-7.48(m，3H)，7.53-7.56(m，2H)。
双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-三氟甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(125)。将甲磺酰氯在0-5℃下添加至123(393毫克，1.32毫摩尔)和TEA(2.6毫摩尔)的氯仿(10毫升)的溶液。反应混合物在室温下搅拌4小时至反应完成，然后真空浓缩至干燥。残余物溶解于乙腈(20毫升)，加入二胡椒基胺(376毫克，1.32毫摩尔)及碳酸钾(728毫克，5.28毫摩尔)。反应混合物回流加热隔夜。真空去除溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯，以水洗涤，并以硫酸镁干燥。真空浓缩而获得产物125。1H NMR(CDCl3，δppm)：0.67(t，J＝7.7Hz，3H)，0.88-0.94(m，2H)，1.18-1.22(m，2H)，3.44(s，4H)，3.68(s，2H)，4.04(t，J＝7.1Hz，2H)，5.92(s，4H)，6.73-6.74(m，4H)，6.76(s，2H)，7.41-7.44(m，3H)，7.48-7.51(m，2H)。
实施例7. 5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-甲基]-1-丁基-2-苯 基-1H-咪唑-4-腈(129)的制备。
Figure A0380752900931
4-氰基-2-苯基咪唑(126)，将4-三氟甲基-2-苯基咪唑(20克，94毫摩尔)添加至5％氢氧化铵溶液(200毫升)。然后混合物温热至60-65℃并搅拌2小时，以乙酸乙酯(300毫升×3)萃取，以硫酸镁干燥。蒸发至干而获得所需产物126(14克)。1H NMR(CDCl3，δppm)：7.40-7.45(m，3H)，7.73(s，1H)，7.82-7.85(m，2H)。
N-丁基-4-氰基-2-苯基咪唑(127)。N-丁基-4-氰基-2-苯基咪唑是由化合物121的程序合成。1H NMR(CDCl3，δppm)：0.73(t，J＝7.6Hz，3H)，1.11-1.16(m，2H)，1.57-1.61(m，2H)，3.93(t，J＝7.6Hz，2H)，7.34-7.37(m，3H)，7.42-7.45(m，2H)，7.51(s，1H)。
N-丁基-4-氰基-5-甲酰基-2-苯基咪唑(128)。N-丁基-4-氰基-5-甲酰基-2-苯基咪唑是由对化合物121提供的程序合成。1H NMR(CDCl3，δppm)：0.82(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19-1.26(m，2H)，1.63-1.68(m，2H)，4.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.49-7.57(m，5H)，9.99(s，1H)。
双-苯并[1，3]-二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-氰基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(129)。双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-氰基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺是由对化合物125提供的程序合成。1H NMR(CDCl3，δppm)：0.68(t，J＝7.4Hz，3H)，0.84-0.96(m，2H)，1.18-1.26(m，2H)，3.49(s，4H)，3.68(s，2H)，3.99(t，J＝7Hz，2H)，5.90(s，4H)，6.73(s，4H)，6.77(s，2H)，7.44(brs，5H)。
实施例8.双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-[3-丁基-5-(5-甲基-噻吩-2- 基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-胺的制备。
Figure A0380752900941
双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(136)是通过对化合物125提供的程序合成。1H NMR(CDCl3，δppm)：0.69(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95-1.00(m，2H)，1.22-1.31(m，2H)，3.44(s，4H)，3.54(s，2H)，3.98(t，J＝7Hz，2H)，5.91(s，4H)，6.73(s，4H)，6.79(s，2H)，7.01(s，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.51-7.54(m，2H)。
双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-溴-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(137)。1H NMR(CDCl3，δppm)：0.69(t，J＝7.4Hz，3H)，0.89-0.96(m，2H)，1.24-1.28(m，2H)，3.45(s，4H)，3.54(s，2H)，4.00(t，J＝7Hz，2H)，5.90(s，4H)，6.73(s，4H)，6.77(s，2H)，7.38-7.42(m，3H)，7.48-7.51(m，2H)。
双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-2-苯基-5-溴-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(138)。1H NMR(CDCl3，δppm)：0.69(t，J＝7.4Hz，3H)，0.89-0.96(m，2H)，1.24-1.28(m，2H)，2.52(s，3H)，3.48(s，4H)，3.80(s，2H)，4.06(t，J＝7Hz，2H)，5.91(s，4H)，6.73(m，5H)，6.77(s，2H)，7.17(d，J＝3.3Hz，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.55-7.58(m，2H)。
实施例9.4-氟咪唑化合物的制备。
Figure A0380752900951
1-丁基-2-苯基-5-羟基甲基咪唑(139)。硼氢化钠(1.135克，将30毫摩尔)添加至醛138(6.849克，30毫摩尔)在100毫升冷却至0℃的甲醇溶液。所得溶液于0℃搅拌30分钟，蒸发，残余物溶解于150毫升乙酸乙酯，以水和盐水洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并在高度真空下蒸发至干燥，获得产物139呈油。MS(+VE)m/z 231(M+1)。
1-丁基-2-苯基-4-溴-5-羟基甲基咪唑(140)。将N-溴丁二酰亚胺(3.56克，20毫摩尔)分成数份以15分钟时间添加至醇139(4.60克，20毫摩尔)在100毫升冷却至0℃的无水乙腈溶液中。所得混合物在0℃下搅拌60分钟，加水来淬熄反应，乙腈经蒸发去除，残余物溶解于100毫升乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂，残余物由硅胶快速层析法(己烷/乙酸乙酯，6∶1至3∶1)纯化而获得3.15克产物140。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.48-7.56(2H，m)，7.40-7.47(3H，m)，4.67(2H，s)，4.07(2H，t，J＝7.60Hz)，1.65(2H，m)，1.24(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.5Hz)。MS(+VE)m/z 309(M+)，311(M+2)。
化合物(141)。3，4-二氢-2H-吡喃(1.41克，16.8毫摩尔，5当量)添加至醇140(1.04克，3.36毫摩尔)在20毫升冷却至0℃的无水二氯甲烷溶液中，接着加入对-甲苯磺酸一水合物(10毫克)。混合物在室温搅拌隔夜。溶液以20毫升醚稀释，以5毫升碳酸氢钠-5毫升盐水-10毫升水组成的溶液洗涤。水相以醚萃取，组合有机溶液以硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂，残余物由硅胶快速层析法(己烷/乙酸乙酯，8∶1至5∶1)纯化而获得化合物141，呈粘性油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.58(2H，m)，7.72-7.47(3H，m)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，4.73(1H，m)，4.58(1H，d，J＝13Hz)，4.06(2H，m)，3.94(1H，m)，3.61(1H，m)，1.45-1.88(8H，m)，1.23(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.5Hz)。MS(+VE)m/z 393(M+)，395(M+2)。
化合物(142)。将丁基锂在己烷(1.6M，1.02毫升，1.64毫摩尔)中的溶液于-78℃在氮气气氛下添加至化合物141(537毫克，1.37毫摩尔)在10毫升无水THF中的溶液。所得混合物于-78℃搅拌60分钟；然后逐滴加入N-氟苯磺酰亚胺(516毫克，1.64毫摩尔)在10毫升THF中的溶液。所得溶液于-78℃搅拌30分钟，温热至室温，然后搅拌隔夜。加入10毫升饱和碳酸氢钠来淬熄反应。混合物以50毫升乙酸乙酯稀释，有机层经分离，以水和食盐水洗涤，以硫酸钠干燥。浓缩并经由硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯，8∶1至5∶1)纯化而获得化合物142。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.55(2H，m)，7.37-7.44(3H，m)，4.70(1H，d，J＝13Hz)，4.69(1H，m)，4.51(1H，d，J＝13Hz)，3.95-4.07(2H，m)，3.88(1H，m)，3.56(1H，m)，1.48-1.82(8H，m)，1.22(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz)。MS(+VE)m/z 333(M+1)。
1-丁基-4-氟-5-羟基甲基-2-苯基咪唑(143)。将1-丁基-2-苯基-4-氟-5-羟基甲基咪唑142(100毫克，0.30毫摩尔)溶解于由1.0毫升乙酸-1.0毫升TFH-1.0毫升水组成的溶液。溶液加热至55-60℃，搅拌2小时。乙酸及TFH经蒸发去除，残余物以氢氧化钠溶液碱化，以乙酸乙酯萃取，以水和盐水洗涤，及以硫酸钠干燥。产物经浓缩并于高度真空下蒸发至干燥获得化合物143。MS(+VE)m/z 249(M+1)。
苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-氟-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(144)。将化合物143(76毫克，0.30毫摩尔)溶解于2毫升二氯甲烷并冷却至0℃。加入亚磺酰氯(0.05毫升)，所得溶液于室温搅拌2小时。溶剂及过量亚磺酰氯经蒸发去除。残余物溶解于1.0毫升DMF，添加至含有100毫克碳酸钾的胡椒基胺(227毫克，1.5毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液。所得混合物于室温搅拌2小时，然后以20毫升乙酸乙酯稀释，以水和盐水洗涤，干燥及浓缩。所得残余物由硅胶层析法(己烷类/乙酸乙酯，2∶1至1∶1)纯化而获得化合物144。MS(+VE)m/z 382(M+1)。
苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-氟-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-乙氧基-苄基)-胺(145)。将化合物144(0.079毫摩尔)溶解于2毫升1，2-二氯乙烷。加入3-乙氧基苄醛(28毫克，2.0当量)，接着加入1滴乙酸。溶液在室温下搅拌2小时；然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(50毫克，0.236毫摩尔，3.0当量)。所得混合物于室温搅拌隔夜。反应混合物以10毫升二氯甲烷稀释，以水和盐水洗涤，干燥及浓缩。残余物由硅胶快速层析法(己烷类/乙酸乙酯，8∶1至4∶1)纯化而获得化合物145。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.52(2H，m)，7.38-7.44(3H，m)，7.21(1H，t，J＝8Hz)，6.82-6.90(3H，m)，6.7-6.78(3H，M)，5.93(2H，s)，4.01(2H，q，J＝7.2Hz)，3.92(2H，t，J＝7.6Hz)，3.52(2H，s)，3.51(2H，s)，3.48(2H，s)，1.41(3H，t，J＝6.8Hz)，1.34(2H，m)，0.99(2H，m)，0.71(3H，t，J＝7.2Hz)。MS(+VE)m/z 516.3(M+1)。
实施例10.环烷基咪唑化合物的制备：4-{[丁基-(1-丁基-2-苯基(4，5，6- 三氢环戊[3，2-D]咪唑-6-基))氨基]甲基}-3-氯酚(156)。
N-(正-丁基)-苄脒(150)。将7毫升三乙基胺在0℃下添加至苄酰亚胺酸甲酯盐酸盐(12克，0.07摩尔)在二甲基甲酰胺(DMF，20毫升)中的溶液。2小时后，反应经过滤去除三乙基胺盐酸盐。添加1-丁基胺(3.68克)至滤液，混合物加热至60℃6小时。冷却后，混合物在乙酸乙酯和水之间分开。有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥及浓缩，获得脒呈黄色油。
1H NMR(CDCl3)7.55(m，2H)，7.4(m，3H)，3.37(bm，2H)，1.62(m，2H)，1.42(m，2H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)。
2-溴-3-甲氧基环戊烯酮(151)是通过Curran等人JACS，第112期，5601页的方法制备。将N-溴丁二酰亚胺(18.2克)添加至1，3-环戊二烯酮(10克)于氯仿(700毫升)中的悬浮液。混合物回流2小时，冷却及浓缩。加入甲醇(700毫升)及对-甲苯磺酸(1克)，溶液回流隔夜。混合物浓缩至100毫升，以二氯甲烷(500毫升)稀释并倒入水中。水层抛弃，有机层以水(3×100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)及浓缩。残余物由乙酸乙酯结晶而获得151，呈黄褐色晶体(1.67克)。
1-丁基-2-苯基-4，5-二氢环戊[1，2-d]咪唑-6-酮(152)。将固体碳酸钾(3.32克，24毫摩尔)添加至脒150(3.52克，20毫摩尔)和烯酮13(4.58克，24毫摩尔)在氯仿(40毫升)和水(5毫升)中的混合物中。所得混合物回流隔夜。冷却后，混合物以水洗涤，干燥(硫酸钠)及浓缩。在硅胶上使用25％乙酸乙酯/己烷洗提纯化，获得所需产物152(3.0克)。LC-MS(M++1)：255。1H NMR(δ，CDCl3)：0.84(t，J＝7.6Hz，2H)，1.23(dt，J＝7.0，7.6Hz，2H)，1.81(m，2H)，2.95(m，4H)，4.13(t，J＝7.6Hz，2H)，7.5-7.45(m，3H)，7.76-7.6(m，2H)ppm。
1-丁基-2-苯基-4，5-二氢环戊[1，2-d]咪唑-6-醇(153)。将硼氢化钠(1.5当量)添加至152(2.68克)在甲醇(20毫升)中的溶液，混合物搅拌隔夜。混合物经浓缩，以氯仿稀释，以0.5N氯化铵溶液洗涤。有机层经干燥(硫酸钠)及浓缩，获得所需产物153。LC-MS(M+1)：257。
丁基(1-丁基-2-苯基-4，5，6-三氢环戊基[3，2-d]咪唑-6-基)胺(155)。将化合物153(2克)溶解于氯仿(20毫升)及亚磺酰氯(5毫升)；所得溶液于室温搅拌隔夜。蒸发去除溶剂及过量亚磺酰氯，粗产物氯化物154溶解于正-丁基胺(10毫升)。2小时后，蒸发去除过量丁基胺，残余物溶解于乙酸乙酯，有机溶液以5％氢氧化钠溶液及水洗涤。有机层经干燥及浓缩。有机残余物在硅胶上使用在氯仿中的10％甲醇由管柱层析法纯化，获得所需仲胺155。LC-MS(M+1)312。1H NMR(化学移位，CDCl3)：0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，0.9(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(m，2H)，1.70(m，2H)，2.24(m，1H)，2.55-2.66(m，4H)，2.73-2.80(m，2H)，3.97-4.04(m，2H)，4.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37-7.44(m，3H)，7.55-7.57(m，2H)。
4-{[丁基-(1-丁基-2-苯基(4，5，6-三氢环戊[3，2-d]咪唑-6-基))氨基]甲基}-3-氯酚(156)。将三乙酰氧基硼氢化钠(100毫克)添加至155(50毫克)在1，2-二氯乙烷(2毫升)的溶液中，加入2-氯-4-羟基苄醛(30毫克)。让所得混合物搅拌隔夜。以0.5氯化铵溶液洗涤后，有机层经干燥(硫酸钠)及浓缩。使用制备性薄层层析法，以5％甲醇/氯仿洗提纯化，获得所需产物156呈油状(21毫克)。LC-MS(M+1)452，(M-1)450。1H NMR(化学移位，CDCl3)：0.74(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21-1.33(m，2H)，1.41-1.51(m，4H)，2.34-2.44(m，3H)，2.51-2.57(m，1H)，2.60-2.67(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，3.38(d，J＝7.6Hz，1H)，3.47(d，J＝13.6Hz，1H)，3.65(d，J＝13.6Hz，1H)，3.78-3.96(m，1H)，6.62(dd，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.41(m，3H)，7.45-7.48(m，2H)。
实施例11. 2-苯基-4-(N，N-二{2H-苯并[3，4-D]-1，3-二氧戊环-5-基甲基}) 氨基甲基-3-丁基吡啶(161)的制备。
4-苯基-5-丁基噁唑(157)。α-溴苯己酮(25.5克，0.1摩尔)，甲酸铵(22克，0.35摩尔)及甲酸(110毫升)的混合物回流搅拌3小时。将反应混合物倒至冰上，以10N氢氧化钠调整为碱性，以醚萃取。有机层以水洗涤，以硫酸钠干燥及浓缩。粗产物在硅胶上以20％在己烷中的乙酸乙酯洗提，由快速层析法纯化，获得所需产物呈油。1H NMR(δ，CDCl3，400MHz)7.55(m，2H)，7.40(s，1H)，7.34(dd，J＝7.7Hz，2H)，7.22(dd，J＝7.7Hz，1H)，2.74(m，2H)，1.6(m，2H)，1.30(m，2H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)ppm。
2-苯基-3-丁基异烟酸(158)。将4-苯基-5-丁基噁唑(12.5克，25毫摩尔)和顺丁烯二酸(3.5克，30毫摩尔)的混合物在100℃下加热30分钟。冷却后，半固体物质使用醚湿磨，由过滤收集固体。1H NMR(δ，CDCl3，400MHz)11.68(brs，1H)，8.72(d，J＝6.0Hz，1H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.42-7.44(m，2H)，6.25(s，1H)，2.86(d，J＝7.6Hz，2H)，1.36(m，2H)，1.11(dt，J＝7.6，7.2Hz，2H)，0.68(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(M+1)：256，(M-1)254。
2-苯基-4-羟基甲基-3-丁基吡啶(159)。将铝氢化锂(4毫升1M于四氢呋喃)添加至2-苯基-3-丁基异烟酸(510毫克，2毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)的溶液中。反应经搅拌隔夜，然后以5毫升15％水性氢氧化钠淬熄。所得混合物以醚萃取，干燥(硫酸钠)及浓缩而获得羟基甲基吡啶呈油。LC-MS(M+1)：242；1H NMR(δ，CDCL3)8.35(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.39(6H，m)，4.59(2H，s)，2.43(2H，t，J＝8.0Hz)，1.23(2H，m)，1.13(2H，m)，0.70(3H，t，J＝7.2Hz)。
2-苯基-4-(N-{2H-苯并[3，4-d]-1，3-二氧戊环-5-基甲基})氨基甲基-3-丁基吡啶(160)。将亚磺酰氯(200毫克，1.67毫摩尔)添加至2-苯基-4-羟基甲基-3-丁基吡啶(400毫克，1.66毫摩尔)的经戊烯稳定的氯仿(8毫升)溶液，混合物加热至50℃历2小时。所得混合物经冷却，以饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)及浓缩。所得粗产物氯化物摄取于二甲基甲酰胺(10毫升)，逐滴添加至胡椒基胺(1.0克，4当量)的含3克粉状碳酸钾的二甲基甲酰胺(30毫升)回流溶液。添加完成后，所得混合物又回流3小时，冷却并在水(200毫升)醚(100毫升)之间分开。醚层以水洗2次，干燥(硫酸钠)及浓缩。所得材料在硅胶上使用10％甲醇/氯仿由层析法纯化，获得所需仲胺160。LC-MS(M+1)：375.3；1H NMR(δ，CDCL3)：0.73(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15(2H，m，J＝7.2Hz)，1.30(2H，m)，2.58(2H，t，J＝8.0Hz)，3.79(2H，s)，3.83(2H，s)，5.93(2H，s)，6.75-6.82(2H，m)，6.89(1H，d，J＝1.2Hz)，7.36-7.42(6H，m)，8.45(1H，d，J＝4.8Hz)ppm。
2-苯基-4-(N，N-二{2H-苯并[3，4-d]-1，3-二氧戊环-5-基甲基})氨基甲基-3-丁基吡啶(161)。将胡椒醛(30毫克)添加至160(38毫克)的二氯乙烷(5毫升)溶液。所得混合物搅拌3小时，随后将三乙酰氧基硼氢化钠(150毫克)以一次添加，所得混合物搅拌隔夜。反应混合物以10％氢氧化铵溶液(5毫升)淬熄。有机层以水洗涤，以1N盐酸溶液萃取。酸性萃取物以1N氢氧化钠溶液调整为碱性，并以氯仿萃取。有机萃取物经干燥(硫酸钠)及浓缩。所得油采用制备性薄层层析法，以10％甲醇/氯仿洗提纯化，获得所需叔胺161呈油。LC-MS(M+1)：509.4；1H NMR(δ，CDCL3)：0.71(3H，t，J＝7.2Hz)，1.10(2H，m，J＝7.2Hz)，2.60(2H，t，J＝8.0Hz)，3.48(4H，s)，3.58(2H，s)，5.94(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，6.91(1H，d，J＝0.8Hz)，7.36-7.43(5H，m)，7.56(1H，d，J＝5.2Hz)，8.47(1H，d，J＝5.2Hz)ppm。
实施例12.如下芳基吡唑的制备：1，3-二苯基-4-(N-{2H-苯并[3，4-D]-1，3- 二氧戊环-5-基甲基}-N-丁基氨基)甲基-5-丙基吡唑(167)。
N’-苯基-N-苯腙(162)。将苄醛(9.81克，9.25毫摩尔)在0-5℃下添加至苯基肼(10克，9.25毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液。生成奶酪色固体，让反应混合物放置2小时。固体由过滤收集，以冰冷乙醇洗涤，及真空干燥，得到所需化合物162；LC-MS m/z 197.2。
1，3-二苯基-5-丙基吡唑-4-羧酸乙酯(164)。将162(5克，25.5毫摩尔)及丁酰基乙酸乙酯(20.2克，128毫摩尔)和催化量的氯化锌混合物于125℃在空气气氛下加热3小时。反应容器装配短径蒸馏头，在真空蒸馏下去除过量丁酰基乙酸乙酯。所得材料在硅胶上由管柱层析法以10％乙酸乙酯在己烷中纯化，获得所需酯164，呈黄色油，所述油在静置时结晶。由二异丙基醚再结晶而获得白色固体。MS(M+1)：335.2。
