KR20040093487A - Ｃ5ａ 수용체 조절자로서의 신규 아릴이미다졸 및 관련화합물 - Google Patents

Ｃ5ａ 수용체 조절자로서의 신규 아릴이미다졸 및 관련화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20040093487A
KR20040093487A KR10-2004-7015379A KR20047015379A KR20040093487A KR 20040093487 A KR20040093487 A KR 20040093487A KR 20047015379 A KR20047015379 A KR 20047015379A KR 20040093487 A KR20040093487 A KR 20040093487A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compound
butyl
pharmacologically acceptable
Prior art date
Application number
KR10-2004-7015379A
Other languages
English (en)
Inventor
조오지 피. 루크
조오지 메이나드
스콧 미첼
앤드류 터카우프
링홍 시에
루얀 장
수오밍 장
히 즈하오
버트란드 엘. 체나드
양 가오
빙송 한
시아오 슈 히
Original Assignee
뉴로젠 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 뉴로젠 코포레이션 filed Critical 뉴로젠 코포레이션
Publication of KR20040093487A publication Critical patent/KR20040093487A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 아릴 치환 이미다졸, 피라졸, 피리디진 및 화학식 I의 관련 화합물을 제공한다.
화학식 I
여기에서, 화학식 (A)로 표시되는 환 시스템은
화학식(A)
5 원 헤테로아릴 환 시스템이고, 여기에서, x 는 0이고, A는 탄소 및 헤테로원자 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되고, E 및 G는 독립적으로 탄소 또는 질소이고, 단, 5 원 헤테로아릴 환 시스템은 3의 헤테로원자 이상 또는 하나의 산소 또는황 원자 이상을 포함하지 않고, 또는 6 원 헤테로아릴 환 시스템이고, 여기에서, x는 1이고, A, B, E, 및 G는 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 단, 6 원 헤테로아릴 환 시스템은 3 질소 원자 이상을 포함하지 않는다. 나머지 변수, Ar1, Ar2, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y 및 z는 본 명세서에서 정의된다. 이러한 화합물들은 C5a 수용체의 리간드이다. 본 발명의 바람직한 화합물들은 C5a 수용체에 고 친화성으로 결합하여 작용하여, C5a 수용체에서 중성 길항제 또는 역작용제 활성을 나타낸다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약리학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물을 다양한 염증 및 면역체계 장애를 치료하는데 사용하는 용도에 관한 것이다.

Description

Ｃ5Ａ 수용체 조절자로서의 신규 아릴이미다졸 및 관련 화합물{NEW ARYL IMIDAZOLES AND RELATED COMPOUNDS AS C5A RECEPTOR MODULATORS}
74-아미노산 펩티드인 C5a는 보체 C5 전환효소(convertase enzyme)에 의한 보체단백질 C5의 쪼개짐에 의해 생성된다. C5a는 아나필라톡식(예를들어, 기관지수축 및 혈관연축성) 및 화학주성(chemotaxis) 효능 모두를 갖는다. 따라서, 염증반응의 혈관 및 세포단계를 유발할 때 모두 활성이다.
이는 혈장 단백질이고, 따라서, 통상 자극을 유도하는 부위에서 거의 즉각적으로 이용할 수 있기 때문에, 초기 염증자극을 증강하고 증폭시키는 복잡한 일련의 이벤트를 개시한다는 점에서 중요한 매개물이다. C5a 펩티드의 아나팔락톡신 및화학주성 효능은 52kD의 막 결합 G-단백질 커플링 수용체(GPCR)인 C5a 수용체(CD88 항원)과의 상호작용을 통해 매개된다고 여겨진다. C5a는 염증 및/또는 세포손상부위에 호중구, 호염구, 호산구 및 단핵구를 유도하는 다핵백혈구에 대한 화학유인물질이다. C5a는 매우 다양한 염증 세포 형태로 공지된 가장 효능있는 화학주성 제제중 하나이다. C5a는 또한 다양한 항박테리아성 작용(예를 들어, 식작용)을 위한 호중구를 '제공하거나'준비한다. 또한, C5a는 염증매개물질(예를들어, 히스타민, TNF-알파, IL-1, IL-6, IL-8, 프로스타글란딘 및 류코트리엔)의 방출 및 리소솜성 효소 및 과립구로부터의 세포독성 성분의 방출을 자극한다. 그의 다른 작용중 C5a는 또한 활성화된 산소 라디칼의 생성 및 평활근의 수축을 촉진한다.
다수의 실험적 증거는 다수의 자가면역 질환 및 염증성 및 관련 질환에서 C5a의 수준을 증가시킨다는 것과 관련된다. 역작용제를 포함하는, C5a가 그의 수용체 또는 다른 제제에 결합하는 것을 차단하는 길항제는 C5a-수용체 상호작용과 관련되는 신호전달을 조절하고 염증 및 자가면역 이상의 원인이 되는 아나필락톡신 활성과 관련되는, 화학주성을 포함하는 병원성 이벤트를 저해할 수 있다.
본 발명은 포유동물 보체 C5a 수용체를 조절하는 치환된 아릴 이미다졸 및 관련 화합물을 포함한다. 본 문헌에서 제공된 특정 화합물은 고친화성 C5a 수용체 리간드 및/또는 보체 C5a 수용체, 바람직하게는 인간 C5a 수용체의 길항제(역작용제 포함)로 작용한다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약리학적 조성물고, 다양한 염증성 및 면역시스템 장애의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 C5a 수용체의 위치결정을 위한 프로브로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 치환된 아릴 이미다졸과 화학식 1로 나타내는 관련된 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 C5a 수용체의 조절자로서 유용하고, 바람직하게는 C5a 수용체 활성화 및/또는 C5a 수용체-매개 신호전달을 억제한다.
본 발명은 하기의 화학식 I의 화합물 및
(화학식 I)
이의 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기에서,
에 의해 표시되는 환시스템은, x가 0이고, A는 탄소 및 헤테로원자 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고, E 및 G는 독립적으로 탄소 또는 질소이고, 단, 5원 헤테로아릴 환 시스템은 3 이상의 헤테로원자 또는 1이상의 산소 또는 황 원자를 포함하지 않는 5원 헤테로아릴 환 시스템이거나,
x가 1이고, A, B, E 및 G는 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 6원 헤테로아릴 환 시스템이고, 단, 6원 헤테로아릴 환 시스템은 3 이상의 질소 원자를 포함하지 않고,
R 및 R1은 독립적으로,
i) 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -CHO, -CONH2, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6할로알콕시,
ii) 각각이 임의로 치환되는, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-C1-C6알킬카르복스아미드, C1-C6알콕시카르보닐, -SOn(C1-C6알킬), -NHSOnC1-C6알킬, -SOnN(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), 페닐-SOn-, 또는
iii) 각각이 임의로 치환되는, 나프틸, 페닐, 페닐C1-C4카르브히드릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 C1-C4카르브히드릴을 나타내고,
R2는, E가 질소일때, 각각이 임의로 치환되는, C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬), 벤질 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되고,
R2는, E가 탄소일때, (i) 수소, 할로겐, 하이드록시; C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시, 및 (ii) 각각이 임의로 치환되는, C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C1-C7알콕시, C1-C7알킬아미노, C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬) 및 벤질로부터 선택되고,
R3는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7사이클로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, 또는 페닐(C1-C4알킬) 이고;
x가 0 일때, R1및 R3는 결합하여 3 내지 7의 탄소원자를 갖는 임의로 치환된 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R4는, 각각이 임의로 치환되는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴메틸이거나;
R4는,
(i) 1의 환 또는 2의 융합(fused) 또는 펜던트(pendant) 환을 갖는 임의로 치환되는 아릴C0-C4알킬,
(ii) 아릴 부분이, (a) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2 환 원자를 갖고, 나머지 환 원자는 탄소이고, (b) 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로부터 치환되는, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 환에 융합되는, 아릴C1-C4알킬기,
(iii) 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬(C0-C4알킬),
(iv) 각 환은 5 내지 7 원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는, 1의 환 또는 2의 융합 또는 펜던트 환을 갖는, 임의로 치환된 헤테로아릴C0-C2알킬, 또는
(v) 헤테로사이클릭 부분이 4 내지 7환 원을 가지고, 이들의 1 또는 2의 환원은 N, S 또는 O 이고, 나머지 환원은 탄소인, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭(C0-C4알킬)이고;
R5및 R6는, 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고, z는 1, 2, 또는 3이고;
Ar1은,
(i) 임의로 치환된 아릴,
(ii) (a) N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2의 환원자 및 나머지 환원자로서는 탄소를 갖고, (b) 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5- 내지 7-원 포화 또는 부분불포화 환에 융합되는, 임의로 치환되는 페닐, 또는,
(iii) 각 환은 5 내지 7원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 1의 환 또는 2의 융합 또는 펜던트 환을 갖는, 임의로 치환되는 헤테로아릴을 나타내고;
Ar2는,
(i) 각각이 임의로 치환되는, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬), C3-C7사이클로알케닐, C3-C7사이클로알케닐(C1-C4알킬), 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴,
(ii) 1의 환 또는 2의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 임의로 치환되는 아릴,
(iii) (a) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2의 환원자와 나머지 환원자로는 탄소를 갖고, (b) 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5- 내지 7-원 포화 또는 부분불포화 환에 융합하는 임의로 치환되는 페닐, 또는,
(iv) 각 환은 5 내지 7원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 1의 환 또는 2의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 임의로 치환되는 헤테로아릴을 나타내고;
화학식 I에서, n은 0, 1, 또는 2로부터 독립적으로 선택되고;
y는 1 내지 6의 정수이다.
화학 설명 및 용어
본 발명의 화합물은 표준 명명법을 사용하여 일반적으로 설명한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "아릴 이미다졸"은 본 문헌의 화학식 I, IA, 및 II-XIV 중의 하나 이상을 만족시키는 모든 화합물과, 이러한 화합물들의 약리학적으로 허용되는 염, 프로드럭(prodrug) 및 수화물을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 특정 화합물은 입체중심, 입체축 등(예를들어, 비대칭 탄소원자)와 같은 하나이상의 비대칭 요소를 포함하여 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물들은 예를 들면, 라세메이트 또는 광학 활성형태가 될 수 있다. 2이상의 비대칭요소를 가진 화합물에 대하여, 이러한 화합물들은 추가적으로 부분입체이성질체의 혼합물이 될 수 있다. 달리 특정되지 않는다면, 이들의 모든 광학이성질체 및 혼합물들은 비대칭중심을 갖는 화합물들에 포함된다. 또한, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물들은 달리 특정되지 않는다면 화합물들의 모든 이성질체형이 본 발명에 포함되는 Z- 및 E-형태에서 발생할 수 있다. 화합물이 다양한 호변이성체 형태로 존재한다면, 본 발명은 특정의 호변이성체 중 어느 하나로 한정되는 것은 아니며, 오히려 모든 호변이성체형을 포함한다.
본 발명은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 한정없이 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는11C,13C, 및14C을 포함한다.
본 명세서에서는, 특정의 화합물들은 Ar1, R1, 및 R2와 같은 변수들을 포함하는 화학식 I과 같은 일반식을 사용하여 설명한다. 달리 특정되지 않는다면, 이러한 화학식내에서의 각 변수들은 다른 변수와는 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들면, 한 그룹이 0 내지 2개의 R*로 치환된 후, 상기 그룹이 임의로 두 개 이하의 R*로 치환될 수 있는 경우, 각 발생에서 R*은 R*의 정의와 독립적으로 선택된다. 그러한 조합으로 안정의 화합물을 수득할 수 있는 한 치환체 및/또는 변수의 조합은 가능하다.
본 명세서에서 언급하는 바, "치환체"는 관심의 분자내의 원자에 공유적으로 연결된 분자부위를 지칭한다. 예를 들어, "환치환체"는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 환원인 원자(바람직하게는 탄소 또는 질소원자)에 공유적으로 연결된 본 명세서에서 언급된 다른 치환체와 같은 부위일 수 있다. 본 명세서에서 언급된, 용어 "치환된"은 지정된 원자상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 치환체로부터의 선택에 의해 대체되는 것을 의미하는데, 단, 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환에 의해 안정한 화합물(즉, 분리되고, 특성이 연구되고, 생물활성이 테스트될 수 있는 화합물)을 생성한다. 치환체가 옥소(즉, =0)이라면, 원자상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 부위가 옥소기에 의해 치환되면, 방향족환은 대응하는 부분 불포화환에 의해 대체된다. 예를들어, 옥소에 의해 치환된 피리딜기는 테트라하이드로피리돈이다.
용어 "임의로 치환된"은 그룹이 본 명세서에서 개시된 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 전형적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5 위치의 하나 이상의 가능한 위치에서 치환되지 않거나 치환될 수 있는 것을 지시한다. 본 문헌에서 개시된 화합물 및 화학식내에서의 다양한 그룹은 "임의로 치환된" 예를 들어, R1, R2, 및 Ar1이다. 임의 치환은 X가 치환체의 최대수인 "0 내지 X 치환체로 치환된"의 표현에 의해 지정될 수 있다.
적합한 치환체는 예를 들어, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, 니트로, 아지도, 카르복사미도, -COOH, SO2NH2, 알킬 (예를들어, C1-C8알킬), 알케닐(예를들어, C2-C8알케닐), 알키닐(예를들어, C2-C8알키닐), 알콕시(예를들어, C1-C8알콕시), 알킬에테르(예를들어, C2-C8알킬에테르), 알킬티오(예를들어, C1-C8알킬티오), 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 할로알킬(예를들어, C1-C6할로알킬), 하이드록시알킬(예를들어, C1-C6하이드록시알킬), 아미노알킬(예를들어, C1-C6아미노알킬), 할로알콕시(예를들어, C1-C6할로알콕시), 알카노일(예를들어, C1-C8알카노일), 알카논(예를들어, C1-C8알카논), 알카노일옥시(예를들어, C1-C8알카노일옥시), 알콕시카르보닐(예를들어, C1-C8알콕시카르보닐), 모노 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노 및 디-(C1-C8알킬)아미노C1-C8알킬, 모노 및 디-(C1-C8알킬)카르복사미도, 모노 및 디-(C1-C8알킬)술폰아미도, 알킬설피닐(예를들어, C1-C8알킬설피닐), 알킬술포닐(예를들어, C1-C8알킬술포닐), 아릴(예를들어, 페닐), 아릴알킬(예를들어, (벤질 및 페네틸과 같은 C6-C18아릴)C1-C8알킬), 아릴옥시(예를들어, 페녹시와 같은 C6-C18아릴옥시), 아릴알콕시(예를들어, (C6-C18아릴)C1-C8알콕시) 및/또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭기를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 화학식내에서의 특정 그룹은 1 내지 3, 1 내지 4 또는 1 내지 5의 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다. 본 명세서에서 제공되는 화학식내에서의 특정 그룹은 독립적으로 선택되는 1 내지 3, 1 내지 4 또는 1 내지 5의 치환체로 임의로 치환된다.
두 개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대쉬 ("-")는 치환체의 부착점을 지시하는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2은 탄소원자를 통하여 부착된다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"은, 특정되는 경우, 특정수의 탄소원자를 갖는, 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족탄화수소그룹을 모두를 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 바, 용어 C1-C6알킬은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. "C0-C4알킬"은 결합 또는 C1-C4알킬기를 지칭한다. 알킬기는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸과 같은, 1 내지 8의 탄소원자를 갖는 기(C1-C8알킬), 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 기(C1-C6알킬) 및 1 내지 4의 탄소원자(C1-C4알킬)를 갖는 기를 나타낸다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이, "아미노알킬"은 하나 이상의 -NH2기로 치환된 알킬기를 나타낸다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은, "하이드록시알킬"은 하나 이상의 -OH기로 치환된 하이드록시기이다.
"알케닐"은 에테닐 및 프로페닐과 같은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알케닐기는, 에테닐, 알릴 또는 이소프로페닐과 같은 (각각, 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4의 탄소원자를 갖는) C2-C8알케닐, C2-C6알케닐 및 C2-C4알케닐기을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄탄화수소를 지칭한다. 알키닐기는, 각각, 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4의 탄소원자를 갖는 C2-C8알키닐, C2-C6알키닐 및 C2-C4알키닐기를 포함한다. 알키닐기는 예를 들어, 에티닐 및 프로피닐과 같은 그룹을 포함한다.
"알콕시"는, 산소 브리지를 통해 연결된 지정된 수의 탄소원자를 갖는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알카노일"은 직쇄 또는 분지쇄 배열인 아실기를 지칭한다. (예를들어, -(C=O)-알킬). 알카노일기는 각각 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4의 탄소원자를 갖는, C2-C8알카노일, C2-C6알카노일 및 C2-C4알카노일기를 포함한다. "C1알카노일"은 (C2-C8알카노일과 함께) 용어"C1-C8알카노일"에 의해 포함되는 -(C=O)-H을 지칭한다.
용어 "알킬에테르"는 탄소-탄소결합에 의해 연결된 직쇄 또는 분지쇄 에테르 치환체를 지칭한다. 알킬에테르기는 각각, 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4의 탄소원자를 갖는 C2-C8알킬에테르, C2-C6알킬에테르 및 C2-C6알킬에테르기를 포함한다. 예시적으로, C2알킬에테르기는-CH2-O-CH3의 구조를 갖는다. 용어 "알콕시카르보닐"은 (즉, 일반구조 -C(=O)-O-알킬을 갖는)카르보닐을 통해 연결된 알콕시기를 지칭한다. 알콕시카르보닐기는 각각, 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4 탄소원자를 갖는, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4알콕시카르보닐기를 포함한다. "C1알콕시카르보닐"은 -C(=O)OH을 지칭하고, "C1-C8알콕시카르보닐"을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, "알카노일옥시"는, 산소 브릿지를 통해 연결된 알카노일기를 지칭한다.(즉, 일반식-O-C(=O)-알킬을 가진 그룹). 알카노일옥시기는 각각, 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4 탄소원자를 갖는 C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4알카노일옥시기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "알킬티오"는 알킬 티오에테르 결합을 통해 결합된 알킬기를 지칭한다. 알킬티오기는 각각, 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는, C1-C8알킬티오, C1-C6알킬티오 및 C1-C4알킬티오를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, "알킬설피닐"은 설피닐 결합을 통해 연결된알킬기를 지칭한다. 알킬설피닐기는 각각, 1 내지 8, 1 내지 6, 및 1 내지 4 탄소 원자를 갖는, C1-C8알킬설피닐, C1-C6알킬설피닐, 및 C1-C4알킬설피닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, "알킬술포닐"은 술포닐결합을 통해 연결된 알킬기를 의미한다. 알킬술포닐기는 각각, 1 내지 8, 1 내지 6, 및 1 내지 4 탄소원자를 갖는, C1-C8알킬술포닐, C1-C6알킬술포닐, 및 C1-C4알킬술포닐을 포함한다.
"알킬아미노"는, 각 알킬이 동일하거나 상이할 수 있는, 일반식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)(알킬)을 갖는 2차 또는 3차 아민을 지칭한다.
이러한 그룹은 예를 들어, 각 알킬이 동일하거나 상이할 수 있는 모노 및 디-(C1-C8알킬)아미노기를 포함하고, 1 내지 8 탄소원자와 모노 및 디-(C1-C6알킬)아미노기 및 모노 및 디-(C1-C4알킬)아미노기를 포함할 수 있다. 알킬아미노알킬는 알킬기(즉, 일반구조 -알킬-NH-알킬 또는 -알킬-N(알킬)(알킬)를 갖는 그룹)를 통해 연결된, 알킬아미노기를 의미한다.
이러한 그룹은, 예를 들어, 각 알킬이 동일하거나 상이할 수 있는, 모노 및 디-(C1-C8알킬)아미노C1-C8알킬, 모노 및 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬, 및 모노 및 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬을 포함한다.
용어 "카르복사미도" 또는 "아미도"는 아미드기(즉, -(C=O)NH2)을 지칭한다. "알킬카르복사미도"는 -NHC(=O)알킬, 바람직하게는 -NHC(=O)C1-C2알킬을 지칭한다. "카르브히드릴" 특정수의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화, 분지쇄 및 직쇄 탄화수소기 모두를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 통상 3 내지 약 8의 환 탄소원자를 갖는 특정수의 탄소원자를 갖는 탄화수소환기를 지칭한다. 사이클로알킬기는 각각, 3 내지 8 및 3 내지 7 탄소 원자를 갖는, C3-C8, 및 C3-C7사이클로알킬기를 포함한다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실기와, 노르보넨 또는 아다만탄 등과 같은 브릿지고, 케이지된 포화환 그룹을 포함한다.
용어 "(사이클로알킬)알킬," "사이클로알킬" 및 "알킬"은 상기한 바와 같이 정의되고, 부착점은 알킬기 상에 존재한다. 이 용어는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 및 사이클로헥실에틸을 포함하고 이에 한정되지 않는다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 특정 수의 탄소원자를 갖는, 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 모두를 지칭한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 및 펜타-플루오로에틸을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로알콕시"는 산소 브릿지를 통해 연결된 할로알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "아릴"은 방향족환내에서 탄소만을 포함하는 방향족그룹을 지칭한다. 이러한 방향족그룹은 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 그룹으로 추가로 치환될 수 있다. 전형적인 아릴기는, 적어도 하나가 방향족이고, 환원으로서, 6 내지 약 18환 원자를 갖고 헤테로원자를 갖지 않는 1 내지 3의 분리된 또는 융합된(fused)환을 포함한다. 특히 바람직한 카르보사이클릭 아릴그룹은 페닐 및 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸을 포함한다. 지적되는 때에, 카르보사이클릭환내에 존재하는 탄소원자는 상기 언급한 바와 같은 다양한 환 치환체 중 어느 하나로, 또는 특정하게 지정된 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 알킬기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 특정 아릴알킬기는 (C6-C18아릴)C1-C8알킬기 (즉, 6- 내지 18-원 아릴기가 C1-C8알킬기를 통해 연결된 그룹)이다. 이러한 그룹은, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이, 결합 또는 바람직하게는 C1-C4알킬, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필 및 2-페닐-에틸과 같은,C1-C8알킬을 통해 연결된 그룹을 포함한다. 용어, "아릴옥시"는 카르보닐 (즉, 일반구조 -C(=O)-O-아릴을 갖는 그룹)을 통해 연결된 아릴그룹을 지칭한다. 페녹시는 아릴옥시그룹의 대표 그룹이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "헤테로아릴"은 나머지 환원자는 탄소이고, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하는 적어도 하나의 방향족환을 포함하는 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 또는 7- 내지 1-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹내에서 S 및 O원자의 총 수가 1을 초과하는 때에는, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 헤테로사이클내에서의 S 및 O원자의 총수는 바람직하게는 1, 2, 또는 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 보다 많지 않다. 방향족 헤테로사이클내에서의 S 및 O 원자의 총수는 1 보다 많지 않은 것이 특히 바람직하다. 헤테로아릴그룹의 예는 피리딜, 푸라닐, 인돌릴, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 트리아졸릴. 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭 그룹" 또는 "헤테로사이클"은, 각환에서 3 내지 8 원자 및 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 1 또는 2 환을 갖는, 포화, 부분불포화, 또는 방향족 그룹을 지칭한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트(pendant) 그룹에 연결되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 설명된 헤테로사이클릭 그룹은 얻어지는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클내에서의 질소 원자는 임의로 4위화(quaternized)될 수 있다. 헤테로아릴 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹의 의 대표적 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르브올리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸리닐;- 1,2,5옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"C5a 수용체"는 C5a 단백질에 특이적으로 결합하는 G-결합 단백질 수용체이다.
바람직하게는, C5a 수용체는 제라드 및 제라드 (Gerard and Gerard, (1991) Nature 349 : 614-17)에 의해 설명된 PCR 생성물 서열의 단백질 생성물과 같은 인간 C5a 수용체이다. 인간 C5a 수용체는 바울레이(Boulay (1991) Biochemistry, 30(12): 2993-9 (GENBANK Accension No. M62505))에 의해서도 설명되어 있다. 비-영장류 C5a 수용체는 랫트 C5a 수용체 GENBANK Accension Nos. X65862, Y09613, 및 AB003042와 같은 랫트 C5a 수용체, 개 C5a 수용체, GENBANK Accension No. X65860, 또는 기니아 피그 C5a 수용체, GENBANK Accension No. U86103일 수 있다.
"C5a 수용체 조절자"는 C5a 수용체 활성화 및/또는 활성(즉, C5a 수용체-매개 화학주성, 본 명세서에서 제공되는 방사성리간드 결합 분석 또는 칼슘가동화 분석을 사용하여 측정하는 C5a 수용체-매개 신호 전달)을 조절한다. 특정 실시예에서, 이러한 조절자는 1 마이크로몰라(micromolar) 보다 작은 C5a 수용체에의 결합을 위한 친화도 상수 즉, IC50을 나타낼 수 있다.
다른 실시예에서, C5a 수용체 조절자는 표준 C5a 수용체-매개 화학주성 분석, 방사성리간드 결합분석 또는 칼슘 가동화분석에서, 500 nM, 200 nM, 100 nM,50 nM, 25 nM, 10 nM 또는 5 nM 보다 작은 친화도 상수 즉, IC50을 나타낼 수 있다.
조절자는 C5a 수용체 작용제 또는 길항제일 수 있다. 본 명세서에서 기술된 특정 목적을 위해서이긴 하지만, 조절자는 바람직하게는 C5a의 결합으로 인한 C5a 활성화를 억제한다 (즉, 조절자는 길항제이다).
바람직한 길항제는, C5a 수용체-매개 화학주성, 방사성리간드 결합, 및/또는 칼슘 가동화 분석에서, 1 마이크로몰라 보다 작은, 바람직하게는 100 나노몰라 보다 작은, 길항체 IC50을 나타낸다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 조절자는 C5a 수용체의 역작용제로서 작용할 수 있다. 특정 실시예에서, 본 명세서에서 제공되는 조절자는 클론되어 재조합적으로 발현되는 수용체 또는 천연적으로 발현되는 수용체일 수 있는 인간 C5a 수용체와 같은 영장류 C5a 수용체의 활성화 및/또는 활성을 조절한다. 인간을 제외한 동물로서 특정 종을 치료하기 위하여, 특정 종의 C5a 수용체에 대한 고친화성을 보이는 화합물이 바람직하다.
C5a 수용체의 "역작용제"는 C5a 수용체에서 C5a의 활성을 억제하여, 추가되는 C5a가 존재하지 않는 경우에 C5a 수용체의 활성을 기저활성 수준이하로 감소시키는 화합물이다. C5a 수용체의 역작용제는 또한, C5a의 C5a 수용체로의 결합을 억제할 수도 있다. C5a의 C5a 수용체에의 결합을 억제하는 화합물의 능력은 실시예 51에서 주어지는 방사성 리간드 결합 분석과 같은 결합분석에 의해 측정될 수 있다. C5a 수용체의 기초활성은 실시예 52의 분석과 같은 GTP 결합분석으로부터 측정될 수 있다. C5a 활성의 감소는 실시예 52의 분석과 같은 GTP 결합분석 또는실시예 53의 분석에서와 같은 칼슘가동화 분석으로부터 측정할 수도 있다. C5a 수용체의 "중립성 길항제"는 C5a 수용체에서 C5a의 활성을 억제하지만, C5a 수용체의 기초활성을 심하게 변화시키지 않는 화합물이다. C5a 수용체의 중립성 길항제는 C5a 수용체로의 C5a의 결합을 억제할 수 있다.
C5a 수용체의 "부분 작용제"는 C5a 수용체의 활성을 C5a의 부존재시에 수용체의 기초활성 수준이상으로 증가시키지만, C5a 수용체의 활성을 자연 작용제 C5a의 포화수준에 의해 얻어지는 수준까지 증가시키지는 않는다.
부분 작용제 화합물은 C5a의 C5a 수용체로의 결합을 억제할 수 있다.
C5a 수용체의 부분작용제는, 일반적으로 C5a 수용체 활성을 자연 작용제 C5a의 포화 농도에 의해 얻어지는 활성수준의 5% 내지 90%까지 증가시킨다.
화합물의 "C5a 수용체 조절량"은 농도가 생체외 분석에서 사용되는 때에, C5a 수용체 활성 및/또는 리간드 결합을 검출가능한 정도로 변경(조절)하기에 충분히 높은 화합물(또는 프로드럭이라면, 이의 활성 대사물)의 혈장 농도를 발생시키기에 충분한 량이다. 생체외 분석에 적합한 것으로는 표준 생체외 C5 수용체-매개 화학주성 분석(본 명세서 실시예 46에 기술됨); C5a 수용체-매개 칼슘가동화 분석(본 명세서 실시예 53에서 설명됨); 및/또는 실시예 51에서 제공되는 분석과 같은 방사성리간드 결합분석을 포함한다. 화합물의 "치료학적 유효량"은 인식가능한 환자 혜택에 이르는데 충분한 량이다. 예를 들어, 치료학적 유효량은 증상의 심각도 또는 빈도를 감소할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로 치료학적 유효량은 환자의 성과를 향상키고 또는 질병 혹은 증상의 발생을 억제 또는 지연시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, "약리학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 혹은 합병증 없이 인간 혹은 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 당업계에서 일반적으로 인정된 산 또는 염기의 염을 지칭한다. 이러한, 염은 아민과 같은 염기성 잔기의 광물산염 및 유기산염과, 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 혹은 유기염을 포함한다. 특정 약리학적 염은 염산, 인산, 브롬산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 설파믹산, 설파닐릭산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 젖산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 하이드록시말레산, 요오드산, 페닐아세트산, 아세트산과 같은 알카노익산, n이 0-4인 HOOC-(CH2)n-COOH, 등의 산염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
유사하게, 약리학적으로 허용가능한 양이온은 소디엄, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자라면, 레밍톤(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985))에 기술된 것들을 포함하는 본 명세서에서 제공되는 화합물을 위한 약리학적으로 허용되는 추가 염을 인지할 것이다. 따라서, 본 명세서의 개시는 특히 언급된 화합물 약리학적으로 허용되는 모든 염을 포함하는 것으로 이해된다. 약리학적으로 허용되는 염의 제조를 위해서 다양한 합성공정을 이용할 수 있다. 일반적으로, 약리학적으로 허용되는 염은 임의의 전통적인 화학방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 포함하는 모 화합물(parent compound)로부터 합성될 수 있다. 간략히, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리산 또는 유리염기를 물, 유기용매, 또는 이들의 혼합물; 일반적으로 비수성에서 적합한 염기 또는 산의 화학량론적인량과 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
"프로드럭"은 본 명세서에서 제공되는 화합물의 구조적 요건을 완전히 만족시키지는 않지만, 환자에 투여후, 생체내에서 변형되어 화학식 I의 화합물을 생성하는 화합물이다. 예를들어, 프로드럭은 본 명세서에서 제공되는 화합물의 아실레이트된 유도체일 수 있다. 프로드럭은 하이드록시, 아민 또는 설프히드릴 그룹이 임의의 그룹에 연결되어, 포유동물 피험체에 투여되면, 분해되어, 각각 유리 하이드록시, 아미노, 또는 설프히드릴 그룹을 형성하는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 본 명세서에서 제공되는 화합물내에서 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 프로드럭은 아실레이트된 유도체를 포함한다. 프로드럭은 화합물에 존재하는 작용기를 변형하여 변형이 분해되어 모화합물을 생성하도록 변형시킴으로써 제조될 수도 있다. 당업자라면 본 명세서의 화합물의 프로드럭을 제조하는데 사용되는 다양한 합성방법을 인지할 것이다.
"환자(patient)"는 본 명세서에서 제공되는 C5a 조절자로 치료되는 임의의 개체이다. 환자는 인간, 친숙한 동물(예를들어, 개 및 고양이) 및 가축과 같은 다른 동물을 포함한다. 환자는 C5a 수용체 조절에 반응적인 병리적 상태의 하나 이상의 증상을 겪을 수 있거나, 그러한 증상이 없을 수 있다.(즉, 치료는 예방적일 수 있다).
C5A 수용체 조절자
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 C5a 수용체 조절자 (즉, C5a 수용체-매개 신호전달을 조절하는 화합물; 바람직하게는 C5a 수용체에 검출 가능한 정도로 결합하는 화합물)을 제공한다. C5a 수용체 조절자는 자기면역 장애 및 염증성 병리상태와 같은 C5a 수용체 조절에 반응적인 질병 또는 장애로 고생받는 환자의 치료를 포함하는, 다양한 환경에서 C5a 수용체 활성을 조절하는데 사용될 수 있다. C5a 수용체 조절자는 C5a 수용체의 위치결정 및 검출용 프로브로서 및 리간드결합 및 C5a 수용체-매개 신호전달의 분석에서의 표준물질로서 다양한 생체외 분석(예를들어, 수용체활성의 분석)내에서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, C5a 수용체 조절자는, 마이크로몰라 이하의 농도에서 C5a 수용체의 활성 및/또는 신호전달활성을 검출가능한 정도로, 변경, 바람직하게는 감소시키는, 아릴이미다졸 및 화학식 I의 관련된 화합물(이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 프로드럭도 포함)이다. C5a 수용체 활성에서의 이러한 변경은 표준 생체외 C5a 수용체-매개 화학주성 분석(실시예 46), C5a 수용체-매개 칼슘가동화 분석(실시예 53) 및/또는 방사성리간드 결합분석(실시예 51)을 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명은, 부분적으로, 화학식 I의 작은 분자가 C5a 수용체의 길항제 및/또는 역작용제로 작용한다는 발견에 기초한다.
따라서, 본 발명의 구체적 실시예는 하기 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 염에 대한 것이다.
화학식 I
여기에서,
에 의해 표시되는 환시스템은, x가 0이고, A는 탄소 및 헤테로원자 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고, E 및 G는 독립적으로 탄소 또는 질소이고, 단, 5원 헤테로아릴 환 시스템은 3 이상의 헤테로원자 또는 1이상의 산소 또는 황 원자를 포함하지 않는 5원 헤테로아릴 환 시스템이거나,
x가 1이고, A, B, E 및 G는 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 6원 헤테로아릴 환 시스템이고, 단, 6원 헤테로아릴 환 시스템은 3 이상
의 질소 원자를 포함하지 않는다.
