JP2005528368A - Ｃ５ａ受容体モジュレータである新規なアリールイミダゾール及び関連化合物。 - Google Patents
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Abstract
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
で表される置換アリールイミダゾール類、ピラゾール類、ピリダジン類及び関連する化合物を提供するものであり、ここに於いて式（Ａ）：
で表される環系は５員のヘテロアリール環系であり、ここに於いてｘは０であり、Ａは炭素、複素原子の窒素、酸素、及び硫黄から選ばれ、Ｅ及びＧは独立して炭素又は窒素であるが、５員のヘテロアリール環系は３個以上の複素原子又は１個以上の酸素又は硫黄原子を含まない、又は６員のヘテロアリール環系であり、ここに於いてｘは１であり、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＧは独立して炭素及び窒素から選ばれるが、６員のヘテロアリール環系は３個以上の窒素原子を含まない。その他の可変基、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｙ及びｚは本明細書に定義される通りである。当該化合物はＣ５ａ受容体のリガンドである。本発明の好ましい化合物は、Ｃ５ａ受容体と高親和性で結合し、Ｃ５ａ受容体に於いてニュートラルアンタゴニスト又は反作動薬活性を示す。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物に関し、更に、多様な炎症及び免疫系疾患を治療する本発明の化合物の使用にも関する。
【化１】
で表される置換アリールイミダゾール類、ピラゾール類、ピリダジン類及び関連する化合物を提供するものであり、ここに於いて式（Ａ）：
で表される環系は５員のヘテロアリール環系であり、ここに於いてｘは０であり、Ａは炭素、複素原子の窒素、酸素、及び硫黄から選ばれ、Ｅ及びＧは独立して炭素又は窒素であるが、５員のヘテロアリール環系は３個以上の複素原子又は１個以上の酸素又は硫黄原子を含まない、又は６員のヘテロアリール環系であり、ここに於いてｘは１であり、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＧは独立して炭素及び窒素から選ばれるが、６員のヘテロアリール環系は３個以上の窒素原子を含まない。その他の可変基、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｙ及びｚは本明細書に定義される通りである。当該化合物はＣ５ａ受容体のリガンドである。本発明の好ましい化合物は、Ｃ５ａ受容体と高親和性で結合し、Ｃ５ａ受容体に於いてニュートラルアンタゴニスト又は反作動薬活性を示す。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物に関し、更に、多様な炎症及び免疫系疾患を治療する本発明の化合物の使用にも関する。
Description
本発明は哺乳動物の補体であるＣ５ａ受容体を調節する置換アリールイミダゾール及び関連化合物を含む。本発明で提供される化合物は、高親和性Ｃ５ａ受容体リガンド、及び／又は補体Ｃ５ａ受容体の、好ましくはヒトＣ５ａ受容体のアンタゴニスト（反作動薬（inverse agonist）を含む）として作用する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、並びに多様な炎症性及び免疫系疾患を治療する本発明の化合物の使用に関する。更にまた本発明は、Ｃ５ａ受容体の局在化のためのプローブとして本発明の化合物を使用することに関する。
７４個のアミノ酸からなるペプチドであるＣ５ａは、補体Ｃ５タンパク質がＣ５転換酵素により補体のカスケードで分解されて生成される。Ｃ５ａはアナフィラトキシン活性（即ち、気管支収縮及び血管性痙攣）と走化性活性を有し、血管及び細胞において炎症性の応答を引き起こす。即ちＣ５ａは、血漿タンパク質であって、刺激が起こった場所でほとんど即、有効な応答をするので、最初の炎症性の刺激で、増加、増殖を引き起こす複合的な連鎖反応を誘発する重要なメディエーター（key mediator）である。Ｃ５ａペプチドのアナフィラトキシン活性及び走化性活性は、分子量５２ｋＤの膜結合型Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＣ５ａ受容体（ＣＤ８８抗原）との相互作用によって媒介されると考えられている。Ｃ５ａは多形核白血球に対する強力な化学誘引物質であって、好中球、好塩基球、好酸球及び単核白血球を炎症そして／または細胞損傷部位へ動員する。Ｃ５ａは多種の炎症性細胞に対するもっとも強力な走化性薬剤として知られている。Ｃ５ａは多様な抗菌機能、例えば食細胞機能に際して好中球を準備、動員する。さらにＣ５ａは、炎症メディエータ（即ち、ヒスタミン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、プロスタグランジン及びロイコトリエン）の放出、及び顆粒球よりリソソーム酵素及びその他の細胞毒の放出を促す。その他Ｃ５ａには、活性酸素の産生及び平滑筋収縮を促進するという働きもある。
考慮すべき実験結果は、多くの自己免疫疾患並びに炎症性及び関連の疾患における、Ｃ５ａレベルの増加への関与を示している。
考慮すべき実験結果は、多くの自己免疫疾患並びに炎症性及び関連の疾患における、Ｃ５ａレベルの増加への関与を示している。
Ｃ５ａがその受容体と結合することをブロックする薬剤及び反作用薬を含む他の薬剤は、Ｃ５ａ受容体の相互作用に関連するシグナル伝達を調節するが、走化性も含めて、前記の炎症性及び自己免疫性症状を増大させるアナフィラトキシン活性と関連する病因を阻害することができる。
本発明は下記式Ｉの置換アリールイミダゾール及び関連化合物を提供する。このような化合物はＣ５ａ受容体のモジュレータとして有用であり、好ましくはＣ５ａの活性及び／又はＣ５ａ受容体を介する情報伝達を阻害する。
本発明は式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
本発明は式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
で表わされる環系は、５員のヘテロアリール環系（ここにおいて、Ｘは０であり、Ａは炭素、複素原子の窒素、酸素、及び硫黄から選ばれ、Ｅ及びＧは独立して炭素又は窒素であるが、５員のヘテロアリール環系は３個以上の複素原子又は１個以上の酸素又は硫黄原子を含まない）、又は６員のヘテロアリール環系（ここにおいて、Ｘは１であり、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＧは独立して炭素及び窒素から選ばれるが、６員のヘテロアリール環系は３個以上の窒素原子を含まない）である。
Ｒ及びＲ１は独立して、ｉ）水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ｉｉ）それぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボキサミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯｎＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＳＯｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル−ＳＯｎ−、又はｉｉｉ）それぞれが置換されていてもよい、ナフチル基、フェニル基、フェニルＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、５−又は６−員のヘテロアリール基、又は５−又は６−員のヘテロアリールＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、を示す。
Ｅが窒素のとき、Ｒ２は、それぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ベンジル基、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、そしてＥが炭素のとき、Ｒ２は、（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、及び（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ７アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びベンジル基（それぞれ置換されていてもよい）から選ばれる。
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
Ｘが０のとき、Ｒ１及びＲ３は結合して３から７個の炭素原子を有する置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい。
Ｒ４はそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチルであるか、又は
Ｒ４は（ｉ）置換されていてもよい、１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有する、アリールＣ０−Ｃ４アルキル基、（ｉｉ）アリール部分が、（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０，１又は２個の環員原子を有し、残りの環員原子は炭素である、及び（ｂ）ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している、アリールＣ１−Ｃ４アルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環、それぞれの環に５から７個の環員、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリールＣ０−Ｃ２アルキル基、又は（ｖ）複素環部分が、４から７個の環員で、環員の１又は２個がＮ、Ｓ又はＯ（残りの環員が炭素である）を有する、置換されていてもよい、飽和か部分不飽和の複素環（Ｃ０−Ｃ４アルキル）である。
Ｒ５及びＲ６は水素原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選ばれ、ｚは１、２、又は３である。
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
Ｘが０のとき、Ｒ１及びＲ３は結合して３から７個の炭素原子を有する置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい。
Ｒ４はそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチルであるか、又は
Ｒ４は（ｉ）置換されていてもよい、１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有する、アリールＣ０−Ｃ４アルキル基、（ｉｉ）アリール部分が、（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０，１又は２個の環員原子を有し、残りの環員原子は炭素である、及び（ｂ）ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している、アリールＣ１−Ｃ４アルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環、それぞれの環に５から７個の環員、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリールＣ０−Ｃ２アルキル基、又は（ｖ）複素環部分が、４から７個の環員で、環員の１又は２個がＮ、Ｓ又はＯ（残りの環員が炭素である）を有する、置換されていてもよい、飽和か部分不飽和の複素環（Ｃ０−Ｃ４アルキル）である。
Ｒ５及びＲ６は水素原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選ばれ、ｚは１、２、又は３である。
Ａｒ１は（ｉ）置換されていてもよいアリール基、（ｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０、１又は２個の環員原子を有し（残りの環員原子が炭素である）、及び（ｂ）ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５−から７−員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している置換されていてもよいフェニル基、又は（ｉｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリール基、を示す。
Ａｒ２は（ｉ）それぞれが置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、（ｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有する、置換されていてもよいアリール基、（ｉｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０、１又は２個の環員原子を有し（残りの環員原子は炭素である）、及び（ｂ）ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキ基ル、及びハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５−から７−員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している、置換されていてもよいフェニル基、又は（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリール基、を示す。
式Ｉにおいて、ｎは０、１、又は２から独立して選ばれ、そしてｙは１から６の整数である。
Ａｒ２は（ｉ）それぞれが置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、（ｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有する、置換されていてもよいアリール基、（ｉｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０、１又は２個の環員原子を有し（残りの環員原子は炭素である）、及び（ｂ）ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキ基ル、及びハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５−から７−員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している、置換されていてもよいフェニル基、又は（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリール基、を示す。
式Ｉにおいて、ｎは０、１、又は２から独立して選ばれ、そしてｙは１から６の整数である。
（発明の詳細な説明）
化学的な記述及び用語
本発明の化合物は一般的に、標準的な命名法を用いて記載されている。
ここで用いられている「アリールイミダゾール」という語は、ここにおける式Ｉ、ＩＡ、及びＩＩ−ＸＩＶの１又はそれ以上を満たす全ての化合物を、更に薬学的に許容されるこのような化合物の塩、プロドラッグ及び水和物をも包含する。
化学的な記述及び用語
本発明の化合物は一般的に、標準的な命名法を用いて記載されている。
ここで用いられている「アリールイミダゾール」という語は、ここにおける式Ｉ、ＩＡ、及びＩＩ−ＸＩＶの１又はそれ以上を満たす全ての化合物を、更に薬学的に許容されるこのような化合物の塩、プロドラッグ及び水和物をも包含する。
ここに記載されているある化合物は異なった立体異性形で存在できるように、１又はそれ以上の立体中心、立体軸など（例えば、不斉炭素原子）のような不斉分子を含んでいる。これらの化合物は例えば、ラセミ体又は光学活性体となる。２又はそれ以上の不斉分子を有する化合物については、これの化合物は更に立体異性体の混合物になる。別に特定しない限り、これらの全ての光学異性体及び混合物は不斉中心を持つ化合物に包含される。更に、炭素−炭素二重結合がある化合物はＺ−及びＥ−形を生ずるが、別に特定しない限り、全ての異性体は本発明に含まれる。化合物が多種の互変異体の形で存在するときは、本発明はどの特定な互変異体にも限定されず、むしろ全ての互変異体を包含する。
本願発明は、本発明化合物に存在する原子の全ての同位元素を含むように意図されている。同位元素は、同じ原子番号を有するが異なった質量数を持つような原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素原子の同位元素はトリチウム、重水素を、炭素原子の同位元素は１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む。
ある化合物はここにおいて、Ａｒ１、Ｒ１、及びＲ２のような可変基を含む式Ｉのような一般式を用いて記載されている。他に特定しない限り、このような式中のそれぞれの可変基は他の可変基から独立して定義されている。従って、例えば、基が０−２Ｒ＊で置換されているように示されているなら、この基は最大２個までのＲ＊で置換されてもよく、それぞれのＲ＊はＲ＊の定義から独立して選ばれる。また、置換基及び可変基の組み合わせは安定な化合物をもたらす組み合わせのような場合のみ許容される。
ここで用いられている「置換基」は、関与している分子中の原子に共有結合する分子の部分を示している。例えば、「環置換基」とはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基のような基又は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合されるここで述べられている他の置換基のようなものである。ここで用いられる「置換された」は、指定された原子上の１又はそれ以上の水素原子が示されている置換基から選ばれたもので置き換えられていることを意味するが、指定された原子の通常の価数が超過せず、置換が安定な化合物（例えば、単離でき、特徴付けができ、生物活性を試験できる）を生ずるようにしなければならない。置換基がオキソ基（すなわち、＝Ｏ）のときは原子上の２個の水素原子が置き換わる。芳香族残基がオキソ基で置換されると、芳香環は対応する部分的な不飽和環に置き換わる。例えば、オキソ基で置換されたピリジル基はテトラヒドロピリドンである。
「置換されていてもよい」という語句は、基が非置換であっても、１又はそれ以上の利用できる位置（通常は１、２、３、４、又は５位）が１又はそれ以上の、ここに開示されているような適当な置換基で置換されていてもよいことを示す。ここで示されている多くの化合物及び式中の多くの基（例えばＲ１、Ｒ２、及びＡｒ１のようなものを含む）は「置換されていてもよい」。選択的な置換は「０からＸ個の置換基で置換されている」という語句でも示されてよく、ここにおいてＸは置換基の最大数である。
適当な置換基は、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、水酸基、ニトロ基、アジド基、カルボキサミド基、−ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル基）、アルケニル基（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基）、アルキニル基（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基）、アルキルエーテル基（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル）、アルキルチオ基（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基）、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基、ハロアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基）、ヒドロキシアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基）、アミノアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル基）、ハロアルコキシ基（例えば、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基）、アルカノイル基（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基）、アルカノン基（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルカノン基）、アルカノイルオキシ基（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ基）、アルコキシカルボニル基（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルボキサミド基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミド基、アルキルスルフィニル基（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基）、アリール基（例えば、フェニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル及びフェネチルのような、（Ｃ６−Ｃ１８アリール）Ｃ１−Ｃ８アルキル基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシのような、Ｃ６−Ｃ１８アリールオキシ基）、アリールアルコキシ基（例えば、（Ｃ６−Ｃ１８アリール）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基）及び／又は３−から８−員の複素環基を含有する。ここで提供されている式中のある基は１から３個の、１から４個の又は１から５個の独立して選ばれた置換基で置換されていてもよい。
２つの文字又は記号の間にないダッシュ「−」は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
ここで用いられている、「アルキル基」は直鎖及び分枝鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するように意図されており、特定されているときは、特定数の炭素原子を有している。従って、ここで用いられている、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は１から６個の炭素原子を有しているアルキル基を示す。「Ｃ０−Ｃ４アルキル基」は単なる結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、及び３−メチルペンチルのような、１から８個の炭素原子を有する基（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）、１から６個の炭素原子を有する基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）及び１から４個の炭素原子を有する基（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）を含有する。「アミノアルキル基」は１又はそれ以上の−ＮＨ２基で置換されている、ここで特定されているようなアルキル基である。「ヒドロキシアルキル基」は１又はそれ以上の−ＯＨ基で置換されている、ここで特定されているようなヒドロキシ（アルキル）基である。
「アルケニル基」は、エテニル及びプロペニルのような、１又はそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を含む直状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基及びＣ２−Ｃ４アルケニル基（これらはそれぞれ、２から８個の、２から６個の又は２から４個の炭素原子を有している）を包含する。
「アルキニル基」は、１又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む直状又は分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基は、２から８個の、２から６個の又は２から４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
「アルコキシ基」は酸素原子を介して結合している、指示された数の炭素原子を有する上記で規定されたアルキル基を意味する。アルコキシ基の例は、これに限定されないが、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、２−ペントキシ基、３−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、２−ヘキソキシ基、３−ヘキソキシ基、及び３−メチルペントキシ基を含む。
「アルカノイル基」という語は、直状又は分枝状に配列されたアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル基）を意味する。アルカノイル基は、それぞれ２から８個の、２から６個の又は２から４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル基」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを意味し、これは（Ｃ２−Ｃ８アルカノイル基と同様に）用語「Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基」に包含される。
「アルキルエーテル基」という語は、炭素−酸素−炭素結合を介して結合している直状又は分枝状のエーテル置換基を意味する。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個の、２から６個の又は２から４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテル基を包含する。一例として、Ｃ２アルキルエーテル基は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３の構造を有している。
「アルコキシカルボニル基」という語は、カルボニル基を介して結合しているアルコキシ基（すなわち、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を意味する。アルコキシカルボニル基は、それぞれ２から８個の、２から６個の又は２から４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニル基を包含する。Ｃ１アルコキシカルボニル基は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味し、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基に包括される。
ここで用いられている「アルカノイルオキシ基」は、酸素原子を介して結合しているアルカノイル基（すなわち、一般式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を意味する。アルカノイル基は、それぞれ２から８個の、２から６個の又は２から４個の炭素原子を有している、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含する。
ここで用いられている「アルキルチオ基」という語は硫黄原子を介して結合しているアルキル基を意味する。アルキルチオ基は、 それぞれ１から８個の、１から６個の又は１から４個の炭素原子を有している、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基及びＣ１−Ｃ４アルキルチオ基を包含する。
ここで用いられている「アルキルスルフィニル基」という語はスルフィニル鎖を介して結合しているアルキル基を意味する。アルキルスルフィニル基は、 それぞれ１から８個の、１から６個の又は１から４個の炭素原子を有している、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基及びＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基を包含する。
ここで用いられている「アルキルスルホニル基」という語はスルホニル鎖を介して結合しているアルキル基を意味する。アルキルスルホニル基は、 それぞれ１から８個の、１から６個の又は１から４個の炭素原子を有している、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含する。
「アルキルアミノ基」は一般式、−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ここではそれぞれのアルキル基は同一でも異なってもよい、を有する２級又は３級アミンを意味する。このような基は例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基（ここにおいて、それぞれのアルキル基は同一でも異なっていてもよく、１から８個の炭素原子を有している）を、さらにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基をも包含する。アルキルアミノアルキル基はアルキル基を介して結合しているアルキルアミノ基（すなわち、一般式、−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を意味する。このような基は例えば、それぞれのアルキル基が同一又は異なっていてもい、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル基、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル基を包含する。
「カルボキサミド」又は「アミド」という語はアミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を意味する。「アルキルカルボキサミド」は−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、好ましくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキルを意味する。
「カルボヒドリル」は、特定数の炭素原子を有し、飽和又は不飽和である、炭化水素基の分枝状及び直状鎖の両方を含むように意図されている。
「シクロアルキル基」という語は、特定数の炭素原子、通常は３から８個の炭素原子、を有する炭化水素環を示す。シクロアルキル基は、それぞれ３から８個の及び３から７個の炭素原子を有する、Ｃ３−Ｃ８、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を包含する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基を、さらにノルボナン又はアダマンタンなどのような架橋型及びかご型の飽和環基をも含む。
「（シクロアルキル）アルキル基」の語中の、「シクロアルキル」及び「アルキル」は上で特定したようなものであり、結合の位置はアルキル基上にある。この用語は、これに限定されないが、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、及びシクロヘキシルエチル基を包含する。
「ハロゲン原子」という語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
「ハロアルキル基」は、１又はそれ以上のハロゲン原子で置換された、特定数の炭素原子を有する分枝状及び直状鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、及びペンタ−フルオロエチル基を含む。
「ハロアルコキシ基」は、酸素原子を介して結合している上で定義されたようなハロアルキル基を示す。
ここで用いられる「アリール基」という語は、芳香環に炭素原子のみを含有する芳香族基を示す。このような芳香族基は炭素又は非−炭素原子又は基によってさらに置換されていてもよい。典型的なアリール基は、少なくとも１つは芳香族で、６から８個の環員原子で、環員としては複素原子以外である、１から３個の分離した又は縮合した環を含有している。特に好ましい炭素環アリール基は、フェニル基及び、１−ナフチル基及び２−ナフチル基を含むナフチル基を包含する。指示されたときは、カルボシクロ環に存在する炭素原子は上記で述べられたような多種の環置換基又は特にリストアップされた置換基で置換されていてもよい。
「アリールアルキル基」という語は、アルキル基を介して結合しているアリール基を意味する。あるアリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１８アリール）Ｃ１−Ｃ８アルキル基（すなわち、６から１８員のアリール基がＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している基）である。このような基は例えば、ベンジル基、１−フェニル−エチル基、１−フェニル−プロピル基及び２−フェニル−エチル基のような、フェニル基又はナフチル基がＣ１−Ｃ８アルキル基を介して、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合している基を含有する。
「アリールオキシ基」という語は、カルボニル基を介して結合されたアリール基（すなわち、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリールを有する基）を意味する。フェノキシ基は代表的なアリールオキシ基である。
ここで用いられる「ヘテロアリール」という語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から４個の複素原子を含む（残りの環員原子は炭素原子である）少なくとも１個の芳香環を含有する、安定な５−から７−員の単環又は２環性の、又は７−から１０員の２環性の複素環を示すように意図されている。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の合計数が１より大きいときは、これらの複素原子は互いに隣接していない。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の合計数が１、２、又は３、さらに好ましくは１又は２より大きくないことが好ましい。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の合計数が１より大きくないことが特に好ましい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル基、フラニル基、インドリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基、キノリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン基を含む。
「複素環基」又は「複素環」という語は、１又は２個の環、それぞれの環に３から８個の原子、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ，及びＳから選ばれる１と３の間の複素原子を有する飽和又は部分不飽和の、又は芳香化された基を示すために用いられている。窒素又は硫黄の複素原子はいずれも、酸化されていてもよい。複素環基は安定な構造をもたらすように、いずれかの複素原子又は炭素原子上で、そのぶらさがり基に結合させることができる。ここで述べられている複素環基は得られる化合物が安定であるなら、炭素又は窒素原子上で置換されてもよい。複素環中の窒素原子は４級化されていてもよい。
典型的なヘテロアリール基及び複素環基の典型的な例は、これに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２，３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェンキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルを含む。
「Ｃ５ａ受容体」はＣ５ａ蛋白に特異的に結合するＧ−結合性蛋白受容体である。
好ましくはこのＣ５ａ受容体は、Ｇｅｒａｒｄ ａｎｄ Ｇｅｒａｒｄ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３４９：６１４−１７に記載されている、ＰＣＲ生成物によって得られる配列の蛋白生成物のようなヒト−Ｃ５ａ受容体である。このヒト−Ｃ５ａ受容体は、Ｂｏｕｌａｙ（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０（１２）：２９９３−９（ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＮＯ．Ｍ６２５０５）に記載のものでもよい。非ー霊長類のＣ５ａ受容体は、ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏｓ．Ｘ６５８６２、Ｙ０９６１３及びＡＢ００３０４２であるラットＣ５ａ受容体、ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｘ６５８６０であるイヌＣ５ａ受容体、又はＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｕ８６１０３であるモルモットＣ５ａ受容体のようなラット類Ｃ５ａ受容体であろう。
「Ｃ５ａ受容体モジュレータ」は、Ｃ５ａ受容体の活性化及び／又は活性（すなわち、ここで述べられている、Ｃ５ａ受容体介在走化性アッセイ、放射性リガンド結合アッセイ、又はカルシウム非固定化アッセイを用いて測定できる、Ｃ５ａ受容体を介する情報伝達）を調節する化合物である。ある態様において、このようなモジュレータはＣ５ａ受容体結合に対して１マイクロモル以下の親和定数又はＩＣ５０を示す。他の態様においては、このＣ５ａ受容体モジュレータは、標準的なＣ５ａ受容体介在走化性アッセイ、放射性リガンド結合アッセイ、又はカルシウム非固定化アッセイにおいて、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は５ｎＭ以下の親和定数又はＩＣ５０を示す。モジュレータは好ましくは、Ｃ５ａとの結合によって生じるＣ５ａ活性を阻害する（すなわち、モジュレータは拮抗薬である）のであるが、ここで述べられているある目的については、モジュレータはＣ５ａ受容体の作動薬又は拮抗薬であってもよい。好ましい拮抗薬は、Ｃ５ａ受容体介在走化性アッセイ、放射性リガンド結合アッセイ、及び又はカルシウム非固定化アッセイにおいて、１マイクロモル以下の、好ましくは１００ナノモル以下の拮抗ＩＣ５０（ここにおいてはＥＣ５０と同じ意味で用いている）を示す。更に、あるいは、モジュレータはＣ５ａ受容体の反作動薬として作用してもよい。ある態様において、ここで提供されるモジュレータは、クローン化された、組換え技術により発現された受容体又は自然に発現された受容体であってもよい、ヒト−Ｃ５ａ受容体のような霊長類のＣ５ａ受容体の活性化及び／又は活性を調節する。ヒト以外の特定の種の動物を処理するためには、その特定の種のＣ５ａ受容体に対して高い親和性を示す化合物が好ましい。
Ｃ５ａ受容体の「反作動薬」は、Ｃ５ａ受容体にあるＣ５ａの活性を阻害し、Ｃ５ａ受容体の活性を、添加されたＣ５ａが存在しないときの基礎活性水準以下に減少する化合物である。Ｃ５ａ受容体の反作動薬は、Ｃ５ａのＣ５ａ受容体との結合も阻害できる。化合物のＣ５ａのＣ５ａ受容体との結合を阻害する能力は、実施例５１にある放射性リガンド結合アッセイのような、結合試験によって測定できる。Ｃ５ａ受容体の基礎活性は、実施例５２のアッセイのような、ＧＴＰ結合アッセイから決定することができる。Ｃ５ａ活性の減少も実施例５２のアッセイのような、ＧＴＰ結合アッセイ又は実施例５３のアッセイのようなカルシウム非固定化アッセイから決定することができる。
Ｃ５ａ受容体の「中性拮抗薬」は、Ｃ５ａ受容体にあるＣ５ａの活性を阻害するが、Ｃ５ａ受容体の基礎活性を有意に変化しない化合物である。Ｃ５ａ受容体の中性拮抗薬は、Ｃ５ａのＣ５ａ受容体との結合を阻害できる。
Ｃ５ａ受容体の「部分作動薬」は、Ｃ５ａ受容体の活性をＣ５ａの非存在下における受容体の基礎活性水準より上に上昇させるが、Ｃ５ａ受容体の活性を天然の作動薬である、Ｃ５ａの飽和濃度によってもたらされる水準までには上昇させない。部分作動薬化合物はＣ５ａのＣ５ａ受容体との結合を阻害できる。Ｃ５ａ受容体の部分作動薬は、通常Ｃ５ａ受容体活性を天然の作動薬である、Ｃ５ａの飽和濃度によってもたらされる活性水準の５％から９０％に上昇させる。
化合物の「Ｃ５ａ受容体調節量」は、インビトロアッセイでこの濃度を用いたときに、Ｃ５ａ受容体の活性及び／又はリガンド結合を検出可能な程に変化させる（調節する）のに十分に高い化合物（又はプロドラッグなら、活性代謝物）の血漿濃度を生じさせるのに十分な量である。適当なインビトロアッセイは、標準的なインビトロＣ５ａ受容体介在走化性アッセイ（この実施例４６に記載されている）；Ｃ５ａ受容体介在カルシウム非固定化アッセイ（この実施例５３に記載されている）；及び／又は実施例５１に示されているアッセイのような放射性リガンド結合アッセイを含む。
化合物の「治療有効量」は、結果的に患者の利益が認められるのに十分な量である。例えば、治療有効量は症状の重症度及び頻度を減少できる有効量である。又は、あるいは更に、治療有効量は患者の転帰を好転させ、及び／又は病気又は症状の発現を阻止又は遅延させることができる。
ここで用いられる、「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の疾患又は合併症なしに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適当であると一般的に考えられている、酸塩又は塩基の塩である。このような塩はアミンのような塩基残基の無機及び有機酸を、更にカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩をも含む。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマール酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここにおいて、ｎは０−４のようなものである）のようなアルカノイル酸のような酸の塩を含有する。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを含む。当業者は、ここに提供されている化合物に対する更なる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）にリストアップされているものに含まれていることを認めるだろう。従って、本願の開示は具体的に列挙された化合物の全ての薬学的に許容される塩を含んでいると解釈されるべきである。薬学的に許容される塩の製造のために、多種多様の合成方法を利用できる。一般的に、薬学的に許容される塩は、塩基又は酸残基を有する親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は遊離塩基を化学量論的な量の適切な塩基又は酸と、水、有機溶媒、又はこれら二つの混合物；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような無水溶媒が好ましい；中で反応させることによって製造できる。
「プロドラッグ」は、ここで提供されている化合物の構造的な要求を完全に満たしていないが、患者への投与に引き続き、インビボで修飾されて、式Ｉの化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグはここで提供される化合物のアシル化された誘導体のようなものである。プロドラッグは、その水酸基、アミノ基、又はメルカプト基が、哺乳類に投与されると、解裂してそれぞれ遊離の水酸基、アミノ基、又はメルカプト基を形成するような基と結合している、化合物を含有する。プロドラッグの例は、これに限定されないが、ここで提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体を含有する。好ましいプロドラッグは、アシル化された誘導体である。プロドラッグは化合物中に存在する官能基を、修飾されたものが親化合物に解裂されるように、修飾することによって製造される。当業者は、ここで提供される化合物のプロドラッグを製造するために利用できる多種の合成法を確認できるだろう。
「患者」とは、ここで提供されるＣ５ａモジュレータで治療される個人である。患者はヒトを、更にペット（例えば、犬及びネコ）及び家畜のような他の動物をも含む。患者は、Ｃ５ａ受容体調節に応答する病気の１つ又はそれ以上の症状があるか、又はこれらの症状を有していない（治療は予防であってもよい）。
Ｃ５ａ受容体モジュレータ
上で述べたように、本発明はＣ５ａ受容体モジュレータ（すなわち、Ｃ５ａ受容体介在情報伝達を調節する化合物；好ましくは、Ｃ５ａ受容体に検出可能な程度に結合もする化合物）を提供する。Ｃ５ａ受容体モジュレータは、自己免疫疾患及び炎症症状のような、Ｃ５ａ受容体調節に応答する病気又は疾患を患っている患者の治療を含む、様々な状況でＣ５ａ受容体活性を調節するために用いることができる。Ｃ５ａ受容体モジュレータは、各種インビトロアッセイ（例えば、受容体活性についての試験）において、Ｃ５ａ受容体の検出及び局在化のプローブとして及びリガンド結合及びＣ５ａ受容体介在情報伝達のスタンダードとしても用いることができる。
上で述べたように、本発明はＣ５ａ受容体モジュレータ（すなわち、Ｃ５ａ受容体介在情報伝達を調節する化合物；好ましくは、Ｃ５ａ受容体に検出可能な程度に結合もする化合物）を提供する。Ｃ５ａ受容体モジュレータは、自己免疫疾患及び炎症症状のような、Ｃ５ａ受容体調節に応答する病気又は疾患を患っている患者の治療を含む、様々な状況でＣ５ａ受容体活性を調節するために用いることができる。Ｃ５ａ受容体モジュレータは、各種インビトロアッセイ（例えば、受容体活性についての試験）において、Ｃ５ａ受容体の検出及び局在化のプローブとして及びリガンド結合及びＣ５ａ受容体介在情報伝達のスタンダードとしても用いることができる。
ここで提供されるＣ５ａ受容体モジュレータは、Ｃ５ａ受容体活性及び／又は情報伝達活性をマイクロモル以下の濃度で改変させる、好ましくは減少させる、式Ｉのアリールイミダゾール及び関連化合物（これらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグも同様に）である。このようなＣ５ａ受容体活性の改変は標準的なインビトロＣ５ａ受容体介在化学変性アッセイ（実施例４６）、 Ｃ５ａ受容体介在カルシウム非固定化アッセイ（実施例５３）及び／又は放射性リガンド結合アッセイ（実施例５１）を用いて測定することができる。本願発明は、１つには、式Ｉの低分子化合物がＣ５ａ受容体の拮抗薬及び／又は反作動薬として作用することの発見に基づいている。
従って、本発明の１態様は式Ｉの化合物及び薬学的に許容される塩を対象としている。
ここにおいて、
で表れる環系は、５員のヘテロアリール環系（ここにおいて、Ｘは０であり、Ａは炭素原子、複素原子の窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれ、そしてＥ及びＧは独立して炭素原子又は窒素原子であるが、５員のヘテロアリール環系は３個以上の複素原子又は１個以上の酸素原子又は硫黄原子を含まない）、又は６員のヘテロアリール環系（ここにおいて、Ｘは１であり、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＧは独立して炭素原子及び窒素原子から選ばれるが、６員のヘテロアリール環系は３個以上の窒素原子を含まない）である。
Ｒ及びＲ１はこの態様においては、独立して、ｉ）水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ｉｉ）それぞれが水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、−ＮＨＳＯｎＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びフェニル−ＳＯｎ−、及びｉｉｉ）それぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、１，３−ジオキソール−５−イル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノン基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、ナフチル基、フェニル基、フェニルＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、ピリジル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、ピリジルＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、チアゾリルＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、ピリミジニルＣ１−Ｃ４カルボヒドリ基、及びチエニルＣ１−Ｃ４カルボヒドリ基、から選ばれる。
Ｅが窒素のとき、Ｒ２は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ７アルキル基から選ばれる。
Ｅが炭素のとき、Ｒ２は、（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、水酸基；及び（ｉｉ）水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ７アルキル基；から選ばれる。
Ｘが０のとき、Ｒ１及びＲ３は結合して、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から選ばれる０から４個の置換基で置換されている、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル環を形成してもよい。
Ｒ４はそれぞれが水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示すか；又は
Ｒ４は（ｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有する、アリールＣ０−Ｃ４アルキル基、（ｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０，１又は２個の環員原子を有し、残りの環員原子は炭素である、及び（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している、ベンジル基、（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環、それぞれの環に５から７個の環員、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、ヘテロアリールＣ０−Ｃ２アルキル基、を示す（ここにおいて、それぞれの（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）。
Ｒ４はそれぞれが水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示すか；又は
Ｒ４は（ｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有する、アリールＣ０−Ｃ４アルキル基、（ｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０，１又は２個の環員原子を有し、残りの環員原子は炭素である、及び（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している、ベンジル基、（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環、それぞれの環に５から７個の環員、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、ヘテロアリールＣ０−Ｃ２アルキル基、を示す（ここにおいて、それぞれの（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）。
Ａｒ１はそれぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、 及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ベンズイミダゾリル基、インダニル基、テトラリニル基、クロマニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、フラニル基、又はチエニル基を示す。
Ａｒ２は（ｖ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、（ｖｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有するアリール基、（ｖｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０，１又は２個の環員原子を有し、残りの環員原子は炭素である、及び（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している、フェニル基、又は（ｖｉｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、ヘテロアリール基、を示す（ここにおいて、それぞれの（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）。
本発明は、ｘが０であり；Ａ及びＧが炭素原子であり；Ｅが窒素原子であり；そしてＲ１とＲ３は結合してシクロアルキル環を形成しない式Ｉの化合物、すなわち、式ＩＩの化合物及び薬学的に許容される塩を含んでいる。
本発明は、ｘが０であり；Ａ及びＥが炭素原子であり；Ｇが窒素原子であり；そしてＲ１とＲ３は結合してシクロアルキル環を形成しない式Ｉの化合物、すなわち、式ＩＩＩの化合物及び薬学的に許容される塩も含んでいる。
本発明は更に、ｘが０であり；Ｅ及びＧが炭素原子であり；Ａが窒素原子であり；そしてＲ１とＲ３は結合してシクロアルキル環を形成しない式Ｉの化合物、すなわち、式ＩＶの化合物及び薬学的に許容される塩も含んでいる。
本発明は、ｘが０であり、Ｇが炭素原子であり、Ａ及びＥが窒素原子である式Ｉの化合物、すなわち、式Ｖの化合物及び薬学的に許容される塩を含んでいる。
更にもう１つの態様において、本発明は、ｘが０であり、Ａが硫黄原子であり、Ｇ及びＥが炭素原子であり、そしてＲ１とＲ３は結合してシクロアルキル環を形成しない式Ｉの化合物、すなわち、式ＶＩの化合物及び薬学的に許容される塩を含んでいる。
もう１つの態様において、本発明は、ｘが０であり、Ａが酸素原子であり、Ｇ及びＥが炭素原子であり、そしてＲ１とＲ３は結合してシクロアルキル環を形成しない式Ｉの化合物、すなわち、式ＶＩＩの化合物及び薬学的に許容される塩を含んでいる。
他の態様において、本発明は、ｘが１であり、Ａ、Ｅ及びＧが炭素原子であり、そしてＢが窒素原子である、式Ｉの化合物、すなわち、式ＶＩＩＩの化合物及び薬学的に許容される塩を含んでいる。
他の態様において、本発明は、ｘが１であり、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧが炭素原子である、式Ｉの化合物、すなわち、式ＩＸの化合物及び薬学的に許容される塩を含んでいる。
他の態様において、本発明は、ｘが１であり、Ａが窒素原子であり、そしてＢ、Ｅ及びＧが炭素原子である、式Ｉの化合物、すなわち、式Ｘの化合物及び薬学的に許容される塩を含んでいる。
本発明のある態様は、ｚが１であり；Ｒ５が水素原子であり；そしてＲ６が水素原子、メチル基、又はエチル基である式Ｉ（又は下位の式）の化合物及び塩に関する。
本発明の他の態様は、ｚが１であり；Ｒ５が水素原子であり；Ｒ６が水素原子、メチル基、又はエチル基であり；そしてＡｒ１が、それぞれがハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、フェニル基、ピラゾリル基、又はチエニル基である式Ｉ（又は下位の式）の化合物及び塩に関する。