1，3-二苯基-4-羟基甲基-5-丙基吡唑(165)。将4毫升1M铝氢化锂的四氢呋喃溶液添加至酯164(670毫克，2毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)的溶液。反应经搅拌隔夜，然后以5毫升的15％水性氢化钠淬熄。所得混合物以醚萃取，干燥(硫酸钠)及浓缩，获得所需呈油状的羟基甲基吡唑。LC-MS(M+1)：293.3；1H NMR(δ，CDCl3)7.86(dd，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.52(m，8H)，4.65(s，2H)，2.72(t，J＝8.0Hz，2H)，1.52(m，2H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)。
[(1，3-二苯基-5-丙基吡唑-4-基)甲基]丁基胺(166)。将亚磺酰氯(1毫升)添加至165(289毫克)的经过戊烯稳定的氯仿(8毫升)溶液，混合物加热至60℃2小时。所得混合物经冷却，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)及浓缩。所得粗产物氯化物摄取于二甲基甲酰胺(3毫升)，逐滴添加至丁基胺(1.0克)的含2克粉状碳酸钾的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液。添加完成后，所得混合物又搅拌3小时，在水(20毫升)和醚(10毫升)之间分开。醚层以水洗2次，干燥(硫酸钠)及浓缩。所得材料在硅胶上以10％甲醇/氯仿洗提由层析法纯化，获得所需的仲胺166。LC-MS(M+1)：348.3；1H NMR(δ，CDCl3)：7.87(dd，J＝8.0，1.6Hz，2H)，7.32-7.48(m，8H)，3.77(s，2H)，2.70(m，4H)，1.48(m，4H)，1.34(m，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)。
1，3-二苯基-4-(N-{2H-苯并[3，4-d]-1，3-二氧戊环-5-基甲基}-N-丁基氨基)甲基-5-丙基吡唑(167)。将胡椒醛(30毫克)添加至166(35毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液。所得混合物搅拌3小时，随后一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(150毫克)，所得混合物搅拌隔夜。反应混合物以10％氢氧化铵溶液(5毫升)淬熄。有机层以水洗涤并用1N盐酸溶液萃取。酸性萃取物以1N氢氧化钠溶液调整为碱性，并以氯仿萃取。有机萃取物经干燥(硫酸钠)及浓缩。所得油采用制备性薄层层析法纯化，以10％甲醇/氯仿洗提获得所需呈油状的叔胺(167)。LC-MS(M+1)：482.5；1H NMR(δ，CDCl3)：7.87(d，J＝7.2，2H)，7.47(d，J＝4.4，4H)，7.33-7.43(m，4H)，6.77(s，1H)，6.70(s，2H)，5.92(s，2H)，3.56(s，2H)，3.42(s，2H)，2.74(t，J＝8.0Hz，2H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，1.42(m，2H)，1.21(m，2H)，0.83(t，J＝7.6Hz，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
实施例13.芳基三唑的制备：苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-丁基-(4-丁基 -5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-胺(171)。
Figure A0380752901051
N-丁基-氨基草酸(oxalamic)乙酯(168)。将乙基草酰氯(1.1当量)在0℃下缓慢添加至正-丁基胺(7.31克，0.1摩尔)及三乙基胺(1.2当量)在CDCM(60毫升)中的混合物，在0℃下搅拌2小时。反应混合物以水淬熄，以2N氢氧化钠、2N盐酸及盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥及浓缩。残余物摄取于醚，固体被去除。滤液经浓缩，残余物摄取于醚，过滤去除微量固体。滤液经浓缩获得产物(168)。1H NMR(CDCl3)：δ4.32(2H，q，-OCH2-)，3.32(2H，q，-NHCH2-)，1.30-1.60(7H，m)，0.92(3H，t，-OCH2CH3)。
4-丁基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-羧酸丁酯(169)。起始物料(168)摄取于35毫升亚磺酰氯，回流2.5小时，冷却至室温并去除过量亚磺酰氯。残余物摄取于50毫升甲苯，加入苯甲酰肼(1.0当量)，混合物在室温下搅拌隔夜然后回流2.5小时。反应混合物冷却至室温，与水混合，以水和盐水洗涤。由管柱层析法使用己烷/乙酸乙酯进行纯化而获得产物(169)。1HNMR(CDCl3)：δ＝7.52-7.60(5H，m，苯基-H)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz，-OCH2CH3)，4.34(2H，t，J＝7.5Hz，N-CH2-n-C3H7)，1.60-1.80(2H，m，-CH2-)，1.47(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)，1.18-1.38(2H，m，-CH2-)，0.83(3H，t，J＝7.5Hz，-CH3)。
(4-丁基-5-苯基-4H-[1，2，4]-三唑-3-基)-甲醇(170)。4-丁基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-羧酸丁酯(169)(1.38克，5毫摩尔)摄取于50毫升无水THF。加入LAH(3当量)。反应回流12小时，然后小心以水淬熄。使用2.5％MeOH/DCM由管柱层析法纯化，获得所需产物(170)。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.40-7.60(5H，m，苯基-H)，4.88(2H，s，-CH2OH)，4.26(1H，br，-OH)，4.10(2H，t，J＝7.8Hz，-CH2)，1.58-1.70(2H，m，-CH2)，1.08-1.30(2H，m，-CH2)，0.82(3H，t，J＝0.75Hz，-CH3)。
苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-丁基-(4-丁基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-胺(171)。(4-丁基-5-苯基-4H-[1，2，4]-三唑-3-基)-甲醇(170)(174毫克，0.75毫摩尔)摄取于5毫升无水DCM，加入三乙基胺(1.2当量)，在0℃下加入MsCl(1.1当量)，然后反应在室温下搅拌2小时，浓缩，残余物由高度真空干燥2小时。残余物与胺(1.0当量)和碳酸钾(2.0当量)在5毫升无水乙腈中混合并回流15小时。反应混合物经过滤，以乙酸乙酯洗涤。使用己烷/乙酸乙酯由管柱层析法纯化而获得所需产物(171)。使用在醚中的1.0M盐酸处理，获得白色固体盐酸盐。1H NMR(自由态胺，CDCl3)：δ＝7.40-7.60(5H，m，苯基-H)，6.79(1H，s，苯基-H)，6.74(1H，s，苯基-H)，6.73(1H，s，苯基-H)，5.90(2H，s，-OCH2O-)，3.98(2H，t，J＝7.6Hz，三唑-N-CH2-)，3.75(2H，s，三唑-CH2-N-)，3.50(s，2H，苯基-CH2N-)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz，-CH2-nC3H7)，1.40-1.58(2H，m，-CH2-)，1.20-1.40(4H，m，-CH2-)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)，0.72(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)LC-MS：RT＝2.76min，M+1：421.21。
实施例14.如下5-芳基吡唑混合物的制备：苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲 基-丁基-(4-丁基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺和苯并[1，3]二氧戊 环-5-基甲基-丁基-(4-丁基-2-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺(179)。
Figure A0380752901061
3-苯甲酰基-2-酮基-庚酸乙酯(172)。将草酸二乙酯(7.31克，0.05摩尔)添加至新鲜制备的在乙醇中的乙氧化钠(1.05当量)。逐滴加入苯己酮(8.81克，0.05摩尔)，所得混合物于室温搅拌隔夜。浓缩后，残余物分溶于3 N盐酸及乙酸乙酯，使用乙酸乙酯萃取。组合有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。使用己烷/乙酸乙酯由管柱层析法纯化获得产物(172)。
4-丁基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(173)。二酮及肼盐酸盐(1.05当量)摄取于50毫升乙醇并回流隔夜。使用己烷/乙酸乙酯由管柱层析法纯化而获得产物(173)。1H NMR(CDCl3)：δ＝10.6(1H，br，吡唑-NH)7.40-7.60(5H，m，苯基-H)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz，-COOCH2-)，2.83(2H，t，J＝7.8Hz，吡唑-CH2-)，1.20-1.70(4H，m，-CH2CH2-)，0.89(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)。
4-丁基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(175)和4-丁基-2-甲基-5-苯基-1H-]吡唑-3-羧酸乙酯(174)。将起始物料(173)(795毫克，2.92毫摩尔)溶解于30毫升无水DMF。加入碳酸钾(3当量)，接着加入碘甲烷(5当量)。所得混合物在室温下搅拌15小时，直至TLC显示反应完成为止。反应以水稀释并以乙酸乙酯萃取。组合有机层以盐水洗涤，并用无水硫酸钠于燥。以己烷/乙酸乙酯由管柱层析法纯化，获得经1-甲基取代的产物(175)以及经2-甲基取代的产物(174)。
经1-甲基取代的吡唑：
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.50-7.60(2H，m，苯基-H)，7.30-7.50(3H，m，苯基-H)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz，-COOCH2-)，4.18(3H，s，-NCH3)，2.77(2H，t，J＝7.8Hz，吡唑-CH2-)，1.30-1.60(7H，m，-CH2CH2CH3)，0.89(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)。
经2-甲基取代的吡唑：
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.40-7.60(3H，m，苯基-H)，7.20-7.30(2H，m，苯基-H)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz，-COOCH2-)，3.78(3H，s，-NCH3)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz，吡唑-CH2-)，1.38-1.50(5H，m，-CH2及-CH3)，1.18-1.30(2H，m，-CH2-)，0.79(3H，t，J＝7.2Hz，-CH3)。
(4-丁基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-甲醇(177)。将1-甲基取代的吡唑化合物(175)(380毫克)溶解于30毫升无水THF。在-78℃下逐滴加入1.0M DIBAL-H(13毫升，约10当量)。所得混合物自然温热至室温并搅拌隔夜。反应以饱和硫酸钠淬熄。所得混合物经过滤及以无水硫酸钠干燥。进行浓缩而获得粗产物(177)。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.50-7.60(2H，m，苯基-H)，7.30-7.50(3H，m，苯基-H)，4.63(2H，d，-CH2OH)，3.95(3H，s，-NCH3)，2.58(2H，t，吡唑-CH2-)，1.30-1.60(4H，m，-CH2CH2-)，0.90(3H，t，-CH3)LC-MS：RT＝2.57分钟，M+1：245.23。
苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-丁基-(4-丁基-2-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺(179)。将1-甲基取代的吡唑醇(177)(110毫克)溶解于无水二氯甲烷(4毫升)并加入三乙基胺(1.2当量)。在0℃下加入MsCl，混合物于室温下搅拌2小时，浓缩并于高度真空干燥30分钟。残余物溶解于5毫升无水乙腈，接着加入胺(1.2当量)和碳酸钾(5当量)。所得混合物回流12小时。反应溶液经过滤并使用乙酸乙酯洗涤。以己烷/乙酸乙酯由管柱层析法纯化而获得产物(179)。使用在醚中的2 M盐酸处理而获得白色固体。1HNMR(自由态胺，CDCl3)：δ＝7.58-7.60(2H，m，苯基-H)，7.26-7.40(3H，m，苯基-H)，6.81(1H，s，苯基-H)，6.74(2H，s，苯基-H)，5.94(2H，s，-OCH2O-)，3.87(3H，s，-NCH3)，3.48(2H，s，吡唑-CH2-)，3.42(2H，s，-CH2Ph)，2.55(2H，t，J＝8.0Hz，-NCH2-C3H7)，2.37(2H，t，J＝7.2Hz，吡唑-CH2-)，1.20-1.60(8H，m，4X(-CH2-))，0.78-0.90(6H，m，2X(-CH3))。LC-MS：RT＝2.89分钟，M+1：434.28。
实施例15.苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-丁基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-哒嗪 -4-基甲基)-胺(180)的制备。
2-溴-1-苯基-己-1-酮。将溴化铜(26.6克，119.2毫摩尔)以1小时时间分成小份添加至1-苯基-己-1-酮(10.5克，59.6毫摩尔)在CHCl3(80毫升)和EtOAc(80毫升)的溶液中，同时将温度维持于75-80℃。持续加热6小时至绿色消失为止。固体经过滤并以EtOAc(80毫升)洗涤。组合滤液经蒸发，残余物溶解于乙酸乙酯(200毫升)，以水(200毫升)和盐水(200毫升)洗涤，以硫酸钠干燥。真空蒸发去除溶剂获得浅黄色油。LC-MS(M+1)255。1H NMR(δ，CDCl3)7.92-8.07(m，2H)，7.40-7.61(m，3H)，5.13(t，J＝7.2Hz，1H)，2.02-2.23(m，2H)，1.33-1.57(m，4H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。
2-(1-苯甲酰基-戊基)-丙二酸二甲酯。将小份氢化钠(60％，7.92.克，198毫摩尔)在0℃下添加至丙二酸二甲酯(22.6毫升，198毫摩尔)的DMSO(100毫升)溶液。移开冰浴，混合物在室温下搅拌2小时。溶液再度急冷至0℃，缓慢加入2-溴-1-苯基-己-1-酮(2-1)(16.8克，66毫摩尔)的DMSO(50毫升)溶液。移开冰浴，混合物搅拌隔夜。加水(500毫升)，混合物以EtOAc(4×150毫升)萃取。组合萃取物以食盐水(300毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发获得产物，呈浅黄色油。LC-MS(M+1)307。1H NMR(δ，CDCl3)：7.98-8.02(m，2H)，7.46-7.60(m，3H)，4.18-4.28(m，1H)，4.03-4.12(m，1H)，3.80(s，3H)，3.61(s，3H)，1.55-1.63(m，2H)，1.02-1.20(m，4H)，0.76(t，J＝0.72Hz，3H)。
3-苯甲酰基-庚酸甲酯。将水(3毫升，166毫摩尔)和氯化钠(5.3克，90.2毫摩尔)添加至2-(1-苯甲酰基-戊基)-丙二酸二甲酯(25.0克，81.7毫摩尔)的DMSO(150毫升)溶液。混合物于150℃加热6小时。加水(450毫升)，混合物以乙酸乙酯(4×150毫升)萃取。组合萃取物以食盐水(300毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发而获得3-苯甲酰基-庚酸甲酯，呈浅黄色油。LC-MS(M+1)249。此化合物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
5-丁基-6-苯基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮。使3-苯甲酰基-庚酸甲酯(4.72克，19毫摩尔)及肼一水合物(4.6毫升，95毫摩尔)的乙醇(50毫升)溶液回流12小时。真空去除溶剂和过量的肼一水合物，残余物以乙酸乙酯(80毫升)及水(80毫升)分溶。分离各层，有机相以盐水(60毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)及真空蒸发。残余物进行快速管柱层析法(硅胶，2∶1己烷，乙酸乙酯)获得奶酪色固体。LC-MS(M+1)231。1H NMR(δ，CDCl3)：8.84(s，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.37-7.43(m，3H)，3.19-3.30(m，1H)，2.62(d，J＝6.8Hz，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.21-1.43(m，4H)，0.87(t，J＝7.8Hz，3H)。
5-丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮。将溴(0.94毫升，18.2毫摩尔)的HOAc(10毫升)溶液在80℃下逐滴添加至5-丁基-6-苯基-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(3.8克，16.5毫摩尔)的乙酸(40毫升)溶液。添加完成后，持续加热30分钟，真空蒸发去除溶剂。残余物分溶于饱和水性碳酸氢钠溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)，有机层以水(35毫升)、盐水(35毫升)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。真空蒸发去除溶剂，获得所需产物，呈黄色固体。LC-MS(M+1)229。1H NMR(δ，CDCl3)12.39(s，1H)，7.39-7.48(m，5H)，6.83(s，1H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.20-1.43(m，4H)，0.77(t，J＝7.7Hz，3H)。
5-丁基-3-氯-6-苯基-哒嗪。将5-丁基-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮(3.6克，15.8毫摩尔)溶解于POCl3(40毫升)，溶液在85℃下加热3小时。真空蒸发去除过量磷酰氯，残余物分溶于饱和水性碳酸氢钠溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。有机层以水(35毫升)、盐水(35毫升)洗涤然后干燥。真空蒸发去除溶剂获得黄色油。由快速管柱层析法(硅胶，4∶1己烷，乙酸乙酯)获得浅黄色油。LC-MS(M+1)247。1H NMR(δ，CDCl3)7.47(s，5H)，7.42(s，1H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.43-1.53(m，2H)，1.18-1.31(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
5-丁基-3-氯-4-羟基甲基-6-苯基-哒嗪。将浓硫酸(0.17毫升，3.2毫摩尔)、(NH4)2S2O8(0.575克，2.52毫摩尔)及硝酸银(4毫克)添加至4-丁基-6-氯-3-苯基-哒嗪(0.526克，2.1毫摩尔)在甲醇(12毫升)和水(6毫升)中的溶液。混合物在75℃下加热3小时，然后真空蒸发去除溶剂。残余物分溶于饱和水性碳酸氢钠溶液(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，有机层以水(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤然后干燥(硫酸钠)。真空蒸发去除溶剂获得黄色油。通过快速管柱层析法(硅胶，2∶1己烷，乙酸乙酯)获得产物，呈浅黄色固体。LC-MS(M+41)277。1H NMR(δ，CDCl3)7.42-7.50(m，5H)，4.87(s，2H)，2.75(t，J＝8.1Hz，2H)，2.40(s，1H)，1.34-1.43(m，2H)，1.17-1.25(m，2H)，0.74(t，J＝7.5Hz，3H)。
5-丁基-3-氯-4-氯甲基-6-苯基-哒嗪盐酸盐。向4-丁基-6-氯-5-羟基甲基-3-苯基-哒嗪(0.32克，1.16毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液内加入亚磺酰氯(2毫升)。所得澄清溶液在室温下搅拌3小时。真空蒸发去除溶剂，残余物溶解于甲苯(5毫升)并真空蒸发去除残余亚磺酰氯。所得半固体直接用于下一步骤。LC-MS(M+1)295。
苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-哒嗪-4-基甲基)-胺。将胡椒基胺(0.37毫升，3毫摩尔)和碳酸钾(0.69克，3毫摩尔)添加至5-丁基-3-氯-4-氯甲基-6-苯基-哒嗪盐酸盐(0.176克，0.6毫摩尔)的乙腈(12毫升)溶液。混合物于室温搅拌隔夜。真空去除溶剂，残余物分溶于水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)。有机层以水(15毫升)、盐水(15毫升)洗涤然后干燥(硫酸钠)。真空蒸发去除溶剂获得黄色油。残余物通过快速管柱层析法(硅胶，10∶0.5∶0.05二氯甲烷，甲醇，氢氧化铵)获得浅黄色油。LC-MS(M+1)410。1H NMR(δ，CDCl3)7.41-7.49(m，5H)，6.87(s，1H)，6.74-6.82(m，2H)，5.94(s，2H)，3.87(s，2H)，3.81(s，2H)，2.59(t，J＝7.8Hz，2H)，1.81(s，1H)，1.25-1.35(m，2H)，1.07-1.17(m，2H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H)。
苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-丁基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-哒嗪-4-基甲基)-胺。将PrCHO(0.036毫升，0.4毫摩尔)添加至苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-哒嗪-4-基甲基)-胺(0.04克，0.1毫摩尔)的在CH2ClCH2Cl(5毫升)及乙酸(0.5毫升)中的溶液中。混合物于室温搅拌45分钟，然后加入NaBH(OAc)3(0.127克，0.6毫摩尔)，混合物搅拌隔夜。真空去除溶剂，残余物分溶于饱和水性碳酸氢钠溶液(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升)，有机层以水(15毫升)、食盐水(15毫升)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。真空蒸发去除溶剂获得黄色油。使用制备性TLC(10∶0.5∶0.05CH2Cl2，MeOH，NH4OH)获得纯产物，呈浅黄色油。LC-MS(M+1)466。1H NMR(δ，CDCl3)7.39-7.47(m，5H)，6.77(s，1H)，6.70(s，2H)，5.90(s，2H)，3.76(s，2H)，3.49(s，2H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，1.45-1.54(m，2H)，0.92-1.32(m，6H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)，0.63(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例16.双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-哒嗪-4- 基甲基)-胺(181)的制备。