본 실시예에서, R 및 R1은, 독립적으로,
i) 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -CHO, -CONH2, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시,
ii) 각각이, 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C4알킬,C1-C4알콕시 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬카르복스아미드, C1-C6알콕시카르보닐, -NHSOnC1-C6알킬, -SOn(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)SOn(C1-C6알킬), -SOnN(C1-C6알킬) (C1-C6알킬), 및 페닐-SOn-, 및
iii) 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1,3-디옥솔-5-일, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논; C1-C6알카노일; C2-C6알킬에테르; C1-C6알카노일옥시; C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 나프틸, 페닐, 페닐C1-C4카르브히드릴, 피리딜, 티아졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 피리딜C1-C4카르브히드릴, 티아졸릴C1-C4카르브히드릴, 피리미디닐C1-C4카르브히드릴, 및 티에닐C1-C4카르브히드릴로부터 선택되고,
R2는, E가 질소일 때, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬), 벤질, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 C1-C7알킬이고;
R2는, E가 탄소일 때, (i) 수소; 할로겐, 및 하이드록시; 및 (ii) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C1-C7알콕시; C1-C7알킬아미노; C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬), 벤질, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 C1-C7알킬로부터 선택되고,
x가 0일때, R1및 R3는 결합하여, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는 3 내지 7의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬환을 형성할 수 있고,
R4은, 각각이, 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로치환되는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴메틸을 나타내거나,
R4는,
(i) 1의 환 또는 2의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 아릴C0-C4알킬,
(ii) (a) N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2의 환원자 및 나머지 환원자로서 탄소를 갖고, (b) 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5 내지 7의 원 포화 또는 부분불포화 환에 융합되는 벤질,
(iii) 헤테로사이클로알킬(C0-C4알킬), 또는
(iv) 각 환은 5 내지 7원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는, 1의 환 내지 2의 융합 또는 펜던트환을 갖는 헤테로아릴C0-C2알킬을 나타내고, 여기에서, (i), (ii) (iii) 및 (iv)의 각각은, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오,C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르; C1-C6알카노일옥시; C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환된다;
Ar1은,
각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 시아노, 니트로, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리지나일, 벤즈이미다졸릴, 인다닐, 테트랄리닐, 크로마닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 또는 티에닐을 나타내고,
Ar2는,
(v) C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬), C3-C7사이클로알케닐, C3-C7사이클로알케닐(C1-C4알킬), 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴,
(vi) 1환 또는 2의 융합 또는 펜던트환을 갖는 아릴
(vii) (a) 나머지 환 원자는 탄소이고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2의 환 원자을 갖고, (b) 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는,
5 내지 7 원 포화 또는 부분불포화 환에 융합된 페닐, 또는
(viii) 각 환은 5 내지 7원을 갖고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 1 환 또는 2 융합 또는 펜던트 환을 갖는 헤테로아릴을 나타내고; 여기에서, (v), (vi), (vii) 및 (viii)의 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시 C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르복스아미드, C2-C6사이클로알킬아미노, 및 C2-C6사이클로알킬아미노(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환된다.
본 발명은 화학식 I에서 x는 0이고; A 및 G는 탄소이고; E는 질소이고; R1및 R3는 결합되어 사이클로알킬환을 형성하지 않는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 즉, 화학식 II의 화합물을 포함한다.
화학식 II
본 발명은 화학식 I에서, x는 0이고; A 및 E는 탄소이고; G는 질소이고; R1및 R3는 결합되어 사이클로알킬환을 형성하지 않는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 즉, 화학식 III의 화합물을 포함한다.
화학식 III
본 발명은 화학식 I에서, x는 0이고; E 및 G는 탄소이고; A는 질소이고; R1및 R3는 결합되어 사이클로알킬환을 형성하지 않는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 즉, 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
화학식 IV
본 발명은 화학식 I에서, x가 0이고, G는 탄소이고, A 및 E는 질소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 즉, 화학식 V의 화합물을 포함한다.
화학식 V
본 발명의 실시예는, 화학식 I에서, x는 0이고, A는 황이고, G 및 E는 탄소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 즉, 화학식 VI의 화합물을 포함한다.
화학식 VI
본 발명은 화학식 I에서, x는 0이고, A는 산소이고, G 및 E는 탄소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 즉, 화학식 VII의 화합물을 포함한다.
화학식 VII
본 발명은 화학식 I에서, x는 1이고, A, E, 및 G는 탄소이고, B는 질소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 즉, 화학식 VIII의 화합물을 포함한다.
화학식 VIII
본 발명은 화학식 I에서, x는 1이고, A, B, E, 및 G는 탄소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 즉, 화학식 IX의 화합물을 포함한다.
화학식 IX
본 발명은 화학식 I에서, x는 1이고, A는 질소이고, B, E, 및 G는 탄소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 즉, 화학식 X의 화합물을 포함한다.
화학식 X
본 발명의 특정 실시예는 화학식 I에서, z는 1이고; R5는 수소이고; R6는 수소, 메틸, 또는 에틸인 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 실시예는, 화학식 I(또는 이의 하위 화학식)에서, z는 1이고; R5는 수소이고, R6는 수소, 메틸, 또는 에틸이고; Ar1은, 각각이, 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는 페닐, 피라졸릴, 또는 티에닐인 화합물 또는 염을 포함한다. 본 발명의 다른 실시예는 화학식 I(또는 이의 하위 화학식)에서, z는 1이고, R5및 R6는 수소이고, Ar1은 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 티에닐인 화합물 또는 염을 포함한다.
변수 R1:
본 발명은 본 명세서에서 열거된 화학식 또는 실시예에서, R1은, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1,3-디옥솔-5-일, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논; C1-C6알카노일; C2-C6알킬에테르; C1-C6알카노일옥시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 페닐인 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 본 명세서에서 열거된 화학식 또는 실시예에서, R1은, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는 페닐인 화합물 또는 염을 포함한다.
다른 실시예에서, R1은 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명은 본 명세서에서 열거된 화학식에서, R1은, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는, 티에닐 또는 피리딜인 화합물 또는 염을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 화학식의 특정 구체예에서, R1은 수소이다.
본 명세서에서 설명된 화학식의 특정 구체예에서, R1은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, C1-C2알킬아미노C1-C2알킬, 하이드록시메틸, 또는 하이드록시에틸인 화합물 또는 염을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 화학식의 특정 구체예에서, R1은 할로겐, C1-C4알킬,C1-C4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, C1-C2알킬아미노C1-C2알킬, 하이드록시메틸, 또는 하이드록시에틸인 화합물 또는 염을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 화학식의 다른 구체예에서, R1은 할로겐이다.
추가적으로, 본 발명은 본 명세서에서 설명된 화학식에서, R1은 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 디플루오로메톡시인 화합물 또는 염을 포함한다.
변수 R2:
본 발명은, 화학식 I 및 이의 하위 화학식에서, R2는 프로필, 부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 또는 메톡시에틸인 화합물 또는 염을 포함한다.
변수 R3:
본 발명은, R3가 수소인 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은 R3가 C1-C5알킬인 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
R4가 C1-C6알킬을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
변수 R4:
본 발명은 R4가, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴메틸을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은 R4가, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴메틸을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은 R4가, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥세닐메틸, 사이클헥세닐, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴메틸을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은 R4가 사이클로헥실메틸을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은,
R4가,
(i) 1의 환 또는 2의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 아릴 또는 아릴(C1-C2)알킬,
(ii) (a) N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2 환원자 및 나머지 환원자로서 탄소를 갖고, (b) 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5- 내지 7-원 포화 또는 부분불포화환에 융합된 벤질,
(iii) 각 환은 5 내지 7의 원을 갖고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는, 1의 환 또는 2의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 포화 또는 부분불포화 헤테로사이클릭(C0-C4알킬); 또는,
(iv) 각 환이 5 내지 7의 원을 갖고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는, 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 1의 환 또는 2의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C0-C2알킬)을 나타내고,
여기에서, (i), (ii), (iii), 및 (iv)의 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는, 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, R4는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는 벤질을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
또한, 본 발명은, R4가, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, -SH, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노, C1-C4알콕시, C1-C2알카노일, C1-C2알킬술포네이트, C1-C2알킬술포닐, C1-C2알킬설피닐, C1-C2알킬티오, C2-C3알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C4알카노일옥시, C1-C4알콕시카르보닐, 및 C1-C2알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 벤질을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, R4가 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 펜타플루오로에틸, 테트라플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C1-C2알카노일, C1-C2알킬술포네이트, C1-C2알킬술포닐, C1-C2알킬설피닐, C1-C2알킬티오, C2-C3알카논; C1-C4알카노일옥시, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 및 -NH2(C=O)CH3로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 벤질을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, R4는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 및 디-(C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 임의로 치환되는, 피리딜메틸, 피리미딜메틸, 티에닐메틸, 나프틸메틸, 인돌릴메틸, 벤즈옥사디알로일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 퀴나졸리닐메틸, 벤조티아졸릴메틸, 또는 벤즈이미다졸릴메틸을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, R4가 벤즈옥사디아졸-5-일메틸을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, R4는, (a) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2의 환원자 및 나머지 환원자로서 탄소를 갖고, (b) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트,C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르; C1-C6알카노일옥시; C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 5- 내지 7-원 포화 또는 부분불포화 환에 융합된 벤질을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, R4가, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일메틸, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일메틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸, 크로만-6-일메틸, 크로만-7-일메틸, 1,3-벤조티아졸릴메틸, 2,3-디하이드로인돌-5-일메틸을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 특정 실시예에서, R4는 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸이다.
본 발명은, R4는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시,C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는, 4 내지 7환원을 갖고, 환원 중 1 또는 2는 N, S 또는 O 이고, 나머지 환원은 탄소인 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭(C0-C4알킬)기인 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은 R4는, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는, 모르폴리닐(C0-C4알킬), 아제티디닐(C0-C4알킬), 피페라지닐(C0-C4알킬), 피페리디닐(C0-C4알킬), 피롤리디닐(C0-C4알킬), 테트라하이드로피라닐(C0-C4알킬), 또는 테트라하이드로피리디닐(C0-C4알킬)인 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은 R4는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는, 각 환이 5 내지 7원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는, 1 환 또는 2 융합 또는 펜던트 환을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2알킬)기인 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은 R4가, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는, 피리딜메틸, 피리미디닐메틸, 티에닐메틸, 나프틸메틸, 인돌릴메틸, 벤즈옥사디아졸일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 퀴나졸리닐메틸, 또는 벤즈이미다졸릴메틸인 화합물 또는 염을 포함한다.
변수 Ar2:
본 발명은, Ar2가, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
Ar2는
(i) C1-C6사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴; 또는,
(ii) 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴; 또는,
(iii) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노 및 디-C1-C6알킬아미노, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르; C1-C6알카노일옥시 C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르복스아미드, C2-C6사이클로알킬아미노, 및 C2-C6사이클로알킬아미노(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는 페닐; 또는,
(iv) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, -SH, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C1-C2알카노일, 모노 및 디- C1-C2알킬아미노, C1-C2알킬술포네이트, C1-C2알킬술포닐, C1-C2알킬설피닐, C1-C2알킬티오, C2-C3알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C4알카노일옥시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C2알킬카르복스아미드, 및 C2-C6사이클로알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 페닐을 나타내는, 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, Ar2는 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 펜타플루오로에틸, 테트라플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C1-C2알카노일, 모노 및 디- C1-C2알킬아미노, C1-C2알킬술포네이트, C1-C2알킬술포닐, C1-C2알킬설피닐, C1-C2알킬티오, C2-C3알카논; C1-C4알카노일옥시, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, -NH2(C=O)CH3, 및 C2-C6사이클로알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 페닐을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, Ar2가, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노 및 디- C1-C2알킬아미노, 및 C2-C6사이클로알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 나프틸, 인돌릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, Ar2가 벤즈옥사디아졸-5-일을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
또한, 본 발명은,
Ar2가,
(i) (a) N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2 환 원자 및 나머지 환원자로서 탄소를 갖고 (b) 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5-내지 7-원 포화 또는 부분불포화 환에 융합된 페닐,
(ii) 각 환은 5 내지 7원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자을 갖는 1환 또는 2 융합 또는 펜던트 환을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2알킬)기를 나타내고,
여기에서, (i) 및 (ii)의 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시; C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는, 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, Ar2가, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 크로만-6-일, 크로만-7-일, 1,3-벤조티아졸릴, 또는 2,3-디하이드로인돌-5-일을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, Ar2가, 1,3-벤조디옥솔-5-일을 나타내는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, x가 0 이고, A 및 G는 탄소이고, E는 질소이고, R1및 R3는 결합하여, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는 사이클로알킬환을 형성하는 화학식 I 및 하위 화학식의 화합물 또는 염을 포함한다. 즉, 화학식 XI의 화합물을 포함한다.
본 발명은, z는 1이고, R5는 수소이고, R6는 수소 또는 메틸인 화학식 XI의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, a가 1이고, XI가 하이드록시, 할로겐, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로부터의 대표자들인 화학식 XI의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은 a가 2이고, XI가 하이드록시, 할로겐, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2의 치환체로부터의 대표자들인 화학식 XI의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명은, R2가 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 3-메틸부틸인 화학식 XI의 화합물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 실시예는, Ar1가, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환체로 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 화학식 XI의 화합물 또는 염을 포함한다.
화학식 XI의 화합물 및 염에 대한 R4의 값은 C3-C5알킬을 포함한다.
화학식 XI의 화합물 및 염에 대한 R4의 값은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 벤질을 포함한다.
화학식 XI의 화합물 및 염에 대한 Ar2의 값은, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C2할로알킬, C1-C2알킬아미노, C1-C2할로알콕시, 및 C2-C6사이클로알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환체로 임의로 치환되는 페닐을 포함한다.
본 발명의 추가 실시예는 다음의 화학식 XII - 화학식 XXIX의 화합물을 포함하고,
이들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
여기에서,
R2는 C3-C5알킬이다. 바람직하게는 R2는 부틸 또는 메톡시에틸이다. R3는 수소 또는 메틸이다.
화학식 XIV, 화학식 XVII, 및 화학식 XVIX에서의 R4는 직쇄 또는 분지쇄 C3-C6알킬그룹을 나타낸다. 바람직하게는 R4는 부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 또는 사이클로헥실메틸을 나타낸다.
R5는 수소 또는 메틸이고, 바람직하게는 수소이다.
R7은 하이드록시, 시아노, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 그룹이다. 바람직하게 R7은 존재하지 않거나 메틸이다. 본 발명의 특정 화합물에서 페닐그룹은 화학식 XII - XXIX에서 R7로 치환된 것으로 표시된다. (화학식 I에서 Ar1에 대응하고, 티에닐 또는 피라졸릴그룹이고, 각각은 임의로 치환되는 R7에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 다른 화합물에서 이 페닐그룹은 2, 6-디메틸페닐 또는 2, 6-디에틸페닐이다.
R8은, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, -CONH2, -OC(=O)CH3, -COOH, 메틸티오, 에틸티오, 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 그룹이다. 본 발명의 특정한 바람직한 화합물에서 페닐그룹은 화학식 XII -XX 및 화학식 XXII- XXIX에서 R8로 치환되어 표시된다(이미다졸 화합물에 대한 화학식 I에서 R1에 대응하고, 피리디진 화합물에 대한 R은 R8에 의해 임의로 치환되는 티에닐 그룹을 치환한다.)
R9및 R10은 치환가능한 피페로닐 또는 벤조디옥사닐 그룹상의 임의의 위치에서 발생할 수 있고, 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 택되는 0 내지 3을 독립적으로 나타낸다. 바람직하게는 R9및 R10는 존재하지 않는다.
R11및 R12독립적으로 할로겐, 하이드록시, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, -CF2CHF2, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, -OCF2CHF2, -CONH2, -C(=O)OCH3, -OC(=O)CH3, -COOH, 메틸티오, 에틸티오, -SO2NH2, 및 -SO2CH3로부터 선택되는 0 내지 3 그룹을 독립적으로 나타낸다.
R11또는 R12가 단일 메타 또는 파라 치환체를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
R13는 할로겐, 메틸, 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3 그룹을 나타낸다. R13은 본 발명의 특정 실시예에서 존재하지 않는다.
R14는 치환이 가능한 인돌, 인다졸 또는 벤즈이속사졸 그룹상의 임의의 위치에서 나타나고, 할로겐, 메틸, 시아노, 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 그룹을 나타낸다. R14는 본 발명의 특정 실시예에서 존재하지 않는다.
추가적으로, 본 발명은 화학식 XXX - 화학식 XXXVIII의 화합물을 포함한다.
화학식 XXXVIII-a의 화합물과
화학식 XXXVIII-a
여기에서 Ar2는 다음으로부터 선택되고,
이들의 약리학적으로 허용되는 염;
여기에서,
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -CHO, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할
로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알콕시C1-C2알킬, 모노- 또는 디-(C1-C2)알킬아미노C1-C2알킬, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C2알킬티오, C1-C2알킬설피닐 및 C1-C2알킬술포닐로부터 선택된다.
R1은 할로겐, 특히 플루오로, 클로로, 및 브로모를 포함한다. 또한, 바람직하게는, 화학식 XXX-XXXVIII의 화합물 및 염에서 R1은 시아노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 특히, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시을 포함한다.
R2은 C3-C5알킬이다. 바람직하게는 R2는 부틸 또는 메톡시에틸이다.
R3는 수소 또는 메틸이다.
R4는 C3-C6알킬이다. 특정 실시예에서, R4는 부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 및 사이클로헥실메틸이다.
R5는 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이다.
R7은 하이드록시, 시아노, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 그룹을 나타낸다.
바람직하게는, R7은 존재하지 않거나 또는 메틸이다. 본 발명의 특정 실시예에서, 페닐그룹은 화학식 XXX-XXXVIII에서 R7로 치환되어 표시된다.(화학식 I에서 Ar1에 대응, 대신 각각이 R7로 임의로 치환되는 티에닐 또는 피라졸릴그룹이다). 다른 실시예에서 이 페닐그룹은 2,6-디메틸페닐 또는 2,6-디에틸페닐이다.
R9및 R10는 치환이 가능한 피페로닐 또는 벤조디옥사닐 그룹상의 임의의 위치에서 나타날 수 있고, 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 선택되는 0 내지 3을 독립적으로 대표한다. 바람직하게는, R9및 R10은 존재하지 않는다.
R11및 R12는 할로겐, 하이드록시, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, -CF2CHF2, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, -OCF2CHF2, -CONH2, -C(=O)OCH3, -OC(=O)CH3, -COOH, 메틸티오, 에틸티오, -SO2NH2, 및 -SO2CH3로부터 선택되는 0 내지 3의 그룹을 독립적으로 대표한다. R11또는 R12이 단일 메타 또는 파라 치환체를 대표하는 화합물이 구체화된다.
본 발명은 화학식 XXXIX - 화학식 XLII의 화합물에 관한 것이다.
또한, 이들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
여기에서, R1(또는 R)은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -CHO, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알콕시C1-C2알킬, 모노- 또는 디-(C1-C2)알킬아미노C1-C2알킬, C1-C2알콕시카르보닐, C1-C2알킬티오, C1-C2알킬설피닐, 및 C1-C2알킬술포닐로부터 선택된다.
R1및 R은 할로겐, 특히 플루오로, 클로로, 및 브로모를 포함한다. 달리 바람직하게는, 화학식 XXII - XXIV의 화합물 및 염에 대한 R1및 R은 시아노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 특히, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 디플루오로메톡시를 포함한다.
R2는 C3-C5알킬이다. 바람직하게는 R2는 부틸 또는 메톡시부틸이다.
R3는 C1-C6알킬이다.
R4는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬) C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬을 나타낸다. 바람직하게는, R4는 C1-C5알킬이다.
R5는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이다.
R7는 하이드록시, 시아노, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되는 0 내지 3의 그룹을 나타낸다.
바람직하게는, R7은 존재하지 않거나, 메틸이다. 본 발명의 특정 바람직한 화합물에서 페닐그룹은 화학식 I-XLII내에서 R7으로 치환되어 나타나다.(화학식 I에서 Ar1에 대응하고, 각각이 R7에 의해 임의로 치환되는 티에닐 또는 피라졸릴그룹을 대신한다).
R9및 R10는 치환이 가능한 피페로닌 또는 다른 헤테로사이클릭 그룹상의 임의의 위치에서 나타날 수 있고, 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 선택되는 0 내지 3을 독립적으로 나타낸다. 바람직하게는 R9및 R10는 존재하지 않는다.
R11은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, -CF2CHF2, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, -OCF2CHF2, -CONH2, -C(=O)OCH3, -OC(=O)CH3, -COOH, 메틸티오, 에틸티오, -SO2NH2, 및 -SO2CH3로부터 선택되는 0 내지 3의 그룹을 나타낸다.
R11또는 R12이 단일 메타 또는 파라 치환체를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
본 명세서에서 제공되는 화학식 I의 대표적 화합물은 실시예 1-41에 특히 설명된 것을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 여기에서 인용된 특정의 화합물들은 대표적인 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아님은 명확하다. 또한, 상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 모든 화합물은 수화물, 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로 존재할 수 있다.
화학식 I( 및 이들의 하위 화학식)은 하나 이상의 입체중심을 갖는다. 이들의 특정 실시예에서, 이러한 화합물들은 에난티오머일 수 있고, 적어도 55%의 에난티오머 초과를 갖을 수 있다. 이들의 추가 실시예내에서, 이러한 화합물들은 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%의 에난티오머 초과를 갖는다. 하나 이상의 입체중심을 갖는 특정 화합물은 적어도 99%의 에난티오머 초과를 갖는다.
화학식 I의 특정화합물( 및 이들의 하위 화학식)은 두 개 이상의 입체중심을 갖는다. 이들의 특정 실시예에서, 이러한 화합물들은 적어도 55%의 부분 입체이성질체 초과를 갖는다. 다른 특정 실시예에서, 이러한 화합물들은 60%, 70%, 80%,85%, 90%, 95%, 또는 98%의 부분입체이성질체 초과를 갖는다. 두 개 이상의 입체중심을 갖는 특정 화합물들은 적어도 99%의 부분입체이성질체 초과를 갖는다.
본 명세서에서 제공되는 아릴 이미다졸 및 관련화합물들은, 표준 생체외 C5 수용체-매개 화학주성 분석(실시예 46에서 기술), 방사성리간드 결합(실시예 51에서 기술), 또는 C5a 수용체-매개 칼슘 가동화 분석 (실시예 53에서 기술)에서 측정되는 바와 같이, C5a 수용체의 활성 및/또는 리간드 결합을 검출가능한 정도로 변경(조절)한다. 바람직한 화합물들은, 표준 C5a 수용체-매개 화학주성, 방사성리간드 결합, 및/또는 칼슘 가동화 분석에서 약 500 nM미만의 IC50, 더욱 바람직하게는 상기 분석에서, 약 250 nM 미만의 IC50, 더욱 바람직하게는 상기 분석에서 약 200, 150, 100, 50, 25, 10, 또는 5 nM 미만의 IC50을 나타낸다.
화합물들의 초기 특성연구는, 실시예에서 개시된 바와 같은 C5a 수용체 결합 분석 또는 기능 분석을 사용하여 편리하게 수행될 수 있고, 그러한 분석법을 고효율 스크리닝 세팅에 적용함으로써 촉진될 수 있다. C5a 수용체 결합 및 수용체 조절 활성에 대한 소분자 화합물의 영향을 측정하는데 적합한 추가분석과, 생체내 C5a-유도 호중구감소증에 대한 이들의 영향을 측정하는데 적합한 분석은, 공개된 문헌, 예를들어 실시예 6-9, 컬럼 6-9에서의 개시를 위해, 컬럼 1-2에서 보체 및 염증의 논의를 위해 본 명세서에 삽입된 미국특허 5,807,824으로부터 알 수 있다.
당업자는 이러한 분석법은 적합한 것으로 생각되는 상이한 종의 세포 또는 동물의 사용에 용이하게 적응될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
특정 실시예에서, 바람직한 화합물은, 경구 생체이용율(아-치사량, 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 경구복용량, 바람직하게는 2그램 미만, 더욱 바람직하게는 1그램 이하로, C5a-유도 호중구감소증의 경감와 같은 검출가능한 생체내 효과를 제공할 수 있다), 나노몰라 농도, 바람직하게는 나노몰라 이하의 농도에서 백혈구 화학주성을 억제하는 능력 및 저독성(바람직한 화합물은 C5a 수용체-조절량이 피험체에 투여된 때 비독성이다), 최소 부작용(바람직한 화합물은 화합물의 C5a 수용체-조절량을 피험체에 투여한 때 플라시보에 대응하는 부작용을 생성한다), 혈장 단백질에의 저 결합도 및 적합한 생체외 및 생체내 반감기 (바람직한 화합물은, Q.I.D. 복용, 바람직하게는 T.I.D.복용, 더욱 바람직하게는 B.I.D.복용 및 가장 바람직하게는 1일 1 복용을 허용하는 생체내 반감기에 동등한 생체외 반감기를 나타낸다.)와 같은 검출가능한 생체내 효과를 제공할 수 있다. 보체 활성을 체내부위에 분산시키는 것도 바람직하다.(예를들어, CNS장애를 치료하는데 사용하는 화합물은 혈뇌장벽을 바람직하게 통과하는 반면, 말초장애를 치료하는데 사용하는 화합물은 뇌수준이 낮은 것이 바람직하다).
당업계에서 공지된 통상적인 분석방법이 사용하여, 이러한 특성을 평가하고, 특정한 용도를 위한 우수한 화합물을 확인한다. 예를 들어, 생체이용율을 예측하는데 사용하는 분석법은 Caco-2 세포 단일층과 같은 인간 장 세포 단일층을 통과하는 수송을 포함한다. 인간에서 화합물의 혈뇌장벽의 통과는 화합물이 (예를 들어, 정맥내로)제공된 실험실동물에서 화합물의 뇌수준으로부터 예측할 수 있다. 혈장 단백질결합은 오라브코바 등(Oravcova, et al. (1996) Journal of ChromatographyB 677:1-27)에 의해 서술된 것과 같은 알부민 결합분석으로부터 예측될 수 있다. 화합물 반감기는 유효량을 달성하는데 요구되는 화합물의 복용량의 빈도와 역비례한다. 화합물의 생체내 반감기는 쿤즈 및 기에스첸(Kuhnz and Gieschen (1998) Drug Metabolism and Disposition 26:1120-27.)에 의해 서술된 것과 같은 마이크로조말 반감기의 분석으로부터 예측할 수 있다.
독성 및 부작용은 임의의 표준 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용되는, 용어 "비독성"은 비교적 의미로 이해되어야 하고, 미국식품의약국(FDA)에 의해 동물(바람직하게는 인간) 투여용으로 허가받거나, 확립된 기준을 유지하며, 동물(바람직하게는 인간) 투여용으로 FDA에 의한 허가가 임박한 임의의 물질을 지칭하려는 의도이다. 독성은 세포 ATP 생성에의 효과를 검출하는 분석법을 사용하여 평가될 수도 있다. 사용될 수 있는 다른 분석법은 에임즈 테스트(Ames test)와 같은 세균 역 돌연변이 분석과 표준 최기성(teratogenicity) 및 발암성(tumorogenicity)분석법을 포함한다. 바람직하게는, 본 명세서에서 제공되는 화합물의 특정 복용량(즉, 생체내농도에서 유효한 복용량)으로의 투여하면, (즉, 기니아피그, 미니피그, 또는 개에서의 심전도에 의해 측정된 바와 같은) 심장 QT 인터벌이 연장된다. 5일, 바람직하게는 10일간 매일 투여하면, 그러한 복용량으로는 실험실 설치류(예를들어, 마우스 또는 랫트)의 대응하는 대조군에 대하여, 100%이상, 바람직하게는 75%이상, 더욱 바람직하게는 50%이상의 체중에 대한 간 비대에 이르는 간 비대를 일으키지 않는다.
바람직하게는 그러한 복용량은 또한, 개 또는 다른 비-설치류 포유동물에서대응하는 비처리 대조군에 대해 50%이상, 바람직하게는 25%이상, 더욱 바람직하게는 25%이상, 더욱더 바람직하게는 10%이상으로 체중대비 간의 증가에 이르는 간비대를 일으키지 않는다.
또한, 특정 바람직한 화합물은 생체내 간세포로부터 간효소(예를들어, ALT, LDH 또는AST)의 실질적인 방출을 촉진하지 않는다. 바람직하게는, 상기 복용량은 이러한 효소를 실험실 설치류의 대응하는 비처리 대조군에 대해 생체내에서 100% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 더욱 바람직하게는 50% 이상으로 혈장수준을 증가시키지 않는다. 유사하게, 최소 생체내 치료농도의 2배, 바람직하게는 5배, 가장 바람직하게는 10배의 농도에 동등한 (생체외에서 세포와 접촉하여 인큐베이트되는 배지 또는 다른 그러한 용액의)농도는, 간세포로부터 어떠한 상기 간효소도 비처리 세포의 배지에서 나타나는 기저수준이상으로, 생체내에서 검출가능한 정도로, 배지내로 방출시키지 않는다.
특정 실시예에서, 바람직한 화합물들은 고특이성을 가지며 이들의 수용체-조절 효과를 발휘한다. 이는, 이들이 결합하여, 100 나노몰라 이상, 바람직하게는 1 마이크로몰라 이상, 더욱 바람직하게는 4 마이크로몰라 이상의 친화도 상수를 가지며, C5a 수용체이외의 특정 수용체의 활성을 활성화 또는 억제한다는 것을 의미한다. 본 발명은 다른 세포 수용체보다도 C5a 수용체에 대해 200-배 큰 친화도를 보이는 고특이적 C5a 수용체 조절 화합물을 포함한다. 그러한, 수용체는 알파- 또는 베타- 아드레날린 수용체, 무스카리닉 수용체 (특히, m1, m2 또는 m3 수용체), 도파민수용체, 및 대사성 글루타메이트 수용체와; 히스타민 수용체 및 사이토카인 수용체 (예를들어, 인터루킨 수용체, 특히 IL-8 수용체)와 같은 신경전달물질 수용체를 포함한다. 또한, 상기 수용체는 GABAA수용체, 생활성 펩티드 수용체 (C5a 수용체 및 C3a 수용체이외에, NPY 또는 VIP 수용체를 포함), 뉴로키닌 수용체, 브래디키닌 수용체, 및 호르몬 수용체 (예를들어, CRF 수용체, 티로트로핀 방출 호르몬 수용체 또는 멜라닌-농축 호르몬 수용체)를 포함한다. 일반적으로, 고특이성으로 작용하는 화합물들은 불리한 부작용을 적게 나타낸다. 특정 실시예내에서, 본 명세서에서 제공되는 조절자는 높은 친화도 또는 중간 친화도를 가지며, GABA 수용체, MCH 수용체, NPY 수용체, 도파민 수용체, 세로토닌 수용체 및 VR1수용체와 같은 수용체에 검출가능한 정도로 결합하지 않는다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 특정 바람직한 C5a 수용체 조절자는 염증반응을 매개하지 않는 수용체에 대한 것 보다 실질적으로 높은 (예를 들어, 적어도 5배 높은, 적어도 10배 높은 또는 적어도 100배 높은) C5a 수용체에 대한 친화도를 나타낸다. 염증 반응을 매개하지 않는 수용체에 대한 결합을 평가하기 위한 분석은, 예를 들어, 실시예 14, 컬럼 16-17에서의 GABAA 수용체 결합 분석의 개시를 위해 참조로서 본 명세서에 포함된 미국 특허 6,310,212에 설명된, 실시예 2, 페이지 104-105의 MCH 수용체 결합 분석의 개시를 위해 참조로서 본 명세서에 포함된 미국특허 출원번호 10/152,189에 설명된, 실시예 19, 컬럼 45-46에서의 CRF1 및 NPY 수용체 결합 분석의 개시를 위해 본 명세서에 참조로 포함된 미국특허 6,362,186에 설명된, 컬럼 10에서 도파민 수용체 결합 분석의 개시를 위해 참조로 본 명세서에 포함된 미국특허 6,355,644에 설명된, 실시예 4-5의 컬럼 14에서 VR1수용체 결합분석의 개시를 위해 참조로서 본 명세서에 포함된 미국특허 6,482,611에 설명된 내용을 포함한다.
본 명세서에 제공되는 C5a 수용체 조절자가 C3a 수용체 및/또는 A3 수용체와 같은 염증반응을 매개하는 것으로 알려진 하나 이상의 다른 수용체에 결합할 수도 있지만 결합할 필요는 없다는 것은 명백하다.
특정 바람직한 화합물들은, 본 명세서에서 논의된 C5a 수용체-매개 기능 분석의 임의의 것에서 현저한 (예를들어, 5%보다 큰) 작용제 활성을 갖지 않는 C5a 수용체 길항제들이다. 특히, 이러한 바람직하지 않은 작용제 활성은, 예를 들어, 실시예 52의 GTP 결합분석에서, 천연 작용제 C5a가 존재하지 않는 경우의 소분자 매개 GTP결합을 측정함으로써 평가될 수 있다. 유사하게, 칼슘 가동화 분석에서 (예를 들어, 실시예 53의 경우) 소분자 화합물은 천연 작용제 C5a가 존재하지 않는 경우에 칼슘 수준을 촉진할 수 있는 화합물의 능력에 대해 직접 분석될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물에 의한 C5a 작용제 활성의 바람직한 정도는 천연 작용제 C5a에 의해 발생되는 반응의 10%, 5% 또는 2% 보다 작다.
추가적으로, 바람직한 C5a 수용체 조절자는, CYP1A2 활성, CYP2A6 활성, CYP2C9 활성, CYP2C19 활성, CYP2D6 활성, CYP2E1 활성 또는 CYP3A4 활성과 같은, 마이크로좀말 사이토크롬 P450 효소 활성을 억제하거나 유도하지 않는다. 바람직한 C5a 수용체 조절자는 생체내 또는 생체외에서 세포독성을 나타내지 않고, 클라스토제닉(clastogenic)(예를들어, 마우스 적혈구 전구세포 마이크로핵 분석, 에임즈 마이크로핵 분석, 나선 마이크로핵 분석 또는 등을 사용하여 측정한)이지 않고,시스터 염색분체 교환(예를들어, 차이니스 햄스터 오버리 세포에서의)을 유도하지 않는다.
또한, C5a 수용체 조절자는, 생체외 중성구 OB 분석을 사용하여 편리하게 측정되는 염증세포(예를들어, 중성구)에서의 C5a-유도 산화적 파열 (oxidative burst, OB)의 발생을 억제하는 것이 바람직하다.