本発明の更に他の態様は、ｚが１であり、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、そしてＡｒ１が非置換のフェニル基又は非置換のチエニル基である式Ｉ（又は下位の式）の化合物及び塩に関する。
本発明の他の態様は、ｚが１であり；Ｒ５が水素原子であり；Ｒ６が水素原子、メチル基、又はエチル基であり；そしてＡｒ１が、それぞれがハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、フェニル基、ピラゾリル基、又はチエニル基である式Ｉ（又は下位の式）の化合物及び塩に関する。
本発明の更に他の態様は、ｚが１であり、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、そしてＡｒ１が非置換のフェニル基又は非置換のチエニル基である式Ｉ（又は下位の式）の化合物及び塩に関する。
可変基Ｒ１：
本発明は、Ｒ１が水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、１，３−ジオキソール−５−イル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されているフェニル基である、ここに記載された式及び態様の化合物及び薬学的に許容される塩を含んでいる。
他の態様においては、本発明はＲ１が水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているフェニル基である、ここに記載された式及び態様の化合物及び薬学的に許容される塩に関する。
他の態様においては、Ｒ１が非置換のフェニル基である。
本発明は、Ｒ１が、それぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、チエニル基又はピリジル基である、ここに記載された式の化合物及び薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、Ｒ１が水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、１，３−ジオキソール−５−イル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されているフェニル基である、ここに記載された式及び態様の化合物及び薬学的に許容される塩を含んでいる。
他の態様においては、本発明はＲ１が水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているフェニル基である、ここに記載された式及び態様の化合物及び薬学的に許容される塩に関する。
他の態様においては、Ｒ１が非置換のフェニル基である。
本発明は、Ｒ１が、それぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、チエニル基又はピリジル基である、ここに記載された式の化合物及び薬学的に許容される塩に関する。
ここで述べられている式のある態様において、Ｒ１は水素原子である。
ここで述べられている式のある他の態様において、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルキル基、ヒドロキシメチル基、又はヒドロキシエチル基である。
ここで述べられている式の更に他の態様において、Ｒ１はハロゲン原子である。
本発明はここで述べられている式の化合物及び塩を更に含んでいる。
Ｒ１はトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、又はジフルオロメトキシ基である。
ここで述べられている式のある他の態様において、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルキル基、ヒドロキシメチル基、又はヒドロキシエチル基である。
ここで述べられている式の更に他の態様において、Ｒ１はハロゲン原子である。
本発明はここで述べられている式の化合物及び塩を更に含んでいる。
Ｒ１はトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、又はジフルオロメトキシ基である。
可変基Ｒ２：
本発明は、Ｒ２がイソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、３−メチルブチル基、又はメトキシエチル基である式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩を含む。
本発明は、Ｒ２がイソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、３−メチルブチル基、又はメトキシエチル基である式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩を含む。
可変基Ｒ３：
本発明は、Ｒ３が水素原子である式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
本発明は、更にＲ３がＣ１−Ｃ５アルキル基である式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
本発明は、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基である式Ｉ及びその下位の式の更なる他の化合物及び塩を含んでいる。
本発明は、Ｒ３が水素原子である式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
本発明は、更にＲ３がＣ１−Ｃ５アルキル基である式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
本発明は、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基である式Ｉ及びその下位の式の更なる他の化合物及び塩を含んでいる。
可変基Ｒ４：
本発明は、Ｒ４が、それぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩を含んでいる。
本発明は、Ｒ４がシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキセニルメチル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩にも関する。
本発明は、Ｒ４が、それぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩を含んでいる。
本発明は、Ｒ４がシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキセニルメチル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩にも関する。
本発明は、Ｒ４がシクロヘキセニルメチル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩も含んでいる。
本発明はＲ４が、（ｉ）１環又は縮合又はぶら下がりの２環を有するアリール基又はアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、（ｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０，１又は２個の環員原子を有し、残りの環員原子は炭素である、及び（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している、ベンジル基；（ｉｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環、それぞれの環に５から７個の環員、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、飽和又は部分不飽和の複素環（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基；又は（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環、それぞれの環に５から７個の環員、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、ヘテロアリール基又はヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）基を示す（ここにおいて、それぞれの（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び （ｉｖ）は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩も包含する。
本発明はＲ４が、（ｉ）１環又は縮合又はぶら下がりの２環を有するアリール基又はアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、（ｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０，１又は２個の環員原子を有し、残りの環員原子は炭素である、及び（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している、ベンジル基；（ｉｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環、それぞれの環に５から７個の環員、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、飽和又は部分不飽和の複素環（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基；又は（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環、それぞれの環に５から７個の環員、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、ヘテロアリール基又はヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ２アルキル）基を示す（ここにおいて、それぞれの（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び （ｉｖ）は水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩も包含する。
本発明は、Ｒ４が水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されているベンジル基である、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
Ｒ４が水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ３アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ２アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているベンジル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩も本発明に含まれる。
Ｒ４が水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ペンタフルオロエチル基、テトラフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ３アルカノン基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、及び−ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているベンジル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩が本発明に含まれる。
本発明は、Ｒ４が水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されていてもよい、ピリジルメチル基、ピリミジルメチル基、チエニルメチル基、ナフチルメチル基、インドリルメチル基、ベンゾキサジアロイルメチル基、ベンゾキサゾイルメチル基、キナゾリニルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、又はベンズイミダゾリルメチル基を示す式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩にも関する。
ある態様において本発明はＲ４がベンゾキサジアゾール−５−イルメチルを示す式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
ある態様において本発明はＲ４がベンゾキサジアゾール−５−イルメチルを示す式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
本発明は、Ｒ４が（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０，１又は２個の環員原子を有し、残りの環員原子は炭素である、及び（ｂ）水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５−から７−員の飽和又は部分飽和の環に縮合しているベンジル基を示す式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩を包含する。
更に他の態様において本発明は、Ｒ４が、それぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルメチル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル基、クロマン−６−イルメチル基、クロマン−７−イルメチル基、１，３−ベンゾチアゾリルメチル基、又は２，３−ジヒドロインドール−５−イルメチル基を示す式Ｉの化合物及び塩を包含する。
ある態様において、Ｒ４は１，３−ジヒドロ−ベンゾジオキソール−５−イルメチルを示す。
ある態様において、Ｒ４は１，３−ジヒドロ−ベンゾジオキソール−５−イルメチルを示す。
更なる他の態様において、Ｒ４は４から７個の環員原子を有し、その環員原子の１、又は２個がＮ，Ｓ又はＯであり、残りの環員原子は炭素原子であり、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、飽和又は部分不飽和の複素環（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基を示す。
本発明はＲ４が、それぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モルホリニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基、アゼチジニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基、テトラヒドロピラニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基、又はテトラヒドロピリジニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基である、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩にも関する。
Ｒ４が、１環又は縮合又はぶら下がりの２環を、それぞれの環に５から７個の環員原子を、及び少なくとも１つの環にＮ，Ｏ、及びＳから選ばれる１から３個の素原子を有し、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール基又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基である：式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩も本発明に包含される。
本発明はＲ４が、それぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、ピリジルメチル基、ピリミジルメチル基、チエニルメチル基、ナフチルメチル基、インドリルメチル基、ベンゾキサジアゾリルメチル基、ベンゾキサゾリルメチル基、キナゾリニルメチル基、又はベンズイミダゾリルメチル基である、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
可変基Ａｒ２
他の態様において、本発明はＡｒ２が、それぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
他の態様において、本発明はＡｒ２が、それぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
本発明は、Ａｒ２が、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基；又は（ｉｉ）シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基；又は（ｉｉｉ）水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル基；又は（ｉｖ）水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルカノイル基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ３アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボキサミド基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル基；を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩を包含する。
他の態様において、本発明は、Ａｒ２が、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ペンタフルオロエチル基、テトラフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルカノイル基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ３アルカノン基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、−ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
本発明は、Ａｒ２が、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、モノ−及びジ− Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾキサジアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、キナゾリニル基、又はベンズイミダゾリル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩を包含する。
他の態様において、本発明は、Ａｒ２がベンゾキサゾール−５−イルを示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
他の態様において、本発明は、Ａｒ２がベンゾキサゾール−５−イルを示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
Ａｒ２が、（ｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる０、１、又は２個の環員原子を有し、残りの環員原子は炭素原子である、及び（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５−から７−員の飽和又は部分不飽和の環に縮合しているフェニル基；又は（ｉｉ）１環又は縮合又はぶら下がり型の２環を、５から７個の環員原子を、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基（ここにおいて、（ｉ）及び（ｉｉ）はそれぞれが水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩が更に本発明に包含される。
本発明は、Ａｒ２がそれぞれ水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル基、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル基、１，３−ベンゾチアゾリル基、又は２，３−ジヒドロインドール−５−イル基を示す、式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩を包含する。
他の態様において、Ａｒ２が１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基を示す式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
他の態様において、Ａｒ２が１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基を示す式Ｉ及びその下位の式の化合物及び塩に関する。
更なる態様
他の態様において、本発明は、例えば、式ＸＩのような、Ｒ１とＲ３が結合して、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、シクロアルキル環を形成する式Ｉの化合物及び塩を包含する。
他の態様において、本発明は、例えば、式ＸＩのような、Ｒ１とＲ３が結合して、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、シクロアルキル環を形成する式Ｉの化合物及び塩を包含する。
本発明は、Ｚが１であり、Ｒ５が水素原子であり、そしてＲ６が水素原子又はメチル基である式ＸＩの化合物及び塩を包含する。
本発明は、ａが１であり、Ｘが水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる１又は２の基から選ばれる０から２個の置換基を示すものである式ＸＩの化合物及び塩も包含する。
本発明は更に、ａが２であり、Ｘが水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基から独立して選ばれる１又は２の基から選ばれる０から２個の選択的な置換基を示すものである式ＸＩの化合物及び塩も包含する。
本発明は、Ｒ２がプロピル基、ブチル基、ペンチル基、又は３−メチルブチル基（ブチル基が好ましい）である、式ＸＩの化合物及び塩に関する。
本発明は、ａが１であり、Ｘが水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる１又は２の基から選ばれる０から２個の置換基を示すものである式ＸＩの化合物及び塩も包含する。
本発明は更に、ａが２であり、Ｘが水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基から独立して選ばれる１又は２の基から選ばれる０から２個の選択的な置換基を示すものである式ＸＩの化合物及び塩も包含する。
本発明は、Ｒ２がプロピル基、ブチル基、ペンチル基、又は３−メチルブチル基（ブチル基が好ましい）である、式ＸＩの化合物及び塩に関する。
他の態様において、本発明はＡｒ１が、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる１から３個の基で置換されていてもよいフェニル基である、式ＸＩの化合物及び塩に関する。
式ＸＩの化合物及び塩についてのＲ４の定義は、Ｃ３−Ｃ５アルキル基を包含する。
式ＸＩの化合物及び塩についてのＲ４の他の定義は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる１から３個の基で置換されていてもよいベンジル基を包含する。
式ＸＩの化合物及び塩についてのＡｒ２の定義は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選ばれる１から３個の基で置換されていてもよいフェニル基を包含する。
式ＸＩの化合物及び塩についてのＲ４の定義は、Ｃ３−Ｃ５アルキル基を包含する。
式ＸＩの化合物及び塩についてのＲ４の他の定義は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる１から３個の基で置換されていてもよいベンジル基を包含する。
式ＸＩの化合物及び塩についてのＡｒ２の定義は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選ばれる１から３個の基で置換されていてもよいフェニル基を包含する。
本発明の更なる態様は、下記の式ＸＩＩから式ＸＸＩＸの化合物及び薬学的に許容されるこれらの塩を包含する。
ここにおいて、Ｒ２はＣ３−Ｃ５アルキル基である。好ましいＲ２はブチル基又はエトキシエチル基である。
Ｒ３は水素原子又はメチル基である、
式ＸＩＶ、式ＸＶＩＩ、及び式ＸＩＸ中のＲ４は直状又は分枝状鎖のＣ３−Ｃ６アルキル基を示す。好ましいＲ４はブチル基、イソブチル基、ネオペンチル基、又はシクロヘキシルメチル基である。
Ｒ５は水素原子又はメチル基で、水素原子が好ましい。
Ｒ７は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、及びエトキシ基から独立して選ばれる０から３個の基を示す。好ましいＲ７は、無しか又はメチル基である。本発明のある化合物において、フェニル基は式ＸＩＩ−ＸＸＩＸ中ではＲ７で置換されているものとして示されている（式ＩにおけるＡｒ１に対応し、それぞれＲ７で置換されていてもよい、チエニル基又はピラゾリル基の代わりでもある）。本発明の他の化合物ににおけるフェニル基は、２，６−ジメチルフェニル基又は２，６−ジエチルフェニル基である。
Ｒ３は水素原子又はメチル基である、
式ＸＩＶ、式ＸＶＩＩ、及び式ＸＩＸ中のＲ４は直状又は分枝状鎖のＣ３−Ｃ６アルキル基を示す。好ましいＲ４はブチル基、イソブチル基、ネオペンチル基、又はシクロヘキシルメチル基である。
Ｒ５は水素原子又はメチル基で、水素原子が好ましい。
Ｒ７は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、及びエトキシ基から独立して選ばれる０から３個の基を示す。好ましいＲ７は、無しか又はメチル基である。本発明のある化合物において、フェニル基は式ＸＩＩ−ＸＸＩＸ中ではＲ７で置換されているものとして示されている（式ＩにおけるＡｒ１に対応し、それぞれＲ７で置換されていてもよい、チエニル基又はピラゾリル基の代わりでもある）。本発明の他の化合物ににおけるフェニル基は、２，６−ジメチルフェニル基又は２，６−ジエチルフェニル基である。
Ｒ８はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、−ＣＯＮＨ２，−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、メチルチオ基、エチルチオ基、及び−ＳＯ２ＣＨ３からから選ばれる０から３個の基を示す。本発明のある好ましい化合物において、フェニル基は式ＸＩＩ−ＸＸ及び式ＸＸＩＩ−ＸＸＩＸ中で、Ｒ８で置換されているように示されている（式Ｉ中で、イミダゾール化合物に対するＲ１及びピリダジン化合物に対するＲに対応し、Ｒ８で置換されていてもよいチエニル基の代わりでもある）。
Ｒ９及びＲ１０はピペロニル基またはベンゾジオキサニル基上のどの位置に存在していてもよく、置換基として利用され、ハロゲン原子、メチル基、及びメトキシ基から選ばれる独立した０から３個を示す。好ましくはＲ９及びＲ１０は存在しない。
Ｒ９及びＲ１０はピペロニル基またはベンゾジオキサニル基上のどの位置に存在していてもよく、置換基として利用され、ハロゲン原子、メチル基、及びメトキシ基から選ばれる独立した０から３個を示す。好ましくはＲ９及びＲ１０は存在しない。
Ｒ１１及びＲ１２はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、−ＣＦ２ＣＨＦ２、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、メチルチオ基、エチルチオ基、−ＳＯ２ＮＨ２、及び−ＳＯ２ＣＨ３からから選ばれる独立した０から３個の基を示す。Ｒ１１又はＲ１２が１個メタ又はパラ置換されて存在する化合物が特に具体的である。
Ｒ１３はハロゲン原子、メチル基、及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の基を示す。本発明のある態様においてはＲ１３は存在しない。
Ｒ１４はインドール、インダゾール、又はベンズイソキサゾール上のどの位置に存在してもよく、ハロゲン原子、メチル基、シアノ基、およびアミノ基から独立して選ばれる０から３個の基を示す。本発明のある態様においてはＲ１４は存在しない。
Ｒ１３はハロゲン原子、メチル基、及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の基を示す。本発明のある態様においてはＲ１３は存在しない。
Ｒ１４はインドール、インダゾール、又はベンズイソキサゾール上のどの位置に存在してもよく、ハロゲン原子、メチル基、シアノ基、およびアミノ基から独立して選ばれる０から３個の基を示す。本発明のある態様においてはＲ１４は存在しない。
更に、本発明は式ＸＸＸから式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物、
更に、式ＸＸＸＶＩＩＩ−ａ化合物
ここにおいて、Ａｒ２は
から選ばれる；及びこれらの薬学的に許容される塩に関する。ここにおいて、
Ｒ１はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシＣ１−Ｃ２アルキル基、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基、及びＣ１−Ｃ２アルキルスルホニル基から選ばれる。
Ｒ１の定義はハロゲン原子、特にフッ素、塩素、及び臭素原子を含んでいる。式ＸＸＸ−ＸＸＸＶＩＩＩの化合物及び塩に対する好ましい他のＲ１の定義は、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、特に、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、及びジフルオロメトキシ基を含んでいる。
Ｒ２はＣ３−Ｃ５アルキル基である。好ましいＲ２はブチル基又はメトキシエチル基である。
Ｒ３は水素原子又はメチル基である。
Ｒ４はＣ３−Ｃ６アルキル基である。ある態様においてはＲ４はブチル基、イソブチル基、ネオペンチル基、又はシクロヘキシルメチル基である。
Ｒ５は水素原子又はメチル基であり、水素原子が好ましい。
Ｒ１はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシＣ１−Ｃ２アルキル基、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基、及びＣ１−Ｃ２アルキルスルホニル基から選ばれる。
Ｒ１の定義はハロゲン原子、特にフッ素、塩素、及び臭素原子を含んでいる。式ＸＸＸ−ＸＸＸＶＩＩＩの化合物及び塩に対する好ましい他のＲ１の定義は、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、特に、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、及びジフルオロメトキシ基を含んでいる。
Ｒ２はＣ３−Ｃ５アルキル基である。好ましいＲ２はブチル基又はメトキシエチル基である。
Ｒ３は水素原子又はメチル基である。
Ｒ４はＣ３−Ｃ６アルキル基である。ある態様においてはＲ４はブチル基、イソブチル基、ネオペンチル基、又はシクロヘキシルメチル基である。
Ｒ５は水素原子又はメチル基であり、水素原子が好ましい。
Ｒ７は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、及びエトキシ基から独立して選ばれる０から３個の基である。好ましいＲ７は無しかメチル基である。本発明の好ましいある化合物において、フェニル基は式ＸＸＸ−ＸＸＶＩＩＩにおいてＲ７で置換されているように示されている（式ＩのＡｒ１に対応し、それぞれがＲ７で置換されていてもよい、チエニル基又はピラゾリル基の代わりでもある）。他の具体例においては、このフェニル基は２，６−ジメチルフェニル基又は２，６−ジエチルフェニル基である。
Ｒ９及びＲ１０はピペロニル基またはベンゾジオキサニル基上のどの位置に存在していてもよく、ハロゲン原子、メチル基、及びメトキシ基から選ばれる独立した０から３個を示す。好ましくはＲ９及びＲ１０は存在しない。
Ｒ１１及びＲ１２はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、−ＣＦ２ＣＨＦ２、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、メチルチオ基、エチルチオ基、−ＳＯ２ＮＨ２、及び−ＳＯ２ＣＨ３からから選ばれる独立した０から３個の基を示す。Ｒ１１又はＲ１２が１個メタ又はパラ置換されて存在する化合物が具体的である。
Ｒ９及びＲ１０はピペロニル基またはベンゾジオキサニル基上のどの位置に存在していてもよく、ハロゲン原子、メチル基、及びメトキシ基から選ばれる独立した０から３個を示す。好ましくはＲ９及びＲ１０は存在しない。
Ｒ１１及びＲ１２はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、−ＣＦ２ＣＨＦ２、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、メチルチオ基、エチルチオ基、−ＳＯ２ＮＨ２、及び−ＳＯ２ＣＨ３からから選ばれる独立した０から３個の基を示す。Ｒ１１又はＲ１２が１個メタ又はパラ置換されて存在する化合物が具体的である。
本発明は式ＸＸＩＸから式ＸＬＩＩ及び薬学的に許容されるそれらの塩を対象としている。
ここにおいてにおいて、Ｒ１（又はＲ）はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル基、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基、及びＣ１−Ｃ２アルキルスルホニル基から選ばれる。
Ｒ１及びＲの定義はハロゲン原子、特にフッ素、塩素、及び臭素原子を含んでいる。式ＸＸＸＩＸ−ＸＬＩＩの化合物及び塩に対する好ましい他のＲ１及びＲの定義は、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、特に、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、及びジフルオロメトキシ基を含んでいる。
Ｒ２はＣ３−Ｃ５アルキル基である。好ましいＲ２はブチル基又はメトキシブチル基である。
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。好ましいＲ４はＣ１−Ｃ５アルキル基である。
Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル基で、メチル基が好ましい。
Ｒ７は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、及びエトキシ基から独立して選ばれる０から３個の基である。好ましいＲ７は無しかメチル基である。本発明の好ましいある化合物において、フェニル基は式Ｉ−ＸＬＩＩにおいてＲ７で置換されているように示されている（式ＩのＡｒ１に対応し、それぞれがＲ７で置換されていてもよい、チエニル基又はピラゾリル基の代わりでもある）。
Ｒ９及びＲ１０はピペロニル基又は他の複素環基上のどの位置に存在していてもよく、ハロゲン原子、メチル基、及びメトキシ基から選ばれる独立した０から３個を示す。好ましくはＲ９及びＲ１０は存在しない。
Ｒ１１はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、−ＣＦ２ＣＨＦ２、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、メチルチオ基、エチルチオ基、−ＳＯ２ＮＨ２、及び−ＳＯ２ＣＨ３からから選ばれる０から３個の基を示す。Ｒ１１又はＲ１２が１個メタ又はパラ置換されて存在する化合物が特に好ましい。
Ｒ２はＣ３−Ｃ５アルキル基である。好ましいＲ２はブチル基又はメトキシブチル基である。
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。好ましいＲ４はＣ１−Ｃ５アルキル基である。
Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル基で、メチル基が好ましい。
Ｒ７は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、及びエトキシ基から独立して選ばれる０から３個の基である。好ましいＲ７は無しかメチル基である。本発明の好ましいある化合物において、フェニル基は式Ｉ−ＸＬＩＩにおいてＲ７で置換されているように示されている（式ＩのＡｒ１に対応し、それぞれがＲ７で置換されていてもよい、チエニル基又はピラゾリル基の代わりでもある）。
Ｒ９及びＲ１０はピペロニル基又は他の複素環基上のどの位置に存在していてもよく、ハロゲン原子、メチル基、及びメトキシ基から選ばれる独立した０から３個を示す。好ましくはＲ９及びＲ１０は存在しない。
Ｒ１１はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、−ＣＦ２ＣＨＦ２、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、メチルチオ基、エチルチオ基、−ＳＯ２ＮＨ２、及び−ＳＯ２ＣＨ３からから選ばれる０から３個の基を示す。Ｒ１１又はＲ１２が１個メタ又はパラ置換されて存在する化合物が特に好ましい。
ここで提供される式Ｉの代表的な化合物は、これに限定されないが、実施例１−４１に具体的に記載されているようなものである。そこに述べられている具体的な化合物は、単に代表的なものであり、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないとういことは明らかであろう。更に、上で述べたように、本発明の全ての化合物は、水和物、遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩として存在させることができる。
式Ｉ（及びその下位の式）の置換された化合物のあるものは１又はそれ以上の立体異性中心（不斉中心）を有する。このある実施態様においては、このような化合物はエナンチオマーであり、少なくとも５５％の鏡像異性体過剰率を有しているだろう。さらなる実施態様においては、このような化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％の鏡像異性体過剰率を有している。１又はそれ以上の立体異性中心を持つある化合物は少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有している。
式Ｉ（及びその下位の式）のある化合物は２又はそれ以上の立体異性中心（不斉中心）を有する。ある態様においては、このような化合物は少なくとも５５％のジアステレオマー過剰率を有している。さらなる態様においては、このような化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９８％のジアステレオマー過剰率を有している。２又はそれ以上の立体異性中心（不斉中心）を有するある化合物は、少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率を有している。
ここで提供されるアリールイミダゾール類及び関連化合物は、標準的なインビトロＣ５ａ受容体介在走化性アッセイ（実施例４６に記載されている）、放射性リガンド結合アッセイ（実施例５１に記載されている）、又はＣ５ａ受容体介在カルシウム非固定化アッセイ（この実施例５３に記載されている）を用いて測定できるような、Ｃ５ａ受容体活性及び／又はリガンド結合を検出可能な程度に改変（調節）する。好ましい化合物は、このような標準的なＣ５ａ受容体介在走化性アッセイ、放射性リガンド結合アッセイ及び／又はカルシウム非固定化アッセイにおいて、約５００ｎＭ又はそれ以下のＩＣ５０を示し、より好ましくは、このようなアッセイで、約２５０ｎＭ又はそれ以下のＩＣ５０を、さらに好ましくはこのようなアッセイで、約２００、１５０、１００、５０、２５、１０、又は５ｎＭ又はそれ以下のＩＣ５０値を示す。
最初の化合物の特徴付けは、実施例に述べられているような、Ｃ５ａ受容体結合アッセイ又は機能アッセイを用いて容易に実施でき、このような試験を高速スクリーニングができるようにセッティングして適用することにより迅速に処理することができるであろう。インビボにおけるＣ５ａが誘発する好中球減少に対する効果の測定に適するアッセイはもとより、低分子化合物のＣ５ａ受容体結合及び受容体調節活性における効果を測定するのに適する更なるアッセイは刊行物、例えば、実施例６−９、第１９−２３欄の開示及び第１−２欄の補体と炎症についての考察が本明細書に参照として取り込まれている米国特許第５，８０７，８２４号に見出すことができる。当業者であれば、このようなアッセイは必要応じて異なった種の細胞又は動物の使用に容易に適用できるということを認識できる。
ある態様において、好ましい化合物は、経口投与によるバイオアベイラビリティー（半致死量又は、好ましくは、薬学的に許容される経口投与量、好ましくは２グラム以下、更に好ましくは１グラム又はそれ以下が、検出可能な程Ｃ５ａが誘発する好中球減少の減弱のようなインビボ効果を示すような）、ナノモル濃度で、好ましくはナノモル以下の濃度で、白血球の走化性を阻止する能力、低毒性（好ましい化合物はＣ５ａ受容体調節量を対象に投与したときに無毒性である）、最小の副作用（好ましい化合物はその化合物のＣ５ａ受容体調節量を対象に投与したとき、プラセーボと比較しうる副作用を生じる）、血清タンパク質との低結合性、並びに好ましいインビトロ及びインビボでの半減期（好ましい化合物は、１日４回投与、好ましくは１日３回投与、更に好ましくは１日２回投与、最も好ましくは１日１回投与を許容する、インビトロ半減期と等しいインビボ半減期を示す）、を含む好ましい薬理学的な性質を有している。補体活性の部位への体内分布も好ましい（例えば、中枢神経系の疾患の治療に用いられる化合物は血液脳関門を通過することが好ましいのに対し、抹消疾患の治療に用いられる化合物の低い脳内濃度が好ましい）。
本技術分野でよく知られている日常のアッセイはこれらの性質を評価し、特定の用途のための優れた化合物を特定するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層のような、ヒトの腸管細胞単層を越える輸送が含まれる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の通過は、化合物を投与された（例えば、静脈内に）実験動物中の化合物の脳内濃度から予測することができる。血清タンパク質との結合は、Ｏｒａｖｃｏｖａ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ ６７７；１−２７ に記載されているような、アルブミン結合アッセイから予測することができる。化合物の半減期は、有効量を達成するのに必要な化合物の投与回数に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ ａｎｄ Ｇｉｅｓｃｈｅｎ（１９９８）Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２６；１１２０−２７ に記載されているような、ミクロソーム半減期のアッセイから予測できる。
毒性及び副作用は任意の標準的な方法を用いて評価することができる。一般的に、ここで用いられている「無毒性」という語は相対的な意味で理解されなければならず、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって動物（好ましくは、ヒト）への投与について承認されている物質を参照することを意図し、また確立された基準を保ちつつ、ＦＤＡによって動物（好ましくは、ヒト）への投与についての承認を得られるものである。毒性は細胞ＡＴＰ生成に対する効果を検定するアッセイを用いても評価される。利用できる他のアッセイには、エームス試験のような微生物復帰突然変異アッセイ、更に標準的な催奇形成アッセイ及び発癌性アッセイも含まれる。好ましくは、ここで提供される化合物のある用量（すなわち、有効なインビボ濃度を生ずる用量）の投与が心臓のＱＴ間隔（すなわち、モルモット、ミニブタ又はイヌの心電図で判断して）を延長させないことである。毎日５日間、好ましくは１０日間投与したときに、このような用量が、対体重比が、実験齧歯動物（例えば、マウス又はラット）における対応するコントロールよりも１００％以上、好ましくは７５％以下、及び更に好ましくは５０％以下の増加することによる肝肥大を引き起こさない。このような用量はまた、イヌ又はその他の非−齧歯動物における、対応する未処理コントロールに対する肝臓の体重比が５０％以上、好ましくは２５％以下、更に好ましくは１０％以下の増加をきたす肝肥大を引き起こさないことが好ましい。
ある好ましい化合物は、インビボで肝細胞から肝酵素（例えば、ＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴ）の実質的な分泌を促進しない。好ましくは、上記の用量はこのような酵素の血清中の濃度を、インビボで実験齧歯動物における対応するコントロールよりも１００％以上、好ましくは７５％以上、更に好ましくは５０％以上に上昇させない。同様に、インビトロでの治療最小濃度の２倍、好ましくは５倍、最も好ましくは１０倍の濃度（インビトロで細胞と接触及び培養させる培地中又はこのような他の溶液中の）が、インビトロで肝細胞から培地へ、未処理細胞から培地へで見られる基準濃度以上に、このような肝酵素のどれも、検出可能な程の分泌を引き起こさない。
ある態様において、好ましい化合物は高い特異性を持って、その受容体−調節効果を発揮する。このことは、これらはＣ５ａ受容体以外のある受容体とのみ、１００ナノモル以上の、好ましくは１マイクロモル以上の、更に好ましくは４マイクロモル以上の親和性定数で、結合し、活性化し、又はその活性を阻害することを意味する。本発明は、Ｃ５ａ受容体に対し、他の細胞性受容体より２００倍大きい親和性を示す、Ｃ５ａ受容体を特異的に調節する化合物も含有する。このような受容体は、アルファ−又はベータ−アドレナリン作用性受容体、ムスカリン受容体（特に、ｍ１、ｍ２又はｍ３受容体）、ドーパミン受容体、及び代謝型グルタミン酸受容体のような神経伝達物質受容体を、さらにヒスタミン受容体及びサイトカイン受容体（例えば、インターロイキン受容体、特にＩＬ−８受容体）をも含有する。これらの受容体は、ＧＡＢＡＡ受容体、生物活性ペプチドの受容体（Ｃ５ａ受容体及びＣ３ａ受容体以外で、ＮＰＹ又はＶＩＰ受容体を含む）、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体、及びホルモン受容体（例えば、ＣＲＦ受容体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体又はメラニン凝集ホルモン受容体）も含むことができる。高特異的に作用する化合物は一般的に殆んど副作用を示さない。
ある態様において、ここで提供されるモジュレータは、ＧＡＢＡ受容体、ＭＣＨ受容体、ＮＰＹ受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体及びＶＲ１受容体のような炎症応答に介在しない受容体と高い親和性で又は中程度の親和性ででも、検出可能な程度に結合しない。更に、又は同様に、ある好ましいＣ５ａ受容体モジュレータは、炎症応答に介在しない受容体に対するよりも実質的に高い（例えば、少なくとも５倍高い、少なくとも１０倍高い又は少なくとも１００倍高い）Ｃ５ａ受容体に対する親和性を示す。炎症応答に介在しない受容体との結合を評価するアッセイは、例えば第１６−１７欄の実施例１４にある、ＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイの開示が参照として本明細書に取り込まれている米国特許第６，３１０、２１２号；１０４−１０５頁の実施例２にあるＭＣＨ受容体結合アッセイの開示が参照として本明細書に取り込まれている米国特許出願第１０／１５２，１８９号；第４５−４６欄の実施例１９にあるＣＲＦ１及びＮＰＹ受容体結合アッセイの開示が参照として本明細書に取り込まれている米国特許第６，３６２，１８６号；第１０欄のドーパミン受容体結合アッセイの開示が参照として本明細書に取り込まれている米国特許第６，３５５，６４４号；及び第１４欄の実施例４−５にある、ＶＲ１受容体結合アッセイの開示が参照として本明細書に取り込まれている米国特許第６，４８２，６１１号に記載されているようなものを含む。本発明で提供されるＣ５ａ受容体モジュレータは、その必要はないが、Ｃ３ａ受容体及び／又はＡ３受容体のような炎症応答介在受容体として知られている他の１又はそれ以上の受容体と結合できることは明らかである。
好ましい化合物は、本明細書で考察されるどのＣ５ａ受容体介在の機能アッセイにおいても有意な（例えば、５％以上の）作動薬活性を有さないＣ５ａ受容体拮抗薬である。特に、この好ましくない作動薬活性は、例えば、天然の作動薬であるＣ５ａの非存在下で、低分子介在ＧＴＰ結合を測定することによる、実施例５２のＧＴＰ結合アッセイで評価できる。同様に、カルシウム非固定化アッセイ（例えば、実施例５３の）で低分子化合物は、天然の作動薬であるＣ５ａの非存在下でその化合物のカルシウム濃度を変化させる能力を直接試験することができる。ここで提供される化合物のＣ５ａ作動薬活性の好ましい範囲は、天然の作動薬であるＣ５ａによって誘発される応答の１０％、５％又は２％以下である。
更に、好ましいＣ５ａ受容体モジュレータは、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４のような、ミクロソームチトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。好ましいＣ５ａ受容体モジュレータはまた、インビトロ又はインビボで細胞毒性を示さず、染色体異常誘発性ではなく（例えば、マウスの赤血球前駆細胞の小核アッセイ、エームス小核アッセイ、らせん小核アッセイなどを用いて測定）及び姉妹染色分体交換（例えばチャイニーズハムスターの卵巣細胞において）を誘発しない。また、インビトロ好中球ＯＢアッセイを用いて簡便に測定できる、炎症細胞（例えば、好中球）におけるＣ５ａ誘発酸化的バースト（ＯＢ）の発生を阻害するＣ５ａ受容体モジュレータが好ましい。
検出を目的として、ここで提供される化合物は同位体標識又は放射性標識することができる。従って、式Ｉ（又はここで特に示されている他のいくつかの式）で示される化合物は、原子量又は質量数が通常天然で見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられた１又はそれ以上の原子を有していてもよい。ここで提供される化合物に存在させることができる同位元素の例は、２Ｈ、３Ｈ，１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のような重同位体での置換は、例えば増加されたインビボ半減期又は必要投与量の減少のようなより高い代謝安定性がもたらすいくつかの治療利益をもたらすので、ある状況下では好ましいであろう。
使用方法
ここで提供されるＣ５ａ受容体モジュレータはインビトロ及びインビボの両方で、多くの状況でＣ５ａ受容体の作動薬又は（好ましくは）拮抗薬として用いられる。ある態様において、Ｃ５ａ拮抗薬は、インビトロ又はインビボで、Ｃ５ａ受容体リガンド（例えば、Ｃ５ａ）のＣ５ａ受容体との結合を阻害するために用いられる。一般的に、このような方法は、Ｃ５ａ受容体を、水溶液中Ｃ５ａ受容体リガンドの存在下に、このリガンドがＣ５ａ受容体と結合するのに適当ではない条件下で、十分な量のここで提供される式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物と接触させることよりなる。このＣ５ａ受容体は懸濁液（例えば、分離された膜又は細胞調合液中）又は培養又は単離された細胞中に存在させることができる。ある態様では、Ｃ５ａ受容体は患者に存在する細胞によって発現され、水溶液は体液である。一般的に、受容体と接触させるＣ５ａ受容体モジュレータの量は、例えば、実施例５１で述べられているような放射性リガンド結合アッセイ、実施例５３で述べられているようなカルシウム非固定化アッセイ、又は実施例４６で述べられているような走化性アッセイを用いて測定されるような、インビトロでＣ５ａがＣ５ａ受容体と結合するのに十分な水溶液中の濃度をもたらさなければならない。好ましくは、この濃度は、インビトロでの走化性アッセイにおいて、コントロールアッセイ（ここで提供される化合物が添加されていないもの）で観測される走化性のレベルが、ここで述べられている化合物を添加したアッセイで測定された濃度よりも有意に高く（有意差は、スチューデントＴ−検定のような、通常のパラメトリック統計解析法を用いたｐ≦０．０５として検定した）なるように白血球細胞の走化性性を阻止するのに十分なものである。
ここで提供されるＣ５ａ受容体モジュレータはインビトロ及びインビボの両方で、多くの状況でＣ５ａ受容体の作動薬又は（好ましくは）拮抗薬として用いられる。ある態様において、Ｃ５ａ拮抗薬は、インビトロ又はインビボで、Ｃ５ａ受容体リガンド（例えば、Ｃ５ａ）のＣ５ａ受容体との結合を阻害するために用いられる。一般的に、このような方法は、Ｃ５ａ受容体を、水溶液中Ｃ５ａ受容体リガンドの存在下に、このリガンドがＣ５ａ受容体と結合するのに適当ではない条件下で、十分な量のここで提供される式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物と接触させることよりなる。このＣ５ａ受容体は懸濁液（例えば、分離された膜又は細胞調合液中）又は培養又は単離された細胞中に存在させることができる。ある態様では、Ｃ５ａ受容体は患者に存在する細胞によって発現され、水溶液は体液である。一般的に、受容体と接触させるＣ５ａ受容体モジュレータの量は、例えば、実施例５１で述べられているような放射性リガンド結合アッセイ、実施例５３で述べられているようなカルシウム非固定化アッセイ、又は実施例４６で述べられているような走化性アッセイを用いて測定されるような、インビトロでＣ５ａがＣ５ａ受容体と結合するのに十分な水溶液中の濃度をもたらさなければならない。好ましくは、この濃度は、インビトロでの走化性アッセイにおいて、コントロールアッセイ（ここで提供される化合物が添加されていないもの）で観測される走化性のレベルが、ここで述べられている化合物を添加したアッセイで測定された濃度よりも有意に高く（有意差は、スチューデントＴ−検定のような、通常のパラメトリック統計解析法を用いたｐ≦０．０５として検定した）なるように白血球細胞の走化性性を阻止するのに十分なものである。
ここにおいては、Ｃ５ａ受容体の情報伝達活性を調節する、好ましくは阻害する方法も提供される。このような調節は、Ｃ５ａ受容体を（インビトロ又はインビボで）十分な量のここで提供されるＣ５ａ受容体モジュレータの１つ又はそれ以上と、モジュレータが受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって行われる。受容体は溶液又は懸濁液中、培養されたか単離された細胞調合液中、又は患者内に存在できる。情報伝達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性における効果を検出（カルシウム非固定化又は流動も参照して）するか、又はＣ５ａ受容体介在細胞走化性における効果を検出することによって評価できる。一般的に、Ｃ５ａ受容体モジュレータの有効量は、実施例５３で述べられているカルシウム非固定化アッセイでインビトロでのＣ５ａ受容体情報伝達、又は実施例４６で述べられているアッセイでのＣ５ａ受容体介在細胞走化性を調節するのに十分な濃度（受容体と接触させる水溶液中の）をもたらすのに十分な量である。ここで提供されるＣ５ａ受容体モジュレータは好ましくは、患者（例えば、ヒト）に経口又は局所投与され、Ｃ５ａ受容体の情報伝達活性を調節する間、動物の少なくとも１つの体液中に存在する。
本発明は更に、Ｃ５ａ受容体調節に応答する病気を患っている患者の治療方法も提供する。ここで用いられる、「治療」という語は病気を緩和する治療及び症状の治療を包含し、どちらも予防的（即ち、症状の発現前に、症状の重症度を阻止、遅延又は減少するため）又は治療的（症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるため）であってもよい。病気は、Ｃ５ａ受容体活性の調節が、局在するＣ５ａ受容体リガンドの量及び／又は病気又は症状の緩和に係らず、好ましくないＣ５ａ受容体活性を減弱させるなら、「Ｃ５ａ受容体調節に応答する」。ここで述べられているような用量を用いる患者は霊長類（特にヒト）、飼いならされたペット（イヌ、ネコ、ウマのような）及び家畜（ウシ、ブタ、ヤギのような）を含む。