Figure A0380752901121
将胡椒基(0.06克，0.4毫摩尔)添加至苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-哒嗪-4-基甲基)-胺(0.042克，0.1毫摩尔)在CH2ClCH2Cl(5毫升)及乙酸(0.5毫升)中的溶液。混合物于室温搅拌45分钟，然后加入NaBH(OAc)3(0.127克，0.6毫摩尔)，混合物搅拌隔夜。真空去除溶剂，残余物分溶于饱和水性碳酸氢钠溶液(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升)，有机层以水(15毫升)、食盐水(15毫升)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。真空蒸发去除溶剂，获得上述化合物呈黄色油。残余物接受制备性TLC(3∶1己烷，乙酸乙酯)而获得浅黄色油。LC-MS(M+1)544。1HNMR(δ，CDCl3)7.37-7.48(m，5H)，6.77(s，2H)，6.72(s，4H)，5.91(s，4H)，3.78(s，2H)，3.49(s，4H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，0.85-1.02(m，4H)，0.59(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例17.苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-哒嗪-4-基 甲基)-(3-乙氧基-苄基)-胺(182)的制备
将3-乙氧基苯甲醛(0.062毫升，0.44毫摩尔)添加至苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(5-丁基-3-氯-6-苯基-哒嗪-4-基甲基)-胺(0.045克，0.1毫摩尔)在CH2ClCH2Cl(5毫升)和乙酸(0.5毫升)中的溶液。混合物于室温搅拌45分钟，然后加入NaBH(OAc)3(0.140克，0.66毫摩尔)，混合物搅拌隔夜。真空去除溶剂，残余物分溶于饱和水性碳酸氢钠溶液(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升)，有机层以水(15毫升)、食盐水(15毫升)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。真空蒸发去除溶剂，获得上述呈黄色油状的产物。残余物接受制备性TLC(3∶1己烷，乙酸乙酯)而获得纯产物，呈浅黄色油。LC-MS(M+1)544。1H NMR(δ，CDCl3)7.36-7.48(m，5H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，6.70-6.87(m，6H)，5.91(s，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.56(s，2H)，3.52(s，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，2H)，0.84-1.02(m，4H)，0.58(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例18.(5-丁基-3-氯-6-苯基-哒嗪-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二 氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-苄基)-胺(183)的制备。
Figure A0380752901131
将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-苄基)-胺(0.211克，0.7毫摩尔)和碳酸钾(0.69克，3毫摩尔)添加至5-丁基-3-氯-4-氯甲基-6-苯基-哒嗪盐酸盐(0.175克，0.6毫摩尔)的乙腈(15毫升)溶液。混合物于80℃搅拌隔夜。真空去除溶剂，残余物分溶于水(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升)。有机层以水(15毫升)、食盐水(15毫升)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。真空蒸发去除溶剂获得黄色油。残余物进行制备性TLC(3∶1己烷，乙酸乙酯)获得浅黄色油。LC-MS(M+1)558 1H NMR(δ，CDCl3)7.36-7.48(m，5H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，6.72-6.89(m，6H)，4.21(s，4H)，4.01(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.56(s，2H)，3.50(s，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，0.84-1.02(m，4H)，0.58(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例19.双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-[2-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪 唑-4-基)乙基]-胺(191)的制备。
(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙腈(187)。将三乙基胺(1.0毫升，7.18毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.37毫升，4.89毫摩尔)在0℃添加至(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(1.0克，3.26毫摩尔)(185)的无水乙腈(30毫升)溶液。进行1小时后，反应于60℃浓缩去除全部溶剂及过量甲烷磺酰氯。添加冷乙腈来沉淀三乙基氯化铵，然后由过滤去除。甲烷磺酸酯产物残余溶液缩小至30毫升体积；将三乙基氰化铵(1.53克，9.79毫摩尔)添加至溶液，反应于60℃搅拌隔夜。真空去除溶剂，粗产物溶解于乙酸乙酯(100毫升)。有机层以饱和碳酸氢钠(2×100毫升)、食盐水(1×100毫升)洗涤并以硫酸镁干燥。样品经过滤、浓缩并在硅胶上使用2∶3乙酸乙酯∶己烷的洗提剂由快速层析法纯化，获得呈浅橙色油状的(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙腈(187)。
(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯(188)。将氯化氢气体在0℃下鼓泡通入(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙腈(187)(640毫克，2.03毫摩尔)的甲醇(30毫升)溶液10分钟，接着搅拌30分钟。然后加水(0.0365毫升，2.03毫摩尔)，反应在80℃下回流2小时。然后真空去除甲醇，反应粗产物溶解于乙酸乙酯(100毫升)，有机层以饱和碳酸氢钠(1×100毫升)、食盐水(1×100毫升)洗涤及以硫酸镁干燥。样品经过滤、浓缩并在硅胶上使用2∶3乙酸乙酯∶己烷洗提剂由快速管柱层析法纯化，获得(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯(188)呈无色油。
(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸(189)。将5 N氢氧化钠(100毫升)添加至(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸甲酯(188)(460毫克，1.32毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液。混合物于85℃搅拌4小时。全部乙醇经真空去除，粗产物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。然后水性萃取物使用1M盐酸酸化至pH2，并将产物萃取入乙酸乙酯(100毫升)。有机部分以水(1×100毫升)、食盐水(1×100毫升)洗涤及以硫酸镁干燥。真空浓缩获得(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸(189)呈白色发泡体。
N，N-双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-2-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基乙基)-乙酰胺(190)。将三乙基胺(0.23毫升，1.64毫摩尔)及苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(330毫克，0.748毫摩尔)添加至(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酸(250毫克，0.748毫摩尔)(189)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液，让反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应以乙醚(100毫升)稀释，有机层以饱和碳酸氢钠(3×100毫升)、食盐水(1×100毫升)洗涤并以硫酸镁干燥。粗产物经过滤、真空浓缩并在SiO2上使用1∶1乙酸乙酯∶己烷的洗提剂进行快速层析，获得N，N-双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-[2-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基乙基)-乙酰胺(190)，呈无色蜡状固体。
双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-[2-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基乙基)-胺(191)。N，N-双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-2-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙酰胺(150毫克，0.249毫摩尔)的四氢呋喃(25毫升)溶液在氮气气氛下冷却至0℃。一次加入铝氢化锂(95％，30毫克，0.747毫摩尔)，让反应搅拌隔夜而温热至室温。加水(0.03毫升)、氢氧化钠(15％溶液，0.03毫升)及水(0.09毫升)，让反应混合物在0℃下搅拌15分钟。然后加入硫酸镁，粗产物溶液经C盐(Celite)床过滤，用在二氯甲烷(100毫升)中的2％甲醇洗涤。粗产物样品经真空浓缩，在硅胶上使用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗提剂快速层析，获得双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-[2-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基乙基)-胺，呈无色糖浆状物。
实施例20.(5-丁基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑 -6-基甲基)-(3-乙氧基-苄基)-胺的制备
Figure A0380752901161
步骤1. 2-丁基-3-二甲基氨基-1-苯基-丙烯酮的制备
将苯己酮(1.76克，10.0毫摩尔)的二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)(7.07毫升，50.0毫摩尔)溶液于150℃在密封管内搅拌16小时。冷却后，溶液经真空浓缩。加入EtOH并随后真空去除，以辅助去除DMF及DMF-DMA。获得呈橙色油状的2-丁基-3-二甲基氨基-1-苯基-丙烯酮，直接用于下一反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42-7.39(m，2H)，7.36-7.32(m，3H)，6.80(s，1H)，3.01(s，6H)，2.61-2.56(m，2H)，1.48-1.36(m，4H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
步骤2. 5-丁基-4-苯基-嘧啶的制备
将粗产物2-丁基-3-二甲基氨基-1-苯基-丙烯酮溶解于乙醇(约5-6毫升)并使用甲脒乙酸盐(3.12克，30.0毫摩尔)处理。然后反应混合物于120℃在密封管内搅拌6小时。冷却后，反应混合物分溶于乙酸乙酯及水(50毫升)。分离各层，有机层以额外的水(50毫升)及食盐水(50毫升)洗涤。水性洗液再度以乙酸乙酯萃取一次，组合萃取物以硫酸钠干燥及浓缩。残余物在硅胶上由快速层析法纯化。使用3∶1乙酸乙酯-己烷洗提获得纯5-丁基-4-苯基-嘧啶，呈浅黄色油。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.11(s，1H)，8.64(s，1H)，7.55-7.46(m，5H)，2.73-2.68(m，2H)，1.56-1.45(m，2H)，1.27(sext，J＝7.2Hz，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。MS：m/z 213[M+1]。
步骤3. 5-丁基-4-甲基-6-苯基-嘧啶的制备
将在乙醚(1.54毫升，2.16毫摩尔)中的1.4M的甲基锂于-30℃在氮气下缓慢添加至5-丁基-4-苯基-嘧啶(436毫克，2.05毫摩尔)的乙醚(6毫升)的溶液。反应混合物于-30℃搅拌30分钟，然后于0℃搅拌45分钟。其次加入AcOH(0.12毫升)和水(0.02毫升)的THF(2毫升)溶液，接着加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二苯甲酮(DDQ)(466毫克，2.05毫摩尔)的THF(5毫升)溶液。所得混合物于室温搅拌5分钟，再度冷却至0℃，然后以3.0M水性氢氧化钠处理。混合物于0℃搅拌5分钟，以水稀释，并以乙醚萃取两次。组合萃取物以硫酸钠干燥及浓缩。深色残余物在硅胶上由快速层析法纯化。使用2∶1己烷-乙酸乙酯接着1∶1己烷-乙酸乙酯洗提，获得5-丁基-4-甲基-6-苯基-嘧啶，呈浅黄色油。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.95(s，1H)，7.45(m，5H)，2.67-2.62(m，2H)，2.61(s，3H)，1.48-1.40(m，2H)，1.25(六重(sext)，J＝7.2Hz)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。MS：m/z 227[M+1]。
步骤4. 4-溴甲基-5-丁基-6-苯基-嘧啶的制备
将5-丁基-4-甲基-6-苯基-嘧啶(320毫克，1.14毫摩尔)和Br2(0.08毫升，1.48毫摩尔)的乙酸(2毫升)溶液于80℃搅拌2小时。冷却后，溶液被浓缩。残余物分溶于乙酸乙酯及半饱和水性碳酸氢钠。分离各层，水层以乙醚萃取一次。组合萃取物以硫酸钠干燥及浓缩。残余物在硅胶上由快速层析法纯化。使用3∶1己烷-乙酸乙酯洗提，获得4-溴甲基-5-丁基-6-苯基-嘧啶及少量未经识别的杂质。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.08(s，1H)，7.47(s，5H)，4.57(s，2H)，2.79-2.74(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)，1.38-1.20(m，2H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)ppm。
步骤5.(5-丁基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-苄基)-胺的制备
使4-溴甲基-5-丁基-6-苯基-嘧啶(86毫克)、(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-苄基)-胺(93毫克，0.310毫摩尔)、及碳酸钾(195毫克，1.4毫摩尔)的在乙腈(2.0毫升)中的混合物回流搅拌1小时，且于室温搅拌16小时。然后反应混合物以二氯甲烷稀释及过滤。滤液经浓缩，残余物由制备性TLC纯化，以2∶1己烷-乙酸乙酯(+0.5％Et3N)展开。含产物带获得纯的(5-丁基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-(3-乙氧基-苄基)-胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.98(s，1H)，7.42(m，5H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.73(m，6H)，4.22(s，4H)，4.01(q，J＝6.9Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.60(s，2H)，3.54(s，2H)，2.70-2.64(m，2H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09-0.99(m，2H)，0.91(六重，J＝7.2Hz，2H)，0.61(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。MS：m/z 524[M+1]。
实施例21. 4-{[(5-丁基-2-异丁氧基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯 并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸的制备
步骤1. 5-丁基-6-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮的制备
将钠金属(1.85克，80.5毫摩尔)溶解于乙醇(50毫升)。其次将硫脲(5.11克，67.1毫摩尔)添加至乙酸钠溶液，接着加入2-正-丁基乙酰乙酸乙酯(2.5克，13.4毫摩尔)。反应混合物回流搅拌3小时，然后让其冷却至室温隔夜。真空去除乙醇。然后残余物悬浮于水(50毫升)，所得混合物仔细使用浓盐酸(约7.5毫升)处理恰至到达pH为4。搅拌15分钟后，悬浮液经过滤，固体以水彻底洗涤。干燥而获得纯5-丁基-6-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮，呈微灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.28(br s，1H)，12.05(br s，1H)，2.21(m，2H)，2.18(s，3H)，1.30-1.21(m，4H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)ppm。MS：m/z 199[M+1]。
步骤2. 5-丁基-6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
将5-丁基-6-甲基-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮的10％水性氯乙酸(100毫升)悬浮液回流搅拌3小时，然后让其冷却至室温。悬浮液于冰浴冷却数分钟然后过滤。固体以水彻底洗涤及干燥，获得纯的5-丁基-6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，呈白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.86(br s，1H)，10.57(br s，1H)，2.17(m，2H)，2.01(s，3H)，1.25(m，4H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)ppm。MS：m/z 183[M+1]。
步骤3. 5-丁基-2，4-二氯-6-甲基-嘧啶的制备
5-丁基-6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.76克，9.66毫摩尔)在磷酰氯(15毫升)中，含DMF(0.065毫升)的混合物回流搅拌4小时。冷却后，黄色溶液经真空浓缩。烧瓶置于冰浴，添加碎冰(约50-100克)至残余物。混合物激烈搅拌至冰熔化为止。然后混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物以水(50毫升)及食盐水(50毫升)洗涤，以硫酸钠干燥及浓缩，获得纯的5-丁基-2，4-二氯-6-甲基-嘧啶，呈黄色油。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.74-2.57(m，2H)，2.56(s，3H)，1.55-1.40(m，4H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)ppm。MS：m/z 219[M+1]。
步骤4. 5-丁基-2-氯-4-甲基-6-苯基-嘧啶的制备
将5-丁基-2，4-二氯-6-甲基-嘧啶(711毫克，3.24毫摩尔)、苯基硼酸(475毫克，3.89毫摩尔)、碳酸钠(1.03克，9.73毫摩尔)及Pd(PPh3)4(187毫克，0.162毫摩尔)的在甲苯-乙醇-水(4毫升-0.5毫升-2毫升)中的混合物回流搅拌6小时。冷却后，反应混合物以水稀释及并乙酸乙酯萃取。然后萃取物以食盐水洗涤，以硫酸钠干燥及浓缩。残余物在硅胶上由快速层析法纯化。使用8∶1己烷-乙酸乙酯接着为7∶1己烷-乙酸乙酯洗提，获得5-丁基-2-氯-4-甲基-6-苯基-嘧啶，呈无色油。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45(m，5H)，2.65-2.62(m，2H)，2.60(s，3H)，1.46-1.36(m，2H)，1.25(六重，J＝7.2Hz，2H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
步骤5. 4-溴甲基-5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶的制备
将5-丁基-2-氯-4-甲基-6-苯基-嘧啶(215毫克，0.825毫摩尔)及溴(0.042毫升，0.825毫摩尔)的乙酸(2毫升)溶液在80℃下搅拌2小时。冷却后溶液经浓缩。残余物分溶于乙醚及半饱和水性碳酸氢钠。分离各层，水层以乙醇萃取一次。组合萃取物以硫酸钠干燥及浓缩成为305毫克粗产物4-溴甲基-5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶，其中也含有少量SM及二溴物质。此材料未经进一步纯化即供使用。
步骤6. 4-{[(5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯的制备
将不纯的4-溴甲基-5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶(288毫克)及4-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(190毫克，0.606毫摩尔)的含碳酸钾(300mg)的乙腈溶液于室温搅拌。反应由TLC监视至4-溴甲基-5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶完全耗尽为止(24小时)。然后混合物以二氯甲烷稀释及过滤。滤液经浓缩，所得残余物在硅胶上由快速层析法纯化。使用5∶1己烷-乙酸乙酯接着为4∶1己烷-乙酸乙酯洗提，获得215毫克纯的4-{[(5-丁基-2-氯-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44-7.33(m，7H)，6.84(s，1H)，6.79(s，2H)，4.22(s，4H)，3.90(s，3H)，3.74(s，2H)，3.72(s，2H)，3.55(s，2H)，2.64-2.56(m，2H)，1.01(m，2H)，0.90(六重，J＝7.2Hz，2H)，0.61(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。MS：m/z 572[M+1]。
步骤7. 4-{[(5-丁基-2-异丁氧基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸的制备