검출상의 목적을 위하여, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 동위원소-표지되거나 방사성 표지될 수 있다. 따라서, 화학식 I(또는 본 명세서에서 특히 언급되는 임의의 다른 화학식)에서 언급되는 화합물은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 동일한 원소의 원자에 의해 치환된 하나 이상의 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물에 존재하는 동위원소들의 예는2H,3H,11C,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl과 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 또한, 중수소(즉,2H)와 같은 중 동위원소로 치환하면, 예를 들어, 생체내에서 반감기가 증가하거나, 요구되는 복용량을 줄일 수 있는 것과 같은 대사 안정성으로부터 얻어지는 특정한 치료 이점을 가져올 수 있어서, 일정 환경하에서 바람직할 수 있다.
사용 방법
본 명세서에서 제공되는 C5a 조절자는 생체내와 생체외 모두에서 다양한 경우에서 C5a 수용체의 작용제 또는 (바람직하게는) 길항제로서 사용될 수 있다. 특정의 관점내에서, C5a 길항제는 생체외 또는 생체내에서 C5a 수용체 리간드 (예를들어, C5a)의 C5a 수용체에의 결합을 억제하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 그러한 방법은, 수성용액내에서 C5a 수용체 리간드의 존재 및 리간드가 C5a 수용체에 결합하는데 적합한 다른 조건하에서, C5a 수용체를 본 명세서에서 제공되는 화학식 I의 하나 이상의 치환된 화합물의 충분한 양과 접촉시키는 단계를 포함한다. C5a 수용체는 현탁액 (예를들어, 분리된 막 또는 세포 분취물), 또는 배양되거나 분리된 세포로 존재할 수 있다. 특정 실시예내에서, C5a 수용체는 환자내에 존재하는 세포에 의해 발현되고, 수성 용액은 체액이다. 일반적으로, 수용체와 접촉하는 C5a 수용체 조절자는, 예를 들어, 실시예 51에 설명된 방사성리간드 결합 분석, 실시예 53에서 설명된 칼슘 가동화 분석, 또는 실시예 46에서 설명된 화학주성 분석을 사용하여 측정되는 바와 같이, 생체외에서 C5a 수용체에 C5a의 결합을 억제하기에 충분한 수성용액 농도를 생성해야 한다. 바람직하게는, 농도는 생체외 화학주성 분석에서 백혈구세포의 화학주성을 억제하기에 충분하여, 대조군 분석(예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 화합물이 첨가되지 않은 것)이 본 명세서에서 제공되는 화합물이 첨가된 분석에서 관찰되는 수준 보다도 통계학적으로 의미 있게 높다.(통계학적 의미가 있다는 스튜던트스 T-테스트와 같은 통상적인 변수 통계분석방법을 사용하여 P≤0.05로 측정된 것임)
또한, 본 명세서에서는 C5a 수용체의 신호-전달 활성을 조절하는 방법, 바람직하게는 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 조절은 조절자(들)이 수용체에 결합하기에 적합한 조건하에서 본 명세서에서 제공된 하나 이상의 C5a 수용체 조절자의 유효량으로 C5a 수용체와 (생체내 또는 생체외)접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 수용체는 배양되거나 분리된 세포 준비물 또는 환자내의 용액 또는 현탁액내에서 존재할 수 있다. 신호전달활성의 조절은 칼슘이온 전도도(칼슘 가동화 또는 유동으로도 지칭함)에의 영향을 측정함으로써 또는 C5a 수용체-매개 세포 화학주성에의 영향을 측정함으로써 평가될 수 있다. 일반적으로, C5a 조절자(들)의 유효량은, 실시예 53에서 설명되는 칼슘 가동화 분석법내에서의 생체외 C5a 수용체 신호전달 활성도 또는 실시예 46에서 설명되는 분석법내에서의 C5a 수용체-매개 세포 화학주성을 조절하기에 충분한 (수용체와 접촉하는 수성용액내에서의) 농도를 생성하기에 충분한 농도이다. 본 명세서에서 제공되는 C5a 수용체 조절자(들)은 바람직하게는, 경구 또는 국부적으로 환자(예를 들어 인간)에게 투여되고, C5a 수용체 신호-전달 활성을 조절하는 동안에 적어도 동물의 체액내에서 존재한다. 또한, 본 발명은 C5a 수용체 조절에 반응적인 병리적 상태로 고생하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "치료"는 예방적 (즉, 증상의 위중성을 억제, 지연 또는 감소시키기 위해 증상이 개시되기 전) 또는 치료적 (즉, 증상의 위중성 및/또는 지속을 감소하기 위해 증상의 개시후)이 될 수 있는 질병-조정 치료 및 증상 치료 모두를 포함한다. 병리적 상태는, C5a 수용체 활성의 조절이 C5a 수용체의 적합하지 않은 활성의 감소를 가져온다면, 국부적으로 존재하는 C5a 수용체 리간드의 양 및/또는 이들의 병리적 상태 또는 증상의 경감에 관계없이, "C5a 수용체조절에 반응적"이다. 환자는, 본 명세서에서 설명된 바의 복용량을 가진, 영장류(특히 인간), (개, 고양이, 말과 같은)애완동물 및 (소, 돼지, 양과 같은)가축을 포함한다.
C5a 수용체 조절에 반응적인 병리적 상태는 다음을 포함한다:
자기면역 질병- 예를들어, 류마티스 관절염, 전신성홍반성루프스 ( 및 관련된 사구체신염), 건선, 크론병, 혈관염, 과민성 대장증후군, 피부근염, 다발성경화증, 기관지천식, 천포창, 유천포창, 피부경화증, 중증근무력증, 자가면역용혈성 및 혈소판감소성 상태, 구드패스츄어 증후군( 및 관련된 사구체신염 및 폐출혈), 면역혈관염, 조직이식거부반응, 및 이식된 장기의 과급성거부반응.
염증성 및 이에 관련된 병리적 상태- 예를들어, 호중구감소증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 알쯔하이머병, 뇌졸중, 중증화상과 관련된 염증, 폐손상 및 허혈성 심장질환, 골관절염, 급성(성인성)호흡곤란증후군(ARDS), 전신염증반응증후군(SIRS), 및 다중장기기능부전증후군(MODS). 또한, 인슐린-의존성 당뇨병(당뇨병 망막병증포함 )과 관련되는 병적후유증, 홍반성 신병증, 헤이만 신염, 막신염 및 다른 형태의 사구체신염, 접촉감수성 반응, 및 체외투석후 증후군과 같이, 예를 들면, 혈액체외순환시(예로서 관상동맥우회로이식이식술 또는 심장판막치환과 같은 혈관 수술과 관련하여 혈액투석시 또는 심폐기에 의해)발생하는, 보체활성화를 유발할 수 있는 인공표면과 혈액의 접촉에 기인하는 염증 또는 다른 인공 베쓸 또는 용기표면(예를 들어: 심실보조기구, 인공심장기, 수혈관(transfusion tubing), 혈액저장백, 플라즈마페레제, 혈소판성분채집술 등)과의 접촉과 관련되는 염증을 포함한다.
심혈관 및 뇌혈관 장애- 예를들어, 심근경색, 관상동맥 혈전증, 혈관폐색증, 수술후 혈관 재폐색증, 죽상경화증, 외상성 중추 신경계 손상, 및 허혈성 심질환.
추가적 관점에서, C5a 수용체 조절자들은 장기를 이식받는 환자에게로 이식하기 전에 이식하는 장기를 관류(perfuse)하는데 사용될 수 있다. 이러한 관류는 바람직하게는, 생체외 및/또는 생체내에서 C5a 수용체-매개 효과를 억제하기에 충분한 조절자의 농도를 포함하는 용액(예를들어, 약리학적 조성물)을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 관류(perfusion)는 바람직하게는, 관류되지 않은 제공자 장기를 이식받은 이식 수혜자 대조군(제한, 역사적 대조군이 없는 것을 포함)에서 발생하는 것과 비교하여 장기 이식후의 하나 이상의 염증성 속발증의 위중도 또는 빈도를 감소시킨다.
본 명세서에서 제공되는 치료 방법은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 유효량을 환자에게 일반적으로 투여하는 것을 포함한다. 적합한 환자는 본 명세서에서 지정된 장애 또는 질병에 걸리기 쉽거나(즉, 예방적 치료), 이로부터 고생하는 환자를 포함한다. 본 발명에 따른 치료에 전형적인 환자는 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간을 포함한다. 다른 적합한 환자는 개, 고양이 말 등과 같은 길들여진 애완동물 또는 소, 돼지, 양 등과 같은 가축을 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에서 제공되는 치료방법은 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 화합물들을 화합물의 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 유효량은 C5a 수용체 활성도를 조절하기에 충분한 양 및/또는 환자에서 나타나는 증상을 감소시키거나 경감하기에 충분한 양일 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 양은 백혈구(예를들어 호중성구) 화학주성을 생체외에서 검출가능한 정도로 억제하기에 충분히 높은 화합물(또는 프로드럭이라면, 이의 활성 대사물)의 혈장 농도를 생성하기에 충분하다.
치료 계획은 사용되는 화합물 및 치료되는 특정조건에 따라 변할 수 있다; 대부분 질병의 치료에 대해, 투여빈도는 1일 4회 이하가 바람직하다. 일반적으로 1일 2회 복용계획이 더욱 바람직하고, 1일 1회 복용이 가장 바람직하다. 그러나, 특정의 복용량 수준과 특정 환자에 대한 치료계획은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여시간, 투여경로, 배출속도, 약물조합(즉, 환자에게 투여되는 다른 약물) 및 치료중인 특정 질병의 위중성 및 처방하는 의료인의 판단을 포함하는 다양한 변수에 의존하게 된다는 것을 이해해야 한다.
일반적으로, 효과적 치료를 제공하기에 충분한 최소복용량을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 치료되거나 예방되는 병리적 상태에 적합한 의학적 또는 수의학적 기준을 사용하여 치료효능성을 모니터링할 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 조성물은 C5a 수용체-매개 화학주성의 억제자로서 유용하다. (예를들어, 이들은 이러한 화학주성의 표준분석으로서 사용될 수 있다). 따라서, 본 명세서에서는, C5a 수용체-매개 세포 화학주성, 바람직하게는 백혈구(예를들어, 호중성구)화학주성을 억제하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 백혈구 (특히, 영장류 백혈구, 특히 인간 백혈구)를 본 명세서에서 제공되는 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직하게는 농도는 생체외 화학주성 분석에서 백혈구의 화학주성을 억제하기에 충분하여, 대조군 분석에서 관찰되는 화학주성의 수준이 본 명세서에서 제공되는 화합물을 첨가한 분석에서 관찰되는 것보다 현저히 높다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 본 명세서에서 제공되는 화합물의 다양한 생체외 및 생체내 비-약리학적 용도를 제공한다. 예를 들어, 그러한 화합물들은 표지되어, (세포준비물 또는 조직 절단물, 준비물 또는 이들의 분획물과 같은 샘플내에서의) C5a 수용체의 검출 및 위치결정을 위한 프로브로서 사용될 수 있다. 화합물들은 C5a 수용체 활성 분석용 포지티브 대조군으로서, C5a 수용체 결합의 후보 작용제의 능력을 결정하기 위한 표준으로서, 또는 양전자방출단층촬영술(PET)영상 또는 단일광자방출전산화단층촬영술(SPECT)용 방사성추적자로서 사용될 수 있다. 이러한 방법은 살아있는 대상체에서 C5a 수용체의 특성을 분석하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, C5a 수용체 조절자는 다양한 공지된 기술중 임의의 것을 사용하여 표지될 수 있고(예를들어, 본 명세서에 기술된 것으로서 삼중수소와 같은 방사성 핵종으로 방사성 표지됨), 적합한 인큐베이션 시간동안 샘플과 함께 인큐베이트된다(예를들어, 결합의 시간 코스의 제1분석에 의해 결정됨). 인큐베이션된 후, 결합하지 않은 화합물을 제거하고, (예를들어, 세정에 의해), 결합된 화합물은 사용된 표지에 대해 적합한 임의의 방법(예를들어, 방사성 표지된 화합물에 대한 자기방사성 사진술 또는 신틸레이션 카운팅; 루미네선스 그룹 및 형광그룹을 검출하기위해서는 분광학 방법이 사용될 수 있다)을 사용하여 검출한다. 대조군으로서, 표지된 화합물을 함유하는 대응하는 샘플과 더욱 많은 양(예를들어, 10-배 많은)비표지 화합물을 동일한 방식으로 처리할 수 있다. 대조군에서보다 테스트 샘플내에서 검출가능한 표지가 더욱 많은 양으로 남아 있으면 샘플내에서 C5a 수용체가 존재한다는 것을 나타내는 것이다. 배양된 세포 또는 조직샘플내에서 C5a 수용체의 수용체자기방사성사진술(수용체 맵핑)을 포함하는 검출분석은 쿠하 (Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York.)에 의해 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 조절자들은 다양한 공지된 세포분리 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 조절자들은 고정화를 위한 친화성 리간드 및 이에 의한 생체외에서의 C5a 수용체의 분리(예를 들어, 수용체-발현 세포의 분리)용으로서 조직배양 플레이트 또는 다른 지지체의 내부표면에 결합될 수 있다. 하나의 바람직한 실시예에서, 플루오레신과 같은 형광마커에 연결된 조절자는 형광활성화 세포 분석법(FACS)에 의해 분석(또는 분리)되는 세포와 접촉된다.
약리학적 제제
또한, 본 발명은 적어도 하나의 약리학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제와 함께, 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 C5a 수용체 조절자를 포함하는 약리학적 조성물을 제공한다. 약리학적 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 물, 버퍼 (예를 들어, 중성 버퍼된 염수 또는 포스페이트 버퍼된 염수), 에탄올, 광물성 오일,식물성 오일, 디메틸설폭사이드, 탄화수소 (예를 들어, 글루코오스, 만노오스, 수크로오스, 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 어쥬번트, 폴리펩티드 또는 글리신과 같은 아미노산, 항산화제, EDTA 또는 글루타티온과 같은 킬레이팅제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같은 다른 활성성분이 본 명세서에서 제공되는 약리학적 조성물내에 포함될 수 있다(그러나 필요한 것은 아니다).
담체는, 화합물의 안정성 또는 생체이용율을 조절할 목적으로 환자에게 투여하기 전에, 활성화합물과 결합되는 물질이다. 이러한 제제내에서의 사용을 위한 담체는 일반적으로 생체적합성을 갖고, 또한 생체분해성을 갖는다. 담체는, 예를들어, 혈장 알부민, 달걀 알부민, 펩티드, 폴리리신 및 아미노덱스트란 및 폴리아미도아민과 같은 폴리사카라이드와 같은 단가성(monovalent) 또는 다가성(multivalent) 분자를 포함한다. 또한, 담체는, 예를 들어, 폴리락테이트 폴리글리콜레이트, 폴리(락티드-co-글리콜리드), 폴리아크릴레이트, 라텍스, 전분, 셀룰로오스 또는 덱스트란을 포함하는 비드 및 미세입자와 같은 고체의 지지물질을 포함한다.
담체는 공유결합(직접 또는 연결그룹을 통한), 비공유 상호작용 또는 혼합을 포함하는 다양한 방법으로 화합물을 보유할 수 있다.
약리적 조성물은 예를 들어, 국부, 경구, 코, 직장 또는 비경구적 투여를 포함하는 적합한 임의의 투여방식을 위해 제형화될 수 있다. 특정의 실시예에서, 경구적 사용을 위해 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 그러한 형태는, 예를 들어, 알약, 정제, 트로키, 마름모꼴 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서제를 포함할 수 있다. 또 하나의 다른 실시예내에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물은 동결건조용으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 비경구적은 피하, 피부내, 혈관내 (예를들어, 정맥내), 근육내, 척추, 두개내, 협막내 및 복강내 주사 및 이와 유사한 임의의 주사 또는 주입기술을 포함한다.
경구적 사용을 위한 조성물은 약리학적 조성물의 제조를 위한 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 보기좋고 맛있는 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약리학적으로 허용되는 첨가제와 혼합된 활성성분을 포함할 수 있다. 그러한 첨가제는, 예를 들어, 불활성 희석제(예로서, 칼슘카보네이트, 소디엄카보네이트, 락토오스, 칼슘포스페이트, 또는 소디엄 포스페이트), 과립화제 및 붕해제(예로서, 옥수수전분, 또는 알긴산), 결합제(예로서, 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예로서 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 또는 탈크)를 포함한다. 정제는 코팅되지 않거나, 분해 및 위장관내에서의 흡수를 지연하여 장기간에 걸쳐 유지되는 활성을 제공하기 위하여 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간지연 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제제는 활성성분이 불활성 고체 희석제(예를 들어, 칼슘카보네이트, 칼슘포스페이트 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성성분이 물 또는 활성성분이 유성 매질(예를들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)와 혼합된연질젤라틴 캡슐로 제형화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적합한 첨가제와 혼합된 활성물질(들)을 포함한다. 이러한 첨가제는 현탁제(예를들어, 소디엄 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 소디엄알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아); 및 분산제 또는 습윤제(예를들어, 레시틴과 같은 자연-발생 포스파티드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 헵타데카에틸렌옥시세타놀과 같은 장쇄 지방족알코올과 에틸렌옥사이드와의 축합생성물, 폴리옥시에틸렌소르비톨모노올레이트와 같은 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합생성물, 또는 폴리에틸렌소르비탄모노올레이트와 같은 에틸렌옥사이드와, 지방산 및 헥시톨무수물로부터 유도된 부분에스테르와의 축합생성물)를 포함한다. 수성현탁액은 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭서제는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 같은 감미제로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한, 하나 이상의 진통제, 보존제, 향미제, 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성성분을 식물성오일(예를들어, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 액체파라핀과 같은 광물성 오일에 현탁시켜 제형화 할 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질파라핀, 또는 세틸알코올과 같은 비후제(thickening agent)를 포함할 수 있다. 맛좋은 경구제제를 제공하기 위해, 상기에서 언급한 것과 같은 감미제 및/또는 향미제를 첨가할 수 있다. 그러한, 현탁액은 아스코르브산과 같은 항-산화제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제제하는 것에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성성분을 제공할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급한 것에 의해 예시된다. 또한, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가 첨가제가 존재할 수 있다.
약리학적 조성물은 수중유 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 유성상은 식물성오일(예를들어, 올리브유 또는 아라키스유), 광물성오일(예를들어, 액체 파라핀), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 현탁화제는 자연-발생 검(예를들어, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트), 자연-발생포스파티드 (예를들어, 소이빈, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는부분 에스테르), 무수물(예를들어, 소르비탄 모노올레이트), 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분에스테르와, 에틸렌 옥사이드와의 축합생성물(예를들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)를 포함한다. 현탁액은 하나 이상의 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다. 약리학적 조성물은, 조절자가 사용된 부형제 및 농도에 따라 부형제내에 현탁되거나 용해되는 멸균된 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 상기 언급된 것과 같은 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 부형제 및용매는 물, 1,3-부탄디올, 링거용액 및 등장 염화나트륨용액들이다. 또한, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드고정유가 사용될 수 있다. 추가하여, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 조성물의 제조에 사용될 수 있고, 국부마취제, 보존제 및/또는 버퍼제와 같은 어쥬번트가 운반체(vehicle)내에 용해될 수 있다.
C5a 수용체 조절자는(예를들어, 직장 투여용)좌약의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약물을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장내의 온도에서는 액체이어서, 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 그러한 물질은 코코아버터 및 폴리에틸렌글리콜이다.
약리학적 조성물은 유지되는 방출 제형(즉, 투여후 조절자의 느린 방출에 영향을 주는 캡슐)으로서 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 일반적으로 공지된 기술에 의해 제조되고, 예를 들어, 경구, 직장, 또는 피하 이식, 또는 원하는 표적부위에서의 이식에 의해 투여된다. 그러한 제형내에서 사용하기 위한 담체는 생체적합적이고, 생체분해성일 수 있다. 바람직하게는, 제형은 조절자의 비교적 일정한 방출을 제공한다. 유지된 방출 제형에 포함되는 조절자의 양은, 예를 들어, 이식부위, 방출의 속도 및 예상되는 기간 및 치료 및 예방되어야 하는 병리적 상태의 특성에 의존한다.
상기 투여 방식에 추가하여, 또는 이와 함께, 조절자는 예를들어, (개 및 고양이와 같은) 애완동물 및 가축을 포함하는 인간이 아닌 동물의 투여를 위한) 음식또는 음료에 편의적으로 추가될 수 있다. 동물 먹이 및 음료 조성물은 이의 식이에 따라 조성물의 적절한 양으로 섭취할 수 있도록 제형화될 수 있다. 음식 또는 음료 첨가용 프리믹스로서 조성물을 제조하는 것도 편리할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 C5a 수용체 조절자는 일반적으로 생체외에서 분석하였을 때, C5a의 C5a 수용체에 대한 결합을 검출가능한 정도로 억제하기에 충분한 체액(예를들어, 혈액, 혈장, 혈청, CSF, 활액, 림프, 세포간 유체, 눈물 또는 소변)내의 농도에 이르도록 하는 양으로 투여된다. 복용량은 그것이 본 명세서에서 설명된 바와 같은 식별할 수 있는 환자 혜택의 결과에 이르면 효과적인 것으로 간주된다. 바람직한 전신 복용량은 1일, 체중 1킬로그램당, 약 0.1mg 내지 약 140mg (1일, 1환자당 약 0.5mg 내지 약 7 g)이고, 경구복용량은 혈관내 복용량보다 일반적으로 약 5-20배 높다.
단일 복용량 형태를 생성하기 위해 담체물질과 혼합될 수 있는 활성성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정의 투여방식에 따라 변화할 수 있다.
복용 단위 형태는 일반적으로 활성성분의 약 1mg 내지 약 500mg 포함한다. 약리학적 조성물은 C5a 수용체 조절에 반응적인 병리적 상태 (예를들어, 류마티스 관절염, 건선, 심혈관 질병, 재관류손상, 기관지천식, 알쯔하이머병, 뇌졸중, 심근경색, 죽상경화증, 허혈성 심장질환 또는 허혈성-재관류 손상)를 치료하기 위해 팩키지될 수 있다.
팩키지된 약리학적 조성물은 본 명세서에서 기술된 적어도 하나의 C5a 수용체 조절자의 유효량을 갖는 용기, 포함된 조성물이 환자내에서 C5a 수용체조절에반응적인 병리적 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있음을 지시하는 설명서를 포함할 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물을 제조하는 대표적 방법을 다음의 도식에서 나타낸다. 다수의 약어를 도식 및 실시예에서 사용하고, 여기에 목록 열거하여 나타낸다.
사용되는 약어
DMF 디메틸포름아미드
DMA 디메틸아세트아미드
DME 에틸렌 글리콜 디메틸에테르
THF 테트라하이드로푸란
DMSO 디메틸설폭사이드
DCM 디클로로메탄
DCE 1,2-디클로로에탄
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸에테르
Hex 헥산
HOAc 아세트산
AcOH 아세트산
NaOAc 소디엄 아세테이트
AcONa 소디엄 아세테이트
TFA 트리플루오로아세트산
pTsOH p-톨루엔술폰산
HCl 염산
H3O+ 수성산
HCHO 포름알데히드
TEA 트리에틸아민
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
MeLi 메틸리튬
n-BuLi n-부틸리튬
SAMP (S)-(-)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리돈
RAMP (R)-(+)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리돈
EtOAc 에틸 아세테이트
NaOEt 소디엄 에톡사이드
NaOH 소디엄 하이드록사이드
KOH 포타슘 하이드록사이드
NH4OH 암모늄 하이드록사이드
NH3-H2O 암모늄 하이드록사이드
Na2SO4소디엄 설페이트
MgSO4마그네슘 설페이트
K2CO3포타슘 카보네이트
Cs2CO3세슘 카보네이트
NaH 소디엄 하이드라이드
MeI 요오드메탄
BuBr n-부틸 브로마이드
n-BuI n-부틸 요오드
NaCl 소디엄 클로라이드
NaI 소디엄 요오드
CDI 1,1'-카르보닐di이미다졸
SOCl2티오닐 클로라이드
POCl3포스포로스 옥시클로라이드
Me2NH 디메틸 아민
RB(OH)2알킬 또는 아릴 브롬산
Pd(PPh3)4테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)
NaBH4소디엄 보로하이드라이드
BH3보란
NaBH(OAc)3소디엄 트리아세톡시 보로하이드라이드
Br2브롬
NBS N-브로모석신이미드
NCS N-클로로석신이미드
CuBr2구리(II)브로마이드
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
[O] 산화
AgNO3질산은
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조페논
MnO2망간(II)디옥사이드
SiO2실리카
LC-MS 액체 크로마토그래피/질량 분광기
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
TLC 박막 크로마토그래피
1H NMR 양성자 핵 자기 공명
MHz 메가헤르츠
Hz 헤르츠
δ 화학시프트(chemical shift)
CDCl3중수소 클로로포름
MS 질량분석기
m/z 질량/전하비율
(M+1) 질량 + 1[α]D비회전(specific rotation)
c 농도
eq. 당량
도식 1-10 내에서, 변수 예를 들어, Ar1, Ar2, R1, R2, R3및 R4들은 달리 특정되지 않는다면 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
도식 1에 나타낸 바와 같이, 적합하게 치환된 아릴니트릴 10은, 메탄올내에서 염화수소를 처리하고, 이어서, 유리염기로 방출시킴으로써, 이미데이트 11로 변환한다. 아미딘 12는 1급 아민으로 처리하여 11로부터 제조한다.
2-아릴이미다졸-4-카르복스알데히드 13는 화학문헌에 기술된 여러 가지 방법 중 어느 하나에 의해, 예를 들어, 염기 존재하에 2-브로모-3-이소프로폭시아크롤레인으로 처리함으로써, 12로부터 제조한다. 예를들어, J. Org, Chem., 62: 8449 (Shilcrat et al., 1997)참조.
이어서, 알데히드 13은 적합한 유기금속으로 처리하여 하이드록시메틸이미다졸로 변환시킬 수 있다. 14의 하이드록시기는 할로겐 또는 술포네이트에스테르 이탈기로 변환된다. 이러한 중간체를 염기존재하에 적합한 2급 아민으로 처리하여 2-아릴-4-아미노메틸이미다졸 15를 제조한다. 택일적으로, 15의 아미노알킬 관능성은 연속적인 아민화-아실화-환원 단계에 의해 제조될 수 있다. R1이 할로겐인 경우, 이는 15 (R1=H)로부터 분자 할로겐, 할로석신이미드의 처리에 의해 제조될 수 있다.
도식 2에 나타낸 바와 같이, 적합하게 치환된 2-아릴-4-치환 이미다졸 20은 소디엄하이드라이드와 같은 염기 및 알킬할리드, 또는 알킬술포네이트에스테르의 처리에 의해 N-알킬화되어 3치환된 이미다졸 21을 제공한다. 맨니흐 반응(Mannich reaction)조건하에서 21을 하이드록시메틸레이션시켜 하이드록시메틸이미다졸 22를 제공한다. R3이 알킬인 실시예에서, 하이드록시메틸 유도체 24는 22로부터 산화에 의해 알데히드 23을 제조하고, 이어서, 알킬 리튬 또는 그리냐드 작용제와 같은 적합한 유기금속 작용제로 처리하여 제공한다. 22 또는 24의 원하는 2-아릴-5-아미노메틸이미다졸로의 전환은 하이드록시메틸을 할로겐 또는 술포네이트에스테르 이탈기로의 전환고, 이어서 2급 아민의 처리에 수행한다.
택일적으로, 2-아릴-5-아미노메틸이미다졸 생성물의 아미노알킬 관능성은 연속적인 아민화-아실화-환원 단계에 의해 제조될 수 있다.
2-아릴-4-치환이미다졸 20은, 예를들어, 할로메틸 또는 하이드록시메틸케톤과의 아릴아미딘의 축합과 같은, 화학문헌에서 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
도식 3에 본 발명의 사이클로알킬이미다졸 화합물의 제조를 나타낸다. 도식 3내에서, 변수들 Ar1, Ar2, R2, R3, 및 R4은 이미 정의되었다.
도식 3내에서 보여지는 바와 같이, 적합하게 치환된 아릴아미딘 30은 적합하
게 치환된 2-할로-3-알콕시에논 31과 축합하여 2-아릴-4,5-사이클로알킬이미다졸 32을 제공한다. 32의 케톤 관능성은 환원되어 사이클릭 알코올 33을 제공한다. 일반 화학식 34의 화합물은, 예를 들어 염기의 존재하에, 티오닐 클로라이드의 처리에 의해, 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드의 처리에 의한 것과 같은, 화학문헌에서 설명된 여러 가지 방법중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
이어서, 화학식 34의 화합물은 적합한 2급 아민으로 직접 처리하여 일반 화학식 35의 화합물로 변환될 수 있다. 택일적으로, 34의 X 관능성은 단계적 방식으로 3급 아민으로 변환될 수 있다. 이러한 경우, 34는 1급 아민으로 처리되어 중간체 2급 아민을 제공할 수 있다. 이는, 한편, 알킬레이트되어 본 발명의 사이클로알킬이미다졸 화합물을 제공한다.
본 발명의 피리딘 화합물의 제조는 도식 4에 주어진다. 당업자라면 출발물질은 변화될 수 있고, 본 발명의 화합물을 생성하기 위해서 추가단계가 사용될 수
있다는 것을 인식할 것이다. 도식 4내에서 변수 Ar1, Ar2, R, R1, R2, R3, 및 R4들은 이미 정의된 바와 같다. 도식 4에서 나타나는 바와 같이, 적합하게 치환된 4-페닐옥사졸 40은 적합하게 치환된 말레산과 축합하여 2-페닐이소니코틴산 41을 제공한다. 41의 카르복실산 관능성은 직접 1급 알코올(43, R3= H)로 환원될 수 있거나, 공지된 방법에 의해 중간체 알데히드 42로 변환되고, 이어서, 적합한 유기금속(R3이 알킬인 경우)으로 처리하여 2급 알코올 43을 제조한다. 일반 화학식 44의 화합물은 예를 들어, 염기의 존재하에, 티오닐 클로라이드로 또는 알킬 또는 아릴설포닐 클로라이드로 초기처리하고, 이어서, 1급 아민으로 처리하는 것과 같은, 화학문헌에 설명된 여러 가지 방법 중 어느 하나에 의해 43으로부터 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 44의 화합물은 적합한 알킬화제의 직접 처리 또는 택일적으로 환원적 알킬화에 의해 화학식 45의 화합물로 변환될 수 있다. 택일적으로, 화학식 45의 3급 아민 관능성은 염기의 존재하에 티오닐 클로라이드 또는 알킬 또는 아릴술포닐클로라이드에 의한 초기처리에 이은 2급 아민과의 축합에 의해 화학식 43으로부터 직접 실현될 수 있다.
본 발명의 아릴피라졸화합물의 제조는 도식 5에 나타낸다. 도식 5내에서, 변수들 Ar1, Ar2, R1, R2, R3, 및 R4는 이미 언급한 바와 같이 정의한다.
도식 5에 나타낸바와 같이, 적합하게 치환된 페닐히드라진 부가물 50은 루이스 산, 바람직하게는 ZnCl2의 존재하에, 50-200℃, 바람직하게는 125℃에서의 가열에 의해, 적합하게 치환된 α-케토에스테르 51과의 축합에 의해 1-페닐피라졸 에스테르 52를 제공한다. 52의 카르복실산 관능성은 1급 알코올(53, R3= H)로 직접 환원되거나, 공지된 방법에 의해 중간체 알데히드로 변환되고, 이어서, 적합한 유기금속(R3이 알킬인 경우)으로 처리하여 2급 알코올 53을 제공한다. LG가 이탈기(leaving group)를 나타내는 일반화학식 54의 화합물은, 예를 들어, 염기의 존재하에 티오닐클로라이드 또는 알킬 또는 아릴술포닐클로라이드로의 초기처리에 이은, 1급 아민과의 축합에 의한 것과 같은 화학문헌에서 기술된 여러 가지 방법중 어느 하나에 의해 53으로부터 제조될 수 있다. 화학식 54의 화합물은 적합한 1급 아민의 처리에 이은 중간체 2급 아민의 직접 알킬레이션 또는 환원적 알킬레이션에 의해 화학식 58의 화합물로 변환될 수 있다.
택일적으로, 화학식 58의 3급 아민 관능성은 염기의 존재하에 티오닐 클로라이드 또는 알킬 또는 아릴술포닐 클로라이드로의 초기 처리에 이은, 연속적인 2급 아민과의 축합에 의해 화학식 53의 화합물로부터 직접 될 수 있다. 1-페닐피라졸 에스테르 52로부터의 화학식 58 화합물을 제조하는 대체적인 경로는 52를 가수분해하여 일반구조 56의 카르복실산으로 제조하고, 이어서, 아미드형성에 의해 57을 제공한 후, 최종적으로, 아미드 관능성을 58(R3=H)의 3급 아민으로 환원시킴으로써 제
조될 수 있다.
6-아릴-피리다진의 제조를 도식 6에 나타낸다. 브로모케톤 61은 CHCl3및 EtOAc의 환류하에서, 대응하는 케톤 60을 2개의 당량 CuBr2로 처리하여 제조한다. 워크업 후 및 추가 정제없이, 이들 브로모케톤을 NaH 및 디메틸말로네이트 62과 반응시켜 부가물 케토디에스테를 63을 생성하였다. 63을 DMSO내에서 155-160℃에서 NaCl/H2O로 63을 디카르복실레이션하여 케토에스테르 64를 제공한다. EtOH내에서의 환류하에서 히드라진 모노하이드레이트와 64를 축합하여 디하이드로-피리다지논 65
를 제공한다. 65의 방향족화는 89℃에서 HOAc 내에서 Br2로 처리하여 수행한다. 얻어지는 피리다지논 66을 85℃에서 3시간동안 POCl3내에서 66을 가열하여 클로로피리다진 8로 변환한다. 메탄올 및 물내에서 AgNO3의 촉매량으로 (NH4)2S2O8 및 H2SO4를 가열하여 67을 자유 라디칼 하이드록시메틸레이션하여, 원하는 5-하이드록시메틸 피리다진 68을 낮은 수율에서 중간수율로 제공한다. SOCl2로 68을 연속적으로 처리하여 염산염으로서 클로로메틸 피리다진 69를 제공한다. 이어서, 화합물 69는, CH3CN내에서 과량의 K2CO3의 존재하에 다양한 1급 아민으로 반응시킴으로서 2급 아민70으로 변환한다. 최종적으로, 다양한 알데히드로 70을 환원적으로 아민화하여 원하는 6-아릴-피리다진 화합물 71을 제공한다. 일정한 경우에, 2급 아민 및 CH3CN 환류에서 K2CO3로 처리하여 69로부터 직접 71을 제조할 수 있다.