Ｃ５ａ受容体調節に応答する病気は下記のものを含む。
自己免疫疾患−例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、乾癬、クローン病、脈管炎、過敏性腸症候群、皮膚節炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性の溶血性貧血及び血小板減少症状、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎及び肺出血）、免疫性血管炎、皮膚移植拒絶、及び臓器移植の超急性拒絶。
自己免疫疾患−例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、乾癬、クローン病、脈管炎、過敏性腸症候群、皮膚節炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性の溶血性貧血及び血小板減少症状、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎及び肺出血）、免疫性血管炎、皮膚移植拒絶、及び臓器移植の超急性拒絶。
炎症性疾患及び関連する病気−例えば、好中球減少症、敗血症、肺血性ショック、アルツハイマー病、脳卒中、重症の火傷に伴う炎症、肺外傷、及び虚血−再還流傷害、変形性関節症、さらに急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）。インシュリン依存性糖尿病に伴う病的な後遺症（糖尿病性網膜症を含む）、狼瘡腎炎、ヘイマン腎炎（Ｈｅｙｍａｎ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、膜性及び他の型の糸球体腎炎、接触性過敏応答、及び体外透析後症候群（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｐｏｓｔ−ｄａｉａｌｙｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）のような、血液の体外循環中（例えば、血液透析中又は、例えば冠動脈バイパス移植又は心臓弁の取替えのような血管手術に際して）に起こるような、血液の補体活性を引き起こすことができる人工臓器の表面への接触によるか、又は血液の他の人工血管又は容器の表面（例えば、心室補助装置、人工心臓装置、輸血管、血液貯蔵バッグ、血漿交換、血小板交換、など）への接触による炎症もまた含まれる。
心臓血管及び脳血管の障害−例えば、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテロム性動脈硬化、外傷性中枢神経系損傷、及び虚血性心疾患。
心臓血管及び脳血管の障害−例えば、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテロム性動脈硬化、外傷性中枢神経系損傷、及び虚血性心疾患。
更なる態様において、Ｃ５ａ受容体モジュレータは、提供者の臓器を被提供患者へ臓器移植する前に灌流するために用いることができる。このような灌流は、インビトロ及び／又はインビボでＣ５ａ受容体介在効果を阻害するのに十分なモジュレータ濃度よりなる溶液（例えば、医薬組成物）を用いて行うことが好ましい。このような灌流は、灌流していない提供者の臓器の移植を受けたコントロールの被提供患者（限定無しで、ヒストリカルコントロールを含む）に生じたものに比べて、臓器移植に伴う１又はそれ以上の炎症性の続発症の重症度及び頻度を減少させることが好ましい。
ここで提供される治療方法は、一般的に１又はそれ以上の本発明化合物の有効量を患者へ投与することよりなる。適合する患者は、ここで特定した疾患又は病気に罹っているか罹りやすい（即ち、予防治療）ような患者を含む。本発明に従う治療の典型的な患者は哺乳類、特に霊長類、とりわけヒトである。他の適合する患者はイヌ、ネコ、ウマなどのような飼いならされたペット、又はウシ、ブタ、ヤギなどのような家畜を含む。
一般的に、ここで提供される治療方法は１又はそれ以上のここで提供される化合物の有効量を患者へ投与することよりなる。有効量はＣ５ａ受容体活性を調節するのに十分な量及び／又は患者の症状を軽減又は緩和させるのに十分な量であればよい。好ましくは、投与量はインビトロで白血球（例えば、好中球）の走化性を検出可能な程阻害するのに十分に高い化合物（又はプロドラッグであれば、活性代謝物）の血漿濃度を生じるのに十分な量である。投薬計画は用いる化合物及び治療する特定な状況により様々である；多くのの疾患の治療には、１日４回又はそれ以下の頻回投与が好ましい。一般的に、１日２回投与計画が更に好ましく、１日１回投与が最も好ましい。しかしながら、特定の患者への特定の投与量及び投与計画は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組合せ（すなわち、患者に投与された他の薬剤）及び治療している特定の病気の重症度を含む多くの要因、さらに処方した医者の判定をも含む多くの要因に依存するということが理解されるであろう。一般に、有効な治療をもたらすのに十分な最小用量を使用することが好ましい。患者は、通常、治療又は予防されている条件に対して適当な医学的又は獣医学的な基準を用いて治療効果を観察される。
上で述べたように、ここで提供される化合物及び組成物はＣ５ａ受容体介在走化性の阻害剤として有用である（例えば、これらはこのような走化性アッセイにおいて標準物質として使用できる）。従って、Ｃ５ａ受容体介在の細胞走化性、好ましくは白血球（例えば、好中球）の走化性を阻害する方法がここで提供される。このような方法は、白血球（好ましくは、霊長類の白血球、特にヒトの白血球）を１又はそれ以上のここで提供される化合物と接触させることよりなる。好ましくは、濃度はこのようなインビトロ走化性アッセイにおいて白血球の走化性を阻害するのに十分であり、これによって、上で述べたように、コントロールアッセイで観察された走化性の濃度が、ここで述べられている化合物が添加されているアッセイで観察された濃度よりも、有意に高くなる。
別の態様においては、本発明は、ここで提供される化合物のインビトロ及びインビボでの多様な非−医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識化され、Ｃ５ａ受容体（細胞調合液又は組織の切片、調合液又はこれらの分画のようなサンプル中の）の検出及び局在化のプローブとしても使用される。化合物は、Ｃ５ａ受容体活性のアッセイにおけるポジティブコントロールとして、候補化合物のＣ５ａ受容体への結合能力を測定するための標準物質として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の放射性追跡子としても使用できる。このような方法は生体内のＣ５ａ受容体を特徴付けするために使用することができる。例えば、Ｃ５ａ受容体モジュレータをよく知られた多種の技術（例えば、ここで述べられているような、トリチウムのような放射性核種で放射性標識化）を用いて標識化し、そしてサンプルと適当な培養時間（例えば、結合の経時変化の第１回試験で測定）培養する。培養に引き続き、結合しなかった化合物を除去し（例えば洗浄により）、結合した化合物を、標識化を利用する適当な方法（例えば、標識化化合物のオートラジオグラフ又はシンチュレーションカウント；分光方法は発光基及び蛍光基の検出のために利用できる）を用いて検出する。コントロールとして、標識化された化合物と過剰量（例えば、１０倍多い）の非標識化化合物を同じ方法で処理する。試験サンプル中にコントロール中よりも多量の検出可能な標識が残っていることは、サンプル中にＣ５ａ受容体が存在することを示している。培養細胞又は組織サンプル中のＣ５ａ受容体の受容体ラジオグラフィー（受容体解析）を含む検出アッセイは ｓｅｃｔｉｏｎｓ ８．１１ｔｏ ８．１９ｏｆ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ中でＫｕｈａｒによって記載されたように実施することができる。
ここで提供されるモジュレータは各種のよく知られている細胞分離方法中でも使用できる。例えば、モジュレータを、インビトロでＣ５ａ受容体（受容体−発現細胞から単離）を固定し、単離するために、親和性リガンドとして用いるために組織培養プレート又は他の支持体の内表面に結合させることができる。１つの好ましい態様において、フルオレッセンのような、蛍光標識に結合したモジュレータを細胞と接触させ、次いで蛍光細胞分析分離装置（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
医薬製剤
本発明は少なくとも１つの生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に、１又はそれ以上のＣ５ａ受容体モジュレータからなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば１又はそれ以上の水、緩衝液（例えば、中性緩衝食塩液又はリン酸緩衝食塩液）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキサイド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、蛋白、アジュバント、グリシンのようなポリペプチド又はアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は防腐剤よりなる。上で述べたように、他の活性成分をここで提供される医薬組生物中に含有させることができる（しかし必要はない）。
本発明は少なくとも１つの生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に、１又はそれ以上のＣ５ａ受容体モジュレータからなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば１又はそれ以上の水、緩衝液（例えば、中性緩衝食塩液又はリン酸緩衝食塩液）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキサイド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、蛋白、アジュバント、グリシンのようなポリペプチド又はアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は防腐剤よりなる。上で述べたように、他の活性成分をここで提供される医薬組生物中に含有させることができる（しかし必要はない）。
担体はしばしば化合物の安定性又はバイオアベイラビリティーを調節する目的で、患者へ投与前に活性化合物に加えられる物質である。このような製剤中に用いられる担体は一般に、生体適合性があり、生体分解性もあるであろう。担体は例えば、血清アルブミン（例えば、ヒト又はウシ）、卵白アルブミン、ペププチド、ポリリジン、及びアミノデキストラン及びポリアミドアミンのようなポリサッカライド、のような１価又は多価の分子を含む。担体は、例えばポリアセテート、ポリグリコレート、ポリ（ラクチド−グリコリド）、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロース又はデキストランよりなるビーズ及び微粒子のような固体支持物質も含む。担体は、共有結合（直接又はリンカー基を介するかの両方）、非共有相互作用又は混合を含む多くの方法で化合物を担う。
医薬組成物は、局所、経口、経鼻、経直腸又は注射投与を含む、いくつかの好ましい投与方法のために製剤化できる。ある態様においては、経口で用いるのに適した形態の組成物が好ましい。このような形態は、例えばピル、錠剤、トローチ、キャンディー、水性又は油性の懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤を含む。更なる他の態様において、ここで提供される組成物は凍結乾燥物として製剤化することができる。ここで用いられる注射という語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、頭蓋内、髄腔内及び腹腔内注射を、また同様ないくつかの注射又は注入技術をも包含する。
経口使用のための組成物は医薬組成物製造用の技術として知られているいくつかの方法に従って製造でき、魅力的で口当たりのよい製剤を提供するために、１又はそれ以上の甘味剤、着香剤、着色剤、及び防腐剤を含んでいてもよい。錠剤は錠剤加工に適した生理学的に許容される担体との混合物として活性成分を含んでいる。このような担体は例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、増粒及び崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑択剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を含む。錠剤は被覆されていないか、消化管内での分解及び吸収を遅らせて長時間にわたる持続効果をもたらす公知の技術で被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間延長物質を利用することができる。
経口投与用の製剤は、活性成分が不活性固体の希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル、又は活性成分が水又は油性媒体（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても存在していてもよい。
水性懸濁剤は水性懸濁剤の加工に適した担体との混合物として活性物質を含んでいる。このような担体は懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガガントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような天然のリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノラウリン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物）を含む。水性懸濁剤は１又はそれ以上の防腐剤例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１又はそれ以上の着色剤、１又はそれ以上の着香剤、及び蔗糖又はサッカリンのような甘味剤よりなっていてもよい。シロップ及びエリキシル剤はグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又は蔗糖のような甘味剤で製剤化できる。このような製剤は１又はそれ以上の粘滑剤、防腐剤、着香剤、及び／又は着色剤も含んでいてよい。
油性懸濁剤は活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油、又はヤシ油）又は流動パラフィンのような鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。この油性懸濁剤は蜜蝋、硬パラフィン、又はセチルアルコールのような増粘剤を含んでいてもよい。上で述べたような甘味剤、及び／又は着香剤を口当たりのよい経口製剤を提供するために添加してもよい。このような懸濁剤はアスコルビン酸のような抗酸化剤を加えて保存することができる。
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性粉末又は顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１又はそれ以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適当な分散性粉末又は顆粒及び懸濁化剤は既に上で述べたように例示されている。更なる賦形剤、例えば甘味、着香、着色剤も存在させることができる。
医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）、又はこれらの混合物であってよい。好ましい乳化剤は天然のゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガガントゴム）、天然のリン脂質（例えば、ソラマメ、レクチン、及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、ソルビタンモノラウレート）、及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を含む。乳剤は１又はそれ以上の着香及び／又は着色剤も含んでいてもよい。
医薬組成物は、モジュレータが、用いる賦形剤及び濃度に基づいて賦形剤に懸濁又は溶解されている無菌の注射用水性又は油性懸濁液として製剤化することができる。このような組成物は上で述べたような、適当な分散、湿潤剤及び／又は懸濁化剤を用いる公知技術に従って製剤化することができる。使用しうる媒体及び溶媒は、水、１，３−ブタノール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、滅菌、不揮発油を溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む、いくつかの滅菌不揮発油を使用できる。更に、オレイン酸のような脂肪酸を注射組成物の製剤中で使用することができ、局所麻酔薬のような補助剤、防腐剤及び／又は緩衝剤も媒体中に溶解させることができる。
Ｃ５ａ受容体モジュレータは坐剤（例えば、直腸投与用）の形態でも投与することができる。このような組成物は薬剤と刺激のない賦形剤を混合することによって製造できる。この賦形剤は常温では固定であるが、直腸内温度では液体あるので、直腸内で溶解して薬剤を放出する。このような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。
医薬組成物は徐放製剤（すなわち、投与後にモジュレータをゆっくり放出する効果を有するカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般的に、よく知られた技術を用いて製造でき、例えば経口、経直腸又は皮下移植によって、又は目的の場所に移植することによって投与することができる。このような製剤中で使用される基材は生体適合性があり、及び生体分解性でもあり；好ましくは、この製剤はモジュレータ放出の比較的一定な濃度を提供する。徐放製剤中のモジュレータの量は、例えば、移植場所、放出の速度及び予定時間、及び治療又は予防される症状の性質によって決まる。
上記投与方法に加え又はこれと共に、モジュレータは食品又は飲料水（例えば、ペット（イヌまたはネコのような）及び家畜を含む非−ヒトに投与用）に容易に添加することができる。動物用飼料及び飲料水組成物は、動物が飲食物と共に組成物の好ましい量を摂取できるように製剤化することができる。この組成物を飼料及び飲料水への添加用のプレミックスの形にすることも便利である。
ここで提供されるＣ５ａ受容体モジュレータは一般的に、インビトロでアッセイしたときにＣ５ａのＣ５ａ受容体への結合を検出可能な程に阻害するのに十分な体液（例えば、血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、リンパ液、細胞間液、涙又は尿）中の濃度を達成する量を投与される。ここで述べられているように、認識できるような患者の利益をもたらすなら、用量は効果的であると考えられる。好ましい全身用量は１日体重１Ｋｇ当り、約０．１ｍｇから約１４０ｍｇの範囲（患者１日当り約０．５ｍｇから約７ｇ）であり、経口投与の用量は一般的に静脈内投与用量よりも５−２０倍高い。担体と一緒に単回投与形態を製造することができる活性成分の量は、治療する患者や特定の投与方法によって変化するであろう。単位投与製剤は一般的に、約１ｍｇから約５００ｍｇの間の活性成分を含有している。
医薬組成物はＣ５ａ受容体調節に応答する症状（例えば、関節リウマチ、乾癬、心臓血管疾患、再還流傷害、気管支喘息、アルツハイマー病、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、虚血性心疾患又は虚血−再還流傷害）を治療するために包装することができる。包装された医薬組成物は少なくとも１つの本発明が提供するＣ５ａ受容体モジュレータの有効量を保持している容器及びここに入っている組成物は患者のＣ５ａ受容体調節に応答する症状の治療に使用するためのものであると指示している取扱説明書（例えば、ラベリング）を含んでいてもよい。
化合物の製造
本発明化合物を製造する代表的な方法は以下のスキームに示されている。スキーム及び添付の実施例中に多くの略語が用いられており、ここにリストアップされている。
本発明化合物を製造する代表的な方法は以下のスキームに示されている。スキーム及び添付の実施例中に多くの略語が用いられており、ここにリストアップされている。
使用されている略語
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキサイド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＡｃ 酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＡｃＯＮａ 酢酸ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｐＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ３Ｏ＋ 酸性水溶液
ＨＣＨＯ ホルムアルデヒド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＭｅＬｉ メチルリチウム
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＳＡＭＰ （Ｓ）−（−）−１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン
ＲＡＭＰ （Ｒ）−（＋）−１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＮＨ３−Ｈ２Ｏ 水酸化アンモニウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＭｅＩ ヨー化メタン
ＢｕＢｒ 臭化 ｎ−ブチル
ｎ−ＢｕＩ ヨー化 ｎ−ブチル
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＩ ヨー化ナトリウム
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン
Ｍｅ２ＮＨ ジメチルアミン
ＲＢ（ＯＨ）２ アルキル又はアリール ホウ酸
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＢＨ３ ボラン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ 水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム
Ｂｒ２ 臭素
ＮＢＳ Ｎ−ブロモサクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロサクシンイミド
ＣｕＢｒ２ 臭化銅（ＩＩ）
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）トリフルオロ硫黄
〔Ｏ〕 酸化
ＡｇＮＯ３ 硝酸銀
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾフェノン
ＭｎＯ２ 二酸化マンガン（ＩＩ）
ＳｉＯ２ シリカ
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ 薄層クラマトグラフィー
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｈｚ ヘルツ
δ ケミカルシフト
ＣＤＣｌ３ 重クロロホルム
ＭＳ 質量分析法
ｍ／ｚ 質量／電荷の比
（Ｍ＋１） 質量＋１
〔α〕Ｄ 比旋光度
ｃ 濃度
ｅｑ． 当量
スキーム１−１０中の可変基、例えばＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、他に特定しない限り、上記式Ｉで定義されているようなものである。
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキサイド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＡｃ 酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＡｃＯＮａ 酢酸ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｐＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ３Ｏ＋ 酸性水溶液
ＨＣＨＯ ホルムアルデヒド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＭｅＬｉ メチルリチウム
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＳＡＭＰ （Ｓ）−（−）−１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン
ＲＡＭＰ （Ｒ）−（＋）−１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＮＨ３−Ｈ２Ｏ 水酸化アンモニウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＭｅＩ ヨー化メタン
ＢｕＢｒ 臭化 ｎ−ブチル
ｎ−ＢｕＩ ヨー化 ｎ−ブチル
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＩ ヨー化ナトリウム
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン
Ｍｅ２ＮＨ ジメチルアミン
ＲＢ（ＯＨ）２ アルキル又はアリール ホウ酸
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＢＨ３ ボラン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ 水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム
Ｂｒ２ 臭素
ＮＢＳ Ｎ−ブロモサクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロサクシンイミド
ＣｕＢｒ２ 臭化銅（ＩＩ）
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）トリフルオロ硫黄
〔Ｏ〕 酸化
ＡｇＮＯ３ 硝酸銀
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾフェノン
ＭｎＯ２ 二酸化マンガン（ＩＩ）
ＳｉＯ２ シリカ
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ 薄層クラマトグラフィー
１ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｈｚ ヘルツ
δ ケミカルシフト
ＣＤＣｌ３ 重クロロホルム
ＭＳ 質量分析法
ｍ／ｚ 質量／電荷の比
（Ｍ＋１） 質量＋１
〔α〕Ｄ 比旋光度
ｃ 濃度
ｅｑ． 当量
スキーム１−１０中の可変基、例えばＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、他に特定しない限り、上記式Ｉで定義されているようなものである。
スキーム１．１−アルキル−２−アリール−５−アミノメチルイミダゾール類の合成
スキーム１で示したように、適切に置換されているアリールアミン１０をメタノール中の塩化水素ガスで処理し、次いで遊離塩基にするため塩基で処理すると、イミド体１１に変換する。アミジン１２は１１から１級アミンで処理することにより製造される。２−アリールイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド１３は１２から、化学文献に記載されているいくつかの方法のうちの１つ、例えば塩基の存在下に２−ブロモ−３−イソプロポキシアクロレインで処理することによって、製造される。例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：８４９（Ｓｈｉｌｃｒａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９７）を参照。
アルデヒド１３は次いで、 適切な有機金属で処理してヒドロキシメチルイミダゾール１４に変換する。１４の水酸基をハロゲン原子又はスルホン酸エステル脱離基に変換させる。この中間体を塩基の存在下に適切な２級アミン処理すると２−アリール−４−アミノメチルイミダゾール１５が得られる。一方、１５のアミノアルキル官能基は、アミノ化−アシル化−還元の工程を順次行うことによっても合成できる。Ｒ１がハロゲン原子の場合は、分子ハロゲン、ハロサクシンイミドなどで処理することにより１５（Ｒ１＝Ｈ）から製造される。
アルデヒド１３は次いで、 適切な有機金属で処理してヒドロキシメチルイミダゾール１４に変換する。１４の水酸基をハロゲン原子又はスルホン酸エステル脱離基に変換させる。この中間体を塩基の存在下に適切な２級アミン処理すると２−アリール−４−アミノメチルイミダゾール１５が得られる。一方、１５のアミノアルキル官能基は、アミノ化−アシル化−還元の工程を順次行うことによっても合成できる。Ｒ１がハロゲン原子の場合は、分子ハロゲン、ハロサクシンイミドなどで処理することにより１５（Ｒ１＝Ｈ）から製造される。
スキーム２．２−アリールイミダゾール類の合成
スキーム２で示したように、適切に置換されている２−アリール−４−置換イミダゾール２０は水素化ナトリウムのような塩基、及びアルキルハライド又はアルキルスルホン酸エステルで処理するとＮ−アルキル化されて３置換イミダゾール２１になる。マンニッヒ反応の条件下での２１のヒドロキシメチル化はヒドロキシメチルイミダゾール２２を与える。Ｒ３がアルキル基である実施例において、ヒドロキシメチル誘導体２４は２２を酸化してアルデヒド２３を得、次いでアルキルリチウム又はグリニヤール試薬のような適切な有機金属試薬で処理することによって製造される。２２又は２４の目的の２−アリール−５−アミノエチルイミダゾールへの変換は、ヒドロキシメチル基をハロゲン原子又はスルホン酸エステル脱離基に変換し、次いで２級アミンで処理することによって行われる。生成物２−アリール−５−アミノメチルイミダゾールのアミニアルキル官能基はアミノ化−アシル化−還元の工程を順次行うことによって合成される。２−アリール−４−置換イミダゾール２０は、化学文献に記載の方法、例えばアリールアミジンのハロメチル又はヒドロキシメチルケトンとの縮合によって製造される。
スキーム３． シクロアルキルイミダゾール類の製造
本発明化合物のシクロアルキルイミダゾール化合物の製造の説明はスキーム３にある。スキーム３中の可変基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、既に定義されているものである。
スキーム３に示されているように、適切に置換されているアリールアミジン３０を、適切に置換されている２−ハロ−３−アルコオキシエノン３１と縮合させると、２−アリール−４，５−シクロアルキルイミダゾール３２が得られる。３２のケトン官能基は還元されて環状アルコール３３になる。一般式３４の化合物は３３から化学文献に記載されているいくつかの方法の１つ、例えば塩化チオニルで処理するか又は塩基の存在下にアルキル又はアリールスルホニルクロライドで処理することによって製造される。
式３４の化合物は次いで適切な２級アミンで直接処理することによって一般式３５の化合物に変換する。また、３４のＸ官能基は段階的方法によって３級アミンに変換することができる。この場合、３４は１級アミンで処理すると中間体の２級アミンが得られる。これを、次いでアルキル化すると本発明のシクロアルキルイミダゾール化合物が得られる。
スキーム３に示されているように、適切に置換されているアリールアミジン３０を、適切に置換されている２−ハロ−３−アルコオキシエノン３１と縮合させると、２−アリール−４，５−シクロアルキルイミダゾール３２が得られる。３２のケトン官能基は還元されて環状アルコール３３になる。一般式３４の化合物は３３から化学文献に記載されているいくつかの方法の１つ、例えば塩化チオニルで処理するか又は塩基の存在下にアルキル又はアリールスルホニルクロライドで処理することによって製造される。
式３４の化合物は次いで適切な２級アミンで直接処理することによって一般式３５の化合物に変換する。また、３４のＸ官能基は段階的方法によって３級アミンに変換することができる。この場合、３４は１級アミンで処理すると中間体の２級アミンが得られる。これを、次いでアルキル化すると本発明のシクロアルキルイミダゾール化合物が得られる。
スキーム４． アリールピリジン類の製造
本発明のピリジン化合物の製造の説明はスキーム４にある。当業者は、出発物質は多種あり、化合物を製造するのに利用される更なる追加の方法が本発明の範囲内であることを
認識するであろう。スキーム４中の可変基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、既に記載されているように定義される。
認識するであろう。スキーム４中の可変基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、既に記載されているように定義される。
スキーム４に示されているように、適切に置換されている４−フェニルオキサゾール４０を適切に置換されているマレイン酸と縮合すると２−フェニルイソニコチン酸４１が得られる。４１のカルボン酸官能基は還元して直接１級アルコール（４３、Ｒ３＝Ｈ）とするか、又は公知技術の方法で中間のアルデヒド４２に変換し、次いで適切な有機金属（Ｒ３がアルキル基である場合に）で処理して２級アルコール４３とすることができる。一般式４４の化合物は、４３から化学文献に記載されているいくつかの方法のうちの１つ、例えば最初に塩化チエニルと処理するか、又は塩基の存在下にアルキル又はアリールスルホニルクロライドと処理し、次いで１級アミンと縮合することによって製造することができる。式４４の化合物は次いで、適切なアルキル化剤で直接処理するか、又はその代わりに、還元的アルキル化によって、式４５の化合物に変換することができる。また、式４５の３級アミン官能基は式４３の化合物から、最初に塩化チエニルで処理するか、塩基の存在下にアルキル又はアリールスルホニルクロライドで処理し、引き続き２級アミンと縮合することによって直接導入することができる。
スキーム５． アリールピラゾール類の製造
本発明のアリールピラゾール化合物の製造の説明はスキーム５にある。スキーム５中の可変基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、既に記載されているように定義される。
スキーム５に示されているように、適切に置換されているフェニルヒドラジン付加体５０を、ルイス酸、好ましくはＺｎＣｌ２の存在下に、５０−２００℃、好ましくは１２５℃で、適切に置換されているα−ケトエステル５１と縮合させると１−フェニルピラゾールエステル５２が得られる。５２のカルボン酸官能基を還元して直接１級アルコール（５３、Ｒ３＝Ｈ）を得るか、公知の方法で中間のアルデヒドを得、次いで適切な有機金属（Ｒ３がアルキル基である場合に）で処理して２級アルコール５３とすることができる。一般式５４（ここにおいてＬＧは脱離基を示す）の化合物は、５３から化学文献に記載されているいくつかの方法のうちの１つ、例えば最初に塩化チエニルと処理するか、又は塩基の存在下にアルキル又はアリールスルホニルクロライドと処理し、次いで１級アミンと縮合することによって製造することができる。式５４の化合物は次いで、適切な１級アミンと処理、引き続き中間の２級アミンを直接アルキル化又は還元的アルキル化を順次行うことにより、式５８の化合物に変換できる。それに代わって、式５８の３級アミン官能基は、式５３の化合物から、最初に塩化チエニルと処理するか、又は塩基の存在下にアルキル又はアリールスルホニルクロライドと処理し、次いで２級アミンと縮合することによって直接導入することができる。
１−フェニルピラゾールエステル５２から式５８の化合物を製造する別のルートは５２を加水分解して一般式５６のカルボン酸とし、次いでアミド形成によって５７を得、最後にこのアミド官能基を還元して５８の３級アミン（Ｒ３＝Ｈ）にすることによって実現できる。
スキーム６． ６−アリール−ピリダジン類の製造
６−アリール−ピリダジンの製造はスキーム６に示されている。ブロモケトン６１は対応するケトン６０をＣＨＣｌ３及びＥｔＯＡｃ中還流下で、２当量のＣｕＢｒ２で処理することによって製造される。処理後更に精製せずに、これらのブロモケトンをＮａＨ及びマロン酸ジメチル６２と反応させるとケトジエステル付加体６３が得られる。ＤＭＳＯ中、１５５−１６０℃で、ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏによって６３を脱炭酸するとケトエステル６４が手際よく得られる。６４をエタノール中、還流下にヒドラジン１水和物と縮合させるとジヒドロ−ピリダジノン６５が得られる。６５の芳香化はＨＯＡｃ中、８０℃でＢｒ２と処理するとによって達成される。得られるピリダジノン６６は、次いでをＰＯＣｌ３中、８５℃で３時間加熱することにより、クロロピリダジン６７に変換される。メタノール及び水中で（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８及びＨ２ＳＯ４と触媒量のＡｇＮＯ３と加熱することによって６７をフリーラジカルヒドロキシメチレーションすると、低ないし中収率で目的の５−ヒドロキシメチルピリダジン６８が得られる。引き続き６８をＳＯＣｌ２で処理するとクロロメチルピリダジン６９が塩酸塩として得られる。化合物６９を次いでＣＨ３ＣＮ中過剰のＫ２ＣＯ３の存在下に各種の１級アミンと反応させると、２級アミン７０に変換する。最後に、７０を様々のアルデヒドで還元的アミノ化すると、目的の６−アリール−ピリダジン７１が得られる。場合によっては、７１は６９をＣＨ３ＣＮ中還流下に２級アミン及びＫ２ＣＯ３で処理することによってこれから直接製造することができる。
スキーム７． ４−アリール−ピリミジン類の製造
スキーム７はＲ１が水素原子である式Ｉのピリミジンを製造する方法を示している。工程１において、適切に置換されているアリールアルキルケトンをジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールで処理すると対応するエナミノケトンが生成する。工程２において、この中間体、エナミノケトンを封管中でホルムアミジン酢酸塩と加熱すると、対応する４，５−ジ置換ピリミジンが得られる。工程３において、ピリミジンにメチルリチウムを付加すると対応する１，６−ジヒドロピリミジンが得られ、これをそのままＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）で酸化すると、４，５，６−トリ置換−ピリミジンが得られ、これを次いでブロム化すると６−（ブロモメチル）ピリミジンが形成される。工程４において、適切に置換されている各種のアミンと反応させると、式Ｉのピリミジンが得られる。当業者は、置換基が異なる式Ｉのピリミジンを得るためにこの合成工程の軽微な改良法を使用できるということを理解するであろう。例えば、工程２においてアルキルアミジンは、Ｒ１がアルキル基である式Ｉの化合物を得るために使用することができる。
スキーム８． ２−アルコキシ−４−アリール−ピリミジン類の製造
スキーム８はＲ１がアルコキシ基である式Ｉのピリミジンを製造する工程を示している。工程１において、適切に置換されている１，３−ケトエステルを塩基の存在下にチオウレアと反応させると、対応する２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンが得られ、これは工程２で加水分解されて対応する１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンになる。工程３において、この１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンをオキシ塩化リン及びジメチルホルムアミドと反応させると、対応する２，４−ジクロロピリミジンが得られる。この物質を工程４でスズキカップリング条件下で反応させると、４−クロロ基がＡｒ１に置換される。工程５及び６で、ブロム化し次いで適切な２級アミンと反応させると、式Ｉの２−クロロピリミジンが得られる。工程７において、２−クロロ置換基を置換すると式Ｉの２−アルコキシピリミジンが得られる（ＮａＯＲ’は適切なナトリウムアルコキシドを示す）。当業者は、置換基が異なる式Ｉのピリミジンを得るためにスキーム８の軽微な改良法を使用できるということを理解するであろう。例えば、工程７で２−クロロ置換基のアミンへの置換は、式Ｉの２−アミノピリミジンを得るために利用できる。
スキーム９． スズキカップリング反応を用いるイミダゾールの第２位の修飾
スキーム９はＲ１がアリール基又はヘテロアリール基で、Ａｒ１が各種のアリール基及びヘテロアリール基である式Ｉのイミダゾールを製造する工程を示している。工程１において、アリールイミダゾール８２をアルキル化すると異性体の混合物が得られる。この混合物をクロマトグラフィーで分離すると目的の異性体８３が得られる。工程２において、イミダゾール８３の２位をリチウム化し、親電子的なヨウ素源又は臭素源と反応させると、２−ハロイミダゾール８４が得られる。工程３において、イミダゾール８４は、酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下に水性ホルムアルデヒドと加圧下で加熱することにより、対応するヒドロキシメチル誘導体に変換して、８５が得られる。ヒドロキシメチルイミダゾール８５は塩化物に変換され、工程４で各種アミンのアルキル化に使用されて、アミノメチルイミダゾール８６が得られる。工程５でアミノメチルイミダゾール８６を還元的にアミノ化すると、２−ハロイミダゾール８７が得られる。工程６は、２−ハロイミダゾール８７を式Ｉのイミダゾールへ変換するための特定の条件の組合せを示している。当業者は、多種の式Ｉイミダゾールを製造するために、スキーム８で示されている工程を、工程の順序又は反応物質を改変することができるということを理解するであろう。例えば、２−ハロイミダゾール８７は、この工程で得られる式Ｉのイミダゾールの種類を拡げるために、代わりの有機金属（Ａｒ１Ｍ、Ｍ＝Ｓｎ、Ｍｇ、Ｚｎ）とカップリングさせることができる。
スキーム１０． 式Ｉのイミダゾールを製造するためのトリハロゲン化イミダゾール類
スキーム１０はトリハロイミダゾール９０を用いる式Ｉのイミダゾールを製造する工程を示している。工程１及び２において、９０はジハロイミダゾール８８からＲ２Ｙ（ここにおいて、Ｙは臭素原子、ヨウ素原子、又はメシラートのような適切な脱離基である）でアルキル化、次いで求電子的ブロム化によって製造される。工程３において、９０は２位をパラジウム触媒の存在下に各種のアリールボロン酸と選択的にカップリングさせる。工程４において、９１の５位を選択的にメタル−ハロゲン交換し、その後ＤＭＦと反応させるとアルデヒド９２が得られる。工程５及び６において、アルデヒド９２を対応するアルコール９３に還元し、塩化物として活性化し、適切に置換されているアミンで置換するとＲ１がクロロ又はブロモである式Ｉのイミダゾール化合物（９４）が得られる。Ｘを式Ｉに従う多種のＲ１に変換させるために所望により次の工程を利用できる。スキーム１−９及び添付の実施例で示されるように、スキーム１０の各種の簡単な改良法を式Ｉの各種の化合物を入手するために使用できる。
スキーム１１．置換イミダゾール類の不斉合成
スキーム１１はＲ３が立体特異的に結合している式Ｉのイミダゾールを製造する方法を公知の方法（Ｅｎｄｅｒｓ，Ｄ．；Ｔｉｅｂｅｓ，Ｃ．Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００，５１０−５１２）と同様な方法で示している。
（実施例）
上記スキーム１から１１に挙げられている本発明化合物を製造するための一般的な方法を下記実施例によって更に説明する。特に、アリールイミダゾールの製造についてスキーム１及び２に挙げられている方法は下記に示されている、実施例１−９で説明されている。シクロアルキルイミダゾールの製造についてスキーム３で示されている方法の実施例は実施例１０にあり、アリールピリジンの製造についてスキーム４で示されている方法の実施例は実施例１１にあり、アリールピラゾールの製造についてスキーム５で示されている方法の実施例は更に実施例１２及び１４で説明されている。実施例１３はアリール置換トリアゾールの合成方法を提供する。アリール置換ピリダジンの合成方法は実施例１５−１８に挙げられている。ｙが１より大きい化合物の合成方法は実施例１９及び２２に示されている。実施例２０−２１は４−アリール−ピリミジンの合成方法を提供している。実施例２２及び２４−２６は特定のＡｒ２又はＲ４官能置換基を有する式Ｉ化合物の合成するためのサポーティングケミストリー（ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を提供する。実施例２３はスキーム９に概略が説明されている工程を更に説明している。実施例２７及び２８はスキーム１１に記載されているＲ３＝アルキル化合物のキラル合成を更に説明している。実施例２９−４０はＲ１が置換アルキル基である各種の中間体及び化合物の合成を説明するために提供されている。実施例４１はスキーム１０に従って製造されるいくつかの化合物を合成するのに使用される中間体を合成するために提供されている。他に特定しない限り、全ての出発物質及び試薬は標準的な商品純度で、更に精製せずに用いられるか、このような物質から常法で容易に製造される。有機合成分野における当業者は出発物質及び反応条件は目的の最終生成物得るために変化するであろうということを理解するであろう。
上記スキーム１から１１に挙げられている本発明化合物を製造するための一般的な方法を下記実施例によって更に説明する。特に、アリールイミダゾールの製造についてスキーム１及び２に挙げられている方法は下記に示されている、実施例１−９で説明されている。シクロアルキルイミダゾールの製造についてスキーム３で示されている方法の実施例は実施例１０にあり、アリールピリジンの製造についてスキーム４で示されている方法の実施例は実施例１１にあり、アリールピラゾールの製造についてスキーム５で示されている方法の実施例は更に実施例１２及び１４で説明されている。実施例１３はアリール置換トリアゾールの合成方法を提供する。アリール置換ピリダジンの合成方法は実施例１５−１８に挙げられている。ｙが１より大きい化合物の合成方法は実施例１９及び２２に示されている。実施例２０−２１は４−アリール−ピリミジンの合成方法を提供している。実施例２２及び２４−２６は特定のＡｒ２又はＲ４官能置換基を有する式Ｉ化合物の合成するためのサポーティングケミストリー（ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を提供する。実施例２３はスキーム９に概略が説明されている工程を更に説明している。実施例２７及び２８はスキーム１１に記載されているＲ３＝アルキル化合物のキラル合成を更に説明している。実施例２９−４０はＲ１が置換アルキル基である各種の中間体及び化合物の合成を説明するために提供されている。実施例４１はスキーム１０に従って製造されるいくつかの化合物を合成するのに使用される中間体を合成するために提供されている。他に特定しない限り、全ての出発物質及び試薬は標準的な商品純度で、更に精製せずに用いられるか、このような物質から常法で容易に製造される。有機合成分野における当業者は出発物質及び反応条件は目的の最終生成物得るために変化するであろうということを理解するであろう。
アリールイミダゾール化合物：１−（１−ブチル）−２−フェニル−５−（Ｎ，Ｎ−ジ［３，４−メチレンジオキシフェニルメチル］アミノメチルイミダゾール（化合物１０６）の製造。
Ｎ−（ｎ−ブチル）−ベンズアミジン（１０１）。
トリエチルアミン７ｍｌをメチルベンズイミデート塩酸塩（１２ｇ、０．０７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）溶液に０℃で加える。２時間後に反応液を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去する。１−ブチルアミン３．６８ｇをこの濾液に加え、混合物を６０℃で６時間加熱する。冷却後、混合物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、黄色油状物としてアミジンが得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 3.37 (bm, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.42(m, 2H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H).
トリエチルアミン７ｍｌをメチルベンズイミデート塩酸塩（１２ｇ、０．０７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）溶液に０℃で加える。２時間後に反応液を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去する。１−ブチルアミン３．６８ｇをこの濾液に加え、混合物を６０℃で６時間加熱する。冷却後、混合物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、黄色油状物としてアミジンが得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 3.37 (bm, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.42(m, 2H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H).
１−（１−ブチル）−２−フェニルイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（１０２）。
炭酸カリウム（１５．５ｇ）及び水（１９ｍＬ）を１０１（１３．２８ｇ）と２−ブロモ−３−イソプロポキシアクロレイン（２２ｇ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液に加える。混合物を室温で１夜撹拌する。水層を捨て、有機層を水（３Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー （５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、淡黄色油状物として目的のイミダゾールカルボキシアルデヒドが得られる。
１H NMR (400 MHz, CDC1３)δ 9.75 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H).
炭酸カリウム（１５．５ｇ）及び水（１９ｍＬ）を１０１（１３．２８ｇ）と２−ブロモ−３−イソプロポキシアクロレイン（２２ｇ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液に加える。混合物を室温で１夜撹拌する。水層を捨て、有機層を水（３Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー （５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、淡黄色油状物として目的のイミダゾールカルボキシアルデヒドが得られる。
１H NMR (400 MHz, CDC1３)δ 9.75 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H).
１−（１−ブチル）−２−フェニル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（１０３）。 アルデヒド１０２をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解する。ホウ水素化ナトリウム（３ｇ）を少しずつ加える。完全に加え終わったら、反応物を水で希釈し濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー （５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、クリーム色の固体として１０３が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３):δ 0.79 (3H, t, J=7.4 Hz),1. 18 (2H, m, J=7.4 Hz), 1.60 (2H, m, J=7.6 Hz), 4.03 (2H, dd, J=7.6 Hz), 4.56 (2H, s), 6.84(1H, s), 7.39-7. 50 (3H, m), 7.50-7. 53 (2H, m).
１H NMR (400 MHz,CDC1３):δ 0.79 (3H, t, J=7.4 Hz),1. 18 (2H, m, J=7.4 Hz), 1.60 (2H, m, J=7.6 Hz), 4.03 (2H, dd, J=7.6 Hz), 4.56 (2H, s), 6.84(1H, s), 7.39-7. 50 (3H, m), 7.50-7. 53 (2H, m).
１−（１−ブチル）−２−フェニル−５−（Ｎ−［３，４−メチレンジオキシフェニルメチル］）アミノメチルイミダゾール（１０４）。
ヒドロキシメチルイミダゾール１０３（ ０．８２ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１ｍＬ）で処理する。この溶液を５０℃で３０分加熱し、冷却し、蒸発する。残渣をベンゼンで洗浄し、蒸発すると、白色粉末としてクロロメチル中間体の塩酸塩が得られ、これをアセトニトリル（３０ｍＬ）中に取り込む。これにピペロニルアミン（５ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を滴下する。反応物を１夜放置してから蒸発する。残渣を酢酸エチルに取込み、水で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー （１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、淡黄色油状物として生成物が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３):δ 0.79 (3H, t, J=7. 4 Hz), 1. 18 (2H, m, J=7.4 Hz), 1.56 (2H, m, J=7.4 Hz), 3.75 (4H, s), 4.04 (2H, dd, J=8 Hz), 5.92 (2H, s), 6.76 (2H, m), 6.84 (lH, s), 6.97(1H, s), 7.38-7. 44 (3H, m), 7.53- 7.56 (2H, m).
ヒドロキシメチルイミダゾール１０３（ ０．８２ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１ｍＬ）で処理する。この溶液を５０℃で３０分加熱し、冷却し、蒸発する。残渣をベンゼンで洗浄し、蒸発すると、白色粉末としてクロロメチル中間体の塩酸塩が得られ、これをアセトニトリル（３０ｍＬ）中に取り込む。これにピペロニルアミン（５ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を滴下する。反応物を１夜放置してから蒸発する。残渣を酢酸エチルに取込み、水で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー （１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、淡黄色油状物として生成物が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３):δ 0.79 (3H, t, J=7. 4 Hz), 1. 18 (2H, m, J=7.4 Hz), 1.56 (2H, m, J=7.4 Hz), 3.75 (4H, s), 4.04 (2H, dd, J=8 Hz), 5.92 (2H, s), 6.76 (2H, m), 6.84 (lH, s), 6.97(1H, s), 7.38-7. 44 (3H, m), 7.53- 7.56 (2H, m).