将氢化钠(60％在矿油分散液中)(约40毫克)在室温下添加至4-{[(5-丁基-2-异丁氧基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(46毫克，0.0804毫摩尔)的含异丁醇(0.5毫升)的THF(3毫升)溶液。混合物在室温下搅拌5分钟，然后回流2小时。其次加水(0.5毫升)并又持续加热30分钟。冷却至室温后，反应混合物以数滴乙酸处理至pH4-5。然后混合物以水稀释及以二氯甲烷萃取两次。组合萃取物以硫酸钠干燥及浓缩。残余物由制备性TLC纯化，以20∶1氯仿-甲醇洗提。含产物带获得28.4毫克4-{[(5-丁基-2-异丁氧基-6-苯基-嘧啶-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸，呈无色树胶状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.02(br，2H)，7.39(br，7H)，6.87(br s，1H)，6.78(br s，2H)，4.21(br s，4H)，4.12(br d，J＝6.3Hz，2H)，3.70(br，4H)，3.54(br s，2H)，2.54(br m，2H)，2.13(br，1H)，1.02(d，J＝6.3Hz，6H)，0.94(br 4H)，0.60(br，3H)ppm。MS：m/z 596[M+1]。
实施例22. 5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯 并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-丙基}-异噁唑-3-醇和5-{3-[(3-丁基-5-氯 -2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4二氧芑-6-基甲基)-氨基]- 戊基}-异噁唑-3-醇的制备
步骤1. 5-(3-苄基氧-异噁唑-5-基)-丙烯醛(主要的)和5-(3-苄基氧-异噁唑-5-基)-戊-2，4-二烯醛的制备
将(三苯基亚磷烷基)乙醛(785毫克，2.58毫摩尔)在室温下1次添加至3-苄氧基-异噁唑-5-甲醛(403毫克，1.98毫摩尔)(根据Eur.J.Org.Chem.1998，473-479制备)于5∶1甲苯-乙腈(12毫升)的溶液。反应混合物在室温下搅拌隔夜。然后深色溶液经真空浓缩，残余物在硅胶上由快速层析法纯化。使用4∶1己烷类-乙酸乙酯洗提，获得约2∶1的3-(3-苄基氧-异噁唑-5-基)-丙烯醛(主要的)和5-(3-苄基氧-异噁唑-5-基)-戊-2，4-二烯醛(次要的)的2∶1混合物。诊断性1HNMR信号：主要的：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.72(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.31(s，2H)ppm。次要的：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.66(d，J＝7.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.30(s，2H)ppm。
将烯醛混合物的含催化量的10％Pd/C的10毫升乙酸乙酯的溶液在氢气气氛(双填塞气球)下搅拌6小时。然后反应混合物经C矿盐衬垫过滤。滤液浓缩成为无色油，其未经进一步纯化即供使用。
步骤2.[3-(3-苄氧基-异噁唑-5-基)-丙基]-(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-胺(主要的)和[5-(3-苄氧基-异噁唑-5-基)-戊基]-(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-胺(次要的)的制备
将5滴乙酸添加至(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-胺(134毫克，0.325毫摩尔)和由先前反应所得粗产物醛混合物(75毫升)在1，2-二氯乙烷(5毫升)中的溶液。混合物于室温搅拌15分钟，然后一次加入NaBH(OAc)3(103毫克，0.488毫摩尔)。反应混合物于室温搅拌60小时。其次加入半饱和碳酸氢钠。混合物搅拌15分钟，然后以二氯甲烷萃取两次。组合萃取物以硫酸钠干燥及浓缩。粗产物由制备性TLC纯化，获得[3-(3-苄氧基-异噁唑-5-基)-丙基]-(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-胺(主要的)和[5-(3-苄氧基-异噁唑-5-基)-戊基]-(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-胺(次要的)的无法分离的混合物。诊断性1HNMR信号：主要：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.52(s，1H)，5.21(s，2H)ppm。次要：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.61s，1H)，5.23(s，2H)ppm。MS：m/z 627[M+1](主要)及655[M+1](次要)。
步骤3. 5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-丙基}-异噁唑-3-醇及5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-戊基}-异噁唑-3-醇的制备
由先前反应所得胺混合物在30％氢溴酸的乙酸(5毫升)溶液中在室温下搅拌隔夜。溶液经真空浓缩，残余物由反相HPLC纯化为分离两种胺。纯的洗提分浓缩至其原先体积的约10％。其余混合物使用数滴乙酸处理以将pH调整至约4。然后混合物以二氯甲烷萃取三次。组合萃取物以硫酸钠干燥及浓缩成为纯胺，呈无色树胶状物。
5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-丙基}-异噁唑-3-醇：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.52-7.49(m，2H)，7.44-7.40(m，3H)，6.81-6.73(m，3H)，5.50(s，1H)，4.22(s，4H)，3.95(m，2H)，3.52(s，2H)，3.46(s，2H)，2.58(t，J＝7.7Hz，2H)，2.51(t，J＝6.8Hz，2H)，1.83(pent，J＝7.2Hz，2H)，1.40-1.28(m，2H)，1.99(六重，J＝7.2Hz，2H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。MS：m/z 537[M+1]。
5-{3-[(3-丁基-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-氨基]-戊基}-异噁唑-3-醇：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.52-7.49(m，2H)，7.44-7.39(m，3H)，6.81-6.72(m，3H)，5.60(s，1H)，4.21(s，4H)，3.97(m，2H)，3.51(s，2H)，3.44(s，2H)，2.57(t，J＝7.4Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，1.61-1.25(m，8H)，1.02(六重，J＝7.2Hz，2H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。MS：m/z 565[M+1]。
实施例23.双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-苯基-2-邻-甲苯基 -3H-咪唑-4-基甲基)-胺的制备
向氢化钠(2.40克，60％矿油悬浮液，60毫摩尔)在30毫升无水DMF中的悬浮液在室温下添加4-苯基咪唑(7.21克，50毫摩尔)的30毫升DMF溶液，所得混合物于70℃搅拌1小时，然后冷却至室温，接着逐滴添加碘丁烷(9.66克，52.5毫摩尔，1.05当量)。混合物在室温下搅拌1小时，加热至70℃，又搅拌8小时。反应混合物冷却至室温，倒入200毫升冰水，以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。组合有机相以水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发并在硅胶上由快速层析法纯化，获得9.08克1-丁基-4-苯基咪唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，s)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz)，7.23(1H，m)，7.20(1H，s)，3.95(2H，t，J＝7.2Hz)，1.80(2H，m)，1.36(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(+VE)m/z 201[M+1]。
向1-丁基-4-苯基咪唑(4.0克，20毫摩尔)在60毫升无水THF中的溶液内，于-78℃在氮下逐滴加入正-丁基锂的己烷溶液(1.6M，13.13毫升，21毫摩尔，1.05当量)。所得混合物于-78℃搅拌1小时，接着逐滴加入碘(5.33克，21毫摩尔，1.05当量)的40毫升THF溶液。所得溶液于-78℃搅拌30分钟，然后温热至室温。添加饱和氯化铵(30毫升)来淬熄反应。所得混合物于减压下蒸发去除THF，使用乙酸乙酯萃取，以水及食盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发。由硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯，由8∶1至5∶1)纯化而获得5.73克1-丁基-2-碘-4-苯基咪唑。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(2H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，7.36(2H，m)，7.30(1H，s)，7.24(1H，m)，3.92(2H，t，J＝7.2Hz)，1.79(2H，m)，1.41(2H，m)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(+VE)m/z 327(M+1)。
向60毫升密封瓶内加入1-丁基-2-碘-4-苯基咪唑(3.26克，10毫摩尔)，接着加入5.5毫升乙酸，16毫升37％的甲醛及7克乙酸钠。所得混合物在115℃下搅拌10小时，冷却至室温并以50毫升水稀释。反应混合物调整至pH＝9，以乙酸乙酯萃取，以水及食盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发。由硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯由8∶1至2∶1)纯化，获得3.24克1-丁基-5-羟基甲基-2-碘-4-苯基咪唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(2H，dd，J＝1.6，6.8Hz)，7.39(2H，m)，7.31(1H，m)，4.78(2H，s)，4.00(2H，t，J＝8.0Hz)，1.78(2H，m)，1.46(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(+VE)m/z357(M+1)。
将1-丁基-5-羟基甲基-2-碘-4-苯基咪唑(1.96克，6.1毫摩尔)溶解于20毫升二氯甲烷并冷却至0℃。向溶液内加入5当量亚磺酰氯，所得溶液于室温搅拌2小时。反应混合物在减压下蒸发，添加20毫升甲苯至残余物，蒸发去除任何残余亚磺酰氯。粗产物溶解于20毫升无水乙腈，添加至胡椒基胺(2.0当量)的含碳酸钾(2当量)的乙腈(10毫升)冷溶液。所得混合物在室温搅拌4小时，以100毫升乙酸乙酯稀释，以水和食盐水洗涤，以硫酸钠干燥及于减压下浓缩。残余物由硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯，由2∶1至1∶1)纯化，获得2.28克1-丁基-5-氯甲基-2-碘-4-苯基咪唑。MS(+VE)m/z 490(M+1)。
向1-丁基-5-氯甲基-2-碘-4-苯基咪唑(1.22克，2.5毫摩尔)的在1，2-二氯乙烷(10毫升)中的溶液内加入胡椒醛(750毫克，5.0毫摩尔，2.0当量)，接着加入10滴乙酸。溶液在室温下搅拌2小时，加入三乙酰氧硼氢化钠(1.1克，5.0毫摩尔，2.0当量)，所得混合物于室温搅拌隔夜。反应混合物以50毫升二氯甲烷稀释，以水及食盐水洗涤，干燥及浓缩。残余物由硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯，由8∶1至4∶1)纯化，获得双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-2-碘-5-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(2H，m)，7.39(2H，m)，7.39(2H，m)，7.31(1H，m)，6.70-6.73(4H，m)，6.64(2H，d，J＝8.0Hz)，5.94(4H，s)，4.01(2H，t，J＝6.8Hz)，3.71(2H，s)，3.32(4H，s)，1.41(2H，m)，1.15(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7.6Hz)；MS(+VE)m/z 624(M+1)。
向双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-2-碘-5-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(62毫克，0.1毫摩尔)和Pd(PPh3)4(6毫克)的1毫升甲苯溶液内于氮下加入水性碳酸钠(0.4毫升，2.0N)和在0.3毫升乙醇中的2-甲基苯基硼酸(18毫克，0.13毫摩尔，1.3当量)，所得混合物于100℃搅拌8小时。冷却至室温后，反应混合物以10毫升乙酸乙酯稀释，以水及食盐水洗涤，以硫酸钠干燥。浓缩及由快速层析法纯化，获得43毫克双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-苯基-2-邻-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(2H，d，J＝7.2Hz)，7.43-7.24(7H，m)，6.77-6.67(6H，m)，5.94(4H，s)，3.87(2H，t，J＝7.6Hz)，3.78(2H，s)，3.37(4H，s)，2.20(3H，s)，1.17(2H，m)，0.88(2H，m)，0.63(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(+VE)m/z 588(M+1)。
实施例24. 4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-环 己基甲基-氨基}-甲基)-2-羟基-苄酰胺的制备
Figure A0380752901271
向苄脒盐酸盐(31.22克，0.2毫摩尔，1.17当量)的250毫升DMF溶液内加入碳酸钾(69克，0.5摩尔)。将2-溴-4’-甲氧基苯乙酮溶解于200毫升DMF，并在55℃逐滴添加至反应瓶。添加后，反应混合物于60℃搅拌3小时，然后冷却至室温，倒入1000毫升冰水中，混合物以乙酸乙酯(150毫升×4)萃取，以水及食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经快速层析法纯化，获得30克2-苯基-4-(4-甲氧基苯基)咪唑。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝6.8Hz)，7.43～7.25(5H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，3.83(3H，s)；MS(+VE)m/z 251(M+1)。
将氢氧化钾(4.36克，76毫摩尔，1.3当量)悬浮于40毫升无水DMSO中，向悬浮液内在室温下以2小时时间加入2-苯基-4-(4-甲氧基苯基)咪唑(15.02，60毫摩尔)和溴丁烷(8.63克，63毫摩尔，1.05当量)的80毫升DMSO溶液，所得混合物搅拌超过24小时，然后倒入400毫升冰水中，以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取，以水及食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂，产物经快速层析法纯化，获得16.73克4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑。MS(+VE)m/z 307(M+1)。
向150毫升密封瓶内加入4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑(10.72克，35毫摩尔)，接着加入24毫升乙酸和24毫升的37％甲醇，所得混合物于70℃搅拌8小时，然后冷却至室温。蒸发去除有机溶剂，残余物以100毫升水稀释，以氢氧化钠溶液碱化，混合物以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取，以水及食盐水洗涤，以硫酸钠干燥。浓缩并使用硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯，由8∶1至1∶1)纯化，获得10.0克4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲醇，呈白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(2H，dd＝8.7Hz)，7.354～7.51(2H，m)，7.44～7.38(3H，m)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，4.59(2H，s)，3.95(2H，t，J＝7.5Hz)，3.784(3H，s)，1.60(2H，m)，1.16(2H，m)，0.77(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(+VE)m/z337(M+1)。
将4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲醇(6.72克，20毫摩尔)溶解于30毫升二氯甲烷并冷却至0℃，向溶液内加入5当量亚磺酰氯。所得溶液在室温搅拌2小时，蒸发去除溶剂及过量亚磺酰氯。将20毫升甲苯添加至残余物，再度蒸发去除剩余亚磺酰氯。将残余粗产物溶解于30毫升无水乙腈，添加至环己烷甲基胺(2.0当量)的含2当量碳酸钾的20毫升乙腈冷溶液。所得混合物于室温搅拌4小时，然后以200毫升乙酸乙酯稀释，以水及食盐水洗涤，干燥及浓缩，残余物经硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯，由2∶1至1∶1)纯化，获得11.26克4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-环己基甲基-胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.64～7.60(4H，m)，7.47～7.40(3H，m)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，4.11(2H，m)，3.87(2H，s)，3.84(3H，s)，2.52(2H，d，J＝6.4Hz)，0.91～1.77(15H，m)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(+VE)m/z 432(M+1)。
向4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-环己基甲基-胺(4.0克，9.31毫摩尔)和3-乙酰氧基-4-叔丁氧羰基-苄基溴(3.37克，10.24毫摩尔，1.1当量)的50毫升无水乙腈溶液内加入无水碳酸钾(2.82克，20.5毫摩尔，2.2当量)，所得混合物于室温搅拌1小时，然后升高至50℃，搅拌隔夜。固体沉淀经过滤出，以乙酸乙酯洗涤，组合有机相浓缩至干燥，经硅胶快速层析法纯化获得3.99克的4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-环己基甲基-氨基}-甲基)-2-乙酰氧基-苯甲酸叔丁酯MS(+VE)m/z 680(M+1)。
将4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-环己基甲基-氨基}-甲基)-2-乙酰氧基-苯甲酸叔丁酯(3.99克，5.87毫摩尔)溶解于50毫升二氯甲烷，在0℃下向溶液内加入10毫升三氟乙酸，于室温搅拌8小时后，在室内真空下蒸发去除溶剂，残余物溶解于30毫升甲苯(含5毫升THF)，向溶液内在0℃下加入6当量亚磺酰氯，然后反应混合物加热至60℃，搅拌隔夜。蒸发去除溶剂及残余亚磺酰氯，残余物溶解于50毫升氯仿，并以激烈搅拌缓慢添加至浓氢氧化铵溶液内，搅拌4小时。氯仿层经收集，而水相以氯仿(50毫升×2)萃取，组合有机相经蒸发至干燥，将残余物溶解于60毫升甲醇，接着加入30毫升饱和水性碳酸氢钠溶液和30毫升水，混合物在40-45℃下搅拌隔夜。甲醇经蒸发，残余物以二氯甲烷(50毫升×3)萃取，以硫酸钠干燥。经硅胶快速层析法浓缩及纯化而获得2.74克4-({[3-丁基-5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基]-环己基甲基-氨基}-甲基)-2-羟基-苄酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.39～7.51(5H，m)，7.27(H，d，J＝8.1Hz)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(1H，d，J＝1.5Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，4.15(2H，m)，3.84(3H，s)，3.71(2H，s)，3.36(2H，s)，2.19(2H，d，J＝6.9Hz)，0.77～1.80(15H，m)，0.70(3H，t，J＝6.9Hz)；MS(+VE)m/z 581(M+1)。
实施例25.(3-丁基-5-氯-2-邻-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-氯-1H-吲哚 -5-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺的制备
Figure A0380752901301
向(3-丁基-5-氯-2-邻-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(1H-吲哚-5-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺(150毫克，0.31毫摩尔)的5毫升无水乙腈的冷却至0℃的溶液内加入NCS(44毫克，0.33毫摩尔，1.05当量)，所得混合物于40℃搅拌隔夜。蒸发去除溶剂；残余物经快速层析法纯化，获得112毫克(3-丁基-5-氯-2-邻-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-氯-1H-吲哚-5-基甲基)-(3-甲基-丁基)-胺，呈白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(1H，s)，7.52(1H，s)，7.11～7.36(6H，m)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，3.67(2H，m)，3.65(2H，s)，3.54(2H，s)，2.52(2H，t，J＝7.2Hz)，2.11(3H，s)，1.62(1H，m)，1.45(2H，q，J＝6.9Hz)，1.10(2H，m)，0.84(6H，d，J＝6.6Hz)，0.73(2H，m)，0.47(3H，t，J＝6.9Hz)；MS(+VE)m/z 511(M+1)。
实施例26. 5-{[(3-丁基-5-氯-2-邻-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-甲基- 丁基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-甲腈的制备
Figure A0380752901302