도식 7은 R1이 수소인 화학식 I의 피리미딘의 제조를 위한 방법을 설명한다. 단계 1에서, 적합하게 치환된 아릴알킬케톤은 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응하여 대응하는 엔아미노케톤을 생성한다. 단계 2에서, 엔아미노케톤 중간체는 봉합된 튜브내에서 포름아미딘 아세테이트와 가열함으로써 대응하는 4,5-디치환된 피리미딘을 생성한다. 단계 3에서, 메틸리튬을 피리미딘에 첨가하여, DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논)와 함께 그 자리에서 산화되어, 이어서 브롬화되어 6-(브로모메틸)피리미딘을 형성하는, 4,5,6-트리치환 피리미딘을 생성하는 대응하는 1,6-디하이드로피리미딘을 생성한다. 단계 4에서, 다양한 적합하게 치환된 2급 아민과 반응하여 화학식 I의 피리미딘을 제공한다. 당업자라면, 화학식 I의 상이하게 치환된 피리미딘을 얻기 위해 합성 경로에의 작은 변형이 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 단계 2에서 알킬 아미딘을 R1이 알킬인 화학식 I의 화합물을 얻기 위해 사용할 수 있다.
R1이 알콕시인 화학식 I의 피리미딘의 제조경로를 도식 8에 나타낸다. 단계 1에서, 적합하게 치환된 1,3-케토에스테르를 염기존재하에 티오우레아와 반응시켜, 단계 2에서 가수분해되어 대응하는 1H-피리미딘-2,4-디온을 생성하는 대응하는 2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-피리미딘-4-온을 얻는다.
단계 3에서, 1H-피리미딘-2,4-디온을 포스포로우스 옥시클로라이드 및 디메틸포름아미드와 반응시켜 대응하는 2,4-di클로로피리미딘을 얻는다. 이러한 물질은 단계 4에서 스즈끼 커플링 조건하에서 반응하여 Ar1으로 4-클로로기를 치환한다. 단계 5 및 6에서 적합한 2급 아민으로 브롬화 및 이어지는 반응을 하여 화학식 1의 2-클로로피리미딘을 얻는다. 단계 7에서 2-클로로 치환체로 치환하여 화학식 I의 2-알콕시피리미딘(NaOR'는 적합한 소디엄 알콕사이드를 나타낸다.)을 제공한다.
당업자라면, 도식 8의 과정에 작은 변형을 가하면 화학식 I의 상이하게 치환된 피리미딘을 얻을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 단계 7에서 아민으로 2-클로로 치환체를 치환하면 화학식 I의 2-아미노피리미딘을 얻을 수있다
.
도식 9에, R1이 아릴 또는 헤테로아릴이고 Ar1이 다양한 아릴 및 헤테로 아릴기인 화학식 I의 이미다졸을 제조하는 경로을 나타낸다. 단계 1에서, 아릴 이미다졸 82를 알킬화하여 이성체 혼합물을 얻는다. 이러한 혼합물은 크로마토그래피에 의해 분리하여 원하는 이성질체 83을 제공한다. 단계 2에서, 이미다졸 83은 2-위치에서 리티에이트하고, 전자친화적 요오드 또는 브롬원과 반응하여 2-할로이미다졸 84을 제공한다. 단계 3에서, 이미다졸 84는 아세트산 및 소디엄 아세테이트의 존재하에 수성 포름알데히드와 함께 압력하에 가열함으로서 대응하는 하이드록시메틸 유도체로 변환되어, 85를 생성한다. 하이드록시메틸이미다졸 85은 클로라이드로 변환되고, 단계 4에서 다양한 아민을 알킬화시켜 아미노메틸이미다졸 86을 얻는데 사용된다. 단계 5에서 아미노메틸이미다졸 86의 환원적 아민화는 2-할로이미다졸 87을 제공한다.
단계 6은 2-할로 이미다졸 87의 화학식 I의 이미다졸로의 변환을 위한 특정 조건 세트를 나타낸다. 당업자라면 도식 8에 나타낸 경로는, 화학식 I의 이미다졸의 다양한 변형을 생성하기 위해 연속단계 또는 반응물을 변화시킴으로써 변형될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 2-할로이미다졸 87은 이러한 경로에 의해 접근가능한 화학식 I의 다양한 이미다졸을 향상시키기 위해서, 다른 유기금속(Ar1M, M = Sn, Mg, Zn)과 커플될 수 있다.
도식 10은 트리할로이미다졸 90을 이용하여 화학식 I의 이미다졸을 제조하는 경로를 나타낸다. 단계 1 및 2에서, 90은, Y가, 브로모, 요오드 또는 전자친화적 브롬화에 따른 메실레이트와 같은 적합한 이탈기인 R2Y로의 알킬레이션에 의해 디할로이미다졸로부터 제조된다. 단계 3에서, 90은 팔라듐 촉매의 존재하에서 다양한 아릴붕소산으로 2-위치에서 선택적으로 커플된다. 단계 4에서, 금속-할로겐 교환은 91의 5-위치에서 선택적으로 발생하여, DMF와의 반응후에 알데히드 92를 생성한다. 단계 5 및 6에서, 대응하는 알코올 93으로 환원되고, 클로라이드로서 활성화되고, 적합하게 치환된 아민으로 치환되어 R1이 염소 또는 브롬(94)인 화학식 I의 이미다졸 화합물을 생성한다. 임의의 연속되는 단계를 사용하여 X를 화학식 I에 따른 다양한 R1치환체로 변환할 수 있다. 도식 1-9 및 하기의 실시예에서 설명한 바와 같이, 도식 10의 다양한 변형을 사용하여 화학식 I의 다양한 변형 화합물을
제조할 수있다.
도식 11은 R3가 공지된 공정 (Enders, D.; Thiebes, C. J. Synthesis 2000, 510-512)과 유사한 방식으로 입체특이적 방식으로 혼입된 화학식 I의 이미다졸을 제조하는 경로를 나타낸다.
실시예
본 발명의 화합물의 제조를 위한 상기 도식 1 내지 11에 주어진 일반법을 다음의 실시예에 의해 추가로 예증한다. 특히, 아릴이미다졸의 조제를 위한 도식 1 및 2에서 주어진 방법을 하기에 설명되는 실시예 1-9에 의해 예증한다. 사이클로알킬이미다졸의 조제를 위한 도식 3에 도시된 방법의 예를 실시예 10에서 설명하고, 아릴피리딘의 조제를 위한 도식 4에서 도시된 방법의 예를 실시예 11에서 설명하고, 아릴피라졸의 조제를 위한 도식 5에 도시된 방법의 예를 실시예 12 및 14에서 또한 예증한다. 실시예 13은 아릴 치환된 트리아졸의 합성에 대한 방법을 제공한다. 아릴 치환된 피리디진의 합성을 위한 방법을 실시예 15-18에 설명한다. y가 1보다 많은 화합물의 합성을 위한 방법을 실시예 19 및 22에 설명한다. 실시예 20-21은 4-아릴-피리미딘의 합성을 위한 방법을 제공한다. 실시예 22 및 24-26은 일부 특정 작용기 부여된 Ar2또는 R4치환기를 갖는 식 I의 화합물의 합성을 위한 기초 화학을 제공한다. 실시예 23은 또한 도식 9에 약술된 루트를 예증한다. 실시예 27 및 28은 또한 도식 11에 설명된 R3= 알킬 화합물의 키랄 합성을 예증한다. 실시예 29-40은 R1이 알킬로 치환된 다양한 중간체 및 화합물의 합성을 예증한다. 실시예 41은 도식 10에 따라 조제된 특정 화합물의 합성에 사용된 중간체의 합성을 제공한다. 달리 특별히 규정이 없으면, 모든 출발 재료 및 시약은 표준 상용 등급을 갖고, 추가의 정제 없이 사용되거나, 통상의 방법으로 이러한 재료로부터 쉽게 조제된다. 유기 합성의 당업자들은 출발 재료 및 반응 조건은 소망의 최종 생성물을 얻기 위해 변경될 수도 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예 1. 아릴이미다졸 화합물: 1-(1-부틸)-2-페닐-5-(N,N-디[3,4-메틸렌
디옥시페닐메틸])아미노메틸이미다졸(화합물 106)의 제조.
N-(n-부틸)-벤즈아미딘(101). 트리에틸아민 7 ㎖를 0 ℃에서 디메틸포름아미드(DMF, 20 ㎖) 중의 메틸벤즈이미데이트하이드로클로라이드(12 g, 0.07몰) 용액에 첨가한다. 2h 후, 반응물을 여과하여 트리에틸아민하이드로클로라이드를 제거한다. 1-부틸아민 3.68g을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 6 시간동안 60 ℃로 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이로 분할한다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 황색 오일로서 아미딘을 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55(m, 2H), 7.4(m, 3H), 3.37(bm, 2H), 1.62(m, 2H), 1.42(m, 2H), 0.95(t, J=7Hz, 3H).
1-(1-부틸)-2-페닐이미다졸-5-카르복살데히드(102). 탄산칼륨(15.5 g) 및물(19 ㎖)을 클로로포름(150 ㎖) 중의101(13.28 g) 및 2-브로모-3-이소프로폭시아크롤레인(22 g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 수용성층을 폐기하고, 유기층을 물(3 X 100 ㎖)로 세정하고, (Na2SO4)로 건조하여 농축한다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(5% MeOH/CHCl3)를 통하여 정제하여 황백색 오일로서 소망의 이미다졸카르복살데히드를 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.75(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.45(m, 3H), 4.38(t, J=8Hz, 2H), 1.75(m, 2H), 1.22(m, 2H), 0.91(t, J=7Hz, 3H).
1-(1-부틸)-2-페닐-5-히드록시메틸이미다졸(103). 알데히드102를 메탄올(150㎖)에 용해한다. 나트륨보로하이드라이드(3 g)를 나누어 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 물로 희석하여 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 염수로 세정하고, (Na2SO4)로 건조하여 농축한다. 생성물을 실리카 겔(5% MeOH/CHCl3)상의 고속 크로마토그래피로 정제하여 크림색의 고체로서103을 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): d 0.79(3H, t, J=7.4Hz), 1.18(2H, m, J=7.4Hz), 1.60(2H, m, J=7.6Hz), 4.03(2H, dd, J=7.6Hz), 4.56(2H, s), 6.84(1H, s), 7.39-7.50(3H, m),7.50-7.53(2H, m).
1-(1-부틸)-2-페닐-5-(N-[3,4-메틸렌디옥시페닐메틸])아미노메틸이미다졸(104). 히드록시메틸이미다졸103(0.82 g)을 클로로포름(10 ㎖)에 용해하고, 티오닐클로라이드(1㎖)로 처리한다. 용액을 30분간 50 ℃로 가열하고, 냉각 및 증발시킨다. 잔류물을 벤젠으로 세정하고, 증발시켜 아세토니트릴(30 ㎖)에 용해되는 백색 분말로서 중간 클로로메틸하이드로클로라이드를 제공한다. 이것을 액적형으로 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 피페로닐아민(5 ㎖) 용액에 첨가한다. 반응물을 밤새 정치시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 물로 세정한다. 유기층을 (Na2SO4)로 건조하여 농축한다. 실리카 겔(10% MeOH/CHCl3)로 정제하여 황백색 오일로서 생성물을 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): d 0.79(3H, t, J=7.4Hz), 1.18(2H, m, J=7.4Hz), 1.56(2H, m, J=7.4Hz), 3.75(4H, s), 4.04(2H, dd, J=8Hz), 5.92(2H, s), 6.76(2H, m), 6.84(1H,s), 6.97(1H, s), 7.38-7.44(3H, m), 7.53-7.56(2H, m).
1-(1-부틸)-2-페닐-5-(N-[3,4-메틸렌디옥시페닐메틸]-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐카르복시))아미노메틸이미다졸(105). 화합물104(160 ㎎, 0.44 mmol)을 클로로포름(5 ㎖, 안정화된 펜텐)에 용해하고, 피페로닐 클로라이드(100 ㎎) 및 트리에틸아민(1 ㎖)으로 연속적으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해한다. 유기물을 물로 세정하고, (Na2SO4)로 건조하여 농축한다. 분취 박층 크로마토그래피(5% MeOH/CHCl3)로 정제하여 황백색 오일로서 화합물105를 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): d 0.75(3H, br), 1.16(2H, br), 1.49(2H, br), 4.01(2H, br), 4.54(2H, br), 4.68(2H, br), 5.97(2H, s), 5.99(2H, s), 6.66(2H, d, J=7.2Hz), 6.80(2H, t, J=8Hz), 6.98-7.02(2H, m), 7.40-7.47(3H, m), 7.56(2H, d, J=6.8Hz).
1-(1-부틸)-2-페닐-5-(N,N-디[3,4-메틸렌디옥시페닐메틸])-아미노메틸이미다졸(106). 테트라하이드로퓨란(THF, 3 ㎖) 중의 아미드105(215 ㎎)를 액적형으로 알란(THF 중의 1 M, 2 ㎖) 용액에 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 2.5h 동안 교반한다. 수산화나트륨(15% NaOH, 1 ㎖) 용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기 추출물을 (Na2SO4)로 건조하여 농축한다. 분취 박층 크로마토그래피(10% MeOH/CHCl3)로 정제하여 무색 오일로서 화합물106을 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): d 0.70(3H, t, J=7.6Hz), 0.98(2H, m, J=7.6Hz), 1.30(2H, m), 3.44(4H, s), 3.52(2H, s), 3.98(2H, dd, J=8Hz), 5.92(4H, s), 6.74(4H, s), 6.69(2H, s), 7.02(1H, s), 7.36-7.42(3H, m), 7.54(2H, dd, J=1.4, 6.6Hz). 하이드로클로라이드염(m.p. 187-190 ℃)을 이소프로판올에서 제조한다.
실시예 2. 1-(1-부틸)-2-페닐-5-(1-[N- 3,4-메틸렌디옥시페닐메틸-N-페닐메틸]아미노)에틸이미다졸(화합물108)의 제조.
1-부틸-2-페닐-5-(1-히드록시에틸)이미다졸(107). 디에틸에테르(30 ㎖) 중의 알데히드102(230 ㎎) 용액을 분별 깔때기에 배치하고, 메틸리튬(THF 중의 1.4M, 1.5 ㎖) 용액으로 처리한다. 10분 후, 용액을 암모늄클로라이드 용액(1 M, 20 ㎖)으로 세정하고, (Na2SO4)로 건조하여 농축한다. 얻어진 흑색 오일을 분취 TLC(10% MeOH/CHCl3)로 정제하여 무색 오일로서 화합물107을 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.56(d, J=2Hz, 2H), 7.4(m, 3H), 7.01(s, 1H), 4.86(q, J=7Hz, 1H), 4.18(m, 1H), 4.0(m, 1H), 1.63(d, J=6.6Hz, 3H), 1.63(m, 2H), 1.23(m, 2H), 0.81(t, J=7Hz, 3H).
1-부틸-2-페닐-5-(N-[3,4-메틸렌디옥시페닐]-N-페닐메틸)아미노에틸이미다졸(108). 클로로포름(10 ㎖) 중의 화합물107(80 ㎎) 용액을 티오닐클로라이드(1 ㎖)로 처리하고, 30 분간 50 ℃로 가열한다. 다음에 용액을 농축하고, 클로로포름으로 희석하고, 재농축하여 오일로서 중간 클로로메틸하이드로클로라이드를 제공한다. 이 재료를 클로로포름(5㎖)에 용해하고, N-벤질피페로닐아민(80 ㎎) 및 트리에틸아민으로 연속적으로 처리한다. 밤새 교반 후, 반응물을 포화 탄산칼륨 용액으로 세정하고, (Na2SO4)로 건조하여 농축한다. 분취용 박층 크로마토그래피(10% MeOH/CHCl3)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 108을 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.46-7.43(m, 1H), 7.2-7.3(m, 9H), 6.74-6.86(m, 4H), 5.94(s, 2H), 4.82(q, J=6.8Hz, 1H), 4.33(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.53(s, 2H), 1.83(d, J=6.8Hz, 3H), 1.62-1.68(m, 2H), 1.21(q, J=7.8Hz, 2H), 0.82(t, J=7.8Hz, 3H).
실시예 3. 1-부틸-2-페닐-4-브로모-5-(N-페닐메틸-N-[1-부틸 ])아미노-메틸이미다졸(화합물110)의 제조.
1-부틸-2-페닐-5-(N-벤질-N-부틸)아미노메틸이미다졸(109). 톨루엔(10㎖) 중의 화합물102(115 ㎎) 및 N-부틸벤질아민(85 ㎎) 용액을 밤새 정치시킨다. 나트륨보로하이드라이드(100 ㎎) 및 에탄올(2 ㎖)로 반응물을 처리한 후, 수성 마무리(aqueous workup)가 이어지고, 실리카 겔(10% MeOH/CHCl3)로 정제하여 무색 오일로서 화합물109를제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.2-7.5(m, 10H), 6.98(s, 1H), 4.0(t, J=8Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.52(s, 2H), 2.42(t, J=8Hz, 2H), 1.2-1.55(m, 6 H), 1.05(m, 2H), 0.84(t, J=7Hz, 3H), 0.72(t, J=7Hz, 3H).
1-부틸-2-페닐-4-브로모-5-(N-페닐메틸-N-[1-부틸 ])아미노메틸 이미다졸(110). N-브로모숙신이미드(16 ㎎)를 아세토니트릴(4 ㎖) 중의109(30 ㎎) 용액에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 반응의 진행 이후 TLC를 행한다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세정한다. 분취 박층 크로마토그래피(10% MeOH/CHCl3)로 정제하여 무색 오일로서 화합물110을 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.2-7.5(m, 10 H), 3.98(t, J=8Hz, 2H), 3.55(s,
2H), 3.53(s, 2H), 2.46(t, J=7Hz, 2H), 1.52(m, 2H), 1.3(m, 4H), 0.98(q, J=7Hz, 2H), 0.84(t, J=7Hz, 3H), 0.70(t, J=7Hz, 3H).
실시예 4. 1-(1-부틸)-2-페닐-4-메틸-5-(N-[3,4-메틸렌디옥시페닐-메틸]-N-페닐메틸)아미노메틸이미다졸(화합물114)의 제조.
1-부틸-2-페닐-4-메틸이미다졸(112). 수산화나트륨(4.4 g, 광물류에서 60%)을 디메틸포름아미드(100 ㎖) 중의 4-메틸-2-페닐이미다졸(111, 15.8 g) 용액에 작은 부분으로 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 추가의 20분간 교반하고, 1-요오드부탄(18.8 g)으로 처리한다. 반응물을 환류 냉각기로 적합시키고, 12시간 동안 100 ℃에서 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물(300 ㎖)과 디에틸에테르(300 ㎖) 사이로 분할한다. 유기층을 물(3X 200 ㎖)로 세정하고, (Na2SO4)로 건조, 농축하여 N-부틸이미다졸을 제공한다. 1H NMR 및 GC-MS를 통한 분석에 의해 1-부틸-2-페닐-4-메틸이미다졸(112) 및 1-부틸-2-페닐-5-메틸이미다졸 혼합물이 11.5/1의 비율인 것을 드러냈다. 혼합물을 정제 없이 다음 단계로 전달한다.
1-부틸-2-페닐-4-메틸-5-히드록시메틸이미다졸(113). 아세트산(10 ㎖) 및40% 수성 포름알데히드(2 ㎖) 중의112(1 g) 용액을 14 시간동안 환류시킨다. 다음에 반응물을 농축하고, 톨루엔으로 반복 재농축에 의해 건조한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH/CHCl3)로 정제한다. 단편을 GC로 분석하고, 이들 단편은 결합된 이성질체 히드록시메틸이미다졸에 의해 오염되었다. 결합 단편의 농축에 의해 황백색 오일로서 화합물113(320 ㎎)을 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.4-7.6(m, 6H), 4.61(s, 2H, CH2OH), 4.02(t, J=7Hz, 2H, NCH2), 2.22(s, 3H, Me), 1.63(m, 2H, 1.25(m, 2H), 0.81(t, J=7Hz, 3H).
1-부틸-2-페닐-4-메틸-5-(N-벤질-N-부틸)아미노메틸이미다졸(114). 화합물114(23 ㎎)를 화합물108을 얻는데 사용된 것과 유사한 방법으로113(50 ㎎)으로부터 제조한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.5-7.55(m,2H), 7.38-7.42(m, 3H), 7.23-7.30(m, 5H), 3.95(t, J=7.5Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.53(s, 2H), 2.40(t, J=7Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 1.25-1.40(m, 6H), 1.05(m, 2H), 0.82(t, J=7Hz, 3H).0.70(t, J=7Hz, 3H); MS(LCMS)m/e 390(M++1)
실시예 5. 1-부틸-2,4-디페닐-5-(N-부틸-N-벤질)아미노메틸이미다졸(118)의 제조.
1-부틸-2,4-디페닐이미다졸(116). 1-요오드부탄(1.5 g)을 DM 10㎖ 중의 2,4-디페닐이미다졸115(1.76 g, 8 mmol) 및 탄산세슘(2.6 g, 8 mmol)의 용액에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 16시간 80 ℃에서 가열한다. 냉각 후, 반응물을 물과 에테르 사이로 분할한다. 에테르층을 (Na2SO4)로 건조, 농축하여 오일(2.2 g)로서 소망의 N-알킬이미다졸을 제공한다. 1H NMR(CDCl3)7.82(d, J=5Hz, 2H), 7.63(d, J=4Hz, 2H), 7.2-7.5(m, 7H), 4.0(t, J=7Hz, 2H), 1.77(m, 2H0, 1.3(m, 2H), 0.88(t, J=7Hz, 3H).
1-부틸-2,4-디페닐-5-히드록시메틸이미다졸(117). 1-부틸-2,4-디페닐이미다졸(3 g)을 37% 수성 포르말린 용액 50㎖와 함께 아세트산 50㎖에 용해한다. 혼합물을 48h동안 환류에서 가열하고, 냉각하여 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 트리튜레이트(triturate)하여, 여과한다. 여과액을 농축하고, 에틸아세테이트(100 ㎖)와 5% 수성 아세트산(100 ㎖) 사이로 분할한다. 수용성층을 에틸아세테이트(100 ㎖)로 추출한다. 결합 유기 추출물을 1N NaOH 용액, 염수로 세정하고,Na2SO4로 건조하여 농축한다. 조(crude) 생성물을 에틸아세테이트로 트리튜레이트하여 백색 고체로서 생성물을 제공한다. 1H NMR(CDCl3)7.73(d, J=5Hz, 2H), 7.62(d, J=4Hz, 2H), 7.3-7.5(m, 6H), 4.82(s, 2H), 4.10(t, J=7Hz, 2H), 1.7(m, 2H), 1.25(m, 2H), 0.85(t, J=7Hz, 3H).
1-부틸-2,4-디페닐-5-(N-부틸-N-벤질)아미노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드(118). 티오닐클로라이드(1 ㎖)를 클로로포름(10 ㎖) 중의 1-부틸-2,4-디페닐-5-히드록시메틸이미다졸(0.5 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분간 환류에서 가열한다. 다음에 반응물을 농축하고, 진공 펌프로 건조한다. 조 클로라이드를 아세토니트릴(10 ㎖) 및 N-부틸벤질아민(0.27 g, 1 equiv)에 용해한다. 탄산칼륨(1 g)을 첨가한다. 반응물을 8 h동안 60 ℃에서 가열하고, 냉각하여 에테르와 물 사이로 분할한다. 에테르 층을 (Na2SO4)로 건조하여 농축한다. 조 생성물을 실리카(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 오일로서 소망의 생성물을 제공한다. 1H NMR(CDCl3)7.70(d, J=5Hz, 2H), 7.58(d, J=4Hz, 2H), 7.2-7.5(m, 11H), 4.15(t, J=7Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 3.52(s, 2H0, 2.38(t, J=7Hz, 2H), 1.6(m, 4H), 1.2(m, 2H), 1.05(m, 2H), 0.8(t, J=7Hz, 3H), 0.73(t, J=7Hz, 3H). 유리 염기를 하이드로클로라이드염 C31H37N32HCl 1/2 H2O으로 전환한다.
C, H, N 계산(Calc): 69.78; 7.56; 7.86. 측정(Found): 69.79; 7.81; 7.46.
실시예 6. 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-2-페닐-5-트리플루오로메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민(125)의 제조
4-트리플루오로메틸 2-페닐이미다졸(120).
1,1,1-트리플루오로-3,3-디브로모아세톤을 물(40 ㎖) 중의 NaOAc(11.97 g, 145 mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 30 분간 70-80 ℃에서 교반한다. 냉각 후, 용액을 메탄올(200 ㎖) 중의 벤즈알데히드(4.25 g, 40 mmol)에 첨가하고, 실온에서 수산화암모늄(50 ㎖)으로 농축한다. 혼합물을 4 시간 동안 교반한다. 반응물을 TLC로 감시한다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 유기 용매를 제거하고, 실온으로 냉각한다. 고체를 여과에 의해 회수하여 소망의 생성물120을 제공한다.
NMR(CDCl3, δ ppm): 7.38-7.42(m, 1H), 7.46(t, J=7.2Hz, 2H), 7.85(d,J=1.3Hz, 1H), 7.96-7.99(dd, J=1.5, 7.2Hz, 2H).
N-부틸 4-트리플루오로메틸2-페니이미다졸(121). 분말의 KOH(3 mmol)를 DMSO(4 ㎖)에 현탁시킨다. DMSO(4㎖) 중의120(2 mmol) 및 n-BuI(4.5 mmol) 용액을 첨가하고, 용액을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에테르(80㎖) 및 물(80 ㎖)로 희석한다. 수상을 에테르(20 ㎖ x 2)로 추출한다. 결합된 유기 상을 물(2 X 100 ㎖)로 세정하여, MgSO4로 건조하고, 진공하에서 건조까지 농축하여 무색 오일로서 생성물121을 제공한다. NMR(CDCl3, δ ppm): 0.88(t, J=7.5Hz, 3H), 1.26-1.31(m, 2H), 1.72-1.75(m, 2H), 4.00(t, J=7.5Hz, 2H), 7.35(s, 1H), 7.45-7.47(m, 3H), 7.55-7.57(m, 2H).
n-부틸 4-트리플루오로메틸 5-포르밀 2-페니이미다졸(122).
n-BuLi(헥산 중의 1.6M, 30 ㎖)를 30분간에 걸쳐 N2 분위기하 -78 ℃에서 무수 THF(100 ㎖) 중의121(10.8 g, 40.3 mmol) 용액에 첨가한다 반응 혼합물을 1H동안 -78 ℃에서 교반하고, 이후, 무수 DMF(5 ㎖)를 첨가하고, 3h동안 -78 ℃에서 교반한다. 물 20 ㎖를 -50 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한다. 유기층을 분리하고, H2O 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조한다. 진공하에서 건조까지 농축에 의해 소망의 생성물122를 제공한다. 1H NMR(CDCl3, δ ppm): 0.83(t, J=7.5Hz, 3H), 1.13-1.26(m, 2H), 1.66-1.70(m, 2H), 4.34(t, J=7.5Hz, 2H), 7.50-7.52(m, 3H), 7.53-7.59(m, 2H), 10.0(s, 1H).
N-부틸 4-트리플루오로메틸 5-히드록시메틸 2-페니이미다졸(123).
NaBH4를 0 ℃에서 메탄올(150 ㎖) 중의122(8.0 g, 27 mmol) 용액에 작은 부분으로 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 추가의 30분간 0 ℃에서 교반한다. 얼음(30 g)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 증발시켜 유기 용매를 제거한다. 생성물을 여과에 의해 고체로 회수하여, 물로 세정하고, 진공하에서 밤새 35 ℃에서 건조하여, 소망의 생성물123을 제공한다. 1H NMR(CDCl3, δ ppm): 0.83(t, J=8.0Hz, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.65-1.69(m, 2H), 4.08(t, J=8.0Hz, 2H), 4.79(s, 2H), 7.45-7.48(m, 3H), 7.53-7.56(m, 2H).
비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-2-페닐-5-트리플루오로메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민(125).
메실클로라이드를 0-5℃에서 클로로포름(10㎖) 중의123(393㎎, 1.32 mmol) 및 TEA(2.6 mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 반응이 완료하기까지 4 시간동안 실온에서 교반한 후 진공하에서 건조까지 농축한다. 잔류물을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해하고, 디피페로닐아민(376 ㎎, 1.32 mmol) 및 K2CO3(728 ㎎, 5.28 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 밤새 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 물로 세정하여, MgSO4로 건조한다. 진공하에서의 농축에 의해 생성물125를 제공한다. 1H NMR(CDCl3, δ ppm): 0.67(t, J=7.7Hz, 3H), 0.88-0.94(m, 2H), 1.18-1.22(m, 2H), 3.44(s, 4H), 3.68(s, 2H), 4.04(t, J=7.1Hz, 2H), 5.92(s, 4H), 6.73-6.74(m, 4H), 6.76(s, 2H), 7.41-7.44(m, 3H), 7.48-7.51(m, 2H).
실시예 7. 5-[(비스-벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노)-메틸]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(129)의 제조.
4-시아노 2-페닐이미다졸(126).
4-트리플루오로메틸 2-페닐이미다졸(20 g, 94 mmol)을 5% 수산화암모늄 용액(200 ㎖)에 첨가한다. 다음에 혼합물을 60-65 ℃로 중온시키고, 2 시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트(300 ㎖ x 3)로 추출하고, MgSO4로 건조한다. 건조까지의 증발에 의해 소망의 생성물126(14 g)을 제공한다.
1H NMR(CDCl3, δ ppm): 7.40-7.45(m, 3H), 7.73(s, 1H), 7.82-7.85(m, 2H).
N-부틸 4-시아노 2-페닐이미다졸(127).
N-부틸 4-시아노 2-페닐이미다졸을 화합물121에 대해 주어진 방법으로 합성한다. 1H NMR(CDCl3, δ ppm): 0.73(t, J=7.6Hz, 3H), 1.11-1.16(m, 2H), 1.57-1.61(m, 2H), 3.93(t, J=7.6Hz, 2H), 7.34-7.37(m, 3H), 7.42-7.45(m, 2H). 7.51(s, 1H).
N-부틸 4-시아노-5-포르밀 2-페니이미다졸(128).
N-부틸 4-시아노-5-포르밀 2-페니이미다졸을 화합물121에 대해 주어진 방법으로 합성한다. 1H NMR(CDCl3, δ ppm): 0.82(t, J=7.5Hz, 3H), 1.19-1.26(m, 2H), 1.63-1.68(m, 2H), 4.34(t, J=7.5Hz, 2H), 7.49-7.57(m, 5H), 9.99(s, 1H).
비스-벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-2-페닐-5-시아노-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민(129).
비스-벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-2-페닐-5-시아노-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민을 화합물125에 대해 주어진 방법으로 합성한다. 1H NMR(CDCl3, δ ppm): 0.68(t, J=7.4Hz, 3H), 0.84-0.96(m, 2H), 1.18-1.26(m, 2H), 3.49(s, 4H), 3.68(s, 2H), 3.99(t, J=7.Hz, 2H), 5.90(s, 4H), 6.73(s, 4H), 6.77(s, 2H), 7.44(brs, 5H).
실시예 8. 비스-벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸-[3-부틸-5-(5-메틸-티오펜-2-일)-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸]-아민의 제조
비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민(136)을 화합물125에 대해 주어진 방법으로 합성한다.
1H NMR(CDCl3, δppm): 0.69(t, J=7.4Hz, 3H), 0.95-1.00(m, 2H), 1.22-1.31(m, 2H), 3.44(s, 4H), 3.54(s, 2H), 3.98(t, J=7.Hz, 2H), 5.91(s, 4H), 6.73(s, 4H), 6.79(s, 2H), 7.01(s, 1H), 7.38-7.42(m, 3H), 7.51-7.54(m, 2H).
비스-벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-2-페닐-5-브로모-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민(137).
1H NMR(CDCl3, δ ppm): 0.69(t, J=7.4Hz, 3H), 0.89-0.96(m, 2H), 1.24-1.28(m, 2H), 3.45(s, 4H), 3.54(s, 2H), 4.00(t, J=7.Hz, 2H), 5.90(s, 4H), 6.73(s, 4H), 6.77(s, 2H), 7.38-7.42(m, 3H), 7.48-7.51(m, 2H).
비스-벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-2-페닐-5-브로모-3H-이미다졸-4-일
메틸)-아민(138). 1H NMR(CDCl3, δ ppm): 0.69(t, J=7.4Hz, 3H), 0.89-0.96(m, 2H), 1.24-1.28(m, 2H), 2.52(s, 3H), 3.48(s, 4H), 3.80(s, 2H), 4.06(t, J=7.Hz, 2H), 5.91(s, 4H), 6.73(m, 5H), 6.77(s, 2H), 7.17(d, J=3.3Hz, 1H), 7.38-7.46(m, 3H), 7.55-7.58(m, 2H).
실시예 9. 4-플루오로이미다졸 화합물의 제조
1-부틸-2-페닐-5-히드록시메틸이미다졸(139).
나트륨보로하이드라이드(1.135 g, 30 mmol)를 0℃까지 냉각된 메탄올 100㎖ 중의 알데히드138(6.849 g, 30 mmol) 용액에 첨가한다. 얻어진 용액을 30분간 0℃에서 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 150㎖에 용해하고, 물 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조하고, 고진공하에서 농축하고 건조시켜 오일로서 생성물139를 제공한다. MS(+VE)m/z 231(M+1).
1-부틸-2-페닐-4-브로모-5-히드록시메틸이미다졸(140).
N-브로모숙신이미드(3.56 g, 20 mmol)를 0℃까지 냉각된 무수 아세토니트릴 100 ㎖ 중의 알코올139(4.60 g, 20 mmol) 용액에 15분에 걸쳐 부분으로 첨가한다. 얻어진 혼합물을 60분간 0℃에서 교반하고, 물을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 100 ㎖에 용해하고, 물 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조한다. 용매를 증발시켜, 잔류물을 실리카 겔 속성 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트, 6:1 내지 3:1)로 정제하여,생성물140의 3.15 g을 제공한다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.48-7.56(2H, m), 7.40-7.47(3H, m), 4.67(2H, s), 4.07(2H, t, J=7.60Hz), 1.65(2H, m), 1.24(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.5Hz). MS(+VE)m/z 309(M+), 311(M+2).