１−（１−ブチル）−２−フェニル−５−（Ｎ−［３，４−メチレンジオキシフェニルメチル］−Ｎ−［３，４−メチレンジオキシフェニルカルボキシ］）アミノメチルイミダゾール（１０５）。
化合物１０４（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ、ペンテンで安定化）に溶解し、次いで塩化ピペロニル（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）で処理する。混合物を室温で１夜撹拌する。この溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、淡黄色油状物として化合物１０５が得られる。
１H NMR (400 MHz, CDC1３):δ 0.75 (3H, br), 1.16 (2H, br), 1.49 (2H, br), 4.01 (2H, br), 4.54 (2H, br), 4.68 (2H, br), 5.97 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.66 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.80 (2H, t, J=8 Hz), 6.98-7. 02 (2H, m), 7.40-7. 47 (3H, m), 7.56 (2H, d, J=6.8 Hz).
化合物１０４（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ、ペンテンで安定化）に溶解し、次いで塩化ピペロニル（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）で処理する。混合物を室温で１夜撹拌する。この溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、淡黄色油状物として化合物１０５が得られる。
１H NMR (400 MHz, CDC1３):δ 0.75 (3H, br), 1.16 (2H, br), 1.49 (2H, br), 4.01 (2H, br), 4.54 (2H, br), 4.68 (2H, br), 5.97 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.66 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.80 (2H, t, J=8 Hz), 6.98-7. 02 (2H, m), 7.40-7. 47 (3H, m), 7.56 (2H, d, J=6.8 Hz).
１−（１−ブチル）−２−フェニル−５−（Ｎ，Ｎ−ジ［３，４−メチレンジオキシフェニルメチル］）−アミノメチルイミダゾール（１０６）。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３ｍＬ）中のアミド１０５（２１５ｍｇ）にアラン溶液（１Ｍ、ＴＨＦ２ｍＬ中）を滴下し、得られた溶液を室温で２．５時間撹拌する。水酸化ナトリウム溶液（１５％ＮａＯＨ、１ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルムで抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、無色油状物として化合物１０６が得られる。
１H NMR (400 MHz, CDC1３) : δ 0.70 (3H, t, J=7.6 Hz), 0.98 (2H, m, J=7.6 Hz), 1.30 (2H, m), 3.44 (4H, s), 3.52 (2H, s), 3.98 (2H, dd, J=8 Hz), 5.92 (4H, s), 6.74 (4H, s), 6.69 (2H, s), 7.02(1H, s), 7.36-7. 42 (3H, m), 7.54 (2H, dd, J=1.4, 6.6 Hz).
塩酸塩（融点：１８７−１９０℃）をイソプロパノール中で製造する。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３ｍＬ）中のアミド１０５（２１５ｍｇ）にアラン溶液（１Ｍ、ＴＨＦ２ｍＬ中）を滴下し、得られた溶液を室温で２．５時間撹拌する。水酸化ナトリウム溶液（１５％ＮａＯＨ、１ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルムで抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、無色油状物として化合物１０６が得られる。
１H NMR (400 MHz, CDC1３) : δ 0.70 (3H, t, J=7.6 Hz), 0.98 (2H, m, J=7.6 Hz), 1.30 (2H, m), 3.44 (4H, s), 3.52 (2H, s), 3.98 (2H, dd, J=8 Hz), 5.92 (4H, s), 6.74 (4H, s), 6.69 (2H, s), 7.02(1H, s), 7.36-7. 42 (3H, m), 7.54 (2H, dd, J=1.4, 6.6 Hz).
塩酸塩（融点：１８７−１９０℃）をイソプロパノール中で製造する。
１−（１−ブチル）−２−フェニル−５−（１−［Ｎ−{３，４−メチレンジオキシフェニルメチル}−Ｎ−ペンチルメチル］アミノ）エチルイミダゾール（化合物１０８）の製造。
１−ブチル−２−フェニル−５−（１−ヒドロキシエチル）イミダゾール（１０７）。
アルデヒド１０２（２３０ｍｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液を分液ロートに入れ、メチルリチウム（１．４Ｍ、ＴＨＦ１．５ｍＬ中）で処理する。１０分後、溶液を塩化アンモニウム溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる暗色の油をプレパラティブＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、無色油状物として化合物１０７が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.56 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.01 (s,1H), 4.86 (q, J = 7 Hz,1H), 4.18 (m,1H), 4.0 (m,1H), 1.63 (d,J = 6.6 Hz, 3H),1. 63 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H).
アルデヒド１０２（２３０ｍｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液を分液ロートに入れ、メチルリチウム（１．４Ｍ、ＴＨＦ１．５ｍＬ中）で処理する。１０分後、溶液を塩化アンモニウム溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる暗色の油をプレパラティブＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、無色油状物として化合物１０７が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.56 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.01 (s,1H), 4.86 (q, J = 7 Hz,1H), 4.18 (m,1H), 4.0 (m,1H), 1.63 (d,J = 6.6 Hz, 3H),1. 63 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H).
１−（１−ブチル）−２−フェニル−５−（１−［Ｎ−{３，４−メチレンジオキシフェニルメチル}−Ｎ−ペンチルメチル］アミノ）エチルイミダゾール（１０８）。
化合物１０７（８０ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を塩化チオニル（１ｍＬ）で処理し、５０℃で３０分加熱する。この溶液を濃縮し、クロロホルムで希釈し再度濃縮すると、油状物としてクロロメチル中間体の塩酸塩が得られる。この物質をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解、引き続きＮ−ベンジルピペロニルアミン（８０ｍｇ）及びトリエチルアミンで処理する。１夜撹拌した後、反応物を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、無色油状物として化合物１０８が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ8 7.46-7. 43 (m, 1H), 7.2-7. 3 (m, 9H), 6.74- 6.86 (m, 4H), 5.94 (s, 2H), 4.82 (q,J = 6. 8 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62-1. 68 (m, 2H),1. 21 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
化合物１０７（８０ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を塩化チオニル（１ｍＬ）で処理し、５０℃で３０分加熱する。この溶液を濃縮し、クロロホルムで希釈し再度濃縮すると、油状物としてクロロメチル中間体の塩酸塩が得られる。この物質をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解、引き続きＮ−ベンジルピペロニルアミン（８０ｍｇ）及びトリエチルアミンで処理する。１夜撹拌した後、反応物を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、無色油状物として化合物１０８が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ8 7.46-7. 43 (m, 1H), 7.2-7. 3 (m, 9H), 6.74- 6.86 (m, 4H), 5.94 (s, 2H), 4.82 (q,J = 6. 8 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62-1. 68 (m, 2H),1. 21 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
１−ブチル−２−フェニル−４−ブロモ−５−（Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−[１−ブチル]アミノ−メチルイミダゾール（化合物１１０）の製造
１−ブチル−２−フェニル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル）アミノメチルイミダゾール（１０９）。
化合物１０２（１１５ｍｇ）とＮ−ブチルベンジルアミン（８５ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１夜放置する。反応物を水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）及びエタノール（２ｍＬ）で処理し、次いで水で処理してシリカゲル上で精製（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）すると、無色油状物として化合物１０９が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３) δ7.2-7. 5 (m,10H), 6.98 (s, 1H), 4.0 (t, J = 8 Hz,2H), 3.55 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.2-1. 55 (m,6 H), 1.05 (m, 2H), 0.84 (t,J = 7 Hz, 3H), 0.72 (t,J = 7 Hz, 3H)
化合物１０２（１１５ｍｇ）とＮ−ブチルベンジルアミン（８５ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１夜放置する。反応物を水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）及びエタノール（２ｍＬ）で処理し、次いで水で処理してシリカゲル上で精製（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）すると、無色油状物として化合物１０９が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３) δ7.2-7. 5 (m,10H), 6.98 (s, 1H), 4.0 (t, J = 8 Hz,2H), 3.55 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.2-1. 55 (m,6 H), 1.05 (m, 2H), 0.84 (t,J = 7 Hz, 3H), 0.72 (t,J = 7 Hz, 3H)
１−ブチル−２−フェニル−４−ブロモ−５−（Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−[１−ブチル]アミノ−メチルイミダゾール（１１０）。
Ｎ−ブロモサクシンイミド(１６ｍｇ)を１０９（３０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を６０℃に加熱し、反応の進行をＴＬＣで追跡する。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２度洗浄する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、無色油状物として化合物１１０が得られる。
１H NMR (400 MHz, CDC1３)δ 7.2-7. 5 (m, 10 H), 3.98 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.46 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.3 (m, 4H), 0.98 (q,J = 7 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.70 (t,J = 7 Hz, 3H).
Ｎ−ブロモサクシンイミド(１６ｍｇ)を１０９（３０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を６０℃に加熱し、反応の進行をＴＬＣで追跡する。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２度洗浄する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、無色油状物として化合物１１０が得られる。
１H NMR (400 MHz, CDC1３)δ 7.2-7. 5 (m, 10 H), 3.98 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.46 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.3 (m, 4H), 0.98 (q,J = 7 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.70 (t,J = 7 Hz, 3H).
１−（１−ブチル）−２−フェニル−４−メチル−５−（Ｎ−[３，４−メチレンジオキシフェニル−メチル]−Ｎ−フェニルメチル）アミノメチルイミダゾール（化合物１１４）の製造
１−ブチル−２−フェニル−４−メチルイミダゾール（１１２）。
水素化ナトリウム（４．４ｇ、鉱物油中６０％）を４−メチル−２−フェニルイミダゾール（１１１、１５．８ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に少量づつ加える。完全に加え終わったら、更に２０分混合物を撹拌し、１−ヨードメタン（１８．８ｇ）で処理する。反応容器に還流冷却器を取り付け、１００℃で１２時間加熱する。冷却した反応混合物を水（３００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）の間でで分配する。有機層を水（３Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、Ｎ−ブチルイミダゾールが得られる。１ＨＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳによる分析は１−ブチル−２−フェニル−４−メチルイミダゾール（１１２）と１−ブチル−２−フェニル−５−メチルイミダゾールの１１．５／１比の混合物であることを示した。この混合物は精製せずに次の工程に進めた。
水素化ナトリウム（４．４ｇ、鉱物油中６０％）を４−メチル−２−フェニルイミダゾール（１１１、１５．８ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に少量づつ加える。完全に加え終わったら、更に２０分混合物を撹拌し、１−ヨードメタン（１８．８ｇ）で処理する。反応容器に還流冷却器を取り付け、１００℃で１２時間加熱する。冷却した反応混合物を水（３００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）の間でで分配する。有機層を水（３Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、Ｎ−ブチルイミダゾールが得られる。１ＨＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳによる分析は１−ブチル−２−フェニル−４−メチルイミダゾール（１１２）と１−ブチル−２−フェニル−５−メチルイミダゾールの１１．５／１比の混合物であることを示した。この混合物は精製せずに次の工程に進めた。
１−ブチル−２−フェニル−４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（１１３）。
１１２（１ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）及び４０％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）溶液を１４時間還流する。次いで、反応物を濃縮し、トルエンを用いる連続再濃縮によって乾燥する。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製する。画分をＧＣで分析し、ヒドロキシメチルイミダゾールの異性体が混じっていない画分を合わせる。合わせた画分を濃縮すると、淡黄色の油状物として化合物１１３（３２０ｍｇ）が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.4-7. 6 (m, 6H), 4.61 (s, 2H,CH２0H), 4.02 (t, J = 7 Hz, 2H,NCH2), 2.22 (s, 3H, Me), 1.63 (m, 2H, 1.25 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H).
１１２（１ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）及び４０％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）溶液を１４時間還流する。次いで、反応物を濃縮し、トルエンを用いる連続再濃縮によって乾燥する。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製する。画分をＧＣで分析し、ヒドロキシメチルイミダゾールの異性体が混じっていない画分を合わせる。合わせた画分を濃縮すると、淡黄色の油状物として化合物１１３（３２０ｍｇ）が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.4-7. 6 (m, 6H), 4.61 (s, 2H,CH２0H), 4.02 (t, J = 7 Hz, 2H,NCH2), 2.22 (s, 3H, Me), 1.63 (m, 2H, 1.25 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H).
１−ブチル−２−フェニル−４−メチル−５−（Ｎ−[３，４−メチレンジオキシフェニル−メチル]−Ｎ−フェニルメチル）アミノメチルイミダゾール（１１４）
化合物１１４（２３ｍｇ）は１１３（５０ｍｇ）から、化合物１０８を得るために用いたものと同様の方法で製造される。
１H NMR (400 MHz, CDC1３)δ 7.5-7. 55 (m, 2H), 7.38-7. 42 (m, 3H), 7.23-7. 30 (m, 5H), 3.95 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 1.25-1. 40 (m, 6H), 1.05 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H). 0.70 (t, J = 7 Hz, 3H);
ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋＋１）
化合物１１４（２３ｍｇ）は１１３（５０ｍｇ）から、化合物１０８を得るために用いたものと同様の方法で製造される。
１H NMR (400 MHz, CDC1３)δ 7.5-7. 55 (m, 2H), 7.38-7. 42 (m, 3H), 7.23-7. 30 (m, 5H), 3.95 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 1.25-1. 40 (m, 6H), 1.05 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7 Hz, 3H). 0.70 (t, J = 7 Hz, 3H);
ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋＋１）
１−ブチル−２，４−ジフェニル−５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルイミダゾール（１１８）の製造
１−ブチル−２，４−ジフェニルイミダゾール（１１６）。
１−ヨードブタン（１．５ｇ）を２，４−ジメチルイミダゾール１１５（１．７６ｇ、８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を８０℃で１６時間加熱する。冷却後、反応物を水とエーテルの間でで分配する。エーテル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、油状物として目的のＮ−アルキルイミダゾールが２．２ｇ得られる。
１H NMR(CDC1３) 7.82 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.2-7. 5 (m, 7H), 4.0 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.77 (m,2H0, 1.3 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H)
１−ヨードブタン（１．５ｇ）を２，４−ジメチルイミダゾール１１５（１．７６ｇ、８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を８０℃で１６時間加熱する。冷却後、反応物を水とエーテルの間でで分配する。エーテル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、油状物として目的のＮ−アルキルイミダゾールが２．２ｇ得られる。
１H NMR(CDC1３) 7.82 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.2-7. 5 (m, 7H), 4.0 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.77 (m,2H0, 1.3 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H)
１−ブチル−２，４−ジフェニル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（１１７）。
１−ブチル−２，４−ジフェニルイミダゾール（３ｇ）を３７％ホルマリン水溶液を含む酢酸５０ｍｌに溶解する。この混合物を４８時間還流下で加熱し、冷却して溶媒を溜去する。残渣をエーテルで粉砕して、濾過する。濾液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と５％酢酸水溶液（１００ｍＬ）の間で分配する。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで粉砕すると、白色固体として生成物が得られる。
１H NMR(CDC1３) 7.73 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.3-7. 5 (m, 6H), 4.82 (s, 2H), 4.10 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H).
１−ブチル−２，４−ジフェニルイミダゾール（３ｇ）を３７％ホルマリン水溶液を含む酢酸５０ｍｌに溶解する。この混合物を４８時間還流下で加熱し、冷却して溶媒を溜去する。残渣をエーテルで粉砕して、濾過する。濾液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と５％酢酸水溶液（１００ｍＬ）の間で分配する。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで粉砕すると、白色固体として生成物が得られる。
１H NMR(CDC1３) 7.73 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.3-7. 5 (m, 6H), 4.82 (s, 2H), 4.10 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H).
１−ブチル−２，４−ジフェニル−５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルイミダゾール 二塩酸塩（１１８）。
塩化チオニル（１ｍｌ）を１−ブチル−２，４−ジフェニル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（０．５ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１０分間加熱還流する。反応物を濃縮し、真空ポンプで乾燥する。粗製の塩化物をアセトニトリル（１０ｍＬ）及びＮ−ブチルベンジルアミン（０．２７ｇ、１当量）に溶解する。炭酸カリウム（１ｇ）を加える。反応物を６０℃に８時間加熱し、冷却し、エーテルと水の間で分配する。エーテル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、油状物として目的物が得られる。
１H NMR (CDC1３) 7.70 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.2-7. 5 (m,11 H), 4.15 (t,J = 7 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.52 (s,2H0, 2.38 (t,J = 7 Hz, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.2 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.8 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7 Hz, 3H)
遊離塩基を塩酸塩（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３ ２ＨＣｌ １／２Ｈ２Ｏ）に変換する。
元素分析値：Ｃ，Ｈ，Ｎ 計算値：６９.７８：７.５６：７.８６．測定値：６９.７９：７.８１：７.４６．
塩化チオニル（１ｍｌ）を１−ブチル−２，４−ジフェニル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（０．５ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１０分間加熱還流する。反応物を濃縮し、真空ポンプで乾燥する。粗製の塩化物をアセトニトリル（１０ｍＬ）及びＮ−ブチルベンジルアミン（０．２７ｇ、１当量）に溶解する。炭酸カリウム（１ｇ）を加える。反応物を６０℃に８時間加熱し、冷却し、エーテルと水の間で分配する。エーテル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製すると、油状物として目的物が得られる。
１H NMR (CDC1３) 7.70 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.2-7. 5 (m,11 H), 4.15 (t,J = 7 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.52 (s,2H0, 2.38 (t,J = 7 Hz, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.2 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.8 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7 Hz, 3H)
遊離塩基を塩酸塩（Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３ ２ＨＣｌ １／２Ｈ２Ｏ）に変換する。
元素分析値：Ｃ，Ｈ，Ｎ 計算値：６９.７８：７.５６：７.８６．測定値：６９.７９：７.８１：７.４６．
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−２−フェニル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（１２５）の製造
４−トリフルオロメチル−２−フェニルイミダゾール（１２０）。
１，１，１−トリフルオロ−３，３−ジブロモアセトンをＮａＯＡＣ（１１．９７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を７０−８０℃で３０分撹拌する。冷却後、この溶液にベンズアルデヒド（４．２５ｇ、４０ｎｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液及び濃水酸化アンモニウムを室温で加える。この混合物を４時間撹拌する。反応はＴＬＣで監視する。反応混合物を減圧蒸留して有機溶媒を除去してから室温まで冷却する。濾過して固体を採取すると、目的物１２０が得られる。
NMR (CDC1３,δ ppm): 7.38-7. 42 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 1.3 Hz,1H), 7.96-7. 99 (dd,J= 1.5, 7.2 Hz, 2H).
１，１，１−トリフルオロ−３，３−ジブロモアセトンをＮａＯＡＣ（１１．９７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を７０−８０℃で３０分撹拌する。冷却後、この溶液にベンズアルデヒド（４．２５ｇ、４０ｎｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液及び濃水酸化アンモニウムを室温で加える。この混合物を４時間撹拌する。反応はＴＬＣで監視する。反応混合物を減圧蒸留して有機溶媒を除去してから室温まで冷却する。濾過して固体を採取すると、目的物１２０が得られる。
NMR (CDC1３,δ ppm): 7.38-7. 42 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 1.3 Hz,1H), 7.96-7. 99 (dd,J= 1.5, 7.2 Hz, 2H).
Ｎ−ブチル−４−トリフルオロメチル−２−フェニルイミダゾール（１２１）。
粉末化ＫＯＨ（３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に懸濁する。１２０（２ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＩ（４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を加え、この溶液を１夜撹拌する。反応混合物をエーテル（８０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で希釈する。水層をエーテル（２０ｍＬ Ｘ ２）で抽出する。合わせた有機層を水（２Ｘ １００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上乾燥し、減圧下に濃縮乾固すると、無色油状物として生成物１２１が得られる。
NMR(CDC1３, δ ppm) : 0.88 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.26-1.31 (m, 2H), 1.72-1. 75 (m, 2H), 4.00 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (s,1H), 7.45-7. 47 (m, 3H), 7.55-7. 57 (m, 2H).
粉末化ＫＯＨ（３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に懸濁する。１２０（２ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＩ（４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を加え、この溶液を１夜撹拌する。反応混合物をエーテル（８０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で希釈する。水層をエーテル（２０ｍＬ Ｘ ２）で抽出する。合わせた有機層を水（２Ｘ １００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上乾燥し、減圧下に濃縮乾固すると、無色油状物として生成物１２１が得られる。
NMR(CDC1３, δ ppm) : 0.88 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.26-1.31 (m, 2H), 1.72-1. 75 (m, 2H), 4.00 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (s,1H), 7.45-7. 47 (m, 3H), 7.55-7. 57 (m, 2H).
Ｎ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール（１２２）。
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、３０ｍＬ）を１２１（１０．８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、３０分間かけて加える。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、−７８℃で３時間撹拌した後、−５０℃で２０ｍＬの水を加えて反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分取し、水及び食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下に濃縮乾固すると、目的の生成物１２２が得られる。
１H NMR(CDC1３,δ ppm) : 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13-1. 26 (m, 2H), 1.66-1. 70 (m, 2H), 4.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50-7. 52 (m, 3H), 7.53-7. 59 (m, 2H), 10.0 (s, 1H).
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、３０ｍＬ）を１２１（１０．８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、３０分間かけて加える。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、−７８℃で３時間撹拌した後、−５０℃で２０ｍＬの水を加えて反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分取し、水及び食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下に濃縮乾固すると、目的の生成物１２２が得られる。
１H NMR(CDC1３,δ ppm) : 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13-1. 26 (m, 2H), 1.66-1. 70 (m, 2H), 4.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50-7. 52 (m, 3H), 7.53-7. 59 (m, 2H), 10.0 (s, 1H).
Ｎ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチル−２−フェニルイミダゾール（１２３）。
ＮａＢＨ４を１２２（８．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、少量づつ加える。添加終了後、混合物を０℃で更に３０分撹拌する。氷（３０ｇ）をゆっくり加え、混合物を減圧蒸留して有機溶媒を除去する。濾過して固形生成物を採取して、水洗し、３５℃で１夜真空乾燥すると目的の生成物１２３が得られる。
１H NMR (CDC1３,δ ppm): 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.21-1. 26 (m, 2H), 1.65-1. 69 (m, 2H), 4.08 (t,J= 8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.45-7. 48 (m, 3H), 7.53-7. 56 (m, 2H).
ＮａＢＨ４を１２２（８．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、少量づつ加える。添加終了後、混合物を０℃で更に３０分撹拌する。氷（３０ｇ）をゆっくり加え、混合物を減圧蒸留して有機溶媒を除去する。濾過して固形生成物を採取して、水洗し、３５℃で１夜真空乾燥すると目的の生成物１２３が得られる。
１H NMR (CDC1３,δ ppm): 0.83 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.21-1. 26 (m, 2H), 1.65-1. 69 (m, 2H), 4.08 (t,J= 8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.45-7. 48 (m, 3H), 7.53-7. 56 (m, 2H).
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−２−フェニル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（１２５）。
塩化メシルを１２３（３９３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に０−５℃で加える。反応混合物を室温で４時間反応が完了するまで撹拌し、減圧下で濃縮乾燥する。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ジピペロニルアミン（３７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７２８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流下に１夜加熱する。溶媒を減圧下に溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で濃縮すると、生成物１２５が得られる。
１H NMR(CDC1３, δ ppm) : 0.67 (t,J = 7.7 Hz, 3H), 0.88-0. 94 (m, 2H), 1.18-1. 22 (m, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.92 (s, 4H), 6.73-6. 74 (m, 4H), 6.76 (s, 2H), 7.41-7. 44 (m, 3H), 7.48-7. 51 (m, 2H).
塩化メシルを１２３（３９３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に０−５℃で加える。反応混合物を室温で４時間反応が完了するまで撹拌し、減圧下で濃縮乾燥する。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ジピペロニルアミン（３７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７２８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流下に１夜加熱する。溶媒を減圧下に溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で濃縮すると、生成物１２５が得られる。
１H NMR(CDC1３, δ ppm) : 0.67 (t,J = 7.7 Hz, 3H), 0.88-0. 94 (m, 2H), 1.18-1. 22 (m, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.92 (s, 4H), 6.73-6. 74 (m, 4H), 6.76 (s, 2H), 7.41-7. 44 (m, 3H), 7.48-7. 51 (m, 2H).
５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルーアミノ）−メチル］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（１２９）の製造。
４−シアノ−２−フェニルイミダゾール（１２６）。
４−トリフルオロメチル−２−フェニルイミダゾール（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）を５％水酸化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）に加える。次いで混合物を６０−６５℃に加温して２時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ Ｘ３）で抽出してＭｇＳＯ４で乾燥する。蒸発乾固すると目的の生成物１２６が１４ｇ得られる。
１H NMR (CDC1３, δ ppm) : 7.40-7. 45 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.82-7. 85 (m, 2H).
４−トリフルオロメチル−２−フェニルイミダゾール（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）を５％水酸化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）に加える。次いで混合物を６０−６５℃に加温して２時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ Ｘ３）で抽出してＭｇＳＯ４で乾燥する。蒸発乾固すると目的の生成物１２６が１４ｇ得られる。
１H NMR (CDC1３, δ ppm) : 7.40-7. 45 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.82-7. 85 (m, 2H).
Ｎ−ブチル−４−シアノ−２−フェニルイミダゾール（１２７）。
Ｎ−ブチル−４−シアノ−２−フェニルイミダゾールは、化合物１２１を得る方法によって合成される。
１H NMR(CDC13,δ ppm): 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11-1. 16 (m, 2H), 1.57-1. 61 (m, 2H), 3.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34- 7.37 (m, 3H), 7.42-7. 45 (m, 2H). 7.51 (s, 1H).
Ｎ−ブチル−４−シアノ−２−フェニルイミダゾールは、化合物１２１を得る方法によって合成される。
１H NMR(CDC13,δ ppm): 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11-1. 16 (m, 2H), 1.57-1. 61 (m, 2H), 3.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34- 7.37 (m, 3H), 7.42-7. 45 (m, 2H). 7.51 (s, 1H).
Ｎ−ブチル−４−シアノ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール（１２８）。
Ｎ−ブチル−４−シアノ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾールは、化合物１２１を得る方法によって合成される。
１H NMR(CDC1３,δ ppm): 0.82 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.19-1. 26 (m, 2H), 1.63-1. 68 (m, 2H), 4.34 (t,J= 7. 5 Hz, 2H), 7.49-7. 57 (m,5H), 9.99 (s, 1H).
Ｎ−ブチル−４−シアノ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾールは、化合物１２１を得る方法によって合成される。
１H NMR(CDC1３,δ ppm): 0.82 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.19-1. 26 (m, 2H), 1.63-1. 68 (m, 2H), 4.34 (t,J= 7. 5 Hz, 2H), 7.49-7. 57 (m,5H), 9.99 (s, 1H).
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−２−フェニル−５−シアノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（１２９）。
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−２−フェニル−５−シアノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミンは、化合物１２５を得る方法によって合成される。
１H NMR (CDC1３, δ ppm) : 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84-0. 96 (m, 2H), 1.18-1. 26 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.99 (t, J = 7. Hz, 2H), 5.90 (s, 4H), 6.73 (s, 4H), 6.77 (s, 2H), 7.44 (brs, 5H).
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−２−フェニル−５−シアノ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミンは、化合物１２５を得る方法によって合成される。
１H NMR (CDC1３, δ ppm) : 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84-0. 96 (m, 2H), 1.18-1. 26 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.99 (t, J = 7. Hz, 2H), 5.90 (s, 4H), 6.73 (s, 4H), 6.77 (s, 2H), 7.44 (brs, 5H).
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［３−ブチル−５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−アミン（１３７）の製造。
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（１３５）は、化合物１２５を得る方法によって合成される。
１H NMR (CDC1３, δ ppm): 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95-1. 00 (m, 2H), 1.22-1. 31 (m, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.98 (t, J = 7. Hz, 2H), 5. 91 (s, 4H), 6.73 (s, 4H), 6.79 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.38-7. 42 (m, 3H), 7.51-7. 54 (m, 2H).
１H NMR (CDC1３, δ ppm): 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95-1. 00 (m, 2H), 1.22-1. 31 (m, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.98 (t, J = 7. Hz, 2H), 5. 91 (s, 4H), 6.73 (s, 4H), 6.79 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.38-7. 42 (m, 3H), 7.51-7. 54 (m, 2H).
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−２−フェニル−５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（１３６）。
１H NMR (CDC1３, δ ppm) : 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89-0. 96(m, 2H), 1.24-1. 28 (m, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 4.00 (t, J = 7. Hz, 2H), 5.90 (s, 4H), 6.73 (s, 4H), 6.77 (s, 2H), 7.38-7. 42 (m, 3H), 7.48-7. 51 (m, 2H).
１H NMR (CDC1３, δ ppm) : 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89-0. 96(m, 2H), 1.24-1. 28 (m, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 4.00 (t, J = 7. Hz, 2H), 5.90 (s, 4H), 6.73 (s, 4H), 6.77 (s, 2H), 7.38-7. 42 (m, 3H), 7.48-7. 51 (m, 2H).
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［３−ブチル−５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−アミン（１３７）。
１H NMR (CDC1３,δ ppm): 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89-0. 96 (m, 2H), 1.24-1. 28 (m, 2H), 2.52(s, 3H), 3.48(s, 4H), 3.80(s, 2H), 4.06 (t, J = 7. Hz, 2H), 5.91(s, 4H), 6.73 (m, 5H), 6.77(s, 2H), 7.17 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.38-7. 46 (m, 3H), 7.55-7. 58 (m, 2H).
１H NMR (CDC1３,δ ppm): 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89-0. 96 (m, 2H), 1.24-1. 28 (m, 2H), 2.52(s, 3H), 3.48(s, 4H), 3.80(s, 2H), 4.06 (t, J = 7. Hz, 2H), 5.91(s, 4H), 6.73 (m, 5H), 6.77(s, 2H), 7.17 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.38-7. 46 (m, 3H), 7.55-7. 58 (m, 2H).
４−フルオロイミダゾール化合物の製造
１−ブチル−２−フェニル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（１３９）。
水素化ホウ素ナトリウム（１．１３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したアルデヒド１３８（６．８４９ｇ、３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に加える。得られた溶液を０℃で３０分撹拌し、蒸留し、残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して高真空下で乾燥すると、油状物質として生成物１３９が得られる。
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋１）．
水素化ホウ素ナトリウム（１．１３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したアルデヒド１３８（６．８４９ｇ、３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に加える。得られた溶液を０℃で３０分撹拌し、蒸留し、残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して高真空下で乾燥すると、油状物質として生成物１３９が得られる。
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋１）．
１−ブチル−２−フェニル−４−ブロモ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（１４０）。
Ｎ−ブロモサクシンイミド（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したアルコール１３９（４．６０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に１５分かけて徐々に加える。得られる混合物を０℃で６０分撹拌し、水を加えて反応物を停止する。アセトニトリルを溜去し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解して、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を溜去して、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１から３：１）で精製すると、生成物１４０が３．１５ｇ得られる。
１H NMR (300 MHz,CDC1３)δ 7.48-7. 56 (2H, m), 7.40-7. 47 (3H, m), 4.67 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.60 Hz), 1.65 (2H, m), 1.24 (2H, m), 0.83 (3H, t, J= 7. 5 Hz).
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋）、３１１（Ｍ＋２）．
Ｎ−ブロモサクシンイミド（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したアルコール１３９（４．６０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に１５分かけて徐々に加える。得られる混合物を０℃で６０分撹拌し、水を加えて反応物を停止する。アセトニトリルを溜去し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解して、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を溜去して、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６：１から３：１）で精製すると、生成物１４０が３．１５ｇ得られる。
１H NMR (300 MHz,CDC1３)δ 7.48-7. 56 (2H, m), 7.40-7. 47 (3H, m), 4.67 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.60 Hz), 1.65 (2H, m), 1.24 (2H, m), 0.83 (3H, t, J= 7. 5 Hz).
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋）、３１１（Ｍ＋２）．
化合物（１４１）。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を０℃に冷却したアルコール１４０（１．０４ｇ、３．３６ｍｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加え、次いでパラトルエンスルホン酸１水和物（１０ｍｇ）を加える。この混合物を室温で１夜撹拌する。この溶液を２０ｍｌのエーテルで希釈し、５ｍｌのＮａＨＣＯ３−５ｍｌの食塩水−５ｍｌの水で調合わせた溶液で洗浄する。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１から５：１）で精製すると、粘調性の油状物として化合物１４１が得られる。
１H NMR (300 MHz, CDC1３)δ 7.54-7. 58 (2H, m), 7.72-7. 47 (3H, m), 4.75(1H, d,J = 13 Hz), 4.73(1H, m), 4.58(1H, d,J =13 Hz), 4.06 (2H, m), 3.94(1H, m), 3.61(1H, m), 1.45-1. 88(8H, m), 1.23 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz).
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋）、３９５（Ｍ＋２）．
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を０℃に冷却したアルコール１４０（１．０４ｇ、３．３６ｍｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加え、次いでパラトルエンスルホン酸１水和物（１０ｍｇ）を加える。この混合物を室温で１夜撹拌する。この溶液を２０ｍｌのエーテルで希釈し、５ｍｌのＮａＨＣＯ３−５ｍｌの食塩水−５ｍｌの水で調合わせた溶液で洗浄する。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１から５：１）で精製すると、粘調性の油状物として化合物１４１が得られる。
１H NMR (300 MHz, CDC1３)δ 7.54-7. 58 (2H, m), 7.72-7. 47 (3H, m), 4.75(1H, d,J = 13 Hz), 4.73(1H, m), 4.58(1H, d,J =13 Hz), 4.06 (2H, m), 3.94(1H, m), 3.61(1H, m), 1.45-1. 88(8H, m), 1.23 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz).
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋）、３９５（Ｍ＋２）．
化合物（１４２）。
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１．０２ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を窒素気流下、−７８℃で化合物１４１（５３７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で加える。得られる混合物を−７８℃で６０分撹拌し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド（５１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下する。得られた溶液を−７８℃で３０分撹拌し、室温に加温し、次いで１夜撹拌する。１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応を停止する。この混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮し、リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１から５：１）で精製すると、目的化合物１４２が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.52-7. 55 (2H, m), 7.37-7. 44 (3H, m), 4.70(1H, d, J = 13 Hz), 4.69(1H, m), 4.51(1H, d, J =13 Hz), 3.95-4. 07 (2H,m),
3.88(1H, m), 3.56(1H, m), 1.48-1. 82 (8H, m), 1.22 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋１）．
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１．０２ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を窒素気流下、−７８℃で化合物１４１（５３７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で加える。得られる混合物を−７８℃で６０分撹拌し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド（５１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下する。得られた溶液を−７８℃で３０分撹拌し、室温に加温し、次いで１夜撹拌する。１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応を停止する。この混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮し、リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１から５：１）で精製すると、目的化合物１４２が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.52-7. 55 (2H, m), 7.37-7. 44 (3H, m), 4.70(1H, d, J = 13 Hz), 4.69(1H, m), 4.51(1H, d, J =13 Hz), 3.95-4. 07 (2H,m),
3.88(1H, m), 3.56(1H, m), 1.48-1. 82 (8H, m), 1.22 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋１）．
１−ブチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−２−フェニルイミダゾール（１４３）。
１−ブチル−２−フェニル−４−フルオロ−５−ＴＨＰＯメチルイミダゾール１４２（１００ｍｇ、０，３０ｍｍｏｌ）を、１．０ｍｌの酢酸−１．０ｍｌのＴＨＦ−１．０ｍｌの水で調整した溶液に溶解する。この溶液を５５−６０℃に加熱し、２時間撹拌する。酢酸とＴＨＦを溜去し、残渣を水酸化ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで抽出し、 水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。生成物を濃縮し、高真空下で乾燥すると、化合物１４３が得られる。
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋１）。
１−ブチル−２−フェニル−４−フルオロ−５−ＴＨＰＯメチルイミダゾール１４２（１００ｍｇ、０，３０ｍｍｏｌ）を、１．０ｍｌの酢酸−１．０ｍｌのＴＨＦ−１．０ｍｌの水で調整した溶液に溶解する。この溶液を５５−６０℃に加熱し、２時間撹拌する。酢酸とＴＨＦを溜去し、残渣を水酸化ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで抽出し、 水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。生成物を濃縮し、高真空下で乾燥すると、化合物１４３が得られる。
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋１）。
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−フルオロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミン（１４４）。
化合物１４３（７６ｍｇ、０，３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解し０℃に冷却する。塩化チオニル（０．０５ｍＬ）を加え、得られる溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒と過剰の塩化チオニルを溜去する。残渣を１．０ｍｌのＤＭＦに溶解し、ピペロニルアミン（２２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１００ｍｇの炭酸カリウムを含有するＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に加える。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、 水及び食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１から１：１）で精製すると、化合物１４４が得られる。
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋１）．
化合物１４３（７６ｍｇ、０，３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解し０℃に冷却する。塩化チオニル（０．０５ｍＬ）を加え、得られる溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒と過剰の塩化チオニルを溜去する。残渣を１．０ｍｌのＤＭＦに溶解し、ピペロニルアミン（２２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１００ｍｇの炭酸カリウムを含有するＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に加える。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、 水及び食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１から１：１）で精製すると、化合物１４４が得られる。
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋１）．
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−フルオロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（３−エトキシ−ベンジル）−アミン（１４５）。
化合物１４４（０．０７９ｍｍｏｌ）を２ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解する。３−エトキシベンズアルデヒド（２８ｍｇ、２．０ｅｑ）、次いで１滴の酢酸を加える。この溶液を室温で２時間撹拌し、次いで水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加える。得られる混合物を室温で１夜撹拌する。この反応混合物を１０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１から４：１）で精製すると、化合物１４５が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.47-7. 52 (2H, m), 7.38-7. 44 (3H, m), 7.21(1H, t, J = 8 Hz), 6.82-6. 90 (3H, m), 6.7-6. 78 (3H, M), 5.93 (2H, s), 4.01 (2H, q, t= 7. 2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.52 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.48 (2H, s),1. 41 (3H, t, J= 6. 8 Hz), 1.34 (2H, m), 0.99 (2H, m), 0.71 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ５１６．３（Ｍ＋１）．
化合物１４４（０．０７９ｍｍｏｌ）を２ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解する。３−エトキシベンズアルデヒド（２８ｍｇ、２．０ｅｑ）、次いで１滴の酢酸を加える。この溶液を室温で２時間撹拌し、次いで水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加える。得られる混合物を室温で１夜撹拌する。この反応混合物を１０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１から４：１）で精製すると、化合物１４５が得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.47-7. 52 (2H, m), 7.38-7. 44 (3H, m), 7.21(1H, t, J = 8 Hz), 6.82-6. 90 (3H, m), 6.7-6. 78 (3H, M), 5.93 (2H, s), 4.01 (2H, q, t= 7. 2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.52 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.48 (2H, s),1. 41 (3H, t, J= 6. 8 Hz), 1.34 (2H, m), 0.99 (2H, m), 0.71 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ５１６．３（Ｍ＋１）．
シクロアルキルイミダゾール化合物：４−｛[ブチル（１−ブチル−２−フェニル（４，５，６−トリヒドロシクロペンタ[３，２−Ｄ]イミダゾール−６−イル））アミノ]メチル｝−３−クロロフェノール（１５６）の製造
Ｎ−（ｎ−ブチル）−ベンズアミド（１５０）。
７ｍｌのトリエチルアミンをメチルベンズイミダート塩酸（１２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）溶液に０℃で加える。２時間後に反応物を濾過してトリエチルアミン塩酸を除去する。１−ブチルアミン（３．６８ｇ）を濾液に加え、混合物を６０℃に６時間加熱する。冷却後この混合物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、黄色油状物としてアミジンが得られる。
１H NMR(CDC1３) 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 3.37 (bm, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H).
７ｍｌのトリエチルアミンをメチルベンズイミダート塩酸（１２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）溶液に０℃で加える。２時間後に反応物を濾過してトリエチルアミン塩酸を除去する。１−ブチルアミン（３．６８ｇ）を濾液に加え、混合物を６０℃に６時間加熱する。冷却後この混合物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、黄色油状物としてアミジンが得られる。
１H NMR(CDC1３) 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 3.37 (bm, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H).
２−ブロモ−３−メトキシシクロペンテノン（１５１）をＣｕｒｒａｎ ｅｔ ａｌ ＪＡＣＳ，ｖｏｌ １１２，ｐａｇｅ ５６０１ の方法で製造する。
Ｎ−ブロモサクシンイミド（１８．２ｇ）を１，３−シクロペンタジオン（１０ｇ）のクロロホルム（７００ｍＬ）懸濁液に加える。混合物を２時間還流し、冷却して濃縮する。メタノール（７００ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）を加えて、この溶液を１夜還流する。反応混合物を１００ｍｌに濃縮し、塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈して、水に注下する。水層を捨て、有機層を水（３Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。残渣を酢酸エチルから再結晶すると、黄褐色結晶として１５１が１．６７ｇ得られる。
Ｎ−ブロモサクシンイミド（１８．２ｇ）を１，３−シクロペンタジオン（１０ｇ）のクロロホルム（７００ｍＬ）懸濁液に加える。混合物を２時間還流し、冷却して濃縮する。メタノール（７００ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）を加えて、この溶液を１夜還流する。反応混合物を１００ｍｌに濃縮し、塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈して、水に注下する。水層を捨て、有機層を水（３Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。残渣を酢酸エチルから再結晶すると、黄褐色結晶として１５１が１．６７ｇ得られる。
１−ブチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロシクロペンチル[１，２−ｄ]イミダゾール−６−オン（１５２）。
固体の炭酸カリウム（３．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のアミジン１５０（３．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びエノン１５１（４．５８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物に加える。得られる混合物を１夜還流する。冷却後、混合物を水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。シリカゲル上で２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製すると、目的生成物１５２が３．０ｇ得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２５５．
１H NMR(δ,CDC1３) : 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (dt, J = 7.0, 7.6 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 7.5-7. 45 (m, 3H), 7.76-7. 6 (m, 2H) ppm.
固体の炭酸カリウム（３．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のアミジン１５０（３．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びエノン１５１（４．５８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物に加える。得られる混合物を１夜還流する。冷却後、混合物を水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。シリカゲル上で２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製すると、目的生成物１５２が３．０ｇ得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２５５．
１H NMR(δ,CDC1３) : 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (dt, J = 7.0, 7.6 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 7.5-7. 45 (m, 3H), 7.76-7. 6 (m, 2H) ppm.
１−ブチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロシクロペンチル[１，２−ｄ]イミダゾール−６−オール（１５３）。
水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｅｑ．）を１５２（２．６８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、クロロホルムで希釈して、０．５ＮのＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、目的生成物１５３が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５７．
水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｅｑ．）を１５２（２．６８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、クロロホルムで希釈して、０．５ＮのＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、目的生成物１５３が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５７．
ブチル（１−ブチル−２−フェニル−４，５，６−トリヒドロシクロペンチル[３，２−ｄ]イミダゾール−６−イル）アミン（１５３）。
化合物１５３（２ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）及び塩化チエニル（５ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を１夜室温で撹拌する。溶媒及び過剰の塩化チオニルを溜去して、粗製の塩化物１５４をｎ−ブチルアミン（１０ｍｌ）に溶解する。２時間後、過剰のｎ−ブチルアミンを溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を５％のＮａＯＨ溶液及び水でで洗浄する。有機層を乾燥、濃縮する。有機残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＣＨＣｌ３中の１０％ＣＨ３ＯＨで溶出して精製すると、目的の２級アミン１５５が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１２．
１H NMR (chemical shift,CDC1３) : 0.83 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 1.23 (q, J = 7. 2 Hz, 2H), 1.35 (q, J = 7. 2 Hz, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.55-2. 66 (m, 4H), 2.73-2. 80 (m, 2H), 3.97-4. 04 (m, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37-7. 44 (m, 3H), 7.55-7. 57 (m, 2H).
化合物１５３（２ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）及び塩化チエニル（５ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を１夜室温で撹拌する。溶媒及び過剰の塩化チオニルを溜去して、粗製の塩化物１５４をｎ−ブチルアミン（１０ｍｌ）に溶解する。２時間後、過剰のｎ−ブチルアミンを溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を５％のＮａＯＨ溶液及び水でで洗浄する。有機層を乾燥、濃縮する。有機残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＣＨＣｌ３中の１０％ＣＨ３ＯＨで溶出して精製すると、目的の２級アミン１５５が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１２．
１H NMR (chemical shift,CDC1３) : 0.83 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 1.23 (q, J = 7. 2 Hz, 2H), 1.35 (q, J = 7. 2 Hz, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.55-2. 66 (m, 4H), 2.73-2. 80 (m, 2H), 3.97-4. 04 (m, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37-7. 44 (m, 3H), 7.55-7. 57 (m, 2H).
４−｛[ブチル（１−ブチル−２−フェニル（４，５，６−ジヒドロシクロペンタ[３，２−ｄ]イミダゾール−６−イル）アミノ]メチル｝−３−クロロフェノール（１５６）。
水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１００ｍｇ）を１５５（５０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に加え、次いで２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｍｇ）を加える。得られる混合物を１夜撹拌する。０．５Ｎの塩化アンモニウム溶液で洗浄後、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィーを用い、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出して精製すると、油状物として目的の生成物１５６が２１ｍｇ得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５２、（Ｍ−１）：４５０．
１H NMR (chemical shift,CDC1３) : 0.74 (t, J= 7. 2 Hz, 3H),0. 83 (t,J = 7. 2 Hz, 3H),1. 11 (q,J = 7. 2 Hz, 2H), 1.21-1. 33 (m, 2H), 1.41- 1.51 (m, 4H), 2.34-2. 44 (m, 3H), 2.51-2. 57 (m, 1H), 2.60-2. 67 (m, 1H), 2.69-2. 75 (m,1H), 3. 38 (d, J = 7.6 Hz,1H), 3.47 (d, J = 13.6 Hz,1H), 3.65 (d, J = 13.6 Hz,1H), 3.78- 3.96 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz,1H), 7.35-7. 41 (m, 3H), 7.45-7. 48 (m, 2H).
水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１００ｍｇ）を１５５（５０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に加え、次いで２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｍｇ）を加える。得られる混合物を１夜撹拌する。０．５Ｎの塩化アンモニウム溶液で洗浄後、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。プレパラティブ薄層クロマトグラフィーを用い、５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出して精製すると、油状物として目的の生成物１５６が２１ｍｇ得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５２、（Ｍ−１）：４５０．
１H NMR (chemical shift,CDC1３) : 0.74 (t, J= 7. 2 Hz, 3H),0. 83 (t,J = 7. 2 Hz, 3H),1. 11 (q,J = 7. 2 Hz, 2H), 1.21-1. 33 (m, 2H), 1.41- 1.51 (m, 4H), 2.34-2. 44 (m, 3H), 2.51-2. 57 (m, 1H), 2.60-2. 67 (m, 1H), 2.69-2. 75 (m,1H), 3. 38 (d, J = 7.6 Hz,1H), 3.47 (d, J = 13.6 Hz,1H), 3.65 (d, J = 13.6 Hz,1H), 3.78- 3.96 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz,1H), 7.35-7. 41 (m, 3H), 7.45-7. 48 (m, 2H).
２−フェニル−４−（Ｎ，Ｎ−ジ｛２Ｈ−ベンゾ[３，４−ｄ］−１，３−ジオキソラン−５−イルメチル｝）アミノメチル−３−ブチルピリジン（１６１）の製造。
４−フェニル−５−ブチルオキサゾール（１５７）。
α−ブロモヘキサノフェノン（２５．５ｇ、０．１ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２２ｇ、０．３５ｍｏｌ）及びギ酸（１１０ｍＬ）の混合物を３時間撹拌還流する。反応混合物を氷に注下し、１０ＮのＮａＯＨで塩基性として、エーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクラマトグラフィーで、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製すると、油状物として目的の化合物が得られる。
１H NMR (δ,CDC1３, 400 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd,J = 7,7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm.
α−ブロモヘキサノフェノン（２５．５ｇ、０．１ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２２ｇ、０．３５ｍｏｌ）及びギ酸（１１０ｍＬ）の混合物を３時間撹拌還流する。反応混合物を氷に注下し、１０ＮのＮａＯＨで塩基性として、エーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクラマトグラフィーで、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製すると、油状物として目的の化合物が得られる。
１H NMR (δ,CDC1３, 400 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd,J = 7,7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm.
２−フェニル−３−ブチルイソニコチン酸（１５８）。
４−フェニル−５−ブチルオキサゾール（１２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びマレイン酸（３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間１００℃で加熱する。冷却後、半固形の塊をエーテルで砕いて固体を濾取する。
１H NMR(δ,CDC1３, 400 MHz) 11.68 (brs, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 5. 6 Hz, 1H), 7.48-7. 51 (m, 2H), 7.42-7. 44 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 2.86 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.11 (dt,J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 0.68 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ＭＳ（Ｍ＋１）：２５６、（Ｍ−１）：２５４．
４−フェニル−５−ブチルオキサゾール（１２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びマレイン酸（３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間１００℃で加熱する。冷却後、半固形の塊をエーテルで砕いて固体を濾取する。
１H NMR(δ,CDC1３, 400 MHz) 11.68 (brs, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 5. 6 Hz, 1H), 7.48-7. 51 (m, 2H), 7.42-7. 44 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 2.86 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.11 (dt,J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 0.68 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ＭＳ（Ｍ＋１）：２５６、（Ｍ−１）：２５４．
２−フェニル−４−ヒドロキシメチル−３−ブチルピリジン（１５９）。
水素化アルミニウムリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液を４ｍｌ）を２−フェニル−３−ブチルイソニコチン酸（５１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加える。反応液を１夜撹拌した後、ＮａＯＨの１０％水溶液を加えて反応を停止する。反応混合物をエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、油状物として目的のヒドロキシメチルピリジンが得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４２．
１H NMR(δ, CDC1３)8.35(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30-7. 39 (6H, m), 4.59 (2H, s), 2.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.23 (2H, m), 1.13 (2H, m), 0.70 (3H, t, J= 7. 2 Hz).
水素化アルミニウムリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液を４ｍｌ）を２−フェニル−３−ブチルイソニコチン酸（５１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加える。反応液を１夜撹拌した後、ＮａＯＨの１０％水溶液を加えて反応を停止する。反応混合物をエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、油状物として目的のヒドロキシメチルピリジンが得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４２．
１H NMR(δ, CDC1３)8.35(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30-7. 39 (6H, m), 4.59 (2H, s), 2.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.23 (2H, m), 1.13 (2H, m), 0.70 (3H, t, J= 7. 2 Hz).
２−フェニル−４−（Ｎ−｛２Ｈ−ベンゾ[３，４−ｄ]−１，３−ジオキソラン−５−イルメチル｝）アミノメチル−３−ブチルピリジン（１６０）。
塩化チオニル（２００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を２−フェニル−４−ヒドロキシメチル−３−ブチルピリジン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のペンテンで安定化されているクロロホルム（８ｍＬ）溶液に加え、混合物を２時間５０℃に加熱する。得られる混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる粗塩化物をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、還流しているピペロニルアミン（１．０ｇ、４ｅｑ．）の３ｇの粉末炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に滴下する。完全に加え終わったら、得られる混合物を更に３時間還流し、冷却して水（２００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）の間で分配する。エーテル層を水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる物質を１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、目的の２級アミン１６０が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７５．３．
１H NMR (δ, CDCl３) : 0.73 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.15 (2H, m J = 7.2 Hz), 1.30 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.79 (2H, s), 3.83 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.75-6. 82 (2H, m), 6.89(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.36-7. 42 (6H, m), 8.45(1H, d,J = 4.8 Hz) ppm.
塩化チオニル（２００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を２−フェニル−４−ヒドロキシメチル−３−ブチルピリジン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のペンテンで安定化されているクロロホルム（８ｍＬ）溶液に加え、混合物を２時間５０℃に加熱する。得られる混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる粗塩化物をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、還流しているピペロニルアミン（１．０ｇ、４ｅｑ．）の３ｇの粉末炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に滴下する。完全に加え終わったら、得られる混合物を更に３時間還流し、冷却して水（２００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）の間で分配する。エーテル層を水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる物質を１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、目的の２級アミン１６０が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７５．３．
１H NMR (δ, CDCl３) : 0.73 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.15 (2H, m J = 7.2 Hz), 1.30 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.79 (2H, s), 3.83 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.75-6. 82 (2H, m), 6.89(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.36-7. 42 (6H, m), 8.45(1H, d,J = 4.8 Hz) ppm.
２−フェニル−４−（Ｎ，Ｎ−ジ｛２Ｈ−ベンゾ[３，４−ｄ]−１，３−ジオキソラン−５−イルメチル｝）アミノメチル−３−ブチルピリジン（１６１）。
ピペロナール（３０ｍｇ）を１６０（３８ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を３時間撹拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１５０ｍｇ）を少しずつ加え、得られる混合物を１夜撹拌する。反応混合物に１０％水酸化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止する。有機層を水で洗浄して１ＮのＨＣＬ溶液で抽出する。酸性の抽出液を１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にしてクロロホルムで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる油状物を１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製すると、油状物として目的の３級アミン１６１が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０９．４．
１H NMR(δ, CDC1３) : 0.71 (3H, t, J = 7. 2 Hz), 1.10(2H, m, J = 7. 2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 8. 0 Hz), 3.48 (4H, s), 3.58 (2H, s), 5.94 (4H, s), 6.75(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80(1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 6.91(1H, d, J = 0. 8 Hz), 7.36-7. 43(5H, m), 7.56(1H, d, J = 5. 2 Hz), 8.47(1H, d, J = 5. 2 Hz) ppm.
ピペロナール（３０ｍｇ）を１６０（３８ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を３時間撹拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１５０ｍｇ）を少しずつ加え、得られる混合物を１夜撹拌する。反応混合物に１０％水酸化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止する。有機層を水で洗浄して１ＮのＨＣＬ溶液で抽出する。酸性の抽出液を１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にしてクロロホルムで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる油状物を１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製すると、油状物として目的の３級アミン１６１が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０９．４．
１H NMR(δ, CDC1３) : 0.71 (3H, t, J = 7. 2 Hz), 1.10(2H, m, J = 7. 2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 8. 0 Hz), 3.48 (4H, s), 3.58 (2H, s), 5.94 (4H, s), 6.75(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80(1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 6.91(1H, d, J = 0. 8 Hz), 7.36-7. 43(5H, m), 7.56(1H, d, J = 5. 2 Hz), 8.47(1H, d, J = 5. 2 Hz) ppm.
１，３−ジフェニル−４−（｛２Ｈ−ベンゾ[３，４−ｄ]−１，３−ジオキソール−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチルアミノ）メチル−５−プロピルピラゾール（１６７）の製造。
Ｎ’−フェニル−Ｎ−フェニルヒドラゾン（１６２）。
ベンズアルデヒド（９．８１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を０−５℃で、フェニルヒドラジン（１０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に加える。クリーム色の固体が形成され、反応混合物を２時間放置する。固体を濾取し、氷冷したエタノールで洗浄し、真空乾燥すると、目的化合物１６２が得られる。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １９７．２
ベンズアルデヒド（９．８１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を０−５℃で、フェニルヒドラジン（１０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に加える。クリーム色の固体が形成され、反応混合物を２時間放置する。固体を濾取し、氷冷したエタノールで洗浄し、真空乾燥すると、目的化合物１６２が得られる。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １９７．２
１，３−ジフェニル−５−プロピルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１６４）。
１６２（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びブチリル酢酸エチル（２０．２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及び触媒量の塩化亜鉛の混合物を大気中で３時間１２５℃に加熱する。反応容器に短い蒸留器の先端を取り付け、過剰のブチリル酢酸エチルを減圧下に溜去する。得られる物質を酢酸エチルの１０％ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、放置すると結晶化する油状物として目的のエステル１６４が得られる。ジイソプロピルエーテルから再結晶すると、白色固体が得られる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３３５．２．
１６２（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びブチリル酢酸エチル（２０．２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及び触媒量の塩化亜鉛の混合物を大気中で３時間１２５℃に加熱する。反応容器に短い蒸留器の先端を取り付け、過剰のブチリル酢酸エチルを減圧下に溜去する。得られる物質を酢酸エチルの１０％ヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、放置すると結晶化する油状物として目的のエステル１６４が得られる。ジイソプロピルエーテルから再結晶すると、白色固体が得られる。
ＭＳ（Ｍ＋１）：３３５．２．
１，３−ジフェニル−４−ヒドロキシメチル−５−プロピルピラゾール（１６５）。
４ｍｌの水素化アルミニウムリチウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液を、エステル１６４（６７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加える。反応液を１夜撹拌し、５ｍｌの１５％ＮａＯＨ水溶液で反応を停止する。得られる混合物をエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、油状物として目的のヒドロキシメチルピラゾールが得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９３．３．
１H NMR(δ, CDC1３) 7.86 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.52(m,8H),4.65(s, 2 H), 2.72 (t, J = 8. 0 Hz,2H), 1.52 (m,2H), 0.87(t, J = 7.6,Hz,3H).
４ｍｌの水素化アルミニウムリチウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液を、エステル１６４（６７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加える。反応液を１夜撹拌し、５ｍｌの１５％ＮａＯＨ水溶液で反応を停止する。得られる混合物をエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮すると、油状物として目的のヒドロキシメチルピラゾールが得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９３．３．
１H NMR(δ, CDC1３) 7.86 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.52(m,8H),4.65(s, 2 H), 2.72 (t, J = 8. 0 Hz,2H), 1.52 (m,2H), 0.87(t, J = 7.6,Hz,3H).
[（１，３−ジフェニル−５−プロピルピラゾール−４−イル）メチル]ブチルアミン（１６６）。
塩化チオニル（１ｍＬ）を１６５（２８９ｍｇ）のペンテンで安定化したクロロホルム（８ｍＬ）溶液に加え、混合物を２時間６０℃に加熱した。得られる混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる粗塩化物をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ブチルアミン（１．０ｇ）の粉末炭酸カリウム２ｇを含有するジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に滴下する。添加終了後、得られる混合物を更に３時間撹拌して、水（２０ｍＬ）とエーテル（１０ｍＬ）の間で分配する。エーテル層を水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる物質を１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の２級アミン１６６が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４８．３．
１H NMR(δ, CDC1３) : 7.87 (dd,, J = 8.0,1.6 Hz, 2H), 7.32-7.48(m,8H),3.77(s, 2 H), 2.70(m,4H),1.48(m,4H)1.34(m,2H)0.91(t, J = 7.6 Hz,3H), 0.87(t, J = 7.6,Hz,3H) ppm.
塩化チオニル（１ｍＬ）を１６５（２８９ｍｇ）のペンテンで安定化したクロロホルム（８ｍＬ）溶液に加え、混合物を２時間６０℃に加熱した。得られる混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる粗塩化物をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ブチルアミン（１．０ｇ）の粉末炭酸カリウム２ｇを含有するジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に滴下する。添加終了後、得られる混合物を更に３時間撹拌して、水（２０ｍＬ）とエーテル（１０ｍＬ）の間で分配する。エーテル層を水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる物質を１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の２級アミン１６６が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４８．３．
１H NMR(δ, CDC1３) : 7.87 (dd,, J = 8.0,1.6 Hz, 2H), 7.32-7.48(m,8H),3.77(s, 2 H), 2.70(m,4H),1.48(m,4H)1.34(m,2H)0.91(t, J = 7.6 Hz,3H), 0.87(t, J = 7.6,Hz,3H) ppm.
１，３−ジフェニル−４−（｛２Ｈ−ベンゾ[３，４−ｄ]−１，３−ジオキソール−５−イルメチル｝−Ｎ−ブチルアミノ）メチル−５−プロピルピラゾール（１６７）。
ピペラノール（３０ｍｇ）を１６６（３５ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を３時間撹拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１５０ｍｇ）を少しずつ加えて、得られる混合物を１夜撹拌する。反応混合物に１０％水酸化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止する。有機層を水で洗浄し、１ＮのＨＣｌ溶液で抽出する。酸性の抽出物を１ＮのＮａＯＨ液で塩基性として、クロロホルムで抽出する。有機抽出物を 乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる油状物を１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製すると、油状物として目的の３級アミン１６７が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２．５．
１H NMR(δ, CDC1３):7.87(d,J=7.2Hz,2H),7.47(d,J=4.4Hz,4H),7.33-7.43(m,4H),6.77(s,1H),6.70(s,2H),5.92(s,2H),3.56(s,2H),3.42(s,2H),2.74(t,J=8.0Hz,2H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),1.42(m,4H),1.21(m,2H),0.83(t,J=7.6Hz,3H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
ピペラノール（３０ｍｇ）を１６６（３５ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を３時間撹拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１５０ｍｇ）を少しずつ加えて、得られる混合物を１夜撹拌する。反応混合物に１０％水酸化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止する。有機層を水で洗浄し、１ＮのＨＣｌ溶液で抽出する。酸性の抽出物を１ＮのＮａＯＨ液で塩基性として、クロロホルムで抽出する。有機抽出物を 乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。得られる油状物を１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製すると、油状物として目的の３級アミン１６７が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２．５．
１H NMR(δ, CDC1３):7.87(d,J=7.2Hz,2H),7.47(d,J=4.4Hz,4H),7.33-7.43(m,4H),6.77(s,1H),6.70(s,2H),5.92(s,2H),3.56(s,2H),3.42(s,2H),2.74(t,J=8.0Hz,2H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),1.42(m,4H),1.21(m,2H),0.83(t,J=7.6Hz,3H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
アリールチアゾール：ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−ブチル−（４−ブチル−５−フェニル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イルメチル）−アミン（１７１）の製造。
Ｎ−ブチルオキサルミン酸エチル（１６８）。
塩化オキサリルエチル（１．１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｎ−ブチルアミン（７．３１ｇ、０．１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２ｅｑ．）の混合物に０℃でゆっくり加え、０℃で２時間撹拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、２ＮのＮａＯＨ、２ＮのＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、固体を除去する。濾液を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、少量の固体を濾去する。濾液を濃縮すると、生成物１６８が得られる。
１H NMR (CDCl３) :δ8=4. 32 (2H, q,-OCH２-), 3.32 (2H, q,-NHCH２-), 1.30-1. 60 (7H, m), 0.92 (3H, t,- OCH２CH３)
塩化オキサリルエチル（１．１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｎ−ブチルアミン（７．３１ｇ、０．１ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２ｅｑ．）の混合物に０℃でゆっくり加え、０℃で２時間撹拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、２ＮのＮａＯＨ、２ＮのＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、固体を除去する。濾液を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、少量の固体を濾去する。濾液を濃縮すると、生成物１６８が得られる。
１H NMR (CDCl３) :δ8=4. 32 (2H, q,-OCH２-), 3.32 (2H, q,-NHCH２-), 1.30-1. 60 (7H, m), 0.92 (3H, t,- OCH２CH３)
４−ブチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ブチル（１６９）。
出発物質１６８を３５ｍｌの塩化チオニルに溶解し、２．５時間還流し、室温まで冷却し、過剰の塩化チオニルを除去する。残渣を５０ｍｌのトルエンに溶解し、安息香酸ヒドラジド（１．０ｅｑ．）を加えて混合物を室温で１夜撹拌し、次いで２．５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、水と混合し、水と食塩水で洗浄する。ヘキサン／酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物１６９が得られる。
１H NMR (CDCl３) :δ=7. 52-7.60 (5H, m, phenyl-H), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz,-OCH２CH３), 4.34 (2H, t, J=7.5 Hz, N-CH２-n-C３H７), 1.60-1. 80 (2H, m,-CH２-), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz, - CH３), 1.18-1. 38 (2H, m,-CH２-), 0.83 (3H, t, J=7.5 Hz,-CH３)
出発物質１６８を３５ｍｌの塩化チオニルに溶解し、２．５時間還流し、室温まで冷却し、過剰の塩化チオニルを除去する。残渣を５０ｍｌのトルエンに溶解し、安息香酸ヒドラジド（１．０ｅｑ．）を加えて混合物を室温で１夜撹拌し、次いで２．５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、水と混合し、水と食塩水で洗浄する。ヘキサン／酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物１６９が得られる。
１H NMR (CDCl３) :δ=7. 52-7.60 (5H, m, phenyl-H), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz,-OCH２CH３), 4.34 (2H, t, J=7.5 Hz, N-CH２-n-C３H７), 1.60-1. 80 (2H, m,-CH２-), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz, - CH３), 1.18-1. 38 (2H, m,-CH２-), 0.83 (3H, t, J=7.5 Hz,-CH３)
（４−ブチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（１７０）。
４−ブチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ブチル（１６９）（１．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。３当量のＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）を加える。反応液を１２時間還流した後、水を注意深く加えて、反応を停止する。２．５％ＭｅＯＨによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の生成物１７０が得られる。
１H NMR (CDCl３)δ=7. 40-7.60 (5H, m, phenyl-H), 4.88 (2H, s,- CH２OH), 4.26 (1H, br, -OH), 4.10 (2H, t, J=7.8 Hz,-CH２-), 1.58-1. 70 (2H, m,-CH２-), 1.08-1. 30 (2H, m,-CH２-), 0.82 (3H, t, J=7.5 Hz,-CH３)
４−ブチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ブチル（１６９）（１．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。３当量のＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）を加える。反応液を１２時間還流した後、水を注意深く加えて、反応を停止する。２．５％ＭｅＯＨによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の生成物１７０が得られる。
１H NMR (CDCl３)δ=7. 40-7.60 (5H, m, phenyl-H), 4.88 (2H, s,- CH２OH), 4.26 (1H, br, -OH), 4.10 (2H, t, J=7.8 Hz,-CH２-), 1.58-1. 70 (2H, m,-CH２-), 1.08-1. 30 (2H, m,-CH２-), 0.82 (3H, t, J=7.5 Hz,-CH３)
ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−ブチル−（４−ブチル−５−フェニル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イルメチル）−アミン（１７１）。
（４−ブチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（１７０）（１７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（１．２ｅｑ．）を加える。ＭｓＣｌ（１．１ｅｑ．）を０℃で加えて反応物を室温で２時間撹拌する。これを濃縮して、残渣を高真空下で２時間乾燥する。残渣を５ｍｌの無水ＣＨ３ＣＮ中のアミン（１．０ｅｑ．）及びＫ２ＣＯ３（２．０ｅｑ．）と混合して、１５時間還流する。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。ヘキサン／酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の生成物１７１が得られる。エーテル中で１．０ＭのＨＣｌで処理すると、白色固体の塩酸塩が得られる。
１H NMR (For free amine, CDCl３) :δ=7. 40-7.60 (5H, m, phenyl-H), 6.79(1H, s, phenyl-H), 6.74(1H, s, phenyl-H), 6.73(1H, s, phenyl-H), 5.90 (2H,s,-OCH２O-), 3.98 (2H, t, J=7.6 Hz, triazole-N-CH２-), 3.75 (2H, s, triazole-CH２-N-), 3.50 (s, 2H,phenyl-CH２N-), 2.49(2H, t, J=7.2 Hz,-CH２-nC３H７), 1.40-1. 58 (2H, m,-CH２-), 1.20-1. 40 (4H, m, -CH２-), 0.84 (3H, t, J=7.2 Hz,-CH３), 0.72 (3H, t, J=7.2 Hz,-CH３)
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．７６ｍｉｎ，（Ｍ＋１）；４２１．２１．
（４−ブチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（１７０）（１７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（１．２ｅｑ．）を加える。ＭｓＣｌ（１．１ｅｑ．）を０℃で加えて反応物を室温で２時間撹拌する。これを濃縮して、残渣を高真空下で２時間乾燥する。残渣を５ｍｌの無水ＣＨ３ＣＮ中のアミン（１．０ｅｑ．）及びＫ２ＣＯ３（２．０ｅｑ．）と混合して、１５時間還流する。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。ヘキサン／酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的の生成物１７１が得られる。エーテル中で１．０ＭのＨＣｌで処理すると、白色固体の塩酸塩が得られる。
１H NMR (For free amine, CDCl３) :δ=7. 40-7.60 (5H, m, phenyl-H), 6.79(1H, s, phenyl-H), 6.74(1H, s, phenyl-H), 6.73(1H, s, phenyl-H), 5.90 (2H,s,-OCH２O-), 3.98 (2H, t, J=7.6 Hz, triazole-N-CH２-), 3.75 (2H, s, triazole-CH２-N-), 3.50 (s, 2H,phenyl-CH２N-), 2.49(2H, t, J=7.2 Hz,-CH２-nC３H７), 1.40-1. 58 (2H, m,-CH２-), 1.20-1. 40 (4H, m, -CH２-), 0.84 (3H, t, J=7.2 Hz,-CH３), 0.72 (3H, t, J=7.2 Hz,-CH３)
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．７６ｍｉｎ，（Ｍ＋１）；４２１．２１．
５−アリールピラゾールの混合物：ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ブチル−（４−ブチル−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミン（１７８）、及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ブチル−（４−ブチル−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミン（１７９）：の製造。
３−ベンゾイル−２−オキソ−へプタン酸エチル（１７２）。
シュウ酸ジエチル（７．３１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を作りたてのエタノール中のナトリウムエトキシド（１．０５ｅｑ．）に加える。これにヘキサノフェノン（８．８１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を滴下し、得られる混合物を室温で１夜撹拌する。濃縮後、残渣を３ＮのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物１７２が得られる。
シュウ酸ジエチル（７．３１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を作りたてのエタノール中のナトリウムエトキシド（１．０５ｅｑ．）に加える。これにヘキサノフェノン（８．８１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を滴下し、得られる混合物を室温で１夜撹拌する。濃縮後、残渣を３ＮのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物１７２が得られる。
４−ブチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３カルボン酸エチル（１７３）。
ジケトン（１７２）及び塩酸ヒドラジン（１．０５ｅｑ．）を５０ｍｌのエタノールに溶解し、１夜還流する。ヘキサン／酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物１７３が得られる。
１H NMR(CDC1３)δ=10. 6(1H, br, pyrazole-NH), 7.40-7. 60 (5H, m, phenyl-H), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz, -COOCH２-), 2.83 (2H, t, J=7.8 Hz, pyrazole-CH２-), 1.20-1. 70 (4H, m,- CH２CH２-), 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz,-CH３)
ジケトン（１７２）及び塩酸ヒドラジン（１．０５ｅｑ．）を５０ｍｌのエタノールに溶解し、１夜還流する。ヘキサン／酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物１７３が得られる。
１H NMR(CDC1３)δ=10. 6(1H, br, pyrazole-NH), 7.40-7. 60 (5H, m, phenyl-H), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz, -COOCH２-), 2.83 (2H, t, J=7.8 Hz, pyrazole-CH２-), 1.20-1. 70 (4H, m,- CH２CH２-), 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz,-CH３)
４−ブチル−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１７５）及び４−ブチル−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１７４）。
出発物質（１７３）（７９５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解する。炭酸カリウムを加え、引き続きヨウ化メタン（５ｅｑ．）を加える。得られる混合物を、ＴＬＣが反応の完了を示すで、室温で１５時間撹拌する。反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、１−メチル置換体（１７５）及び２−メチル置換体（１７４）が得られる。
１−メチル置換ピラゾール
１H NMR(CDC1３):δ=7.50-7.60(2H, m, phenyl-H), 7.30-7.50 (3H, m, phenyl-H), 4.40 (2H, q, J=7.2 Hz, -COOCH２-), 4.18 (3H, s, -NCH３),2.77 (2H, t,J=7.8Hz,pyrazole-CH２-),1.30-1.60(7H,m,- CH２CH２CH３), 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz,-CH３)
２−メチル置換ピラゾール
１H NMR(CDC1３):δ=7.40-7.60(3H, m, phenyl-H), 7.20-7.30 (2H, m, phenyl-H), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz, -COOCH２-), 3.78 (3H, s, -NCH３),2.59 (2H, t,J=7.8Hz,pyrazole-CH２-),1.38-1.50(5H,m,- CH２and-CH３), 1.18-1.30 (2H, m, - CH２-)0.79(3H,t,J=7.2 Hz,-CH３)
出発物質（１７３）（７９５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解する。炭酸カリウムを加え、引き続きヨウ化メタン（５ｅｑ．）を加える。得られる混合物を、ＴＬＣが反応の完了を示すで、室温で１５時間撹拌する。反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。ヘキサン／酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、１−メチル置換体（１７５）及び２−メチル置換体（１７４）が得られる。
１−メチル置換ピラゾール
１H NMR(CDC1３):δ=7.50-7.60(2H, m, phenyl-H), 7.30-7.50 (3H, m, phenyl-H), 4.40 (2H, q, J=7.2 Hz, -COOCH２-), 4.18 (3H, s, -NCH３),2.77 (2H, t,J=7.8Hz,pyrazole-CH２-),1.30-1.60(7H,m,- CH２CH２CH３), 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz,-CH３)
２−メチル置換ピラゾール
１H NMR(CDC1３):δ=7.40-7.60(3H, m, phenyl-H), 7.20-7.30 (2H, m, phenyl-H), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz, -COOCH２-), 3.78 (3H, s, -NCH３),2.59 (2H, t,J=7.8Hz,pyrazole-CH２-),1.38-1.50(5H,m,- CH２and-CH３), 1.18-1.30 (2H, m, - CH２-)0.79(3H,t,J=7.2 Hz,-CH３)
（４−ブチル−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール（１７７）。
１−メチル置換ピラゾール化合物（１７５）（３８０ｍｇ）を３０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。１．０ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ（１３ｍｌ、〜１０ｅｑ．）を−７８℃で滴下する。得られる混合物を自然に室温まで加温し、１夜撹拌する。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ４で停止する。反応混合物を濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮すると、粗製の生成物１７７が得られる。
１H NMR(CDC1３):δ=7.50-7.60 (2H, m, phenyl-H), 7.30-7.50 (3H, m, phenyl-H), 4.63 (2H,d,-CH２OH), 3.95 (3H, s,- NCH３), 2. 58 (2H, t,pyrazole-CH２-), 1.30-1. 60 (4H,m,-CH２CH２-), 0.90 (3H, t,-CH３)
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．５７ｍｉｎ，（Ｍ＋１）：２４５．２３．
１−メチル置換ピラゾール化合物（１７５）（３８０ｍｇ）を３０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。１．０ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ（１３ｍｌ、〜１０ｅｑ．）を−７８℃で滴下する。得られる混合物を自然に室温まで加温し、１夜撹拌する。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ４で停止する。反応混合物を濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮すると、粗製の生成物１７７が得られる。
１H NMR(CDC1３):δ=7.50-7.60 (2H, m, phenyl-H), 7.30-7.50 (3H, m, phenyl-H), 4.63 (2H,d,-CH２OH), 3.95 (3H, s,- NCH３), 2. 58 (2H, t,pyrazole-CH２-), 1.30-1. 60 (4H,m,-CH２CH２-), 0.90 (3H, t,-CH３)
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．５７ｍｉｎ，（Ｍ＋１）：２４５．２３．
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ブチル−（４−ブチル−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミン（１７９）。
１−メチル置換ピラゾールのアルコール（１７７）（１１０ｍｇ）を無水ＤＣＭ８４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２ｅｑ．）を加える。ＭｓＣｌ（塩化メシル）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、高真空下で３０分乾燥する。残渣を５ｍｌの無水ＣＨ３ＣＮに溶解し、引き続きアミン（１．２ｅｑ．）及び炭酸カリウム（５ｅｑ．）を加える。得られる混合物を１２時間還流する。反応溶液を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。ヘキサン／酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物１７９が得られる。エーテル中、２ＭのＨＣｌで処理すると、白色の固体が得られる。
１H NMR (For free amine, CDC1３) :δ=7. 58-7.60 (2H, m, phenyl-H), 7.26-7. 40 (3H, m, phenyl- H), 6.81(1H, s, phenyl-H), 6.74 (2H, s, phenyl-H), 5.94 (2H,s,-OCH２-O), 3.87 (3H, s,- NCH３), 3.48 (2H, s,pyrazole-CH２-), 3.42 (2H, s,-CH２Ph), 2.55 (2H, t,J=8.OHz,-NCH２-C３H７), 2.37 (2H, t, J=7. 2 Hz, pyrazole-CH２-), 1.20-1. 60 (8H, m, 4X (-CH２-) ), 0.78- 0.90 (6H, m, 2X(-CH３))
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．８９ｍｉｎ，（Ｍ＋１）：４３４．２８．
１−メチル置換ピラゾールのアルコール（１７７）（１１０ｍｇ）を無水ＤＣＭ８４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２ｅｑ．）を加える。ＭｓＣｌ（塩化メシル）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、高真空下で３０分乾燥する。残渣を５ｍｌの無水ＣＨ３ＣＮに溶解し、引き続きアミン（１．２ｅｑ．）及び炭酸カリウム（５ｅｑ．）を加える。得られる混合物を１２時間還流する。反応溶液を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。ヘキサン／酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物１７９が得られる。エーテル中、２ＭのＨＣｌで処理すると、白色の固体が得られる。
１H NMR (For free amine, CDC1３) :δ=7. 58-7.60 (2H, m, phenyl-H), 7.26-7. 40 (3H, m, phenyl- H), 6.81(1H, s, phenyl-H), 6.74 (2H, s, phenyl-H), 5.94 (2H,s,-OCH２-O), 3.87 (3H, s,- NCH３), 3.48 (2H, s,pyrazole-CH２-), 3.42 (2H, s,-CH２Ph), 2.55 (2H, t,J=8.OHz,-NCH２-C３H７), 2.37 (2H, t, J=7. 2 Hz, pyrazole-CH２-), 1.20-1. 60 (8H, m, 4X (-CH２-) ), 0.78- 0.90 (6H, m, 2X(-CH３))
ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．８９ｍｉｎ，（Ｍ＋１）：４３４．２８．
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ブチル−（５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミン（１８０）の製造。
２−ブロモ−１−フェニル−ヘキサン−１−オン。
ＣｕＢｒ２（２６．６ｇ、１１９．２ｍｍｏｌ）を、１−フェニル−ヘキサン−１−オン（１０．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）溶液に１時間かけて、温度を７５−８０℃に保ちながら、少量づつ加える。緑色が消えるまで加熱を６時間続ける。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を蒸留し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で溜去すると淡黄色油状物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２５５．
１H NMR(δ, CDC1３) 7.92-8. 07 (m, 2H), 7.40-7. 61 (m, 3H), 5.13 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.02-2. 23 (m, 2H), 1.33-1. 57 (m, 4H), 0.92 (t,J= 7.4 Hz, 3H).
ＣｕＢｒ２（２６．６ｇ、１１９．２ｍｍｏｌ）を、１−フェニル−ヘキサン−１−オン（１０．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）溶液に１時間かけて、温度を７５−８０℃に保ちながら、少量づつ加える。緑色が消えるまで加熱を６時間続ける。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を蒸留し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で溜去すると淡黄色油状物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２５５．
１H NMR(δ, CDC1３) 7.92-8. 07 (m, 2H), 7.40-7. 61 (m, 3H), 5.13 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.02-2. 23 (m, 2H), 1.33-1. 57 (m, 4H), 0.92 (t,J= 7.4 Hz, 3H).
２−（１−ベンゾイル−ペンチル）−マロン酸ジメチル。
ＮａＨ（６０％、７．９２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、マロン酸ジメチル（２２．６ｍｌ、１９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、少量づつ加える。氷浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌する。この溶液を再度０℃に冷却して、２−ブロモ−１−フェニル−ヘキサン−１−オン（２−１）（１６．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液をゆっくり加える。氷浴を外し、混合物を１夜撹拌する。水（５００ｍＬ）を加えて混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸留すると、淡黄色の油状物として生成物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）３０７．
１H NMR (δ, CDC1３) 7.98-8. 02 (m, 2H), 7.46-7. 60 (m, 3H), 4.18-4. 28 (m, 1H), 4.03-4. 12(m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.6. 1 (s, 3H), 1.55-1. 63 (m, 2H), 1.02-1. 20 (m, 4H), 0.76 (t,J = 0.72 Hz, 3H).
ＮａＨ（６０％、７．９２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、マロン酸ジメチル（２２．６ｍｌ、１９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、少量づつ加える。氷浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌する。この溶液を再度０℃に冷却して、２−ブロモ−１−フェニル−ヘキサン−１−オン（２−１）（１６．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液をゆっくり加える。氷浴を外し、混合物を１夜撹拌する。水（５００ｍＬ）を加えて混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸留すると、淡黄色の油状物として生成物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）３０７．
１H NMR (δ, CDC1３) 7.98-8. 02 (m, 2H), 7.46-7. 60 (m, 3H), 4.18-4. 28 (m, 1H), 4.03-4. 12(m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.6. 1 (s, 3H), 1.55-1. 63 (m, 2H), 1.02-1. 20 (m, 4H), 0.76 (t,J = 0.72 Hz, 3H).
３−ベンゾイル−へプタン酸メチル
水（３ｍｌ、１６６ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌ（５．３ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を２−（１−ベンゾイル−ペンチル）−マロン酸ジメチル（２５．０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に加える。この混合物を１５０℃で６時間加熱する。水（４５０ｍＬ）を加えて混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸留すると、淡黄色の油状物として３−ベンゾイル−へプタン酸メチルが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２４９．
この化合物は更に精製することなく直接次の工程で用いる。
水（３ｍｌ、１６６ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌ（５．３ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を２−（１−ベンゾイル−ペンチル）−マロン酸ジメチル（２５．０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に加える。この混合物を１５０℃で６時間加熱する。水（４５０ｍＬ）を加えて混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸留すると、淡黄色の油状物として３−ベンゾイル−へプタン酸メチルが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２４９．
この化合物は更に精製することなく直接次の工程で用いる。
５−ブチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
３−ベンゾイル−へプタン酸メチル（４．７２ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン１水和物（４．６ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を１２時間還流する。減圧下に溶媒及び過剰のヒドラジン１水和物を除去し、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分配する。各層を分離して有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下に蒸留する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）で処理するとクリーム色の固体が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２３１．
１H NMR (δ, CDC1３) 8.84 (s, 1H), 7.72-7. 79 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 3H), 3.19-3.30(m, 1H), 2.62 (d,J=6.8Hz, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.21-1. 43 (m, 4H), 0.87 (t,J = 7.8 Hz, 3H).
３−ベンゾイル−へプタン酸メチル（４．７２ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン１水和物（４．６ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を１２時間還流する。減圧下に溶媒及び過剰のヒドラジン１水和物を除去し、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分配する。各層を分離して有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下に蒸留する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）で処理するとクリーム色の固体が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２３１．
１H NMR (δ, CDC1３) 8.84 (s, 1H), 7.72-7. 79 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 3H), 3.19-3.30(m, 1H), 2.62 (d,J=6.8Hz, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.21-1. 43 (m, 4H), 0.87 (t,J = 7.8 Hz, 3H).
５−ブチル−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
臭素のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を５−ブチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に８０℃で滴下する。滴下が終了したら、３０分加熱を続け、溶媒を減圧下で留去する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配して、有機層を水（３５ｍＬ）と食塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で留去すると、黄色固体として目的物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２２９．
１H NMR (δ, CDC1３) 12.39 (s, 1H), 7.39-7. 48 (m,5H), 6.83 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20-1. 43 (m, 4H), 0.77 (t,J=7. 7Hz, 3H).
臭素のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を５−ブチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に８０℃で滴下する。滴下が終了したら、３０分加熱を続け、溶媒を減圧下で留去する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配して、有機層を水（３５ｍＬ）と食塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で留去すると、黄色固体として目的物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２２９．
１H NMR (δ, CDC1３) 12.39 (s, 1H), 7.39-7. 48 (m,5H), 6.83 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20-1. 43 (m, 4H), 0.77 (t,J=7. 7Hz, 3H).
５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン。
５−ブチル−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解し、この溶液を３時間８５℃に加熱する。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配する。有機層を水（３５ｍＬ）と食塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で留去すると、黄色油状物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色の油状物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２４７．
１H NMR (δ,CDC1３) 7.47 (s, 5H), 7.42 (s, 1H), 2.62 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.43-1. 53 (m, 2H), 1.18-1. 31 (m, 2H), 0.81 (t,J = 7. 5 Hz, 3H).
５−ブチル−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解し、この溶液を３時間８５℃に加熱する。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配する。有機層を水（３５ｍＬ）と食塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で留去すると、黄色油状物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色の油状物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２４７．
１H NMR (δ,CDC1３) 7.47 (s, 5H), 7.42 (s, 1H), 2.62 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.43-1. 53 (m, 2H), 1.18-1. 31 (m, 2H), 0.81 (t,J = 7. 5 Hz, 3H).
５−ブチル−３−クロロ−４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−ピリダジン。
濃硫酸（０．１７ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（０．５７５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（４ｍｇ）を、５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン（０．５２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）溶液に加える。混合物を７５℃で３時間加熱し、次いで、減圧下で溶媒を留去する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を水（２５ｍＬ）と食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で留去すると、黄色油状物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色の固体が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２７７．
１H NMR (δ, CDC1３) 7.42-7. 50 (m, 5H), 4.87 (s,2H), 2.75 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 2.40 (s,1H), 1.34-1. 43 (m, 2H), 1.17-1. 25 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7. 5 Hz, 3H).
濃硫酸（０．１７ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（０．５７５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（４ｍｇ）を、５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン（０．５２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）溶液に加える。混合物を７５℃で３時間加熱し、次いで、減圧下で溶媒を留去する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を水（２５ｍＬ）と食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で留去すると、黄色油状物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色の固体が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２７７．
１H NMR (δ, CDC1３) 7.42-7. 50 (m, 5H), 4.87 (s,2H), 2.75 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 2.40 (s,1H), 1.34-1. 43 (m, 2H), 1.17-1. 25 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7. 5 Hz, 3H).
５−ブチル−３−クロロ−４−クロロメチル−６−フェニル−ピリダジン塩酸塩。
５−ブチル−３−クロロ−４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−ピリダジン（０．３２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を加える。得られる透明な溶液を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解して、残余のＳＯＣｌ２を留去する。得られる半固体物質は直接次の工程で用いる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２９５．
５−ブチル−３−クロロ−４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−ピリダジン（０．３２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を加える。得られる透明な溶液を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解して、残余のＳＯＣｌ２を留去する。得られる半固体物質は直接次の工程で用いる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）２９５．
ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−（５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミン。
ピペロニルアミン（０．３７ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ、３ｍｍｏｌ）を、５−ブチル−３−クロロ−４−クロロメチル−６−フェニル−ピリダジン塩酸塩（０．１７６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に加える。この混合物を室温で１夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配する。有機層を水（１５ｍＬ）と食塩水（５５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。減圧下に溶媒を留去すると、黄色油状物が得られる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：０．５：０．０５ ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、淡黄色の油状物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）４１０．
１H NMR (δ,CDC1３) 7.41-7. 49 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.74-6. 82 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.59 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.25-1. 35 (m, 2H), 1.07-1. 17 (m, 2H), 0.70 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
ピペロニルアミン（０．３７ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ、３ｍｍｏｌ）を、５−ブチル−３−クロロ−４−クロロメチル−６−フェニル−ピリダジン塩酸塩（０．１７６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に加える。この混合物を室温で１夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配する。有機層を水（１５ｍＬ）と食塩水（５５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。減圧下に溶媒を留去すると、黄色油状物が得られる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：０．５：０．０５ ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、淡黄色の油状物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）４１０．
１H NMR (δ,CDC1３) 7.41-7. 49 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.74-6. 82 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.59 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.25-1. 35 (m, 2H), 1.07-1. 17 (m, 2H), 0.70 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−ブチル−（５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミン。
ＰｒＣＨＯ（０．０３６ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）をベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−（５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミン（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）とＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液に加える。混合物を室温で４５分撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて混合物を１夜撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を水（１５ｍＬ）と食塩水（５５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。減圧下に溶媒を留去すると、黄色油状物が得られる。プレパラティブＴＬＣ（１０：０．５：０．０５ ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ）で処理すると、淡黄色の油状物として精製された生成物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）４６６．
１H NMR (δ,CDC1３) 7.39-7. 47 (m,5H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45-
1.54 (m, 2H), 0.92-1. 32 (m, 6H), 0.82 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.63 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
ＰｒＣＨＯ（０．０３６ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）をベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−（５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミン（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）とＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液に加える。混合物を室温で４５分撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて混合物を１夜撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を水（１５ｍＬ）と食塩水（５５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。減圧下に溶媒を留去すると、黄色油状物が得られる。プレパラティブＴＬＣ（１０：０．５：０．０５ ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ）で処理すると、淡黄色の油状物として精製された生成物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）４６６．
１H NMR (δ,CDC1３) 7.39-7. 47 (m,5H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45-
1.54 (m, 2H), 0.92-1. 32 (m, 6H), 0.82 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.63 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
ビス−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−（５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミンの製造。
ピペロナール（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−（５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミン （０．０４２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）とＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液に加える。この混合物を室温で４５分撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１夜撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を水（１５ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で留去すると、黄色油状物として上で示される化合物が得られる。残渣をプレパラティブＴＬＣ（３：１ヘキサン、ＥｔＯＡｃ）で処理すると、淡黄色油状物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）５４４．
１H NMR (δ,CDC1３) 7.37-7. 48 (m, 5H), 6.77(s, 2H), 6.72(s, 4H), 5.91(s, 4H), 3.78(s, 2H), 3.49(s, 4H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 0.85-1. 02 (m, 4H), 0.59(t, J = 7. OHz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）５４４．
１H NMR (δ,CDC1３) 7.37-7. 48 (m, 5H), 6.77(s, 2H), 6.72(s, 4H), 5.91(s, 4H), 3.78(s, 2H), 3.49(s, 4H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 0.85-1. 02 (m, 4H), 0.59(t, J = 7. OHz, 3H).
ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−（５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−イルメチル）−（３−エトキシ−ベンジル）−アミン（１８２）の製造。
３−エトキシベンズアルデヒド（０．０６２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−（５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−イルメチル）−アミン（０．０４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）溶液に加える。この混合物を室温で４５分撹拌し、次いで水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム （０．１４０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配して、有機層を水（１５ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で留去すると、黄色油状物として上で示される化合物が得られる。残渣をプレパラティブＴＬＣ（３：１ヘキサン、酢酸エチル）で処理すると、淡黄色油状物として精製された生成物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）５４４．
１H NMR(δ,CDC1３) 7.36-7. 48 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70-6. 87 (m, 6H), 5.91 (s, 2H), 4.00 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.84-1. 02 (m, 4H), 0.58 (t, J = 7. 2 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）５４４．
１H NMR(δ,CDC1３) 7.36-7. 48 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70-6. 87 (m, 6H), 5.91 (s, 2H), 4.00 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.84-1. 02 (m, 4H), 0.58 (t, J = 7. 2 Hz, 3H).
（５−ブチル−３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（３−エトキシ−ベンジル）−アミン（１８３）の製造。
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（３−エトキシ−ベンジル）−アミン（０．２１１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６９ｇ、３ｍｍｏｌ）を、５−ブチル−３−クロロ−４−クロロメチル−６−フェニル−ピリダジン塩酸塩（。１７５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に加える。この混合物を８０℃で１夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配する。有機層を水（１５ｍＬ）と食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で留去すると、黄色油状物が得られる。残渣をプレパラティブＴＬＣ（３：１ヘキサン、酢酸エチル）で処理すると、淡黄色油状物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）５５８．
１H NMR(δ, CDCl３) 7.36-7. 48 (m, 5H), 7.18(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72-6. 89 (m, 6H), 4.21 (s, 4H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7. 2 Hz, 2H), 1.41 (t,J = 6. 9 Hz, 3H), 0.84-1. 02 (m, 4H), 0.58 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）５５８．
１H NMR(δ, CDCl３) 7.36-7. 48 (m, 5H), 7.18(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72-6. 89 (m, 6H), 4.21 (s, 4H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7. 2 Hz, 2H), 1.41 (t,J = 6. 9 Hz, 3H), 0.84-1. 02 (m, 4H), 0.58 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
ビスーベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［２−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン（１９１）の製造。
（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトニトリル（１８７）。
トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．１８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．３７ｍｌ、４．８９ｍｍｏｌ）を（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（１８５）（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、撹拌下、０℃で加える。１時間撹拌を続けた後、反応液を６０℃で濃縮して、全ての溶媒及び過剰のＭｓＣｌを除去する。冷アセトニトリルを加えて塩化トリエチルアンモニウムを沈殿させ、これを濾過して除去する。残ったメシル化生成物の溶液を３０ｍｌ容量まで濃縮し、シアン化テトラエチルアンモニウム（１．５３ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えて、反応液を６０℃で１夜加熱する。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。サンプルを濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、淡橙色の油状物として（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトニトリル（１８７）が得られる。
トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．１８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．３７ｍｌ、４．８９ｍｍｏｌ）を（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（１８５）（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、撹拌下、０℃で加える。１時間撹拌を続けた後、反応液を６０℃で濃縮して、全ての溶媒及び過剰のＭｓＣｌを除去する。冷アセトニトリルを加えて塩化トリエチルアンモニウムを沈殿させ、これを濾過して除去する。残ったメシル化生成物の溶液を３０ｍｌ容量まで濃縮し、シアン化テトラエチルアンモニウム（１．５３ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えて、反応液を６０℃で１夜加熱する。減圧下で溶媒を溜去し、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。サンプルを濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、淡橙色の油状物として（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトニトリル（１８７）が得られる。
（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸メチル（１８８）。
（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトニトリル（１８７）（６４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、０℃で１０分間塩化水素ガスを吹き入れ、次いで３０分撹拌する。水（０．３６５ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を８０℃で２時間還流する。減圧下にメタノールを溜去し、粗製反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１Ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。サンプルを濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、無色油状物として（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸メチル（１８８）が得られる。
（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトニトリル（１８７）（６４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、０℃で１０分間塩化水素ガスを吹き入れ、次いで３０分撹拌する。水（０．３６５ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を８０℃で２時間還流する。減圧下にメタノールを溜去し、粗製反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１Ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。サンプルを濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：３ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、無色油状物として（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸メチル（１８８）が得られる。
（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸（１８９）。
５Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸メチル（１８８）（４６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に加える。この混合物を８５℃で４時間撹拌する。減圧下で全てのエタノールを溜去し、粗生成物をエチルエーテル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出する。水溶液層を１Ｍ塩酸でｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水（１Ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で濃縮すると、白色泡状物として（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸（１８９）が得られる。
５Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸メチル（１８８）（４６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に加える。この混合物を８５℃で４時間撹拌する。減圧下で全てのエタノールを溜去し、粗生成物をエチルエーテル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出する。水溶液層を１Ｍ塩酸でｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水（１Ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で濃縮すると、白色泡状物として（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸（１８９）が得られる。
Ｎ，Ｎ−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトアミド（１９０）。
トリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３３０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を、（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸（１８９）（２５０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホリムアミド（１５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１夜撹拌する。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３Ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗製物を濾過し、減圧下で濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、無色のワックス状固体としてＮ，Ｎ−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトアミド（１９０）が得られる。
トリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３３０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を、（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸（１８９）（２５０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホリムアミド（１５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１夜撹拌する。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３Ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗製物を濾過し、減圧下で濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、無色のワックス状固体としてＮ，Ｎ−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトアミド（１９０）が得られる。
ビスーベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［２−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン（１９１）。
Ｎ，Ｎ−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトアミド（１９０）（１５０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却する。水素化リチウムアルミニウム（９５％、３０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応物を室温に暖めて１夜撹拌する。水（０．０３ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５％溶液、０．０３ｍＬ）、及び水（０．０９ｍＬ）を加えて反応混合物を０℃で１５分撹拌する。次いで硫酸マグネシウムを加え粗製溶液をセライトを用いて濾過し、メタノールの２％ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。粗製のサンプルを減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、無色シロップとしてビスーベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［２−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン（１９１）が得られる。
Ｎ，Ｎ−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセトアミド（１９０）（１５０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却する。水素化リチウムアルミニウム（９５％、３０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応物を室温に暖めて１夜撹拌する。水（０．０３ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５％溶液、０．０３ｍＬ）、及び水（０．０９ｍＬ）を加えて反応混合物を０℃で１５分撹拌する。次いで硫酸マグネシウムを加え粗製溶液をセライトを用いて濾過し、メタノールの２％ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。粗製のサンプルを減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、無色シロップとしてビスーベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［２−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミン（１９１）が得られる。
（５−ブチル−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（３−エトキシ−ベンジル）−アミンの製造。
工程１． ２−ブチル−３−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロパノンの製造。
ヘキサノフェノン（１．７６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（７．０７ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）溶液を封管中、１５０℃で１６時間撹拌する。冷却後、この溶液を減圧下で濃縮する。ＤＭＦ及びＤＭＦ−ＤＭＡを除去するために、エタノールを加えて減圧下に溜去する。橙色油状物として２−ブチル−３−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロパノンが得られ、これは次の反応に直接使用する。
１H NMR (CDC1３,300 MHz)δ 7.42-7.39 (m,2H), 7.36-7.32 (m, 3H),6.80 (s, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.48-1. 36 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) ppm.
ヘキサノフェノン（１．７６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（７．０７ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）溶液を封管中、１５０℃で１６時間撹拌する。冷却後、この溶液を減圧下で濃縮する。ＤＭＦ及びＤＭＦ−ＤＭＡを除去するために、エタノールを加えて減圧下に溜去する。橙色油状物として２−ブチル−３−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロパノンが得られ、これは次の反応に直接使用する。
１H NMR (CDC1３,300 MHz)δ 7.42-7.39 (m,2H), 7.36-7.32 (m, 3H),6.80 (s, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.48-1. 36 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) ppm.
工程２． ５−ブチル−４−フェニル−ピリミジンの製造
粗製の２−ブチル−３−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロパノンをエタノール（〜５−６ｍＬ）に溶解し、酢酸ホルムアミド（３．１２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を封管中、１２０℃で６時間撹拌する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水（５０ｍＬ）の間で分配する。層を分離して、有機層を更に水（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗浄液を一度酢酸エチルで再抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。３：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出すると、淡黄色油状物として純粋な５−ブチル−４−フェニル−ピリミジンが得られる。
１H NMR (CDC1３,300 MHz)δ 9.11 (s,1H), 8.64 (s, 1H),7.55-7.46 (m, 5H), 2.73-2.68 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.27 (sext,J= 7.2Hz,2H), 0.83 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋１）．
粗製の２−ブチル−３−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロパノンをエタノール（〜５−６ｍＬ）に溶解し、酢酸ホルムアミド（３．１２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を封管中、１２０℃で６時間撹拌する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水（５０ｍＬ）の間で分配する。層を分離して、有機層を更に水（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗浄液を一度酢酸エチルで再抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。３：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出すると、淡黄色油状物として純粋な５−ブチル−４−フェニル−ピリミジンが得られる。
１H NMR (CDC1３,300 MHz)δ 9.11 (s,1H), 8.64 (s, 1H),7.55-7.46 (m, 5H), 2.73-2.68 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.27 (sext,J= 7.2Hz,2H), 0.83 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋１）．
工程３． ５−ブチル−４−メチル−６−フェニル−ピリミジンの製造。
ジエチルエーテル中の１．４Ｍメチルリチウム（１．５４ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を、５−ブチル−４−フェニル−ピリミジン（４３６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−３０℃でゆっくり加える。反応混合物を−３０℃で３０分、次いで０℃で４５分撹拌する。次に、酢酸（０．１２ｍＬ）及び水（０．０３ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、次いで、２，３−ジルロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾフェノン（ＤＤＱ）（４４６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加える。得られる混合物を室温で５分撹拌し、０℃に再冷却してから３．０ＭのＮａＯＨ水溶液で処理する。混合物を０℃で５分撹拌し、水で希釈してジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。暗黒色の残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。２：１のヘキサン−酢酸エチル次いで、１：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、淡黄色油状物として５−ブチル−４−メチル−６−フェニル−ピリミジンが得られる。
１H NMR (CDC1３,300 MHz)δ 8.95 (s,1H), 7.45 (m, 5H),2.67-2.62 (m, 2H), 2.61 (s,3H),1.48-1. 40 (m, 2H), 1.25 (sext, J = 7.2 Hz), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋１）．
ジエチルエーテル中の１．４Ｍメチルリチウム（１．５４ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を、５−ブチル−４−フェニル−ピリミジン（４３６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−３０℃でゆっくり加える。反応混合物を−３０℃で３０分、次いで０℃で４５分撹拌する。次に、酢酸（０．１２ｍＬ）及び水（０．０３ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、次いで、２，３−ジルロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾフェノン（ＤＤＱ）（４４６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加える。得られる混合物を室温で５分撹拌し、０℃に再冷却してから３．０ＭのＮａＯＨ水溶液で処理する。混合物を０℃で５分撹拌し、水で希釈してジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。暗黒色の残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。２：１のヘキサン−酢酸エチル次いで、１：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、淡黄色油状物として５−ブチル−４−メチル−６−フェニル−ピリミジンが得られる。
１H NMR (CDC1３,300 MHz)δ 8.95 (s,1H), 7.45 (m, 5H),2.67-2.62 (m, 2H), 2.61 (s,3H),1.48-1. 40 (m, 2H), 1.25 (sext, J = 7.2 Hz), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋１）．
工程４． ４−ブロモメチル−５−ブチル−６−フェニル−ピリミジンの製造。
５−ブチル−４−メチル−６−フェニル−ピリミジン（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（０．０８ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌する。冷後、溶液を濃縮する。次いで残渣をジエチルエーテルと半飽和炭酸水粗ナトリウム水溶液の間で分画する。層を分離し、水層をジエチルエーテルで１度再抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。３：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、４−ブロモメチル−５−ブチル−６−フェニル−ピリミジン及び少量の未同定不純物が得られる。
１H NMR (CDC1３,300 MHz)δ 9.08 (s,1H), 7.47 (s, 5H), 4.57 (s, 2H), 2.79-2. 74 (m, 2H), 1.52-1. 42 (m, 2H), 1.38-1. 20 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7. 4 Hz, 3H) ppm.
５−ブチル−４−メチル−６−フェニル−ピリミジン（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（０．０８ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌する。冷後、溶液を濃縮する。次いで残渣をジエチルエーテルと半飽和炭酸水粗ナトリウム水溶液の間で分画する。層を分離し、水層をジエチルエーテルで１度再抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。３：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、４−ブロモメチル−５−ブチル−６−フェニル−ピリミジン及び少量の未同定不純物が得られる。
１H NMR (CDC1３,300 MHz)δ 9.08 (s,1H), 7.47 (s, 5H), 4.57 (s, 2H), 2.79-2. 74 (m, 2H), 1.52-1. 42 (m, 2H), 1.38-1. 20 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7. 4 Hz, 3H) ppm.
工程５． （５−ブチル−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（３−エトキシ−ベンジル）−アミンの製造。
４−ブロモメチル−５−ブチル−６−フェニル−ピリミジン（８６ｍｇ）、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（３−エトキシ−ベンジル）−アミン（９３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を還流下で１時間、室温で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を２：１のヘキサン−酢酸エチル（＋０．５％トリエチルアミン）で展開する、プレパラティブＴＬＣで精製する。生成物を含有するバンドから純粋な（５−ブチル−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（３−エトキシ−ベンジル）−アミンが得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz,1H), 6. 92-6. 73 (m, 6H), 4.22 (s, 4H), 4.01 (q, J = 6. 9 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.70-2. 64 (m, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H),1.09-0. 99 (m, 2H), 0.91 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋１）．
４−ブロモメチル−５−ブチル−６−フェニル−ピリミジン（８６ｍｇ）、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（３−エトキシ−ベンジル）−アミン（９３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を還流下で１時間、室温で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を２：１のヘキサン−酢酸エチル（＋０．５％トリエチルアミン）で展開する、プレパラティブＴＬＣで精製する。生成物を含有するバンドから純粋な（５−ブチル−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（３−エトキシ−ベンジル）−アミンが得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz,1H), 6. 92-6. 73 (m, 6H), 4.22 (s, 4H), 4.01 (q, J = 6. 9 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.70-2. 64 (m, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H),1.09-0. 99 (m, 2H), 0.91 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋１）．
４−{[（５−ブチル−２−イソブトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸の製造。
工程１． ５−ブチル−６−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造。
ナトリウム金属（１．８５ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解する。次に、チオ尿素（５．１１ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）次いで２−ｎ−ブチルアセト酢酸（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＮａＯＥｔ溶液に加える。反応混合物を還流下で３時間撹拌した後、室温に冷却して１夜放置する。減圧下でエタノールを溜去する。残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、得られる混合物をｐＨ４に到達するまで濃塩酸（〜７．５ｍＬ）で注意深く処理する。１５分撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体を水で十分に洗浄する。乾燥すると、ややオフホワイトの固体として純粋な５−ブチル−６−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンが得られる。
１H NMR(DMSO-d６, 300 MHz) δ 12.28 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.30-1. 21 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ １９９（Ｍ＋１）．
ナトリウム金属（１．８５ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解する。次に、チオ尿素（５．１１ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）次いで２−ｎ−ブチルアセト酢酸（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＮａＯＥｔ溶液に加える。反応混合物を還流下で３時間撹拌した後、室温に冷却して１夜放置する。減圧下でエタノールを溜去する。残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、得られる混合物をｐＨ４に到達するまで濃塩酸（〜７．５ｍＬ）で注意深く処理する。１５分撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体を水で十分に洗浄する。乾燥すると、ややオフホワイトの固体として純粋な５−ブチル−６−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンが得られる。
１H NMR(DMSO-d６, 300 MHz) δ 12.28 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.30-1. 21 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ １９９（Ｍ＋１）．
工程２． ５−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの製造。
５−ブチル−６−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンの１０％クロロ酢酸水溶液（１００ｍＬ）懸濁液を還流下に３時間撹拌し、室温まで冷却する。懸濁液を氷浴中で数分冷却してから濾過する。固体を水で十分に洗浄して乾燥すると、白色固体として５−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンが得られる。
１H NMR(DMSO-d６, 300 MHz)δ 10.86 (br s,1H), 10.57 (br s, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ １８３（Ｍ＋１）．
５−ブチル−６−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オンの１０％クロロ酢酸水溶液（１００ｍＬ）懸濁液を還流下に３時間撹拌し、室温まで冷却する。懸濁液を氷浴中で数分冷却してから濾過する。固体を水で十分に洗浄して乾燥すると、白色固体として５−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンが得られる。
１H NMR(DMSO-d６, 300 MHz)δ 10.86 (br s,1H), 10.57 (br s, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ １８３（Ｍ＋１）．
工程３、 ５−ブチル−２，４−ジヒドロ−６−メチル−ピリミジンの製造。
５−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．７６ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０６５ｍＬ）の混合物を還流下に４時間撹拌する。冷却後、黄色の溶液を減圧下に濃縮する。フラスコを氷浴中に置き、砕いた氷（〜５０−１００ｇ）を残渣に加える。この混合物を氷が溶けるまで激しく撹拌する。次いで混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、黄色油状物として純粋な５−ブチル−２，４−ジヒドロ−６−メチル−ピリミジンが得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ 2.74-2. 57 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.55-1. 40 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋１）．
５−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．７６ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０６５ｍＬ）の混合物を還流下に４時間撹拌する。冷却後、黄色の溶液を減圧下に濃縮する。フラスコを氷浴中に置き、砕いた氷（〜５０−１００ｇ）を残渣に加える。この混合物を氷が溶けるまで激しく撹拌する。次いで混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、黄色油状物として純粋な５−ブチル−２，４−ジヒドロ−６−メチル−ピリミジンが得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ 2.74-2. 57 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.55-1. 40 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋１）．
工程４． ５−ブチル−２−クロロ−４−メチル−６−フェニル−ピリミジンの製造。
トルエン−エタノール−水（４ｍｌ−０．５ｍｌ−２ｍＬ）中の、５−ブチル−２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（７１１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４７５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０３ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に６時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。８：１のヘキサン−酢酸エチル、次いで７：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、無色油状物として５−ブチル−２−クロロ−４−メチル−６−フェニル−ピリミジンが得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ 7.45 (m, 5H), 2.65-2. 62 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.46-1. 36 (m, 2H), 1.25 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
トルエン−エタノール−水（４ｍｌ−０．５ｍｌ−２ｍＬ）中の、５−ブチル−２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（７１１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４７５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０３ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に６時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。８：１のヘキサン−酢酸エチル、次いで７：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、無色油状物として５−ブチル−２−クロロ−４−メチル−６−フェニル−ピリミジンが得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ 7.45 (m, 5H), 2.65-2. 62 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.46-1. 36 (m, 2H), 1.25 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
工程５． ４−ブロモメチル−５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジンの製造。
５−ブチル−２−クロロ−４−メチル−６−フェニル−ピリミジン（２１５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（０．０４２ｍｌ、０．８２５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌する。冷却後、この溶液を濃縮する。残渣をジエチルエーテルと半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液の間でで分配する。層を分離し、水層をジエチルエーテルで１度再抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、３０５ｍｇの粗製の４−ブロモメチル−５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジンが得られる。このものは少量の出発物質及びジブロモ体を含有している。この物質は更に精製することなく使用する。
５−ブチル−２−クロロ−４−メチル−６−フェニル−ピリミジン（２１５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（０．０４２ｍｌ、０．８２５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌する。冷却後、この溶液を濃縮する。残渣をジエチルエーテルと半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液の間でで分配する。層を分離し、水層をジエチルエーテルで１度再抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、３０５ｍｇの粗製の４−ブロモメチル−５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジンが得られる。このものは少量の出発物質及びジブロモ体を含有している。この物質は更に精製することなく使用する。
工程６． ４−{[（５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルの製造。
精製されていない４−ブロモメチル−５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン（２８８ｍｇ）及び４−{[（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸メチル（１９０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム（３００ｍｇ）含有アセトニトリル溶液を室温で撹拌する。反応は４−ブロモメチル−５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジンが完全に消費されるまで（２４時間）ＴＬＣで監視する。混合物を次いで、ジクロロメタンで希釈して濾過する。濾液を濃縮して、得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。５：１のヘキサン−酢酸エチル、次いで４：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、２１５ｍｇの精製された４−{[（５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルが得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44- 7.33 (m, 7H), 6.84 (s,1H), 6.79 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.64-2. 56 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.90 (sext,J = 7. 2 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋１）．
精製されていない４−ブロモメチル−５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン（２８８ｍｇ）及び４−{[（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸メチル（１９０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム（３００ｍｇ）含有アセトニトリル溶液を室温で撹拌する。反応は４−ブロモメチル−５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジンが完全に消費されるまで（２４時間）ＴＬＣで監視する。混合物を次いで、ジクロロメタンで希釈して濾過する。濾液を濃縮して、得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。５：１のヘキサン−酢酸エチル、次いで４：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、２１５ｍｇの精製された４−{[（５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸メチルが得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44- 7.33 (m, 7H), 6.84 (s,1H), 6.79 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.64-2. 56 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.90 (sext,J = 7. 2 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋１）．
工程７． ４−{[（５−ブチル−２−イソブトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸の製造。
水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液、〜４０ｍｇ）を、４−{[（５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸メチル（４６ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）のイソブチルアルコール（０．５ｍＬ）を含有するＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に室温で加える。この混合物を室温で５分次いで還流下で２時間撹拌する。次に水（０．５ｍＬ）を加えて更に３０分加熱を続ける。室温まで冷却したら、反応混合物をｐＨが４−５になるまで数滴の酢酸で処理する。次いで混合物を水で希釈してジクロロメタンで２回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣を２０：１のクロロホルム−メタノールで溶出するプレパラティブＴＬＣで精製する。生成物を含有するバンドから無色ガム状物質として、２８．４ｍｇの４−{[（５−ブチル−２−イソブトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸が得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ8. 02 (br, 2H), 7.39 (br, 7H), 6.87 (br s, 1H), 6.78 (br s, 2H), 4.21 (br s, 4H), 4.12 (br d, J= 6. 3 Hz, 2H), 3.70 (br, 4H), 3.54 (br s, 2H), 2.54 (br m, 2H), 2.13 (br,1H), 1.02 (d, J= 6. 3 Hz, 6H), 0.94 (br 4H), 0.60 (br, 3H) ppm. MS:m/z 596[M + 1].
ＭＳ：ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋１）．
水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液、〜４０ｍｇ）を、４−{[（５−ブチル−２−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸メチル（４６ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）のイソブチルアルコール（０．５ｍＬ）を含有するＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に室温で加える。この混合物を室温で５分次いで還流下で２時間撹拌する。次に水（０．５ｍＬ）を加えて更に３０分加熱を続ける。室温まで冷却したら、反応混合物をｐＨが４−５になるまで数滴の酢酸で処理する。次いで混合物を水で希釈してジクロロメタンで２回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣を２０：１のクロロホルム−メタノールで溶出するプレパラティブＴＬＣで精製する。生成物を含有するバンドから無色ガム状物質として、２８．４ｍｇの４−{[（５−ブチル−２−イソブトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−メチル}−安息香酸が得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ8. 02 (br, 2H), 7.39 (br, 7H), 6.87 (br s, 1H), 6.78 (br s, 2H), 4.21 (br s, 4H), 4.12 (br d, J= 6. 3 Hz, 2H), 3.70 (br, 4H), 3.54 (br s, 2H), 2.54 (br m, 2H), 2.13 (br,1H), 1.02 (d, J= 6. 3 Hz, 6H), 0.94 (br 4H), 0.60 (br, 3H) ppm. MS:m/z 596[M + 1].
ＭＳ：ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋１）．
５−｛３−[３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−プロピル}−イソキサゾール−３−オール及び５−｛５−[３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−ペンチル}−イソキサゾール−３−オールの製造。
工程１． ３−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−プロペナール（主）及び５−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−ペンタ−２，４−ジエナールの製造。
（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（７８５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−カルボアルデヒド（４０３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４７３−４７９に従って製造）の５：１トルエン−アセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に室温で、少量づつ加える。反応混合物を室温で１夜撹拌する。暗黒色の溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。４：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、約２：１の混合物である、３−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−プロペナール（主）及び５−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−ペンタ−２，４−ジエナール（副）が得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 9.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.31 (s, 2H) ppm. Minor: １H NMR(CDCI3, 300 MHz)8 9.66 (d, J = 7.8 Hz,1H), 6.04 (s,1H), 5. 30 (s, 2H) ppm.
アルデヒド混合物の１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量含有する酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（２重風船）で６時間撹拌する。反応混合物をセライトを用いて濾過する。濾液を濃縮すると、無色油状物が得られる。この物は更に精製しないで使用する。
（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（７８５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−カルボアルデヒド（４０３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４７３−４７９に従って製造）の５：１トルエン−アセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に室温で、少量づつ加える。反応混合物を室温で１夜撹拌する。暗黒色の溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクラマトグラフィーで精製する。４：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出すると、約２：１の混合物である、３−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−プロペナール（主）及び５−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−ペンタ−２，４−ジエナール（副）が得られる。
１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 9.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.31 (s, 2H) ppm. Minor: １H NMR(CDCI3, 300 MHz)8 9.66 (d, J = 7.8 Hz,1H), 6.04 (s,1H), 5. 30 (s, 2H) ppm.
アルデヒド混合物の１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量含有する酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（２重風船）で６時間撹拌する。反応混合物をセライトを用いて濾過する。濾液を濃縮すると、無色油状物が得られる。この物は更に精製しないで使用する。
工程２． [３−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−プロピル]−（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミン（主）及び[５−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−ペンチル]−（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミン（副）の製造。
（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミン（１３４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と先の反応の粗製アルデヒド混合物（７５ｍｇ）の１，２−ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に酢酸５滴を加える。混合物を１５分撹拌して、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０３ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応混合物を室温で６０時間撹拌する。次いで、半飽和の炭酸水素ナトリウムを加える。得られる混合物を１５分撹拌し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製すると、[３−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−プロピル]−（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミン（主）及び[５−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−ペンチル]−（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミン（副）の分離不可能な混合物が得られる。
診断用１Ｈ ＮＭＲのシグナル：
１H NMR signals:Major:１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 5.52 (s, 1H), 5.21 (s, 2H)ppm.Minor:１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 5.61 (s, 1H) 5.23(s,2H)ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ６２７（Ｍ＋１）（主）及び６５５（Ｍ＋１）（副）．
（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミン（１３４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と先の反応の粗製アルデヒド混合物（７５ｍｇ）の１，２−ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に酢酸５滴を加える。混合物を１５分撹拌して、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０３ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応混合物を室温で６０時間撹拌する。次いで、半飽和の炭酸水素ナトリウムを加える。得られる混合物を１５分撹拌し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製すると、[３−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−プロピル]−（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミン（主）及び[５−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−ペンチル]−（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミン（副）の分離不可能な混合物が得られる。
診断用１Ｈ ＮＭＲのシグナル：
１H NMR signals:Major:１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 5.52 (s, 1H), 5.21 (s, 2H)ppm.Minor:１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 5.61 (s, 1H) 5.23(s,2H)ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ６２７（Ｍ＋１）（主）及び６５５（Ｍ＋１）（副）．
工程３． ５−{３−[（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−プロピル}イソキサゾール−３−オール及び５−{５−[（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−ペンチル}イソキサゾール−３−オールの製造。
先の反応で得られるアミン混合物の３０％ＨＢｒ２を含有する酢酸（５ｍｌ）溶液を室温で１夜撹拌する。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を２つのアミンに分離するために、逆相ＨＰＬＣで精製する。精製された各分画を元の量の約１０％に濃縮する。残った混合物のｐＨを約４に調整するために数滴の酢酸で処理する。次いでこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、無色ガム状物として精製されたアミンが得られる。
５−{３−[（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−プロピル}イソキサゾール−３−オール：
１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 7.52-7.49(m,2H),7.44-7.40 (m, 3H), 6.81-6.73 (m, 3H),5.50(s,1H), 4.22 (s, 4H),3.95(m,2H), 3.52(s,2H),3.46(s,2H),2.58(t,J=7.7Hz,2H),2.51(t,J=6.8Hz,2H),1.83(pent,J=7.2Hz,2H),1.40-1.28(m,2H),1.99(sext,J=7.2Hz,2H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋１）．
５−{５−[（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−ペンチル}イソキサゾール−３−オール
１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 7.52-7.49(m,2H),7.44-7.39(m, 3H), 6.81-6.72 (m, 3H),5.60(s,1H)4.21(s,4H), 3.97 (m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.44(s, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J =7. 2 Hz, 2H), 1.61-1. 25 (m, 8H), 1.02 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋１）．
先の反応で得られるアミン混合物の３０％ＨＢｒ２を含有する酢酸（５ｍｌ）溶液を室温で１夜撹拌する。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を２つのアミンに分離するために、逆相ＨＰＬＣで精製する。精製された各分画を元の量の約１０％に濃縮する。残った混合物のｐＨを約４に調整するために数滴の酢酸で処理する。次いでこの混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、無色ガム状物として精製されたアミンが得られる。
５−{３−[（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−プロピル}イソキサゾール−３−オール：
１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 7.52-7.49(m,2H),7.44-7.40 (m, 3H), 6.81-6.73 (m, 3H),5.50(s,1H), 4.22 (s, 4H),3.95(m,2H), 3.52(s,2H),3.46(s,2H),2.58(t,J=7.7Hz,2H),2.51(t,J=6.8Hz,2H),1.83(pent,J=7.2Hz,2H),1.40-1.28(m,2H),1.99(sext,J=7.2Hz,2H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋１）．
５−{５−[（３−ブチル−５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ]−ペンチル}イソキサゾール−３−オール
１H NMR(CDC1３, 300 MHz)δ 7.52-7.49(m,2H),7.44-7.39(m, 3H), 6.81-6.72 (m, 3H),5.60(s,1H)4.21(s,4H), 3.97 (m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.44(s, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J =7. 2 Hz, 2H), 1.61-1. 25 (m, 8H), 1.02 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋１）．
ビス−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−フェニル−２−ｏ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミンの製造。
水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６０％鉱物油懸濁液、６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、４−フェニルイミダゾール（７．２１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を室温で加え、得られる混合物を７０℃で１時間撹拌する。室温まで冷却してから、ヨウ化ブタン（９．６６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下する。混合物を室温で１時間撹拌し、７０℃に加熱してさらに８時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、２００ｍｌの氷−水に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌＸ３）で抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で蒸留して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、９．０８ｇの１−ブチル−４−フェニルイミダゾールが得られる。
１H NMR (400 MHz, CDC1３)δ 7.77 (2H, d,J = 7. 6 Hz), 7.49(1H, s), 7. 36 (2H, t,J = 7. 6 Hz), 7.23(1H, m), 7.20(1H, s), 3.95 (2H, t, J= 7. 2 Hz), 1.80 (2H, m), 1.36 (2H, m),0. 96 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ２０１（Ｍ＋１）．
１H NMR (400 MHz, CDC1３)δ 7.77 (2H, d,J = 7. 6 Hz), 7.49(1H, s), 7. 36 (2H, t,J = 7. 6 Hz), 7.23(1H, m), 7.20(1H, s), 3.95 (2H, t, J= 7. 2 Hz), 1.80 (2H, m), 1.36 (2H, m),0. 96 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ２０１（Ｍ＋１）．
１−ブチル−４−フェニルイミダゾール（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１３．１３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下する。得られる混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ヨウ素（５．３３ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を滴下する。得られる溶液を−７８℃で３０分撹拌し、室温まで加温する。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を加えて反応物を粉砕する。得られる混合物を減圧蒸留してＴＨＦを除去し、酢酸エチルで抽出、水及び食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、及び蒸留する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１から５：１）で精製すると、５．７３ｇの１−ブチル−２−ヨウド−４−フェニルイミダゾールが得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.73 (2H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.36 (2H, m), 7.30(1H, s), 7.24(1H, m), 3.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.79 (2H, m), 1.41 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋１）．
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.73 (2H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.36 (2H, m), 7.30(1H, s), 7.24(1H, m), 3.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.79 (2H, m), 1.41 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋１）．
６０ｍｌの密封フラスコに１−ブチル−２−ヨウド−４−フェニルイミダゾール（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（５．５ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド（１６ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（７ｇ）を入れる。得られる混合物を１１５℃で１０時間撹拌し、室温まで冷却して５０ｍｌの水で希釈する。反応混合物をｐＨ９に調節し、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、及び蒸留する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１から２：１）で精製すると、３．２４ｇの１−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−ヨウド−４−フェニルイミダゾールが得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.59 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.39 (2H, m), 7.31(1H, m), 4.78 (2H, s), 4.00 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.78 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋１）．
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.59 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.39 (2H, m), 7.31(1H, m), 4.78 (2H, s), 4.00 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.78 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋１）．
１−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−ヨウド−４−フェニルイミダゾール（１．９６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却する。この溶液に５当量の塩化チオニルをを加え、得られる溶液を室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸留し、残渣に２０ｍｌのトルエンを加えて、残余の塩化チオニルを全て溜去する。粗生成物を２０ｍｌの無水アセトニトリルに溶解し、氷冷したピペロニルアミン（２．０ｅｑ．）の炭酸カリウム（２ｅｑ．）を含有するアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加える。得られる混合物を室温で４時間撹拌し、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、及び減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１から１：１）で精製すると、２．２８ｇの１−ブチル−５−クロロメチル−２−ヨウド−４−フェニルイミダゾールが得られる。
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋１）．
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋１）．
１−ブチル−５−クロロメチル−２−ヨウド−４−フェニルイミダゾール（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピペロナール（７５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、次いで１０滴の酢酸を加える。この溶液を室温で２時間撹拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、得られる混合物を室温で１夜撹拌する。反応混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄、乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１から４：１）で精製すると、ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−２−ヨウド−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミンが得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.57 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.31(1H, m), 6.70-6. 73 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.94 (4H, s), 4.01 (2H, t, J= 6.8 Hz),
3.71 (2H, s), 3.32 (4H, s), 1.41 (2H, m), 1.15 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.6 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ６２４（Ｍ＋１）．
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.57 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.31(1H, m), 6.70-6. 73 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.94 (4H, s), 4.01 (2H, t, J= 6.8 Hz),
3.71 (2H, s), 3.32 (4H, s), 1.41 (2H, m), 1.15 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.6 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ６２４（Ｍ＋１）．
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−２−ヨウド−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）溶液に炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｎ、０．４ｍｌ）及び２−メチルフェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のエタノール（０．３ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で加え、この混合物を１００℃で８時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を１０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、４３ｍｇのビス−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−フェニル−２−ｏ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミンが得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.43-7. 24 (7H, m),
6.77-6. 67 (6H, m), 5.94 (4H, s), 3.87 (2H, t, J= 7.6 Hz), 3.78 (2H, s), 3.37 (4H, s), 2.20 (3H, s), 1.17 (2H, m), 0.88 (2H, m), 0.63 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋１）．
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.43-7. 24 (7H, m),
6.77-6. 67 (6H, m), 5.94 (4H, s), 3.87 (2H, t, J= 7.6 Hz), 3.78 (2H, s), 3.37 (4H, s), 2.20 (3H, s), 1.17 (2H, m), 0.88 (2H, m), 0.63 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋１）．
４−（{[３−ブチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−シクロヘキシルメチル−アミノ}−メチル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造。
ベンズアミジン塩酸塩（３１．２２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．１７ｅｑ．）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６９ｇ、０．５ｍｏｌ）を加える。２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンを２００ｍｌのＤＭＦに溶解し、反応容器に５５℃で滴下する。添加後、反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却して１０００ｍｌの氷−水に注加する。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌＸ４）で抽出し、水及び食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥する。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、３０ｇの２−フェニル−４−（４−メトキシフェニル）イミダゾールが得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.86 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.43-7. 25(5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.83 (3H, s); MS (+VE) m/z 251 (M+1)..
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）．
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.86 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.43-7. 25(5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.83 (3H, s); MS (+VE) m/z 251 (M+1)..
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）．
水酸化カリウム（４．３６ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を４０ｍｌの無水ＤＭＤＯに懸濁させ、この懸濁液に２−フェニル−４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール（１５．０２ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びブロモブタン（８．６３ｇ、６３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）のＤＭＳＯ（８０ｍｌ）溶液を、室温で２時間かけて加える。この混合物を２４時間撹拌し、４００ｍｌの氷−水に注加し、酢酸エチル（１００ｍｌＸ４）で抽出する。これを水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を溜去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、１６．７３ｇの４−（{[３−ブチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾールが得られる。
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋１）．
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋１）．
１５０ｍｌの密封フラスコに４−（{[３−ブチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール（１０．７２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで２４ｍｌの酢酸及び２４ｍｌの３７％ホルムアルデヒドを加え、この混合物を７０℃で８時間撹拌して室温まで冷却する。有機溶媒を溜去し、残渣を１００ｍｌの水で希釈して水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌＸ４）で抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１から１：１）で精製すると、白色固体としての４−（{[３−ブチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメタノールが１０．０ｇ得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.58 (2H, dd, J = 8.7 Hz), 7.354-7. 51 (2H, m), 7.44-7. 38 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.59 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.784 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.16 (2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋１）．
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.58 (2H, dd, J = 8.7 Hz), 7.354-7. 51 (2H, m), 7.44-7. 38 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.59 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.784 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.16 (2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋１）．
４−（{[３−ブチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメタノール（６．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却して、この溶液に５当量の塩化チオニルを加える。得られる溶液を室温で２時間撹拌し、溶媒及び過剰の塩化チオニルを溜去する。２０ｍｌのトルエンを残渣に加え、再び蒸留して残っている塩化チオニルを除去する。残った粗製生成物を３０ｍｌの無水アセトニトリルに溶解し、氷冷したシクロヘキサンメチルアミン（２．０ｅｑ．）の２当量炭酸カリウムを含有するアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に加える。この混合物を室温で４時間撹拌した後、２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄、乾燥、及び濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１から１：１）で精製すると、１１．２６ｇの４−（{[３−ブチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−シクロヘキシルメチル−アミンが得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.64-7. 60 (4H, m), 7.47-7. 40 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4. 11 (2H, m), 3.87 (2H, s), 3.84 (3H, s), 2.52 (2H, d, J = 6.4 Hz), 0.91-1. 77 (15H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋１）．
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.64-7. 60 (4H, m), 7.47-7. 40 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4. 11 (2H, m), 3.87 (2H, s), 3.84 (3H, s), 2.52 (2H, d, J = 6.4 Hz), 0.91-1. 77 (15H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋１）．
４−（{[３−ブチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−シクロヘキシルメチル−アミン（４．０ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）及び３−アセトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンジルブロマイド（３．３７ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の無水アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に無水炭酸カリウム（２．８２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０℃に温度を上げて１夜撹拌する。沈殿した固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を濃縮乾固して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、４−（{[３−ブチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−シクロヘキシルメチル−アミノ}−メチル）−２−アセトキシ−安息香酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルが３．９９ｇ得られる。
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ６８０（Ｍ＋１）．
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ６８０（Ｍ＋１）．
４−（{[３−ブチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−シクロヘキシルメチル−アミノ}−メチル）−２−アセトキシ−安息香酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液に１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を０℃で加える。室温で８時間撹拌した後、溶液を減圧下で蒸留し、残渣を３０ｍｌのトルエン（５ｍｌのＴＨＦを含有）に溶解する。この溶液に６当量の塩化チオニルを０℃で加え、反応混合物を６０℃に過熱し、１夜撹拌する。溶媒及び残余の塩化チオニルを溜去し、残渣を５０ｍｌのクロロホルムに溶解して濃水酸化アンモニウム水溶液を激しく撹拌しながら、ゆっくり加え、４時間撹拌する。クロロホルム層を集め、水層をクロロホルム（５０ｍｌＸ２）で抽出する。合わせた有機層を蒸発乾固し、残渣を６０ｍｌのメタノールに溶解し、次いで３０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液及び３０ｍｌの水を加えて、混合物を４０−４５℃で１夜撹拌する。メタノールを溜去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌＸ３）で抽出して硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２．７４ｇの４−（{[３−ブチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル]−シクロヘキシルメチル−アミノ}−メチル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドが得られる。
１H NMR (400 MHz, CDC1３)δ 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7. 51(5H, m), 7.27 (H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (lH, d, J =1.5Ha), 6.57(1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 4.15 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.36 (2H, s), 2.19 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.77-1. 80 (15H, m), 0.70 (3H, t, J = 6.9 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋１）．
１H NMR (400 MHz, CDC1３)δ 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7. 51(5H, m), 7.27 (H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (lH, d, J =1.5Ha), 6.57(1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 4.15 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.36 (2H, s), 2.19 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.77-1. 80 (15H, m), 0.70 (3H, t, J = 6.9 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋１）．
（３−ブチル−５−クロロ−２−ｏ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アミンの製造。
０℃に冷却した（３−ブチル−５−クロロ−２−ｏ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アミン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ｍｌ）溶液にＮＣＳ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を加え、得られる混合物を４０℃で１夜撹拌する。溶媒を溜去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色固体として（３−ブチル−５−クロロ−２−ｏ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アミンが１１２ｍｇ得られる。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 9.39(1H, s), 7.52 (1H, S), 7.11-7. 36 (6H, m), 6.98(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.67 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 1.62(1H, m), 1.45 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.10 (2H, m), 0.84 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.73 (2H, m), 0.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋１）．
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 9.39(1H, s), 7.52 (1H, S), 7.11-7. 36 (6H, m), 6.98(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.67 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 1.62(1H, m), 1.45 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.10 (2H, m), 0.84 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.73 (2H, m), 0.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋１）．
５−｛［（３−ブチル−５−クロロ−２−ｏ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの調製
氷冷した５ｍｌの無水アセトニトリルに溶解した５−｛［（３−ブチル−５−クロロ−２−ｏ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール（１７３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）溶液に窒素雰囲気下で、１ｍｌのアセトニトリルに溶解したイソシアン酸クロロスルホニル（６９．５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ．）溶液を添加する。２０分間攪拌後、２ｍｌのアセトニトリルにＤＭＦ（３０．１ｍｇ）を溶解した溶液を滴下し、さらに１時間攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、希釈した水酸化アンモニウム溶液で塩基化する。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１１ｍｇの５−｛［（３−ブチル−５−クロロ−２−ｏ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを白色の固体として得る。
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.63(1H, s), 7.38(1H, d,J = 3 Hz), 7.15-7. 36 (4H, m), 7.07(1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 6.89-6. 93 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.65 (2H, s), 3.57 (2H, s), 2.55 (2H, d,J = 6.9 Hz), 2.02 (3H, s), 1.62(1H, m), 1.46 (2H, q, J = 6.6 Hz),1. 14 (2H, m), 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.75 (2H, m), 0.51 (3H, t, J = 7.2 Hz);
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋１）
１H NMR (400 MHz,CDC1３)δ 7.63(1H, s), 7.38(1H, d,J = 3 Hz), 7.15-7. 36 (4H, m), 7.07(1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 6.89-6. 93 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.65 (2H, s), 3.57 (2H, s), 2.55 (2H, d,J = 6.9 Hz), 2.02 (3H, s), 1.62(1H, m), 1.46 (2H, q, J = 6.6 Hz),1. 14 (2H, m), 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.75 (2H, m), 0.51 (3H, t, J = 7.2 Hz);
ＭＳ（＋ＶＥ） ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋１）
（Ｒ）−［１−（３−ブチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンチル］−シクロヘキシルメチル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミンの調製
（Ｒ）−（３−ブチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−アミン（１９２）。ベンゼンに溶解したアルデヒド１３８（４．０５ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＳＡＭＰ（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐにより環流する。溶媒を除去し、残渣を精製せずに次の反応に用いる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４１
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４１
（Ｒ，Ｓ）−［１−（３−ブチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンチル］−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−アミン（１９３）。アルゴン雰囲気下−７８℃で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に混合したＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中に２．５Ｍ溶液、１２．５ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した粗生成物１９２（１４ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加する。混合物を１５時間かけて室温まで温め、飽和重炭酸ナトリウムで反応を停止する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的の生成物を無色のシロップ状物として得る。収量 ５．１ｇ、［α］Ｄ −７２ （ｃ＝１．２，ＣＨＣｌ３）、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９９．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９９．
（Ｒ）−１−（３−ブチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンチルアミン（１９４）。アルゴン雰囲気下室温で無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した１９３（１．４３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）溶液にボラン−ＴＨＦ混合物（ＴＨＦ中に１Ｍ溶液、５４ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。そして混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間環流する。室温まで冷却後、１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）を非常にゆっくりと添加し、混合物を室温で２時間攪拌する。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで抽出する。水層を固体の炭酸カリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出する。溶媒除去後の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を無色の油状物として得る。収量 ０．６ｇ、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２８６．
（Ｒ）−［１−（３−ブチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンチル］−シクロヘキシルメチレン−アミン（１９６）及び［１−（３−ブチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンチル］−シクロヘキシルメチル−アミン（１９７）。ベンゼンに溶解したアミン１９４（４４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメチルアルデヒド（１７３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐで１６時間環流する。溶媒を除去し、残渣１９６を精製せずに次の反応に用いる。LC-MS (MH+): 380。粗生成物１９６を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で４時間攪拌する。反応を水（１０ｍＬ）で停止し、大部分のメタノールを減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄する。溶媒を留去し、残渣を精製して、無色の油状物を得る。収量５６０ｍｇ、［α］Ｄ −５．８（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８２．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８２．
（Ｒ）−［１−（３−ブチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンチル］−シクロヘキシルメチル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１９９）。この化合物を、化合物１４５の調製について実施例９に記述した方法で、アミン１９７及びアルデヒド１９８から調製する。１９９の鏡像異性体過剰率はキラルカラムで同定され９７．５％以上である。［α］Ｄ −１４．４（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５０２．
１H NMR(400MHz,CDC1３)δ 7.46-7. 37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89-6. 84 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.76-3. 61 (m,5H), 2.38-2. 32 (m, 1H), 2.17-2. 12 (m, 1H), 1.98-1. 94 (m, 2H), 1.70-1. 52 (m, 5H), 1.46-1. 34 (m, 4H), 1.26-0. 99 (m, 6H), 0.95 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.82-0. 71 (m, 2H), 0.58 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５０２．
１H NMR(400MHz,CDC1３)δ 7.46-7. 37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89-6. 84 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.76-3. 61 (m,5H), 2.38-2. 32 (m, 1H), 2.17-2. 12 (m, 1H), 1.98-1. 94 (m, 2H), 1.70-1. 52 (m, 5H), 1.46-1. 34 (m, 4H), 1.26-0. 99 (m, 6H), 0.95 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.82-0. 71 (m, 2H), 0.58 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
（Ｓ）−［１−（３−ブチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ペンチル］−シクロヘキシルメチル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミンの調製
表題の化合物２００をＲＡＭＰを用いた実施例２０と同様の方法で調製する。分析データは旋光度を除き化合物１９９のデータと一致する。
（Ｒ）−４（｛ブチル−［１−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンズアミドの調製
（Ｒ）−４（｛ブチル−［１−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸（２０２）。この化合物を、アルデヒド２０１を出発物質として用いた実施例２０と同様の方法で調製する。４−ホルミル安息香酸を還元的アミノ化反応に用いる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５１０．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５１０．
（Ｒ）−４（｛ブチル−［１−（３−ブチル−２，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンズアミド（２０４）。無水クロロホルムに溶解した化合物２０２溶液（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２時間環流しながら塩化チオニル（０．２ｍＬ）で処理する。溶媒及び余分の塩化チオニルを減圧下で留去し、残渣を真空中で乾燥し、酸クロリド２０３を得る。これを精製せずに次の反応に用いる。水酸化アンモニウム（３０％水溶液、２ｍＬ）及びクロロホルム（４ｍＬ）の溶液を激しく攪拌し、クロロホルム（２ｍＬ）に溶解した２０３溶液を室温で一度に添加する。混合物を室温で一晩攪拌し続ける。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を併せ、水、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的の生成物２０４を得る。収量 ９８ｍｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５０９．
１H NMR (300 MHz, CDC1３)δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50-7. 48 (m, 2H), 7.40-7. 38 (m, 4H), 7.32 (d,J = 7.5 Hz,1H), 7.26 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.12 (br s,1H), 5.75 (br s,1H), 4.55-4. 45 (m,1H), 4.27 (q, J= 6.9 Hz,1H), 4.14-4. 03 (m,1H), 3.71 (d,J = 14.7 Hz,1H), 3.52 (d,J = 14.7 Hz,1H), 2.53 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1. 96 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44-1. 13 (m, 4H), 0.88-0. 75 (m, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５０９．
１H NMR (300 MHz, CDC1３)δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50-7. 48 (m, 2H), 7.40-7. 38 (m, 4H), 7.32 (d,J = 7.5 Hz,1H), 7.26 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.12 (br s,1H), 5.75 (br s,1H), 4.55-4. 45 (m,1H), 4.27 (q, J= 6.9 Hz,1H), 4.14-4. 03 (m,1H), 3.71 (d,J = 14.7 Hz,1H), 3.52 (d,J = 14.7 Hz,1H), 2.53 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1. 96 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44-1. 13 (m, 4H), 0.88-0. 75 (m, 6H).
実施例２９−４０ 各種４−置換インドール誘導体の調製
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−ジメトキシメチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミン（２１２）の調製
３−ブロモ−１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オン（２０６）。臭素（８０ｇ、０．５ｍｏｌ）を、無水メタノール（４００ｍＬ）に溶解した１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オン２０５（５９ｇ、０．５ｍｏｌ）溶液に０℃で滴下し、溶液を室温で４８時間攪拌し続ける。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空中で乾燥し、精製することなく用いる。
４−ジメトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２０８）。無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解したベンズアミジン２０７（１．４４ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オン２０６（１．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと３０分間かけて添加する。そして混合物を５０−６０℃で２時間加熱する。室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を併せ、水（３×２０ｍＬ）及び食塩水で洗浄する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的の生成物を白色の固体として得る。収量 ２．０８ｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１９．
１H NMR (300 MHz,CDC1３)δ 7.88-7. 85 (m, 2H), 7.37-7. 46 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 3.36 (s, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１９．
１H NMR (300 MHz,CDC1３)δ 7.88-7. 85 (m, 2H), 7.37-7. 46 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 3.36 (s, 6H).
１−ブチル−４−ジメトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２０９）。無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解した４−ジメトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール２０８（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び臭化ｎ−ブチル（２．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の粉末水酸化カリウム懸濁液に室温で３時間かけて添加する。そして混合物を室温で１６時間攪拌する。混合物をエーテルで希釈し、水（３回）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、残渣を精製して、目的の生成物を得る。収量２．５ｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７５．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７５．
３−ブチル−５−ジメトキシメチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２１０）。無水ＴＨＦに溶解した１−ブチル−４−ジメトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール２０９（２．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ溶液、７．５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をこの温度で３０分間攪拌し続ける。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加後、混合物を室温で１６時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム及び酢酸エチルを０℃で添加し、有機層を分離する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を白色の固体として得る。収量１．９４ｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０３．
１H NMR (300 MHz,CDC1３)δ10. 18 (s,1H), 7.60-7. 56 (m, 2H), 7.51-7. 46 (m, 3H), 5.63 (s,1H), 4.32 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 6H), 1.73-1. 63 (m, 2H), 1.28-1. 16 (m, 2H), 0.82 (t, J=7. 2Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０３．
１H NMR (300 MHz,CDC1３)δ10. 18 (s,1H), 7.60-7. 56 (m, 2H), 7.51-7. 46 (m, 3H), 5.63 (s,1H), 4.32 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 6H), 1.73-1. 63 (m, 2H), 1.28-1. 16 (m, 2H), 0.82 (t, J=7. 2Hz, 3H).
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−ジメトキシメチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミン（２１１）。無水メタノール（３５ｍＬ）に溶解した３−ブチル−５−ジメトキシメチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２．１ｇ、７ｍｍｏｌ）及びピペラルアミン（７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌する。０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｍｏｌ）をゆっくりと３０分間で添加する。反応を水（２０ｍＬ）の添加により停止し、大部分のメタノールを減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を無色のシロップ状物として得る。収量２．６２ｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３８．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３８．
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−ジメトキシメチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミン（２１２）。この化合物を、実施例７で１２９を調製した手順に従って調製する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５７２．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５７２．
５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２１３）の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解したビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−ジメトキシメチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミン２１２（５７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して目的の生成物を得る。収量５１０ｍｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５２６．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５２６．
５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２１４）
アセトン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド２１３（２６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液に、室温でスルファミン酸（１０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌する。亜塩素酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分間攪拌する。大部分のアセトンを留去し、残渣をクロロホルムで抽出する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、生成物を真空中で乾燥する。収量２８１ｍｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４２．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４２．
５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２１５）
メタノール（５ｍＬ）に溶解した５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸２１４（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に０℃で新しく調製されたジアゾメタンエーテル溶液を添加する。混合物を１時間攪拌し、濃縮して目的のメチルエステルを得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５５６．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５５６．
２−｛５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロパン−２−オール（２１６）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル２１５（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下、−７８℃で、メチルリチウム（エーテル中に１Ｍ溶液、０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間攪拌し、反応を飽和塩化アンモニウムで停止する。残渣を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して目的の生成物を得る。収量３５ｍｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５５６．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５５６．
｛５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール（２１７）
無水メタノール（５ｍＬ）に溶解した５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド２１３（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間攪拌する。水を加えて反応を止め、残渣を酢酸エチルで抽出する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して目的の生成物を得る。収量５１ｍｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５２８．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５２８．
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−メトキシメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（２１８）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した｛５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール２１７（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（５ｍｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下０℃でヨードメタン（０．０５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌する。溶媒及び余分なヨードメタンを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して目的の生成物を得る。収量４１ｍｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４２．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４２．
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（１’−ブチル−２’−フェニル−１’Ｈ−［１，４’］ジイミダゾリル−５’−イルメチル）−アミン（２１９）
無水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した｛５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノール２１７（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液に室温でＣＤＩ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌する。溶媒と余分なヨードメタンを留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して目的の生成物を得る。収量５６１ｍｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５７８．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５７８．
１−｛５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ）−メチル］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エタノール（２２０）
この化合物を、２１６の調製について記述した方法で調製し、目的の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４２．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４２．
１−｛５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ）−メチル］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝エタノン（２２１）。
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した１−｛５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ）−メチル］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エタノール２２０（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液を５時間環流しながらＭｎＯ２（１００ｍｇ）で酸化する。室温まで冷却後、残渣をセライトで濾過し濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を得る。収量３８ｍｇ、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４０．
ビス−ベンゾ [１，３]ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミン （２２２）
この化合物を、２１２の調製について記述した方法で調製し、目的の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４２．
（実施例３９）
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４２．
（実施例３９）
５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ）−メチル］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド（２２３）
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸２１４（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液にジメチルアミン（ＴＨＦ中に１Ｍ溶液、０．４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を得る。収量２５ｍｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５６９．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５６９．
ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブチル−５−ジフルオロメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（２２４）
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した５−［（ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−アミノ］−１−ブチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド２１３（４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下−７８℃でＤＡＳＴ（０．１１ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を得る。収量３３ｍｇ、
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４８．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：５４８．
２−（２，６−ジエチルフェニル）−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシアルデヒドの調製
２，６−ジエチルフェニルボロン酸の合成
２，６−ジエチルフェニルボロン酸の合成
２，６−ジエチルブロモベンゼン（３８．２ｇ、１８０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３８０ｍＬ）に溶解したｎ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中２．０Ｍ溶液、９９．１ｍｌ、１９８．２ｍｍｏｌ）溶液に−７５℃で１時間かけて滴下漏斗で滴下する。添加後、反応混合物を−７５℃で３０分間攪拌する。ホウ酸トリメチル（２８．１ｇ、２７０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと４０分間かけて添加する。反応混合物を一晩室温まで温める。２ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を１時間攪拌する。有機層を分離し、水層をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。ヘキサン（４００ｍＬ）を残渣に添加し、白色の沈殿物を形成する。濾過し、真空中で乾燥して、１９．０ｇの２，６−ジエチルフェニルボロン酸を白色の固体として得る。
１H NMR:(CDC1３) 7.22 (t, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.64 (q, 4H), 1.22 (t, 6H).
１H NMR:(CDC1３) 7.22 (t, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.64 (q, 4H), 1.22 (t, 6H).
１−メトキシエチル−３，４−ジクロロイミダゾールの合成
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した１ｍｍｏｌの３，４−ジクロロイミダゾール溶液を窒素雰囲気下０℃で磁気による攪拌をしながら水素化ナトリウム（１．０５ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後、２−クロロエチルメチルエーテル（１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間６０℃まで加熱する。反応混合物を冷却し、水と酢酸エーテルに分離する。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。反応混合物を濾過し、留去し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、１−メトキシエチル−３，４−ジクロロイミダゾールを得る。
２−ブロモ−１−メトキシエチル−３，４−ジクロロイミダゾールの合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した１−メトキシエチル−３，４−ジクロロイミダゾール（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液にＮＢＳ（１．８６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加する。反応混合物を室温で３０分間攪拌する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後、真空中で留去して乾燥する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １００／５）で精製し、２−ブロモ−１−メトキシエチル−３，４−ジクロロイミダゾールを得る。
２−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メトキシエチル−３，４−ジクロロイミダゾールの合成
密閉チューブ中のトルエン／２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（３０ｍｌ／１５ｍＬ）に溶解した２−ブロモ−１−メトキシエチル−３，４−ジクロロイミダゾール（２．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２，６−ジエチルフェニルボロン酸（２．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を脱ガスし、そして１１０℃まで一晩加熱する。有機層を分離し、真空中で濃縮して乾燥する。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １００／５）で精製し、２−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メトキシエチル−３，４−ジクロロイミダゾールを得る。
２−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メトキシエチル−４−クロロ−イミダゾール−３−カルボキサルデヒドの合成
無水ＴＨＦに溶解したＮ−メトキシエチル２−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メトキシエチル−３，４−ジクロロイミダゾール（３．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ溶液）（９．４ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下する。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌後、無水ＤＭＦ（３当量）を一度に添加する。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、それから室温までゆっくりと温める。混合物の反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮後、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して２−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メトキシエチル−４−クロロ−イミダゾール−３−カルボキサルデヒドを得る。この物質を、スキーム１０で記述しさらに実施例４−９及び関連の実施例に図示する、式Ｉの各種化合物を作成するのに用いる。
経口及び静脈内投与のための薬剤の調製
Ａ．Ｃ５ａ拮抗剤及びＣ５ａレセプター拮抗剤ではない関節炎治療剤を含む錠剤を以下に示すように調製することができる：
成分 量
Ｃ５ａレセプター拮抗剤 ５ｍｇ−５００ｍｇ
Ｃ５ａレセプター不活化治療剤 １ｍｇ−５００ｍｇ
希釈剤、固結剤、崩壊剤、潤滑剤、賦形剤 ２００−４００ｍｇの範囲で適量
成分 量
Ｃ５ａレセプター拮抗剤 ５ｍｇ−５００ｍｇ
Ｃ５ａレセプター不活化治療剤 １ｍｇ−５００ｍｇ
希釈剤、固結剤、崩壊剤、潤滑剤、賦形剤 ２００−４００ｍｇの範囲で適量
Ｂ．唯一の活性成分としてＣ５ａレセプター拮抗剤を含む錠剤を以下に示すように調製することができる：
成分 ｍｇ ｍｇ
Ｃ５ａレセプター拮抗剤 １０ ５０
微晶セルロース ７０．４ ３５２
顆粒マンニトール １５．１ ７５．５
クロスカルメロースナトリウム ３．０ １５．０
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ ２．５
ステアリン酸マグネシウム（微細粉末） １．０ ５．０
総量（ｍｇ） １００ ５００
成分 ｍｇ ｍｇ
Ｃ５ａレセプター拮抗剤 １０ ５０
微晶セルロース ７０．４ ３５２
顆粒マンニトール １５．１ ７５．５
クロスカルメロースナトリウム ３．０ １５．０
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５ ２．５
ステアリン酸マグネシウム（微細粉末） １．０ ５．０
総量（ｍｇ） １００ ５００
Ｃ．Ｃ５ａレセプター拮抗剤及びＣ５ａレセプター不活化剤を含む錠剤を以下のように調製し得る：
成分 ｍｇ ｍｇ
Ｃ５ａレセプター拮抗剤 １０ ２５
Ｃ５ａレセプター不活化治療剤 １０ ２５
微晶セルロース ４０ １００
調製食用コーンスターチ １．０５ ４．２５
ステアリン酸マグネシウム １．２５ ０．５
成分 ｍｇ ｍｇ
Ｃ５ａレセプター拮抗剤 １０ ２５
Ｃ５ａレセプター不活化治療剤 １０ ２５
微晶セルロース ４０ １００
調製食用コーンスターチ １．０５ ４．２５
ステアリン酸マグネシウム １．２５ ０．５
Ｄ．Ｃ５ａレセプター拮抗剤及びＣ５ａレセプター不活化剤を含む静脈注射用液を以下のように調製し得る：
成分 量
Ｃ５ａレセプター拮抗剤 ０．５−１０ｍｇ
Ｃ５ａレセプター不活化治療剤 ０．５−１０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ５ −５０ｍｇ
クエン酸 １ −１５ｍｇ
塩化ナトリウム １ − ８ｍｇ
注入用水 １．０ Ｌ に調整
成分 量
Ｃ５ａレセプター拮抗剤 ０．５−１０ｍｇ
Ｃ５ａレセプター不活化治療剤 ０．５−１０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ５ −５０ｍｇ
クエン酸 １ −１５ｍｇ
塩化ナトリウム １ − ８ｍｇ
注入用水 １．０ Ｌ に調整
Ｅ．Ｃ５ａレセプター拮抗剤及びＣ５ａレセプター不活化剤を含む経口懸濁剤を以下のように調製し得る：
成分 ５ｍｌ用量当たりの量
Ｃ５ａレセプター拮抗剤 ５−１００ｍｇ
Ｃ５ａレセプター不活化治療剤 ５−１００ｍｇ
ポリビニルピロリドン １５０ｍｇ
ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン ２５ｍｇ
安息香酸 １０ｍｇ（７０％ソルビトール５ｍＬ溶液）
成分 ５ｍｌ用量当たりの量
Ｃ５ａレセプター拮抗剤 ５−１００ｍｇ
Ｃ５ａレセプター不活化治療剤 ５−１００ｍｇ
ポリビニルピロリドン １５０ｍｇ
ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン ２５ｍｇ
安息香酸 １０ｍｇ（７０％ソルビトール５ｍＬ溶液）
更なるＣ５Ａ調節因子
表Ｉ−ＩＶに示される発明の更なる化合物を、スキーム１−１１で提供され更に実施例１−４１に示される方法に従って調製する。カルシウム非固定化アッセイＫｉ＜１μＭの欄にアスタリスクで示されている化合物は、実施例５３に示されるカルシウム非固定化を仲介するＣ５ａレセプターの標準的なアッセイで試験され、１μＭ以下のＫｉ値を示すことが見出された。
表Ｉ−ＩＶに示される発明の更なる化合物を、スキーム１−１１で提供され更に実施例１−４１に示される方法に従って調製する。カルシウム非固定化アッセイＫｉ＜１μＭの欄にアスタリスクで示されている化合物は、実施例５３に示されるカルシウム非固定化を仲介するＣ５ａレセプターの標準的なアッセイで試験され、１μＭ以下のＫｉ値を示すことが見出された。
表Ｉ−ＩＶに表されるＬＣ／ＭＳデータを以下の機器と方法により得た。ＭＳの分光学的データは、WATERS 600 pump、WATERS 2487 Dual Wavelength Detector、GILSON 215 Autosampler及びGILSON 841 Microinjectorを備えたWATERS ZMD 2000 Mass Spec Detectorを用いて、15V Cone voltageの陽イオンモードで得られる、エレクトロスプレーＭＳである。MassLynx version 3.4 softwareをデータの収集と解析に用いた。
試料、２−２０μＬ、を３３×４．６ｍｍYMC ProPack C18（５μカラム）に注入し、流速４ｍＬ／分で２相直線勾配で溶出した。試料を２２０及び２５４ｎｍで検出した。溶出条件は以下の通り：移動相Ａ−９５／５／０．１水／メタノール／ＴＦＡ、移動相Ｂ−５／９５／０．１水／メタノール／ＴＦＡ。
勾配− 時間（分） ％Ｂ
０ １０
０．０１ １０
２．０ １００
３．５ １００
３．５１ １０
３．５２
勾配の全操作時間は４分であった。
勾配− 時間（分） ％Ｂ
０ １０
０．０１ １０
２．０ １００
３．５ １００
３．５１ １０
３．５２
勾配の全操作時間は４分であった。
放射性標識されたプローブとしての本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ），硫黄（好ましくは３５Ｓ）又はヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）のうちの少なくとも１つから選択される。かかる放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体供給業者により便利に合成される。かかる供給業者としては、Amersham Corporation, Arlington Heights, IL、Cambridge Isotope Laboratories, Inc.Andover, MA、SRI International, Menlo Park, CA、Wizard Laboratories, West Sacramento, CA、ChemSyn Laboratories, Lexena, KS、American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO、及び Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA が挙げられる。
本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ），硫黄（好ましくは３５Ｓ）又はヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）のうちの少なくとも１つから選択される。かかる放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体供給業者により便利に合成される。かかる供給業者としては、Amersham Corporation, Arlington Heights, IL、Cambridge Isotope Laboratories, Inc.Andover, MA、SRI International, Menlo Park, CA、Wizard Laboratories, West Sacramento, CA、ChemSyn Laboratories, Lexena, KS、American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO、及び Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA が挙げられる。
トリチウムで標識されたプローブ化合物は同様に、トリチウム化酢酸中での白金を触媒とした交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換反応又はトリチウムガスとの不均質触媒交換反応による接触的方法により簡便に調製することもできる。かかる調製は同様に、本発明の化合物を基質として用いた前述のパラグラフで列挙された供給業者のいずれかによって、注文により放射性標識づけとして、簡便に実施されている。さらに、或る種の前駆物質は、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換反応、不飽和結合のトリチウムガス還元反応、又はトリチウム化硼素ナトリウムを用いた還元反応に付すこともできる。
受容体オートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）はインビトロで、前記実施例に記載のように調整された放射性標識された本発明の化合物を用いてKuhar, Current Protocols in Pharmacology (1998), section 8.1.1−8.1.9, John Wiley & sons, New York、の記載に基づいて実施する。
受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）はインビトロで、前記実施例に記載のように調整された放射性標識された本発明の化合物を用いてKuhar, Current Protocols in Pharmacology (1998), section 8.1.1−8.1.9, John Wiley & sons, New York、の記載に基づいて実施する。
Ｃ５ａ受容体介在走化性アッセイ
本アッセイはＣ５ａ受容体が介在する走化性アッセイの標準である。
ヒト多形核白血球Ｕ９３７細胞又はヒト若しくはヒト以外の精製した好中球は、ジブチリルｃＡＭＰでアッセイの４８時間前に処理しておく。ヒト又は他の哺乳動物の好中球は単離後、直接使用する。細胞はペレットにされ０．１％牛胎仔血清（ＦＢＳ）及びカルセインＡＭ（蛍光色素）１０μｇ／ｍｌを含む培地で再度懸濁する。懸濁液は、細胞が蛍光色素を取り込むように３７℃で３０分間インキュベートする。次いで懸濁液は、細胞をぺレット化するために短時間遠心分離し、次いで０．１％ＦＢＳを含む培地で３ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。当該細胞懸濁液の分取は、担体（１％ＤＭＳＯ）又は種々の濃度の所定の化合物の入った無菌の試験管に移して室温で少なくとも３０分間インキュベートする。走化性アッセイは、ＣｈｅｍｏＴＸ、１０１−８、９６ウェルのプレート（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ，Ｉｎｃ．Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて実施する。プレートの下部ウェルを、０−１０ｎＭのＣ５ａを含む培地で満たし、この場合Ｃ５ａは同種の哺乳動物の好中球又はそれ以外の細胞由来のものが好ましい（例えば、ヒトＣ５ａはヒトＵ９３７細胞に使用するという様に）。上部のウェルは、細胞懸濁液（化合物のみ、又は担体で処理した化合物）で満たし、プレートを組織培養インキュベーターに６０分入れる。プレートの表面をＰＢＳで洗浄し、過剰の細胞懸濁液を取り除く。次いで、蛍光リーダーでウェルの下部へ移動した細胞の数を測定する。化合物の各濃度別の走化性インデックス（全細胞数中移動した細胞の割合）を計算してＩＣ５０値を求める。
本アッセイはＣ５ａ受容体が介在する走化性アッセイの標準である。
ヒト多形核白血球Ｕ９３７細胞又はヒト若しくはヒト以外の精製した好中球は、ジブチリルｃＡＭＰでアッセイの４８時間前に処理しておく。ヒト又は他の哺乳動物の好中球は単離後、直接使用する。細胞はペレットにされ０．１％牛胎仔血清（ＦＢＳ）及びカルセインＡＭ（蛍光色素）１０μｇ／ｍｌを含む培地で再度懸濁する。懸濁液は、細胞が蛍光色素を取り込むように３７℃で３０分間インキュベートする。次いで懸濁液は、細胞をぺレット化するために短時間遠心分離し、次いで０．１％ＦＢＳを含む培地で３ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。当該細胞懸濁液の分取は、担体（１％ＤＭＳＯ）又は種々の濃度の所定の化合物の入った無菌の試験管に移して室温で少なくとも３０分間インキュベートする。走化性アッセイは、ＣｈｅｍｏＴＸ、１０１−８、９６ウェルのプレート（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ，Ｉｎｃ．Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて実施する。プレートの下部ウェルを、０−１０ｎＭのＣ５ａを含む培地で満たし、この場合Ｃ５ａは同種の哺乳動物の好中球又はそれ以外の細胞由来のものが好ましい（例えば、ヒトＣ５ａはヒトＵ９３７細胞に使用するという様に）。上部のウェルは、細胞懸濁液（化合物のみ、又は担体で処理した化合物）で満たし、プレートを組織培養インキュベーターに６０分入れる。プレートの表面をＰＢＳで洗浄し、過剰の細胞懸濁液を取り除く。次いで、蛍光リーダーでウェルの下部へ移動した細胞の数を測定する。化合物の各濃度別の走化性インデックス（全細胞数中移動した細胞の割合）を計算してＩＣ５０値を求める。
コントロールとしては、本発明の化合物の存在下においても、細胞が走化性活性を保持しているのを確認するために、プレートの下部のウェルを、Ｃ５ａよりはむしろ、Ｃ５ａ受容体が介在する走化性を媒介しない種々の濃度の化学誘引物質、例えば、ザイモサン活性化血清（ＺＡＳ）、Ｎ−ホルミルメチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ＦＭＬＰ）又はロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）で満たした。このような条件下では、好ましくは、本発明の化合物は走化性を阻害しない。
本発明の好ましい化合物は、上記Ｃ５ａが介在する走化性アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。
Ｃ５ａ受容体の発現
ヒトＣ５ａ受容体のｃＤＮＡを、１）コザック（Kozac）リボソーム結合部位を付加したフォーワードプライマー、２）他の付加配列を有しないリバースプライマー、及び３）テンプレートとしてストラタジーン社製ヒト胎児脳（Stratagene Human Fetal Brain）のｃＤＮＡライブラリーの分取をテンプレートとして用いてＰＣＲ法で得た。得られたＰＣＲ産物の配列は、Gerard and Gerard,(1991) Nature 349:614-17 に示されている。当該ＰＣＲ産物をクローニングベクターｐＣＲ−Ｓｃｒｉｐｔ ＡＭＰ（STRATAGENE, La Jolla, CA）のＳｒｆＩ部位にサブクローンした。次いで制限酵素ＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩで切断し、Ｃ５ａ受容体の発現に好適な、ＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩで消化したバキュロウイルス発現ベクターｐＢａｃＰＡＫ９（CLONTECK, Palo Alto, CA）にサブクローンした。
ヒトＣ５ａ受容体のｃＤＮＡを、１）コザック（Kozac）リボソーム結合部位を付加したフォーワードプライマー、２）他の付加配列を有しないリバースプライマー、及び３）テンプレートとしてストラタジーン社製ヒト胎児脳（Stratagene Human Fetal Brain）のｃＤＮＡライブラリーの分取をテンプレートとして用いてＰＣＲ法で得た。得られたＰＣＲ産物の配列は、Gerard and Gerard,(1991) Nature 349:614-17 に示されている。当該ＰＣＲ産物をクローニングベクターｐＣＲ−Ｓｃｒｉｐｔ ＡＭＰ（STRATAGENE, La Jolla, CA）のＳｒｆＩ部位にサブクローンした。次いで制限酵素ＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩで切断し、Ｃ５ａ受容体の発現に好適な、ＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩで消化したバキュロウイルス発現ベクターｐＢａｃＰＡＫ９（CLONTECK, Palo Alto, CA）にサブクローンした。
Ｃ５ａ発現のためのバキュロウイルスの調製
ヒトＣ５ａ（ｈＣ５ａ）受容体バキュロウイルス発現ベクターをＢＡＣＵＬＯＧＯＬＤ ＤＮＡ（BD PharMingen, San Diego, CA)と共にＳｆ９細胞にトランスフェクトした。Ｓｆ９細胞培養上清はトランスフェクトの３日後に回収した。ウイルスを含む組換え上清をグレースの塩（Grace's salt）で補ったヒンク（Hink's）ＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地（JRH Bioscience, Kansas City）、４．１ｍＭのＬ−Ｇｌｎ、３．３ｇ／ＬのＬＡＨ、限外濾過した３．３ｇ／Ｌの酵母融解物及び１０％の加熱処理した牛胎仔血清（以下、「昆虫培地」という）で段階的に希釈し、プラークアッセイで組み換えプラークの形成を調べた。４日後、組換えプラークは選別され、増幅させるために昆虫培地１ｍｌ中に回収された。昆虫培地５ｍｌ中に２×１０６のＳｆ９細胞を含有しているＴ２５フラスコに、組換えバキュロウイルス（０継代）１ｍｌをそれぞれ加え感染させた。２７℃で５日間インキュベートした後、各々のＴ２５フラスコの培養上清に放出されたウイルス感染細胞は第１継代の接種菌として使用するため回収された。
ヒトＣ５ａ（ｈＣ５ａ）受容体バキュロウイルス発現ベクターをＢＡＣＵＬＯＧＯＬＤ ＤＮＡ（BD PharMingen, San Diego, CA)と共にＳｆ９細胞にトランスフェクトした。Ｓｆ９細胞培養上清はトランスフェクトの３日後に回収した。ウイルスを含む組換え上清をグレースの塩（Grace's salt）で補ったヒンク（Hink's）ＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地（JRH Bioscience, Kansas City）、４．１ｍＭのＬ−Ｇｌｎ、３．３ｇ／ＬのＬＡＨ、限外濾過した３．３ｇ／Ｌの酵母融解物及び１０％の加熱処理した牛胎仔血清（以下、「昆虫培地」という）で段階的に希釈し、プラークアッセイで組み換えプラークの形成を調べた。４日後、組換えプラークは選別され、増幅させるために昆虫培地１ｍｌ中に回収された。昆虫培地５ｍｌ中に２×１０６のＳｆ９細胞を含有しているＴ２５フラスコに、組換えバキュロウイルス（０継代）１ｍｌをそれぞれ加え感染させた。２７℃で５日間インキュベートした後、各々のＴ２５フラスコの培養上清に放出されたウイルス感染細胞は第１継代の接種菌として使用するため回収された。
組換えバキュロウイルスクローンの７個の内の２個を第２ラウンドの増幅用に選び、２個のＴ１７５フラスコに分けられた昆虫培地１００ｍｌ中に蒔かれた１ｘ１０８の細胞当たり、１ｍｌの継代１のストックを加え感染させた。感染後４８時間で第２継代の培地をそれぞれ１００ｍｌのプレップ（prep）から回収し、プラークアッセイで力価を調べた。増幅第２ラウンドの細胞ペレットを組換え受容体の発現を検証するために下記の親和性結合によりアッセイした。次いでＳｆ９細胞培養液１リットルに感染させるべく、複数の１００ｍｌ感染培地を用いて増幅第３ラウンドが開始された。感染４０時間後、培地の上清を回収して第３継代のバキュロウイルスストックを得た。
残りの細胞ペレットの結合の親和性をデマルティノらの方法（DeMartino et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:14446-50の14447頁）による「結合アッセイ」に準じて以下のものを用いてアッセイする。放射性リガンドはとしては、０．００５−０．５００ｎＭ[１２５Ｉ]Ｃ５ａ（ヒト組み換え型、New England Nuclear Corp., Boston, MA ）、２９３細胞の代わりにｈＣ５ａ受容体を発現しているバキュロウイルス細胞を用い、アッセイの緩衝液としては、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭのバシトラシン及び１００ＫＩＵ／ｍｌのアプロチニンを含み、濾過はＧＦ／Ｃ ＷＨＡＴＭＡＮフィルターを用い（使用２時間前に１．０％のポリエチレンイミン溶液に浸しておく）、フィルターはＢＳＡ、バシトラシン及びアプロチミンを含まない５ｍｌの冷結合緩衝液で２度洗浄する。
第３継代バキュロウイルスストックの力価は、プラークアッセイで測定する。また複数の感染、インキュベーション時間の変化、結合アッセイの実験が最適な受容体の発現の条件を決定するために実施される。１００ｍｌの培地を用いた複数の感染でインキュベーション時間が７２時間が、1リットルまでのＳｆ９細胞感染培養液中のｈＣ５ａ受容体の発現において最適な感染パラメータであった。
バキュロウイルス感染
対数増殖期のＳｆ９細胞（INVITGOGEN Corp., Carlsbad CA）は、１又はそれ以上の組換えバキュロウイルスストックで感染させ昆虫培地で２７℃で培養する。感染は、ｈＣ５ａ受容体発現させるウイルスだけ又は、これらのウイルスと次の３種のＧ蛋白質のサブユニット発現ウイルスストックとの組み合わより行うなう：１）ラットＧαｉ２ Ｇ蛋白質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V5J008）、２）牛ｂ１ Ｇ蛋白質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V5H012）、３）ヒトｇ２ Ｇ蛋白質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V6B003）。そして、これらはBIOSIGNAL Inc.（Montreal, Canada)から入手可能である。
対数増殖期のＳｆ９細胞（INVITGOGEN Corp., Carlsbad CA）は、１又はそれ以上の組換えバキュロウイルスストックで感染させ昆虫培地で２７℃で培養する。感染は、ｈＣ５ａ受容体発現させるウイルスだけ又は、これらのウイルスと次の３種のＧ蛋白質のサブユニット発現ウイルスストックとの組み合わより行うなう：１）ラットＧαｉ２ Ｇ蛋白質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V5J008）、２）牛ｂ１ Ｇ蛋白質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V5H012）、３）ヒトｇ２ Ｇ蛋白質をコードするウイルスストック（BIOSIGNAL #V6B003）。そして、これらはBIOSIGNAL Inc.（Montreal, Canada)から入手可能である。
感染は複数の０．１：１．０：０．５：０．５の感染で簡便に行われ、感染処理の７２時間後、細胞上清サンプルをトリパンブルー染色で細胞の生死判定（生存率分析）を行い、残りのＳｆ９細胞は遠心分離（３０００ｒｐｍ／１０分／４℃）により回収した。
精製した組み換え昆虫細胞膜
Ｓｆ９細胞ペレットはホモジナイズ用緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭのショ糖、０．５μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのアプロチニン、２００μＭのＰＭＳＦ、及び２．５ｍＭのＥＤＴＡ、（ｐＨ７．４））で再懸濁し、ポリトロン（POLYTRON）ホモジナイザーを使用して（３０秒間に５回）ホモジナイズする。ホモジナイズしたホモジネートを遠心分離（５３６ｘｇ／１０分／４℃）し、核をペレットにした。単離した膜を含む上清を静かに無菌の遠心分離チューブに注ぎ、遠心分離（４８，０００ｘｇ／３０分／４℃）処理したペレットを３０ｍｌのホモジナイズ用緩衝液に再懸濁した。この遠心分離と再懸濁の工程を２度繰り返す。最終のペレットは、氷冷した５ｍＭのＥＤＴＡを含有するダルベッコ（Dulbecco）のＰＢＳに再懸濁し分取して−８０℃で必要時まで冷凍保存する。結果として調製された膜（以下「Ｐ２膜」という）の蛋白質含有量はＢｒａｄｆｏｒｄ蛋白質アッセイ（Bia-Rad Laboratories, Hercules, CA)で簡便にに計測される。１リットルの培養細胞で膜タンパク質の総収穫量は、この計測によれば通常は１００−１５０ｍｇである。
Ｓｆ９細胞ペレットはホモジナイズ用緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭのショ糖、０．５μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのアプロチニン、２００μＭのＰＭＳＦ、及び２．５ｍＭのＥＤＴＡ、（ｐＨ７．４））で再懸濁し、ポリトロン（POLYTRON）ホモジナイザーを使用して（３０秒間に５回）ホモジナイズする。ホモジナイズしたホモジネートを遠心分離（５３６ｘｇ／１０分／４℃）し、核をペレットにした。単離した膜を含む上清を静かに無菌の遠心分離チューブに注ぎ、遠心分離（４８，０００ｘｇ／３０分／４℃）処理したペレットを３０ｍｌのホモジナイズ用緩衝液に再懸濁した。この遠心分離と再懸濁の工程を２度繰り返す。最終のペレットは、氷冷した５ｍＭのＥＤＴＡを含有するダルベッコ（Dulbecco）のＰＢＳに再懸濁し分取して−８０℃で必要時まで冷凍保存する。結果として調製された膜（以下「Ｐ２膜」という）の蛋白質含有量はＢｒａｄｆｏｒｄ蛋白質アッセイ（Bia-Rad Laboratories, Hercules, CA)で簡便にに計測される。１リットルの培養細胞で膜タンパク質の総収穫量は、この計測によれば通常は１００−１５０ｍｇである。
放射性リガンド結合アッセイ
上記の方法で調製した精製Ｐ２膜を、結合緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭのバシトラシン、１００ＫＩＵ／ｍｌのアプロチニン）中にドウンス（Daunce）ホモジナイゼーション（タイトペストル（tight pestle）)を用いて再懸濁する。
上記の方法で調製した精製Ｐ２膜を、結合緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．６）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭのバシトラシン、１００ＫＩＵ／ｍｌのアプロチニン）中にドウンス（Daunce）ホモジナイゼーション（タイトペストル（tight pestle）)を用いて再懸濁する。
飽和結合解析のために、膜（５−５０μｇ）を０．００５−０．５００ｎＭの［１２５Ｉ］Ｃ５ａ（ヒト（組換え体）、New England Nuclear Corp., Boston, MA）が入ったポリプロピレンチューブに添加する。非特異的な結合は、３００ｎＭのｈＣ５ａ(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)存在下で測定され、全結合の１０％以下を占める。受容体親和性に対するグアニンヌクレオチドの効果を評価するために、ＧＴＰγＳを最終濃度５０μＭで２つのチューブに添加する。
競合解析のために、膜（５−５０μｇ）を０．０３０ｎＭの［１２５Ｉ］Ｃ５ａ（ヒト）が入ったポリプロピレンチューブに添加する。放射性標識されていない競合物質（displacers）を最終容積０．２５０ｍＬとなるように１０−１０Ｍから１０−５Ｍの濃度範囲でそれぞれのアッセイに添加する。非特異的な結合は３００ｎＭのｈＣ５ａ(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)存在下で測定され、全結合の１０％未満を占める。室温で２時間インキュベート後、反応を急速真空濾過により終了する。試料をあらかじめ（使用前の２時間１．０％ポリエチレンイミンに）浸しておいたGF/C WHATMANフィルターで濾過し、ＢＳＡ、バシトラシン、アプロチニンを含まない冷たい結合緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。残っている結合放射活性をガンマ計数により定量する。Ｋｉ値及びヒル係数（“ｎＨ”）を、測定値をSIGMAPLOT software (SPSS Inc., Chicago, IL)を用いてヒル方程式に代入して求める。
アゴニスト−誘導ＧＴＰ結合
アゴニスト−活性化ＧＴＰ−ガンマ３５Ｓ結合（「ＧＴＰ結合」）活性はアゴニスト及びアンタゴニスト化合物を同定し、ニュートラルアンタゴニスト化合物を反作動薬活性を持つ化合物から区別するのに用いられる。この活性はアンタゴニスト化合物が介在する部分アゴニズムを検出するのにも用いられる。このアッセイで分析された化合物をここでは「テスト化合物」とする。アゴニスト−活性化ＧＴＰ結合活性は次のように測定される：４個の独立したバキュロウイルスストック（その内１個はｈＣ５ａ受容体を発現し、３個はヘテロ三量体Ｇタンパク質のそれぞれのサブユニットを発現している）を実施例４９に記載の様にＳｆ９細胞株に感染させるのに用いる。
アゴニスト−活性化ＧＴＰ−ガンマ３５Ｓ結合（「ＧＴＰ結合」）活性はアゴニスト及びアンタゴニスト化合物を同定し、ニュートラルアンタゴニスト化合物を反作動薬活性を持つ化合物から区別するのに用いられる。この活性はアンタゴニスト化合物が介在する部分アゴニズムを検出するのにも用いられる。このアッセイで分析された化合物をここでは「テスト化合物」とする。アゴニスト−活性化ＧＴＰ結合活性は次のように測定される：４個の独立したバキュロウイルスストック（その内１個はｈＣ５ａ受容体を発現し、３個はヘテロ三量体Ｇタンパク質のそれぞれのサブユニットを発現している）を実施例４９に記載の様にＳｆ９細胞株に感染させるのに用いる。
受容体即ちＧタンパク質−アルファ−ベータ−ガンマの組み合わせがＧＴＰアッセイで測定した機能的応答を引き起こすことを確認するために、精製された膜（実施例５０に記載のように調整された）でのアゴニスト−活性化ＧＴＰ結合をｈＣ５ａ（Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, USA)をアゴニストとして用いて評価する。
Ｐ２膜は、ＧＴＰ結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．０）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのバシトラシン、１００ＫＩＵ／ｍＬのアプロチニン、５μＭ のＧＤＰ）中でドウンス（Daunce）ホモジナイゼーション（タイトペストル（tight pestle）)によって再懸濁し、３０μｇのタンパク質／反応管の濃度で、反応管に加える。アゴニストｈＣ５ａの投与量を１０−１２Ｍ〜１０−６Ｍの濃度に増加させながら加え、１００ｐＭのＧＴＰガンマ３５Ｓを加えることによって反応を起こさせる。競争実験において、放射性標識されていないテスト化合物（即ち、本発明の化合物）は、別々のアッセイに１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度で加え、１０ｎＭのｈＣ５ａと共に最終量が０．２５ｍＬになるようにする。
ニュートラルアンタゴニストとは、Ｃ５ａが活性化するＧＴＰ結合活性をベースライン（Ｃ５ａ又は他のアゴニスト、さらにまたテスト化合物の何れも加えないで行うアッセイにおいて、膜に結合したＧＴＰのレベル）近くまでは減少させるが、ベースラインを下回ることはないテスト化合物である。
これに対して、Ｃ５ａを加えない状態での好ましい本発明の化合物は、受容体を含有する膜に対するＧＴＰ結合活性をベースラインより下に減じるが、これは、即ち反作用薬（inverse agonists)として特徴づけられる。もしアンタゴニスト活性を示すテスト化合物がＣ５ａアゴニストの非存在下に、ＧＴＰ結合活性をベースラインより下に減少させないならば、それはニュートラルアンタゴニストとして特徴付けられる。
当該ＧＴＰ結合アッセイにおいて、ｈＣ５ａの非存在下でＧＴＰ結合活性をベースラインより上に上昇させるアンタゴニストであるテスト化合物は部分的なアゴニスト活性を有すると特徴付けられる。本発明の好ましいアンタゴニスト化合物はこのような条件でＧＴＰ結合活性をベースラインから１０％より多くは上昇させないもので、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下の上昇に留まるものである。
室温で６０分間のインキュベーション後、ＧＦ／Ｃフィルター（使用前に洗浄緩衝液、０．１％ＢＳＡに浸しておく）で減圧濾過して反応を停止させ、その後氷冷した洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．０）、１２０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。受容体に結合した（従って、膜に結合した）ＧＴＰガンマ３５Ｓの量は、結合した放射性活性を計測することによって、好ましくは洗浄したフィルターを液体シンチレーションスペクトロメトリーにより測定する。非特異的結合は、１０ｍＭのＧＴＰガンマ３５Ｓを用いて測定するが、総結合量に対して通常５％未満である。データは、ベースラインを基準にした相対量で示す。ＧＴＰ結合の実験結果はＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェアー（SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA）を用いて簡便に分析できる。
カルシウム非固定化アッセイ
Ａ．Ｃ５ａに対する応答
Ｕ９３７細胞は分化培地（１０％の牛胎仔血清を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中１ｍＭのジブチルｃＡＭＰ）で４８時間３７℃で培養され、次いでＦＬＩＰＲＴＭプレートリーダー（Molecular Devices Corp., Sunnyvale CA)用の９６−ウェルプレートに再播種する。アッセイに先だって、細胞は更に２４時間（７０−９０％の集密性にいたるまで）培養され、次いでクレブスリンガー溶液で１回洗浄する。Ｆｌｕｏ−３カルシウム感受性色素（Molecular Probes, Inc. Eugene, OR）を１０μｇ／ｍＬまで添加し、細胞と共に室温で１〜２時間インキュベートする。次いで９６−ウェルプレートを洗浄して過剰な色素を取り除く。蛍光応答は、ヒトＣ５ａを最終濃度が０．０１−３０．０ｎＭになるように細胞に添加して、ＦＬＩＰＲＴＭ装置（Molecular Devices ）を使用して５３０ｎｍの放射を測定することにより、４８０ｎｍで励起させて測定した。分化したＵ９３７細胞はアゴニスト刺激に対する応答として通常、５，０００−５０，０００蛍光単位（Arbitrary Fluorescent Light Unit）を示す。
Ａ．Ｃ５ａに対する応答
Ｕ９３７細胞は分化培地（１０％の牛胎仔血清を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中１ｍＭのジブチルｃＡＭＰ）で４８時間３７℃で培養され、次いでＦＬＩＰＲＴＭプレートリーダー（Molecular Devices Corp., Sunnyvale CA)用の９６−ウェルプレートに再播種する。アッセイに先だって、細胞は更に２４時間（７０−９０％の集密性にいたるまで）培養され、次いでクレブスリンガー溶液で１回洗浄する。Ｆｌｕｏ−３カルシウム感受性色素（Molecular Probes, Inc. Eugene, OR）を１０μｇ／ｍＬまで添加し、細胞と共に室温で１〜２時間インキュベートする。次いで９６−ウェルプレートを洗浄して過剰な色素を取り除く。蛍光応答は、ヒトＣ５ａを最終濃度が０．０１−３０．０ｎＭになるように細胞に添加して、ＦＬＩＰＲＴＭ装置（Molecular Devices ）を使用して５３０ｎｍの放射を測定することにより、４８０ｎｍで励起させて測定した。分化したＵ９３７細胞はアゴニスト刺激に対する応答として通常、５，０００−５０，０００蛍光単位（Arbitrary Fluorescent Light Unit）を示す。
Ｂ．ＡＴＰ応答のアッセイ
分化したＵ９３７細胞（上記「Ｃ５ａに対する応答」で調製され試験された細胞）をＡＴＰ（Ｃ５ａではなく）の最終濃度が０．０１〜３０μＭになるように添加することにり刺激する。この刺激は通常１，０００〜１２，０００蛍光単位（Arbitrary Fluorescent Light Unit）のシグナルを誘発する。本発明のある種の好ましい化合物は、このコントロールアッセイが当該化合物の存在下で行われた場合に、当該化合物の非存在下で行われた場合のシグナルと較べて、このカルシウム非固定化シグナルを１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満変動させる。
分化したＵ９３７細胞（上記「Ｃ５ａに対する応答」で調製され試験された細胞）をＡＴＰ（Ｃ５ａではなく）の最終濃度が０．０１〜３０μＭになるように添加することにり刺激する。この刺激は通常１，０００〜１２，０００蛍光単位（Arbitrary Fluorescent Light Unit）のシグナルを誘発する。本発明のある種の好ましい化合物は、このコントロールアッセイが当該化合物の存在下で行われた場合に、当該化合物の非存在下で行われた場合のシグナルと較べて、このカルシウム非固定化シグナルを１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満変動させる。
Ｃ．受容体調節剤：アンタゴニスト及びアゴニスト同定アッセイ
前述のカルシウム非固定化アッセイによって試験化合物のヒトＣ５ａ受容体におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性を簡便に同定することができる。
前述のカルシウム非固定化アッセイによって試験化合物のヒトＣ５ａ受容体におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性を簡便に同定することができる。
例えば、アンタゴニスト化合物を同定するには、前述のように分化したＵ９３７細胞を洗浄しＦｌｕｏ−３色素を添加してインキュべートする。濃度１μＭの少なくとも１個のテスト化合物を添加した細胞サブセットは、蛍光シグナルを測定する１時間前にインキュベートしておく。蛍光応答は最終濃度が０．３ｎＭとなるようにヒト組換えＣ５ａを段階的に添加し、ＦＬＩＰＲＴＭプレートリーダーで評価する。アンタゴニスト化合物は、ヒトＣ５ａのみの存在下で測定した場合と比較して少なくとも２倍の蛍光応答を減少させる。好ましいアンタゴニスト化合物は、ヒトＣ５ａのみの存在下で測定した場合と比較して少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも２０倍、蛍光応答を減少させるものである。アゴニスト化合物は、Ｃ５ａを添加しないで蛍光応答を増加させるが、この増加は少なくとも部分的に周知のＣ５ａ受容体アンタゴニストによってブロックされる。
（実施例５３）
（実施例５３）
低分子Ｃ５ａ受容体アンタゴニストのアゴニスト活性を評価するアッセイ
本発明の好ましい化合物は、ここで考察したＣ５ａが介在する機能性アッセイにおいて、顕著な（即ち５％より大きい）アゴニスト活性を示さないＣ５ａ受容体のアンタゴニストである。特に、この望まれないアゴニスト活性は、例えば実施例５２のＧＴＰ結合アッセイにおいて、低分子が介在するＧＴＰ結合を天然のアゴニストであるＣ５ａの非存在下で測定することによって評価できる。同様に、カルシウム非固定化アッセイ（即ち実施例５３のアッセイ）において、低分子化合物の、天然のアゴニストであるＣ５ａの非存在下でのカルシウムレベルを刺激する能力を直接検定できる。本発明の化合物の好ましいＣ５ａアゴニスト活性の範囲は天然アゴニストＣ５ａが示す応答の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満である。
本発明の好ましい化合物は、ここで考察したＣ５ａが介在する機能性アッセイにおいて、顕著な（即ち５％より大きい）アゴニスト活性を示さないＣ５ａ受容体のアンタゴニストである。特に、この望まれないアゴニスト活性は、例えば実施例５２のＧＴＰ結合アッセイにおいて、低分子が介在するＧＴＰ結合を天然のアゴニストであるＣ５ａの非存在下で測定することによって評価できる。同様に、カルシウム非固定化アッセイ（即ち実施例５３のアッセイ）において、低分子化合物の、天然のアゴニストであるＣ５ａの非存在下でのカルシウムレベルを刺激する能力を直接検定できる。本発明の化合物の好ましいＣ５ａアゴニスト活性の範囲は天然アゴニストＣ５ａが示す応答の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満である。
以上、明細書の記載は本発明を詳細に説明するものであり、後述の請求の範囲に示される本発明の範囲又は精神から逸脱することなく変更及び修正することができる。
Claims (80)
- 式Ｉ
Ｒ及びＲ１は独立して、ｉ）水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ｉｉ）それぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボキサミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯｎＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＳＯｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル−ＳＯｎ−、又はｉｉｉ）それぞれが置換されていてもよい、ナフチル基、フェニル基、フェニルＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、５−又は６−員のヘテロアリール基、又は５−又は６−員のヘテロアリールＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、を示す。
Ｅが窒素のとき、Ｒ２は、それぞれが置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ベンジル基、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
Ｅが炭素のとき、Ｒ２は、（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、及び（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ７アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及びベンジル基（それぞれ置換されていてもよい）から選ばれる。
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
Ｘが０のとき、Ｒ１及びＲ３は結合して３から７個の炭素原子を有する置換されていてもよいシクロアルキル環を形成してもよい。
Ｒ４はそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチルであるか、又は
Ｒ４は（ｉ）置換されていてもよい、１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有する、アリールＣ０−Ｃ４アルキル基、（ｉｉ）アリール部分が、（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０，１又は２個の環員原子を有し、残りの環員原子は炭素である、及び（ｂ）ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の飽和又は部分不飽和の環に縮合している、アリールＣ１−Ｃ４アルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環、それぞれの環に５から７個の環員、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリールＣ０−Ｃ２アルキル基、又は（ｖ）複素環部分が、４から７個の環員で、環員の１又は２個がＮ、Ｓ又はＯ（残りの環員が炭素である）を有する、置換されていてもよい、飽和か部分的に不飽和の複素環（Ｃ０−Ｃ４アルキル）である。
Ｒ５及びＲ６は水素原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選ばれ、及びｚは１、２、又は３である。
Ａｒ１は（ｉ）置換されていてもよいアリール基、（ｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０、１又は２個の環員原子を有し（残りの環員原子が炭素である）、及び（ｂ）ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、及びハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５−から７−員の飽和又は部分的に不飽和の環に縮合している置換されていてもよいフェニル基、又は（ｉｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリール基、を示す。
Ａｒ２は（ｉ）それぞれが置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、（ｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有する、置換されていてもよいアリール基、（ｉｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０、１又は２個の環員原子を有し（残りの環員原子は炭素である）、及び（ｂ）ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキ基ル、及びハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５−から７−員の飽和又は部分的に不飽和の環に縮合している、置換されていてもよいフェニル基、又は（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリール基、を示す。
ｎは０、１、又は２から独立して選ばれる。
ｙは１から６の整数である。〕
の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。 - Ｒ及びＲ１が、ｉ）水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ｉｉ）それぞれが水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、−ＮＨＳＯｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びフェニル−ＳＯｎ−、及びｉｉｉ）それぞれがヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、１，３−ジオキソール−５−イル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、ナフチル基、フェニル基、フェニルＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、ピリジル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、ピリジルＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、チアゾリルＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、ピリミジニルＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、及びチエニルＣ１−Ｃ４カルボヒドリル基、から独立して選ばれ、
Ｅが窒素のとき、Ｒ２はヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ７アルキル基から選ばれ、
Ｅが炭素のとき、Ｒ２は（ｉ）水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ基、及び（ｉｉ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基、Ｃ２−Ｃ７アルキニル基、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ベンジル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ７アルキル基から選ばれ、
ｘが０のとき、Ｒ１及びＲ３は結合して、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ４がそれぞれが水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示すか、又は
Ｒ４が（ｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有するアリールＣ０−Ｃ４アルキル基、（ｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０、１又は２個の環員原子を有し（残りの環員原子は炭素である）、（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシから独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の飽和又は部分的に不飽和の環に縮合しているベンジル基、（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、又は（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、及び少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、ヘテロアリールＣ０−Ｃ２アルキル基を示し（ここにおいて、それぞれの（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）、
Ａｒ１が、それぞれがヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているフェニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ベンズイミダゾリル基、インダニル基、テトラリニル基、クロマニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、フラニル基、又はチエニル基を示し、
Ａｒ２が（ｖ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、（ｖｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有するアリール基、（ｖｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０、１又は２個の環員原子を有し（残りの環員原子は炭素である）、（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から７員の飽和又は部分的に不飽和の環に縮合しているフェニル基、又は（ｖｉｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる複素原子を有する、ヘテロアリール基、を示す（ここにおいて、それぞれの（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）、請求項１の化合物又は塩。 - ｘが０であり、Ａ及びＧが炭素原子であり、Ｅが窒素原子あり、そしてＲ１及びＲ２が結合してシクロアルキル環を形成しない、請求項２に記載の化合物又は塩。
- ｘが０であり、Ａ及びＥが炭素原子であり、Ｇが窒素原子あり、そしてＲ１及びＲ２が結合してシクロアルキル環を形成しない、請求項２に記載の化合物又は塩。
- ｘが０であり、Ｅ及びＧが炭素原子であり、Ａが窒素原子であり、そしてＲ１及びＲ２が結合してシクロアルキル環を形成しない、請求項２に記載の化合物又は塩。
- ｘが０であり、Ｇが炭素原子であり、Ａ及びＥが窒素原子である、請求項２に記載の化合物又は塩。
- ｘが０であり、Ａが硫黄原子であり、Ｇ及びＥが炭素原子である、請求項２に記載の化合物又は塩。
- ｘが０であり、Ａが酸素原子であり、Ｇ及びＥが炭素原子である、請求項２に記載の化合物又は塩。
- ｘが１であり、Ａ、Ｅ及びＧが炭素原子であり、そしてＢが窒素原子ある、請求項２に記載の化合物又は塩。
- ｘが１であり、そしてＡ、Ｂ、Ｅ及びＧが炭素原子である、請求項２に記載の化合物又は塩。
- ｘが１であり、Ａが窒素原子であり、そしてＢ、Ｅ及びＧが炭素原子である、請求項２に記載の化合物又は塩。
- ｚが１であり、Ｒ５が水素原子であり、そしてＲ６が水素原子、メチル基、又はエチル基である、請求項２から１１の何れかに記載の化合物又は塩。
- ｚが１であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が水素原子、メチル基、又はエチル基であり、そしてＡｒ１がそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、フェニル基、ピラゾリル基、又はチエニル基である、請求項２から１１の何れかに記載の化合物又は塩。
- ｚが１であり、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、そしてＡｒ１が非置換フェニル基又は非置換チエニル基である、請求項２から１１の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、１，３−ジオキソール−５−イル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル基である、請求項２から１４の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項２から１４の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が非置換フェニル基である、請求項２から１４の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が、それぞれがヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、チエニル基又はピリジル基である、請求項２から１４の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が水素原子である、請求項２から１４の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ１がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノＣ１−Ｃ２アルキル基、ヒドロキシメチル基、又はヒドロキシエチル基である、請求項２から１４の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ１がハロゲン原子である、請求項２から１４の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ１がトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、又はジフルオロメトキシ基である、請求項２から１４の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ２がプロピル基、ブチル基、ペンチル基、３−メチルブチル基、又はメトキシエチル基である、請求項２から２２の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ３が水素原子である、請求項２から２３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ３がＣ１−Ｃ５アルキル基である、請求項２から２３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４がシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキセニルメチル基、シクロヘキセニル基又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリルメチル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４がシクロヘキセニルメチル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が（ｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を有する、アリール基又はアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、（ｉｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０、１又は２個の環員原子を有し（残りの環員原子は炭素である）、（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５−から７−員の飽和又は部分的に不飽和の環に縮合しているベンジル基、（ｉｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、複素環（Ｃ０−Ｃ４）アルキル基、又は（ｉｖ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、ヘテロアリール基又はヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ２）アルキル基（ここにおいてそれぞれの（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ２６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されているベンジル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ３アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ２アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているベンジル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ペンタフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオトメトキ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ３アルカノン基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、及び−ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されているベンジル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ ハロアルコキシ基、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されていてもよい、ピリジルメチル基、ピリミジルメチル基、チエニルメチル基、ナフチルメチル基、インドリルメチル基、ベンズオキサジアロリルメチル基、ベンゾキサゾリルメチル基、キナゾリニルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、又はベンゾイミダゾリルメチル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４がベンゾキサジアゾール−５−イルメチル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０、１又は２個の環員原子を有し（残りの環員原子は炭素である）、及び（ｂ）ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５−から７−員の飽和又は部分的に不飽和の環に縮合しているベンジル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、それぞれがヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルメチル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル基、２，３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル基、クロマン−６−イルメチル基、クロマン−７−イルメチル、１，３−ベンゾチアゾリルメチル基、又は２，３−ジヒドロインドール−５−イルメチル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、Ｎ、Ｓ又はＯである１又は２個の環員（残りの環員原子は炭素）を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミドから独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、４から７の環員を持つ飽和又は部分的に不飽和の複素環（Ｃ０−Ｃ４アルキル）基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、それぞれがヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モリホリニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、アゼチジニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ピペラジニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ピペリジニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ピロリジニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、テトラヒドロピラニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、又はテトラヒドロピリジニル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環がＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有し、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、それぞれがヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、 Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、チエニルメチル基、ナフチルメチル基、インドリルメチル基、ベンゾキサジアゾリルメチル基、ベンゾキサゾリルメチル基、キナゾリニルメチル基、又はベンズイミダゾリルメチル基を示す、請求項２から２５の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２が、それぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、 Ｃ１−Ｃ２Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基及びＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基を示す、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２がＣ１−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基を示す、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２がシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、又はヘキサヒドロ−１，３−ベンゾジオキソリル基を示す、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル基を示す、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルカノイル基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ３アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボキサミド基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル基を示す、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ペンタフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルカノイル基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホネート基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ３アルカノン基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、−ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、フェニル基を示す、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾキサジアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、キナゾリニル基、又はベンズイミダゾリル基を示す、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２がベンゾキサジアゾール−５−イル基を示す、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２が（ｉ）（ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる０、１又は２個の環員原子を有し（残りの環員原子は炭素である）、（ｂ）ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５−から７−員の飽和又は部分的に不飽和の環に縮合しているフェニル、又は（ｉｉ）１環又は縮合又はぶらさがり型の２環を、それぞれの環に５から７個の環員を、そして少なくとも１つの環にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１から３個の複素原子を有する、ヘテロアリール基又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基を示す（ここにおいて、それぞれの （ｉ）及び（ｉｉ）は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６スルホネート基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルカノン基、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２が、それぞれがヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル基、２，３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−６−イル基、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル基、１，３−ベンゾチアゾリル基、又は２，３−ジヒドロインドール−５−イル基を示す、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２が１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基を示す、請求項２から４３の何れかに記載の化合物又は塩。
- ｘが０であり、Ａ及びＧが炭素原子であり、Ｅが窒素原子であり、そしてＲ１及びＲ２が結合して、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、シクロアルキル環を形成する、請求項２に記載の化合物又は塩。
- ｚが１であり、Ｒ５が水素原子であり、そしてＲ６が水素原子又はメチル基である、請求項５５２に記載の化合物又は塩。
- Ｒ１及びＲ３が結合して、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、５から７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成する、請求項５６に記載の化合物又は塩。
- Ｒ１及びＲ３が結合して、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい、６から７個の炭素原子を有するシクロアルキル環を形成する、請求項５６に記載の化合物又は塩。
- Ｒ２がプロピル基、ブチル基、ペンチル基、又は３−メチルブチル基である、請求項５７又は請求項５８に記載の化合物又は塩。
- Ａｒ１が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を示す、請求項５９に記載の化合物又は塩。
- Ｒ４がＣ３−Ｃ５アルキル基を示す、請求項６０に記載の化合物又は塩。
- Ｒ４が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基から独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、ベンジル基を示す、請求項６０に記載の化合物又は塩。
- Ａｒ２が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ基、及びＣ２−Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル基を示す、請求項６１又は請求項６２に記載の化合物又は塩。
- ｙが１である、請求項２から５４の何れかに記載の化合物又は塩。
- ｙが２から６の整数である、請求項２から５４の何れかに記載の化合物又は塩。
- １−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（メチルチオ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（エトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−４−[４−（メチルチオ）フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−４−[４−（エチルチオ）フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３−エトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−４−[３−（メチルチオ）フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３−メチルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
から選ばれる、請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるこれらの塩。 - １−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３、４−ジメチルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３、５−ジメチルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３、４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３、５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（４−エトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−４−[４−（メチルチオ）フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−４−[４−（エチルチオ）フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
から選ばれる、請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるこれらの塩。 - １−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３−エトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−４−[３−（メチルチオ）フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３−メチルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３、４−ジメチルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３、５−ジメチルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３、４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３、５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−２−フェニル−４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−２−フェニル−４−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−２−フェニル−４−[３−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−２−フェニル−４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−４−[（１Ｅ）ペンテン−１−イル]−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−２−フェニル−４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−２−フェニル−４−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−２−フェニル−４−[３−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−２−フェニル−４−[４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（｛１−ブチル−４−[（１Ｅ）ペンテン−１−イル]−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（３−イソプロピルフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−（３−エトキシベンジル）メタンアミン；
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛[１−ブチル−４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチル｝−Ｎ−[３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル]メタンアミン；
から選ばれる、請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるこれらの塩。 - 生理学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせた、請求項１に記載の化合物若しくは塩、又はそれらのプロドラッグ若しくは水和物の少なくとも１つよりなる、医薬組成物。
- Ｃ５ａ受容体が介在するインビトロでの標準的な走化性アッセイ又はカルシウム非固定化アッセイに於いて５００ｎＭ又はそれ以下のＩＣ５０値を示す、請求項１に記載の化合物又は塩。
- Ｃ５ａ受容体が介在するインビトロでの標準的な走化性アッセイ又はカルシウム非固定化アッセイに於いて１００ｎＭ又はそれ以下のＩＣ５０値を示す、請求項１に記載の化合物又は塩。
- Ｃ５ａ受容体が介在するインビトロでの標準的な走化性アッセイ又はカルシウム非固定化アッセイに於いて２５ｎＭ又はそれ以下のＩＣ５０値を示す、請求項１に記載の化合物又は塩。
- Ｃ５ａ受容体が介在するインビトロでの標準的な走化性アッセイ又はカルシウム非固定化アッセイに於いて１０ｎＭ又はそれ以下のＩＣ５０値を示す、請求項１に記載の化合物又は塩。
- Ｃ５ａ受容体が介在するインビトロでの標準的な走化性アッセイ又はカルシウム非固定化アッセイに於いて５ｎＭ又はそれ以下のＩＣ５０値を示す、請求項１に記載の化合物又は塩。
- ＧＴＰ結合アッセイに於いて５％より小さいアゴニスト活性を示す、請求項１に記載の化合物又は塩。
- Ｃ５ａ受容体を発現する細胞を請求項１に記載の化合物又はその塩の少なくとも１つと接触させ、Ｃ５ａ受容体による情報伝達を減少させることよりなる、細胞性Ｃ５ａ受容体の情報伝達活性を阻害する方法。
- 細胞を動物中インビボで接触させる、請求項７６に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項７７に記載の方法。
- Ｃ５ａ受容体を、Ｃ５ａがＣ５ａ受容体に結合するのを検出可能な程度に阻害するのに十分な条件及び用量で請求項１に記載の化合物又は塩の少なくとも一つと接触させることよりなる、インビトロでＣ５ａがＣ５ａ受容体に結合するのを阻害する方法。
- Ｃ５ａ受容体を発現する細胞を、インビトロでＣ５ａがクローン化されたＣ５ａ受容体を発現する細胞に結合するのを検出可能な程度に阻害するのに十分な量で請求項１に記載の化合物又はその塩の少なくとも１つと接触させ、それによってヒト患者に於いてＣ５ａがＣ５ａ受容体に結合するのを阻害することを含む、ヒト患者に於いてＣ５ａがＣ５ａ受容体に結合するのを阻害する方法。
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