向由冰冷却的5-{[(3-丁基-5-氯-2-邻-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚(173毫克，0.363毫摩尔)的5毫升无水乙腈溶液内，于氮气下加入氯磺酰异氰酸酯(69.5毫克，0.491毫摩尔，1.35当量)的1毫升乙腈溶液，搅拌20分钟后，逐滴加入DMF(30.1毫克)的2毫升乙腈溶液，又搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，以稀氢氧化铵溶液碱化；混合物以二氯甲烷萃取，以硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂；残余物经快速层析法纯化获得11毫克的5-{[(3-丁基-5-氯-2-邻-甲苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-3-甲腈，呈白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(1H，s)，7.38(1H，d，J＝3Hz)，7.15～7.36(4H，m)，7.07(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，6.89～6.93(2H，m)，3.73(2H，t，J＝7.5Hz)，3.65(2H，s)，3.57(2H，s)，2.55(2H，d，J＝6.9Hz)，2.02(3H，s)，1.62(1H，m)，1.46(2H，q，J＝6.6Hz)，1.14(2H，m)，0.85(6H，d，J＝6.6Hz)，0.75(2H，m)，0.51(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(+VE)m/z 502(M+1)。
实施例27.(R)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-环己基甲基-(4- 甲氧基-苄基)-胺的制备
Figure A0380752901321
(R)-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基亚甲基)-(2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-胺(192)。使醛138(4.05克，14毫摩尔)及SAMP(2克，15毫摩尔)的苯溶液使用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)在氩气气氛下回流15小时。然后去除溶剂，残余物未经进一步纯化就用于下一步骤。LC-MS(MH+)：341。
(R，S)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-(2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-胺(193)。向丁基锂(在己烷中2.5M，12.5毫升，31毫摩尔)在氩气下的无水THF(15毫升)溶液内，在-78℃缓慢加入粗产物192(14毫摩尔)的THF(15毫升)溶液。混合物以15小时时间温热至室温，并使用饱和碳酸氢钠淬熄。水相以乙酸乙酯萃取，组合有机层以水洗涤，并以硫酸钠干燥。于减压下去除溶剂，由管柱层析法纯化残余物，获得所需产物，呈无色糖浆状物。产率：5.1克；[α]D-72(c＝1.2，CHCl3)；LC-MS(MH+)：399。
(R)-1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基胺(194)。向193(1.43克，3.6毫摩尔)在氩下的无水THF(25毫升)溶液内，于室温缓慢加入硼烷-THF络合物(在THF中1M，54毫升，54毫摩尔)。然后混合物于氩下回流16小时。冷却至室温后，极为缓慢加入10％盐酸(20毫升)，混合物于室温搅拌2小时。于减压下去除有机溶剂，残余物以醚萃取。水相由固体碳酸钾达到饱和并以乙酸乙酯萃取。去除溶剂后所得残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物，呈无色油。产率：0.6克；LC-MS(MH+)：286。
(R)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-环己基亚甲基-胺(196)及(R)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-环己基甲基-胺(197)。对胺194(440毫克，1.54毫摩尔)和环己基甲醛(173毫克，1.6毫摩尔)的苯溶液使用迪安-斯达克榻分水器在氩气气氛下回流16小时。然后去除溶剂，残余物196未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(MH+)：380。将粗产物196溶解于无水甲醇(10毫升)中并冷却至0℃。向此溶液内缓慢加入硼氢化钠(80毫克)，并对混合物在室温下搅拌4小时。反应以水(10毫升)淬熄，于减压下去除大部分甲醇。残余物以乙酸乙酯萃取，有机相以饱和碳酸氢钠及盐水洗涤。蒸发去除溶剂，残余物纯化，获得无色油。产率：560毫克；[α]D-5.8(c＝1，CHCl3)；LC-MS(MH+)：382。
(R)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-环己基甲基-(4-甲氧基-苄基)-胺(199)。此化合物是由胺197及醛198以实施例9所述用于制备化合物145所述方式制备的。199的对应异构物过量值大于由手性管柱所识别的97.5％。[α]D-14.4(c＝1，CHCl3)；LC-MS(MH+)：502；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.37(m，3H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.89-6.84(m，2H)，3.80(s，2H)，3.78(s，2H)，3.76-3.61(m，5H)，2.38-2.32(m，1H)，2.17-2.12(m，1H)，1.98-1.94(m，2H)，1.70-1.52(m，5H)，1.46-1.34(m，4H)，1.26-0.99(m，6H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.82-0.71(m，2H)，0.58(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例28.(S)-[1-(3-丁基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-戊基]-环己基甲基-(4- 甲氧基-苄基)-胺的制备
Figure A0380752901341
标题化合物200是以实施例20的相同方式使用RAMP制备的。分析数据与化合物199完全相同，但旋光性除外。
实施例29.(R)-4-({丁基-[1-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨 基}-甲基)-苄酰胺的制备
Figure A0380752901342
(R)-4-({丁基-[1-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸(202)。此化合物是以实施例20的相同方式，使用醛201作为起始物料制备的。4-甲酰基苯甲酸用于还原胺化步骤。LC-MS(MH+)：510。
(R)-4-({丁基-[1-(3-丁基-2，5-二苯基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苄酰胺(204)。将化合物202(110毫克，0.2毫摩尔)的无水氯仿溶液使用亚磺酰氯(0.2毫升)回流处理2小时。在减压下蒸发去除溶剂及过量亚磺酰氯，残余物经真空干燥获得酰氯203，其未经进一步纯化即用于下一步骤。向激烈搅拌的氢氧化铵(水中30％，2毫升)及氯仿(4毫升)的溶液内在室温下一次加入203的氯仿(2毫升)溶液。混合物于室温持续搅拌隔夜。有机相经分离，水相以二氯甲烷萃取。组合有机层以水、饱和碳酸氢钠及食盐水洗涤。去除溶剂，残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物204。产率：98毫克。LC-MS(MH+)：509；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.60(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50-7.48(m，2H)，7.40-7.38(m，4H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，6.12(br s，1H)，5.75(br s，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.27(q，J＝6.9Hz，1H)，4.14-4.03(m，1H)，3.71(d，J＝14.7Hz，1H)，3.52(d，J＝14.7Hz，1H)，2.53(d，J＝7.4Hz，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.49(d，J＝6.9Hz，3H)，1.44-1.13(m，4H)，0.88-0.75(m，6H)。
实施例29-40.各种4-取代咪唑衍生物的制备
实施例29.双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-二甲氧基甲基-2- 苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(212)的制备
3-溴-1，1-二甲氧基-丙-2-酮(206)。将溴(80克，0.5摩尔)在0℃下逐滴添加至1，1-二甲氧基-丙-2-酮205(59克，0.5摩尔)的无水甲醇(400毫升)溶液，溶液于室温持续搅拌48小时。于减压下去除溶剂，残余物经真空干燥，且未经进一步纯化即供使用。
4-二甲氧基甲基-2-苯基-1H-咪唑(208)。向苄脒207(1.44克，12毫摩尔)及碳酸钾(4.1克，30毫摩尔)的无水DMF(25毫升)溶液内以30分钟时间缓慢加热3-溴-1，1-二甲氧基-丙-2-酮206(1.97克，10毫摩尔)的无水DMF(10毫升)溶液。然后混合物于50-60℃加热2小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)。有机相经分离，水相以乙酸乙酯萃取两次，组合有机相以水(3×20毫升)及盐水洗涤。在减压下去除溶剂，残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物，呈白色固体。产率：2.08克；LC-MS(MH+)：219。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.85(m，2H)，7.37-7.46(m，4H)，5.49(s，1H)，3.36(s，6H)。
1-丁基-4-二甲氧基甲基-2-苯基-1H-咪唑(209)。将4-二甲氧基甲基-2-苯基-1H-咪唑208(2.18克，10毫摩尔)和正-丁基溴(2.74克，20毫摩尔)的无水DMSO(15毫升)溶液在室温下以3小时时间添加至粉状氢氧化钾(0.96毫克，15毫摩尔)的DMSO(20毫升)悬浮液。然后混合物于室温搅拌16小时。混合物以醚稀释，以水洗涤(三次)，以盐水洗涤并以无水硫酸钠干燥。去除溶剂，残余物经过纯化而获得所需产物。产率：2.5克；LC-MS(MH+)：275。
3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(210)。向1-丁基-4-二甲氧基甲基-2-苯基-1H-咪唑209(2.74克，10毫摩尔)的无水THF的溶液内，在氮气下于-78℃逐滴加入正-丁基锂(己烷中1.6M，7.5毫升，12毫摩尔)，混合物于此温度持续搅拌30分钟。加入无水DMF(4毫升)后，混合物于室温搅拌16小时。在0℃加入饱和氯化铵及乙酸乙酯，有机层经分离。水层以乙酸乙酯萃取，组合有机层以食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物，呈白色固体。产率：1.94克；LC-MS(MH+)：303。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.51-7.46(m，3H)，5.63(s，1H)，4.32(t，J＝6.3Hz，2H)，3.47(s，6H)，1.73-1.63(m，2H)，1.28-1.16(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。
苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(211)。将3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(2.1克，7毫摩尔)及胡椒基胺(7毫摩尔)的无水甲醇(35毫升)溶液在室温下搅拌隔夜。冷却至0℃后，以30分钟时间缓慢加入硼氢化钠(7毫摩尔)。反应由加水(20毫升)淬熄，大部分甲醇于减压下去除。残余物使用乙酸乙酯萃取，以水和食盐水洗涤，以硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物，呈无色糖浆状物。产物：2.62克；LC-MS(MH+)：438。
双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(212)。此化合物是根据实施例7制备129的程序制备。LC-MS(MH+)：572。
实施例30.5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基 -1H-咪唑-4-羧醛(213)的制备
在THF(5毫升)中的双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-二甲氧基甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺212(571毫克，1毫摩尔)在室温下由对甲苯磺酸一水合物(380毫克，2毫摩尔)进行处理隔夜。去除溶剂，残余物以乙酸乙酯稀释并以饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤。于减压下去除溶剂，残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物。产率：510毫克；LC-MS(MH+)：526。
实施例31. 5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基 -1H-咪唑-4-羧酸(214)
向5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧醛213(263毫克，0.5毫摩尔)的在丙酮(10毫升)及水(5毫升)的溶液内，在室温下加入氨基磺酸(107毫克，1.1毫摩尔)，混合物搅拌30分钟。加入氯化钠(63毫克，0.7毫摩尔)，混合物又于室温搅拌30分钟。蒸发去除大部分丙酮，残余物以氯仿萃取。有机相以水、食盐水洗涤并以硫酸钠干燥。去除溶剂，产物经真空干燥。产率：281毫克；LC-MS(MH+)：542。
实施例32. 5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基 -1H-咪唑-4-羧酸甲酯(215))
向5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸214(54毫克，0.1毫摩尔)的在0℃下的甲醇(5毫升)溶液内加入新鲜制备的重氮甲烷醚溶液。混合物搅拌1小时并浓缩，制备所需甲酯。LC-MS(MH+)：556。
实施例33. 2-{5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基 -1H-咪唑-4-基}-丙-2-醇(216))
向5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯215(40毫克，0.08毫摩尔)的无水THF(2毫升)溶液内，于-78℃在氩气气氛下加入甲基锂(1 M的醚溶液，0.2毫升，0.2毫摩尔)。然后混合物于室温搅拌1小时，反应使用饱和氯化铵淬熄。残余物使用乙酸乙酯萃取，以食盐水洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩并由管柱层析法纯化，获得所需产物。产率：35毫克；LC-MS(MH+)：556。
实施例34.{5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基 -1H-咪唑-4-基}-甲醇(217)
向5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧醛213(52毫克，0.1毫摩尔)的无水甲醇(5毫升)溶液内，于室温加入硼氢化钠(10毫克)，混合物搅拌30分钟。加水而淬熄反应，残余物以乙酸乙酯萃取。组合有机层以水、盐水洗涤，并以硫酸钠干燥。去除溶剂，残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物。产率：51毫克；LC-MS(MH+)：528。
实施例35.双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-甲氧基甲基-2-苯 基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(218)
向{5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-基}-甲醇217(52毫克，0.1毫摩尔)及氢化钠(5毫升)的无水THF(5毫升)溶液内，于0℃在氩气下加入碘甲烷(0.05毫升)，混合物搅拌1小时。蒸发去除溶剂及过量甲基碘，残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物。产率：41毫克：LC-MS(MH+)：542。
实施例36.双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(1’-丁基-2’-苯基-1’H-[1，4’]联 咪唑-5’-基甲基)-胺(219)
向{5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-基}-甲醇217(52毫克，0.1毫摩尔)的无水乙腈(5毫升)的溶液内，于室温加入CDI(21毫克，0.13毫摩尔)，混合物搅拌1小时。蒸发去除溶剂及过量MeI，残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物。产率：561毫克；LC-MS(MH+)：578。
实施例37. 1-{5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-甲基]-1-丁基 -2-苯基-1H-咪唑-4-基}-乙醇(220)
本化合物是以对216制备所述方式制备的，获得所需产物；LC-MS(MH+)：542。
实施例38. 1-{5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-甲基]-1-丁基 -2-苯基-1H-咪唑-4-基}乙酮(221)
对1-{5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-甲基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-基}-乙醇220(54毫克，0.1毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液使用二氧化锰(100毫克)回流氧化5小时。冷却至室温后，残余物经C矿过滤及浓缩。残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物。产率：38毫克；LC-MS(MH+)：540。
实施例39.双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-二甲基氨基甲基 -2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-胺(222)
此化合物是以对制备212所述方式制备的，获得所需产物；LC-MS(MH+)：542。
实施例39. 5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-甲基]-1-丁基-2-苯 基-1H-咪唑-4-羧酸二甲酰胺(223)
向5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基]-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸214(50毫克，0.1毫摩尔)的无水二氯甲烷(3毫升)溶液内，加入二甲基胺(1M的THF溶液，0.4毫升，0.4毫摩尔)及DCC(0.2毫摩尔)，混合物搅拌48小时。蒸发去除溶剂，残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物。产率：25毫克；LC-MS(MH+)：569。
实施例40.双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-(3-丁基-5-二氟甲基-2-苯基 -1H-咪唑-4-基甲基)-胺(224)
向5-[(双-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-氨基)-1-丁基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧醛213(42毫克，0.8毫摩尔)的无水二氯甲烷(2毫升)溶液内，于-78℃在氩下加入DAST(0.11毫升，8.1毫摩尔)。混合物于室温搅拌16小时并浓缩。残余物由管柱层析法纯化，获得所需产物。产率：33毫克；LC-MS(MH+)：548。
实施例41. 2-(2，6-二乙基苯基)-4-氯咪唑-5-羧醛的制备 2，6-二乙基苯基硼酸的合成
Figure A0380752901411
将2，6-二乙烯溴苯(38.2克，180.2毫摩尔)由添加漏斗以1小时时间于-75℃添加至正丁基锂(环己烷中2.0M，99.1毫升，198.2毫摩尔)的THF(380毫升)溶液。添加后，反应混合物于-75℃搅拌30分钟；以40分钟时间缓慢加入硼酸三甲酯(28.1克，270.3毫摩尔)。反应混合物温热至室温隔夜。缓慢加入2N盐酸(250毫升)，所得混合物搅拌1小时。有机层经分离，水层以醚(2×200毫升)萃取。组合有机层以无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。将己烷(400毫升)添加至残余物，生成白色沉淀。过滤及真空干燥，获得19.0克2，6-二乙基苯基硼酸，呈白色固体。1H MR(CDCl3)7.22(t，1H)，7.04(s，2H)，4.65(s，2H)，2.64(q，4H)，1.22(t，6H)。
1-甲氧基乙基-3，4-二氯咪唑的合成
1毫摩尔3，4-二氯咪唑的无水DMF(5毫升)的溶液于0℃在氮气下由磁力搅拌使用氢化钠(1.05毫摩尔)处理。30分钟后，加入2-氯乙基甲基醚(1毫摩尔)，反应混合物温热至60℃并保持2小时。反应混合物经冷却，分溶于水及乙酸乙酯。有机层经分离，以水、食盐水洗涤及以硫酸钠干燥。反应混合物经过滤，蒸发并在硅胶上由层析法纯化获得1-甲氧基乙基-3，4-二氯咪唑。
2-溴-1-甲氧基乙基-3，4-二氯咪唑的合成
Figure A0380752901422
向1-甲氧基乙基-3，4-二氯咪唑(1.95克，10毫摩尔)的乙腈(50毫升)溶液内，在室温下分成数份加入NBS(1.86克，1.05毫摩尔)。反应混合物于室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(100毫升)，以水、食盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤及真空蒸发至干燥。粗产物由快速层析法(己烷/乙酸乙酯100/5)纯化获得2-溴-1-甲氧基乙基-3，4-二氯咪唑。
2-(2，6-二乙基苯基)-1-甲氧基乙基-3，4-二氯咪唑的合成
将含有2-溴-1-甲氧基乙基-3，4-二氯咪唑(2.74克，10毫摩尔)，2，6-二乙基苯基硼酸(2.14克，12毫摩尔)和Pd(PPh3)4(0.23毫克，0.2毫摩尔)的甲苯/2M碳酸钠(30毫升/15毫升)溶液置于密封管内进行除气，然后让其加热至110℃隔夜。有机层经分离及真空浓缩至干燥。残余物在硅胶上(己烷/乙酸乙酯100/5)由管柱层析法纯化，获得2-(2，6-二乙基苯基)-1-甲氧基乙基-3，4-二氯咪唑。
2-(2，6-二乙基苯基)-1-甲氧基乙基-4-氯-咪唑-3-羧醛的合成
Figure A0380752901431
向N-甲氧基乙基2-(2，6-二乙基苯基)-1-甲氧基乙基-3，4-二氯咪唑(3.27克，10毫摩尔)的无水THF溶液内，于-78℃逐滴加入正-丁基锂(在己烷中1.6M)(9.4毫升，15毫摩尔)。反应混合物于-78℃搅拌2小时后，一次加入无水DMF(3当量)。混合物于-78℃搅拌30分钟，然后让其缓慢温热至室温。反应混合物以水淬熄并以乙酸乙酯萃取，以硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩并在硅胶上由层析法纯化，获得2-(2，6-二乙基苯基)-1-甲氧基乙基-4-氯-咪唑-3-羧醛。此种材料用于制造如反应图10所示的进一步举例说明于实施例4-9及相关实施例的各种式I化合物。
实施例42.口服及静脉投药的药物制备
A.含有C5a拮抗剂及抗关节炎剂(其非C5a受体拮抗剂)的锭剂制备如后：
成分                        数量
C5a受体拮抗剂               5毫克-500毫克
C5a受体-灭活治疗剂          1毫克-500毫克
稀释剂、粘结剂、分散剂、润滑剂、赋形剂适量加至200-400毫克
B.含有C5a受体拮抗剂作为唯一活性成分的锭剂制备如后：
成分                        毫克            毫克
C5a受体拮抗剂               10              50
微晶纤维素                  70.4            352
粒状甘露糖醇                15.1            75.5
交联甲基纤维素钠            3.0             15.0
胶体二氧化硅                0.5             2.5
硬脂酸镁(无法感知的粉末)    1.0             5.0
总量(毫克)                  100             500
C.含有C5a受体拮抗剂和C5a受体灭活剂的锭剂制备如后：
成分                        毫克            毫克
C5a受体拮抗剂               10              25
C5a受体灭活治疗剂           10              25
微晶纤维素                  40              100
改性食物玉米淀粉            1.05            4.25
硬脂酸镁                    1.25            0.5
D.含有C5a受体拮抗剂和C5a受体灭活剂的静脉用调配物制备如后：
成分                           数量
C5a受体拮抗剂                  0.5-10毫克
C5a受体灭活治疗剂              0.5-10毫克
柠檬酸钠                       5-50毫克
柠檬酸                         1-15毫克
氯化钠                         1-8毫克
注射用水                       至1.0升
E.含有C5a受体拮抗剂和C5a受体灭活剂的口服悬浮液剂制备如后：
成分                                      每剂5毫升含量
C5a受体拮抗剂                             5-100毫克
C5a受体灭活治疗剂                         5-100毫克
聚乙烯基吡咯啶酮                           150毫克
聚氧化乙烯基聚山梨糖醇一月桂酸酯           25毫克
苯甲酸                                     10毫克使用山梨
                                           糖醇溶液(70％)调
                                           整至5毫升
实施例43.其它C5a调节剂
表I-IV显示的其它本发明化合物是通过反应图1-11以及实施例1-41进一步举例说明提供的化合物而制备。在标示为Ca2+移动性检定分析Ki＜1uM的栏中星号的化合物是于实施例35列举的C5a受体媒介物钙移动性标准检定分析试验，发现具有Ki小于1uM。
表I-IV所示LC/MS数据是使用如下仪器及方法获得。MS质谱法为电喷洒质谱法，以正离子模式使用15伏特锥形电压，使用瓦特氏(WATERS)ZMD 2000质谱侦测器装配有瓦特氏600泵，瓦特氏2487双波长侦测器，吉尔森(GILSON)215自动取样器，及吉尔森841微注入器获得。MassLynx 3.4版软件用于数据收集与分析。
2-20微升样品注入33×4.6毫米YMC ProPack C18；5u管柱，使用2相线性梯度以4毫升/分钟流速洗提。样品于220纳米及254纳米侦测。洗提条件如后：移动相A-95/5/0.1水/甲醇/TFA，移动相B-5/95/0.1水/甲醇/TFA。
梯度            时间(分钟)           ％B
                0                    10
                0.01                 10
                2.0                  100
                3.5                  100
                3.51                 10
                3.52
梯度总操作时间为4.0分钟。
Figure A0380752901461
Figure A0380752901481
Figure A0380752901501
Figure A0380752901521
Figure A0380752901531
Figure A0380752901551
Figure A0380752901581
Figure A0380752901591
Figure A0380752901601
Figure A0380752901611
Figure A0380752901641
Figure A0380752901651
Figure A0380752901701
Figure A0380752901721
Figure A0380752901731
Figure A0380752901761
Figure A0380752901771
Figure A0380752901811
Figure A0380752901831
Figure A0380752901851
Figure A0380752901861
Figure A0380752901881
Figure A0380752901901
Figure A0380752901911
Figure A0380752901921
Figure A0380752901961
Figure A0380752901991
Figure A0380752902001
Figure A0380752902021
Figure A0380752902031
Figure A0380752902051
Figure A0380752902061
Figure A0380752902081
Figure A0380752902111
Figure A0380752902121
Figure A0380752902131
Figure A0380752902141
Figure A0380752902151
Figure A0380752902171
Figure A0380752902181
Figure A0380752902191
Figure A0380752902201
Figure A0380752902211
Figure A0380752902221
Figure A0380752902231
Figure A0380752902241
Figure A0380752902251
Figure A0380752902261
Figure A0380752902271
Figure A0380752902281
Figure A0380752902291
Figure A0380752902321
Figure A0380752902331
Figure A0380752902341
Figure A0380752902361
Figure A0380752902371
Figure A0380752902401
Figure A0380752902431
Figure A0380752902441
Figure A0380752902451
Figure A0380752902461
Figure A0380752902471
Figure A0380752902481
Figure A0380752902491
Figure A0380752902511
Figure A0380752902531
Figure A0380752902551
Figure A0380752902571
Figure A0380752902581
Figure A0380752902591
Figure A0380752902601
Figure A0380752902641
Figure A0380752902711
Figure A0380752902731
Figure A0380752902741
Figure A0380752902751
Figure A0380752902791
Figure A0380752902811
Figure A0380752902821
Figure A0380752902841
Figure A0380752902861
Figure A0380752902871
Figure A0380752902901
Figure A0380752902911
Figure A0380752902931
Figure A0380752902971
Figure A0380752902991
Figure A0380752903011
Figure A0380752903021
Figure A0380752903051
Figure A0380752903061
Figure A0380752903071
Figure A0380752903081
Figure A0380752903101
Figure A0380752903111
Figure A0380752903121
Figure A0380752903131
Figure A0380752903181
Figure A0380752903191
Figure A0380752903201
Figure A0380752903211
Figure A0380752903251
Figure A0380752903261
Figure A0380752903281
Figure A0380752903301
Figure A0380752903311
Figure A0380752903331
Figure A0380752903341
Figure A0380752903351
实施例44.本发明的经放射性标记的探针化合物的制备
本发明化合物被制备成放射性标记探针，制法是通过使用包含至少一个放射性同位素原子的前驱物来进行合成。放射性同位素优选是选自碳(优选为14C)、氢(优选为13H)、硫(优选为35S)、或碘(优选为125I)中的至少一种。此种放射性标记探针可方便地由放射性标记化合物的放射性同位素供货商合成，特别是依照客户需求合成。此等供货商包括艾莫山(Amersham)公司，伊利诺伊州，阿灵顿高地；剑桥同位素实验室公司，麻省，安多弗；SRI国际公司，加州，蒙洛公园市；威热(Wizard)实验室，加州，西沙加勉度；坎新(ChemSyn)实验室，堪萨斯州，雷西纳；美国放射性标记化学公司，蒙大拿州，圣路易；及莫拉维克(Moravek)生化公司，加州，布利亚。
经过氚标记的探针化合物也可方便地以催化方式制备，制备方式例如通过铂催化氚化乙酸的交换、酸催化酸化乙酸的交换，或多相催化与氚气体的交换而制备。此种制备也可方便由前一段列举的任一供货商，使用本发明化合物作为酶基质进行依客户制订的加放射性标记的方式进行。此外，若干前驱物可与氚气体进行氚-卤素交换、未饱和键的氚气还原，或使用硼氚化钠进行还原，视何种方法适当而定。
实施例45.受体自体放射性摄影法
受体自体放射性摄影法(受体映射法)是在试管内如Kuhar在目前药理方案第8.1.1至8.1.9节(1998年)约翰威利父子公司，纽约所述，使用如先前实施例制备的本发明经放射性标记的化合物进行。
实施例46.C5a受体调节的趋化作用检定分析
本检定分析为C5a受体调节趋化的标准检定分析。
人的前单核U937细胞或纯化后的人或非人嗜中性细胞在进行检定分析前使用二丁酰基cAMP处理48小时。人嗜中性细胞、或得自其它哺乳动类种属的嗜中性细胞在隔离后直接使用。细胞经过造粒，再悬浮液于含0.1％胎牛血清(FBS)及10微克/毫升卡尔山(calcein)AM(荧光染料)的培养基。然后悬浮液在37℃下培养30分钟，让细胞摄取荧光染料。然后悬浮液简短离心来对细胞造粒，随后以约3×106细胞/毫升浓度再悬浮于含0.1％FBS的培养基。本细胞悬浮液整份移转至干净试管，试管内含媒介物(1％DMSO)或含有不等浓度的本化合物，在室温下至少培养30分钟。趋化检定分析是于CHEMO TX 101-8，96孔孔板(纽洛(Neuro)探针公司，麻里兰州，盖瑟堡)进行的。孔板的底孔填装含0-10nM C5a的培养基，该C5a优选是衍生自与嗜中性细胞或其它细胞(例如人U937细胞的人C5a)的相同哺乳动物种属。孔板的顶板充填细胞悬浮液(经化合物处理或经媒介物处理)。然后孔板置于组织培养孵育器60分钟。孔板顶面以PBS洗涤来去除过量细胞悬浮液。然后已经迁移入底孔的细胞数目使用荧光读取器测定。然后对各个总化合物浓度算出趋化指标(迁移细胞对载荷细胞总数的比)来测定IC50值。
作为对照组来确定细胞于本化合物存在下仍然保有趋化能力，孔板的底孔充填不同浓度的化学诱引剂，该化学诱引剂不会通过C5a受体[例如酵母聚糖活化血清(ZAS)，N-甲酰基蛋胺酰基-白胺酰基-苯基丙胺酸(FMLP)或白三烯B4(LTB4)]调节趋化作用，反而通过C5a调节趋化作用，该种条件下此处提供的化合物优选不会抑制趋化作用。
优选化合物在前述C5a受体调节趋化检定分析中具有IC50值小于1μM。
实施例47.C5a受体的表达
人的C5a受体cDNA是由PCR获得，由PCR使用1)正向引子添加Kozak核糖体结合位置，及2)反向引子未添加额外序列，以及3)一份史翠基因(Stratagene)人胎脑cDNA存库做为样板而获得。所得PCR产物的序列是如Gerard及Gerard，(1991)自然349：614-17所述。PCR产物次克隆至克隆载体pCR-Script AMP(史翠基因，加州，拉荷拉)于SrfI位置。然后使用限剪酶EcoRI及NotI切割，以适当表达方向次克隆入杆病毒表现载体pBacPAK 9(可隆特(CLONTECH)公司，加州，保罗奥图)，该载体已经使用EcoRI及NotI消化。
实施例48.C5a表达用的杆病毒制剂
人的C5a(hC5a)受体杆病毒表达载体连同BACULOGOLDDNA(BD法明吉(PharMingen)公司，加州，圣地亚哥)共同转移感染Sf9细胞。Sf9细胞培养上层清液于转移感染后3日收获。含重组病毒的上层清液由汉克氏(Hink’s)TNM-FH昆虫培养基(JRH生科公司，堪萨斯州，雷尼克沙)一系列稀释，该培养基补充葛雷斯氏(Grace’s)盐，及补充4.1mM L-Gln、3.3克/升LAH、3.3克/升超滤酵母分离物及10％热失活化胎牛血清(后文称作「昆虫培养基」)，接受溶菌斑检定分析重组溶菌斑。4日后，重组溶菌斑经选出，收获入1毫升昆虫培养基进行放大。各1毫升体积的重组杆病毒(继代培养基0)用于感染另一含有2×106 Sf9细胞的5毫升昆虫培养基的T25烧瓶。在27℃下培养5日后，由各T25感染收获上层清液培养基用做为继代培养1接种物。
然后选出七株重组杆病毒纯株中的两株接受第二轮放大，使用1毫升继代培养1备用溶液来感染1×108细胞的100毫升昆虫培养基，平分于2个T175烧瓶。培养后48小时，对得自各100毫升制备品的继代培养2培养基进行收获，滴定做溶菌斑检定分析。得自第二轮放大的细胞丸粒由后述亲和结合进行检定分析来证实重组受体的表现。然后使用0.1感染倍数感染1升Sf9细胞来开始第三轮放大。感染后4小时，上层清液培养基经收获获得继代培养3杆病毒备用溶液。
其余细胞丸粒使用「结合检定分析」检定分析亲和力结合作用，结合检定分析大致上是如DeMartino等人(1994)J.Biol.Chem.269：14446-50第14447页所述，修改如后。放射性配位子为0.005-0.500nM[125I]C5a(人重组；新英格兰核公司，麻省，波士顿)；使用hC5a受体-表现杆病毒细胞来替代293细胞；检定分析缓冲液含有50mM Hepes pH7.6，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4，0.1mM枯草杆菌素，及100KIU/毫升抑肽酶(aprotinin)；使用GF/C WHATMAN过滤器(使用前预先浸泡于1.0％聚乙烯基亚胺2小时)进行过滤；过滤器以5毫升不含BSA、枯草杆菌素或抑肽酶的冷结合缓冲液洗2次。
继代培养3的杆病毒备用溶液的滴定度是由溶菌斑检定分析测定，进行感染倍数、培养时程、结合检定分析实验来测定最佳受体表现条件。感染倍数0.1及72小时培养时间为对于hC5a受体在最多1升Sf9细胞感染培养中表现的最佳表现参数。
实施例49.杆病毒感染
对数期Sf9细胞(印维多吉(INVITROGEN)公司，加州，卡尔斯班)以一重或多重组杆病毒备用感染，接着于27℃在昆虫培养基中培养。感染是只使用病毒指示hC5a受体表现进行，或使用此病毒组合三种G蛋白质亚单位表现病毒备用溶液组成：1)大鼠Gαi2G蛋白质编码病毒备用溶液(拜欧西格纳(BIOSIGNAL)#V5J008)，2)牛的b1G蛋白编码病毒备用溶液(拜欧西格纳#V5H012)，及3)人的g2 G蛋白编码病毒备用溶液(拜欧西格纳#V6B003)，全部皆得自拜欧西格纳公司(加拿大，蒙特娄)。
感染可方便地以感染倍数0.1∶1.0∶0.5∶0.5进行。感染后72小时，细胞悬浮液样品由崔潘蓝(trypan blue)染料排除可分析可视性，其余Sf9细胞是通过离心(3000rpm/10分钟/4℃)收获。
实施例50.经纯化的重组昆虫细胞膜
Sf9细胞丸粒再悬浮于均化缓冲液(10mM HEPES，250mM蔗糖，0.5微克/毫升白肽素(leupeptin)，2微克/毫升抑肽酶，200μM PMSF，及2.5mM EDTA，pH7.4)，使用玻利重(POLYTRON)均化机(设定值为5用于30秒)均化。均化物经离心(536×g/10分钟/4℃)来将细胞核造粒。将含有分离的细胞膜的上层清液倾析至干净的离心管，离心(48,000Xg/30分钟，40℃)，所得丸粒再悬浮于30毫升均化缓冲液。此种均化及再悬浮步骤重复2次。最终所得丸粒再悬浮于含5mM EDTA的冰冷杜别克(Dulbecco’s)PBS，整份冷冻储存于-80℃直至需用时。所得细胞膜制剂(后文称作「P2膜」)的蛋白质浓度方便地使用布拉福(Bradford)蛋白质检定分析(拜欧-拉(Bio-Rad)实验室，加州，赫克里斯)测定。由此测量，1升细胞培养期型获得100-150毫克总膜蛋白。
实施例51.放射性配位子结合检定分析
由前述方法制备的纯化后的P2膜由当斯(Dounce)均化(紧密杵捣)再悬浮于结合缓冲液(50mM Hepes pH7.6，120mM NaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.1％BSA，pH7.4，0.1mM枯草杆菌素，100KIU/毫升抑肽酶)。
为用于饱和结合检定分析，将膜(5-50微克)添加至含有0.005-0.500nM[125I]C5a[人(重组)，新英格兰核实验室，麻省，波士顿]的聚丙烯管。于300nM hC5a(西格马(Sigma)化学公司，蒙大拿州，圣路易)存在下测定非特异性结合，占总结合低于10％。为了评估鸟嘌呤核苷酸对受体亲和力的影响，以终浓度50μM添加GTPγS至重复试管。
为用于竞争检定分析，将膜(5-50微克)添加至含0.030nM[125I]C5a(人)的聚丙烯试管。未经非放射性标记的置换剂以10-10M至10-5M浓度添加至分开检定分析来获得最终容积0.250毫升。于300nMhC5a(西格马化学公司，蒙大拿州，圣路易)存在下测定非特异性结合，占总结合低于10％。于室温培养2小时后，由快速真空过滤结束反应。样品通过预先浸泡(使用前预先浸泡于1.0％聚乙烯基亚胺2小时)的GF/CWHATMAN过滤器，使用5毫升不含BSA、枯草杆菌素或抑肽酶的冷结合缓冲液清洗2次。其余结合的放射性由伽马计数器定量。KI及希尔(Hill)系数(「nH」)是通过借助于SIGMAPLOT软件(SPSS公司，伊利诺伊州，芝加哥)将希尔方程式带至测量值而测定。
实施例52.激动剂诱发GTP结合
激动剂刺激的GTP-γ35S结合(「GTP结合」)活性可用来识别激动剂化合物及拮抗剂化合物，也可用来区别中性拮抗剂化合物与具有反激动剂活性的化合物。此种活性也可用来侦测由拮抗剂化合物所调节的部分激动作用。本检定分析分析的化合物于此处称作为「试验化合物」。激动剂刺激的GTP结合活性测量如后：四个独立的杆病毒备用溶液(一个针对hC5a受体的表现，三个针对多相三单元G蛋白质三个亚单位各自的表现)用来如实施例49所述感染Sf9细胞培养。
将激动剂刺激的GTP结合至纯化后的膜(如实施例50所述制备)是使用hC5a(西格马化学公司，蒙大拿州，圣路易)作为激动剂评比，以用于确定受体/G蛋白-α-β-γ组合由GTP结合作用测得可获得功能反应。
P2膜由当斯(Douce)均化(紧密杵捣)再悬浮于GTP结合检定分析缓冲液(50mM Tris pH7.0，120mM NaCl，2mM MgCl2，2mM EGTA，0.1％BSA，0.1mM枯草杆菌素，100KIU/毫升抑肽素，5μM GCP)，以30微克蛋白质/反应管浓度添加至反应管。以10-12M至10-6M范围的浓度递增剂量至激动剂hC5a后，由加入100pM GTP-γ35S引发反应。在竞争实验中，未经放射性标记的试验化合物是以10-10M至10-5M范围的浓度连同10nM hC5a添加至分开检定分析，来获得终体积0.25毫升。
中性拮抗剂是可降低C5a刺激GTP结合活性朝向基准线但不低于基准线的试验化合物(基准线为本检定分析中，在无添加C5a或其它激动剂存在下，此外不存在有任何试验化合物之下，由膜结合至GTP浓度)。
相反地，在未添加C5a存在下，若干优选化合物将使含受体膜的GTP结合活性降低至低于基准线以下，如此具有作为反激动剂特征。若显示拮抗剂活性的试验化合物在无C5a激动剂存在下，不会使GTP结合活性降至低于基准线，则其具有中性拮抗剂特征。
在本GTP结合检定分析中，于无添加hC5a存在下，可使GTP结合活性升高至高于基准线的拮抗剂试验化合物其特征为具有部分激动剂活性特征。优选拮抗剂化合物于此等条件下不会升高GTP结合活性至超过基准线10％、5％或2％。
在室温下培养60分钟后，经GF/C过滤器(预先浸泡于洗涤缓冲液，0.1％BSA)接着使用冰冷洗涤缓冲液(50mM Tris pH7.0，120mM NaCl)洗涤而结束反应。受体结合(因而膜结合)GTP-γ35S的量由测量结合放射性，优选由洗涤后过滤器接受液体闪烁光谱法测定。非特异性结合是使用10mM GTP-γ35S测定，典型地表达低于总结合的5％。数据表示为高于基底值(基准线)的百分比。GTP结合实验结果方便使用SIGMAPLOT软件分析。
实施例53.钙移动检定分析
A.对C5a的反应
U937细胞在差异培养基(1mM二丁酰基cAMP在含10％胎牛血清地RPMI 1640培养基中)于37℃生长48小时，然后再播种于适合用于福利帕(FLIPR)孔板读取器(分子装置公司，加州，尚尼维尔)的96孔孔板。检定分析前，细胞又生长24小时(至70-90％融合)。然后细胞以克雷白(Krebs)林格氏溶液洗一次。添加FLUO-3钙敏感染料(分子探针公司，俄勒冈州，尤金)至10微克/毫升，与细胞在室温下共同培养1至2小时。然后96孔孔板可经洗涤去除过量染料。由于480纳米激光及于530纳米发光测量的荧光反应的监视方式是当添加人C5a至细胞至终浓度0.01-30.0nM时使用福利帕装置(分子装置公司)监测来测定。分化U937细胞典型具有响应于激动剂刺激5,000-50,000任意荧光单位的信号。
B.ATP反应测定检定分析
分化的U937细胞(如前述「A.对C5a反应」所述制备及试验)由添加ATP(而非添加C5a)达到终浓度为0.01μM至30μM刺激。此种刺激典型触发1,000至12,000任意荧光单位信号。当对照检定分析是在化合物存在下进行时，与检定分析是在无化合物存在下进行所得的信号比较，若干优选化合物可产生此种钙移动信号的变化低于10％，低于5％或低于2％。
C.受体调节剂：拮抗剂及激动剂的识别检定分析
前述钙移动检定分析可以被方便地调整以配合识别在人的C5a受体中具有激动剂活性或拮抗剂活性的试验化合物。
例如，为了识别拮抗剂化合物，分化的U937细胞经过洗涤，且如前文说明与Fluo-3染料共同培养。测量荧光信号前1小时，细胞子集与1μM的至少一种欲试验化合物共同培养。随后加入0.3nM(终浓度)人重组C5a的荧光反应是使用FLIPRTM孔板读取器监视。拮抗剂化合物与在单独的人C5a存在下测得的荧光反应比较时，前者可引起荧光反应至少降低2倍。优选拮抗剂化合物的荧光反应与单独的人C5a存在下测得的荧光反应比较，前者可引起至少降低5倍，优选至少10倍，并更优选至少20倍。拮抗剂化合物在未添加C5a时引起荧光增高，该项增高至少部分受到已知C5a受体拮抗剂封阻。
实施例53.评比小分子C5A受体拮抗剂的激动剂活性的检定分析
此处提供的优选化合物为在此处讨论的任一种C5a调节功能检定分析中不具有显著(例如大于5％)激动剂活性的C5a受体拮抗剂。特别地，此种非期望的激动剂活性例如可于实施例52的GTP结合检定分析评比，该检定分析是通过测量在无自然激动剂C5a存在下小分子调节的GTP结合作用测定。同理，在钙移动检定分析(例如实施例53的检定分析)中，小分子化合物可在无天然激动剂C5a存在下直接检定分析化合物刺激钙浓度的能力。此处提供的化合物具有的C5a激动剂活性的优选程度低于天然激动剂C5a引起的反应的10％，更优选低于5％，及最优选低于2％反应。
前文说明仅供举例说明之用，应该了解本领域技法人员作出多种变化及修改而并未脱离如下所述权利要求所界定的本发明的范围和精髓。

Claims (87)

1.一种式I化合物：
式I
或其医药上可接受的盐，其中
环系如下所示
Figure A038075290002C2
为5元杂芳基环系，其中x为0，A选自碳及杂原子氮、氧及硫，而E及G分别为碳或氮，其条件是5元杂芳基环系不含多于3个杂原子或多于1个氧原子或硫原子；或为6元杂芳基环系，其中x为1，以及A、B、E及G分别是选自碳及氮，其条件是6元杂芳基环系不含多于3个氮原子；
R及R1分别表示
i)氢、羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-CHO、-CONH2、C1-C6卤烷基或C1-C6卤烷氧基，
ii)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、一-或二-C1-C6烷基氨基、一-或二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、一-或二-C1-C6烷基羧酰氨基、C1-C6烷氧羰基、-SOn(C1-C6烷基)、-NHSOnC1-C6烷基、-SOnN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、苯基-SOn-，其各自选择性地被取代，或
iii)萘基、苯基、苯基C1-C4烃基，5-或6-元杂芳基，或5-或6-元杂芳基C1-C4烃基，其各自选择性地经取代；
当E为氮时，R2是选自C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、苄基、及C1-C6卤烷基，及各自选择性地经取代；
当E为碳时，R2是选自
(i)氢、卤原子、羟基；C1-C6卤烷基及C1-C6卤烷氧基，以及
(ii)C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基氨基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)及苄基；其各自选择性地经取代；
R3为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、或苯基(C1-C4烷基)；
当x为0时，R1与R3可接合而形成含3至7个碳原子的选择性地被取代的环烷基环；
R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基或六氢-1，3-苯并二氧戊环甲基，其各自选择性地被取代；或
R4为
(i)含1个环或者2个稠合或侧环的选择性地经取代的芳基C0-C4烷基，
(ii)芳基C1-C4烷基，其中该芳基部分稠合至5元至7元饱和环或部分不饱和环其(a)含0、1或2个分别选自N、O及S的环原子，其余环原子为碳，和(b)被0至3个分别选自卤原子、烷基、烷氧基、卤烷基及卤烷氧基的取代基取代，
(iii)选择性地经取代的杂环烷基(C0-C4烷基)，
(iv)选择性地经取代的杂芳基C0-C2烷基，含有1个环或者2个稠合或侧环，各个环含5至7元，且其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子，或
(v)选择性地经取代的饱和或部分不饱和杂环(C0-C4烷基)，其中该杂环部分含4至7个环原子，其中1或2个环成员为N、S或O，其余环成员为碳；
R5及R6分别是选自氢及C1-C6烷基，以及z为1、2或3；
Ar1表示
(i)选择性地经取代的芳基，
(ii)选择性地经取代的苯基，所述苯基稠合至5-元至7-元饱和环或部分不饱和环其(a)具有0、1或2个分别选自N、O及S的环原子，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、烷基、烷氧基、卤烷基及卤烷氧基的取代基取代，或
(iii)选择性地经取代的杂芳基，其具有1个环或者2个稠合或侧环，各个环含5至7个成员，以及其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子；
Ar2表示：
(i)C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、C3-C7环烯基、C3-C7环烯基(C1-C4烷基)或六氢-1，3-苯并二氧戊环基，其各自选择性地经取代，
(ii)含1个环或者2个稠合或侧环的选择性地经取代的芳基，
(iii)选择性地经取代的苯基，其稠合至5-元至7-元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个分别选自N、O及S的环原子，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、烷基、烷氧基、卤烷基及卤烷氧基的取代基取代，或
(iv)选择性地经取代的杂芳基，其具有1个环或者2个稠合或侧环，各个环含5至7个成员，且其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子；
n各自独立地选自0、1、或2；和
y为1至6的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中
R及R1各自分别选自：
i)氢、羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-CHO、-CONH2、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基，
ii)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、一-及二-C1-C6烷基氨基、一-及二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、一-及二-C1-C6烷基羧酰氨基、C1-C6烷氧羰基、-NHSOnC1-C6烷基、-SOn(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-SOn(C1-C6烷基)、-SOnN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)及苯基-SOn-，其各自被0至3个分别选自氢、羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代，以及
iii)萘基、苯基、苯基C1-C4烃基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、噻吩基、吡啶基C1-C4烃基、噻唑基C1-C4烃基、嘧啶基C1-C4烃基、及噻吩基C1-C4烃基，其各自被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1，3-二氧戊环-5-基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮基；C1-C6烷酰基；C2-C6烷基醚；C1-C6烷酰氧基；C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺；
当E为氮时，R2是选自C1-C7烷基，被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、苄基、C1-C6卤烷基、及C1-C6卤烷氧基；
当E为碳时，R2是选自(i)氢；卤原子及羟基；以及(ii)C1-C7烷基，其被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C1-C7烷氧基；C1-C7烷基氨基；C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、苄基、C1-C6卤烷基及C1-C6卤烷氧基；
当x为0时，R1和R3可接合而形成含3至7个碳原子的环烷基环，其被0至4个分别选自羟基、卤原子、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代；
R4表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基或六氢-1，3-苯并二氧戊环甲基，其各自被0至3个分别选自氢、羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代；或
R4表示：
(i)芳基C0-C4烷基，其具有1个环或者2个稠合或侧环，
(ii)苄基，其稠合至5元至7元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个分别选自N、O及S的环原子，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代，
(iii)杂环烷基(C0-C4烷基)，或
(iv)杂芳基C0-C2烷基，其有1个环或者2个稠合或侧环，各环含5元至7元，且其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子，
其中(i)、(ii)、(iii)及(iv)各自被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚；C1-C6烷酰氧基；C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺；
Ar1表示苯基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、2，3-二氢化茚基、四氢萘基、苯并二氢吡喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、噁唑基、呋喃基或噻吩基，其各自被0至3个分别选自羟基、卤原子、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氰基、硝基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代；
Ar2表示
(v)C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)、C3-C7环烯基、C3-C7环烯基(C1-C4烷基)或六氢-1，3-苯并二氧戊环基，
(vi)芳基，其含1个环或者2个稠合或侧环，
(vii)苯基，其稠合至5至7元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个分别选自N、O及S的环原子，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代，或
(viii)杂芳基，其有1个环或者2个稠合或侧环，各环含5元至7元，且其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子；其中(v)、(vi)、(vii)及(viii)各自被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚；C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6环烷基氨基及C2-C6环烷基氨基(C1-C4烷基)。
3.如权利要求2所述的化合物或盐，其中x为0；A和G为碳；E为氮；以及R1及R3未接合而形成环烷基环。
4.如权利要求2所述的化合物或盐，其中x为0；A和E为碳；G为氮；以及R1及R3未接合而形成环烷基环。
5.如权利要求2所述的化合物或盐，其中x为0；E和G为碳；A为氮；以及R1及R3未接合而形成环烷基环。
6.如权利要求2所述的化合物或盐，其中x为0，G为碳，A和E为氮。
7.如权利要求2所述的化合物或盐，其中x为0，A为硫，G和E为碳。
8.如权利要求2所述的化合物或盐，其中x为0，A为氧，G和E为碳。
9.如权利要求2所述的化合物或盐，其中x为1，而A、E和G为碳，以及B为氮。
10.如权利要求2所述的化合物或盐，其中x为1，以及A、B、E和G为碳。
11.如权利要求2所述的化合物或盐，其中x为1，而A为氮，以及B、E及G为碳。
12.如权利要求2至11任一所述的化合物或盐，其中z为1；R5为氢；以及R6为氢、甲基或乙基。
13.如权利要求2至11任一所述的化合物或盐，其中z为1；R5为氢，R6为氢、甲基或乙基；以及
Ar1为苯基、吡唑基或噻吩基，其各自被0至2个分别选自卤原子、羟基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
14.如权利要求2至11任一所述的化合物或盐，其中z为1，R5和R6为氢，以及Ar1为未经取代的苯基或未经取代的噻吩基。
15.如权利要求2至14任一所述的化合物或盐，其中
R1为苯基，其被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、1，3-二氧戊环-5-基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C1-C6烷酰基、C2-C6烷基醚；C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
16.如权利要求2至14项中任一所述的化合物或盐，其中
R1为苯基，其被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
17.如权利要求2至14项中任一所述的化合物或盐，其中R1为未经取代的苯基。
18.如权利要求2至14项中任一所述的化合物或盐，其中
R1为噻吩基或吡啶基，其各自被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
19.如权利要求2至14项中任一所述的化合物或盐，其中R1为氢。
20.如权利要求2至14项中任一所述的化合物或盐，其中R1为卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、五氟乙基、C1-C2烷基氨基C1-C2烷基、羟基甲基、或羟基乙基。
21.如权利要求2至14项中任一所述的化合物或盐，其中R1为卤素。
22.如权利要求2至14项中任一所述的化合物或盐，其中R1为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
23.如权利要求2至22项中任一所述的化合物或盐，其中R2为丙基、丁基、戊基、3-甲基丁基、甲氧基乙基。
24.如权利要求2至23项中任一所述的化合物或盐，其中R3为氢。
25.如权利要求2至23项中任一所述的化合物或盐，其中R3为C1-C5烷基。
26.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中R4表示C1-C6烷基。
27.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基或六氢-1，3-苯并二氧戊环甲基，其各自被0至3个分别选自氢、羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷氧羰基的取代基取代。
28.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4表示C1-C6烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基或六氢-1，3-苯并二氧戊环甲基。
29.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4表示环戊基、环己基、环己烯基、环己基甲基、环己烯基甲基、环己烯基、或六氢-1，3-苯并二氧戊环基甲基。
30.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中R4表示环己基甲基。
31.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4表示
(i)芳基或芳基(C1-C2烷基)，具有1个环或者2个稠合或侧环，
(ii)苄基，其稠合至5-元至7-元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个环原子分别是选自N、O及S，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代；
(iii)饱和或部分不饱和杂环(C0-C4烷基)，其具有1个环或者2个稠合或侧环，各个环含5元至7元，以及其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子；或
(iv)杂芳基C0-C2烷基，其有1个环或者2个稠合或侧环，各环含5元至7元，且其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子，其中(i)、(ii)、(iii)及(iv)各自被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
32.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4表示苄基，其被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
33.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4表示苄基，其被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷酰基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C2-C6烷醚、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基及C1-C2烷基羧酰胺。
34.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4表示苄基，其被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、五氟乙基、四氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙氧基、四氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷酰基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C1-C4烷酰氧基、乙氧羰基、甲氧羰基、及-NH2(C＝O)CH3。
35.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4表示吡啶基甲基、嘧啶基甲基、噻吩基甲基、萘基甲基、吲哚基甲基、苯并噁二唑基甲基、苯并噁唑基甲基、喹唑啉基甲基、苯并噻唑基甲基、或苯并咪唑基甲基，选择性地被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、及一-及二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
36.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中R4表示苯并二噁唑-5-基甲基。
37.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4表示苄基，其稠合至5-元至7-元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个环原子其分别是选自N、O及S，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚；C1-C6烷酰氧基；C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
38.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4表示1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基甲基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基甲基、苯并二氢吡喃-6-基甲基、苯并二氢吡喃-7-基甲基、1，3-苯并噻唑基甲基、2，3-二氢吲哚-5-基甲基，其各自被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
39.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中R4表示1，3-苯并二噁唑-5-基甲基。
40.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4为饱和或部分不饱和杂环(C0-C4烷基)，其有4至7个环成员，环成员中的1个或2个为N、S或O，其余环成员为碳，被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
41.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4为吗啉基(C0-C4烷基)、吖丁啶基(C0-C4烷基)、哌嗪基(C0-C4烷基)、哌啶基(C0-C4烷基)、吡咯啶基(C0-C4烷基)、四氢吡喃基(C0-C4烷基)、或四氢吡啶基(C0-C4烷基)，其各自选择性地被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、一-及二-(C1-C2)烷基氨基的取代基取代。
42.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4为杂芳基或杂芳基(C1-C2烷基)，具有1个环或者2个稠合或侧环，各环含5元至7元，以及其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子，被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基及C1-C6烷基羧酰胺。
43.如权利要求2至25项中任一所述的化合物或盐，其中
R4为吡啶基甲基、嘧啶基甲基、噻吩基甲基、萘基甲基、吲哚基甲基、苯并噁二唑基甲基、苯并噁唑基甲基、喹唑啉基甲基或苯并咪唑基甲基，其各自被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
44.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中
Ar2表示C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基或六氢-1，3-苯并二氧戊环基，其各自被0至3个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、及C1-C2烷氧羰基的取代基取代。
45.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中Ar2表示C1-C6环烷基、C3-C7环烯基或六氢-1，3-苯并二氧戊环基。
46.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中Ar2表示环戊基、环己基、环己烯基或六氢-1，3-苯并二氧戊环基。
47.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中
Ar2表示苯基，其被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、一-及二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚；C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6环烷基氨基、及C2-C6环烷基氨基(C1-C4烷基)。
48.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中
Ar2表示苯基，其被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷酰基、一-及二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C2-C6烷醚、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C2烷基羧酰胺、及C2-C6环烷基氨基。
49.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中
Ar2表示苯基，其被0至3个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、五氟乙基、四氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙氧基、四氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷酰基、一-及二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基磺酸根、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷硫基、C2-C3烷酮、C1-C4烷酰氧基、乙氧羰基、甲氧羰基、-NH2(C＝O)CH3、及C2-C6环烷基氨基。
50.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中
Ar2表示吡啶基、嘧啶基、噻吩基、萘基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、或苯并咪唑基被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、一-及二-C1-C2烷基氨基、及C2-C6环烷基氨基的取代基取代。
51.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中Ar2表示苯并噁二唑-5-基。
52.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中Ar2表示
(i)苯基，其稠合至5-元至7-元饱和环或部分不饱和环，其(a)有0、1或2个分别选自N、O及S的环原子，其余环原子为碳，以及(b)被0至3个分别选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代，
(ii)杂芳基或杂芳基(C1-C2烷基)，其含有1个环或者2个稠合或侧环，各个环含5元至7元，以及其中至少一个环含有1至3个选自N、O及S的杂原子，其中(i)及(ii)被0至4个分别选自下列的取代基取代：羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6磺酸根、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酮、C2-C6烷醚、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧羰基、及C1-C6烷基羧酰胺。
53.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中
Ar2表示1，3-苯并二氧戊环-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基、苯并二氢吡喃-6-基、苯并二氢吡喃-7-基、1，3-苯并噻唑基、或2，3-二氢吲哚-5-基，其各自被0至2个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、酮基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C1-C2烷基、及C1-C2烷氧基的取代基取代。
54.如权利要求2至43项中任一所述的化合物或盐，其中Ar2表示1，3-苯并二氧戊环-5-基。
55.如权利要求2所述的化合物或盐，其中x为0，A和G为碳，E为氮，以及R1和R3接合而形成一个被0至4个分别选自羟基、卤原子、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代的环烷基环。
56.如权利要求55所述的化合物或盐，其中
z为1，R5为氢，以及R6为氢或甲基。
57.如权利要求56所述的化合物或盐，其中
R1及R3接合而形成一个含5至7个碳原子的环烷基，其被0至2个分别选自羟基、卤原子、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
58.如权利要求56所述的化合物或盐，其中
R1及R3接合而形成一个含6至7个碳原子的环烷基，其选择性地被1至2个分别选自羟基、卤原子、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基取代。
59.如权利要求57或58所述的化合物或盐，其中
R2为丙基、丁基、戊基或3-甲基丁基。
60.如权利要求59所述的化合物或盐，其中
Ar1表示选择性地被1至3个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代的苯基。
61.如权利要求60所述的化合物或盐，其中
R4表示C3-C5烷基。
62.如权利要求60所述的化合物或盐，其中
R4表示被0至3个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2卤烷基及C1-C2卤烷氧基的取代基取代的苄基。
63.如权利要求61或62所述的化合物或盐，其中
Ar2表示苯基，其选择性地被1至3个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、硝基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷基氨基、C1-C2卤烷氧基及C2-C6环烷基氨基的取代基取代。
64.如权利要求2至54项中任一所述的化合物或盐，其中y为1。
65.如权利要求2至54项中任一所述的化合物或盐，其中y为2至6的整数。
66.如权利要求1所述的化合物，其选自：
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-(1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-N-{[1-丁基-4-(甲硫基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-(1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-N-{[1-丁基-4-(甲基磺酰基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(甲基磺酰基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(二氟甲氧基)苄基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-乙氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-[4-(4-甲硫基)苯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-4-[4-(乙硫基)苯基-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-乙氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-4-[3-(甲硫基)苯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
及其医药上可接受的盐。
67.如权利要求1所述的化合物，其是选自：
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3，5-二甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3，5-二氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-乙氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-4-[4-(甲硫基)苯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-4-[4-(乙硫基)苯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；及其医药上可接受的盐。
68.如权利要求1所述的化合物，其是选自：
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-乙氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-4-[3-(甲硫基)苯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3，4-二甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3，5-二甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3，5-二氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-4-[(1E)-戊-1-烯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-2-苯基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-({1-丁基-4-[(1E)-戊-1-烯基]-2-苯基-1H-咪唑-5-基}甲基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-氯苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(3-异丙基苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(2，4-二氟苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-(3-乙氧基苄基)甲胺；
1-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-N-{[1-丁基-4-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]甲基}-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苄基]甲胺；及其医药上可接受的盐。
69.一种医药组合物，包含至少一种如权利要求1所述的化合物或盐，或者其前药或水合物，结合生理可接受的载剂或赋形剂。
70.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物在标准试管试验C5a受体调节趋化检定分析或钙移动性检定分析中具有IC50为500nM或以下。
71.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物在标准试管试验C5a受体调节趋化检定分析或钙移动性检定分析中具有IC50为100nM或以下。
72.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物在标准试管试验C5a受体调节趋化检定分析或钙移动性检定分析中具有IC50为25nM或以下。
73.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物在标准试管试验C5a受体调节趋化检定分析或钙移动性检定分析中具有IC50为10nM或以下。
74.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物在标准试管试验C5a受体调节趋化检定分析或钙移动性检定分析中具有IC50为5nM或以下。
75.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物在GTP结合检定分析中具有低于5％的激动剂活性。
76.一种抑制细胞C5a受体的信号转导活性的方法，包含使一种可表现C5a受体的细胞与至少一种如权利要求1所述的化合物或盐接触，并由此降低C5a受体的信号转导作用。
77.如权利要求76所述的方法，其中该细胞是在动物体内活体接触。
78.如权利要求77所述的方法，其中该动物为人类。
79.一种在试管试验中抑制C5a结合至C5a受体的方法，该方法包含在一定条件下，并以足够的用量以可侦测地抑制C5a结合至C5a受体，使得C5a受体与至少一种如权利要求1所述的化合物或盐接触。
80.一种在人类患者中抑制C5a结合至C5a受体的方法，包含以足够于试管试验以可侦测方式来抑制C5a结合至可表现克隆C5a受体的细胞用量，使得可表现C5a受体的细胞与至少一种如权利要求1所述的化合物或盐接触，并由此在患者体内抑制C5a结合至C5a受体。
81.一种治疗患有类风湿性关节炎、牛皮癣、心血管病、再灌流伤害或支气管气喘患者的方法，包含对该患者投予C5a受体调节用量的如权利要求1所述的化合物。
82.一种治疗患有中风、心肌梗塞、动脉粥状硬化、缺血性心脏病或缺血-再灌流伤害患者的方法，包含对该患者投予C5a受体调节用量的如权利要求1所述的化合物。
83.一种抑制C5a受体调节的细胞趋化的方法，包含使哺乳类白细胞与C5a受体调节用量的如权利要求1所述的化合物或盐接触。
84.一种在组织样品中定位C5a受体的方法，包含：
使该含有C5a受体的组织样品在允许化合物结合至C5a受体的条件下，与以可侦测方式加标记的如权利要求1所述的化合物接触；以及
侦测该结合化合物。
85.一种包装医药制剂，包含：
(a)在一容器中的如权利要求69所述的医药组合物，以及
(b)使用该组合物来治疗患有类风湿性关节炎、牛皮癣、心血管病、再灌流伤害或支气管气喘的患者的指示。
86.一种包装医药制剂，包含：
(a)在一容器中的如权利要求69所述的医药组合物，以及
(b)使用该组合物来治疗患有中风、心肌梗塞、动脉粥状硬化、缺血性心脏病或缺血-再灌流伤害的患者的指示。
87.如权利要求69所述的药物组合物，其中该药物组合物被调配成注射用流体、气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂或经皮贴片。
CNA038075296A 2002-03-29 2003-03-28 作为C5a受体调节剂的新型芳基咪唑及相关化合物 Pending CN1646497A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36911202P 2002-03-29 2002-03-29
US60/369,112 2002-03-29
US39214502P 2002-06-26 2002-06-26
US60/392,145 2002-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1646497A true CN1646497A (zh) 2005-07-27

Family

ID=28678264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038075296A Pending CN1646497A (zh) 2002-03-29 2003-03-28 作为C5a受体调节剂的新型芳基咪唑及相关化合物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7186734B2 (zh)
EP (1) EP1490343A1 (zh)
JP (1) JP2005528368A (zh)
KR (1) KR20040093487A (zh)
CN (1) CN1646497A (zh)
AU (1) AU2003228419A1 (zh)
BR (1) BR0308721A (zh)
CA (1) CA2480888A1 (zh)
IL (1) IL164355A0 (zh)
MX (1) MXPA04009419A (zh)
WO (1) WO2003082829A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106573894A (zh) * 2014-08-13 2017-04-19 日本曹达株式会社 二芳基咪唑化合物和有害生物防除剂

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7271189B2 (en) * 2003-10-20 2007-09-18 Solvay Pharmaceuticals, Inc. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
AU2005260102A1 (en) * 2004-05-08 2006-01-12 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
AU2005244104B2 (en) * 2004-05-08 2012-03-15 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
JP2008521908A (ja) 2004-12-01 2008-06-26 カリプシス・インコーポレーテッド 誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤
WO2006073973A2 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
JP5527923B2 (ja) * 2007-03-28 2014-06-25 公益財団法人相模中央化学研究所 パーフルオロアルキル基を有する複素環化合物およびその製造方法
US8722014B2 (en) * 2009-05-01 2014-05-13 Washington University 1 H-[1, 2, 3] triazole substituted amino acids and uses thereof
US9289467B2 (en) 2011-08-10 2016-03-22 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating bone conditions
SG11202101151SA (en) 2018-08-14 2021-03-30 Osteoqc Inc Pyrrolo - dipyridine compounds
US12012385B1 (en) 2023-12-12 2024-06-18 King Faisal University 4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1-hexyl-2-phenyl-1H-imidazole as an antimicrobial compound
US11970461B1 (en) 2023-12-14 2024-04-30 King Faisal University 1-hexyl-5-(4-methoxyphenyl)-2,4-diphenyl-1H-imidazole as an antimicrobial compound

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646281A (en) 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Certain 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5646279A (en) 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Substituted 4-piperazinylmethyl 2-phenylimidazoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5159083A (en) 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5633376A (en) 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5478934A (en) 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US6514686B2 (en) * 1997-04-28 2003-02-04 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US6723743B1 (en) * 1999-09-28 2004-04-20 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
US6884815B1 (en) * 1999-09-28 2005-04-26 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
US7105567B2 (en) 2000-08-10 2006-09-12 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted urea derivatives and medicinal use thereof
JP5260818B2 (ja) * 2000-09-29 2013-08-14 ノバルティス・インターナショナル・ファーマシューティカル・リミテッド 高親和性低分子Ｃ５ａ受容体調節物質

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106573894A (zh) * 2014-08-13 2017-04-19 日本曹达株式会社 二芳基咪唑化合物和有害生物防除剂

Also Published As

Publication number Publication date
US8119665B2 (en) 2012-02-21
JP2005528368A (ja) 2005-09-22
WO2003082829A1 (en) 2003-10-09
BR0308721A (pt) 2007-01-09
EP1490343A1 (en) 2004-12-29
US20040116424A1 (en) 2004-06-17
IL164355A0 (en) 2005-12-18
KR20040093487A (ko) 2004-11-05
US7186734B2 (en) 2007-03-06
AU2003228419A1 (en) 2003-10-13
US20070208048A1 (en) 2007-09-06
CA2480888A1 (en) 2003-10-09
MXPA04009419A (es) 2005-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1077107C (zh) 杂环化合物、其制备和用途
CN1036920C (zh) 含杂环碳酸衍生物
CN1454086A (zh) 高亲和性小分子C5a受体调节物
CN1254465C (zh) 钙代谢化合物
CN1156445C (zh) 采用二氢异吲哚衍生物抑制淀粉样蛋白聚集和使淀粉样蛋白沉积成像的方法
CN1188121C (zh) 治疗性取代的胍类
CN1186326C (zh) 丙－1,3－二酮衍生物
CN1930144A (zh) 可用作细胞因子产生抑制剂用于治疗慢性炎性疾病的3,4’－杂环基－1,2,3－三唑－1－基－n－芳基苯甲酰胺
CN1633296A (zh) 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN1202107A (zh) 选择性β3肾上腺素兴奋剂
CN1902171A (zh) 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN1518543A (zh) 吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
CN101035525A (zh) 用于治疗心脏疾病的经取代的脲衍生物
CN1379666A (zh) 非－肽GnRH药物、制备它们的方法和中间体
CN101039919A (zh) 经n－苯磺酰基取代的苯胺基嘧啶类似物
CN1377355A (zh) 氨基取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪
CN1826120A (zh) 用于发炎与免疫相关用途的化合物
CN1259950A (zh) 吡咯并[2,3d]嘧啶类化合物及它们作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
CN1553909A (zh) 作为gaba受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物
CN1909902A (zh) 用于治疗糖尿病的作为ppar调节剂的三唑、噁二唑和噻二唑衍生物
CN1646497A (zh) 作为C5a受体调节剂的新型芳基咪唑及相关化合物
CN1950085A (zh) 作为趋化因子受体调节剂的3－(4－杂芳基环己基氨基)环戊烷羧酰胺
CN1538968A (zh) 新型化合物
CN1910158A (zh) 含有氮杂环的β淀粉样蛋白生成的杂环磺酰胺抑制剂
CN1114834A (zh) 抗糖尿病剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1081197

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1081197

Country of ref document: HK