화합물(141). 3,4-디하이드로-2H-피란(1.41 g, 16.8 mmol, 5 eq.)을 0℃까지 냉각된 무수 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 알코올140(1.04 g, 3.36 mmol) 용액에 첨가하고, 이후, p-톨루엔술폰산모노하이드레이트(10 ㎎)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 에테르 20 ㎖로 희석하고, 5 ㎖ NaHCO3-5 ㎖ 염수-10 ㎖ 물로 구성된 용액으로 세정한다. 수상을 에테르로 추출하고, 결합된 유기 용액을 Na2SO4로 건조한다. 용매를 증발시키고,잔류물을 실리카 겔 속성 크로마토그래피(헥산 /에틸아세테이트, 8:1 내지 5:1)로 정제하여 점착 오일로서 화합물141을 제공한다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.54-7.58(2H, m), 7.72-7.47(3H,m), 4.75(1H, d, J=13Hz), 4.73(1H, m), 4.58(1H, d, J=13Hz), 4.06(2H, m), 3.94(1H, m), 3.61(1H, m), 1.45-1.88(8H, m), 1.23(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.5Hz). MS(+VE)m/z 393(M+), 395(M+2).
화합물(142).
헥산(1.6 M, 1.02 ㎖, 1.64 mmol) 중의 부틸리튬 용액을 질소 분위기하, -78 ℃에서 무수 THF 10㎖ 중의 화합물141(537 ㎎, 1.37 mmol) 용액에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 60분간 -78 ℃에서 교반하고, 다음에 THF 10 ㎖ 중의 N-플루오로벤젠술폰이미드(516 ㎎, 1.64 mmol) 용액을 액적형으로 첨가한다. 얻어진 용액을 30분간 -78 ℃에서 교반하고, 실온까지 가온한 후, 밤새 교반한다. 포화 NaHCO3 10 ㎖를 첨가하고 반응물을 급랭한다. 혼합물을 에틸아세테이트 50 ㎖로 희석하고, 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조한다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 /에틸아세테이트, 8:1 내지 5: 1)를 통한 정제 및 농축은 화합물142를 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.55(2H, m), 7.37-7.44(3H, m), 4.70(1H, d, J=13Hz), 4.69(1H, m), 4.51(1H, d, J=13Hz), 3.95-4.07(2H, m), 3.88(1H, m), 3.56(1H, m), 1.48-1.82(8H, m), 1.22(2H, m), 0.82(3H, t, J=7.2Hz). MS(+VE)m/z 333(M+1).
1-부틸-4-플루오로-5-하이드록시메틸-2-페닐이미다졸(143).
1-부틸-2-페닐-4-플루오로-5-히드록시메틸이미다졸142(100 ㎎, 0.30 mmol)를 1.0㎖ 아세트산-1.0 ㎖ THF-1.0㎖ 물로 구성된 용액에 용해한다. 용액을 55-60 ℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한다. 아세트산 및 THF를 증발시키고, 잔류물을수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조한다. 생성물을 농축하고, 고진공하에서 건조시켜 화합물143을 제공한다. MS(+VE)m/z 249(M+1).
벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-플루오로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일 메틸)-아민(144). 화합물143(76 ㎎, 0.30 mmol)을 2 ㎖ 디클로로메탄에 용해하여, 0 ℃로 냉각한다. 티오닐클로라이드(0.05 ㎖)를 첨가하고, 얻어진 용액을 2h동안 실온에서 교반한다. 용매 및 과잉 티오닐클로라이드를 증발시킨다. 잔류물을 DMF 1.0 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 100 ㎎을 함유하는 DMF(2 ㎖) 중의 피페로닐아민(227 ㎎, 1.5 mmol) 용액에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 2h동안 실온에서 교반한 후, 에틸아세테이트 20 ㎖로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조하여 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 /에틸아세테이트, 2:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물144를 제공한다. MS(+VE)m/z 382(M+1).
벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-플루오로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-에톡시-벤질)-아민(145) 화합물144(0.079 mmol)을 1,2-디클로로메탄 2㎖에 용해한다. 3-에톡시벤즈알데히드(28 ㎎, 2.0 eq)를 첨가한 후 아세트산을 1방울 적하한다. 용액을 2h동안 실온에서 교반한 후, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(50 ㎎, 0.236 mmol, 3.0 eq.)를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 10㎖로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 속성 크로마토그래피(헥산/에틸아세테
이트, 8:1 내지 4:1)로 정제하여 화합물145를 제공한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.47-7.52(2H, m), 7.38-7.44(3H, m), 7.21(1H, t, J=8Hz), 6.82-6.90(3H, m), 6.7-6.78(3H, M), 5.93(2H, s), 4.01(2H, q, t=7.2Hz), 3.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.52(2H, s), 3.51(2H, s), 3.48(2H, s), 1.41(3H, t, J=6.8Hz), 1.34(2H, m), 0.99(2H, m), 0.71(3H, t, J=7.2Hz). MS(+VE)m/z 516.3(M+1).
실시예 10. 사이클로알킬이미다졸 화합물의 제조 : 4-{[부틸(1-부틸-2-페닐(4,5,6-트리하이드로사이클로펜타[3,2-D]이미다졸-6-일))아미노]메틸}-3-클로로페놀(156).
N-(n-부틸)-벤즈아미딘 (150).
0 °C 메틸 벤즈이미데이트 하이드로클로라이드 (12 g, 0.07 mole) 의 디메틸포름아마이드 (DMF, 20 mL) 용액에 7 ml의 트리에틸아민을 가한다. 2시간 반응 후 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거한다. 상기 여과액에 1-부틸아민 (3.68 g)을 가하고 60°C에서 6시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트층과 수용액층으로 분리한다. 유기층을 염수(brine)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 노란색 오일의 아미딘 화합물을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 3.37 (bm, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H).
JACS, vol 112, page 5601에 기재된 큐란 등의 방법에 의해 2-브로모-3-메톡시사이클로펜테논 (151)을 제조하였다. 클로로포름 (700 mL)에 혼탁된 1,3-사이클로펜탄디온 (10 g)에 N-브로모숙신이미드(18.2 g) 을 가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류하고 냉각하고 농축한다. 메탄올 (700 mL) 및 p-톨루엔설폰산 (1 g)을 가하고 밤새 환류한다. 상기 혼합물을 100 ml까지 농축하고 메틸렌클로라이드 (500 mL)로 희석하고, 물에 붓는다. 수용액층을 버리고 유기층을 물(3 X 100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 황갈색 결정의 151 화합물(1.67 g)을 얻는다.
1-부틸-2-페닐-4,5-디하이드로사이클로펜틸[1,2-d]이미다졸-6-온 (152).
클로로포름(40 mL)과 물(5 mL)의 혼합용매 중의 아미딘 화합물 150(3.52 g,20 mmol)과 에논 13 (4.58 g, 24 mmol) 용액에 고체 탄산칼륨(3.32 g, 24 mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 밤새 환류한다. 냉각 후 상기 혼합물을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 농축한다. 실리카겔 및 용리액으로 25% 에틸아세테이트/헥산 용액을 이용하여 정제하여 소망하는 화합물 152를 얻는다. (3.0 g) LC-MS (M++1): 255.
1H NMR (δ, CDCl3): 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (dt, J = 7.0, 7.6 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 7.5-7.45 (m, 3H), 7.76-7.6 (m, 2H) ppm.
1-부틸-2-페닐-4,5-디하이드로사이클로펜틸[1,2-d]이미다졸-6-올 (153).
나트륨 보로하이드라이드(1.5당량)를 화합물 152 (2.68 g)의 메탄올 (20 mL) 용액 중에 가하고 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고 클로로포름으로 희석하고 0.5 N NH4Cl 용액으로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고 소망하는 화합물 153을 얻는다. LC-MS (M+1) 257.
부틸(1-부틸-2-페닐-4,5,6-트리하이드로사이클로펜틸[3,2-d]이미다졸-6-일))아민 (155).
화합물 153 (2g)을 클로로포름 (20mL) 및 티오닐 클로라이드 (5 mL)에 용해시킨다; 상기 용액을 상온에서 밤새 교반한다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 회전증발시키고 불순한 클로라이드 154를 n-부틸아민 (10 mL)에 용해시킨다. 2시간 후 과량의 부틸아민을 회전증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다.유기층을 5% NaOH 용액과 물로 세척한다. 유기층을 건조하고 농축한다. 유기잔류물은 실리카겔 및 10% CH3OH/CHCl3용리액을 이용한 컬럼 크로마토그라피에 의하여 소망하는 이차아민 155를 얻는다. LC-MS (M+1) 312
1H NMR (chemical shift, CDCl3): 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 4H), 2.73-2.80 (m, 2H), 3.97-4.04 (m, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.55-7.57 (m, 2H).
4-{[부틸(1-부틸-2-페닐(4,5,6-트리하이드로사이클로펜타[3,2-d]이미다졸-6-일))아미노]메틸}-3-클로로페놀 (156).
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (100 mg)를 화합물 155 (50 mg)의 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 용액에 가하고 2-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 (30 mg)를 가한다. 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 0.5 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축한다. 5% CH3OH/CHCl3를 용리액으로 한 분취용 박층 크로마토그라피로 정제하여 소망하는 화합물 156을 오일상으로 얻는다. (21 mg). LC-MS (M+1) 452, (M-1) 450.
1H NMR (chemical shift, CDCl3): 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21-1.33 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 4H), 2.34-2.44 (m, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 3.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.6 Hz,
1H), 3.78-3.96 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H).
실시예 11. 2-페닐-4-(N,N-디{2H-벤조[3,4-D]-1,3-디옥솔란-5-일메틸})아미노메틸-3- 부틸피리딘 (161)의 제조.
4-페닐-5-부틸옥사졸 (157).
α-브로모헥산페논(25.5 g, 0.1 mole), 암모늄 포르메이트(22 g, 0.35 mole) 및 포름산(110 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류한다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, 10 N NaOH로 알칼리화하고 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축한다. 불순한 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하고 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그라피로 정제하여 소망하는 화합물을 오일상으로 얻는다.
1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7, 7 Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm.
2-페닐-3-부틸이소니코틴산 (158).
4-페닐-5-부틸옥사졸 (12, 5 g, 25 mmol) 및 말레인산(maleic acid, 3.5 g, 30 mmol)의 혼합물을 100 °C에서 30분간 가열한다. 냉각 후 반고체상태의 덩어리를 에테르 용액에서 분말화 한다. 상기 고체를 여과하여 회수한다.
1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz) 11.68 (brs, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 2.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.11 (dt, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 0.68 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (M+1): 256, (M - 1) 254.
2-페닐-4-하이드록시메틸-3-부틸피리딘 (159).
2-페닐-3-부틸이소니코틴산 (510 mg, 2 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (4 ml of 1M in 테트라하니드로퓨란)를 가한다. 상기 반응물을 밤새 교반한 후 5 ml의 15% NaOH 수용액으로 반응을 중지시킨다. 상기 혼합물을 에테르로 추출하고 Na2SO4로 건조하고 농축하여 소망하는 하이드록시메틸피리딘을 오일상으로 얻는다. LC-MS (M+1): 242.
1H NMR (δ, CDCL3) 8.35 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.30-7.39 (6H, m), 4.59 (2H, s), 2.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.23 (2H, m), 1.13 (2H, m), 0.70 (3H, t, J= 7.2 Hz).
2-페닐-4-(N-{2H-벤조[3,4-d]-1,3-디옥솔란-5-일메틸})아미노메틸-3-부틸피리딘 (160).
티오닐 클로라이드 (200 mg, 1.67 mmol)를 클로로포름 (8 mL)으로 안정화된 펜텐 중의 2-페닐-4-하이드록시메틸-3-부틸피리딘 (400 mg, 1.66 mmol) 용액에 가하고 상기 혼합물을 50°C에서 2시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축한다. 상기 불순한 클로라이드를 디메틸포름아미드(10 mL)에 넣고, 이것을 3g의 탄산칼륨 고체를 포함하고 환류하는 피페로닐아민 (1.0 g, 4 당량)의 디메틸포름아미드 (30 mL) 용액에 한 방울씩 가한다. 적가가 끝난 후 상기 혼합물을 추가로 3시간 동안 환류하고, 냉각하고 물 (200 mL)과 에테르(100 mL)를 이용하여 분리한다. 에테르층을 물로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축한다. 생성물을 10% CH3OH/CHCl3를 용리액으로 실리카를 이용한 크로마토그라피로 정제하여 소망하는 이차아민 160을 얻는다. LC-MS (M+1): 375.3;
1H NMR (δ, CDCl3): 0.73 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.15 (2H, m J = 7.2 Hz), 1.30 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.79 (2H, s), 3.83 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.75-6.82 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.36-7.42 (6H, m), 8.45 (1H, d, J = 4.8 Hz) ppm.
2-페닐-4-(N,N-디{2H-벤조[3,4-d]-1,3-디옥솔란-5-일메틸})아미노메틸-3-부틸피리딘 (161).
피페로날(Piperonal, 30 mg)을 화합물 160(38 mg)의 디클로로에탄(5 mL) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 3시간동안 교반하고, 상기 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(150 mg)를 한번에 가한다. 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물에 10% 암모늄하이드록사이드 수용액(5 mL)을 가하여 반응을 종료시킨다. 유기층을 물로 세척하고 1N HCl용액으로 추출한다. 산성 추출액을 1N NaOH으로 알칼리화하고 클로로포름으로 추출한다. 유기추출층을 건조(Na2SO4)하고 농축한다. 얻어진 오일을 분취용 박층 크로마토그라피(용리액 10% CH3OH/CHCl3)로 정제하여 소망하는 삼차 아민 161을 오일상으로 얻는다. LC-MS (M+1): 509.4; 1H NMR (δ, CDCl3): 0.71 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.10 (2H, m, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.48 (4H, s), 3.58 (2H, s), 5.94 (4H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz),6.80 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.36-7.43 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.2 Hz) ppm.
실시예 12. 아릴피라졸의 제조: 1,3-디페닐-4-(N-{2H-벤조[3,4-D]-1,3-디옥솔란-5-일메틸}-N-부틸아미노)메틸-5-프로필피라졸 (167).
N'-페닐-N-페닐하이드라존 (162).
0-5°C 페닐 하이드라진 (10 g, 9.25 mmol)의 에탄올 (100 mL) 용액에 벤즈알데히드 (9.81 g, 9.25 mmol)를 가한다. 크림색의 고체가 생성되고 상기 혼합물을 2시간 방치한다. 여과에 의해 고체를 회수하고 얼음-차가운 에탄올로 세척하고 진공 건조하여 소망하는 화합물 162를 얻는다. LC-MS m/z 197.2.
에틸 1,3-디페닐-5-프로필피라졸-4-카르복실레이트 (164).
화합물 162 (5 g, 25.5 mmol), 에틸 부티릴아세테이트 (20.2 g, 128 mmol) 및 촉매량의 염화아연을 125 °C 공기 중에서 3시간 가열한다. 상기 반응용기에 짧은 증류장치를 연결하고 진공하에서 과량의 에틸 부티릴아세테이트를 증류제거한다. 상기 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그라피 (용리액 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 소망하는 에스테르 화합물 164를 황색 오일상으로 얻으며 상기 오일을 방치하여 결정을 얻었다. 디이소프로필 에테르로 재결정하여 흰색고체를 얻었다. MS (M+1): 335.2.
1,3-디페닐-4-하이드록시메틸-5-프로필피라졸 (165).
LiAlH4의 1M THF 용액 4 ml를 에스테르 화합물 164 (670 mg, 2 mmol)의 THF (20 mL) 용액에 가하였다. 밤새 교반하고 15% NaOH 수용액5ml로 반응종료시킨다. 상기 혼합물을 에테르로 추출하고 Na2SO4로 건조하고 농축하여 소망하는 하이드록시메틸피라졸을 오일상으로 얻는다. LC-MS (M+1): 293.3; 1H NMR (δ, CDCL3) 7.86 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.52 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[(1,3-디페닐-5-프로필피라졸-4-일)메틸]부틸아민 (166).
티오닐 클로라이드 (1 mL)를 클로로포름 (8 mL)으로 안정화된 화합물 165 (289 mg)의 펜텐 용액에 가하고 상기 혼합물을 60°C 에서 2시간 가열한다. 혼합물을 냉각하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축한다. 얻어진 불순한 클로라이드를 디메틸포름아미드 (3 mL)에 혼합하고 상기 용액을 2 g의 고체 탄산칼륨을 포함하는 부틸아민 (1.0 g)의 디메틸포름아미드 (10 mL) 용액에 적가한다. 적가가 종료된 후 결과 혼합물을 추가로 3시간 교반하고, 물 (20 mL)과 에테르 (10 mL)로 분리한다. 에테르층을 물로 2번 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축한다. 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그라피 (용리액 10% CH3OH/CHCl3)로 정제하여 소망하는 이차 아민 166을 얻는다. LC-MS (M+1): 348.3; 1H NMR (δ, CDCl3): 7.87 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.32-7.48 (m, 8H), 3.77 (s, 2H), 2.70 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.34 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm.
1,3-디페닐-4-(N-{2H-벤조[3,4-d]-1,3-디옥솔란-5-일메틸}-N-부틸아미노)메틸-5-프로필피라졸 (167).
피페로날 (30 mg)을 디클로로에탄 (5 mL) 중의 화합물 166 (35 mg)에 가한다. 상기 혼합물을 3시간동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (150 mg)를 한번에 가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 10% 수산화암모늄 용액 (5 mL)으로 반응종료시킨다. 유기층을 물로 세척하고 1N HCl 용액으로 추출한다. 산성 추출액을 1N NaOH으로 알칼리화하고 클로로포름으로 추출한다. 유기추출층을 건조(Na2SO4)하고 농축한다. 얻어진 오일을 제조용 박층 크로마토그라피(용리액 10% CH3OH/CHCl3)로 정제하여 소망하는 삼차 아민 167을 오일상으로 얻는다. LC-MS (M+1): 482.5;
1H NMR (δ, CDCl3): 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.33-7.43 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.21 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
실시예 13. 아릴트리아졸의 제조: 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-부틸-(4-부틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아민 (171).
N-부틸-옥살아믹 산의 에틸 에스테르 (168).
에틸 옥살릴 클로라이드 (1.1 eq.)를 0°C n-부틸아민(7.31 g, 0.1mol) 및 트리에틸아민(1.2 eq.)의 DCM(60 mL) 혼합물에 서서히 가하고, 0°C에서 2 시간 동안 교반한다. 상기 반응을 물로 종료시키고 2N NaOH, 2N HCl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축한다. 잔류물을 에테르에 넣고 고체를 제거한다. 여과액을 농축하고 잔류물을 에테르에 넣고 여과하여 소량의 고체를 제거한다. 여과액을 농축하여 생성물 168을 얻는다. 1HNMR(CDCl3): δ=4.32(2H, q, -OCH2-), 3.32(2H, q, -NHCH2-), 1.30-1.60(7H, m), 0.92(3H, t, -OCH2CH3)
4-부틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 부틸 에스테르(169).
출발물질 168을 35 ml 티오닐 클로라이드에 넣고 2.5시간 동안 환류하고, 상온까지 냉각하고 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한다. 잔류물을 50 ml 톨루엔에넣고 벤조익 하이드라지드(1.0 eq.)를 가하고, 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 이후 2.5시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 물과 혼합하고 물 및 염수로 세척한다. 컬럼 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 169를 얻는다.
1HNMR(CDCl3): δ=7.52-7.60(5H, m, 페닐-H), 4.50(2H, q, J=7.2 Hz, -OCH2CH3), 4.34(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2-n-C3H7), 1.60-1.80 (2H, m, -CH2-), 1.47(3H, t, J=7.2 Hz,-CH3), 1.18-1.38(2H, m, -CH2-), 0.83(3H, t, J=7.5 Hz, -CH3)
(4-부틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올 (170).
4-부틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 부틸 에스테르 (169) (1.38 g, 5 mmol)를 50 ml 무수 THF에 넣는다. LAH (3 eq.)를 가한다. 상기 혼합물을 12시간 환류하고 물로 조심스럽게 반응종료시킨다. 컬럼(2.5% MeOH/DCM)으로 정제하여 소망하는 생성물 170을 얻는다.
1HNMR(CDCl3): δ=7.40-7.60(5H, m, 페닐-H), 4.88(2H, s, -CH2OH), 4.26(1H, br, -OH), 4.10(2H, t, J=7.8 Hz, -CH2-), 1.58-1.70(2H, m, -CH2-), 1.08-1.30(2H, m, -CH2-), 0.82(3H, t, J=7.5 Hz, -CH3)
벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-부틸-(4-부틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-아민 (171)
(4-부틸-5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올 (170) (174 mg, 0.75 mmol)을 5 ml 무수 DCM에 넣고, 트리에틸아민 (1.2 eq.)을 가한다, 0°C에서 MsCl(1.1 eq.)을 가하고 상온에서 2시간동안 교반하고 농축하고, 잔류물을 고진공에서 2시간동안 건조한다. 잔류물을 아민(1.0 eq.) 및 K2CO3(2.0 eq.)의 5 ml 무수 CH3CN 용액과 혼합하고 15시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸아세테이트로 세척한다. 컬럼 크로마토그라피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 171을 얻는다. 1.0M HCl 에테르 용액으로 세정하여 백색 고체의 HCl 염을 얻는다.
1H NMR(유리아민용, CDCl3): δ=7.40-7.60(5H, m, 페닐-H), 6.79(1H, s, 페닐-H), 6.74(1H, s, 페닐-H), 6.73(1H, s, 페닐-H), 5.90(2H, s, -OCH2O-), 3.98(2H, t, J=7.6 Hz, 트리아졸-N-CH2-), 3.75(2H, s, 트리아졸-CH2-N-), 3.50(s, 2H, 페닐-CH2N-), 2.49(2H, t, J=7.2 Hz, -CH2-nC3H7), 1.40-1.58(2H, m, -CH2-), 1.20-1.40(4H, m, -CH2-), 0.84(3H, t, J=7.2 Hz, -CH3), 0.72(3H, t, J=7.2 Hz, -CH3) LC-MS: RT=2.76min, M+1: 421.21
실시예 14. 5-아릴피라졸 혼합물의 제조: 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-부틸-(4-부틸-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일메틸)-아민 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-부틸-(4-부틸-2-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일메틸)-아민 (179).
3-벤조일-2-옥소-헵탄산 에틸 에스테르 (172).
디에틸 옥살레이트(7.31 g, 0.05mol)를 즉시 제조한 나트륨 에톡사이드 (1.05 eq.)의 에탄올 용액에 가한다. 헥사노페논 (8.81 g, 0.05mol)을 한 방울씩 적가하고, 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 농축 후 잔류물을 3N HCl 및 에틸 아세테이트로 분리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한다. 컬럼 크로마토그라피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 172를 얻는다.
4-부틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (173).
디케톤 및 하이드라진 하이드로클로라이드 (1.05 eq.)를 50ml 에탄올에 넣고 밤새 환류한다. 컬럼(헥산/에틸 아세테이트)으로 정제하여 생성물 173을 얻는다.
1HNMR(CDCl3): δ=10.6(1H, br, 피라졸-NH), 7.40-7.60(5H, m, 페닐-H), 4.42(2H, q, J=7.2 Hz, -COOCH2-), 2.83(2H, t, J=7.8 Hz, 피라졸-CH2-), 1.20-1.70(4H, m, -CH2CH2-), 0.89(3H, t, J=7.2 Hz, -CH3)
4-부틸-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (175) 및 4-부틸-2-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (174).
출발물질 173 (795 mg, 2.92 mmol)을 30 ml 무수 DMF에 용해시킨다. 탄산칼륨 (3 eq.)을 가하고 요오드메탄 (5 eq.)을 가한다. TLC로 반응의 종결이 확인될 때까지 상기 혼합물을 상온에서 15시간동안 교반한다. 상기 반응물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한다. 컬럼 크로마토그라피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-메틸 치환된 생성물 175 및 2-메틸 치환된 생성물 174를 얻는다.
1-메틸 치환된 피라졸:
1H NMR(CDCl3): δ=7.50-7.60(2H, m, 페닐-H), 7.30-7.50(3H, m, 페닐-H), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz, -COOCH2-), 4.18(3H, s, -NCH3), 2.77(2H, t, J=7.8 Hz, 피라졸-CH2-), 1.30-1.60(7H, m, -CH2CH2CH3), 0.89(3H, t, J=7.2 Hz, -CH3)
2-메틸 치환된 피라졸:
1H NMR(CDCl3): δ=7.40-7.60(3H, m, 페닐-H), 7.20-7.30(2H, m, 페닐-H), 4.43(2H, q, J=7.2 Hz, -COOCH2-), 3.78(3H, s, -NCH3), 2.59(2H, t, J=7.8 Hz, 피라졸-CH2-), 1.38-1.50(5H, m, -CH2and -CH3), 1.18-1.30(2H, m, -CH2-), 0.79(3H, t, J=7.2 Hz, -CH3)
(4-부틸-1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-메탄올 (177).
1-메틸 치환된 피라졸 화합물 (175) (380 mg)을 30 ml 무수 THF에 용해시킨다. -78°C에서 1.0 M DIBAL-H (13 ml, ~10 eq.)를 한 방울씩 가한다. 상기 혼합물을 자연적으로 상온까지 온도를 올린 후 밤새 교반한다. 포화 Na2SO4로 반응을 종료시킨다. 상기 혼합물을 여과하고 무수 Na2SO4로 건조한다. 농축하여 불순한 생성물 177을 얻는다.
1H NMR(CDCl3): δ=7.50-7.60(2H, m, 페닐-H), 7.30-7.50(3H, m, 페닐-H), 4.63(2H, d, -CH2OH), 3.95(3H, s, -NCH3), 2.58(2H, t, 피라졸-CH2-), 1.30-1.60(4H, m, -CH2CH2-), 0.90(3H, t, -CH3) LC-MS: RT=2.57min, M+1: 245.23
벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-부틸-(4-부틸-2-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일메틸)-아민 (179).
1-메틸 치환된 피라졸 알콜 (177) (110 mg)을 무수 DCM (4 mL)에 용해시키고 트리에틸아민 (1.2 eq.)을 가한다. 0°C에서 MsCl을 가하고 상기 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반하고 농축하고, 고진공에서 30분동안 건조한다. 잔류물을 5 ml 무수 CH3CN에 용해시키고 아민 (1.2 eq.) 및 탄산칼륨 (5 eq.)을 가한다. 상기 혼합물을 12시간 환류한다. 반응 용액을 여과하고 에틸아세테이트로 세척한다. 컬럼 크로마토그라피 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (179)을 얻는다. 2M HCl 에테르 용액으로 처리하여 백색 고체를 얻는다.
1H NMR(유리 아민에 대해, CDCl3): δ=7.58-7.60(2H, m, 페닐-H), 7.26-7.40(3H, m, 페닐-H), 6.81(1H, s, 페닐-H), 6.74(2H, s, 페닐-H), 5.94(2H, s, -OCH2O-), 3.87(3H, s, -NCH3), 3.48(2H, s, 피라졸-CH2-), 3.42(2H, s, -CH2Ph), 2.55(2H, t, J=8.0Hz, -NCH2-C3H7), 2.37(2H, t, J=7.2 Hz, 피라졸-CH2-), 1.20-1.60(8H, m, 4X(-CH2-)), 0.78-0.90(6H, m, 2X(-CH3))
LC-MS: RT=2.89 분, M+1: 434.28
실시예 15. 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-부틸-(5-부틸-3-클로로-6-페닐-피리다진-4-일메틸)-아민 (180)의 제조.
2-브로모-1-페닐-헥산-1-온.
CuBr2(26.6 g, 119.2 mmol)을 온도를 75-80 °C로 유지시키면서 소량씩 1-페닐-헥산-1-온 (10.5 g, 59.6 mmol)의 CHCl3(80 mL) 및 EtOAc (80 mL) 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 계속해서 초록색이 사라질 때까지 6시간동안 가열하였다. 고체를 여과하고 EtOAc (80 mL)로 세척하였다. 통합한 여과액을 회전증발시키고 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고Na2SO4로 건조한다. 용매를 감압 회전증발시키고 밝은 황색 오일을 얻는다. LC-MS (M+1) 255. 1H NMR (δ, CDCl3) 7.92-8.07 (m, 2H), 7.40-7.61 (m, 3H), 5.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.02-2.23 (m, 2H), 1.33-1.57 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2-(1-벤조일-펜틸)-말론산 디메틸 에스테르.
0 °C에서 NaH (60 %, 7.92 g, 198 mmol)를 소량씩 디메틸 말로네이트 (22.6 ml, 198 mmol)의 DMSO (100 mL) 용액에 가한다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반한다. 상기 용액을 다시 0 °C로 냉각하고 2-브로모-1-페닐-헥산-1-온 (2-1) (16.8 g, 66 mmol)의 DMSO (50 mL) 용액을 천천히 가한다. 얼음조를 제거하고 밤새 교반한다. 물 (500 mL)을 가하고 혼합물을 EtOAc (4 × 150 mL)로 추출한다. 통합된 추출물을 염수 (300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 회전증발하여 밝은 황색 오일상의 생성물을 얻는다. LC-MS (M+1) 307. 1H NMR (δ, CDCl3) 7.98-8.02 (m, 2H), 7.46-7.60 (m ,3H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.6.1 (s, 3H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.02-1.20 (m, 4H), 0.76 (t, J = 0.72 Hz, 3H).
3-벤조일-헵탄산 메틸 에스테르.
물 (3 ml, 166 mmol) 및 NaCl (5.3 g, 90.2 mmol)을 2-(1-벤조일-펜틸)-말론산 디메틸 에스테르 (25.0 g, 81.7 mmol)의 DMSO (150 mL) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 150 °C에서 6시간동안 가열한다. 물 (450 mL)을 가하고 상기 혼합물을EtOAc (4 × 150 mL)로 추출한다. 통합된 추출물을 염수 (300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 회전증발시켜 3-벤조일-헵탄산 메틸 에스테르를 밝은 황색 오일로 얻는다. LC-MS (M+1) 249. 상기 화합물은 별도의 정제없이 다음 단계에 사용된다.
5-부틸-6-페닐-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온.
3-벤조일-헵탄산 메틸 에스테르 (4.72 g, 19 mmol) 및 히드라진 모노하이드레이트 (4.6 ml, 95 mmol)의 에탄올 (50 mL) 용액을 12시간 환류한다. 용매 및 과량의 히드라진 모노하이드레이트를 진공하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc (80 mL) 및 물 (80 mL)로 분리한다. 상기 층을 분리하고 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 회전증발시킨다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 2:1 헥산, EtOAc)로 정제하여 크림색의 고체를 얻는다. LC-MS (M+1) 231. 1H NMR (δ, CDCl3) 8.84 (s, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 3H), 3.19-3.30 (m, 1H), 2.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H). 1.21-1.43 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
5-부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온.
브롬 (0.94 ml, 18.2 mmol)의 HOAc (10 mL) 용액을 80 °C에서 5-부틸-6-페닐-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온 (3.8 g, 16.5 mmol)의 HOAc (40 mL) 용액에 한 방울씩 가한다. 적가 완료 후, 30분 동안 가열하고 진공하에서 용매를 회전증발시킨다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 분리하고 유기층을 물 (35 mL), 염수 (35 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 진공하에서 회전증발시키고 황색 고체로 소망하는 생성물을 얻는다. LC-MS (M+1) 229. 1H NMR (δ, CDCl3) 12.39 (s, 1H), 7.39-7.48 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20-1.43 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
5-부틸-3-클로로-6-페닐-피리다진.
5-부틸-6-페닐-2H-피리다진-3-온 (3.6 g, 15.8 mmol))을 POCl3(40 mL)에 용해시키고 85 °C에서 3시간 동안 가열한다. 과량의 POCl3를 진공에서 회전증발시키고 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 분리한다. 유기층을 물 (35 mL) 및 염수 (35 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 진공하에서 회전증발시켜 황색 오일을 얻는다. 플래시 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 4:1 헥산, EtOAc)로 밝은 황색 오일을 얻는다. LC-MS (M+1) 247. 1H NMR (δ, CDCl3) 7.47 (s, 5H), 7.42 (s, 1H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5-부틸-3-클로로-4-하이드록시메틸-6-페닐-피리다진.
진한 H2SO4(0.17 ml, 3.2 mmol), (NH4)2S2O8 (0.575 g, 2.52 mmol) 및 AgNO3(4 mg)을 4-부틸-6-클로로-3-페닐-피리다진 (0.526 g, 2.1 mmol)의 MeOH (12 mL) 및 물 (6 mL) 용액에 가한다. 상기 혼합물을75 °C에서 3시간 가열하고 용매를 진공하에서 회전증발시킨다. 잔류물을 포화 NaHCO3수용액 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 분리하고 유기층을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 진공하에서 회전증발시켜 황색 오일을 얻는다. 플래시 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 2:1 헥산, EtOAc)로 밝은 황색 고체의 생성물을 얻는다. LC-MS (M+1) 277. 1H NMR (δ, CDCl3) 7.42-7.50 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 2.75 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 1H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.17-1.25 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5-부틸-3-클로로-4-클로로메틸-6-페닐-피리다진 하이드로클로라이드.
4-부틸-6-클로로-5-하이드록시메틸-3-페닐-피리다진 (0.32 g, 1.16 mmol)의 CH2Cl2(5 mL) 용액에 SOCl2(2 mL)를 가한다. 상기 투명한 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고 회전증발시켜 잔류 SOCl2를 제거한다. 얻어진 반고체를 바로 다음 단계에 사용한다. LC-MS (M+1) 295.
벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(5-부틸-3-클로로-6-페닐-피리다진-4-일메틸)-아민.
피페로닐아민 (0.37 ml, 3 mmol) 및 K2CO3(0.69 g, 3 mmol)를 5-부틸-3-클로로-4-클로로메틸-6-페닐-피리다진 하이드로클로라이드 (0.176 g, 0.6 mmol)의 CH3CN (12 mL) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 진공하에서 용매를 제거하고 잔류물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 분리한다. 유기층을 물(15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한다. 진공하에서 용매를 회전증발시키고 황색 오일을 얻는다. 플래시 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 10:0.5:0.05 CH2Cl2, MeOH, NH4OH)로 상기 잔류물로부터 밝은 황색 오일을 얻는다. LC-MS (M+1) 410. 1H NMR (δ, CDCl3) 7.41-7.49 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.74-6.82 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 3. 87 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.07-1.17 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-부틸-(5-부틸-3-클로로-6-페닐-피리다진-4-일메틸)-아민.
PrCHO (0.036 ml, 0.4 mmol)을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(5-부틸-3-클로로-6-페닐-피리다진-4-일메틸)-아민 (0.04 g, 0.1 mmol)의 CH2ClCH2Cl (5 mL) 및 HOAc (0.5 mL) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 상온에서 45분 동안 교반하고, NaBH(OAc)3(0.127 g, 0.6 mmol)를 가하고 밤새 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 분리하고 유기층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 진공하에서 회전증발시키고 황색 오일을 얻는다. 분취용 TLC (10:0.5:0.05 CH2Cl2, MeOH, NH4OH)로 정제하여 밝은 황색의 생성물을 얻는다. LC-MS (M+1) 466. 1H NMR (δ, CDCl3) 7.39-7.47 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.49 (s, 2H),2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45-1.54 (m, 2H), 0.92-1.32 (m, 6H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.63 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 16. 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(5-부틸-3-클로로-6-페닐-피리다진-4-일메틸)-아민 (181)의 제조.
피페로닐 (0.06 g, 0.4 mmol)을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(5-부틸-3-클로로-6-페닐-피리다진-4-일메틸)-아민 (0.042 g, 0.1 mmol)의 CH2ClCH2Cl (5 mL) 및 HOAc (0.5 mL) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 상온에서 45분 동안 교반하고, NaBH(OAc)3(0.127 g, 0.6 mmol)를 가하고 밤새 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 포화 NaHCO3수용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 분리하고 유기층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 진공하에서 회전증발시키고 황색 오일을 얻는다. 분취용 TLC (3:1 헥산, EtOAc)로 잔류물을 정제하여 밝은 황색 오일을 얻는다. LC-MS (M+1) 544. 1H NMR (δ, CDCl3) 7.37-7.48 (m, 5H), 6.77 (s, 2H), 6.72 (s, 4H), 5.91 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.49 (s,
4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85-1.02 (m, 4H), 0.59 (t, J = 7.0Hz, 3H).
실시예 17. 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(5-부틸-3-클로로-6-페닐-피리다진-4-일메틸)-(3-에톡시-벤질)-아민 (182)의 제조.
3-에톡시벤즈알테히드 (0.062 ml, 0.44 mmol)을 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(5-부틸-3-클로로-6-페닐-피리다진-4-일메틸)-아민) (0.045 g, 0.1 mmol)의 CH2ClCH2Cl (5 mL) 및 HOAc (0.5 mL) 용액에 가한다. 상기 혼합물은 상온에서 45분 동안 교반하고, NaBH(OAc)3(0.140 g, 0.66 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 진공하에서 용매를 제거하고 잔류물을 포화 NaHCO3수용액 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 분리하고 유기층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 진공하에서 회전증발시키고 황색 오일을 얻는다. 분취용 TLC (3:1 헥산, EtOAc)로 잔류물을 정제하여 밝은 황색 오일을 얻는다. LC-MS (M+1) 544. 1H NMR (δ, CDCl3) 7.36-7.48 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70-6.87 (m, 6H), 5.91 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (s,
2H), 3.52 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.84-1.02 (m, 4H), 0.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 18. (5-부틸-3-클로로-6-페닐-피리다진-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-(3-에톡시-벤질)-아민의 제조(183).
(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-(3-에톡시-벤질)-아민(0.211 g, 0.7 mmol) 및 K2CO3 (0.69 g, 3 mmol)을 CH3CN(15 mL)내의 5-부틸-3-클로로-4-클로로메틸-6-페닐-피리다진 하이드로클로라이드 (0.175 g, 0.6 mmol)용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤샘 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물(20 mL)과 EtOAc (20 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 물(15 mL), 염수 (15 mL)로 세정하고, 이어서 건조하였다.(Na2SO4). 진공하에서 용매를 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 잔류물을 TLC(3:1 헥산, EtOAc)하여 약한 노란색 오일을 얻었다. LC-MS (M+1) 558 1H NMR (δ, CDCl3) 7.36-7.48 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72-6.89 (m, 6H), 4.21 (s, 4H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H),
3.56 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84-1.02 (m, 4H), 0.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 19. 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-[2-(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아민의 제조 (191).
(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세토니트릴(187).
트리에틸아민 (1.0 ml, 7.18 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.37 ml, 4.89 mmol)를 무수 아세토니트릴 (30 mL)내에서의 (3-부틸-2,5-di페닐-3H-이미다졸-4-일)-메탄올(1.0g, 3.26 mmol)의 0˚C에서 교반한 용액에 첨가하였다(185). 1시간동안 진행시킨 후, 반응을 60˚C에서 농축하여 모든 용매 및 과량의 MsCl을 제거하였다. 냉각 아세토니트릴을 트리에틸암모늄 클로라이드를 침전시키기 위해 첨가하고, 이어서, 이를 여과하여 제거하였다. 메실레이트 생성물의 잔여용액을 30 ml 부피로 감소시키고; 테트라에틸암모늄 시안나이드(1.53 g, 9.79 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응을 60˚C로 밤샘 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조생성물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 소디엄 바이카보네이트 (2 x 100 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 샘플을 여과하고, 농축한 후, 2:3 아세테이트:헥산을 용출액으로 사용하여 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 약한 오렌지색 오일로서 (3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세토니트릴(187)을 얻었다.
(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(188). 염화수소가스를 메탄올 (30mL)내의 (3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세토니트릴 (187) (640mg, 2.03mmol)용액안으로 0˚C에서 10분간 주입시킨 후, 30분간 교반하였다. 이어서, 물 (0.0365ml, 2.03mmol)을 가하고, 반응을 80˚C에서 2 시간동안 환류시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 반응 조생성물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고, 유기층을 포화 소디엄바이카보네이트 (1 x 100 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세정하고, 이어서, 마그네슘 설페이트에 대해 건조시켰다. 샘플을 여과하고, 농축시키고, 2:3 에틸아세테이트:헥산의 용출액을 사용하여 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, (3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(188)를 무색의 오일로 얻었다.
(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세트산 (189). 5N 소디엄 하이드록사이드 (100 mL)를 에탄올(100 mL)내의 (3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(188) (460 mg, 1.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85˚C에서 4 시간동안 교반하였다. 모든 에탄올을 진공하에서 제거하고, 조생성물을 추출물을 에틸에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성부분을 1M HCl을 사용하여 pH2로 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 물(1 x 100 mL), 염수(1 x 100 mL)로 세정하고, 마그네슘 설페이트에 대해 건조시켰다. 진공하에서 농축시켜 (3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세트산 (189)을 백색 포말체로서 얻었다. N,N-비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세트아미드 (190). 트리에틸아민 (0.23 ml, 1.64 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (330 mg, 0.748 mmol)를 (189) in N,N-디메틸포름아미드(15 mL)내의 (3-부틸-2,5-di페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세트산 (250 mg, 0.748 mmol)용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤샘 교반하였다. 반응을 에틸 에테르(100 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소디엄 바이카보네이트 (3 x 100 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세정하고, 마그네슘 설페이트에 대해 건조시켰다. 조생성물을 여과하고, 진공하에서 농축한 후, 1:1 에틸 에테르:헥산의 용출액을 사용하여 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 N,N-비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세트아미드 (190)를 무색의 왁스고체상으로 얻었다.
비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-[2-(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아민 (191). 테트라하이드로푸란(25 mL)내의 N,N-비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-아세트아미드 (150 mg, 0.249
mmol)용액을 질소분위기하에서 0˚C로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (95%, 30 mg, 0.747 mmol)를 한 부분에 첨가하고, 반응을 밤샘 교반하여 실온까지 따뜻하게 하였다. 물 (0.03 mL), 소디엄 하이드록사이드 (15% 용액, 0.03 mL), 및 물 (0.09 mL)을 가하고, 반응혼합물을 0˚C에서 15분간 교반하였다. 이어서, 마그네슘 설페이트를 첨가하고, 디클로로메탄(100 mL)내의 2% 메탄올로 세정하면서 조 용액을 셀라이트(Celite) 베드를 통과하여 여과하였다. 조 샘플을 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄:메탄올 95:5 용출액을 사용하여 SiO2상에서 플래쉬크로마토그래피를 행하여 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-[2-(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아민을 무색의 시럽형태로 얻었다.
실시예 20. (5-부틸-6-페닐-피리미딘-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-(3-에톡시-벤질)-아민의 제조
단계 1. 2-부틸-3-디메틸아미노-1-페닐-프로페논의 제조
디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-DMA) (7.07 ml, 50.0 mmol)내의 헥산페논(1.76 g, 10.0 mmol)용액을 150 °C에서 봉합된 튜브내에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 용액을 진공에서 농축시켰다. EtOH을 가하고, 이어서, DMF 및 DMF-DMA의 제거를 돕기 위해 진공하에서 제거하였다. 2-부틸-3-디메틸아미노-1-페닐-프로페논을 오렌지 오일로서 얻었고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
단계 2. 5-부틸-4-페닐-피리미딘의 제조
조 2-부틸-3-디메틸아미노-1-페닐-프로페논을 EtOH (~5-6 mL)에 용해시키고, 포름아미딘 아세테이트 (3.12 g, 30.0 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응혼합물을 봉입된 튜브내에서 120°C에서 6 시간동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물을 EtOAc 및 H2O (50 mL)사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 추가 H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 수성 세정물을 EtOAc로 다시 한번 재추출하고, 조합된 추출물을 Na2SO4에 대하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 3:1 EtOAc-헥산으로 용출하여 순수한 5-부틸-4-페닐-피리미딘을 약한 노란색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 2.73-2.68 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.27 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: m/z 213 [M + 1].
단계 3. 5-부틸-4-메틸-6-페닐-피리미딘의 제조
Et2O (1.54 ml, 2.16 mmol)내의 1.4 M MeLi을, -30°C에서 N2하에서, Et2O (6 mL)내의 5-부틸-4-페닐-피리미딘 (436 mg, 2.05 mmol)용액에 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 -30°C에서 30분간, 이어서, 0°C에서 45 분간 교반하였다. 다음, THF (2 mL)내의 AcOH (0.12 mL) 및 H2O (0.02 mL)용액, 이어서, THF (5 mL)내의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조페논 (DDQ) (466 mg, 2.05 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하고, 0°C로 재냉각하고, 이어서, 3.0 M 수성 NaOH로 처리하였다. 혼합물을 0°C에서 5분간 교반하고, H2O로 희석하고, Et2O로 두 번 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4에 대해 건조하고 농축시켰다. 검은색 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2:1 헥스-EtOAc와 이어서, 1:1 헥산-EtOAc로 용출하여 5-부틸-4-메틸-6-페닐-피리미딘을 약한 노란색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.95 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.25 (sext, J = 7.2 Hz), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: m/z 227 [M + 1].
단계 4. 4-브로모메틸-5-부틸-6-페닐-피리미딘의 제조
AcOH(2 mL)내에서의 5-부틸-4-메틸-6-페닐-피리미딘 (320 mg, 1.14 mmol) 및Br2(0.08 ml, 1.48 mmol)용액을 80°C에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용액을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 Et2O 및 반 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 한번 더 재추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4에 대해 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 3:1 헥산-EtOAc로 용출하여 4-브로모메틸-5-부틸-6-페닐-피리미딘과 소량의 확인되지 않은 불순물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 7.47 (s, 5H), 4.57 (s, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
단계 5. (5-부틸-6-페닐-피리미딘-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-(3-에톡시-벤질)-아민의 제조
CH3CN (2.0 mL)내에서, 4-브로모메틸-5-부틸-6-페닐-피리미딘 (86 mg), (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-(3-에톡시-벤질)-아민(93 mg, 0.310 mmol), 및 K2CO3(195 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 1시간동안 환류하에서 교반하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 2:1 헥산-EtOAc (+ 0.5% Et3N)로 전개시킨 분취용 TLC을 사용하여 잔류물을 정제하였다. 생성물을 함유하는 밴드에서 (5-부틸-6-페닐-피리미딘-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-(3-에톡시-벤질)-아민을
수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.73 (m, 6H), 4.22 (s, 4H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09-0.99 (m, 2H), 0.91 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: m/z 524 [M + 1].
실시예 21. 4-{[(5-부틸-2-이소부톡시-6-페닐-피리미딘-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조산의 제조
단계 1. 5-부틸-6-메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-피리미딘-4-온의 제조
소디엄 금속 (1.85g, 80.5 mmol)을 EtOH (50 mL)내에 용해시켰다. 다음으로, 티오우레아 (5.11 g, 67.1 mmol)을 NaOEt 용액에 가하고, 이어서, 에틸 2-n-부틸아세토아세테이트 (2.5 g, 13.4 mmol)를 가하였다. 반응혼합물을 3시간 동안 환류하에서 교반하고, 이어서, 실온으로 밤샘 냉각시켰다. EtOH를 진공하에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 H2O(50 mL)내에서 현탁시키고, 얻어진 혼합물을 pH 4에 이를 때까지 농축 HCl(~7.5 mL)로 조심스럽게 처리하였다. 5 분간 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 H2O로 완전히 세정하였다. 건조하여 순수 5-부틸-6-메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-피리미딘-4-온을 옅은 오프-백색 고체상으로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.28 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.30-1.21 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. MS: m/z 199 [M + 1].
단계 2. 5-부틸-6-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온의 제조
10% 수성 클로로아세트산(100 mL)내의 5-부틸-6-메틸-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-피리미딘-4-온을 환류하에서 3시간동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각하였다. 현탁액을 얼음 욕조에 수분간 두어 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 고체물질을 H2O로 완전히 세정하고, 건조시켜, 백색 고체로서 순수 5-부틸-6-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.86 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. MS: m/z 183 [M + 1].
단계 3. 5-부틸-2,4-디클로로-6-메틸-피리미딘의 제조
DMF (0.065 mL)를 함유하는 POCl3(15 mL)내의 5-부틸-6-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (1.76 g, 9.66 mmol)을 환류에서 4 시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 노란색 용액을 진공하에서 농축시켰다. 플라스크를 얼음 욕조에 두고, 분쇄한 얼음(~50-100 g)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 얼음이 녹을 때까지 심하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정하고, Na2SO4에 대하여 건조시킨 후, 농축시켜 순수 5-부틸-2,4-디클로로-6-메틸-피리미딘을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.74-2.57 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.55-1.40 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. MS: m/z 219 [M + 1].
단계 4. 5-부틸-2-클로로-4-메틸-6-페닐-피리미딘의 제조.
톨루엔-EtOH-H2O(4 ml-0.5 ml-2 mL)내에서의 5-부틸-2,4-디클로로-6-메틸-피리미딘 (711 mg, 3.24 mmol), 페닐보론산(475 mg, 3.89 mmol), Na2CO3(1.03 g, 9.73 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (187 mg, 0.162 mmol)의 혼합물을 환류에서 6 시간동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4에 대하여 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 8:1 헥산-EtOAc로 용출하고, 이어서, 7:1 헥산s-EtOAc로 용출하여 5-부틸-2-클로로-4-메틸-6-페닐-피리미딘을 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.45 (m, 5H), 2.65-2.62(m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.25 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
단계 5. 4-브로모메틸-5-부틸-2-클로로-6-페닐-피리미딘의 제조
AcOH (2 mL)내의 5-부틸-2-클로로-4-메틸-6-페닐-피리미딘 (215 mg, 0.825 mmol) 및 Br2(0.042 ml, 0.825 mmol)의 용액을 80°C에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각한 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 Et2O와 반 포화된 수성 NaHCO3사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 다시 한번 재추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4에 대하여 건조하고, 농축하여, 소량의 SM 및 디브로모 물질을 포함하는, 305 mg의 조 4-브로모메틸-5-부틸-2-클로로-6-페닐-피리미딘으로 수득하였다. 이 물질은 추가 정제없이 사용하였다.
단계 6. 4-{[(5-부틸-2-클로로-6-페닐-피리미딘-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르의 제조.
K2CO3(300 mg)을 함유하는 CH3CN내의 정제되지 않은 4-브로모메틸-5-부틸-2-클로로-6-페닐-피리미딘 (288 mg) 및 4-{[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르(190 mg, 0.606 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 이 반응을 4-브로모메틸-5-부틸-2-클로로-6-페닐-피리미딘를 완전히 소비할때 까지 TCL에 의해 모니터링하였다(24 시간). 이어서, 혼합물은 CH2Cl2로희석하고 여과하였다. 여과물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5:1 헥산-EtOAc 및 이에 이은 4:1 헥산-EtOAc에 ]의한 용출에 의해 215 mg의 순수 4-{[(5-부틸-2-클로로-6-페닐-피리미딘-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44-7.33 (m, 7H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.90 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: m/z 572 [M + 1].
단계 7. 4-{[(5-부틸-2-이소부톡시-6-페닐-피리미딘-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조산의 제조.
NaH (60% 광물성 오일내에서 분산) (~40 mg)를, 이소부틸알코올(0.5 mL)을 함유하는 THF (3 mL)내에서의 4-{[(5-부틸-2-클로로-6-페닐-피리미딘-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르 (46 mg, 0.0804 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고, 이어서, 2 시간동안 환류하였다. 다음, H2O(0.5 mL)를 첨가하고, 추가 30분간 가열을 지속하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 pH 4-5가 될 때까지 AcOH 몇 방울로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 두 번 추출하였
다. 조합된 추출물을 Na2SO4에 대해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 20:1 CHCl3-MeOH로 용출시켜 분취 TLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 밴드로부터 28.4 mg의 4-{[(5-부틸-2-이소부톡시-6-페닐-피리미딘-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-메틸}-벤조산을 무색 검으로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.02 (br, 2H), 7.39 (br, 7H), 6.87 (br s, 1H), 6.78 (br s, 2H), 4.21 (br s, 4H), 4.12 (br d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (br, 4H), 3.54 (br s, 2H), 2.54 (br m, 2H), 2.13 (br, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.94 (br 4H), 0.60 (br, 3H) ppm. MS: m/z 596 [M + 1].
실시예 22. 5-{3-[(3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-프로필}-이속사졸-3-올 및 5-{3-[(3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-펜틸}-이속사졸-3-올의 제조
단계 1. 5-(3-벤질옥시-이속사졸-5-일)-프로펜날 (메이저) 및 5-(3-벤질옥시-이속사졸-5-일)-펜타-2,4-디에날의 제조.
(트리페닐포스포아닐리덴)아세트알데히드 (785 mg, 2.58 mmol)를 실온에서, 5:1 톨루엔-CH3CN (12 mL)내의, (Eur. J. Org. Chem. 1998, 473-479에 따라 제조된) 3-벤질옥시-이속사졸-5-카르브알데히드 (403 mg, 1.98 mmol)용액의 일부분에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 밤샘 교반하였다. 검은색 용액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4:1 헥산-EtOAc으로 용출하여 3-(3-벤질옥시-이속사졸-5-일)-프로페날(메이저)와 5-(3-벤질옥시-이속사졸-5-일)-펜타-2,4-디에날 (마이너)의 약 2:1 혼합물을 수득하였다. 진단 1H NMR 시그날 : 메이저: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.31 (s, 2H) ppm. 마이너: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.30 (s, 2H) ppm.
10% Pd/C의 촉매량을 함유하는 10 ml의 EtOAc내의 에날 혼합물의 용액을 H2의 분위기(이중으로 채워진 밸룬)하에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 여과물을 추가 정제없이 사용되는 무색의 오일로 농축시켰다.
단계 2. [3-(3-벤질옥시-이속사졸-5-일)-프로필]-(3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아민 (메이저)및 [5-(3-벤질옥시-이속사졸-5-일)-펜틸]-(3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아민 (마이너)의 제조
1,2-디클로로에탄(5 mL)내의 (3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아민(134 mg, 0.325 mmol) 및 앞선 반응으로부터의 조 알데히드 혼합물 (75 mg)의 용액에 5 방울의 AcOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 이어서, NaBH(OAc)3 (103 mg, 0.488 mmol)을 일부분에 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 60시간 교반하고, 다음, 반포화된 NaHCO3을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분간 교반하고, 이어서, CH2Cl2로 두 번 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4에 대하여 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC로 정제하여, [3-(3-벤질옥시-이속사졸-5-일)-프로필]-(3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아민 (메이저) 및 [5-(3-벤질옥시-이속사졸-5-일)-펜틸]-(3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아민 (마이너)의 분리할 수 없는 혼합물을 수득하였다.
진단 1H NMR 신호 : 메이저 : 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.52 (s, 1H), 5.21 (s, 2H) ppm. 마이너 : 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.61 (s, 1H), 5.23 (s, 2H) ppm. MS: m/z 627 [M +1] (메이저) and 655 [M + 1] (마이너).
단계 3. 5-{3-[(3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-프로필}-이속사졸-3-올 및 5-{3-[(3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-펜틸}-이속사졸-3-올의 제조
AcOH (5 mL)내의 30% HBr내에서의 이전 반응의 아민 혼합물 용액을 실온에서 밤샘 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 두 개의 아민을 분리하게 위해 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 순수분획을 농축시켜 이들의 원래 부피의 약 10%로 하였다. 잔여혼합물의 pH를 약 4로 조정하기 위해 AcOH 몇 방울로 처리하였다. 이어서, 혼합물은 CH2Cl2로 3회 처리하였다. 조합한 혼합물을 Na2SO4에 대하여 건조시키고, 무색검의 형태로 순수아민으로 농축시켰다.
5-{3-[(3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-프로필}-이속사졸-3-올: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 6.81-6.73 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (pent, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.99 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.71 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: m/z 537 [M + 1].
5-{5-[(3-부틸-5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-펜틸}-이속사졸-3-올: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 6.81-6.72 (m, 3H), 5.60 (s, 1H),
4.21 (s, 4H), 3.97 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61-1.25 (m, 8H), 1.02 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: m/z 565 [M + 1].실시예 23. 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-페닐-2-O-톨릴-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민의 제조.
30ml의 무수 DMF내의 소디엄 하이드라이드(2.40g, 60% 광물성 오일 현탁액, 60 mmol)의 현탁액에, 30ml의 DMF내의 4-페닐이미다졸 (7.21 g, 50 mmol) 용액을 실온에서 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 70℃에서 1시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 이어서, 이소부탄 (9.66g, 52.5mmol, 1.05 eq.)을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 70℃까지 가열한 후, 추가 8시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 200ml의 얼음-물에 따르고, 에틸아세테이트(100 ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세정한 후, 무수 소디엄설페이트에 대해 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시킨 후, 실리카겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 9.08g의 1-부틸-4-페닐이미다졸을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 7.77 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, s), 7.36 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.23(1H, m), 7.20 (1H, s), 3.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.80 (2H, m), 1.36 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz); MS (+VE) m/z 201 (M+1).
60ml의 무수 THF내의 1-부틸-4-페닐이미다졸 (4.0g, 20mmol)의 용액에, -78℃에서 질소하에서, 헥산(1.6M, 13.13ml, 21mmol, 1.05eq.)내의 n-부틸리튬을 적하하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 40 ml의 THF내의 요오드(5.33g, 21mmol, 1.05 eq.)용액을 적하하여 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78 ℃에서 30분간 교반하고, 이어서, 실온까지 따뜻하게 하였다. 포화 암모늄클로라이드(30 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 감압하에서 증발시켜 THF를 제거하였고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물 및 염수로 세정하였다. Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 8:1 내지 5:1) 5.73 g의 1-부틸-2-요오드-4-페닐이미다졸을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 7.73 (2H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.36 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.24 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 7.2 Hz),1.79 (2H, m), 1.41 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz); MS (+VE) m/z 327 (M+1).
60ml의 봉합한 플라스크에 1-부틸-2-요오드-4-페닐이미다졸 (3.26 g, 10mmol)을 첨가하고, 5.5 ml의 아세트산, 16 ml의 37% 포름알데히드 및 7 g의 소디엄 아세테이트를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 115℃에서 10시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 50 ml의 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 pH = 9로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물 및 염수로 세정한 후, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과한 후 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 8:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 3.24 의 1-부틸-5-하이드록시메틸-2-요오드-4-페닐이미다졸을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 7.59 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.39 (2H, m), 7.31 (1H, m), 4.78 (2H, s), 4.00 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.78 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz); MS (+VE) m/z 357(M+1).
1-부틸-5-하이드록시메틸-2-요오드-4-페닐이미다졸 (1.96 g, 6.1 mmol)을 20 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 티오닐 클로라이드 5당량을 첨가하고 얻어진 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 20 ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 증발시켜 임의의 잔여 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 조 생성물을 20 ml의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(2 eq.)를 함유하는 아세토니트릴(10 mL)내의 피페로닐 아민(2.0 eq.)의 얼음-냉각 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 100 ml 의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세정한 후,소디엄 설페이트에 의해 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 2:1 내지 1: 1)로 정제하여 2.28g 의 1-부틸-5-클로로메틸-2-요오드-4-페닐이미다졸을 수득하였다. MS (+VE) m/z 490 (M+1).
1,2-디클로로에탄(10 mL)내의 1-부틸-5-클로로메틸-2-요오드-4-페닐이미다졸(1.22 g, 2.5 mmol)의 용액에 피페로날(750 mg, 5.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 이어서, 10 방울의 아세트산을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 소디엄 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.1 g, 5.0 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤샘 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 8:1 내지 4: 1)에 의해 정제하여 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-2-요오드-5-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 7.57 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.31 (1H, m), 6.70-6.73 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.94 (4H, s), 4.01 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.71 (2H, s), 3.32 (4H, s), 1.41 (2H, m), 1.15 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.6 Hz); MS (+VE) m/z 624 (M+1).
1 ml의 톨루엔내의 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-2-요오드-5-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (62 mg, 0.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6 mg)의 용액에, 0.3 ml의 에탄올내의 수성 소디엄카보네이트 (0.4 ml의 2.0 N) 및 2-메틸페닐 붕산 (18 mg, 0.13 mmol, 1.3 eq.)을 질소하에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서8시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하고, 소디엄 설페이트에 의해 건조시켰다. Concentration and purification by 플래쉬 크로마토그래피에 의해 농축 및 정제하여 43mg의 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-페닐-2-o-톨릴-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (7.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.43~7.24 (7H, m), 6.77~6.67 (6H, m), 5.94 (4H, s), 3.87 (2H, t, J= 7.6 Hz), 3.78(2H, s), 3.37 (4H, s), 2.20 (3H,s), 1.17 (2H, m), 0.88 (2H, m), 0.63 (3H, t, J = 7.2 Hz); MS (+VE) m/z 588 (M+1).
실시예 24. 4-({[3-부틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸]-사이클로헥실메틸-아미노}-메틸)-2-하이드록시-벤즈아미드의 제조.
250 ml의 DMF내의 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(31.22 g, 0.2 mmol, 1.17 eq.)용액에 포타슘 카보네이트 (69 g, 0.5 mol)을 첨가하였다. 2-브로모-4'-메톡시아세토프논을 200 ml의 DMF내에 용해시키고 55℃에서 반응 플라스크에 적하하여 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 1000 ml의 얼음-물에 따라 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml x 4)로 추출한 후, 물 및 염수로 세정한 후, 소디엄 설페이트에 대해 건조하였다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 30 g의 2-페닐-4-(4-메톡시페닐)이미다졸을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 7.86 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.43~7.25 (5H, m), 6.93(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.83 (3H, s); MS (+VE) m/z 251 (M+1).
포타슘 하이드록사이드 (4.36, 76 mmol, 1.3 eq.)를 40 ml의 무수 DMSO에 현탁시키고, 현탁액에 실온에서 2시간에 걸쳐 80 ml의 DMSO내의 2-페닐-4-(4-메톡시페닐)이미다졸 (15.02, 60 mmol) 및 브로모부탄(8.63 g, 63 mmol, 1.05 eq.)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 24시간에 걸쳐 교반하고, 이어서, 400 ml 의 얼음-물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml x 4)로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 이어서, 무수 소디엄설페이트에 의해 건조시켰다. 용매를 건조시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 16.73 g의 4-({[3-부틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-3H-이미다졸을 수득하였다. MS (+VE) m/z 307 (M+1).
150 ml의 봉합 플라스크에 4-({[3-부틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-3H-이미다졸 (10.72, 35 mmol)을 첨가하고, 이어서, 24 ml의 아세트산 및 24 ml의 37% 포름알데히드를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃ 에서 8 시간동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 유기용매를 증발시키고, 잔류물을 100 ml의 물로 희석시키고, 소디엄 하이드록사이드 용액으로 염기화시키고, 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml x 4)로 추출한 후, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4에 의하여 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 8:1 내지 1:1)를 통해 농축 및 정제하여, 10.0의 4-({[3-부틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메탄올을 백색 고체형태로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (7.58 (2H, dd, J = 8.7 Hz), 7.354~7.51(2H, m), 7.44~7.38 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.59 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.784 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.16(2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.2 Hz); MS (+VE) m/z 337(M+1).
4-({[3-부틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메탄올 (6.72 g, 20 mmol)을 30 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 용액에 5 당량의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2h시간 동안 교반하고, 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 20 ml의 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 다시 증발시켜 잔여 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류 조 생성물을 30 ml의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 2 당량의 포타슘 카보네이트를 함유하는 20 ml의 아세토니트릴내의 얼음-냉각된 사이클로헥산메틸 아민 (2.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 200 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 2:1 내지 1: 1)를 통해 11.26 g의 4-({[3-부틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸]-사이클로헥실메틸-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 7.64~7.60 (4H, m), 7.47~7.40 (3H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.11 (2H, m), 3.87 (2H, s), 3.84 (3H,s), 2.52 (2H, d, J = 6.4 Hz), 0.91~1.77 (15H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.2 Hz); MS (+VE) m/z 432 (M+1).
50ml의 무수 아세토니트릴내의 4-({[3-부틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸]-사이클로헥실메틸-아민 (4.0 g, 9.31 mmol) 및 3-아세톡실-4-tert-부톡시카르보닐-벤질 브로마이드 (3.37 g, 10.24 mmol, 1.1 eq.)의 용액에 무수 포타슘 카보네이트 (2.82 g, 20.5 mmol, 2.2 eq.)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 50℃까지 온도를 증가시키고, 밤샘 교반하였다. 고체 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 조합한 유기물을 건조시켜 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 3.99 g의 4-({[3-부틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸]-사이클로헥실메틸-아미노}-메틸)-2-아세톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS (+VE) m/z 680 (M+1).
4-({[3-부틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸]-사이클로헥실메틸-아미노}-메틸)-2-아세톡시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (3.99 g, 5.87 mmol)를 50 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액에 10 ml 의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 30 ml의 톨루엔 (5 ml의 THF를 함유)에 용해시키고, 용액에 6 당량의 티오닐 클로라이드를 0℃에서 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 60℃까지 가열한 후, 밤샘 교반하였다. 용매 및 잔류 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔류물을 50 ml의 클로로포름에 용해시키고 농축 수성 암모늄 하이드록사이드 용액에 천천히 심하게 교반하면서 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 클로로포름층을 수집하고, 수성상을 클로로포름 (50 ml x 2)으로 추출하고, 조합된 유기물을 건조하여 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 60 ml의 메탄올에 용해시키고, 30 ml의 포화 수성 소디엄 바이카보네이트 용액과 30 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 40-45℃에서 밤샘 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml x 3)으로 추출하고, 소디엄 설페이트에 의해 건조시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 농축 및
정제하여 2.74 g의 4-({[3-부틸-5-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸]-사이클로헥실메틸-아미노}-메틸)-2-하이드록시-벤즈아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39~7.51 (5H, m), 7.27 (H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (1H,d, J = 1.5Ha), 6.57 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 4.15 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.36 (2H, s), 2.19 (2H, d, J = 6.9 Hz), 0.77~1.80 (15H, m), 0.70 (3H, t, J = 6.9 Hz); MS (+VE) m/z 581 (M+1).
실시예 25. (3-부틸-5-클로로-2-O-톨릴-3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-클로로-1H-인돌-5-일메틸)-(3-메틸-부틸)-아민의 제조.
0℃로 냉각된, 5 ml의 무수아세토니트릴내의, (3-부틸-5-클로로-2-o-톨릴-3H-이미다졸-4-일메틸)-(1H-인돌-5-일메틸)-(3-메틸-부틸)-아민(150 mg, 0.31 mmol)의 용액에, NCS (44 mg, 0.33 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 40℃에서 밤샘 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 112 mg의 (3-부틸-5-클로로-2-o-톨릴-3H-이미다졸-4-일메
틸)-(3-클로로-1H-인돌-5-일메틸)-(3-메틸-부틸)-아민을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ( 9.39 (1H, s), 7.52 (1H, S), 7.11~7.36 (6H, m), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.67 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 1.62 (1H, m), 1.45 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.10 (2H, m), 0.84 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.73 (2H, m), 0.47 (3303H, t, J = 6.9 Hz); MS (+VE) m/z 511 (M+1).
실시예 26. 5-{[(3-부틸-5-클로로-2-O-톨릴-3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-1H-인돌-3-카르보니트릴
5 ml의 무수 아세토니트릴내의 얼음-냉각된 5-{[(3-부틸-5-클로로-2-o-톨릴-3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-1H-인돌 (173 mg, 0.363 mmol)용액을, 질소하에서, 1 ml의 아세토니트릴내의 클로로술포닐 이소시아네이트 (69.5 mg, 0.491 mmol, 1.35 eq.)에 첨가하고, 20분 교반한 후, 2 ml의 아세토니트릴내의 DMF(30.1 mg)용액을 적하하여 첨가하고, 1시간 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 따라 붓고 암모늄 하이드록사이드 용액을 염기화시켰다; 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 소디엄 설페이트에 의해 건조시켰다. 용매를 증발시켰다; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 11mg의 5-{[(3-부틸-5-클로로-2-o-톨릴-3H-이미다졸-4-일메틸)-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-1H-인돌-3-카르보니트릴을 백색고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (7.63 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 3 Hz), 7.15~7.36 (4H, m), 7.07 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 6.89~6.93 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.65 (2H, s), 3.57 (2H, s), 2.55 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.02 (3H, s), 1.62 (1H, m), 1.46 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.14 (2H,m), 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.75 (2H, m), 0.51 (3H, t, J = 7.2 Hz); MS (+VE) m/z 502 (M+1).
실시예 27. (R)-[1-(3-부틸-2-페닐-3H-이미다졸E-4-일)-펜틸]-사이클로헥실메틸-(4-메톡시-벤질)-아민의 제조.
(R)-(3-부틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸렌)-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-아민 (192). 벤젠내의 알데히드 138 (4.05 g, 14 mmol) 및 SAMP (2 g, 15 mmol)의 용액을 아르곤하에서 Dean-Stark 트랩으로 15시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 추가 정제없이 다음 단게를 위해 사용하였다. LC-MS (MH+): 341.
(R,S)-[1-(3-부틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-펜틸]-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-아민 (193). THF(15 mL)내의 조 192 (14 mmol)용액을, 무수 THF (15 mL)내의 아르곤하의 BuLi (헥산내의 2.5 M, 12.5 ml, 31 mmol)용액에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 15시간에 걸쳐 실온으로 가열하고, 포화 소디엄 바이카보네이트로 켄치하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 물로 세정하고, 소디엄 설페이트에 대해 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 원하는 생성물을 무색의 시럽으로서 수득하였다. 수율 : 5.1 g; [α]D-72 (c = 1.2, CHCl3); LC-MS (MH+): 399.
(R)-1-(3-부틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-펜틸아민 (194).
보란-THF 착체 (1 M in THF, 54 ml, 54 mmol)를 무수 THF (25 mL)내의 아르곤하의 193 (1.43 g, 3.6 mmol) 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아르곤하에서 16시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 10% HCl (20 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에테르로 추출하였다. 수성상을 고체 포타슘 카보네이트로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색의 오일로서 얻었다. 수율: 0.6 g; LC-MS (MH+): 286.
(R)-[1-(3-부틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-펜틸]-사이클로헥실메틸렌-아민 (196) 및 [1-(3-부틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-펜틸]-사이클로헥실메틸-아민 (197). 벤젠내의, 아민 194 (440 mg, 1.54 mmol) 및 사이클로헥실메틸알데히드 (173 mg, 1.6 mmol) 용액을 16시간 동안 아르곤하에서 Dean-Stark트랩으로 환류시켰다. 이어서, 용매를 제거하고 잔류물 196을 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (MH+): 380. 조 196을 무수 메탄올 (10 mL)내에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 소디엄 보로하이드라이드(80 mg)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 켄치하고, 대부분의 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 소디엄 바이카보네이트 및 염수로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제하여 무색오일을 수득하였다. 수율 : 560 mg; [α]D -5.8 (c = 1, CHCl3); LC-MS (MH+): 382.
(R)-[1-(3-부틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-펜틸]-사이클로헥실메틸-(4-메톡시-벤질)-아민 (199). 이 화합물은, 화합물 145의 제조를 위한 실시예 9에 설명된 방식을 따라 아민 197 및 알데히드 198로부터 제조하였다. 199의 에난티오머 초과값은 키랄 컬럼에 의해 확인된 97.5%보다 컸다.
[α]D-14.4 (c = 1, CHCl3); LC-MS (MH+): 502; 1H NMR (400MHz, CDCl3) ( 7.46-7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.76-3.61 (m, 5H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 5H), 1.46-1.34 (m, 4H), 1.26-0.99 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82-0.71 (m, 2H), 0.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 28. (S)-[1-(3-부틸-2-페닐-3H-이미다졸E-4-일)-펜틸]-사이클로헥실메틸-(4-메톡시-벤질)-아민의 제조.
표제 화합물 200은 RAMP를 사용한 실시예 20에서와 동일한 방식으로 제조된다. 분석 데이터는 광회전을 제외하고는 화합물 199의 것과 동일하다.
실시예 29. (R)-4 ({부틸-[1-(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤즈아미드의 제조.
(R)-4({부틸-[1-(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤조산 (202). 이 화합물은 출발물질로서 알데히드 201을 사용한 실시예 20에서와 동일한 방식으로 제조하였다. 4-포르밀벤조산을 환원적 아미네이션 단계에서 사용하였다. LC-MS (MH+): 510.
(R)-4({부틸-[1-(3-부틸-2,5-디페닐-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미노}-메틸)-벤즈아미드 (204). 무수 클로로포름내에서의 화합물 202 (110 mg, 0.2 mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드 (0.2 mL)로 환류하에서 2 시간동안 처리하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 진공하에서 증발시켜 염화산 203을 생성하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 암모늄 하이드록사이드 (물내의 30%, 2 mL) 및 클로로포름 (4 mL)의 심하게 교반한 용액에 실온에서, 클로로포름내의 203 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤샘 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물, 포화 소디엄바이카보네이트 및 염수로 세정하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 204를 수득하였다. 수율 : 98 mg. LC-MS (MH+): 509; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.12 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44-1.13 (m, 4H), 0.88-0.75 (m, 6H).
실시예 29-40. 다양한 4-치환 이미다졸 유도체의 제조
실시예 29. 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-디메톡시메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)아민 (212)의 제조
3-브로모-1,1-디메톡시-프로판-2-온 (206). 브롬 (80 g, 0.5 mol)을 무수 메탄올 (400 mL)내의 1,1-디메톡시-프로판-2-온 205 (59 g, 0.5 mol)용액에 0 ℃에서 적하하여 첨가하고, 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 진공하에서 건조시키고, 추가 정제없이 사용하였다.
4-디메톡시메틸-2-페닐-1H-이미다졸 (208). 무수 DMF (25 mL) 내의 벤즈아미딘 207 (1.44 g, 12 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (4.1 g, 30 mmol) 용액에, 무수 DMF (10 mL) 내의 3-브로모-1,1-디메톡시-프로판-2-온 206 (1.97 g, 10 mmol) 용액을 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50-60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기상을 물 (3 x 20 mL) 및 염수로 세정하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체형태의 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 2.08 g; LC-MS (MH+): 219. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 7.88-7.85 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 3.36 (s, 6H).
1-부틸-4-디메톡시메틸-2-페닐-1H-이미다졸 (209). 무수 DMSO (15 mL)내의 4-디메톡시메틸-2-페닐-1H-이미다졸 208 (2.18 g, 10 mmol) 및 n-부틸 브로마이드 (2.74 g, 20 mmol)의 용액을 DMSO (20 mL)내의 분말화된 포타슘 하이드록사이드(0.96 mg, 15 mmol)의 현탁액에 3시간에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 물(3회) 및 염수로 세정하고, 무수 소디엄설페이트에 의해 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔존물을 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 2.5 g; LC-MS (MH+): 275.
3-부틸-5-디메톡시메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-카르브알데히드 (210). 무수THF내의 1-부틸-4-디메톡시메틸-2-페닐-1H-이미다졸 209 (2.74 g, 10 mmol)의 용액에 질소하에서 -78℃에서, n-BuLi (헥산에서의 1.6 M, 7.5 ml, 12 mmol)을 적하하여 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 무수 DMF (4 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 및 에틸 아세테이트를 0℃에서 가하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기상을 염수로 세정하고, 무수 소디엄 설페이트에 의해 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체형태로서 원하는 생성물을 수득하였다. 수율 : 1.94 g; LC-MS (MH+): 303. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 10.18 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 6H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-디메톡시메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (211). 무수 메탄올 (35 mL)내의 3-부틸-5-디메톡시메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-카르브알데히드 (2.1g, 7 mmol) 및 피페랄 아민 (7 mmol)의 용액을 실온에서 밤샘 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 소디엄 보로하이드라이드 (7 mmol)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 켄치시키고, 대부분의 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 소디엄 설페이트에 대해 건조시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 시럽형태로 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 2.62 g; LC-MS (MH+): 438.
비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-디메톡시메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)아민 (212). 이 화합물은, 실시예 7에서의 129를 제조하는 공정에 따라 제조하였다. LC-MS (MH+): 572.
실시예 30. 5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (213)의 제조.
THF (5 mL)내에서의 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-디메톡시메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)아민 212 (571 mg, 1 mmol)을 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(380 mg, 2 mmol)로 실온에서 밤샘 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 소디엄바이카보네이트 및 염수로 세정하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 510 mg; LC-MS (MH+): 526.
실시예 31. 5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 (214).
아세톤 (10 mL) 및 물 (5 mL)내의 5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 213 (263 mg, 0.5 mmol)의 용액에 설팜산 (107 mg, 1.1 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 소디엄 클로라이트 (63 mg, 0.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 30분간 교반하였다. 아세톤의 대부분을 증발시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 소디엄 설페이트에 대하여 건조시켰다. 용매를 제거하고, 생성물을 진공하에서 건조하였다. 수율: 281 mg; LC-MS (MH+): 542.
실시예 32. 5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메티 에스테르 (215).
메탄올 (5 mL)내의 5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 214 (54 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 방금 제조한 디아조 메탄 에테르용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 농축시켜 원하는 메틸 에스테르를 제조하였다. LC-MS (MH+): 556.
실시예 33. 2-{5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-
페닐-1H-이미다졸-4-일}-프로판-2-올 (216).
아르곤하의 -78℃에서의 무수 THF (2 mL)내의 5-[(비스 -벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 메티 에스테르 215 (40 mg, 0.08 mmol)용액에 메틸 리튬 (에테르에서의 1M 용액, 0.2 ml, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응을 포화 암모늄 클로라이드로 켄치하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정한 후, 소디엄 설페이트에 대해 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 농축, 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 35 mg; LC-MS (MH+): 556.
실시예 34. {5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일}-메탄올 (217).
실온에서의 무수 메탄올 (5mL)내의 5-[(비스 -벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 213 (52 mg, 0.1 mmol)의 용액에 소디엄 보로하이드라이드 (10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄치하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 소디엄 설페이트에 대해 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 51 mg; LC-MS (MH+): 528.
실시예 35. 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-메톡시메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (218).
아르곤하의 0℃ 하에서 무수 THF (5 mL)내의 {5-[(비스 -벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일}-메탄올 217 (52 mg, 0.1 mmol) 및 NaH (5 mg)용액에 요오드메탄 (0.05 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매 및 과량의 MeI을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 41 mg; LC-MS (MH+): 542.
실시예 36. 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(1'-부틸-2'-페닐-1'H-[1,4']바이이미다졸릴-5'-일메틸)-아민 (219).
실온에서의 무수 아세토니트릴 (5 mL)내의 {5-[(비스 -벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일}-메탄올 217 (52 mg, 0.1 mmol)용액에 CDI (21 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 MeI를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 561 mg; LC-MS (MH+): 578.
실시예 37. 1-{5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노)-메틸]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일}-에탄올 (220).
이 화합물은, 원하는 생성물을 얻기 위해 216의 제조에 대해 설명한 방식으로 제조하였다 ; LC-MS (MH+): 542.
실시예 38. 1-{5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노)-메틸]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일}에타논 (221).
무수 THF (5 mL)내의 1-{5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노)-메틸]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일}-에탄올 220 (54 mg, 0.1 mmol)의 용액을 환류하에 5시간 동안 MnO2 (100 mg)로 산화시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 38 mg; LC-MS (MH+): 540.
실시예 39. 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-디메틸아미노메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일}-아민 (222).
이 화합물은 원하는 생성물을 얻기 위해, 212의 제조를 위해 설명한 방식으로 제조하였다; LC-MS (MH+): 542.
실시예 39. 5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노)-메틸]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸E-4-카르복실산 디메틸아미드 (223).
무수 디클로로메탄 (3 mL)내의 5-[(비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르복실산 214. (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 디메틸아민 (THF내의 1M 용액, 0.4 ml, 0.4 mmol) 및 DCC (0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 증발시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 25 mg; LC-MS (MH+): 569.
실시예 40. 비스-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(3-부틸-5-디플루오로메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (224).
-78℃에서 아르곤하의, 무수 디클로로메탄(2 mL)내의 5-[(비스 -벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-아미노]-1-부틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 213 (42 mg, 0.8 mmol)의 용액에 DAST(0.11 ml, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 33 mg; LC-MS (MH+): 548.
실시예 41. 2-(2,6-디에틸페닐)-4-클로로이미다졸-5-카르복시알데히드의 제조.
2,6-디에틸페닐보론산의 합성
2,6-디에틸 브로모벤젠(38.2 g, 180.2 mmol)을 -75℃에서의 THF(380 mL)내의 n-BuLi (사이클로헥산내의 2.0 M, 99.1 ml, 198.2 mmol)의 용액에 추가 깔때기를 통해 1시간의 기간에 걸쳐 적하방식으로 첨가하였다. 첨가후에, 반응 혼합물을 -75 ℃에서 30분간 교반하였다; 트리메틸보레이트(28.1 g, 270.3 mmol)을 40분간의 기간에 걸쳐 천천히 추가하였다. 반응 혼합물을 밤샘 실온으로 가열하였다. 2N HCl (250 mL)을 천천히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에테르 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4에 대해 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 헥산(400 mL)을 잔류물에 첨가하여, 백색 침전물이 형성되었다. 여과하고, 진공하에서 건조시켜 19.0 g의 2,6-디에틸페닐 보론산을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3) 7.22 (t, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.64 (q, 4H), 1.22 (t, 6H).
1-메톡시에틸-3,4-디클로로이미다졸의 합성
무수 DMF (5 mL)내의 1 mmol의 3,4-디클로로이미다졸의 용액을 0℃에서 질소하에서 소디엄 하이드라이드(1.05 mmol)으로 자석교반하면서 처리하였다. 30분 후, 2-클로로에틸 메틸 에테르 (1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, 소디엄 설페이트에 대해 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 1-메톡시에틸-3,4-디클로로이미다졸을 수득하였다.
2-브로모-1-메톡시에틸-3,4-디클로로이미다졸의 합성
아세토니트릴 (50 mL)내의 1-메톡시에틸-3,4-디클로로이미다졸 (1.95 g, 10 mmol)의 용액에 NBS (1.86 g, 1.05 mmol)를 실온에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분가 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고,
물, 염수로 세정하고, MgSO4에 대하여 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 증발시켜 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 100/5)에 의해 정제하여 2-브로모-1-메톡시에틸-3,4-디클로로이미다졸을 수득하였다.
2-(2,6-디에틸페닐)-1-메톡시에틸-3,4-디클로로이미다졸의 합성
봉합된 튜브내의, 톨루엔/2M Na2CO3(30 ml/15 mL)내의 2-브로모-1-메톡시에틸-3,4-디클로로이미다졸 (2.74 g, 10 mmol), 2,6-디에틸페닐보론산 (2.14 g, 12 mmol.) 및 Pd(PPh3)4 (0.23 mg, 0.2 mmol)을 함유하는 용액을 디개스(degass) 하고, 이어서, 밤샘 110℃까지 가열하였다. 유기층을 분리하고, 진공하에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 100/5)로 정제하여 2-(2,6-디에틸페닐)-1-메톡시에틸-3,4-디클로로이미다졸을 수득하였다.
2-(2,6-디에틸페닐)-1-메톡시에틸-4-클로로-이미다졸-3-카르복스알데히드의 합성
무수 THF내의 N-메톡시에틸 2-(2,6-디에틸페닐)-1-메톡시에틸-3,4-디클로로이미다졸 (3.27 g, 10 mmol.)의 용액에 n-BuLi (1.6M in 헥산) (9.4 ml, 15 mmol)을 -78℃에서 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 무수 DMF (3 equiv.)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 min분간 교반하고, 이어서, 실온으로 천천히 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4에 대해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-디에틸페닐)-1-메톡시에틸-4-클로로-이미다졸-3-카르복스알데히드를 수득하였다. 이 물질을 도식 10 및 실시예 4-9 및 관련 실시예들에서 기술된 화학식 I의 다양한 화합물을 제조하는데 사용하였다.
실시예 42. 경구 및 정맥내 투여용 약리학적 제제
A. C5a 길항제 및 C5a 수용체 길항제가 아닌 항-관절염제를 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분 양
C5a 수용체 길항제 5mg - 500 mg
C5a 수용체-불활성화 치료제 1 mg -500 mg
희석제, 바인더, 디스티그런트(distigrant)
윤활제, 첨가제 q.s. 200-400 mg.
B. 유일한 활성성분으로서의 C5a 수용체 길항제를 포함하는 정제는 다음과 같이 제조할 수 있다.
성분 mg mg
C5a 수용체 길항제 10 50
미세결정 셀룰로오스 70.4 352
과립성 만니톨 15.1 75.5
크로스카멜로스 소디엄 3.0 15.0
콜로이드 실리콘 디옥사이드 0.5 2.5
마그네슘 스테아레이트(미세분말) 1.0 5.0
Total (mg) 100 500
C. C5a 수용체 길항제 및 C5a 수용체 불활성화제를 함유하는 정제는 다음과 같이 제조될 수 있다:
성분 mg mg
C5a 수용체 길항제 10 25
C5a 수용체 불활성화 치료제 10 25
미세결정 셀룰로오스 40 100
변형된 식용 옥수수 전분 1.05 4.25
마그네슘 스테아레이트 1.25 0.5
D. C5a 수용체 길항제 및 C5a 수용체 불활성화제를 함유하는 정맥내 제제는 다음과 같이 제조될 수 있다 :
성분 양
C5a 수용체 길항제 0.5 - 10 mg
C5a 수용체 불활성화 치료제 0.5 - 10mg
소디엄 시트레이트 5 - 50 mg
시트산(Citic Acid) 1 - 15 mg
소디엄 클로라이드 1 - 8 mg
주사용 물 1.0 리터로 함
E. C5a 수용체 길항제 및 C5a 수용체 불활성화제를 함유하는 경구 현탁액은 다음과 같이 제조할 수 있다:
성분 5 ml 용량당 양
C5a 수용체 길항제 5 -100 mg
C5a 수용체 불활성화 치료제 5 - 100 mg
폴리비닐피롤리돈 150 mg
폴리 옥시 에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 25 mg
벤조산 10 mg
소르비톨용액 (70%) 5 mL로 함.
실시예 43. 추가적인 C5A 조절자
표 I-IV에 표시된 본 발명의 추가화합물들은 도식 1-11에 제공되고 및 실시예 1 - 41에서 구체적으로 설명한 방법들에 의해 제조한다. Ca2+ 가동화 분석 Ki<1uM 으로 표지된 컬럼에서 별표로 표시된 화합물들은, 실시예 35에서 주어진 C5a 수용체 매개 칼슘 가동화의 표준분석에서 테스트되고, 1μM 미만의 Ki를 나타내는 것을 확인하였다. 표 I-IV에서 나타낸 LC/MS 데이터는 다음의 기계 및 방법을 사용하여 얻었다. MS 분광학 데이터는, WATERS 600 pump, WATERS 2487 듀얼 파장 측정기, GILSON215 Autosampler 및 GILSON841 Microinjector가 설치된, WATERS ZMD 2000 질량 분광 측정기를 사용하여, 15V 콘 전압(Cone voltage)으로, 양성 이온 모드에서 얻어진, 일렉트로스프레이 MS이다. MassLynx version 3.4 소프트웨어를 사용하여 데이터 수집 및 분석을 행하였다.
샘플 2-20 μL를 33 x 4.6mm YMC ProPack C18;5u 컬럼에 주입하고, 4 mL/분 유속에서의 2-상 직선 농도구배를 사용하여 용출시켰다. 샘플은 220 및 254nm에서 측정하였다. 용출 조건은 다음과 같다: 이동상 A-95/5/0.1 물/메탄올/TFA, 이동상B-5/95/0.1 물/메탄올/TFA.
농도구배 - 시간 (분) %B
0 10
0.01 10
2.0 100
3.5 100
3.51 10
3.52
농도구배에 대한 총 운전시간은 4.0분이었다.
실시예 44. 본 발명의 방사표지된 프로브 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 방사성동위원소를 포함하는 전구물질을 사용하여 이들을 합성함으로써 본 발명의 화합물을 방사성 표지된 프로브로서 제조하였다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 탄소 (바람직하게는14C), 수소 (바람직하게는3H), 황 (바람직하게는35S), 또는 요오드 (바람직하게는125I) 중 적어도 어느 하나의 형태로부터 선택된다. 이러한, 방사성 표지된 프로브는, 방사성 표지된 프로브 화합물의 상업적 합성을 전문적으로 행하는 방사성 동위원소 공급업체에 의해 편의적으로 합성될 수 있다. 이러한 공급업체들은 Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; 및 Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.을 포함한다.
또한, 트리튬 표지 프로브 화합물들은 삼중수소화된 아세트산에서의 플래티늄-촉매화 교환, 삼중수소화된 트리플루오로아세트산에서의 산-촉매화 교환, 또는, 삼중수소 가스중 이질성-촉매화 교환을 통해 촉매적으로 제조된다. 이러한 제조방법은 본 발명의 화합물을 기질로서 사용하여, 상기에서 언급하여 나열한 공급업체들 중 어느 하나에 의해 상업적 방사성 표지로서 편리하게 수행된다. 또한, 특정 전구체들은 적합하게는, 삼중수소가스로 트리튬-할로겐 교환, 불포화 결합의 트리튬 가스로 환원 또는 소디엄 보로트리티드를 사용한 환원을 수행할 수도 있다.
실시예 45. 수용체 자기방사성 사진술
수용체 자기방사성 사진술 (수용체 맵핑)은 상기 실시예에서 설명한 바와 같이 제조된 본 발명의 방사성표지된 화합물을 사용하여, 쿠하르(Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York)에 의해 기술된 바와 같이 생체외에서 수행한다.
실시예 46. C5A 수용체 매개 화학주성을 위한 분석
이 분석은 C5a 수용체 매개 화학주성의 표준 분석이다. 인간 전단구 U937 세포 또는 정제된 인간 또는 비-인간 호중구를 본 분석 실행 48시간 전에 디부티릴 cAMP로 처리하였다. 인간 호중구 또는 또 다른 포유동물중으로부터 유래된 것을 분리시킨 후 직접 사용하였다. 세포를 침전시키고, 0.1% 소태아 혈청 (FBS) 및 10 μg/ml 칼세인 AM (형광염료)를 포함하는 배양배지에 재현탁시켰다. 이어서, 이러한 현탁액을 37℃에서 30분간 인큐베이트하여 세포들이 형광염료를 흡수하도록 하였다. 이어서, 현탁액을 간단히 원심분리하여 세포를 침전시키고, 이어서, 0.1% FBS를 포함하는 배지에 재현탁하여 약 3 x 106세포/mL의 농도가 되도록 하였다. 이러한 세포 현탁액을 일정량 분취하여, 담체 (1% DMSO) 또는 다양한 농도의 관심의 화합물을 포함하는 깨끗한 테스트 튜브에 옮기고, 실온에서 30분간 인큐베이트하였다. 화학주성 분석을 CHEMO TX 101-8, 96 웰 플레이트 (Neuro Probe, Inc.Gaithersburg, MD)에서 수행하였다. 플레이트의 웰 바닥을 바람직하게는 동일종의 포유동물의 호중구 또는 다른 세포로부터 유래된 0-10nM의 C5a (예를들어, 인간 U937 세포에 대한 인간C5a)을 포함하는 배지로 채웠다. 플레이트의 상단 웰은 세포현탁액(화합물 또는 담체-처리)으로 채웠다. 이어서, 플레이트를 60분 동안 조직배양 인큐베이터에 두었다. 플레이트의 상단 표면을 PBS로 세척하여 과량의 세포 현탁액을 제거하였다. 이어서, 웰 바닥으로 이동하는 세포의 수를 형광판독기를 사용하여 측정하였다. 화학주성 인덱스 (로딩된 세포의 총수에 대한 이동 세포의 비)를 각 화합물 농도에 대하여 계산하고 IC50값을 확인하였다.
관심이 되는 화합물의 존재하에 세포가 화학 주성을 유지하는지 확인하기 위한 대조군으로서 플레이트의 웰 바닥을 본 발명의 화합물이 바람직하게 화학주성을 저해하지 못하는 조건하에서 C5a 이외에 C5a 수용체 예를 들면, 지모산-활성화 혈청(zymosan-activated serum, ZAS), N-포르밀메티오닐-류실-페닐알라닌(FMLP) 또는 뉴코트리엔 B4 (LTB4))을 통해 화학 주성을 매개하지 못하는 다양한 농도의 화학-유인제로 충진할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 상기의 C5a 수용체 매개 화학주성 분석에서 1μM 미만의 IC50값을 보였다.
실시예 47. C5A 수용체의 발현
인간 C5a 수용체 cDNA를 1) 코작(Kozak) 리보좀 결합 부위를 추가한 전향 프라이머, 2) 추가 서열을 포함하지 않은 역향 프라이머 및 3) 주형으로서 Stratagene의 인간 태아 뇌 cDNA 라이브러리를 사용한 PCR에 의해 수득하였다. 얻은 PCR 생성물의 서열은 제라드 및 제라드(Gerard and Gerard, (1991) Nature 349:614-17)에 의해 기술되어 있다. PCR 생성물을, 클로닝 벡터 pCR-Script AMP (STRATAGENE, La Jolla, CA)안으로 Srf I 위치에서 서브클로닝하였다. 이어서, 제한효소 EcoRI 및 NotI을 사용하여 잘라내고, 발현을 위해, EcoRI 및 NotI으로 절단된 바큘로 바이러스 발현 벡터 pBacPAK 9 (CLONTECH, Palo Alto, CA)내로 적절한 배향으로 서브클로닝하였다.
실시예 48. C5A 발현을 위한 바큘로바이러스의 제조
인간 C5a (hC5a) 수용체 바큘로바이러스 발현 벡터는 바큘로골드 DNA (BD PharMingen, San Diego, CA)와 함께 Sf9 세포안으로 공동-트랜스펙션하였다. Sf9세포 배양 상청액을 트랜스펙션 3일후에 회수하였다. 재조합 바이러스-함유 상청액을 Hink's TNM-FH 인섹트 배지 (JRH Biosciences, Lenexa, KS)가 첨가된 Grace's 염내에서, 4.1mM L-Gln, 3.3 g/L LAH, 3.3 g/L 한외여과한 이스트올레이트 및 10% 열-불활성화 소 태아 혈청 (이하, "인섹트 배지"라 한다)으로 연속적으로 희석하고, 재조합 플랙(plaque)을 위한 플랙분석을 하였다. 4일 후, 재조합 플랙을 선택하고, 증폭용 1ml의 인섹트 배지안으로 회수하였다. 각각의 재조합 바큘로 바이러스(0 계대에서) 1 ml 부피를 5 ml의 인섹트 배지내의 2 x 106의 Sf9 세포를 함유하는 분리된 T25 플라스크를 감염시키기 위해 사용하였다. 27℃에서 5일간 인큐베이션한 후, 제 1 계대 접종으로 사용하기 위해, T25 감염의 각각으로부터 상청액 배지를 회수하였다. 2개의 T175 플라스크로 나누어진 인섹트 배지의 100 ml 내에서의 1 x 108세포를 감염하기 위한 1ml의 제1 계대 스탁을 사용하여 증폭 2단계를 위한, 7개의 재조합 바큘로바이러스 클론중 2개의 클론을 선택하였다. 감염 후, 48시간에, 각 100ml의 제조물로부터 제 2 계대 배지를 회수하고, 타이터를 위해 플랙 분석을 하였다. 제2증폭으로부터의 세포 침전물을 재조합 수용체 발현을 증명하기 위해 하기에서 기술한 친화도 결합에 의한 분석을 행하였다. 이어서, 증폭 3단계를 세포의 1리터를 감염하기 위한 0.1의 감염 다중도(multiplicity of infection)를 사용하여 개시하였다. 감염후 40시간에서, 배지 상청액을 회수하여 제 3 계대 바이러스 스탁을 수득하였다.
잔류 세포 침전물을 디마리티노 등 (DeMartino et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:14446-50 at page 14447)에 의해 기술된 바를 기초로 하기와 같이 변형한 "결합 분석"을 사용하여 친화도 결합에 대한 분석을 행하였다. 방사성리간드는 0.005-0.500nM[125I]C5a (인간 재조합; New England Nuclear Corp., Boston, MA); hC5a 수용체-발현 바큘로바이러스 세포를 293 세포 대신에 사용하였다; 분석 버퍼는 50 mM Hepes pH. 7.6, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4, 0.1 mM 바시트라신 및 100 KIU/ml 아프로티닌을 포함한다; 여과는 GF/C WHATMAN 필터 (사용하기 전에 1.0% 폴리에틸렌이민에 2 시간 동안 예비 침지)를 사용하여 수행하였다; 필터는 BSA, 바시트라신, 또는 아프로티닌이 없는 5 mL의 콜드 결합 버퍼로 2회 세정하였다.
제 3 계대 바이러스 스탁의 타이터를 플랙 분석에 의해 결정하고, 최적의 수용체 발현 조건을 결정하기 위해, 감염 다중도, 인큐베이션 시간 과정, 결합 분석 실험을 수행하였다. 0.1의 감염 다중도 및 72-시간의 인큐베이션이 1-리터 이하 Sf9 세포 감염 배양에서 hC5a 수용체 발현에서 확인한 최적의 파라미터이었다.
실시예 49. 바큘로 바이러스 감염
로그-상 Sf9 세포 (INVITROGEN Corp., Carlsbad CA)은 하나 이상의 재조합 바큘로 바이러스 스탁으로 감염시키고, 이어서, 27℃의 인섹트 배지내에서 배양하였다. 감염은 hC5a 수용체의 발현을 지정하는 바이러스만으로 또는 이 바이러스와 G-단백질 서브유닛 발현 바이러스 스탁과의 조합으로 수행하였다. 1) 랫트 Gαi2G-단백질-인코딩 바이러스 스탁 (BIOSIGNAL #V5J008), 2) 소 b1 G-단백질-인코딩 바이러스 스탁 (BIOSIGNAL #V5H012), 및 3) 인간 g2 G-단백질-인코딩 바이러스 스탁 (BIOSIGNAL #V6B003), 이들 모두는 BIOSIGNAL Inc. (Montreal, Canada)로부터 구입할 수 있다. 감염은 0.1:1.0:0.5:0.5의 감염 다중성에서 편의적으로 수행된다. 감염 후 72 시간에서, 세포 현탁액 샘플은 트립판 블루 염색 제외에 의해 생존력에 대해 분석하고, 잔류 Sf9 세포를 원심분리(3000rpm/10분 /4℃)에 의해 회수하였다.
실시예 50. 정제한 재조합 인섹트 세포 막
Sf9 세포 침전물을 균질화 버퍼(10 mM HEPES, 250 mM 수크로오스, 0.5 μg/ml 류펩틴, 2 μg/ml 아프로티닌, 200 μM PMSF, 및 2.5 mM EDTA, pH 7.4)에 재현탁시키고, POLYTRON 균질화기 (30 초에 대해 5 로 세팅)를 사용하여 균질화하였다. 균질화물을 원심분리(536 x g/ 10 분 /4℃)하여 핵형상으로 침전시켰다. 분리된 막을 함유하는 상청액을 깨끗한 원심분리용 튜브에 옮기고, 원심분리(48,000Xg/30분, 4℃)하고, 얻어지는 펠렛을 30 ml의 균질화 버퍼에 재현탁하였다. 이러한 원심분리 및 재현탁단계를 2회 반복하였다. 최종 펠렛을 얼음냉각한 5 mM EDTA함유 Dulbecco's PBS에 재현탁시키고, 분취량을 필요시 까지 -80℃에서 저장하였다. 얻어진 막 표본물 (이하 "P2 막"이라 함)의 단백질 농도를 Bradford 단백질 분석 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)를 사용하여 용이하게 측정하였다. 이러한 측정에 의해, 세포의 1-리터 배양으로 통상적으로 100-150 mg의 총 막 단백질을 얻었다.
실시예 51. 방사성리간드 결합 분석
상기한 방법에 의해 제조된 정제한 P2막을 결합버퍼 (50 mM Hepes pH. 7.6, 120 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, o.1% BSA, pH 7.4, 0.1 mM 바시트라신, 100 KIU/ml 아프로티닌)내에서 Dounce 균질화 (타이트 막자, tight pestle)에 의해 재현탁하였다.
포화 결합 분석을 위해, 막 (5-50 μg)을, 0.005-0.500 nM [125I]C5a (인간(재조합), New England Nuclear Corp., Boston, MA)를 함유하는 폴리프로필렌 튜브에 첨가하였다. 비특이적 결합을 300 nM hC5a (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)의 존재하에서 측정하고, 총 결합의 10% 미만임을 확인하였다. 수용체 친화도에 대한 구아닌 뉴클레오티드의 영향을 평가하기 위해서, GTPγS를 2개의 동일한 튜브에 첨가하여 최종 농도를 50 μM으로 하였다.
경쟁 분석을 위해, 막 (5-50 μg)을 0.030 nM [125I]C5a (인간)을 포함하는 폴리프로필렌 튜브에 첨가하였다. 비-방사성 표지된 대체자를 10-10M 내지 10-5M의 범위의 농도에서 분석을 분리하기 위해 첨가하여 최종 부피 0.250 mL를 얻었다. 비특이적 결합을 300 nM hC5a (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)의 존재하에서 측정하였고, 총 결합의 10% 미만임을 확인하였다. 실온에서 2-시간의 인큐베이션후에, 신속한 진공 여과로 반응을 중지시켰다. 샘플을 예비 침지(1.0% 폴리에틸렌이민에 사용전 2시간 동안)한 GF/C WHATMAN 필터로 여과하고, BSA, 바시트라신, 또는 아프로티닌이 없는, 냉각 결합 버퍼 5 mL로 2회 세정하였다. 잔류 결합 방사성 활성도는 감마 카운팅으로 정량화하였다. KI 및 Hill 계수 ("nH") 는 SIGMAPLOT 소프트웨어 (SPSS Inc., Chicago, IL)를 사용하여 Hill 방정식에 측정된 값을 대입함으로써 결정하였다.
실시예 52. 작용제-유도 GTP 결합
작용제-자극 GTP-감마35S 결합 ("GTP 결합") 활성를 사용하여 작용제 및 길항제 화합물을 동정하고, 역작용제 활성을 갖는 것과 중성 길항제 화합물과를 구별할 수 있다. 또한, 이러한 활성을 사용하여 길항제 화합물에 의해 매개된 부분 에고니즘(agonism)을 검출할 수 있다. 이러한 분석에서 분석되는 화합물을 "테스트 화합물"로 지칭한다. 작용제-자극 GTP 결합 활성을 다음과 같이 측정하였다: 4개의 독립 바큘로 바이러스 스탁 (hC5a 수용체 발현을 지시하는 것 하나 및 헤테로트리머성 G-단백질의 3개의 서브유닛 각각의 발현을 지시하는 것 3개)을 사용하여 실시예 49에 기재된 Sf9 세포 배양액을 감염시켰다.
정제된 막 (실시예 50에서 설명된 바와 같이 제조된)상의 작용제-자극된 GTP 결합을 작용제로서 hC5a (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 로서 사용하여 평가하여 수용체/G-단백질-알파-베타-감마 조합(들)이 GTP 결합에 의해 측정된 바와 같은 기능적 반응을 나타낸다는 것을 확인하였다.
P2막은 Dounce GTP 결합 분석 버퍼 (50 mM Tris pH 7.0, 120 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 0.1% BSA, 0.1 mM 바시트라신, 100 KIU/mL aprotinin, 5 μM GDP)내에서 균질화기(tight pestle)에 의해 재현탁시키고, 30μg의 단백질/반응 튜브의 농도로 반응 튜브에 첨가하였다. 10-12M 내지 10-6M의 범위의 농도에서 작용제 hC5a의 증가시키면서 첨가한 후, 100 pM GTP-감마 35S를 첨가하여 반응을 시작하였다. 경쟁 실험에서, 비-방사성 표지된 테스트 화합물을 10-10M 내지 10-5M 의 범위에서 10 nM의 hC5a와 함께 분리한 분석에 첨가하여 최종 부피 0.25 mL을 수득하였다.
중성 길항제는 기저수준(첨가된 C5a 또는 다른 작용제의 부재 및 추가의 다른 시험 화합물의 부재하에 이 분석에서 막에 결합한 GTP의 수준)으로 (그 이하는 아님) C5a-자극 GTP 결합활성을 저하시키는 테스트 화합물이다.
반대로, 첨가된 C5a의 부재하에 본 발명의 특정의 바람직한 화합물은 기준이하로 수용체-포함막의 GTP 결합활성을 저하시킬 것이고, 따라서 역작용제로 특징지워진다.
GTP 결합분석에서 첨가된 hC5a의 부재하에 기준 이상으로 GTP 결합 활성을 증진시키는 길항제 테스트 화합물은 부분 작용제 활성을 갖는 것으로 특징지워진다. 본 발명의 바람직한 길항제 화합물은 상기 조건하에서 기준으로부터 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 또는 가장 바람직하게는 2% 미만 기준 이상으로 증진시키지 않는다.
60분 실온에서 인큐베이션한 후, GF/C 필러(세정 완충액중에 에비 침지, 0.1% BSA)상에서 진공여과한 후 얼음냉각 세정 버퍼 (50 mM Tris pH 7.0, 120mM NaCl)로 세정하여 반응을 종결시켰다. 수용체-결합 (및 막-결합) GTP-감마35S의 양을 결합 방사성 활성, 바람직하게는 세정된 필터의 액체 신틸레이션 분광기에 의해 측정하였다. 비-특이적 결합을 10 mM GTP-감마 35S를 사용하여 측정하고, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타낸다. 데이터를 기저(기저선) 이상의 퍼센트로서 나타낸다. 이 GTP 결합 실험의 결과를 SIGMAPLOT 소프트웨어를 사용하여 용이하게 분석할 수 있다.
실시예 53. 칼슘 가동화 분석
A. C5a에 대한 반응
U937 세포를 분화배지 (10% 소태아혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지중 1 mM 디부틸 cAMP)에서 48시간 동안 37℃에서 배양한 후 FLIPRTM플레이트 판독기 (Molecular Devices Corp., Sunnyvale CA)에 사용하기에 적절한 96-웰 플레이트 상에서 다시 접종하였다. 분석전에, 세포를 추가로 24 시간 동안 (70-90% 융합(confluence)시 까지) 배양하였다. 이어서, 세포를 Krebs 링거 용액으로 1회 세척하였다. 플루오-3 칼슘 감수성 염료 (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)를 10 μg/mL에 가하고, 세포와 함께 실온에서 1 내지 2 시간동안 인큐베이션 하였다. 96 웰 플레이트를 세척하여 과량의 염료를 제거하였다. FLIPRTM장치(Molecular Devices)를 사용하여 최종농도 0.01-30.0 nM로 인간 C5a를 세포에 가하면서 480 nM에서의 여기 및 530nM에서의 방출에 이해 측정된 형광반응을 관찰하였다. 분화된 U937 세포는 전형적으로 작용제 자극 반응에서 5,000-50,000 Arbitrary Fluorescent Light Units의 신호를 보였다.
B. ATP 반응 측정 분석
분화된 U937 세포 (상기 "A. C5a에 대한 반응"하에 기술된 바와 같이 제조되고 시험됨)을 최종농도 0.01 내지 30 μM로 ATP(C5a)를 가하여 자극하였다. 이 자극은 통상 1,000 내지 12,000 arbitrary fluorescence light units의 신호를 일으켰다. 본 발명의 특정의 바람직한 화합물은 이 대조군 분석을 상기 화합물의 존재및 부재하에 수행할 때 10%미만, 및 바람직하게는 5%미만, 또는 가장 바람직하게는 2% 미만의 칼슘 가동화 신호 변동을 가져온다.
C. 수용체 조절제 : 길항제 및 작용제의 확인 분석
상기 언급한 칼슘 가동화 분석은 인간 C5a 수용체 활성에 작용제 활성 또는 길항제 활성을 테스트 화합물을 동정하기 위해서 용이하게 조정될 수 있다.
예를 들어, 길항제 화합물을 확인하기 위해, 분화된 U937 세포를 세척하고 상기 기술된 바와 같이 플루-3 염료와 함께 인큐베이션시켰다. 형광 신호를 측정하기 1시간 전에, 세포의 서브셋를 1μM 농도의 테스트하고자 하는 화합물의 적어도 하나와 인큐베이션 시켰다. 형광반응 0.3 nM (최종농도) 인간 재조합 C5a의 연속첨가에 대한 형광반응을 FLIPRTM플레이트 판독기를 사용하여 관찰하였다. 길항제 화합물의 형광반응은 인간 C5a만이 존재한 경우 측정된 것과 비교하여 적어도 2배 감소시킨다. 바람직한 길항제 화합물의 형광반응은 인간 C5a만이 존재한 경우 측정된 것과 비교하여 적어도 5배, 바람직하게는 적어도 10배, 및 더욱 바람직하게는 적어도 20배 감소시켰다. 작용제 화합물은 C5a 첨가없이 형광을 증가시켰고, 이 증가는 공지된 C5a 수용체 길항제에 의해 적어도 부분적으로 차단될 것이다.
실시예 54. 저분자 C5a 수용체 길항제의 작용제 활성 평가 분석
본 명세서의 바람직한 화합물은 본 명세서에서 논의된 C5a 매개 작용 분석중 임의의 것에서 유의(예로서, 5%이상) 작용제 활성을 갖지 않는 C5a 수용체 길항제이다. 구체적으로, 이 바람직하지 않은 작용제 활성은 예를들면, 실시예 52의 GTP 결합 분석에서, 자연 작용제 C5a의 부재에서의 저분자 화합물 매개 GTP 결합을 측정함으로써 평가될 수 있다. 유사하게, 칼슘 가동화 분석 (예를 들어, 실시예 53의 경우), 저분자 화합물은 자연 작용제 C5a가 존재하지 않는 경우에 칼슘 수준을 자극할 수 있는 화합물의 능력을 직접 분석할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물에 의해 나타나는 바람직한 C5a 작용제 활성의 정도는 자연 작용제 C5a에 의해 유도되는 반응의 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만 및 가장 바람직하게는 2% 미만이다.
이상의 설명은 이들의 예시적인 것이고, 다음의 청구항에서 개시되는 본 발명의 정신 또는 범위로부터 벗어남 없이 변이 또는 변형이 가해질 수 있다는 것을 이해해야 한다.

Claims (87)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    여기에서,
    에 의해 표시되는 환시스템은, x가 0이고, A는 탄소 및 헤테로원자 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고, E 및 G는 독립적으로 탄소 또는 질소로, 단, 5원 헤테로아릴 환 시스템이 3 이상의 헤테로원자 또는 1이상의 산소 또는 황 원자를 포함하지 않는 5원 헤테로아릴 환 시스템이거나,
    x가 1이고, A, B, E 및 G는 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 6원 헤테로아릴 환 시스템이고, 단, 6원 헤테로아릴 환 시스템은 3 이상의 질소 원자를 포함하지 않고,
    R 및 R1은 독립적으로,
    i) 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -CHO, -CONH2, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6할로알콕시,
    ii) 각각이 임의로 치환되는, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-C1-C6알킬카르복스아미드, C1-C6알콕시카르보닐, -SOn(C1-C6알킬), -NHSOnC1-C6알킬, -SOnN(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), 페닐-SOn-, 또는
    iii) 각각이 임의로 치환되는, 나프틸, 페닐, 페닐C1-C4카르브히드릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 C1-C4카르브히드릴을 나타내고,
    R2는, E가 질소일때, 각각이 임의로 치환되는, C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬), 벤질 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되고,
    R2는, E가 탄소일때, (i) 수소, 할로겐, 하이드록시; C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시, 및 (ii) 각각이 임의로 치환되는, C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐,C1-C7알콕시, C1-C7알킬아미노, C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬) 및 벤질로부터 선택되고,
    R3는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C3-C7사이클로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, 또는 페닐(C1-C4알킬) 이고;
    x가 0 일때, R1및 R3는 결합하여 3 내지 7의 탄소원자를 갖는 임의로 치환된 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
    R4는, 각각이 임의로 치환되는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴메틸이거나;
    R4는,
    (i) 하나의 환 또는 두개의 융합(fused) 또는 펜던트(pendant) 환을 갖는 임의로 치환되는 아릴C0-C4알킬,
    (ii) 아릴 부분이, (a) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2 환 원자를 갖고, 나머지 환 원자는 탄소이고, (b) 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로부터 치환되는, 5내지 7원 포화 또는 부분 불포화 환에 융합되는, 아릴C1-C4알킬기,
    (iii) 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬(C0-C4알킬),
    (iv) 각 환은 5 내지 7 원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는, 하나의 환 또는 두개의 융합 또는 펜던트 환을 갖는, 임의로 치환된 헤테로아릴C0-C2알킬, 또는
    (v) 헤테로사이클릭 부분이 4 내지 7원환을 가지고, 이들의 하나 또는 두개의 환원자는 N, S 또는 O 이고, 나머지 환원자는 탄소인, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭(C0-C4알킬)이고;
    R5및 R6는, 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고, z는 1, 2, 또는 3이고;
    Ar1은,
    (i) 임의로 치환된 아릴,
    (ii) (a) N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2의 환원자 및 나머지 환원자로서는 탄소를 갖고, (b) 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5- 내지 7-원 포화 또는 부분불포화 환에 융합되는, 임의로 치환되는 페닐, 또는,
    (iii) 각 환은 5 내지 7원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 하나의 환 또는 두개의 융합 또는 펜던트 환을 갖는, 임의로 치환되는 헤테로아릴을 나타내고;
    Ar2는,
    (i) 각각이 임의로 치환되는, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬), C3-C7사이클로알케닐, C3-C7사이클로알케닐(C1-C4알킬), 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴,
    (ii) 하나의 환 또는 두개의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 임의로 치환되는 아릴,
    (iii) (a) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2의 환원자와 나머지 환원자로는 탄소를 갖고, (b) 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5- 내지 7-원 포화 또는 부분불포화 환에 융합하는 임의로 치환되는 페닐, 또는,
    (iv) 각 환은 5 내지 7원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 하나의 환 또는 두개의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 임의로 치환되는 헤테로아릴을 나타내고;
    n은 0, 1, 또는 2로부터 독립적으로 선택되고;
    y는 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 및 R1은 독립적으로,
    i) 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -CHO, -CONH2, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시,
    ii) 각각이, 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬카르복스아미드, C1-C6알콕시카르보닐, -NHSOnC1-C6알킬, -SOn(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)SOn(C1-C6알킬), -SOnN(C1-C6알킬) (C1-C6알킬), 및 페닐-SOn-, 및
    iii) 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1,3-디옥솔-5-일, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논; C1-C6알카노일; C2-C6알킬에테르; C1-C6알카노일옥시; C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 나프틸, 페닐, 페닐C1-C4카르브히드릴, 피리딜, 티아졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 피리딜C1-C4카르브히드릴, 티아졸릴C1-C4카르브히드릴, 피리미디닐C1-C4카르브히드릴, 및 티에닐C1-C4카르브히드릴로부터 선택되고,
    R2는, E가 질소일 때, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬), 벤질, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 C1-C7알킬이고;
    R2는, E가 탄소일 때, (i) 수소; 할로겐, 및 하이드록시; 및 (ii) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C1-C7알콕시; C1-C7알킬아미노; C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬), 벤질, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 C1-C7알킬로부터 선택되고,
    x가 0일때, R1및 R3는 결합하여, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-C2알킬,C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는 3 내지 7의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬환을 형성할 수 있고,
    R4은, 각각이, 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴메틸을 나타내거나,
    R4는,
    (i) 하나의 환 또는 두개의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 아릴C0-C4알킬,
    (ii) (a) N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2의 환원자 및 나머지 환원자로서 탄소를 갖고, (b) 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5 내지 7의 원 포화 또는 부분불포화 환에 융합되는 벤질,
    (iii) 헤테로사이클로알킬(C0-C4알킬), 또는
    (iv) 각 환은 5 내지 7원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는, 하나의 환 내지 두개의 융합 또는 펜던트환을 갖는 헤테로아릴C0-C2알킬을 나타내고, 여기에서, (i), (ii) (iii) 및 (iv)의 각각은, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르; C1-C6알카노일옥시; C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환된다;
    Ar1은,
    각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬아미노, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 시아노, 니트로, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리지나일, 벤즈이미다졸릴, 인다닐, 테트랄리닐, 크로마닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 또는 티에닐을 나타내고,
    Ar2는,
    (v) C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬(C1-C4알킬), C3-C7사이클로알케닐, C3-C7사이클로알케닐(C1-C4알킬), 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴,
    (vi) 하나의 환 또는 두개의 융합 또는 펜던트환을 갖는 아릴
    (vii) (a) 나머지 환 원자는 탄소이고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2의 환 원자을 갖고, (b) 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5 내지 7 원 포화 또는 부분불포화 환에 융합된 페닐, 또는
    (viii) 각 환은 5 내지 7원을 갖고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 1 환 또는 2 융합 또는 펜던트 환을 갖는 헤테로아릴을 나타내고; 여기에서, (v), (vi), (vii) 및 (viii)의 각각은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르,
    C1-C6알카노일옥시 C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르복스아미드, C2-C6사이클로알킬아미노, 및 C2-C6사이클로알킬아미노(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, x는 0이고; A 및 G는 탄소이고; E는 질소이고; R1및 R3는 결합되어 사이클로알킬 환을 형성하지 않는 화합물 또는 염.
  4. 제2항에 있어서, x는 0이고; A 및 E는 탄소이고; G는 질소이고; R1및 R3는 결합되어 사이클로알킬환을 형성하지 않는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서, x는 0이고; E 및 G는 탄소이고; A는 질소이고; R1및 R3는 결합되어 사이클로알킬환을 형성하지 않는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서, x가 0이고, G는 탄소이고, A 및 E는 질소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제2항에 있어서, x는 0이고, A는 황이고, G 및 E는 탄소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제2항에 있어서, x는 0이고, A는 산소이고, G 및 E는 탄소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제2항에 있어서, x는 1이고, A, E, 및 G는 탄소이고, B는 질소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제2항에 있어서, x는 1이고, A, B, E, 및 G는 탄소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제2항에 있어서, x는 1이고, A는 질소이고, B, E, 및 G는 탄소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, z는 1이고; R5는 수소이고; R6는 수소, 메틸, 또는 에틸인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, z는 1이고; R5는 수소이고, R6는 수소, 메틸, 또는 에틸이고; Ar1은, 각각이, 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는 페닐, 피라졸릴, 또는 티에닐인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, z는 1이고, R5및 R6는 수소이고, Ar1은 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 티에닐인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 1,3-디옥솔-5-일, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논; C1-C6알카노일; C2-C6알킬에테르; C1-C6알카노일옥시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 페닐인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는 페닐인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환되지 않은 페닐인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  18. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는, 티에닐 또는 피리딜인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  19. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  20. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, C1-C2알킬아미노C1-C2알킬, 하이드록시메틸, 또는 하이드록시에틸인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  21. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  22. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 디플루오로메톡시인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  23. 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 프로필, 부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 또는 메톡시에틸인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  24. 제2항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  25. 제2항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 C1-C5알킬인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  26. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-C6알킬을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  27. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴메틸을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  28. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴메틸을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  29. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥세닐메틸, 사이클헥세닐, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴메틸을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  30. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 사이클로헥실메틸을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  31. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가,
    (i) 하나의 환 또는 두개의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 아릴 또는 아릴(C1-C2)알킬,
    (ii) (a) N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2 환원자 및 나머지 환원자로서 탄소를 갖고, (b) 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5- 내지 7-원 포화 또는 부분불포화환에 융합된 벤질,
    (iii) 각 환은 5 내지 7의 원을 갖고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는, 하나의 환 또는 두개의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 포화 또는 부분불포화 헤테로사이클릭(C0-C4알킬); 또는,
    (iv) 각 환이 5 내지 7의 원을 갖고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는, 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 하나의 환 또는 두개의 융합 또는 펜던트 환을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C0-C2알킬)을 나타내고,
    여기에서, (i), (ii), (iii), 및 (iv)의 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  32. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는 벤질을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  33. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, -SH, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노, C1-C4알콕시, C1-C2알카노일, C1-C2알킬술포네이트, C1-C2알킬술포닐, C1-C2알킬설피닐, C1-C2알킬티오, C2-C3알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C4알카노일옥시, C1-C4알콕시카르보닐, 및 C1-C2알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 벤질을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  34. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 펜타플루오로에틸, 테트라플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C1-C2알카노일, C1-C2알킬술포네이트, C1-C2알킬술포닐, C1-C2알킬설피닐, C1-C2알킬티오, C2-C3알카논; C1-C4알카노일옥시, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 및 -NH2(C=O)CH3로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 벤질을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  35. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 및 디-(C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 임의로 치환되는, 피리딜메틸, 피리미딜메틸, 티에닐메틸, 나프틸메틸, 인돌릴메틸, 벤즈옥사디알로일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 퀴나졸리닐메틸, 벤조티아졸릴메틸, 또는 벤즈이미다졸릴메틸을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  36. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 벤즈옥사디아졸-5-일메틸을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  37. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는, (a) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2의 환원자 및 나머지 환원자로서 탄소를 갖고, (b) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르; C1-C6알카노일옥시; C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 5- 내지 7-원 포화 또는 부분불포화 환에 융합된 벤질을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  38. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는, 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일메틸, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일메틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸, 크로만-6-일메틸, 크로만-7-일메틸, 1,3-벤조티아졸릴메틸, 2,3-디하이드로인돌-5-일메틸을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  39. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 1,3-벤조디옥솔-5-일메틸인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  40. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는, 4 내지 7환원을 갖고, 환원 중 1 또는 2는 N, S 또는 O 이고, 나머지 환원은 탄소인 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭(C0-C4알킬)기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  41. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는, 모르폴리닐(C0-C4알킬), 아제티디닐(C0-C4알킬), 피페라지닐(C0-C4알킬), 피페리디닐(C0-C4알킬), 피롤리디닐(C0-C4알킬), 테트라하이드로피라닐(C0-C4알킬), 또는 테트라하이드로피리디닐(C0-C4알킬)인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  42. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는, 각 환이 5 내지 7원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는, 1 환 또는 2 융합 또는 펜던트 환을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2알킬)기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  43. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는, 피리딜메틸, 피리미디닐메틸, 티에닐메틸, 나프틸메틸, 인돌릴메틸, 벤즈옥사디아졸일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 퀴나졸리닐메틸, 또는 벤즈이미다졸릴메틸인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  44. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 C1-C2알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, (C3-C7사이클로알킬)C1-C4알킬, (C3-C7사이클로알케닐)C1-C4알킬, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  45. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가, C1-C6사이클로알킬, C3-C7사이클로알케닐, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  46. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 또는 헥사하이드로-1,3-벤조디옥소릴을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  47. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 모노 및 디-C1-C6알킬아미노, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르; C1-C6알카노일옥시 C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르복스아미드, C2-C6사이클로알킬아미노, 및 C2-C6사이클로알킬아미노(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는 페닐을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  48. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, -SH, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C1-C2알카노일, 모노 및 디- C1-C2알킬아미노, C1-C2알킬술포네이트, C1-C2알킬술포닐, C1-C2알킬설피닐, C1-C2알킬티오, C2-C3알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C4알카노일옥시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C2알킬카르복스아미드, 및 C2-C6사이클로알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는페닐을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  49. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2는 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 펜타플루오로에틸, 테트라플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-C2알킬, C1-C4알콕시, C1-C2알카노일, 모노 및 디- C1-C2알킬아미노, C1-C2알킬술포네이트, C1-C2알킬술포닐, C1-C2알킬설피닐, C1-C2알킬티오, C2-C3알카논; C1-C4알카노일옥시, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, -NH2(C=O)CH3, 및 C2-C6사이클로알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 페닐을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  50. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노 및 디- C1-C2알킬아미노, 및 C2-C6사이클로알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 나프틸, 인돌릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 또는 벤즈이미다졸릴을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  51. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2는 벤즈옥사디아졸-5-일을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  52. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2가,
    (i) (a) N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2 환 원자 및 나머지 환원자로서 탄소를 갖고 (b) 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는, 5- 내지 7-원 포화 또는 부분불포화 환에 융합된 페닐,
    (ii) 각 환은 5 내지 7원이고, 적어도 하나의 환에서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자을 갖는 1환 또는 2 융합 또는 펜던트 환을 갖는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2알킬)기를 나타내고,
    여기에서, (i) 및 (ii)의 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, -SO2NH2, 옥소, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일, C1-C6술포네이트, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬티오, C2-C6알카논, C2-C6알킬에테르, C1-C6알카노일옥시; C1-C6알콕시카르보닐, 및 C1-C6알킬카르복스아미드로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로치환되는, 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  53. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2은, 각각이, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 크로만-6-일, 크로만-7-일, 1,3-벤조티아졸릴, 또는 2,3-디하이드로인돌-5-일을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  54. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2는, 1,3-벤조디옥솔-5-일을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  55. 제2항에 있어서, x는 0 이고, A 및 G는 탄소이고, E는 질소이고, R1및 R3는 결합하여, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4의 치환체로 치환되는 사이클로알킬환을 형성하는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  56. 제55항에 있어서, z는 1이고, R5는 수소이고, R6는 수소 또는 메틸인 화합물또는 약리학적으로 허용되는 염.
  57. 제56항에 있어서, R1및 R3는 결합하여, 하이드록시, 할로겐, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2의 치환체로 치환되는 5 내지 7의 탄소원자의 사이클로알킬환을 형성하는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  58. 제56항에 있어서, R1및 R3는 결합하여, 하이드록시, 할로겐, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2의 치환체로 임의로 치환되는, 6 내지 7의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬환을 형성하는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, R2는 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 3-메틸부틸인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  60. 제59항에 있어서, Ar1은, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환체로 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  61. 제60항에 있어서, R4는 C3-C5알킬을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  62. 제60항에 있어서, R4는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3의 치환체로 치환되는 벤질을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, Ar2는, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C2할로알킬, C1-C2알킬아미노, C1-C2할로알콕시, 및 C2-C6사이클로알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 치환체로 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  64. 제2항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, y는 1인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  65. 제2항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, y는 2 내지 6의 정수인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  66. 제1항에 있어서,
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-N-{[1-부틸-4-(메틸티오)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-N-{[1-부틸-4-(메틸술포닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(메틸술포닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[4-(디플루오로메톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(4-메톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(4-메톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(4-에톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-4-[4-(메틸티오)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-4-[4-(에틸thio)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3-에톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-4-[3-(메틸티오)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3-메틸페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민; 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  67. 제1항에 있어서,
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3,4-디메틸페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3,5-디메틸페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3-플루오로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(4-플루오로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3,4-디플루오로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(4-에톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-4-[4-(메틸티오)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-4-[4-(에틸thio)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3-메톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  68. 제1항에 있어서,
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3-에톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-4-[3-(메틸티오)페닐]-2-페닐-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3-메틸페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(4-메틸페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3,4-디메틸페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3,5-디메틸페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3-플루오로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(4-플루오로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3,4-디플루오로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-2-페닐-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-2-페닐-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-2-페닐-4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-2-페닐-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-4-[(1E)-펜트-1-에닐]-2-페닐-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-2-페닐-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-2-페닐-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-2-페닐-4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-2-페닐-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-({1-부틸-4-[(1E)-펜트-1-에닐]-2-페닐-1H-이미다졸-5-일}메틸)-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(4-클로로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3-클로로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(3-이소프로필페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-(3-에톡시벤질)메탄아민;
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{[1-부틸-4-(4-클로로페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일]메틸}-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤질]메탄아민; 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  69. 생리학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제와 조합한, 제1항 기재의 하나 이상의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 프로드럭(prodrug) 또는 수화물을 포함하는 약리학적 조성물.
  70. 제1항에 있어서, 표준 생체내 C5a수용체-매개 화학주성(chemotaxis) 또는 칼슘 가동화분석(calcium mobilization assay)에서, 500nM 이하의 IC50을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  71. 제1항에 있어서, 표준 생체내 C5a수용체-매개 화학주성 또는 칼슘가동화분석에서, 100nM 이하의 IC50을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  72. 제1항에 있어서, 표준 생체내 C5a수용체-매개 화학주성 또는 칼슘가동화분석에서, 25nM 이하의 IC50을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  73. 제1항에 있어서, 표준 생체내 C5a수용체-매개 화학주성 또는 칼슘가동화분석에서, 10nM 이하의 IC50을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  74. 제1항에 있어서, 표준 생체내 C5a수용체-매개 화학주성 또는 칼슘가동화분석에서, 5nM 이하의 IC50을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  75. 제1항에 있어서, GTP 결합분석에서 5% 미만의 작용제 활성을 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염.
  76. C5a 수용체를 발현하는 세포를 제1항 기재의 적어도 하나의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염과 접촉시켜, C5a 수용체에 의한 신호전달을 감소시키는 것을 포함하는 세포 C5a 수용체의 신호전달활성을 억제하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 세포는 동물내의 생체내에서 접촉하는 세포 C5a 수용체의 신호전달활성을 억제하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 동물은 인간인 세포 C5a 수용체의 신호전달활성을 억제하는 방법.
  79. C5a의 C5a 수용체와의 결합을 검출가능한 정도로 억제하기에 충분한 조건 및 양하에서, C5a 수용체를 제1항 기재의 적어도 하나의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, C5a의 C5a 수용체와의 결합을 억제하는 방법.
  80. C5a 수용체를 발현하는 세포를, 생체외에서 클론된 C5a수용체를 발현하는 세포에의 C5a의 결합을 검출가능한 정도로 억제하는데 충분한 양으로, 제1항 기재의 적어도 하나의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염과 접촉시켜, 환자내에서 C5a의 C5a수용체와의 결합을 억제하는 것을 포함하는, 인간환자내에서 C5a의 C5a수용체와의 결합을 억제하는 방법.
  81. 환자에게 제1항 기재의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염의 C5a 수용체의 조절량을 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염, 건선, 심장혈관 질병, 재관류 손상, 또는 기관지 천식으로 고생하는 환자를 치료하는 방법.
  82. 환자에게 제1항 기재의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염의 C5a 수용체의 조절량을 투여하는 것을 포함하는, 뇌중풍, 심근경색증, 죽상경화증, 허혈성 심장질병, 또는 허혈성-재관류 손상으로 고생하는 환자를 치료하는 방법.
  83. 포유동물 백혈구 세포를 제1항 기재의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염의 C5a 수용체 조절량과 접촉시키는 것을 포함하는, C5a 수용체-매개 세포 화학주성을 억제하는 방법.
  84. 화합물이 C5a 수용체에 결합하는 것이 허용되는 조건하에서, 검출가능하게 표지된 제1항 기재의 화합물과 C5a 수용체를 포함하는 조직샘플을 접촉시키고, 결합된 화합물을 검출하는 단계를 포함하는, 조직샘플내에서 C5a 수용체의 위치를 결정하는 방법.
  85. (a) 용기내의 제69항 기재의 약리학적 조성물; 및
    (b) 류마티스 관절염, 건선, 심장혈관 질병, 재관류 손상, 또는 기관지 천식으로 고생하는 환자를 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 설명서를 포함하는 팩키지된 약리학적 제제.
  86. (a) 용기내의 제69항 기재의 약리학적 조성물; 및
    (b) 류마티스 뇌중풍, 심근경색증, 죽상경화증, 허혈성 심장질병, 또는 허혈성-재관류 손상으로 고생하는 환자를 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 설명서를 포함하는 팩키지된 약리학적 제제.
  87. 제69항에 있어서, 상기 약리학적 조성물이 주사가능한 유체, 에어로졸, 크림, 겔, 알약, 캡슐, 시럽, 또는 경피 패치로 제형화되는 약리학적 조성물.
KR10-2004-7015379A 2002-03-29 2003-03-28 Ｃ5ａ 수용체 조절자로서의 신규 아릴이미다졸 및 관련화합물 KR20040093487A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36911202P 2002-03-29 2002-03-29
US60/369,112 2002-03-29
US39214502P 2002-06-26 2002-06-26
US60/392,145 2002-06-26
PCT/US2003/009938 WO2003082829A1 (en) 2002-03-29 2003-03-28 New aryl imidazoles and related compounds as c5a receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040093487A true KR20040093487A (ko) 2004-11-05

Family

ID=28678264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7015379A KR20040093487A (ko) 2002-03-29 2003-03-28 Ｃ5ａ 수용체 조절자로서의 신규 아릴이미다졸 및 관련화합물

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7186734B2 (ko)
EP (1) EP1490343A1 (ko)
JP (1) JP2005528368A (ko)
KR (1) KR20040093487A (ko)
CN (1) CN1646497A (ko)
AU (1) AU2003228419A1 (ko)
BR (1) BR0308721A (ko)
CA (1) CA2480888A1 (ko)
IL (1) IL164355A0 (ko)
MX (1) MXPA04009419A (ko)
WO (1) WO2003082829A1 (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7271189B2 (en) * 2003-10-20 2007-09-18 Solvay Pharmaceuticals, Inc. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
AU2005260102A1 (en) * 2004-05-08 2006-01-12 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
CA2563607C (en) * 2004-05-08 2014-04-08 Neurogen Corporation 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
AR055287A1 (es) 2004-12-01 2007-08-15 Kalypsys Inc Inhibidores de la dimerizacion de la sintasa inducible por oxido nitrico ,composiciones farmaceuticas
ES2644450T3 (es) * 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
JP5527923B2 (ja) * 2007-03-28 2014-06-25 公益財団法人相模中央化学研究所 パーフルオロアルキル基を有する複素環化合物およびその製造方法
US8722014B2 (en) * 2009-05-01 2014-05-13 Washington University 1 H-[1, 2, 3] triazole substituted amino acids and uses thereof
US9289467B2 (en) 2011-08-10 2016-03-22 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating bone conditions
BR112017002359B1 (pt) * 2014-08-13 2023-03-28 Nippon Soda Co., Ltd Composto, agentes de controle de organismo nocivo e de parasita externo, inseticida ou acaricida, e, expelente ou agente de controle de parasita interno
SG11202101151SA (en) 2018-08-14 2021-03-30 Osteoqc Inc Pyrrolo - dipyridine compounds
US12012385B1 (en) 2023-12-12 2024-06-18 King Faisal University 4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1-hexyl-2-phenyl-1H-imidazole as an antimicrobial compound
US11970461B1 (en) 2023-12-14 2024-04-30 King Faisal University 1-hexyl-5-(4-methoxyphenyl)-2,4-diphenyl-1H-imidazole as an antimicrobial compound

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5159083A (en) 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5633376A (en) 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US5646281A (en) 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Certain 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5646279A (en) 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Substituted 4-piperazinylmethyl 2-phenylimidazoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5478934A (en) 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US6514686B2 (en) * 1997-04-28 2003-02-04 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US6884815B1 (en) 1999-09-28 2005-04-26 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
US6723743B1 (en) 1999-09-28 2004-04-20 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
JP5059275B2 (ja) 2000-08-10 2012-10-24 田辺三菱製薬株式会社 新規３置換尿素誘導体およびその医薬としての用途
YU23503A (sh) * 2000-09-29 2006-03-03 Neurogen Corporation Mali molekuli kao modulatori receptora c5a visokog afiniteta

Also Published As

Publication number Publication date
US20040116424A1 (en) 2004-06-17
AU2003228419A1 (en) 2003-10-13
CA2480888A1 (en) 2003-10-09
BR0308721A (pt) 2007-01-09
CN1646497A (zh) 2005-07-27
JP2005528368A (ja) 2005-09-22
IL164355A0 (en) 2005-12-18
EP1490343A1 (en) 2004-12-29
US7186734B2 (en) 2007-03-06
WO2003082829A1 (en) 2003-10-09
MXPA04009419A (es) 2005-01-25
US8119665B2 (en) 2012-02-21
US20070208048A1 (en) 2007-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8119665B2 (en) Aryl imidazoles and related compounds as C5a receptor modulators
EP1322309B1 (en) High affinity small molecule c5a receptor modulators
US8633193B2 (en) Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
EP1565452B1 (en) 3-substituted-6-aryl pyridines as ligands of c5a receptors
KR101022977B1 (ko) 글루코코르티코이드 모사체, 이의 제조방법, 약제학적조성물 및 이의 용도
US7291621B2 (en) Substituted biaryl amides C5a receptor modulators
US6916830B2 (en) Substituted tetrahydroisoquinolines as C5a receptor modulators
US6723743B1 (en) High affinity small molecule C5a receptor modulators
WO2003082826A1 (en) Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
US20060154917A1 (en) Substituted (heterocycloalkyl)methyl azole derivatives as c5a receptor modulators
EP1745024A1 (en) 1-aryl-4-substituted isoquinolines
US6884815B1 (en) High affinity small molecule C5a receptor modulators
JP2011219476A (ja) 高親和性低分子Ｃ５ａ受容体調節物質
JP2006502095A (ja) Ｃ５ａ受容体モジュレーターとしての置換ビアリールアミド

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid