KR101022977B1 - 글루코코르티코이드 모사체, 이의 제조방법, 약제학적조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염; 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 글루코코르티코이드 수용체에 의해 매개되거나, 염증, 알레르기 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환 상태 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 IA
Figure 112004044014012-pct00098
화학식 IB
Figure 112004044014012-pct00099
위의 화학식 IA 및 IB에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 화학식 IA 또는 IB에 대해 본원에서 정의한 바와 같다.
글루코코르티코이드 수용체, 토토머, 프로드럭, 용매화물, 염, II형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 죽상경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양, 녹내장.

Description

글루코코르티코이드 모사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도{Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof}
발명의 분야
본 발명은 글루코코르티코이드 모사체 또는 리간드, 이의 제조방법, 약제학적 조성물에서 이의 용도, 및 글루코코르티코이드 수용체 기능 조절시 이의 용도, 이러한 치료가 필요한 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환 상태 또는 증상 치료시 이의 용도 및 기타 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
코르티코스테로이드 부류인 글루코코르티코이드는 면역계 및 복합 기관계에 막대한 영향을 미치는 내생 호르몬이다. 글루코코르티코이드는 IL-1, IL-2, IL-6 및 TNF와 같은 면역 사이토킨의 억제, 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함하는 아라키돈산 대사물의 억제, T-림프구의 감소 및 내피 세포에서의 부착 분자의 발현의 감소에 의한 다양한 면역 및 염증 작용을 억제한다[참조: P. J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572; P. J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441]. 이러한 효과 이외에, 글루코코르티코이드는 간에서의 글루코스 생성 및 단백질의 이화작용을 자극하고, 전해질과 물의 균형을 조절하는 역할을 하며, 칼슘 흡수를 감소시키고, 골모세포 작용을 억제한다.
내생 글루코코르티코이드 소염 활성 및 면역 억제 활성은 덱사메타손, 프로드니손 및 프레드니솔론을 포함하는 합성 글루코코르티코이드 유도체의 개발을 자극하여 왔다[참조: L. Parente, Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers(eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54]. 합성 글루코코르티코이드 유도체는 류마티스 질환(예: 류마티스 관절염, 소아 관절염 및 강직 척추염)을 포함하는 염증, 면역 및 알레르기 장애, 건선 및 천포창을 포함하는 피부과 질환, 알레르기성 비염, 아토피 피부염 및 접촉 피부염을 포함하는 알레르기 장애, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD)을 포함하는 폐 증상, 및 크론 질환(Crohn desease), 궤양 결장염, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 만성 활동성 감염, 골관절염, 건염 및 윤활낭염을 포함하는 기타 면역 및 염증 질환의 치료에 있어 광범위한 용도가 알려져 있다[참조: J. Toogood, Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174]. 또한, 합성 글루코코르티코이드 유도체는 장기 이식시 거부반응을 예방하는 것을 돕는 데 사용되어 왔다.
불행하게도, 글루코코르티코이드의 목적하는 치료 효과 이외에, 이의 사용은 다수의 부작용과 관련되어 있으며, 이중 몇몇이 심해져서 생명을 위협할 수 있다. 부작용에는 체액과 전해질과의 균형의 변화, 부기, 체중 증가, 고혈압, 근육 약화, 당뇨병의 발달 또는 악화 및 골다공증이 포함된다. 따라서, 강력한 항염증성 효과를 유지하면서 감소된 부작용 특성을 나타내는 화합물은 특히 만성 질환 치료시 특히 바람직할 것이다.
글루코코르티코이드의 효과는 글루코코르티코이드 수용체에 의해 세포 수준에서 매개된다[참조: R. H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers(eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80]. 글루코코르티코이드 수용체는, 리간드와 커플링되는 경우 유전자를 발현하는 전사 인자로서 작용할 수 있는 구조적으로 관련된 세포내 수용체 부류의 구성원이다[참조: R. M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895]. 스테로이드 수용체 계열 중의 다른 구성원에는 미네랄코르티코이드, 프로게스테론, 에스트로겐 및 안드로겐 수용체가 포함된다. 글루코코르티코이드에 대해 상기한 효과 이외에, 이러한 수용체 계열에서 작용하는 호르몬은 신체 항상성, 광물성 대사, 스트레스 반응, 성적 특성의 발생에 막대한 영향을 미친다. 문헌[참조: Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers(eds.), Boston: Birkhauser, 2001]은 당해 기술분야의 상태를 보다 잘 기술하기 위해 이의 전문이 본원에 참조로 인용되어 있다.
유리한 소염 효과 및 바람직하지 않은 부작용을 설명하는 분자 기작이 제안되어 있다[참조: S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H. M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538]. 다수의 대사 및 심혈관 부작용은 상호활성화(transactivation)라고 불리우는 과정의 결과로 생각된다. 상호활성화시, 리간드-결합된 글루코코르티코이드 수용체를 핵으로 이동시킨 다음, 증가된 글루코스 생성시, 부작용과 관련된 유전자의 촉진제 영역에서 글루코코르티코이드 반응 성분(GRE)[예: 포스포에놀피루베이트 카복시 키나제(PEPCK)]으로 결합시킨다. 그 결과, 이들 유전자의 전사 속도가 증가하여, 결국 부작용이 관찰되는 것으로 사료된다. 소염 효과는 상호억압(transrepression)이라고 불리우는 과정으로 인해 발생하는 것으로 생각된다. 일반적으로, 상호억압은 NF-kB 및 AP-1 매개된 경로의 억제로부터 발생하여 다수의 염증성 및 면역 매개체의 조절을 감소시키는 DNA 결합의 독립적인 과정이다. 또한, 시판중인 글루코코르티코이드와 기타 스테로이드 수용체, 특히 미네랄코르티코이드 및 프로게스테론 수용체와의 상호반응성으로 인해, 관찰된 다수의 부작용이 발생할 수 있을 것으로 사료된다.
따라서, 선택성이 높은 글루코코르티코이드 수용체를 위한 리간드를 발견할 수 있으며, 감소된 부작용 특성을 갖는 치료제를 제공하면서 결합시 상호활성화 경로 및 상호억압 경로를 분리할 수 있다. 상호활성화 및 상호억압에 대한 효과를 측정하기 위한 분석 시스템은 문헌[참조: C. M. Bamberger and H. M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9]에 기재되어 있다. 글루코코르티코이드 수용체에 대한 선택도는 이러한 수용체에 대한 결합 친화력과 상기한 수용체를 포함하는 기타 스테로이드 계열 수용체의 친화력을 비교함으로써 측정할 수 있다.
또한, 글루코코르티코이드는 글루코스신합성이라 불리는 과정에 의해 간에서 글루코스의 생성을 자극하며, 이러한 과정은 상호활성화 반응에 의해 매개되는 것으로 사료된다. 증가된 글루코스 생성은 II형 당뇨병을 악화시킬 수 있어서, 선택성 억제된 글루코코르티코이드 매개된 글루코스를 생성하는 화합물은 당해 문헌[참조: J. E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481]에서 치료 효용을 가질 것이다.
글루코코르티코이드 수용체에 대한 신규한 리간드는 과학지 및 특허문헌에 기재되어 왔다. 예를 들면, PCT 국제공보 제WO 99/33786호에는 염증 질환 치료시 강력한 용도를 갖는 트리페닐프로판아미드 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제공보 제WO 00/66522호에는 대사 질환 및 염증성 질환 치료시 강력하게 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 선택적 조절제로서 비스테로이드 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제공보 제WO 99/41256호에는 면역 질환, 자가 면역 질환 및 염증성 질환 치료시 강력하게 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 테트라사이클릭 조절제가 기재되어 있다. US 특허 제5,688,810호에는 글루코코르티코이드 및 기타 스테로이드 수용체의 조절제로서 각종 비스테로이드 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제공보 제WO 99/63976호에는 당뇨병 치료시 강력하게 유용한 비스테로이드의 간 선택적 글루코코르티코이드 길항제가 기재되어 있다. PCT 국제공보 제WO 00/32584호에는 소염 효과와 대사성 효과가 분리된 소염 활성을 갖는 비스테로이드 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제공보 제WO 98/54159호에는 혼합된 게스타겐 및 안드로겐 활성을 갖는 비스테로이드의 폐환 치환된 아실아닐라이드가 기재되어 있다. US 특허 제4,880,839호에는 황체기 활성을 갖는 아실아닐라이드가 기재되어 있으며, EP 제253503호에는 항안드로겐 특성을 갖는 아실아닐라이드가 기재되어 있다. PCT 국제공보 제WO 97/27852호에는 파르네실-단밸질 전이효소의 억제제인 아미드가 기재되어 있다.
결합 분석시 글루코코르티코이드 수용체와 상호작용하는 것으로 밝혀진 화합물은 효능제 또는 길항제일 수 있다. 당해 화합물의 효능제 특성은 상기한 상호활성화 또는 상호억제 분석시 평가될 수 있다. 염증 및 면역 질환에서 시판중인 글루코코르티코이드 약물에 의해 입증된 효능과 이들의 부작용을 생각한다면, 스테로이드 수용체 계열의 기타 구성원에 대해 선택성을 갖는 신규한 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 및 상호활성화 및 상호 억압 활성의 분리가 여전히 필요한다. 또한, 본 발명의 화합물은 길항제 활성을 갖는 것으로 밝혀질 것이다. 상기한 바와 같이, 글루코코르티코이드는 간에서의 글루코스 생성을 자극한다. 과량의 글루코코르티코이드에 의해 유발된 증가된 글루코스 생성은 존재하는 당뇨병을 악화시킬 수 있거나 잠재하는 당뇨병을 유발할 수 있다. 따라서, 길항제로서 밝혀진 글루코코르티코이드 수용체에 대한 리간드는, 특히 당뇨병을 치료하거나 예방하기에 유용할 것이다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염에 관한 것이다.
Figure 112004044014012-pct00001
위의 화학식 IA에서,
Rl은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, Cl-C5 알콕시카보닐, Cl-C5 알카노일옥시, Cl-C5 알카노일, 아로일, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, Cl-C5 알킬아미노카보닐옥시, Cl -C5 디알킬아미노카보닐옥시, Cl-C5 알카노일아미노, Cl-C5 알콕시카보닐아미노, Cl-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, Cl-C5 알킬아미노설포닐, Cl-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로; 두개의 질소원자들 중의 하나가 독립적으로 Cl-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 두개의 질소원자들 중의 하나가 독립적으로 Cl-C5 알킬로 임의로 치환된 우레이도; 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C5 알킬티오이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, R 2와 R3은, 이들이 함께 결합되어 있는 탄소원자와 함께, C3-C8 스피로 사이클로알킬 환을 형성하며;
R4는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐으로서, R4의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, 아미노 또는 옥소이고;
R5는 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹으로서, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl-C5 알킬, C2 -C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C 5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, Cl-C5 알콕시카보닐, Cl-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, Cl-C5 알킬아미노카보닐옥시, Cl-C5 디알킬아미노카보닐옥시, Cl-C5 알카노일아미노, Cl-C5 알콕시카보닐아미노, Cl-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, Cl-C5 알킬아미노설포닐, Cl-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로; 질소원자가 독립적으로 Cl-C5 알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 두개의 질소원자들 중 의 하나가 독립적으로 Cl-C5 알킬로 임의로 치환된 우레이도; 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C5 알킬티오이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는,
Rl이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 티에닐, 페닐, 나프틸, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로마닐, 디하이드로인돌릴, 인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔라닐, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐으로서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, Cl-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, Cl-C3 알카노일, Cl-C3 알콕시카보닐, Cl-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되로고 임의로 산화되는 Cl-C3 알킬티오이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 임의로 치환되고;
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, R 2와 R3이, 이들이 함께 결합되어 있는 탄소원자와 함께, C3-C6 스피로 사이클로알킬 환을 형성하며;
R4가 CH2이고;
R5가 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹으로서, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 페닐, Cl-C 3 알콕시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, Cl-C3 알킬아미노카보닐, Cl-C3 디알킬아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C3 알킬티오이고, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 그룹으로 임의로 치환되는, 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는,
Rl이 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 티에닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 크로마닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐로서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노이고;
R2 및 R3이 각각 독립적으로 메틸이거나, R2와 R3이, 이들이 함께 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 스피로 사이클로프로필 환을 형성하며;
R4가 CH2이고;
R5가 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 피리딜, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 티에노피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹으로서, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 페닐, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 모르폴리닐카보닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 또는 트리플루오로메틸인, 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는,
Rl이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐로서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, Cl-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, Cl-C3 알카노일, Cl-C3 알콕시카보닐, Cl-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C3 알킬티오이고;
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인, 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 IA의 화합물에서 1 내지 3개의 치환체 그룹 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬아미노 또는 C1-C3 디알킬아미노이다.
다음 화합물은 본 발명에 따르는 화학식 IA의 대표적인 화합물이다.
Figure 112004044014012-pct00002
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Figure 112010055503979-pct00113
Figure 112010055503979-pct00114
Figure 112004044014012-pct00040


Figure 112004044014012-pct00041
화학식 IA의 바람직한 화합물은 다음 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다:
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-페닐벤즈옥사졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-벤조푸란-2-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메 틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸벤조푸란-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(l-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]니코티노니트릴;
2-(lH-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(3,4-디클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡 시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[3-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1,1-디메틸부틸)페놀;
4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-(lH-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(6-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
4-(3,4-디플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(lH-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(5-메틸-lH-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-벤즈이미다졸-1-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-클로로벤즈이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-브로모피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-트리플루오로메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-(5-클로로-6-플루오로-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필]-2-(lH-인돌-2-일메틸)프로판-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-메틸-lH-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(6-플루오로-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(6,7-디플루오로-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]-2-(lH-인돌-2-일메틸)프로판-2-올;
2-에틸-6-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(4,6-디메틸-lH-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-에틸-6-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
2-[3-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
2-(7-클로로-5-트리플루오로메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(5,7-디메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[3-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메 틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸 펜탄-2-올;
5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(5-트리플루오로메틸-lH-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
4-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-(6-클로로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
2-(2-페닐-4-메틸이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-(2-페닐이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-퀴놀 린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로-4-메틸-lH 인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-나프탈렌-2-일펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)나 프탈렌-1-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-나프탈렌-2-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-7-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(l-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(lH-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸] 나프탈렌-1-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
4-크로만-8-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
4-(6-브로모크로만-8-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3 ,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜 탄-2-올;
2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
4-브로모-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘- 2-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-인돌-3-카보니트릴;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜 틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c] 피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[3 ,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
3-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
4-(2,6-디메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(lH-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸] 페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올 및
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르.
화학식 IA의 보다 바람직한 화합물은 다음 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다:
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[3-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄- 2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(lH-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(5-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡 시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-브로모피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-메틸-lH-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(6,7-디플루오로-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄 -2-올;
2-에틸-6-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
2-에틸-6-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(lH-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
2-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[3-(5,7-디메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
4-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
2-(2-페닐-4-메틸이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-(2-페닐이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-나프탈렌-2-일펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(l-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)나프탈렌-1-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-나프탈렌-2-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
4-크로만-8-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올; 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(6-브로모크로만-8-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
4-브로모-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-lH-인돌-3-카보니트릴;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
3-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
4-(2,6-디메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-니트로-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카복실산 아미드;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카복실산 디메틸아미드;
{2-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메탄온;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르;
2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 및
2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산.
또한, 본 발명은,
화학식 II의 화합물을 적합한 용매 속에서 적합한 환원제와 반응시켜 화학식 III의 디올을 형성하는 단계(a)
Figure 112004044014012-pct00042
,
화학식 III의 디올을 적합한 산화 개열 조건하에 반응시켜 화학식 IV의 케톤을 형성하는 단계(b)
Figure 112004044014012-pct00043
,
화학식 IV의 케톤을 적합한 용매 속에서 적합한 유기금속 시약 R5R4M(여기서, M은 Li 또는 MgX이고, X는 Cl, Br 또는 I이다)과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계(c)
,
화학식 X의 트리플루오로아세트아미드를 적합한 용매 속에서 R2 및 R3을 갖는 브롬화마그네슘비닐과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계(a')
Figure 112004044014012-pct00045
및
화학식 XI의 트리플루오로메틸렌온을 적합한 용매 속에서 유기금속 시약 R5R4M(여기서, M은 Li 또는 MgX이고, X는 Cl, Br 또는 I이다) 및 구리 염 CuX(여기서, X는 Cl, Br 또는 I이다)으로부터 발생된 적합한 유기구리 시약과 반응시켜 화학식 IV의 케톤을 형성한 다음, 위에서 정의한 바와 같이 단계(c)를 수행하는 단계(b')
Figure 112004044014012-pct00046
를 포함하여, 화학식 IA의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 IA
Figure 112004044014012-pct00047
위의 화학식 IA에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염에 관한 것이다.
Figure 112004044014012-pct00048
위의 화학식 IB에서,
Rl은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, Cl-C5 알콕시카보닐, Cl-C5 알카노일옥시, Cl-C5 알카노일, 아로일, 아미노카보닐, Cl-C5 알킬아미노카보닐, Cl-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, Cl-C5 알킬아미노카보닐옥시, Cl-C5 디알킬아미노카보닐옥시, Cl-C5 알카노일아미노, Cl -C5 알콕시카보닐아미노, Cl-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, Cl-C5 알킬아미노설포닐, Cl-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메 톡시, 니트로; 질소원자가 독립적으로 Cl-C5 알킬 또는 아릴로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 두개의 질소원자들 중의 하나가 독립적으로 Cl-C5 알킬로 임의로 치환된 우레이도; 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C5 알킬티오이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C5 알킬이며;
R4는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐으로서, R4의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐 또는 옥소이고;
R5는 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹으로서, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl-C5 알킬, C2 -C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C 5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, Cl-C5 알콕시카보닐, Cl-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥 시, Cl-C5 알킬아미노카보닐옥시, Cl-C5 디알킬아미노카보닐옥시, Cl-C5 알카노일아미노, Cl-C5 알콕시카보닐아미노, Cl-C5 알킬설포닐아미노, C l-C5 알킬아미노설포닐, Cl-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로; 질소원자가 독립적으로 Cl-C5 알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 두개의 질소원자들 중의 하나가 독립적으로 Cl-C5 알킬로 임의로 치환된 우레이도; 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C5 알킬티오이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되며;
R6은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C 8 할로알킬, 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로사이클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐로서, R6의 각각의 치환체 그 룹은 독립적으로 Cl-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C 5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, Cl-C5 알카노일, 아로일, Cl -C5 알콕시카보닐, Cl-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐옥시, Cl-C5 알킬아미노카보닐옥시, Cl-C5 디알킬아미노카보닐옥시, 아미노카보닐, Cl-C5 알킬아미노카보닐, Cl-C5 디알킬아미노카보닐, Cl-C5 알카노일아미노, Cl-C5 알콕시카보닐아미노, Cl-C5 알킬설포닐아미노, Cl-C5 알킬아미노설포닐, Cl-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로; 질소원자가 독립적으로 Cl-C5 알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 두개의 질소원자들 중의 하나가 독립적으로 Cl-C5 알킬로 임의로 치환된 우레이도; 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C5 알킬티오이며;
R6은 트리플루오로메틸일 수 없다.
본 발명의 또 다른 양태는,
Rl이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 티에닐, 페닐, 나프틸, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로마닐, 디하이드로인돌릴, 인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 또 는 피라지닐로서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl-C3 알킬, C 2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, Cl-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, Cl-C3 알카노일, Cl-C3 알콕시카보닐, Cl-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C3 알킬티오이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 임의로 치환되고;
R2 및 R3이 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이며;
R4가 CH2이고;
R5가 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹으로서, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 페닐, Cl-C3 알콕시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, Cl-C3 알킬아미노카보닐, Cl-C3 디알킬아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 플루오 로, 클로로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C3 알킬티오이고, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 그룹으로 임의로 치환되며;
R6이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, C3-C 6 사이클로알킬-C1-C3 알킬, 페닐-C1-C3 알킬, 페닐-C1-C3 할로알킬, 할로알킬, C3-C 6 사이클로알킬-C2-C3 알케닐 또는 페닐-C2-C3 알케닐로서, R6의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl -C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, 아미노카보닐, Cl -C3 알킬아미노카보닐, Cl-C3 디알킬아미노카보닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로; 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C3 알킬티오인, 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는,
Rl이 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 티에닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 크로마닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐로서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고;
R2 및 R3이 각각 독립적으로 메틸이며;
R4가 CH2이고;
R5가 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 피리딜, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 티에노피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹으로서, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 페닐, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 모르폴리닐카보닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 또는 트리플루오로메틸이며;
R6이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-메틸- 또는 벤질로서, R6의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시인, 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는,
Rl이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐로서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 Cl-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, Cl-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, Cl-C3 알카노일, Cl-C3 알콕시카보닐, Cl-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 또는 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 임의로 산화되는 Cl-C3 알킬티오이고;
R2 및 R3이 각각 독립적으로 C1-C3 알킬인, 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 IB의 화합물에서 1 내지 3개의 치환체 그룹 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬아미노 또는 C1-C3 디알킬아미노이다.
다음은 본 발명에 따르는 화학식 IB의 대표적인 화합물이다:
Figure 112004044014012-pct00049




Figure 112004044014012-pct00050

Figure 112004044014012-pct00051


Figure 112010055503979-pct00115
화학식 IB의 바람직한 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염은 다음 화합물을 포함한다:
2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(lH-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(lH-인돌-2-일메틸)-2,5-디메틸헥산-3-올;
5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(lH-인돌-2-일메틸)-5-메틸헥산-3-올;
1-사이클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(벤즈이미다졸-2-일메틸)-2,2,5-트리메틸헥산-3-올;
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-플루오로메틸-1-(lH-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
2-사이클로프로필-4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-(lH-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
2-사이클로프로필-4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-l-(퀴놀린-4-일)-4-메틸펜탄-2-올;
2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-l-(6-시아노-4-메틸인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올 및
4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-사이클로프로필-4-메틸-1-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올.
화학식 IB의 보다 바람직한 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염은 다음 화합물을 포함한다:
2-사이클로프로필-4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-l-(1H-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올 및
2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올.
또한, 본 발명은 화학식 IB의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 화학식 IB의 화합물을 제조하는 하나의 방법은,
화학식 XXII의 임의로 치환된 페놀을 적합한 염기의 존재하에 화학식 XIII의 아크릴로일 클로라이드와 반응시킨 다음, 적합한 루이스산으로 처리함으로써 중간 체 에스테르를 폐환시켜 화학식 XIV의 락톤을 형성하는 단계(a)
Figure 112004044014012-pct00053
,
화학식 XIV의 락톤을 적합한 아민 HNR'R"와 반응시킨 다음, 중간체 페놀을 적합한 염기의 존재하에 요오드화메틸로 처리하여 화학식 XV의 아미드를 형성하는 단계(b)
Figure 112004044014012-pct00054
,
화학식 XV의 아미드를 적합한 용매 속에서 적합한 유기금속 시약 R6M(여기서, M은 Li 또는 MgX이고, X는 Cl, Br 또는 I이다)과 반응시켜 화학식 XVI의 케톤을 형성하는 단계(c)
Figure 112004044014012-pct00055
및
화학식 XVI의 케톤을 적합한 용매 속에서 적합한 유기금속 시약 R5R4M(여기서, M은 Li 또는 MgX이고, X는 Cl, Br 또는 I이다)과 반응시켜 화학식 IB의 화합물 을 형성하는 단계(d)
Figure 112004044014012-pct00056
를 포함한다.
화학식 IB
Figure 112004044014012-pct00057
위의 화학식 IB에서,
R1은 임의로 치환된 2-메톡시페닐 그룹이고,
R2, R3, R4, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 IB의 화합물을 제조하는 두번째 방법은,
화학식 XVII의 아미드를 적합한 용매 속에서 화학식 XVIII의 R2 및 R3을 갖는 브롬화마그네슘비닐과 반응시켜 화학식 XIX의 엔온을 수득하는 단계(a')
Figure 112004044014012-pct00058
,
화학식 XIX의 엔온을 적합한 용매 속에서 유기금속 시약 R1M(여기서, M은 Li 또는 MgX이고, X는 Cl, Br 또는 I이다) 및 구리 염 CuX(여기서, X는 Cl, Br 또는 I이다)으로부터 발생된 적합한 유기구리 시약과 반응시켜 화학식 XX의 케톤을 형성하는 단계(b')
Figure 112004044014012-pct00059
및
화학식 XX의 케톤을 적합한 용매 속에서 적합한 유기금속 시약 R5R4M(여기서, M은 Li 또는 MgX이고, X는 Cl, Br 또는 I이다)과 반응시켜 화학식 IB의 화합물을 형성하는 단계(c')
Figure 112004044014012-pct00060
를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명에 따르는 화합물은 유효량, 바람직하게는 약제학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드 럭, 용매화물 또는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다.
또한, 본 발명은 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 방법으로서, 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염 유효량을 환자에게 투여하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환 상태 또는 증상을 치료하는 방법으로서, 본 발명에 따르는 유효량의 약제학적으로 허용되는 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 환자에게 투여하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 유효량의 약제학적으로 허용되는 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 환자에게 투여하는 방법을 포함하여, II형 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 고혈압, 죽상경화증, 신경 질환, 부신 및 뇌하수체 종양 및 녹내장 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 기재된 질환으로부터 선택된 질환 상태 또는 증상을 치료하기 위한 방법도 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따르는 유효량의 약제학적으로 허용되는 화합물, 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 환자에게 투여함을 포함하여, 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 염증, 알레르기 또는 증식 과정을 특징으로하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 염증, 알레르기 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환은 (i) 폐 질환; (ii) 류마티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환; (iii) 알레르기 질환; (iv) 혈관염 질환; (v) 피부 질환; (vi) 신장 질환; (vii) 간 질환; (viii) 위장관 질환; (ix) 프록토성 질환; (x) 안구 질환; (xi) 귀, 코 및 목(ENT) 영역 질환; (xii) 신경 질환; (xiii) 혈액 질환; (xiv) 종양 질환; (xv) 내분비 질환; (xvi) 기관 및 조직 이식 및 이식 대 숙주 질환; (xvii) 격심한 쇼크 상태; (xviii) 대체 치료법; 및 (xix) 염증 기원 통증으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 염증, 알레르기 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환은 하기 질환으로부터 선택된다: I형 당뇨병; 골관절염, 길레인 바레 증후군, 경피경관심장혈관성형술후 재발협착증, 알츠하이머 질환, 급성 및 만성 통증, 죽상경화증, 재관류 손상, 골 재흡수 질환, 울혈성 심부전증, 심근 경색, 열 손상, 외상후 다발성 기관 손상, 급성 고름 수막염, 괴사뇌병증 및 혈액투석, 백혈구 페레시스증 및 과립백혈구 수혈과 연관된 증후군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 (a) 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염 유효량과 (b) 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드를 환자에게 연속적으로 또는 동시에 투여함을 포함하는, 당해 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 언급한 질환 상태 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 샘플을 본 발명에 따르는 선택량의 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염과 접촉시킨 다음, (b) 샘플에서 글루코코르티코이드 수용체에 결합되어 있는 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 양을 검출함을 포함하여, 샘플에서 글루코코르티코이드 수용체 기능을 분석하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 방사선 표지된 형광성 택, 화학발광 택, 발색단 및 스핀 라벨로부터 선택된 검출가능한 마커로 표지한다.
또한, 본 발명은 (a) 샘플을 접촉하거나, 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염을 환자에게 투여하고, (b) 영상을 수득하기 위한 영상 수단을 사용하여 샘플 또는 환자에서 글루코코르티코이드 수용체에 결합한 검출가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 공간 분포 및 양을 검출하고, (c) 샘플에서 글루코코르티코이드 수용체에 결합한 검출가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물, 또는 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염의 공간 분포 및 양에 대한 영상을 표시함을 포함하여, 샘플 또는 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 분포를 영상화하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 영상 수단은 방사성 신티그램 촬영법, 핵자기 공명 영상(MRI), 컴퓨터 단층촬영(CT 스캔) 및 양전자 방출 단층촬영(PET)으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 (a) 본 발명에 따르는 화합물, 이의 토토머, 프로드럭, 용매화물 또는 염 진단학적 유효량과 (b) 진단 키트의 사용 설명서를 포함하여, 샘플에서 글루코코르티코이드 수용체 기능의 시험관내 진단 측정을 위한 키트를 제공한다.
발명의 상세한 설명
사용한 용어 및 규정에 대한 정의
본원에 구체적으로 정의되어 있지 않은 용어들은 명세서 및 문맥을 고려하여 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이들에게 제공될 의미로 제공되어야 한다. 그러나, 명세서 및 첨부된 청구하에 사용된 바와 같이, 달리 상술하지 않는 한, 다음 용어들은 나타낸 의미를 가지며 다음 규정을 첨부한다.
A. 화학 명명법, 용어 및 규정
하기한 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소수는 종종 그룹 앞에 명기되어 있는데, 예를 들면, Cl-C10 알킬은 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 임의의 탄소 함유 그룹에 적용되는 "저급"이라는 용어는 그룹에 대해 적합한 탄소수 1 내지 8의 그룹을 의미한다(즉, 사이클릭 그룹은 환을 구성하기 위해 3개 이상의 원자를 가져야 한다). 일반적으로, 2개 이상의 하부그룹을 포함하는 그룹에 있어서, 마지막에 명명되는 그룹은 라디칼이 부착된 지점인데, 예를 들면, "알킬아릴"은 화학식 Alk-Ar-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 알킬 그룹이고, Ar은 아릴 그룹이다)을 의미하는 한편, "아릴알킬"은 화학식 Ar-Alk-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 알킬 그룹이고, Ar은 아릴 그룹이다)을 의미한다. 또한, 2가 라디칼이 적합한 1가 라디칼을 명명하는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 명명하는 것으로 해석되어야 하며, 이의 역도 또한 같다. 달리 상술하지 않는 한, 용어 규제 및 통상적으로 안정한 원자가에 대한 통상의 정의는 모든 화학식 및 그룹에서 추정되 며 성취된다.
"알킬" 또는 "알킬 그룹"이라는 용어는 포화된 측쇄 또는 직쇄의 지방족 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등과 같은 그룹이 있다. "Alk"로 약기할 수 있다.
"알케닐" 또는 "알케닐 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 1가 탄화수소 라다킬을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐 등과 같은 그룹이 있다.
"알키닐" 또는 "알키닐 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 1가 탄화수소 라다킬을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐, 데시닐 등과 같은 그룹이 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 그룹"이라는 용어는 특정 수의 탄소원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 2가 탄화수소 라다킬을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있으며, 선택적이며 동등하게 본 발명에서 -(알킬)-로서 나타낼 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 그룹"이라는 용어는 특정 수의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 2가 탄화수소 라다킬을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있으며, 선 택적이며 동등하게 본 발명에서 -(알킬레닐)-로서 나타낼 수 있다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 2가 탄화수소 라다킬을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 에티닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-메틸부티닐렌, n-펜티닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 데실닐렌 등과 같은 그룹이 있으며, 선택적이며 동등하게 본 발명에서 -(알키닐)-로서 나타낼 수 있다.
"알콕시" 또는 "알콕시 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkO-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 알킬 그룹이다)을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시 등과 같은 그룹이 있다.
"아릴옥시" 또는 "아릴옥시 그룹"이라는 용어는 화학식 ArO-의 1가 라디칼(여기서, Ar은 아릴이다)을 의미한다. 이러한 용어의 예에는 페녹시, 나프톡시 등과 같은 그룹이 있다.
"알킬카보닐", "알킬카보닐 그룹", "알카노일" 또는 "알카노일 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkC(O)-의 1가 라디칼(여기서, Alk는 알킬 또는 수소이다)을 의미한다.
"아릴카보닐", "아릴카보닐 그룹", "아로일" 또는 "아로일 그룹"이라는 용어는 화학식 ArC(O)-의 1가 라디칼(여기서, Ar은 알릴이다)을 의미한다.
"아실" 또는 "아실 그룹"이라는 용어는 화학식 RC(O)-의 1가 라디칼(여기서, R은 수소 및 유기 치환체로부터 선택된 치환체이다)을 의미한다. 치환체의 예에는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등이 포함된다. 그 자체로서, 용어는 알킬카보닐 그룹 및 아릴카보닐 그룹을 포함한다.
"아실아미노" 또는 "아실아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 RC(O)N(R)-(여기서, 각각의 R은 수소 및 치환체 그룹으로부터 선택된다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알콕시카보닐" 또는 "알콕시카보닐 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkO-C(O)-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예에는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부틸옥시카보닐 등이 포함된다.
"알킬아미노카보닐옥시" 또는 "알킬아미노카보닐옥시 그룹"이라는 용어는 화학식 R2NC(O)O-(여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알콕시카보닐아미노" 또는 "알콕시카보닐아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 ROC(O)NH-(여기서, R은 저급 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알킬카보닐아미노" 또는 "알킬카보닐아미노그룹", 또는 "알카노일아미노" 또는 "알카노일아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkC(O)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 알킬카보닐아미노 그룹의 예에는 아세트아미도(CH3C(O)NH-)가 포함된다.
"알킬아미노카보닐옥시" 또는 "알킬아미노카보닐옥시 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkNHC(O)O-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"아미노" 또는 "아미노 그룹"이라는 용어는 -NH2 그룹을 의미한다.
"알킬아미노" 또는 "알킬아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 (Alk)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)을 의미한다. 알킬아미노 그룹의 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노 등이 포함된다.
"디알킬아미노" 또는 "디알킬아미노 그룹"이라는 용어는 화학식(Alk)(Alk)N-(여기서, 각각의 Alk는 독립적으로 알킬이다)을 의미한다. 디알킬아미노 그룹의 예에는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸프로필아미노 등이 포함된다.
"치환된 아미노" 또는 "치환된 아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 -NR2[여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 및 특정 치환체로부터 선택된다(그러나, R 둘 다가 수소일 수는 없다)]. 치환체의 예에는 알킬, 알카노일, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등이 포함된다.
"알콕시카보닐아미노" 또는 "알콕시카보닐아미노 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkOC(O)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"우레이도" 또는 "우레이도 그룹"이라는 용어는 화학식 R2NC(O)NH-(여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로겐 그룹"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다.
"할로"라는 용어는 할로겐 그룹으로 치환된 하나 이상의 수소원자의 그룹을 의미한다.
"할로알킬" 또는 "할로알킬 그룹"이라는 용어는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 이의 하나 이상의 수소원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자로 치환된다. 이러한 용어의 예에는 클로로메틸, 1,2-디브로모에틸, 1,1,1-트리플루오로프로필, 2-요오도부틸, 1-클로로-2-브로모-3-플루오로펜틸 등이 있다.
"설파닐", "설파닐 그룹", "티오에테르" 또는 "티오에테르 그룹"이라는 용어는 화학식 -S-의 2가 라디칼을 의미한다.
"알킬티오" 또는 "알킬티오 그룹"이라는 용어는 화학식 AlkS-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 그룹의 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 포함된다.
"설포닐" 또는 "설포닐 그룹"이라는 용어는 화학식 -S02-의 2가 라디칼을 의미한다.
"설포닐아미노" 또는 "설포닐아미노그룹"이라는 용어는 화학식 -SO2NR-(여기서, R은 수소 또는 치환체 그룹이다)의 2가 라디칼을 의미한다.
"아미노설포닐" 또는 "아미노설포닐 그룹"이라는 용어는 화학식 NR2SO2 -(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 치환체 그룹이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릭 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내 지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 안정한 지방족 3원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 카보사이클은 모든 탄소원자에 결합될 수 있어서안정한 구조가 되며, 치환되는 경우, 모든 적합한 탄소원자에서 치환될 수 있어서 안정한 구조가 된다. 카보사이클이라는 용어는 사이클로알킬(스피로 사이클로알킬을 포함함), 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알키닐 및 사이클로알키닐렌 등을 포함한다.
"사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 안정한 지방족 3원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알킬 환은 모든 탄소원자에 결합될 수 있어서 안정한 구조가 되며, 치환되는 경우, 모든 적합한 탄소원자에서 치환될 수 있어서 안정한 구조가 된다. 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 노르보르나닐, 아다만틸, 테트라하이드로나프틸(테트랄린), 1-데칼리닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등이 포함된다.
"사이클로알케닐" 또는 "사이클로알케닐 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 안정한 지방족 3원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알케닐 환은 모든 탄소원자에 결합될 수 있어서 안정한 구조가 되며, 치환되는 경우, 모든 적합한 탄소원자에서 치환될 수 있어서 안정한 구조가 된다. 사이클로알케닐 그룹의 예에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐, 사이클로데세닐, 노르보르네닐, 2-메틸사이클로펜테닐, 2-메틸사이클로옥테닐등이 포함된다.
"사이클로알키닐" 또는 "사이클로알키닐 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 8원 내지 10원 모노사이클릭 환 또는 12원 내지 15원 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 안정한 지방족 8원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알키닐 환은 모든 탄소원자에 결합될 수 있어서 안정한 구조가 되며, 치환되는 경우, 모든 적합한 탄소원자에서 치환될 수 있어서 안정한 구조가 된다. 사이클로알키닐 그룹의 예에는 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐, 사이클로데시닐, 2-메틸사이클로옥티닐 등이 포함된다.
"사이클로알킬렌" 또는 "사이클로알킬렌 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 안정한 포화된 지방족 3원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알킬렌 환은 모든 탄소원자에 결 합될 수 있어서 안정한 구조가 되며, 치환되는 경우, 모든 적합한 탄소원자에서 치환될 수 있어서 안정한 구조가 된다. 사이클로알킬렌 그룹의 예에는 사이클로펜틸렌 등이 포함된다.
"사이클로알케닐렌" 또는 "사이클로알케닐렌 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 안정한 지방족 5원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알케닐렌 환은 모든 탄소원자에 결합될 수 있어서 안정한 구조가 되며, 치환되는 경우, 모든 적합한 탄소원자에서 치환될 수 있어서 안정한 구조가 된다. 사이클로알케닐렌 그룹의 예에는 사이클로펜테닐렌, 사이클로헥세닐렌, 사이클로헵테닐렌, 사이클로옥테닐렌, 사이클로노네닐렌, 사이클로데세닐렌, 노르보네닐렌, 2-메틸사이클로펜테닐렌, 2-메틸사이클로옥테닐렌 등이 포함된다.
"사이클로알키닐렌" 또는 "사이클로알키닐렌 그룹"이라는 용어는 단지 탄소원자와 수소원자로 이루어지며, 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 8원 내지 10원 모노사이클릭 환 또는 12원 내지 15원 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 안정한 지방족 8원 내지 15원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 사이클로알키닐렌 환은 모든 탄소원자에 결합될 수 있어서 안정한 구조가 되며, 치환되는 경우, 모든 적합한 탄소원자에서 치환될 수 있어서 안정한 구조가 된다. 사이클로알키닐렌 그룹의 예에는 사이클로옥 티닐렌, 사이클로노니닐렌, 사이클로데시닐렌, 2-메틸사이클로옥티닐렌 등이 포함된다.
"아릴" 또는 "아릴 그룹"이라는 용어는 단일 환(예: 페닐 또는 페닐렌) 또는 다중 축합 환(예: 나프틸 또는 안트라닐)을 갖는 탄소수 6 내지 14의 방향족 카보사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 아릴 환은 모든 적합한 탄소원자에 결합될 수 있어서 안정한 구조가 되며, 치환되는 경우, 모든 적합한 탄소원자에서 치환될 수 있어서 안정한 구조가 된다. 아릴 그룹의 예에는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 비페닐 등이 포함된다. "Ar"로 약기할 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 환을 포함할 수 있으며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환(들) 내에 1 내지 4개의 헤테로원자(여기서, 모든 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 모든 질소 헤테로원자는 임의로 산화되거나 사급화될 수 있다)를 갖는 안정한 지방족 5원 내지 14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 헤테로아릴 환은 모든 적합한 탄소원자에 결합될 수 있어서 안정한 구조가 되며, 치환되는 경우, 모든 적합한 헤테로원자 또는 탄소원자에서 치환될 수 있어서 안정한 구조가 된다. 바람직한 헤테로아릴의 예에는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로아자인돌릴, 이소인돌릴, 아자이소인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피라다지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로푸라노피리디닐, 디하이드로푸라노피리미디닐, 벤조디옥솔라닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 티에노피리다지닐, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로티에노피리디닐, 디하이드로티에노피리미디닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 디아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 푸리닐, 크로마닐, 아자크로마닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자신놀리닐, 프탈라지닐, 아자프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아자퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클 그룹", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴 그룹"이라는 용어는 하나 이상의 융합되거나 결합된 환(들), 바람직하게는 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 환을 포함할 수 있으며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환(들) 내에 1 내지 3개의 헤테로원자(여기서, 모든 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 모든 질소 헤테로 원자는 임의로 산화되거나 사급화될 수 있다)를 갖는 안정한 비방향족 5원 내지 14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 또는 2가 환을 의미한다. 달리 상술하지 않는 한, 헤테로사이클릴 환 모든 적합한 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합될 수 있어서 안정한 구조가 되며, 치환되는 경우, 모든 적합한 헤테로원자 또는 탄소원자에서 치환될 수 있어서 안정한 구조가 된다. 바람직한 헤테로사이클의 예에는피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐 등이 포함된다.
"화학식 I의 화합물"이라는 용어와 이와 동등한 표현은 본원이 허용하는 한, 화학식 IA의 화합물 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 이들 둘 다를 의미한다.
"본 발명의 화합물"이라는 용어와 이와 동등한 표현은 위에서 언급한 바와 같이 본원이 허용하는 한, 이의 토토머, 프로드럭, 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 포함하여, 본원에 기재되어 있는 바와 같이 화학식 I의 화합물을 포함함을 의미한다. 일반적으로 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 나타내는 화학식은, 비록 불안정한 화합물이 화합물 화학식에 의해 사실상 포함되는 것으로 고려될지라도, 단지 이의 안정한 화합물을 포함하며 불안정한 화합물은 제외되는 것으로 이해된다. 유사하게는, 중간체 자체가 청구되든 청구되지 않든지 간에, 중간체에 대한 언급은 위에서 언급한 바와 같이 본원이 허용하는 한, 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다. 명확하게 하기 위해, 위에서 언급한 바와 같이 본원이 허용하는 한, 특정 예를 종종 본 발명의 범주에 나 타내지만, 이들 예는 위에서 언급한 바와 같이 본원이 허용하는 한, 단지 예시하려는 것이지 다른 예를 제외하려는 것은 아니다.
"임의의" 또는 "임의로"라는 용어는 이후에 기재되어 있는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하는데, 이러한 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 예와, 사건 또는 상황이 발생하지 않는 예를 포함한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하는데, 이러한 기술은 치환된 아릴 라디칼과 치환체를 포함하지 않는 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 용어는, 유용한 정도의 순도로 반응 혼합물 및 제형으로부터 효능성 치료제 또는 진단제로의 분리를 유지하기 위해 충분히 강한 화합물을 의미한다. 예를 들면, "결합되어 있지 않은 원자가"를 갖거나 카보음이온인 화합물은 본 발명에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
"치환된"이라는 용어는 특별히 나타내는지에 상관없이, 그룹 또는 잔기 중의 원자에서 하나 이상의 수소를 치환체 중의 나타낸 그룹으로부터 선택한 그룹과 치환시킴을 의미하는데, 단 원자의 표준 원자가를 초과하지 않으며 치환 결과 안정한 화합물이 된다. 치환체에 대한 결합이 환 중에서 2개의 원자들을 연결하는 결합을 교차한다면, 이러한 치환체는 환상에서 임의의 원자에 결합될 것이다. 치환체는, 이러한 치환체가 화합물의 나머지에 결합되어 있는 원자를 나타내지 않고 기재되어 있다면, 이러한 치환체는 이러한 치환체에서 임의의 원자를 통해 결합될 것이다. 예를 들면, 치환체가 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴인 경우, 달리 상술 하지 않는 한, 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹은 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹에서 임의의 원자를 통해 본 발명의 화합물의 나머지에 결합될 것이다. 일반적으로, 임의의 치환체 또는 그룹이 임의의 성분 또는 화합물에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우에서의 이의 정의는 매번 다른 경우에서 이의 정의와는 무관하다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 0 내지 2개의 R5로 치환됨을 나타낸다면, 이러한 그룹은 2개 이하의 R5 그룹으로 임의로 치환되며, 각각의 경우에서의 R5는 가능한 R5에 대해 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 그러나, 치환체 및/또는 변수의 이러한 결합은, 이러한 결합 결과 안정한 화합물이 되는 경우에만 허용된다.
특정 양태에 있어서, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 주어진 값 또는 범위 중의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본 발명에 기재되어 있는 각각의 반응에 대한 수율은 이론 수율의 퍼센트로서 표현된다.
B. 염, 프로드럭, 유도체 및 용매화물이라는 용어 및 규정
"프로드럭" 또는 "프로드럭 유도체"라는 용어는 이의 약리학적 효과(들)를 나타내기 전에 적어도 약간의 생체변환이 진행되는 모 화합물 또는 활성 약제로 이루어진 공유결합된 유도체 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 대사적으로 개열가능한 그룹을 가지며, 예를 들면, 혈액 내에서의 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변형되어 모 화합물을 수득하며, 일반적으로 모 화합물의 에스테르 및 아미드 동족체를 포함한다. 프로드럭을 화학 안정성이 개선된 환자 수용도 및 순응도가 개선되며 생체이용률이 개선되고 작용 기간이 연장되며 기관 선택도가 개선되고 배합물이 개선(예: 증가된 수소용해도)되고/되며 부작용(예: 독성)이 감소된 대상과 배합시킨다. 일반적으로, 프로드럭 그 자체는 생물학적 활성이 약하거나 생물학적 활성이 없으며, 통상적인 상태에서는 안정하다. 프로드럭은 전문이 본원의 참조문헌으로 각각 인용된 문헌[참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaad(eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Produgs, H. Bundgaard(ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Deliver, K. B. Sloan(ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al.(eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff(ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Teslla(eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drugs Design, E. B. Roche(ed.), Elsevier, 1987]에 기재되어 있는 바와 같이, 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 모 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다
본 발명에서 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"이라는 용어는, 적절한 의학 평가의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없 이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비가 적당하며, 이의 목적하는 용도에 효과적이고, 경우에 따라, 쯔비터이온 형태인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 의미한다.
"염"이라는 용어는 모 화합물, 모 화합물의 산 염 또는 염기 염을 제조하기 위해 적합한 산 또는 염기를 갖는 모 화합물 사이의 반응 생성물의 이온 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 통상적인 화학 방법에 의해 염기 또는 산 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 염은 유리 염기 또는 산 모 화합물을 적합한 용매 또는 이의 다양한 배합물 속에서 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염 형성 무기 또는 유기 상 또는 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는, 적절한 의학 평가의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비, 일반적으로 수용성 또는 유용성 또는 분산성이 적합하며, 이의 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염이라는 용어에는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 유리 염기 및 염 형태 둘 다에 유용하기 때문에, 실제로, 염 형태를 사용하는 것은 염기성 형태를 사용하는 것과 같다. 적합한 염에 대한 목록은, 예를 들면, 이의 전문이 본원에 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1997, 66, pp. 1-19]에 근거를 둔다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"이라는 용어는 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 가지고 있으며 생물학적으로 바람직하지 않거나 다른 점에서 바람직하지 않은 염을 의미하며, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캅포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설프산, 헵타노산, 헥사노산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데카노산 등과 같은 유기 산을 사용하여 형성된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"이라는 용어는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 가지고 있으며 생물학적으로 바람직하지 않거나 다른 점에서 바람직하지 않은 염을 의미하며, 암모니아 또는 수산화물, 암모늄의 탄산염 또는 중탄산염, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 금속 양이온과 같은 무기 염기를 사용하여 형성된다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디 에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아미노, 리신, 아리기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등과 같은 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 천연 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기에는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이 있다.
"용매화물"이라는 용어는 용질(예: 화학식 I의 화합물) 및 용매(예: 물, 에탄올 또는 아세트산)에 의해 형성된 다양한 화학양론의 하나 이상의 용매 분자 또는 착물을 갖는 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함하여 가변적인 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함할 것이다. 특정 예에 있어서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우, 분리될 것이다. 일반적으로, 선택한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액 상 및 분리될 수 있는 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
"수화물"이라는 용어는 용매 분자(들)이 H2O인 용매화물을 의미한다.
아래에 기재되어 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 이의 유리 염기 또는 산, 이의 염, 용매화물 및 프로드럭을 포함하며, 명백히 언급하거나 나타내지 않았지만, 산화된 황원자 또는 이의 구조에서 4량체화된 질소원자, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 형태를 포함할 수 있다. 이러한 형태, 특히 약제학적으로 허용되는 형태는 첨부된 청구항에 의해 포함되는 것으로 사료된다.
C. 이성체라는 용어 및 규정
"이성체"라는 용어는 원자의 수와 종류가 동일해서, 분자량이 동일하지만, 공간에서의 원자의 배열 또는 배치가 상이한 화합물을 의미한다. 이성체라는 용어는 입체이성체 및 기하이성체를 포함한다.
"입체이성체" 또는 "광학 이성체"라는 용어는 키랄 원자가 하나 이상이거나 회전이 제한되어서 수직 비대칭면(예: 특정 비페닐, 알렌 및 스피로 화합물)을 발생시키며, 편면 편광을 회전시킬 수 있는 안정한 이성체를 의미한다. 비대칭 중심 및 기타 화학 구조가 입체이성을 발생시킬 수 있는 본 발명의 화합물 내에 존재하기 때문에, 본 발명은 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 본 발명의 화합물 및 이의 염은 비대칭 탄소원자를 포함하며, 따라서 단일 입체이성체, 라세미체, 및 거울상이성체와 부분입체이성체와의 혼합물로서 존재할 수 있다. 통상적으로, 이러한 화합물은 라세미체성 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나, 경우에 따라, 이러 한 화합물은 순수한 입체이성체, 즉 개별적인 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 입체이성체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 아래에 보다 상세히 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성체는 바람직한 키랄 중심을 함유하는 광학 활성 출발 물질로부터 합성하거나, 거울상이성체성 생성물의 혼합물을 제조하고, 부분입체이성체의 혼합물로의 전환과 같이 분리 또는 분해한 다음, 키랄 분해제를 사용한 크로마토그래피 기술로 분리 또는 재결정화하거나 키랄 크로마토그래피 컬럼상에서 거울상이성체의 직접 분리함으로써 제조된다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판중이거나 아래에 기재되어 있는 방법에 의해 제조되며, 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 기술에 의해 분해된다.
"거울상이성체"라는 용어는 서로 겹치지 않는 거울상인 입체이성체 쌍을 의미한다.
"부분입체이성체"라는 용어는 서로 거울상이 아닌 광학 이성체를 의미한다.
"라세미체성 혼합물" 또는 "라세미체"라는 용어는 개별적인 거울상이성체의 동일한 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"비라세미체성 혼합물"이라는 용어는 개별적인 거울상이성체의 다른 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"기하이성체"라는 용어는 이중 결합(예: 시스-2-부텐 및 트랜스-2-부텐)에 대해 또는 사이클릭 구조(예: 시스-1,3-디클로로사이클로부탄 및 트랜스-1,3-디클로로사이클로부탄)에서 제한된 회전의 자유로부터 발생하는 안정한 이성체를 의미한다. 탄소-탄소 이중(올레핀) 결합, C=N 이중 결합, 사이클릭 구조 등이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있기 때문에, 본 발명은 이들 이중 결합 주변 및 이들 사이 클릭 구조에서 치환체의 배열로부터 발생하는, 다양한 안정한 기하이성체 및 이의 혼합물 각각을 고려한다. 치환체 및 이성체는 시스/트랜스 규정, 또는 E(여기서, "E"라는 용어는 이중 결합의 반대면에서 더 높은 순서의 치환체를 의미한다) 또는 Z(여기서, "Z"라는 용어는 이중 결합의 동일면에서 더 높은 순서의 치환체를 의미한다) 시스템을 사용하여 나타낸다. E 및 Z 이성에 대한 철저한 논의가, 이의 전문이 본원에 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992]에 기재되어 있다. 다수의 다음 예는 단일 E 이성체, 단일 Z 이성체 및 E/Z 이성체의 혼합물을 나타낸다. E 이성체 및 Z 이성체의 측정은 x선 결정학, 1H NMR 및 13C NMR과 같은 분석 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 하나 이상의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이러한 토토머 모두를 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성이 화합물의 입체화학에 민감하다는 것은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 거울상이성체는 종종 약동학적 특성의 차이, 대사, 단백질 결합 등을 포함하는 현저히 상이한 생물학적 활성, 및 나타낸 활성의 유형, 활성의 정도, 독성 등을 포함하는 약리학적 특성을 나타낸다. 따라서, 당해 기술분야의 숙련가는, 하나의 거울상이성체가 다른 거울상이성체보다 풍부하거나 다른 거울상이성체로부터 분리되는 경우 하나의 거울상이성체가 다른 하나의 거울상이성체가 보다 활성일 수 있거나 유리한 효과를 나타 낼 수 있음을 알 것이다. 또한, 당해 기술분야의 숙련가는, 본원의 명세서 및 선행 기술에 대한 지식으로부터 본 발명의 화합물의 거울상이성체를 어떻게 분리하는지, 풍부하게 하는지, 또는 선택적으로 제조하는지를 알 것이다.
따라서, 라세미체 형태의 약물이 사용될지라도, 종종 거울상이성체적으로 순수한 약물을 동량 투여하는 것보다 덜 효과적이다; 실제로, 몇몇 경우에 있어서, 하나의 거울상이성체는 약리학적으로 불활성일 수 있거나, 단지 간단한 희석액으로서 작용할 것이다. 예를 들면, 이소프로펜이 라세미체로서 전부터 투여되어 왔지만, 단지 이소프로펜의 S-이성체가 소염제로서 효과적임을 나타내왔다(그러나, 이소프로펜의 경우, R-이성체가 비활성일지라도, 생체내에서 S-이성체로 전환되어, 약물의 라세미체 형태의 작용의 신속성은 순수한 S-이성체의 신속성보다 덜하다). 또한, 거울상이성체의 약리학적 활성은 독특한 생물학적 활성을 가질 것이다. 예를 들면, S-페니실아민은 만성 관절염용 치료제인 한편, R-페니실아민은 독성이 있다. 실제로, 정제된 개별적인 이성체가 라세미체성 혼합물에 비해 경피성 침투 속도가 더 빠르다고 보고된 바와 같이, 몇몇 정제된 거울상이성체는 라세미체에 대해 유리하다[참조: US 제5,114,946호 및 제4,818,541호].
따라서, 하나의 거울상이성체가 약리학적으로 보다 활성이거나 덜 독성이거나 나머지 거울상이성체보다 신체내에서 바람직한 배열을 갖는 경우, 이 거울상이성체를 우선적으로 투여하는 것이 치료학적으로 보다 유리할 것이다. 이러한 방법에 있어서, 치료를 받는 환자는, 독성일 수 있는 더 적은 총용량의 약물 및 더 적은 용량의 거울상이성체, 또는 나머지 거울상이성체의 억제제를 투여받게 될 것이 다.
목적하는 거울상이성체 과량(ee) 또는 거울상이성체 순도를 갖는 순수한 거울상이성체 또는 혼합물의 제조는, (a) 거울상이성체의 분리 또는 분해 또는 (b)당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 거울상이성체 선택적인 합성 등의 다수의 방법 중의 하나 이상에 의해 성취된다. 이러한 분해 방법은 일반적으로 키랄 인지에 의지하며, 예를 들면, 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피법, 호스트-게스트 복합체형성법, 키랄 보조제를 사용하는 분해법 또는 합성법, 거울상이성체 선택적인 합성법, 효소 및 비효소 동적 분해법, 또는 동시 거울상이성체 선택적인 결정화법을 포함한다. 이러한 방법들은 일반적으로 문헌[참조: Chiral Separation Techniques: A Practical Approach(2nd Ed.), G. Subramanian(ed.), Wiley-VCH, 2000; T. E. Beesley and R. P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 기재되어 있다. 또한, 거울상이성체 과량 또는 순도를 정량하기 위해 동등하게 익히 공지되어 있는 방법에는, 예를 들면, GC, HPLC, CE 또는 NMR이 있으며, 절대 배치 및 배열를 지정하기 위해 동등하게 익히 공지되어 있는 방법에는, 예를 들면, CD ORD, X선 결정학 또는 NMR이 있다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태를 화합물명 또는 구조에서 구체적으로 나타내지 않는 한, 개별적인 기하이성체, 입체이성체, 또는 라세미체 또는 비라세미체 혼합물이든 상관없이 화학 구조 또는 화합물의 모든 토토머 형태 및 이성체 형태 및 혼합물이 고려된다.
D. 약제학적 투여, 진단 및 치료에 대한 용어 및 규정
"환자"라는 용어는 사람 및 사람이 아닌 동물 둘 다를 포함한다.
"유효량"이라는 용어는 본 발명의 범주에서 투여되고 사용되며 목적하는 효과 또는 결과를 성취하기에 충분한, 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 본원에 따라, 유효량이라는 용어는 약제학적 유효량 또는 진단적 유효량을 포함할 수 있거나, 약제학적 유효량 또는 진단적 유효량과 동어의일 수 있다.
"약제학적 유효량" 또는 "진단적 유효량"이라는 용어는, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우, 화합물이 질환 상태, 증상 또는 장애에 유용한 질환 상태, 증상 또는 장애를 효과적으로 치료하기에 충분한, 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 약제학적 유효량은 연구원 또는 임상 의학자에 의해 추구되는 조직, 시스템 또는 환자의 생물학적 또는 의학 반응을 유도해내기에 충분할 것이다. 치료학적 유효량을 구성하는 본 발명에 따르는 화합물의 양은 화합물 또는 이의 생물학적 활성, 투여에 사용된 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 처리 기간, 치료되는 질환 상태 또는 장애의 유형 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 배합되거나 본 발명의 화합물과 동시에 사용되는 약물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 같은 이러한 인자들에 따라 가변적일 것이다. 이러한 치료학적 유효량은 이들 자체의 지식, 선형 기술 및 본 발명의 설명서를 고려하여 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 통상적으로 측정할 수 있다.
"진단적 유효량"이라는 용어는, 진단 방법, 장치 또는 분석에 사용되는 경 우, 진단 방법, 장치 또는 분석에 필요한 목적하는 진단 효과 또는 목적하는 생물학적 활성을 성취하기 위해 충분한, 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 진단적 유효량은 연구원 또는 임상 의학자에 의해 추구되는, 환자, 또는 시험관내 또는 생체내 조직 또는 시스템에서 생물학적 또는 의학 반응을 포함할 수 있는 진단 방법, 장치 또는 분석에서 생물학적 또는 의학 반응을 유도해내기에 충분할 것이다. 치료학적 유효량을 구성하는 본 발명에 따르는 화합물의 양은 화합물 또는 이의 생물학적 활성, 사용한 진단 방법, 장치 또는 분석, 투여에 사용된 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 투여 기간, 본 발명의 화합물과 배합되거나 본 발명의 화합물과 동시에 사용되는 약물 및 기타 화합물에 따라 가변적일 것이며, 환자가 진단 투여의 대상인 경우, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 같은 이러한 인자들에 따라 가변적일 것이다. 이러한 치료학적 유효량은 이들 자체의 지식, 선형 기술 및 본 발명의 설명서를 고려하여 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 통상적으로 측정할 수 있다.
"조절하다"라는 용어는, 예를 들면, 글루코코르티코이드 수용체 기능 반응에 결합하고, 글루코코르티코이드 수용체 기능 반응을 자극하거나 억제함으로써 글루코코르티코이드 수용체의 작용을 변화시키는 화합물의 능력을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "조절제"라는 용어는 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 화합물을 의미한다. 이 자체로서, 조절제는 효능제, 부분 효능제, 길항제 및 부분 길항제를 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "효능제"라는 용어는 글루코코르티코이드 수용체에 결합되는 경우, 글루코코르티코이드 수용체 기능을 향상시키거나 증가시키는 화합물을 의미한다. 이 자체로서, 효능제는 부분 효능제 및 완전 효능제를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "완전 효능제"라는 용어는, 축적(차지하지 않은) 글루코코르티코이드 수용체가 존재할지라도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 자극 반응을 일으키는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "부분 효능제"라는 용어는, 글루코코르티코이드 수용체를 포화시키기에 충분한 농도로 존재할지라도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 자극 반응을 일으킬 수 없는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "길항제"라는 용어는 글루코코르티코이드 수용체 기능을 직간접적으로 억제하거나 억압하는 화합물을 의미한다. 이 자체로서, 길항제는 부분 길항제 및 완전 길항제를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "완전 길항제"라는 용어는, 축적(차지하지 않은) 글루코코르티코이드 수용체가 존재할지라도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 억제 반응을 일으키는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술하는 범주내에서 "부분 길항제"라는 용어는, 글루코코르티코이드 수용체를 포화시키기에 충분한 농도로 존재할지라도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 억제 반응을 일으킬 수 없는 화합물을 의미한다.
"처리" 또는 "치료"라는 용어는 환자의 질환 상태의 치료를 의미하고, 이는 (i) 특히 이러한 환자가 유전적으로 또는 다른 방식으로 질환 상태로 되기 쉽지만, 이를 가진것으로 진단되지 않는 경우, 환자에게서 발생하는 질환 상태를 에방하거나, (ii) 환자의 질환 상태를 억제하거나 개선시키거나, 즉 질환 상태가 전개되는 것을 방해하거나 느리게하거나, (iii) 환자의 질환 상태를 경감시키는 것, 즉 질환 상태를 경감시키거나 회복시킴을 포함한다.
화학식 IA의 화합물 및 화학식 IB의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 방법
또한, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 및 화학식 IB의 화합물의 제조방법을 제공한다. 모든 반응식에서, 달리 상술하지 않는 한, 아래 화학식에서의 R1 내지 R5는 상기한 본 발명의 화학식 IA에서 R1 내지 R5에 대해 정의한 바와 같을 것이고; 경우에 따라, 아래 화학식에서의 R1 내지 R6은 상기한 본 발명의 화학식 IB에서 R1 내지 R6에 대해 정의한 바와 같을 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 중간체는 시판중이거나 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 방법에 의해 쉽게 제조된다.
최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용한 특정 반응물에 따라 가변적일 것이다. 달리 상술하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당해 기술분야의 통상적인 숙련가에 의해 쉽게 선택될 것이다. 특정 공정은 실험실시예 부분에 제공된다. 통상적으로, 반응 경과는 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링할 수 있고, 경우에 따라, 중간체 및 생성물은 실리카 겔상의 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 정제될 것이다.
화학식 I의 화합물은 반응식 I에 개략화된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004044014012-pct00061
반응식 I에 예시된 바와 같이, R'가 Me 또는 Et인 화학식 II의 에스테르 중간체를 적합한 용매(예: THF 또는 디에틸 에테르) 속에서 적합한 환원제(예: 수산화알루미늄리튬)를 사용하여 환원시켜, 화학식 III의 1,2-디올을 수득한다. 1,2-디온의 산화적 개열은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 적합한 용매(예: 메탄올) 속에서 과요오드산 또는 납 테트라아세테이트를 사용하여 성취하여, 화학식 IV의 케톤을 수득한다. 적합한 유기 용매(예: THF 또는 디에틸 에테르) 속에서 화학식 IV의 케톤과 적합한 유기금속 시약 R5R4M[예: 그리나드 시약(여기서, M은 MgBr 또는 MgCl이다) 또는 유기리튬 시약(여기서, M은 Li이다)]과의 반응으로 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득한다. 이러한 유기리튬 시약 및 알킬마그네슘 할라이드 또는 그리나드 시약은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 그리나드 시약은 상응하는 알킬 할라이드를 무수 조건하에 적합한 용매( 예: 에테르 또는 THF) 속에서 마그네슘 금속과 반응시킴으로써 쉽게 제조된다.
반응식 II은 화학식 I의 화합물을 수득하는데 사용될 수 있는 또 다른 접근법을 개략적으로 나타내었다.
Figure 112004044014012-pct00062
반응식 II에서, 중간체(II)에서의 하이드록실 작용기를 보호하여 화학식 V의 에스테르를 수득한다. 하이드록실 보호 그룹은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 적합한 보호 그룹의 예에는 메톡시메틸 에테르가 있다. 적합한 환원제(예: 수산화알루미늄리튬)를 사용하여 화학식 V의 에스테르를 환원시켜 화학식 VI의 알콜을 수득한다. 산화제[예: 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)]를 사용하여 화학식 VI의 알콜을 산화시켜 화학식 VII의 알데하이드를 수득한다. 화학식 VII의 알데하이드를 적합한 유기금속 시약 R5M(여기서, M은 Li 또는 MgX이고, X는 Cl, Br 또는 I 이다), 즉 유기리튬 시약 또는 그리나드 시약, 또는 R5를 포함하는 알킬마그네슘 할라이드로 처리하여, 화학식 VIII의 알콜을 수득한다. 사용한 보호 그룹에 따라 좌우되는 표준 방법에 의한 탈보호로 목적하는 화학식 I의 화합물[여기서, R4는 -CH(OH)-이다]을 수득한다. 산화제(예: PPC 또는 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온)를 사용하여 화학식 VIII의 알콜을 화학식 IX로의 산화시킨 다음, 탈보호시켜 목적하는 화학식 I의 화합물[여기서, R4는 -C(O)-이다]을 수득한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 반응식 III에 개략화되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004044014012-pct00063
이러한 접근법에서, 트리플루오로아세트산 무수물 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드는 염기성 조건하에 커플링되어 화학식 X의 트리플루오로아세트아미드(바인렙 아미드)를 수득한다. 화학식 X의 바인렙 아미드를, R2 및 R3 을 갖는 브롬화마그네슘비닐과 반응시켜 화학식 XI의 트리플루오로메틸렌온 중간체를 수득한다. 화학식 XI의 트리플루오로메틸렌온 중간체를, 구리 염을 사용한 처리에 의해 그리나드 또는 유기리튬 시약으로부터 유도된 유기구리 시약으로 처리하여 화학식 IV의 1,4-부가 생성물을 수득한다. 이러한 화학식 IV의 트리플루오로 케톤 중간체를 유기금속 시약 R4R5M(여기서, M은 반응식 I에 기재되어 있는 바와 같다)과 반응시켜, 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
또한, R4-R5가 임의로 치환된 벤즈이미다졸-2-일메틸 그룹인 화학식 I의 화합물은 반응식 IV에 개략화되어 있는 과정에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004044014012-pct00064
반응식 IV에 예시되어 있는 바와 같이, 화학식 IV의 트리플루오로메틸 케톤을 적합한 용매(예: THF) 속에서 강염기[예: 리튬 디이소프로필아미드(LDA)]의 존재하에 에틸 아세테이트와 반응시킨다. 중간체 에스테르를, 예를 들면, 수성 염기로 처리함으로써 가수분해시켜 화학식 XII의 카복실산 중간체를 수득한다. 이 후, 이러한 화학식 XII의 카복실산 중간체를, 예를 들면, 적합한 용매(예: DMF) 속에서 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC)로 처리함으로써, 당해 기술분야에 공지되어 있는 표준 커플링 조건하에 임의로 치환된 o-페닐렌디아민과 커플링시켜, 화학식 XIII의 화합물을 수득한다. 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법에 의한 폐환, 예를 들면, 폴리인산으로의 처리에 의한 산 촉진된 폐환으로, 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 IB의 화합물은 반응식 V에 개략화되어 있는 과정에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004044014012-pct00065
반응식 V에서, 화학식 XIV의 치환된 페놀을 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 R2 및 R3을 갖는 화학식 XV의 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 중간체 에스테르를 수득하고, 이를 적합한 용매(예: 이황화탄소) 속에서 루이스 산(예: 예: 삼염화암모늄)으로 처리하여 폐환시켜 화학식 XVI의 락톤을 수득한다. 화학식 XVI의 락톤을 적합한 아민 HNR"R"'(예: 모르폴린)으로 처리하고, 생성된 화학식 XII의 아미드에서와 같이, -NR"R"'은 후속 반응에서 이탈 그룹으로서 작용할 것이다. 형성되는 중간체 페놀은, 예를 들면, 적합한 염기(예: 수산화칼륨)의 존재하에 요오드화메틸과 반응시킴으로써 보호되어, 이러한 경우 메톡시 그룹을 갖는 화학식 XVII의 보호된 페놀을 형성한다. 이 후, 아미드를 적합한 용매(예: THF 또는 디에틸 에테르) 속에서 유기금속 시약(R6M)[예: 그리나드 시약(여기서, M은 MgBr 또는 MgCl이다) 또는 유기리튬 시약(여기서, M은 Li이다)]으로 처리하여 화학식 XVIII의 케톤을 수득한다. 반응식 I에서 마지막 단계에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 XVIII의 케톤과 R5R4M과의 반응으로 목적하는 화학식 IB의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 메톡시페닐 그룹이다)을 수득한다.
각종 R1에 적합한 보다 일반적인 공정에서, 반응식 III에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법을 사용할 수 있다. R6을 갖는 바인렙 아미드를 사용하는 반응식 VI에 예시되어 있는 바와 같이, 반응식 III에 기재되어 있는 방법을 사용하여 목적하는 화학식 IB의 화합물을 제조한다.
Figure 112004044014012-pct00066
반응식 I 내지 IV에 예시되어 있는 방법에 사용된, 화학식 IV의 중간체를 제조하기 위한 선택적인 방법은 반응식 VII에 예시되어 있다.
Figure 112004044014012-pct00067
반응식 VII에서, R1 및 R2를 갖는 화학식 XIX의 케톤을 당해 기술분야에 공지되어 있는 축합 조건하에 화학식 XX의 메틸 에스테르와 같은 시아노아세트산 에스테르와 반응시켜 화학식 XXI의 올레핀을 수득한다. 화학식 XXI의 올레핀을 구리 염(예: CuI)의 존재하에 R3Li와 반응시켜 화학식 XXII의 화합물을 수득한다. 화학 식 XXII의 화합물을 가수분해하고 탈카복실화하여 화학식 XXIII의 니트릴을 수득한다. 화학식 XXIII의 니트릴을, 예를 들면, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)로 처리함으로써 환원시켜 화학식 XXIV의 알데하이드를 수득한다. 화학식 XXIV의 알데하이드를 암모늄 염(예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드)의 존재하에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란으로 처리하여 화학식 XXV의 알콜을 수득한다. 화학식 XXV의 알콜을, 예를 들면, 데스-마르틴 페리오디난으로 처리함으로써 당해 기술분에 공지되어 방법을 사용하여 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
본 발명을 보다 충분히 이해하기 위해, 다음 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 본 발명의 양태를 예시하려는 목적이며, 특정 시약 또는 조건이 개별적인 화합물에 필요에 따라 수정될 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련가에게 인지되어 있기 때문에, 어떤 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 사용한 출발 물질은 시판중이거나, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 시판중인 물질로부터 쉽게 제조한다.
실험 실시예
실시예 1: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-페닐벤즈 옥사졸-2-일메틸)펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00068
환류 가온시킨 THF 40mL 중의 에틸 트리플루오로메틸피루베이트 8.5g(49.9mmol), 망간 6.6g(120mmol) 및 염화아연 0.65g(4.8mmol)의 혼합물에 1-브로모-2-메틸프로판 200㎕(2mmol)를 첨가한다. 30분 후에, THF 30mL 중의 1-브로모-2-메틸프로판 9.13mL(90.5mmol)를 1시간에 걸쳐 적가한다. 첨가 후에 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 포화된 수성 염화암모늄 150mL 및 EtOAc 100mL로 희석시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 100mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 포화된 수성 염화암모늄 50mL 분량으로 2회 세척하고, 염수 50mL 분량으로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘(MgSO4)상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 잔사를 EtOAC-헥산(5:95)으로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜트-4-에노산 에틸 에스테르 5.9g(52%)을 수득한다.
4-트리플루오로아니졸 30mL 중의 상기 2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜트-4-에노산 에틸 에스테르 5.9g(26.1mmol) 혼합물에 염화암모늄 5.2g(39.4mmol) 분량으로 수회 첨가한다. 혼합물은 발열성이 되고, 제1 첨가로 검정색으로 바뀌며, 빙수욕을 사용하여 냉각시킨다. 혼합물을 3일 동안 교반시키고, 얼음같이 차가운 1N 수성 HCl 200mL에 부어넣은 다음, EtOAc 150mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 1N 수성 염산 50mL로 세척하고, 염수 50mL 분량으로 3회 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 잔사를 EtOAC-헥산(1:9에 이어, 2:8에 이어, 3:7에 이어 4:6)으로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜타노산 에틸 에스테르 6.6g(71%)을 수득한다.
무수 THF 60mL 중의 상기 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜타노산 에틸 에스테르의 냉각액(빙수욕) 6g(17.0mmol)에 수산화암모늄리튬 2.4g(61.5mmol)을 분학하여 첨가한다. 첨가 후에, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 후, 혼합물을 3시간 동안 환류 가온시키고, 물 2mL를 함유하는 THF 100mL에 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 급냉시킨다. 이 후, 추가의 물 총 15mL를 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 과량의 물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, EtOAc 300mL를 첨가한다. 1시간 후에, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄-1,2-디올 4.9g(92%)을 오일로서 수득한다.
MeOH 100mL 중의 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄-1,2-디올 4.9g(45.9mmol)을 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반시킨 다음, ㅇ테르 100mL와 핵센 100mL로 희석한다. 조 잔사를 헥산에 용해시키고, 먼저 핵산으로 용리시킨 다음, EtOAC-헥산(2:98에 이어, 4:96)으로 용리시키면서 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메톡시펜탄-2-온 3.85g(87%)을 투명한 오일로서 수득한다.
n-부틸 리튬(0.246mL, 헥산 중의 1.6M)을 0℃에서 무수 THF(5mL) 중의 디이소프로필 아민(0.055mL, 0.45mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반시킨다. 무수 THF(2mL)에 용해되어 있는 2-메틸-5-페닐 벤즈옥사졸(75mg, 0.4mmol)을 상기 혼합물에 적가한다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반시킨다. 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메톡시펜탄-2-온(100mg, 0.4mmol)을 무수 THF(2mL)에서 용액으로서 한꺼번에 첨가하고, 냉욕을 제거한 다음, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. THF를 감압하에 증발시킨다. 물(2mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 5mL 분량으로 3회 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시킨 후에, 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 150mg을 백색 결정(융점: 103 내지 104℃)으로서 수득한다.
실시예 2: 2-벤즈옥사졸-2-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페 닐)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00069
n-부틸 리튬(0.246mL, 헥산 중의 1.6M)을 0℃에서 무수 THF(5mL) 중의 디이소프로필 아민(0.055mL, 0.45mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반시킨다. 무수 THF 2mL 중의 2-메틸벤조푸란(48mg, 0.4mmol) 용액을 상기 혼합물에 적가한다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반시킨다. 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메톡시펜탄-2-온(100mg, 0.4mmol)(실시예 1)을 무수 THF(2mL)에서 용액으로서 한꺼번에 첨가하고, 냉욕을 제거한 다음, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. THF를 감압하에 증발시킨다. 물(2mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 5mL 분량으로 3회 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시킨 후에, 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 86mg을 오일로서 수득한다.
실시예 3: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸벤조 푸란-2-일메틸)펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00070
n-부틸 리튬(0.246mL, 헥산 중의 1.6M)을 0℃에서 무수 THF(5mL) 중의 디이소프로필 아민(0.055mL, 0.45mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반시킨다. 무수 THF 2mL 중의 2,3-디메틸벤조푸란(48mg, 0.4mmol) 용액을 상기 혼합물에 적가한다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반시킨다. 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메톡시펜탄-2-온(100mg, 0.4mmol)(실시예 1)을 무수 THF(2mL)에서 용액으로서 한꺼번에 첨가하고, 냉욕을 제거한 다음, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. THF를 감압하에 증발시킨다. 물(2mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 5mL 분량으로 3회 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시킨 후에, 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 80mg을 오일로서 수득한다.
실시예 4: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸 )-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00071
n-부틸 리튬(0.673mL, 헥산 중의 1.6M)에 이어, 칼륨 t-부톡사이드(81mg, 0.718mmol)를 실온에서 무수 디에틸 에테르(5mL) 중의 2-메틸 인돌(47mg, 0.359mmol)의 교반액에 첨가한다. 5 내지 10분 내에, 반응 혼합물이 밝은 오렌지색으로 바뀐다. 이 후, 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메톡시펜탄-2-온(100mg, 0.4mmol)(실시예 1)을 무수 디에틸 에테르(2mL)에서 용액으로서 적가한다. 반응물을 1시간 후에 물로 급냉시키고, EtOAc 5mL로 3회 분할하여 추출한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 45mg을 오일로서 수득한다.
실시예 5: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00072
t-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7M, 0.5mL)을 아르곤하에 -70℃로 냉각시킨 THF(0.5mL) 중의 2-메틸피리딘(0.050g) 용액에 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 10분 동안 교반시키고, THF(0.5mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(0.080g)(실시예 1)을 1분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔[염화메틸렌-헥산(1:1)]에서 예비 층 크로마토그래피로 직접 분별하여 표제 화합물 57mg을 오일(융점: 94 내지 96℃)로서 수득한다.
실시예 6: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4,6-디메틸피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00073
t-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7M, 0.5mL)을 아르곤하에 -70℃로 냉각시킨 THF(0.5mL) 중의 2-메틸피리딘(0.12g) 용액에 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 15 동안 교반시키고, THF(0.5mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(0.10g)(실시예 1)을 첨가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시킨 다음, 아세트산으로 급냉시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(염화메틸렌-헥산)상에서 예비 층 크로마토그래피로 분별하여 표제 화합물 43mg을 오일(융점: 95 내지 98℃)로서 수득한다.
실시예 7: 2-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00074
100mL들이 무수 환저 플라스크에 마그네슘 분말 73mg(3.0mmol), 한쌍의 I2 결정 및 무수 디에틸 에테르 5mL를 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 교반시킨다. 디에틸 에테르 10mL 중의 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘(723mg, 3.0mmol)을 적하 깔대기를 통해 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨다. 디에틸 에테르(5mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(278mg, 1.0mmol)을 적하 깔때기를 통해 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 환류 온도로 4시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 밤새(16시간) 교반시킨다. 반응물을 NH4 수용액 3mL를 첨가하여 급냉시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc 30mL로 3회 분할하여 추출한 다음, H2O(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc-헥산의 경사구배를 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 합한 생성물 분획을 진공하에 농축하여 목적하는 생성물을 수득하는데, 이를 15분 및 20mL/분의 유량으로 80 내지 100%(CH3CN-물)의 경사구배를 사용하여 예비-HPLC로 추가로 정제하 여 표제 화합물 76mg(수율: 17.2%)을 황색을 띤 액체로서 수득한다.
실시예 8: 2-(5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00075
무수 THF 5mL 중의 아연 분진(0.656g) 및 염화수은(25mg)의 교반 현탁액을 얼음상에서 냉각시킨다. 무수 THF(1mL) 중의 트리메틸실릴-프로파르길 브로마이드(0.96g, 5mmol) 용액을 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 생성된 유기아연 시약 용액에 무수 THF(1mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(0.2g, 0.72mmol)(실시예 1) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. TLC[헥산-EtOAc(95:5)]는 하나 이상의 정반대 스팟을 갖는 출발 물질이 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물은 염화암모늄 포화액으로 급냉시킨다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 30mL로 3회 분할하여 추출하고, 합한 추출물을 물 20mL로 2회 분할하여 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 생성 물을 헥산-EtOAc(95:5)으로 용리시키면서 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 알콜 중간체를 무색 오일로서 수득한다.
얼음에서 냉각시킨 무수 THF(2mL) 중의 상기 알콜(200mg, 0.51mmol) 교반액에 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 0.5mL를 첨가한다. 30분 후에, 헥산-EtOAc(95:5) 중의 TLC는 출발 물질이 소모되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화액(5mL)으로 급냉시키고, 에테르(100mL)로 추출한 다음, 물 25mL로 2회 분할하여 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 목적하는 최종 아세틸렌 중간체(160mg, 98%)를 수득한다.
상기 아세틸렌 중간체(85mg, 0.27mmol), 4-클로로-2-플루오로-6-요오도아세트아닐라이드(90mg, 0.29mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 촉매(20mg, 0.028mmol), 요오드화구리(I)(8mg, 0.042mmol) 및 무수 디옥산(0.5mL) 중의 테트라메틸구아니딘(0.2mL)의 혼합물을 교반시키고, 80℃에서 20분 동안 유지한 오일욕에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄(25mL)으로 희석시키고, 규조토를 통해 여과한 다음, 디클로로메탄으로 세정한다. 여액 및 세정액을 수거하고, 1N H2SO4 20mL로 3회 분할하여 세정한 다음, 물 20mL로 3회 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 갈색을 띤 오일을 수득한다. 조 생성물을 헥산-EtOAc(90:10)로 용리하면서 예비 TLC로 정제한다. Rf가 0.26에 상응하는 띠를 수거하여, 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
실시예 9: 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00076
-30℃에서 무수 THF 20mL 중의 2-메틸벤즈이미다졸(300mg, 2.3mmol) 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 1.6M, 3mL, 4.8mmol)을 서서히 첨가한다. 생성된 적색 불균질 혼합물을 당해 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 무수 THF(1mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메톡시펜탄-2-온(700mg, 2.55mmol)(실시예 1 참조)을 적가한다. 반응 온도를 2시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시키고, 이 때 반응물을 NH4Cl 포화액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하는데, 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 변하지 않은 2-메틸벤즈이미다졸 200mg 및 표제 화합물 60mg을 백색 고체(융점: 80 내지 82℃)로서 수득한다.
실시예 10: 2-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸 펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00077
CH2Cl2 400mL 중의 N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 15.8g 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물 21.7mL를 0℃에서 적가한다. 이 후, 피리딘(37mL)을 0℃에서 상기 혼합물에 적가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 물로 급냉시킨다. 유기 층을 물, 1N 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 진공하에 5분 동안 펌핑하여 2,2,2-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드를 무색 오일로서 수득한다.
2,2,2-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 3g과 무수 에테르 30mL와의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 2-메틸 프로페닐마그네슘 브로마이드 0.5M 용액 42mL로 처리한다. 반응물을 0℃에서 0.5분 동안 교반시키고, 실온으로 가온시킨 다음, 밤새 교반시킨다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 급냉시키고, 에테르로 3회 추출한다. 유기 층을 합하고, 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한다. 1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-온의 생성된 에테르/THF 용액을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용한다.
1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-온의 2M 에테르/THF 용액에 요오드화구리(I) 3.8g 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 2M 에테르 용액 10mL를 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 급냉시키고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-온 460mg을 수득한다.
2-메틸인돌 53mg의 디에틸 에테르 용액에 n-부틸 리튬 3당량을 실온에서 첨가한 다음, 칼륨 t-부톡사이드(t-BuOK)(고체) 90mg을 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 디에틸 에테르 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-온(100mg)을 상기 혼합물에 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 포화된 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 40mg을 발포체로서 수득한다. (+)에난티오머 및 (-)에난티오머로의 분해는 10% 이소프로판올-헥산으로 용리하면서 CHIRALCELR ODTM 컬럼상에서 키랄 HPLC로 수행한다.
다음 화합물은 실시예 10에 기재되어 있는 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조된다.
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(3,4-디클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올 및
4-(3,4-디플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올.
실시예 11: 4-(4-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-피리딘-2-일메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00078
THF 1mL 중의 2-피콜린의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. t-부틸 리튬[펜탄 중의 1.7M, 0.2mL(0.34mmol)]을 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, THF 0.5mL 중의 4-(4-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온 40mg 용액을 첨가한다. -78℃에서 20분 동안 계속해서 교반시킨다. 반응물을 0.5N HCl로 급냉시키고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기 층을 합하고, 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축 시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 9.6mg을 담황색을 띤 오일로서 수득한다.
실시예 12: 1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00079
옥살릴 클로라이드(디클로로메탄 중의 2.0M 용액) 4.5mL(9mmol, 1.2당량) 용액을 디클로로메탄 15mL로 희석시킨다. 상기 용액에 디클로로메탄 3mL 중의 DNSO 1.2mL(17.5mmol, 2.4당량) 용액을 -60℃에서 첨가하고, 혼합물을 당해 온도에서 10분 동안 교반시킨다. 상기 혼합물에 디클로로메탄 7mL 중의 4-피리딘프로판올 1g(7.3mmol) 용액을 -60℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 트리에틸아민 5.0mL(36.5mmol, 5.0당량)를 당해 온도에서 첨가한다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 물로 급냉시킨 다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-피리딘-2-일프로피온알데하이드를 갈색 오일로서 수득한다. 수율: 769mg(78%).
THF 3mL 중의 3-피리딘-2-일프로피온알데하이드 760mg(5.6mmol) 용액을 0℃에서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(THF 중의 0.5M 용액) 13.6mL(6.8mmol, 1.2당량) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M 용액) 0.06mL(0.06mmol)로 처리한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 1N HCl 용액으로 급냉시킨다. 5분 동안 교반시킨 후에, NaHCO3 포화액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 9로 조절하고, 생성물을 에테르로 추출시킨다. 에테르 층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1,1,1-트리플루오로-4-피리딘-2-일부탄-2-올 706mg(61%)을 무색 오일로서 수득한다.
디클로로메탄 10mL 중의 1,1,1-트리플루오로-4-피리딘-2-일부탄-2-올 700mg(3.4mmol) 용액을 0℃에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 616mg(4.1mmol, 1.2당량), 이미다졸 697mg(10.2mmol, 3.0당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 415mg(3.4mmol)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 36시간 동안 교반시킨다. 이 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4,4,4-트리플루오로부틸]피리딘 970mg(89%) 을 무색 오일로서 수득한다.
THF 8mL 중의 2-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4,4,4-트리플루오로부틸]피리딘 810mg(2.54mmol) 용액을 -75℃에서 LDA(사이클로헥산 중의 1.5M 용액) 2.54mL(3.81mmol, 1.5당량)로 처리한다. -75℃에서 45분 동안 교반시킨 후에, 요오드화메틸 474㎕(7.61mmol, 3.0당량)를 -75℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 당해 온도에서 10분 동안 교반시키고, NH4Cl 포화액으로 급냉시킨다. 생성물을 에테르로 추출시킨다. 에테르 층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4,4,4-트리플루오로-1-메틸부틸]피리딘(2개의 부분입체이성체의 혼합물) 750mg(89%)을 갈색 오일로서 수득한다.
칼륨 t-부톡사이드(THF 중의 1.0M 용액) 3.87mL(3.87mmol, 1.5당량)을 및 디이소프로필아민 542㎕(3.87mmol, 1.5당량) 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M 용액) 1.55mL(3.87mmol, 1.5당량)를 -75℃에서 적가한다. 생성된 혼합물을 15분에 걸쳐 -50℃로 가온시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 -50℃에서 2-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4,4,4-트리플루오로-1-메틸부틸]피리딘 860mg(2.58mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, 요오드화메틸 482㎕(7.74mmol)로 처리한 다음, 1분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화액으로 급냉시키고, 생성물을 에테르로 추출시킨다. 에테르 층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸부틸]피리딘 555mg(62%)을 무색 오일로서 수득한다.
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M 용액) 4.5mL(4.5mmol) 중의 2-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4,4,4-트리플루오로-1,1-디메틸부틸]피리딘 550mg(1.58mmol) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물은 진공하에 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올 367mg(99%)을 담황색 오일로서 수득한다.
옥살릴 클로라이드(디클로로메탄 중의 2.0M 용액) 516㎕(1.03mmol, 1.2당량) 용액을 디클로로메탄 2mL로 희석시킨다. 상기 용액에 디클로로메탄 0.2mL 중의 DMSO 146㎕(2.06mmol, 2.4당량) 용액을 -60℃에서 첨가하고, 혼합물을 당해 온도에서 10분 동안 교반시킨다. 이 후, 상기 혼합물에 디클로로메탄 2mL 중의 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올 200mg(0.86mmol) 용액을 -60℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 트리에틸아민 600㎕(4.3mmol, 5.0당량)를 첨가한다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 물로 급냉시킨다. 유기 층을 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-온 172mg(86%)을 갈색 오일로서 수득한다.
THF 2mL 중의 2-메틸인돌 42.4mg(0.324mmol, 1.5당량)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5M 용액) 389㎕(0.972mmol, 4.5당량) 및 칼륨 t-부톡사이드(THF 중의 1.0M 용액) 648㎕(0.648mmol, 3.0당량)를 -75℃에서 적가한다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 -20℃로 가온시킨다. 반응 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, THF 1mL 중의 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-온 50mg(0.216mmol) 용액을 당해 온도에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 당해 온도에서 30분 동안 교반시킨 다음, NH4Cl 포화액으로 급냉시킨다. 생성물을 에테르로 추출시키고, 에테르 층을 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 22mg(28%)을 백색 발포체로서 수득한다.
실시예 13: 7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(1H-인돌-2-일메틸)-7-메틸옥탄-5-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00080
얼음상에서 냉각시킨 디에틸 에테르(200mL) 중의 4-플루오로페놀(11.2g) 및 디메틸아크릴로리 클로라이드(11.9g) 용액에 트리에틸아민(14mL)을 20분에 걸쳐 적가한다. 추가의 30분 후에, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 침전된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제겅한다. 에테르 용액을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 조악한 중간체 에스테르(19g)를 수득한다. 에스테르를 이황화탄소(50mL)에 용해시키고, 삼염화알루미늄(19g)을 1시간에 걸쳐 고체로서 서서히 첨가한다(발열 반응). 이 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이황화탄소를 질소 스트림하에 제거한다. 잔사를 얼음상에 부어넣음으로써 급냉시키고, 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기 상을 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 FLORISILR 활성화된 규산마그네슘 충전물[용리액: 에테르-헥산(95:5)]로 채워진 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 목적하는 락톤을 오일로서 수득하는데, 이는 약간의 헥산을 사용하여 분쇄시 고화된다(수율: 10.5g).
락톤 및 모르폴린을 80℃(욕 온도)에서 30분 동안 가열한다. 결정성 생성물이 관찰된다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 분쇄한다. 결정성 생성물을 여과에 의해 수거한다. 생성물을 DMSO(20mL)에 용해시키고, 요오드화메틸(2mL)을 첨가한다. 물(10mL) 중의 수산화칼륨(1.2g) 용액을 20분에 걸쳐 적가한다(온화환 발열). 추가의 요오드화메틸(0.5mL)를 첨가한 다음, 물(5mL) 중의 수산화칼륨(0.25g)을 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 교반시킨다. 결정성 생성물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 40℃에서 건조시켜 3-(5-플루오로-2- 메톡시페닐)-3-메틸-1-모르폴린-4-일부탄-1-온(5.1g)을 수득한다.
아르곤하에 -70℃로 냉각시킨 THF(2mL) 중의 상기 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-모르폴린-4-일부탄-1-온(0.29g) 용액에 n-부틸 리튬(펜탄 중의 2M, 1mL)을 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반시키고, EtOH(0.2mmol)로 급냉시킨다. 물(1mL)과 EtOAc(2mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 생성물을 오일(0.26g)로서 수득한다.
아르곤하에 -70℃로 냉각시킨 THF(1mL) 중의 2-메틸인돌(0.13g) 용액에 n-부틸 리튬(THF 중의 2.5M, 1.3mL)을 적가한다. 5분 후에, 칼륨 n-부틸 리튬(THF 중의 1M, 2mL)을 첨가하고, 냉각욕을 제거한다. 약 5분 후에, 고체 침전물이 관찰되고, 혼합물을 무수 얼음/아세톤 욕에서 재냉각시킨다. THF(1mL) 중의 상기 화합물(0.24g)로부터의 케톤을 동시에 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키면서 교반시킨다. 반응물을 EtOH(0.3mL)로 급냉시키고, EtOAc로 희석시킨다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시킨다. 잔사(전개액: 염화메틸렌)를 예비 층 크로마토그래피로 정제한 다음, 제2 예비 층 크로마토그래피[전개액: EtOAc-헥산(5:95)]하여 표제 화합물을 오일(24mg)로서 수득한다.
실시예 14 내지 17은 실시예 13에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 화학식 IB의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있는 기타 케톤의 합성을 예시한다.
실시예 14: 1-사이클로프로필-3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸부탄-1-온의 합성
Figure 112004044014012-pct00081
-70℃로 냉각시킨 THF(0.8mL) 중의 사이클로프로필 브로마이드(0.120g) 용액에 t-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7M, 0.8mL) 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반시킨다. 이 후, THF(1mL) 중의 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-모르폴린-4-일부탄-1-온(0.29g) 용액을 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 EtOH(0.3mL)로 급냉시키고, 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 오일(0.23g)로서 수득한다.
실시예 15: 1-사이클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온의 합성
Figure 112004044014012-pct00082
아르곤하에 -70℃로 냉각시킨 THF(1mL) 중의 사이클로헥실메틸 브로마이드(0.26g) 용액에 t-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7M, 1.8mL)을 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반시킨다. 이 후, THF(1mL) 중의 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-모르폴린-4-일부탄-1-온(0.33g) 용액을 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 반응 온도를 약 -20℃로 상승시킨다. 반응물을 EtOH(0.3mL)로 급냉시키고, 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(용리액: 헥산-염화메틸렌 경사구배)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일(0.2g)로서 수득한다.
실시예 16: 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,5-디메틸헥산-3-온의 합성
Figure 112004044014012-pct00083
아르곤하에 교반시키고 무수 얼음/아세톤상에서 냉각시킨 THF(2mL) 중의 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-모르폴린-4-일부탄-1-온(0.45g) 용액에 이소프로필 리튬(펜탄 중의 0.7M, 3mL)을 10분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 교반시키고, EtOH(0.3mL)로 급냉시킨다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물 1mL를 첨가한다. 유기 상을 분리하고, 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔[용리액: 헥산-염화메틸렌(1:1)]의 짧은 컬럼상에서 분별하여 생성물을 오일(0.40g)로서 수득한다.
실시예 17: 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온의 합성
Figure 112004044014012-pct00084
아르곤하에 교반시키고 무수 얼음/아세톤상에서 냉각시킨 THF(1mL) 중의 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸-1-모르폴린-4-일부탄-1-온(0.59g) 용액에 메틸 리튬(펜탄 중의 1.4M, 2mL)을 2분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, EtOH(0.3mL)로 급냉시킨다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물 1mL를 첨가한다. 유기 상을 분리하고, 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔[용리액: 헥산-염화메틸렌(1:1)]의 짧은 컬럼상에서 분별하여 표제 화합물을 오일(0.36g)로서 수득한다.
실시예 18: 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00085
아르곤하에 교반시키고 무수 얼음/아세톤상에서 냉각시킨 THF(2mL) 중의 2-메틸인돌(130g) 용액에 n-부틸 리튬(펜탄 중의 2M, 1.6mL)을 첨가한다. 2분 후에, 칼륨 t-부톡사이드(THF 중의 1M, 2mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 -20℃로 가온시킨다. 5분 후에, 침전물이 관찰되고, 혼합물을 -70℃로 냉각시킨다. THF(1.5mL) 중의 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(실시예 17)(440mg)을 한꺼번에 첨가한다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, EtOH(0.5mL)로 급냉시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 실리카 겔[EtOAc-헥산(1:9)]상에서 크로마토그래피하여, 헥산-에테르를 사용하여 분쇄시 고화되는 생성물을 수득한다. 고체를 에테르-헥산으로부터 재결정화하고, 여과에 의해 수거한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 0.11g(융점: 118 내지 120℃)을 수득한다.
실시예 19: 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4,6-디메틸피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00086
아르곤하에 교반시키고 -70℃로 냉각시킨 THF(1mL) 중의 2,4,6-트리메틸피리딘(0.14g) 용액에 t-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7M, 0.75mL)을 2분에 걸쳐 적가한다. 추가의 2분 동안 교반시킨 후에, THF(0.8mL) 중의 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(실시예 17)(0.22g)을 한꺼번에 첨가한다. 5분 후에, 반응물을 EtOH(0.2mL)로 급냉시킨 다음, 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔[용리액: EtOAc-염화메틸렌(2:98부터 8:92로 경사구배)]상에서 크로마토그래피하여 생성물을 오일(0.19g)로서 수득한다.
실시예 20: 1-사이클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00087
아르곤하에 교반시키고 무수 얼음/아세톤상에서 냉각시킨 THF(1mL) 중의 2-메틸인돌(65mg) 용액에 n-부틸 리튬(펜탄 중의 2M, 0.8mL)을 첨가한다. 2분 후에, 칼륨 t-부톡사이드(THF 중의 1M, 1mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 -20℃로 가온시킨다. 5분 후에, 침전물이 관찰되고, 혼합물을 -70℃로 냉각시킨다. THF(1mL) 중의 1-사이클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(실시예 15)(100mg)을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반시킨다. 반응물을 EtOAc(0.5mL)로 급냉시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 실리카 겔[염화메틸렌-헥산(1:2)]상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일(0.095g)로서 수득한다.
실시예 21: 5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(인돌-2-일메틸)-5-메틸헥탄-3-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00088
아르곤하에 -70℃로 냉각시킨 THF 1mL 중의 리튬 디이소프로필아미드(THF-헥산-에틸벤젠 중의 2M, 1.0mL) 용액에 THF(1mL) 중의 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(0.44g) 용액을 적가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, THF(0.5mL) 중의 요오드화메틸(0.28g) 용액을 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔[헥산-염화메틸렌(1:4-1:1 경사구배)]상에서 크로마토그래피하여 목적하는 헥산-3-온을 오일(0.20g)로서 수득한다.
아르곤하에 교반시키고 무수 얼음/아세톤상에서 냉각시킨 THF(1mL) 중의 2-메틸인돌(64mg) 용액에 n-부틸 리튬(펜탄 중의 2M, 0.8mL)을 첨가한다. 2분 후에, 칼륨 t-부톡사이드(THF 중의 1M, 1mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 -20℃로 가온시킨다. 약 5분 후에, 침전물이 관찰되고, 혼합물을 -70℃로 냉각시킨다. THF(1mL) 중의 헥산-3-온(100mg)을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반시킨다. 반응물을 EtOAc(0.5mL)로 급냉시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 실리카 겔[염화메틸렌-헥산(1:2)]상 에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일(0.062g)로서 수득한다.
실시예 22: 1-사이클로헥실-2-(4,6-디메틸피리딘-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00089
-70℃로 냉각시킨 THF(1mL) 중의 콜리딘(0.113g) 용액에 t-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7M, 0.55mL)을 3분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 다음, THF(0.5mL) 중의 1-사이클로헥실-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(실시예 15)(0.095g)을 적가한다. -70℃에서 10분 후에, 반응물을 EtOAc(0.2mL)로 급냉시키고, 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔사를 예비 층 크로마토그래피[전개액: 염화메틸렌-EtOAc(99:1)]에 이어, 예비 층 크로마토그래피[전개액: 헥산-염화메틸렌-EtOAc(1:1:0.01)]로 분별하여 표제 화합물을 오일(73mg)로서 수득한다.
실시예 23 및 24는 치환된 디하이드로벤조푸란의 합성을 예시한다. 이들 화합물은 실시예 1에 기재되어 있는 과정에 의해 4-플루오로아니솔에 대해 트리플루오로메틸 케톤 중간체로 전환될 것이다.
실시예 23: 5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란의 합성
Figure 112004044014012-pct00090
아세트산 50mL 중의 2,3-하이드로벤조푸란 10g(83mmol)의 냉각액(10℃)에 아세트산 6mL 중의 브롬 4mL(78mmol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 1시간 후에, 혼합물을, 반응 혼합물을 포화/고체 중산탄나트륨 수용액에 조심스럽게 부어넣어 염기성으로 만든 다음, 밤새 교반시킨다. 이 후, 혼합물을 EtOAC 100mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 포화된 수성 중탄산나트륨 50mL 분량으로 2회 세척하고, 염수 50mL로 3회 분할하여 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 오일을 헥산으로 희석시키고, 헥산으로 용리시키면서 600mL들이 깔때기에서 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜 백색 고체를 수득하는데, 이를 차가운(무수 얼음-아세톤) 헥산으로 희석시키고 여과에 의해 수거하여, 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란 4.7g(28%)을 백색 고체(융점: 45 내지 48℃)로서 수득한다. 여액을 농축시켜 순도가 70%인 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란 5.1g을 수득한다.
무수 THF 중의 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란 5.2g(26.12mmol)의 냉각액(-78℃)에 펜탄 중의 2.0M의 n-부틸 리튬 용액 13.4mL(26.8mmol)를 첨가한다. 10분 후에, 요오도메탄 4mL(64.25mmol)를 적가한다. 첨가한 후에, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 2시간 후에, 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 40mL로 희석시키고, EtOAc 30mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 염수 30mL 분량으로 3회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 3.7g을 수득한다. 오일을 진공(Kugelrohr)하에 70 내지 80℃로 희석시켜, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물 1.6g(45%)을 수득한다.
실시예 1에 기재되어 있는 과정을 사용함으로써, 다음 케톤이 제조된다: 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-온.
실시예 24: 5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란의 합성
Figure 112004044014012-pct00091
아세트산 175mL 중의 2,3-디하이드로벤조푸란 25.5g(0.212mol) 용액에 70% 수성 질산 4.5mL(0.227mol)의 약 1/4을 첨가한다. 반응물을 TLC(EtOAc-헥산, 15:85)로 모니터링한다. 혼합물을 70℃로 가온시키면, 반응이 개시된다. 이 후, 나머지 질산을 70℃에서 반응을 유지하면서 첨가한다. 30분 후에, 반응물을 냉각시키고, 빙수 1.5L를 부어넣는다. 검정색 고체를 물로 세척하면서 여과에 의해 수거한다. 고체를 포화된 수성 중탄산나트륨 500mL와 EtOAc 150mL 사이에 분배한다. 수성 층을 분리하고, EtOAc 150mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 포화된 수성 중탄산나트륨 100mL 분량으로 3회 세척하고, 포화된 수성 염화암모늄 100mL로 세척한 다음, 염수 100mL로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 적색 오일/고체를 수득한다. 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄으로 용리시키면서 실리카 겔 패드를 통해 통과시킨 다음, 농축시킨다. 생성된 적색 혼합물을 에테르-헥산(1:1)으로 분쇄하고, 여과하여 5-니트로-2,3-디하이드로벤조푸란 10.5g(29%)을 황갈색 고체로서 수득한다.
MeOH 50mL 중의 5-니트로-2,3-디하이드로벤조푸란 10.3g(62.37mmol) 현탁액에 디클로로메탄 10mL를 10% Pd/C 350mg에 첨가하고, 혼합물을 55psi의 수소 가스하에 정치시킨다. 수소 가스 흡입은 최초 30분 동안 분명히 나타난다. 18시간 후에, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 농축시켜, 추가의 정제없이 사용되는 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일아민 8.2g을 회색 고체로서 수득한다.
THF 250mL 중의 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일아민 8.2g(60.66mmol) 용액에 농축 수성 HCl 6mL를 수회에 걸쳐 적가한다. 생성된 백색 침전물에 테트라플루오로붕산 11mL를 적가한다. 이 후, 혼합물을 냉각(-15℃)시키고, 물 20mL 중의 질산나트륨 4.7g(68.12mmol)을 적가한다. 현탁액은 심회색으로 변하고, 균질해지면 침전된 형태로 된다. 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반시키고, 고체를 냉수, 차가운 에탄올 및 차가운 에테르로 세척하면서 여과에 의해 수거한다. 고체를 필터 케이크를 통해 진공 펌핑에 의해 건조시켜, 추가의 정제없이 사용되는 5-디아조늄-2,3-디하이드로벤조푸란 테트라플루오로보레이트 염 9.7g(68%)을 수득한다.
크실렌 중의 상기 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염 9.7g(41.46mmol) 현탁액을 환류하에 1시간 동안 가온시킨다. 이 후, 혼합물을 냉각시키고, 포화된 수 성 중탄산나트륨 200mL로 희석시킨다. 수성 층을 분리하고, EtOAc 50mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨 50mL 및 염수 50mL로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득한다. 조 오일을 EtOAc-헥산(0:100에 이어, 0.5:99.5)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.6g(45%)을 수득한다.
실시예 1에 기재되어 있는 과정을 사용함으로써, 다음 케톤이 제조된다: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸펜탄-2-온.
실시예 25: 1,1,1-트리플루오로-3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필]프로판-2-온의 합성
Figure 112004044014012-pct00092
디클로로메탄 75mL 중의 2-브로모알릴트리메틸실란 5.2mL(30.18mmol) 및 에틸 트리플루오로피루베이트 5.3g(31.16mmol)의 냉각액(-78℃)에 디클로로메탄 중의 1M의 사염화티탄 용액 30mL(30mmol)를 10분에 걸쳐 첨가한다. 이 후, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 3시간 후에, 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 100mL에 조심스럽게 첨가하고, 디클로로메탄으로 세척하면서 규조토를 통해 여과한다. 디클로로메탄을 분리하고, 수성 층을 디클로메탄 50mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 포화된 수성 중탄산나트륨 50mL 분량으로 2회 세척하고, 염수 50mL로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜, 추가의 정제없이 사용되는 4-브로모-2-하이드록시-2-트리플루오로메틸펜트-4-에노산 에틸 에스테르 6.7g(76%)을 황색 오일로서 수득한다.
톨루엔 4mL, 에탄올 2mL 및 2M 수성 중탄산나트륨 1mL 중의 4-브로모-2-하이드록시-2-트리플루오로메틸펜트-4-에노산 에틸 에스테르 500mg(1.71mmol), 3-플루오로-5-메톡시페닐붕산 509mg(3mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 25mg(0.022mmol)의 혼합물을 환류하에 가온시킨다. 24시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 포화된 수성 염화암모늄으로 희석시킨 다음, EtOAc 10mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 염수 5mL 분량으로 3회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시킨다. 방치시 조물질이 고화되고, 실리카 겔상에 흡착되고 나면, EtOAc-헥산(0:100에 이어, 0.5:99.5에 이어, 1:99에 이어, 2:98)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 부분적으로 정제된 생성물을 수득한다. 에테르-헥산으로 분쇄하여 불용성 생성물을 제거한다. 여액을 디클로로메탄-헥산(5:95에 이어, 1:9에 이어, 15:85에 이어, 2:8에 이어, 3:7에 이어, 4:6)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 방치시 고화되는 4-(5-플루오로-2-메 톡시페닐)-2-하이드록시-2-트리플루오로메틸펜트-4-에노산 에틸 에스테르 280mg(48%)을 오일로서 수득한다.
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-2-트리플루오로메틸펜트-4-에노산 에틸 에스테르 620mg(1.84mmol) 용액, 한쌍의 아연 구리 475mg 및 55℃로 가온시킨 밀봉된 튜브 속에서 무수 에테르 중의 요오드 결정에 디요오도메탄 500㎕(6.2mmol)를 적가한다. 반응물을 디클로로메탄-헥산(1:1) 또는 에테르-헥산(2:8)에서 TLC로 모니터링한다. 18시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시킨 다음, 규조토를 통해 여과한다. 여액을 1N 수성 HCl 10mL 분량으로 3회 세척하고, 염수 10mL로 세척한 다음, 포화된 수성 중탄산나트륨 10mL 분량으로 3회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시킨다. 조 물질이 실리카 겔상에 흡착되고 나면, 에테르-헥산(0:100에 이어, 1:99에 이어, 2:98)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3,3,3-트리플루오로-2-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필메틸]-2-하이드록시프로피온산 에틸 에스테르 494mg(76%)을 수득한다.
무수 THF 5mL 중의 3,3,3-트리플루오로-2-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필메틸]-2-하이드록시프로피온산 에틸 에스테르 400mg(1.14mmol)의 냉각액(0℃)에 수산화알루미늄리튬 98mg(2.58mmol)을 수회에 걸쳐 첨가한다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 4.5시간 후에, 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, 조심스럽게 물로 급냉시킨 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, EtOAc로 세척하면서 규조토를 통해 여과하여, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물 278mg(78%)을 수득한다. 필터 케이크를 1N 수성 염산 15mL 사이에 분배시키고, EtOAc 10mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 1N 수성 염산 10mL 분량으로 2회 세척하고, 염수 10mL로 세척한 다음, 포화된 수성 중탄산나트륨 10mL 분량으로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 3,3,3-트리플루오로-2-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필메틸]프로판-1,2-디올 32mg(8.9%)을 수득한다.
MeOH 15mL 중의 3,3,3-트리플루오로-2-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필메틸]프로판-1,2-디올 310mg(1.01mmol) 용액에 과요오드산나트륨 1.5g(7.01mmol)을 첨가한다. 7시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 헥산으로 희석시킨 다음, 규조토를 통해 여과한다. 조 잔사를, 샘플을 로딩시키기 위해 헥산을 사용한 다음, EtOAc-헥산(0:100에 이어, 0.25:99.75에 이어, 0.5:99.5에 이어, 1:99)으로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 200mg을 투명한 오일로서 수득한다.
또한, 다음 트리플루오로메틸 케톤은 실시예 25의 방법을 사용하여 제조된다:
1,1,1-트리플루오로-3-[1-(2-트리플루오로메톡시페닐)사이클로프로필]프로판-2-온;
3-[1-(2,5-디플루오로페닐)사이클로프로필]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 및
1,1,1-트리플루오로-3-[1-(4-트리플루오로페닐)사이클로프로필]프로판-2-온.
실시예 26: 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온의 합성
Figure 112004044014012-pct00093
딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 갖춘 환저 플라스크에 4-플루오로-2-메톡시아세토페논 19.54g(116mmol), 메틸 시아노아세테이트 15.29mL(174mmol), 벤질아민 1.42mL(13mmol), 및 툴루엔 170mL 중의 아세트산 6.6mL의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가온시킨다. 반응물을 TLC(EtOAc-헥산, 2:8)로 모니터링한다. 18시간 후에, 반응물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 어두운 오렌지색 오일을 수득한다. 조 오일을 진공(Kugelrohr)하에 130℃에서 희석시켜 미반응 4-플루오로-2-메톡시아세토페논을 제거한다. 이 후, 조 생성물을 헥산 중의 디클로로메탄의 1:1 혼합물에서 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜, 기하 이성 체의 혼합물인 2-시아노-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)부트-2-에노산 메틸 에스테르 27.64g(95%)을 연한 오렌지색 오일로서 수득한다.
디에틸 에테르 100mL 중의 요오드화구리(I)[THF를 사용하여 속실렛 추출법(Soxhlet extraction)으로 정제함] 4.3g(22.58mmol)의 냉각(0℃) 현탁액에 에테르 중의 1.6M의 메틸 리튬 용액 26mL(41.60mmol)을 15분에 걸쳐 첨가한다. 첨가한 후에, 혼합물을 10분 동안 교반시키고, -25℃로 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르 50mL 중의 2-시아노-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)부트-2-에노산 메틸 에스테르 4.0g(15.19mmol) 용액을 20분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 -25℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시킨다. 반응물을 양자 NMR로 모니터링한다. 1.5시간 후에, 출발 물질을 나타내는 EtOAc와 1N 수성 HCl 사이에 분배된 분취량이 통과된 다음, 목적하는 생성물이 나타난다. 반응물을 염수에 조심스럽게 부어넣고, 포화된 수성 염화암모늄을 첨가한 다음, 1N 수성 HCl 및 EtOAc를 첨가한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 수성 층을 분리한 다음, EtOAc 50mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 1N 수성 HCl 30mL 및 염수 30mL로 세척하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 25mL 분량으로 3회 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 2-시아노-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸부티르산 메틸 에스테르 4.2g(99%)을 수득한다.
물 2mL를 갖는 DMSO 40mL 중의 2-시아노-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸부티르산 메틸 에스테르 4.2g(15.03mmol)과 염화나트륨 2.5g(42.77mmol)과의 혼합물을 환류 가온시킨다. 가스 방출은 반응이 쉽게 발생한다는 명백한 증거이다. 4시간 후에, 반응물을 냉각시키고, 염수 100mL로 희석시킨 다음, EtOAc 75mL 분량으로 4회 추출한다. 합한 유기 층을 염수 50mL 분량으로 6회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜, 진공하에 고화되는 오일을 수득한다. 황갈색 고체는 헥산을 사용하여 분쇄하고, 여과에 의해 수거하여 3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸부티로니트릴 2.52g(81%)(융점: 80 내지 83℃)을 수득한다.
디클로로메탄 20mL 중의 3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸부티로니트릴 2g(9.65mmol) 냉각액(-40℃)에 디클로로메탄 중의 1M의 디이소부틸암모늄 하이드라이드 용액 20mL(20mmol)를 10분에 걸쳐 첨가한다. 이 후, 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 4시간 후에, 혼합물을 1N 수성 HCl에 조심스럽게 첨가하고, 진공하에 농축시켜 디클로로메탄을 제거한다. 잔사를 EtOAc 40mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 1N HCl 30mL로 세척하고, 염수 30mL 분량으로 2회 세척한 다음, 포화된 수성 중탄산나트륨 30mL로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 사용되는 3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸부티르알데하이드 1.89g(93%)을 오일을 수득한다.
3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-메틸부티르알데하이드 1.89g(8.99mmol)에, 테트라하이드로푸란 중의 0.5M의 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 용액 25mL(12.5mmol) 및 테트라하이드로푸란 중의 1M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 2mL(2mmol)를 2분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 테트라하이드로푸란 중의 1M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 8mL(8mmol)를 추 가로 첨가한다. 이 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc 25mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 1N 수성 HCl 20mL 분량으로 3회 세척하고, 염수 20mL 분량으로 3회 세척한 다음, 포화된 수성 중탄산나트륨 20mL로 3회 분할하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 사용되는 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올 2.78g을 오일로서 수득한다. 오일을 고진공하에 일정 중량 2.36g(93%)으로 건조시키고, 이는 을, 추가의 정제없이 사용된다.
디클로로메탄 40mL 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올 2.3g(8.42mmol) 용액에 데스-마르틴 페리오디난 4.96g(11.70mmol)을 첨가한다. 1시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 에테르-헥산(1:9)으로 희석시킨 다음, 1:1의 에테르-헥산으로 세척하면서 실리카 겔 패드를 통해 여과한다. EtOAc-헥산(1:9)으로 세척하면서 실리카 겔의 제2 패드를 사용하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. 생성물을 진공하에 일정 중량 2g(85%)으로 건조시킨다.
또한, 다음 트리플루오로메틸 케톤은 실시예 26의 방법을 사용하여 제조된다:
4-(3,5-디메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-나프탈렌-2-일-2-일펜탄-2-온;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온 및
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-온.
실시예 27: 4-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온의 합성
Figure 112004044014012-pct00094
아세트산 0.5mL 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(실시예 26) 300mg(1.078mmol) 용액에 브롬 70㎕(1.35mmol)를 첨가한다. 반응물을 포화된 수성 중탄산나트륨과 EtOAc 사이에 분취량을 분배시킴으로써 TLC[EtOAc-헥산(1:9)]로 모니터링한다. 신규한 약간 보다 극성의 생성물이 관찰된다. 반응물을 포화된 수성 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들며, EtOAc 15mL 분량으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 포화된 수성 중탄산나트륨 10mL 분량으로 2회 세척하고, 염수 10mL로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 잔사를 헥산에 용해시키고, EtOAc-헥산(0.5:99.5)으로 용리시키면서 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜 표제 화합물 375mg(97%)을 수득한다.
다음 화합물은 실시에 27의 방법을 사용하여 제조된다:
4-(5-브로모-2,3-디하이드로모벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온 및
4-(7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄- 2-온.
실시예 28: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올의 합성
Figure 112004044014012-pct00095
알루미늄 아말감을 아르곤 대기하에 실온에서 1시간 동안 혼합물을 격렬하게 교반함으로써 무수 THF(20mL) 중의 알루미늄 호일(1.16g, 14.4mmol) 및 염화수은(12mg, 촉매량)로부터 제조한다. 무수 THF(25mL) 중의 프로파르길 브로마이드(4.80mL, 톨루엔 중의 80중량%, 43.1mmol)를 30 내지 40℃의 온도를 유지하면서 교반된 현탁액에 서서히 첨가하고, 첨가한 후에, 진회색 용액을 수득할 때까지(약 1시간) 40℃에서 교반을 계속한다. 프로파르길 알루미늄 세스퀴브로마이드 용액을 -78℃에서 무수 에테르(150mL) 중의 트리플루오로메틸케톤(4.0g, 14.4mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 당해 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시키고, 이 때 12시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 빙수 20mL에 부 어넣고, 에테르 30mL 분량으로 4회 추출한다. 합한 추출물을 염수 20mL로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사 오일을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 순수한 프로파르길화된 화합물을 오일로서 수득한다.
무수 트리에틸아민(6mL) 및 무수 DMF(1mL) 중의 상기 아세틸렌 중간체(656mg, 2.06mmol), (4-요오도피리딘-3-일)카밤산 t-부틸 에스테르(600mg, 1.87mmol)[참조: T. A. Kelly et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 1887], 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 촉매(72mg, 0.1mmol) 및 요오드화구리(I)(39mg, 0.2mmol)를 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 에테르 50mL로 희석시키고, 포화된 염화암모늄 수용액 20mL 및 염수 20mL로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 헥산-EtOAc(5:1 내지 1:1)로 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 {4-[6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-하이드록시-6-메틸-4-트리플루오로메틸헵트-1-이닐]피리딘-3-일}카밤산 t-부틸 에스테르를 발포체로서 수득한다.
상기 t-부틸 에스테르(480mg, 0.94mmol)를 염화수소 용액(에테르 중의 2M, 15mL)으로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 이 후, 용액을 진공하에 농축시켜 조 아민을 오일로서 수득하는데, 이를 헥산을 사용하여 분쇄하여 아민을 황색 고체로서 수득한다.
무수 1-메틸-2-피롤리디논(NMR)(7mL) 중의 상기 조 아민 생성물(742mg, 1.81mmol)에 t-BuOK(449mg, 112mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에테르 30mL로 희석시키고, 물 10mL 분량으로 4회 세척한 다음, 합한 유기 층을 염수 10mL로 세척하면서 합한 수성 층을 에테르 20mL로 재추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사 오일을 실리카 겔(염화메틸렌 - 1% 내지 10% MeOH)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올을 황색을 띤 결정으로서 수득한다.
(+)에난티오머 및 (-)에난티오머로의 분해는 15% 내지 25% 이소프로판올-헥산으로 용리하면서 CHIRALCELTM OD 컬럼상에서 키랄 HPLC로 수행한다.
생물학적 특성의 평가
본 발명의 화합물은 형광 편극 경합성 결합 분석에 의해 스테로이드 수용체에 대한 결합에 대해 평가하였다. 분석에 사용한 재조합 글루코코르티코이드 수용체(GR) 착물의 제조에 대한 상세한 설명은, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 U.S. 가특허원 제60/291,877호(제출일: 2001년 5월 18일)에 기재되어 있다. 테트라메틸 로다민(TAMRA) 표지된 덱사메타손 프로브의 제조는 표준 문헌 공정[참조: M. Pons et al., Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273]을 사용하여 성취된다.
A. 글루코코르티코이드 수용체 경합성 결합 분석
단계 1. 형광 프로브의 확인
형광 프로브의 최대 여기 및 방출 파장을 먼저 측정해야 한다. 이러한 프로 브의 예는 로다민(TAMRA) 표지된 덱사메타손이다.
이 후, 스테로이드 수용체에 대한 프로브의 친화도를 적정 실험에서 측정한다. 분석 완충액에서 프로브의 형광 편극 값은 위에 기재되어 있는 최대 여기 및 방출 값을 사용하여 SLM-8100 형광계로 측정한다. 발현 벡터 용해물의 분취량을 첨가하고, 편극 값에서의 추가의 변화가 관찰되지 않을 때 까지 각각을 첨가한 후에 형광 편극을 측정한다. 비선형 최소 자승 회귀 분석을 사용하여 프로브에 결합한 용해물에 대해 수득한 편극 값으로부터 프로브의 해리 상수를 측정한다.
단계 2. 프로브 결합의 억제제에 대한 스크리닝
이러한 분석은, 곤충 발현 벡터로부터 제조된 사람 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 결합에 대해 테트라메틸 로듐 로다민(TAMRA) 표지된 덱사메타손과 경쟁하는 시험 화합물의 능력을 평가하기 위해 형광 편극(FP)을 사용한다. 분석 완충액은 다음과 같다: 10mM TES, 50mM KCl, 20mM Na2MoO4ㆍ2H2O, 1.5mM EDTA, 0.04%(w/v) CHAPS, 10%(v/v) 글리세롤, 1mM 디티오트레이톨, pH 7.4. 시험 화합물을 순수한 DMSO에 1mM로 용해시킨 다음, 10%(v/v) DMSO로 보충된 분석 완충액에서 분석 농도(10x)로 추가로 희석시킨다. 시험 화합물을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 10% DMSO 함유 완충액에서 분석 농도(10x)로 연속적으로 희석시킨다. 결합 반응 혼합물을 각각의 웰로 다음 분석 성분을 연속적으로 첨가함으로써 96-웰 블랙 다이넥스 미세역가 플레이트에서 제조한다: 시험 화합물 용액(10x) 15㎕, 분석 완 충액에서 1:170으로 희석된 GR 함유 바큘로바이러스 용해물 85㎕ 및 15nM의 TAMRA 표지된 덱사메타손 50μM. 포지티브 대조군은 시험 화합물을 함유하지 않은 반응 혼합물이고, 네가티브 대조군(블랭크)는 덱사메타손을 0.7 내지 2μM 함유하는 반응 혼합물이다. 결합 반응물을 실온에서 1시간 동안 항온처리한 다음, 여기를 550nm로 방출을 580nm로 정하고 로다민 561 색선별 거울을 갖춘 LJL 분석기에서 형광 편극을 판독한다. IC50 값은 4개 파라미터의 로지스틱 방정식으로 FP 시그널 데이타를 핏팅시켜 반복 비선형 곡선에 의해 측정한다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합한다고 밝혀진 화합물은, GR에 대한 화합물의 선택성을 평가하기 위해, 프로게스테론 수용체(PR), 에스테로겐 수용체(ER) 및 미네랄코르티코이드 수용체(MR)에 대한 결합에 대해 평가될 수 있다. PR 및 MR에 대한 프로토콜은, PR 곤충 세포 용해물을 1:7.1로 희석시키고 MR 용해물을 1:9.4로 희석시킨다는 것 이외에는 상기 GR 방법과 동일하다. PR 탐침은 분석시 5nM의 최종 농도로 사용한 TAMRA 표지된 미페프리스톤이며, 네가티브 대조군(블랭크)는 0.7 내지 2μM의 미페프리스톤을 함유하는 반응이다.
ER 프로토콜은 판베라 키트 수용체, 플루오레세인 표지된 프로브를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 프로토콜과 유사하다. 당해 분석 성분은 ER 프로브 및 ES2 프로브에 대한 최종 분석 농도를 각각 15nM 및 1nM로 제조하기 위해 상기한 바와 같이 동일한 용적으로 제조한다. 또한, 성분의 첨가 순서는 상기 분석으로부터 변한다: 프로브를 먼저 플레이트에 첨가한 다음, 수용체와 화합물을 첨가한다. 여기 를 485nm로, 방출을 530nm로 정하고 플루오레세인 505 색선별 거울을 갖춘 LJL 분석기에서 플레이트를 판독한다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합한다고 밝혀진 화합물은, 본 발명의 배경에서 언급한 분석[참조: C. M. Bamberger and H. M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30(suppl. 3) 6-9] 또는 아래에 기재되어 있는 분석에 의해 상호활성화 및 상호억제의 분리에 대해 평가할 것이다.
B. 글루코코르티코이드 수용체 세포 분석
1. 섬유모세포에서 아로마타제의 유도(상호활성화에 대한 세포 분석)
글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 합성 리간드인 덱사메타손은 사람의 음경 포피 섬유모세포에서 아로마타제의 발현을 유도한다. 아로마타제의 활성은 배양 배지에서 테스토스테론을 에스티라디올로 전환시킴으로써 측정한다. GR에 대한 결합을 나타내는 화합물은 사람 음경 포피 섬유모세포에서 아로마타제 활성을 유도하는 이들의 능력에 대해 평가한다.
사람 음경 포피 섬유모세포(ATCC 카탈로그 제CRL-2429호, CCD112SK로 칭함)를 숯 여과된 10% FBS(Clonetech 카탈로그 제SH30068호)와 젠타마이신(GibcoBRL Life Technologies, 카탈로그 제15710-064호)로 보충된 이스코브 개질된 둘베코 배지(Iscove's Modified Dulbecco's Media)(GibcoBRL Life Technologies, 카탈로그 제12440-053호)에서 사용 5일 전에 웰당 50,000개 세포로 96 웰 플레이트에서 플레이팅시킨다. 실험하는 날, 웰 속의 배지를 신선한 배지로 대체한다. 세포를 최종 농도 10-5 내지 10-8M의 시험 화합물 및 최종 농도 300ng/mL의 테스토스테론으로 처리한다. 각각의 웰의 총 용적은 100㎕이다. 샘플을 복제한다. 대조군 웰은 테스토스테론만을 수용하는 웰(a) 및 아로마타제의 최대 유도를 제공하기 위해 테스토스테론과 2μM의 덱사메타손을 수용하는 웰(b)을 포함한다. 플레이트를 37℃에서 밤새(15 내지 18시간) 항온처리하고, 상청액을 항온처리 후반부에 채취한다. 상청액 내의 에스트라디올은 제조 지시에 따라 에스트라디올에 대해 ELISA 키트(ALPCO에 의해 제조됨, American Laboratory Products로부터 구입, 카탈로그 제020-DR-2693호)를 사용하여 측정한다. 에스트라디올의 양은 각각의 웰에서 ELISA 시그널에 반비례한다. 시험 화합물에 의한 아로마타제 유도 정도는 덱사메타손에 대한 상대적인 비율로서 표현된다. 시험 화합물의 EC50 값은 비선형 곡선 핏팅에 의해 유도된다.
2. 섬유모세포에서 IL-6 생성의 억제(상호억제에 대한 세포 분석)
사람 음경 포피 섬유모세포는 소염 사이토킨 IL-1에 의한 자극에 대한 반응에서 IL-6을 생성한다. IL-6의 생성에 의해 측정된 이러한 염증 반응은 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 합성 리간드인 덱사메타손에 의해 효율적으로 억제될 수 있다. GR에 대한 결합을 나타내는 화합물은 사람 음경 포피 섬유모세포에서 IL-6 생성을 억제하는 이들의 능력에 대해 평가한다.
사람 음경 포피 섬유모세포(ATCC 카탈로그 제CRL-2429호)를 숯 여과된 10% FBS(Clonetech 카탈로그 제SH30068호)와 젠타마이신(GibcoBRL Life Technologies, 카탈로그 제15710-064호)로 보충된 이스코브 개질된 둘베코 배지(GibcoBRL Life Technologies, 카탈로그 제12440-053호)에서 사용 전날에 웰당 5,000개 세포로 96 웰 플레이트에서 플레이팅시킨다. 다음 날, 웰 속의 배지를 신선한 배지로 대체한다. 세포를 웰당 총 용적 200㎕에서 최종 농도 1ng/mL의 IL-1(rhIL-1α, R & D Systems 카탈로그 제200-LA호) 및 최종 농도 10-5 내지 10-8M의 시험 화합물 테스토스테론으로 처리한다. 샘플을 복제한다. 기본 대조군 웰은 테스트 화합물 또는 IL-1을 수용하지 않는다. 포지티브 대조군 웰은 IL-1만을 수용하고, 최대(또는 100%)량의 IL-6 생성을 나타낸다. 플레이트를 37℃에서 밤새(15 내지 18시간) 항온처리하고, 상청액을 항온처리 후반부에 채취한다. 상청액 내의 IL-6 수준은 제조 지시에 따라 IL-6에 대해 ELISA 키트(오스트리아 비엔나 소재의 MedSystems Diagnostics GmbH, 카탈로그 제BMS213TEN호)를 사용하여 측정한다. 시험 화합물에 의한 IL-6의 억제 정도는 포지티브 대조군에 대해 상대적인 비율로 표현된다. 시험 화합물의 IC50 값은 비선형 곡선 핏팅에 의해 유도된다.
글루코코르티코이드 수용체에 대한 화합물 결합의 효능제 또는 길항제 활성 평가는 임의의 분석에 의해 측정될 수 있다.
3. 랫트 간암 세포에서 티로신 아미노트랜스퍼라제(TAT)의 조절
랫트 간암 세포에서 티로신 아미노트랜스퍼라제(TAT)의 유도시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물 시험
H4-II-E-C3 세포를 10% 열 불활성화된 FBS 및 1% 비필수 아미노산을 함유하는 MEM 배지에서 96 웰 플레이트(20,000개 세포/100㎕/웰)에서 밤새 항온처리한다. 다음 날, 세포를 소정의 농도의 덱사메타손 또는 시험 화합물(DMSO에 용해되어 있음, 최종 DMSO 농도: 0.2%)로 18시간 동안 자극한다. 대조군 세포를 0.2% DMSO로 처리한다. 18시간 후에, 세포를 0.1% 트리톤 X-100을 함유하는 완충액에 용해시키고, TAT 활성은 티로신과 α-케토글루타레이트를 기질로서 사용하여 광도 분석시 측정한다.
길항제 활성을 측정하기 위해, 간암 세포를 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(농도 범위: 3 x 10-9 내지 3 x 10-8M)을 첨가하여 미리 자극한다. 스테로이드 비특이적 GR/PR 길항제 미페프리스톤을 대조군으로서 사용한다.
4. 헬라 세포에서 MMTV-Luc 유도의 조절
헬라 세포에서 MMTV-(쥐 유방 종양 바이러스)의 자극시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물 시험
헬라 세포는, 특이적 항생제 GENETICINR에 대한 내성을 항상성으로 발현하는 루시퍼라제 유전자(Norden, 1998) 및 pcDNA3.1 플라스미드(Invitrogen) 앞에 클로닝된 MMTV-LTR(전사 개시 위치에 대해 -200 내지 +100)의 분획을 함유하는 pHHLuc-플라스미드로 안정하게 동시 형질감염된다. MMTV-촉진제의 가장 우수하게 유도된 클론을 선택하고 추가의 시험에 사용한다.
세포를 페놀 레드를 사용하지 않고 3% CCS(숯 처리한 송아지 혈청)로 보충된 DMEM 배지에서 밤새 배양한 다음, 96 웰 프레이트(15,000개 세포/100㎕/웰)로 옮긴다. U-937 세포를 10% CCS(숯 처리한 송아지 혈청)를 함유하는 PRMI1640 배지에서 2 내지 4일 동안 항온처리한다. 다음 날, MMTV-촉진제의 활성을 DMSO(최종 농도: 0.2%)에 용해되어 있는 시험 화합물 또는 덱사메탄손을 첨가함으로써 자극한다. 대조군 세포를 DMSO만으로 처리한다. 18시간 후에, 세포를 세포 용해제(Promega, 카탈로그 제E1531호)로 용해시키고, 루시퍼라제 분석 시약(Promega, 카탈로그 제E1501호)를 첨가한 다음, 형광계(오펜버그 소재의 BMG)를 사용하여 글로 형광을 측정한다.
길항제 활성을 측정하기 위해, MMTV-촉진제를, 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(3 x 10-9 내지 3 x 10-8M)을 첨가함으로써 미리 자극한다. 스테로이드 비특이적 GR/PR 길항제 미페프리스톤을 대조군으로서 사용한다.
5. U937 세포에서 IL-8 생성의 조절
U-937 세포에서 LPS-유도된 IL-8 분비의 GR-매개된 억제시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물 시험
U-937 세포를 10% CCS(숯 처리한 송아지 혈청)를 함유하는 PRMI1640 배지에서 2 내지 4일 동안 항온처리한다. 세포를 96 웰 플레이트(40,000개 세포/100㎕/ 웰)로 옮기고, 덱사메타손 또는 시험 화합물(DMSO에 용해되어 있음, 최종 농도: 0.2%)의 존재하에 또는 부재하에 LPS(PBS에 용해되어 있음) 1㎕/mL로 자극한다. 대조군 세포를 0.2% DMSO로 처리한다. 18시간 후에, 세포 상청액 내의 IL-8의 농도를 ELISA사제의 "OptEIA 사람 IL-8 세트"(Pharmingen, 카탈로그 제2654KI)를 사용하여 측정한다.
길항제 활성을 측정하기 위해, LPS 유도된 IL-8 분비를, 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(3 x 10-9 내지 3 x 10-8M)을 첨가하여 억제시킨다. 스테로이드 비특이적 GR/PR 길항제 미페프리스톤을 대조군으로서 사용한다.
6. 헬라 세포에서 ICAM-Luc 발현의 조절
헬라 세포에서 ICAM-촉진제의 TNF-α-유도된 활성의 억제시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물 시험
헬라 세포는, 특이적 항생제 GENETICINR에 대한 내성을 항상성으로 발현하는 루시퍼라제 유전자 및 pcDNA3.1 플라스미드(Invitrogen) 앞에 클로닝된 사람 ICAM-촉진제(전사 개시 위치에 대해 -1353 내지 -9, Ledebur and Parks, 1995)의 분획 1.3kb를 함유하는 플라스미드로 안정하게 동시 형질감염된다. 가장 우수하게 유도된 ICM-촉진제의 클론을 선택하고 추가의 시험에 사용한다. 세포를, 3% CCS로 보충한 DMEM 배지에서 96 웰 플레이트(15,000개 세포/100㎕/웰)로 옮긴다. 다음 날, ICAM-촉진제의 활성은 재조합 TNF-α(R & D System, 카탈로그 제210-TA호) 10ng/mL 를 첨가함으로써 유도된다. 동시에, 세포를 시험 화합물 또는 덱사메타손(DMSO에 용해되어 있음, 최종 농도: 0.2%)으로 처리한다. 대조군 세포를 DMSO만으로 처리한다. 18시간 후에, 세포를 세포 용해제(Promega, 카탈로그 제E1531호)로 용해시키고, 루시퍼라제 분석 시약(Promega, 카탈로그 제E1501호)를 첨가한 다음, 형광계(오펜버그 소재의 BMG)를 사용하여 글로 형광을 측정한다.
길항제 활성을 측정하기 위해, ICAM-촉진제의 TNF-α-유도된 활성을, 시험 화합물을 세포에 적용하기 직전에 덱사메타손(3 x 10-9 내지 3 x 10-8M)을 첨가함으로써 억제시킨다. 스테로이드 비특이적 GR/PR 길항제 미페프리스톤을 대조군으로서 사용한다.
일반적으로, 상기 분석에서 바람직한 유효 범위는 0.1nM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 0.1nM 내지 1 μM, 가자 바람직하게는 0.1 내지 100nM의 범위이다.
본 발명의 대표적인 화합물을 시험하고, 하나 이상의 상기 분석에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 대한 조절제로서 활성을 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화학식 IA의 다음 화합물은 GR 결합 분석시 활성이 강력함이 입증되었다:
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메 틸펜탄-2-올;
2-[3-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(lH-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴 놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(lH-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-브로모피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4-(5-플루오 로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-에틸-6-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
2-에틸-6-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(lH-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
2-(5,7-디메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[3-(5,7-디메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
4-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
2-(2-페닐-4-메틸이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-(2-페닐이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-나프탈렌-2-일펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)나프탈렌-1-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-나프탈렌-2-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
4-크로만-8-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(6-브로모크로만-8-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메 틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
4-브로모-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-lH-인돌-3-카보니트릴;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
3-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
4-(2,6-디메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(lH-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴 및
2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴.
본 발명의 화학식 IB의 다음 화합물은 GR 분석시 활성이 강력함이 입증되었다:
5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(벤즈이미다졸-2-일메틸)-2,2,5-트리메틸헥산-3-올;
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-플루오로-2-(인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-3-올;
1-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(1H-인돌-2-일메틸)-2,5-디메틸헥산-3-올;
5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(1H-인돌-2-일메틸)-5-메틸헥산-3-올 및
2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올.
또한, 본 발명의 화학식 IA의 다음 화합물을 시험하고, 하나 이상의 상기 분석에서 글루코코르티코이드 수용체 기능에 대한 강력한 길항제로서의 활성을 나타낸다:
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-lH-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡 시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-메틸-lH-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-[3-(5,7-디메틸-lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-lH-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
4-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일에틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올;
4-(7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메 틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(lH-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
4-브로모-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-lH-인돌-6-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-lH-인돌-5-카보니트릴;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-5-카보니트릴;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-lH-인돌-3-카보니트릴;
4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴 및
2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴.
화학식 IB의 본 발명의 다음 화합물이 시험되었으며, 하나 이상의 상기 분석에서 글루코코르티코이드 수용체 기능의 길항제로서의 활성을 나타내었다:
2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(lH-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올 및
2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올.
또한, 본 발명은 환자에게 본 발명에 따르는 화합물을 투여함을 포함하여, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 방법을 제공한다. 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 목적이 질환 상태 또는 증상을 치료하는 것인 경우, 당해 투여는 바람직하게 본 발명에 따르는 치료학적 또는 약제학적 유효량의 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함한다. 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 목적이 진단 또는 기타 목적(예를 들면, 치료를 위한 환자의 적합성 또는 본 발명에 따르는 화합물의 다양한 준 치료학적 용량에 대한 환자의 민감성을 측정하기 위한)을 위한 것이라면, 당해 투여는 바람직하게 유효량, 즉, 목적하는 효과 또는 조절 정도를 수득하는데 필요한 양의 본 발명에 따르는 화합물을 포함한다.
치료학적 사용 방법
위에서 지적한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는데 유용하다. 이러한 경우에, 당해 화합물들은 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되거나 글루코르티코이드 수용체 기능의 조절로부터 수혜를 받을 수 있는 질환 상태 및 증상을 치료하는데 치료학적 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물이 글루코르티코이드 수용체 기능을 조절함으로써, 당해 화합물들은 매우 유용한 소염 활성 및 항알레르기 활성, 면역 억제 활성 및 항증식 활성을 갖고, 이들은, 특히 하기 제시된 바와 같이 약제학적 조성물 형태의 약제로서 질환 상태 및 증상을 치료하기 위해 환자에게 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 효능제는 염증, 알레르기 및/또는 증식 과정을 수반하는 하기 질환 상태 또는 증상을 치료하기 위한 약제로서 환자에게 사용될 수 있다:
(i) 폐 질환: 임의의 기원의 만성 폐색성 폐 질환, 특히, 기관지 천식 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD); 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS); 기관지확장증; 다양한 기 원의 기관지염; 모든 형태의 제한성 폐 질환, 특히, 알레르기성 폐포염; 모든 형태의 폐 부종, 특히, 독성 폐 부종; 임의의 기원의 모든 형태의 간질성 폐 질환, 예를 들면, 방사성 폐렴; 및 육아종 및 육아종증, 특히, 보에크 질환;
(ii) 류마티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환: 모든 형태의 류마티스 질환, 특히, 류마티스 관절염, 급성 류마티스 발열 및 다발성 근육통; 반응성 관절염; 류마티스 연조직 질환; 또 다른 기원의 염증 연조직 질환; 퇴행성 관절 질환(관절)에서 관절 증상; 임의의 기원의 콜라게노스증, 예를 들면, 전신성 홍반 낭창, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸 질환 및 펠티 증후군;
(iii) 알레르기 질환: 모든 형태의 알레르기 반응, 예를 들면, 혈관신경성 부종, 건초열, 곤충 물림, 약제, 혈액 유도체, 조영제에 대한 알레르기 반응등, 과민성 쇼크(아나필락시스), 두드러기, 혈관신경성 부종 및 접촉 피부염;
(iv) 혈관염 질환: 결절 동맥염, 결절다발 동맥염, 동맥염 측두근, 베그너 육아종증, 거대 세포 관절염 및 홍반 동맥염;
(v) 피부 질환: 아토피성 피부염, 특히, 어린이에게 있어서; 건선; 모공성 홍색 비강진; 다양한 병독(예를 들면, 방사선, 화학물질, 화상 등)에 의해 유발되는 홍반 질환 등; 물집 피부증; 리케노이드 복합체 질환; 소양증(예를 들면, 알레르기 기원의), 지루성 피부염; 로사세아; 심상성 천포창; 삼출성 다형 홍반; 질염, 모발 손실(원형 탈모증) 및 피부 T 세포 림프종;
(vi) 망막 질환: 신증후군; 및 각종 신장염, 예를 들면, 사구체신염;
(vii) 간 질환: 급성 간 세포 붕괴; 다양한 기원의 급성 간염, 예를 들면, 바이러스, 독성, 약물 유도된 간염 및 만성적으로 공격성 및/또는 만성적으로 간헐성 간염;
(viii) 위장 질환: 염증 장 질환, 예를 들면, 국부 장염(크로흔 질환), 결장염 궤양, 위염, 소화성 식도염(역류 식도염); 및 기타 기원의 위장염, 예를 들면, 비열대 스프루;
(ix) 직장병 질환: 항문 습진; 열창; 치질 및 특발성 직장염;
(x) 안구 질환: 알레르기성 각막염, 포도막염 또는 홍채염; 결막염; 안건염; 신경염; 맥락막염 및 교감눈염증;
(xi) 귀, 코 및 목구멍(ENT) 영역의 질환: 알레르기 비염 또는 건초열, 예를 들면, 접촉 습진, 감염에 의해 발병된 이염;
(xii) 신경 질환, 뇌 부종, 특히 종양 관련 뇌 부종; 다발성 경화증; 급성 뇌염; 수막염; 급성 척추 코드 손상; 스트로크 및 다양한 형태의 발작, 예를 들면, 노딩 연축;
(xiii) 혈액 질환: 후천성 용혈성 빈혈 및 특발성 저혈속발증;
(xiv) 종양 질환: 급성 림프성 백혈병; 악성 림프종; 림프과립증; 림프육아종, 광범위한 전이, 특히 포유동물, 기관지 및 전립선 암종;
(xv) 내분비 질환: 내분비 돌출증; 내분비 오비토파티증; 갑상샘중독 위험; 갑상샘염 드 쿠에르베인; 하시모토 갑상샘염; 모르부스 베이스도우; 육아종 갑상샘염; 갑상샘종 림프종증 및 그레이브 질환;
(xvi) 기관 및 조직 이식 및 이식 대 숙주 질환;
(xvii) 격심한 쇼크 상태, 예를 들면, 패혈성 쇼크, 아나필락시스 쇼크 및 전신 염증 반응 증후군(SIRS);
(xviii) 대체 치료: 선천성 1차 부신 부전증. 예를 들면, 부신성기증후군; 후천성 1차 아드레날린 부전증, 예를 들면, 애디슨 질환, 자가면역 부신염, 후 감염증, 종양, 전이 등; 선천성 2차 부신 부전증, 예를 들면, 선천성 뇌하수체저하증 및 후천성 2차 부신 부전증, 예를 들면, 후 감염, 종양 및 전이등;
(xix) 염증 기원 통증, 예를 들면, 요통 및
(xx) I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 골 관절염, 길레인-바레 증후군, 재발 협착증후 피부 트랜스루미날 관상 혈관성형술, 알츠하이머 질환 및 만성 통증, 죽상경화증, 재관류 손상, 골 재흡수 질환, 울혈성 심장 마비, 심근 경색, 열 손상, 외상 수반 다발성 기관 손상, 급성 고름 수막염, 괴사 장염 및 혈액투석, 백혈페레시스 및 과립구 수혈과 관련된 증후군.
추가로, 본 발명에 따르는 화합물은 합성 글루코코르티코이드[참조: H. J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, 이의 전문이 본원의 참조문헌으로 인용되어 있음]로 치료되어 왔었고 치료되고 있거나 치료될 것 중에서 언급되지 않은 기타 질환 상태 또는 증상 중의 어느 하나를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 언급한 증상 (i) 내지 (xx)의 대부분 또는 모든 증상들은 문헌[참조: H. J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien]에 상세하게 기재되어 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 배경에서 언급된 것을 포함하여 상기 열거된 질환 또는 본원에서 언급되거나 논의된 질환들 이외의 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
완전 길항제이거나 부분 길항제이든 상관없이 본 발명에 따르는 길항제 화합물은 제한없이 하기의 질환 상태 또는 증상의 치료용 약제로서 환자에게 사용할 수 있다: II형 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병); 비만; 심혈관 질환; 고혈압; 죽상경화증, 신경 질환, 예를 들면, 정신병 및 우울증; 부신 및 뇌하수체 종양; 녹내장 및 뇌하수체 선종과 같은 ACTH 분비 종양계 쿠슁(Cushing) 증후군. 특히, 본 발명의 화합물은 비만; 고혈압, 죽상경화증 및 기타 심혈관 질환과 같은 탈조절된 지방산 대사와 관련된 모든 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다. GR 길항제인 본 발명의 화합물을 사용하여, 탄수화물 대사 및 지방산 대사 둘 다를 길항시키는 것이 가능해야만 한다. 따라서, 본 발명의 길항제 화합물은 탄수화물, 단백질 및 지질 대사의 증가와 관련된 모든 질환 및 증상을 치료하는데 유용하고 근육 약화(단백질 대사의 예로서)와 같은 이화작용을 유도하는 질환 상태 및 증상을 포함한다.
진단제 사용 방법
또한, 본 발명의 화합물은 진단제로서 및 경쟁 결합 분석에서 표준물로서 상업적 및 기타 목적을 위해 사용될 수 있다. 당해 용도에서, 본 발명의 화합물은 화합물 형태 자체로서 사용될 수 있거나 이들은 방사선동위원소, 발광 표지, 형광 표지 등을 부착시켜 개질시킴으로써 방사성동위원소 탐침, 발광 탐침 또는 형광 탐침을 수득할 수 있고, 이것은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 이의 전문이 본원에 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6thEdition, R. P. Haugland(ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity. W. T. Mason(ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E. C. Hulme(ed.), Oxford: IRL Press, 1992]에 개략되어 있다.
일반적인 투여 및 약제학적 조성물
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물 형태로 투여된다. 당해 조성물은 약제 기술분야에서 익히 공지되어 있는 과정을 사용하여 제조될 수 있고, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 본 발명의 화합물의 안정성을 증가시켜 특정 양태에서 이들을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 촉진시키고 용해 또는 분산을 증가시키고 억제활성을 증가시키며 보조 치료 등을 제공하는 보조제와 배합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 이들 자체로서 또는 본 발명에 따르는 기타 활성 물질과 배합하여, 임의로 또한 기타 약리학적 활성 물질과 배합하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 투여되지만, 진단 또는 기타 목적을 위해서는 보다 낮은 양으로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 글루코르티코이드 또는 코르티코스테로이드와 배합되는 것이 유용하다. 상기 지적된 바와 같이, 다양한 면역 및 염증 질환을 위한 표준 치료법은 면역학적 및 염증 반응을 억제하는 능력을 갖는 코르티코스테로이드의 투여를 포함한다[참조: A. P. Truhan etal., Annals of Allergy, 1989,62, pp. 375-391; J. D. Baxter, Hospital Practice, 1992,27, pp. 111-134; R. P.Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M. H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res. , 1992, 284(Suppl.), pp. S27-S29]. 치료학적으로 유리하지만 코르티코스테로이드의 사용은 다수의 부작용과 관련되어 있고 이들 부작용은 약하거나 능히 생명에 위협적일 수 있고, 특히 장기간 및/또는 고투여량으로 스테로이드를 사용하는 경우 그렇다. 따라서, 보다 낮은 유효량의 코르티코스테로이드("스테로이드 축적 효과"로 언급됨)를 사용할 수 있는 방법 및 조성물이 부작용을 피하기 위해 매우 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물은 목적하는 치료학적 효과를 성취하면서 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드를 보다 낮은 투여량으로 사용하고 투여 횟수를 적게 하여 당해 스테로이드 축적 효과를 제공한다.
순수한 형태 또는 적당한 약제학적 조성물 형태로서 본 발명의 화합물의 투여는 약제학적 조성물의 수용되는 방식 중의 어느 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들면, 경구적으로, 협측(예를 들면, 설하), 비강, 비경구, 국소적으로, 경피적으로, 질내로 또는 직장으로 수행될 수 있고, 고체, 반고 체, 동결건조된 분말 또는 액체 투여 형태, 예를 들면, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 겔라틴 캡슐제, 산제, 액제, 현탁제 또는 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있고, 바람직하게는 정확한 투여량의 단순한 투여를 위해 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함하고, 추가로 기타 약제, 약제학적 제제, 담체, 보조제, 희석제, 비히클 또는 이의 배합물을 포함할 수 있다. 당해 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 부가제 뿐만 아니라, 다양한 방식 또는 투여를 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Geimaro(ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash(eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. H. Kibbe(ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990; 이들 문헌은 당해 기술분야의 상황을 보다 잘 기재하기 위해 이의 전문을 본원에 참조로서 인용된다].
당해 기술분야의 숙련가는, 제제가 효과적이기 위해 요구되는 적합한 물성(예를 들면, 수용성)을 갖는 특정 약제학적 제형으로 사용되는 본 발명의 화합물의 형태(예: 염)를 선택할 것으로 예상한다.
협측(설하) 투여를 위해 적합한 약제학적 조성물은, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 방향 기제내에 본 발명의 화합물을 포함하는 로 젠지제 및 겔라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제내에 화합물을 포함하는 파스틸을 포함한다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는 바람직하게 정맥내로 투여되지만, 투여는 피하, 근육내 또는 표피내 주사에 의해 수행될 수도 있다. 주사용 약제학적 제제는 통상적으로 주사용 멸균 식염수, 인산 완충 식염수, 기름진 현탁제 또는 당해 기술분야에 공지되어 있는 기타 주사용 담체를 주성분으로하고 일반적으로 멸균되고 혈액과 등장이 되도록 한다. 따라서, 주사용 약제학적 제제는 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 고정유(예를 들면, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드), 지방산(예를 들면, 올레산등)을 포함하는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매내에 멸균 주사용 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다.
당해 주사용 약제학적 제제는 적합한 분산제 또는 세팅제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제형화된다. 주사용 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물 0.1 내지 5% w/w를 함유한다.
화합물의 경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립을 포함한다. 당해 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물은, 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 미리 겔라틴화된 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈쿰, 셀룰로스 에테르 유도체, 글루코스, 겔라틴, 슈크로스, 시트레이트, 프로필 겔레이트 등과 같은 통상적으로 사용되는 부형제 중의 어느 하나와 혼입시켜 제형화된다, 당해 고체 약제학 적 제제는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 바와 같은 소장의 pH 변화를 기준으로 투여 형태로부터 pH 민감성 방출, 정제 또는 캡슐제의 느린 부식, 제제의 물성을 기준으로 위에서의 체류, 장관의 점막을 따라 투여 형태의 생접착 또는 투여 형태로부터 활성 약제의 효소적 방출을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 기작에 의해 위장관으로 약제를 서서히 또는 장기간 전달하는 제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여형은 에멀젼, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르제를 포함하고, 임의로 담체내에 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤 및 에탄올 등을 포함한다. 또한, 이들 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향제와 같은 추가의 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 투여 형태는 연고, 호상제, 크림, 로션, 겔, 산제, 액제, 분무제, 흡입제, 안연고, 안구 또는 귀 적가제, 함침된 드레싱 및 에어로졸을 포함하고, 방부제, 약제 침투를 도화주는 용매 및 연고 및 크림내 윤할제와 같은 적당한 통상적인 부가제를 포함할 수 있다. 국소적 적용은 통상적인 의학적 고려 사항에 따라 1일당 1회 이상 수행될 수 있다. 추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비강내 비히클을 국소적으로 사용하여 비강내 형태로 투여될 수 있다. 또한, 당해 제제는 혼화성의 통상적인 담체, 예를 들면, 크림 또는 연고 기제 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜을 포함할 수 있다. 당해 담체는 제제를 기준으로 하여, 약 1% 내지 약 98%로 제공될 수 있고 보다 통상적으로는 이들은 제제를 기준으로 하여, 약 80% 이하를 차지한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 장시간동안 수용자의 상피에 밀접하게 접착되어 유지되도록 적용되는 분리된 패취제로서 제공될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위해, 당해 투여는 물론 투여 섭생 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적인 것이다. 당해 패취제는 적합하게 임의로 완충된 수용액내에 본 발명의 화합물을 포함하거나 접착제내에 용해되고/되거나 분산되거나 중합체내에 분산되어 본 발명의 화합물을 포함한다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다.
흡입 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 추진 가스를 요구하지 않는 펌프 분무 장치 또는 가압된 팩으로부터 또는 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하는 연무기로부터 에어로졸 분무 형태로 간편하게 투여된다. 임의의 경우, 에어로졸 분무 투여량 단위는 수득한 계량된 투여 흡입기(MDI)가 재생 및 조절된 방식으로 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공함에 의해 결정될 수 있다. 당해 흡입기, 연무기 또는 분사기 장치는 선행 기술분야, 예를 들면, 본원에 이의 전문이 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: PCT 국제공보 제WO 호97/12687호(특히 이의 도 6, 이는 시판중인 RESPIMATR 분무기를 기본으로 함); WO 제94/07607호; WO 제97/12683호 및 제WO 97/20590호]에 공지되어 있다.
직장 투여는 화합물이 저융점 수용성 또는 불용성 고체(예를 들면, 지방, 코코아 버터, 글리세린화된 겔라틴, 수소화된 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르)와 혼합된 단위 투여 좌제를 사용하여 수행될 수 있다. 활성 화합물은 통상적으로 약 0.05 내지 10중량%의 미량 성분이고, 나머지는 기제 성분이다.
상기 모든 약제학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 허용되는 담체 또는 부형제와 제형화된다. 물론, 사용되는 담체 또는 부형제는 조성물의 기타 성분과 혼화성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 허용가능해야만 한다. 담체 또는 부형제는 고체 또는 액체일 수 있거나 둘 다일 수 있고, 바람직하게 본 발명의 화합물과 함께, 예를 들면, 활성 화합물 0.05중량% 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제와 같은 단위 투여 조성물로서 제형화된다. 당해 담체 또는 부형제는 불활성 충전제 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 용액 지연제, 재흡수 촉진제, 흡수제 및 착색제를 포함한다. 적합한 결합제는 전분, 겔라틴, 천연 당(예를 들면, 글루코스 또는 β-락토스, 옥수수 감미제), 천연 및 합성 고무(아카시아, 트라가칸트) 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산틴 고무등을 포함한다.
일반적으로, 1일 치료학적 유효 투여량은 본 발명의 화합물 1일당 체중 1kg 당 약 0.001mg 내지 약 15mg이고 바람직하게는 1일당 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 10mg이고 가장 바람직하게는 1일당 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 1.5mg이다. 예를 들면, 70kg의 사람에게 투여하기 위한 투여 범위는 본 발명의 화합물의 1일당 약 0.07mg 내지 약 1050mg이고, 바람직하게는 약 1일당 약 7.0mg 내지 약 700mg이고, 가장 바람직하게는 1일당 약 7.0mg 내지 약 105mg이다. 몇몇 정도의 통상적인 투여량 최적화는 최적의 투여 수준 및 패턴을 결정하기 위해 요구될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 상기한 첨가제 등을 모두 포함한다.
약제학적 제형의 실시예
A. 정제
성분 정제당 양(mg)
활성 물질 100
락토스 140
옥수수 전분 240
폴리비닐피롤리돈 15
마그네슘 스테아레이트 5
총 500
미세하게 분쇄된 활성 물질, 락토스 및 몇몇 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 체질하고, 물 속에서 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화시킨 다음, 혼련하고, 습윤-과립화한 다음, 건조시킨다. 과립, 잔류 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체질하고, 함께 혼합한다. 혼합물을 압축하여 적합한 형태와 크기의 정제로 제조한다.
B. 정제
성분 정제당 양(mg)
활성 물질 80
락토스 55
옥수수 전분 190
폴리비닐피롤리돈 15
마그네슘 스테아레이트 2
미세결정성 셀룰로스 35
나트륨-카복실메틸 전분 23
총 400
미세하게 분쇄된 활성 물질, 몇몇 옥수수 전분, 미세결정성 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 체질한 다음, 잔류 옥수수 전분 및 물로 후처리하여 과립을 형성하는데, 이를 건조시키고 체질한다. 나트륨-카복실메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합한 다음, 혼합물을 압축하여 적합한 형태와 크기의 정제를 형성한다.
C. 제피 정제
성분 정제당 양(mg)
활성 물질 5
락토스 30
옥수수 전분 41.5
폴리비닐피롤리돈 3
마그네슘 스테아레이트 0.5
총 90
활성 물질, 옥수수 전분, 락토스 및 폴리비닐피롤리돈을 철저히 혼합하고, 물을 가하여 습윤화시킨다. 습윤 질량을 1mm 메쉬 크기의 체로 통과시키고, 약 45℃에서 건조시킨 다음, 과립을 동일한 체로 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후에, 직경이 6mm인 볼록형 정제 코어를 타정기에서 압축시킨다. 이와 같이 제조한 정제 코어를 필수적으로 당과 활석으로 이루어진 피복물로 통상의 방식으로 제피한다. 완성된 제피 정제를 왁스로 연마한다.
D. 캡슐제
성분 캡슐당 양(mg)
활성 물질 50
옥수수 전분 268.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
총 320
물질 및 옥수수 전분을 혼합하고, 물을 가하여 습윤화시킨다. 습윤 질량을 체질하고, 건조시킨다. 완성된 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐로 패킹한다.
E. 앰풀 용액
성분 앰풀당 양
활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주사용수 5mL
활성 물질을 이 자체의 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 등장액으로 만들기 위해, 염화나트륨을 첨가한다. 수득한 용액을 여과하여 발열물질을 제거하고, 여액을 무균 상태하에 앰풀로 옮긴 다음, 멸균하고, 용해시켜 밀봉한다. 앰플은 활성 물질을 5mg, 25mg 및 50mg 함유한다.
F. 좌제
성분 좌제당 양(mg)
활성 물질 50
고체 지방 1650
총 1700
경화 지방을 용융시킨다. 40℃에서, 분쇄된 활성 물질을 이에 균일하게 분산시킨다. 혼합물을 38℃로 냉각시키고, 약간 냉각된 좌제 금형에 부어넣는다.
G. 측정용 에어로졸
성분 양
활성 물질 0.005
소르비탄 트리올레이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및 디플루오로디클로로메탄(2:3) 100까지
현탁액을 측정용 밸브를 갖춘 통상의 에어로졸 용기 내로 옮긴다. 바람직하게는, 현탁액 50㎕를 분무에 의해 이동시킨된다. 또한, 활성 물질을, 경우에 따라, 더 높은 용량(예: 0.02중량%)으로 측정할 것이다.
H. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 1.0mg
락토스 일수화물 25mg까지
I. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 2.0mg
락토스 일수화물 25mg까지
J. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 1.0mg
락토스 일수화물 5mg까지
K. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 2.0mg
락토스 일수화물 5mg까지
실시예 H, I, J 및 K에서, 흡입용 분말은 개별적인 성분과 함께 혼합함로써 통상의 방식으로 제조된다.

Claims (30)

  1. 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
    화학식 IA
    Figure 112010055503979-pct00116
    위의 화학식 IA에서,
    R1은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로; 치환되지 않거나 질소원자가 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴로 일치환 또는 이치환된 아미노; 치환되지 않거나 두개의 질소원자들 중의 하나가 독립적으로 C1-C5 알킬로 치환된 우레이도; 또는 산화되지 않거나 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 산화되는 C1-C5 알킬티오이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환되고;
    R2 및 R3은 각각 메틸이거나, R2와 R3은, 이들이 함께 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 스피로 사이클로프로필 환을 형성하며;
    R4는 CH2이고;
    R5는 치환되지 않거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 헤테로아릴 그룹이며,
    여기서 R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로; 치환되지 않거나 질소원자가 독립적으로 C1-C5 알킬로 일치환 또는 이치환된 아미노; 치환되지 않거나 두개의 질소원자들 중의 하나가 독립적으로 C1-C5 알킬로 치환된 우레이도; 또는 산화되지 않거나 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 산화되는 C1-C5 알킬티오이며,
    여기서, R5의 각각의 치환체 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 티에닐, 페닐, 나프틸, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로마닐, 디하이드로인돌릴, 인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔라닐, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며,
    여기서 R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 또는 산화되지 않거나 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 산화되는 C1-C3 알킬티오이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 그룹으로 치환되고;
    R2 및 R3이 각각 메틸이거나, R2와 R3은, 이들이 함께 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 스피로 사이클로프로필 환을 형성하며;
    R4가 CH2이고;
    R5가 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이며,
    여기서, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 페닐, C1-C3 알콕시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, C1-C3 알킬아미노카보닐, C1-C3 디알킬아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 산화되지 않거나 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 산화되는 C1-C3 알킬티오이고,
    여기서, R5의 각각의 치환체 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 그룹으로 치환되는,
    화학식 IA의 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체 그룹으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 크로마닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 시아노이고;
    R2 및 R3이 각각 메틸이거나, R2와 R3은, 이들이 함께 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 스피로 사이클로프로필 환을 형성하며;
    R4가 CH2이고;
    R5가 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 피리딜, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 티에노피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이며,
    여기서 R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 페닐, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 모르폴리닐카보닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 또는 트리플루오로메틸인,
    화학식 IA의 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 또는 산화되지 않거나 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 산화되는 C1-C3 알킬티오이고,
    R2 및 R3이 각각 메틸인,
    화학식 IA의 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  5. 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4,6-디메틸피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸피리딘-2일메틸)펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-피리딘-2-일메틸부틸)페놀;
    2-(4,5-디메틸티아졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(4,5-디메틸옥사졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-메틸피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-벤조티아졸-2-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-페닐벤즈옥사졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-벤조푸란-2-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸벤조푸란-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티오펜-2-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-메틸벤조옥사졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-메틸벤조티아졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(5-메틸벤조옥사졸-2-일메틸)부틸]페놀;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(5-메틸벤조티아졸-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-피리딘-2-일메틸펜탄-2-올;
    2-(4,6-디메틸피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피리미딘-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸퀴놀린-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-페닐-1H-피라졸-3-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-페닐이소옥사졸-4-카복실산 메틸아미드;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피라진-2-일메틸펜탄-2-올;
    4-(2-알릴옥시-5-플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-피리딘-2-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-벤조옥사졸-2-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피리다진-3-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-메틸피리딘-3-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-2-일메틸펜탄-2-올;
    4-(4-클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-피리딘-2-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(6-플루오로피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]니코티노니트릴;
    2-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(3,4-디클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-이소퀴놀린-1-일메틸-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[3-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1,1-디메틸부틸)페놀;
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(3,4-디플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-5-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥시피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(5-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-벤즈이미다졸-1-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥시피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-클로로벤즈이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-브로모피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-퀴놀린-4-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-퀴놀린-4-일메틸-3-[1-(2-트리플루오로메톡시페닐)사이클로프로필]프로판-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필]-2-(1H-인돌-2-일메틸)프로판-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    3-[1-(2,5-디플루오로페닐)사이클로프로필]-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)프로판-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]-2-(1H-인돌-2-일메틸)프로판-2-올;
    2-에틸-6-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(4,6-디메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-에틸-6-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    2-[3-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    2-(7-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[3-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
    4-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-(6-클로로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-(2-페닐-4-메틸이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-(2-페닐이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-나프탈렌-2-일펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)나프탈렌-1-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-나프탈렌-2-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-7-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸] 나프탈렌-1-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
    4-크로만-8-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    4-(6-브로모크로만-8-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-브로모-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-1H-인돌-6- 카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
    2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    3-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    4-(2,6-디메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-니트로-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 아미드;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 디메틸아미드;
    {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메탄온;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 및
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-페닐벤즈옥사졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-벤조푸란-2-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸벤조푸란-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]니코티노니트릴;
    2-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(6-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(3,4-디클로로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[3-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1,1-디메틸부틸)페놀;
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-피리딘-2-일펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(6-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(3,4-디플루오로페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(5-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-벤즈이미다졸-1-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-클로로벤즈이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-브로모피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필]-2-(1H-인돌-2-일메틸)프로판-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-3-[1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]-2-(1H-인돌-2-일메틸)프로판-2-올;
    2-에틸-6-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(4,6-디메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-에틸-6-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    2-[3-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    2-(7-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[3-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
    4-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-(6-클로로-4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-(2-페닐-4-메틸이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-(2-페닐이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로-4-메틸-1H 인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-나프탈렌-2-일펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)나프탈렌-1-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-나프탈렌-2-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-7-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸] 나프탈렌-1-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
    4-크로만-8-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    4-(6-브로모크로만-8-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-브로모-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    3-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    4-(2,6-디메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올 및
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[3-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-브로모피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-에틸-6-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    2-에틸-6-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    2-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[3-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    4-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-(2-페닐-4-메틸이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-(2-페닐이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-나프탈렌-2-일펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)나프탈렌-1-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-나프탈렌-2-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
    4-크로만-8-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(6-브로모크로만-8-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-브로모-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    3-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    4-(2,6-디메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-니트로-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 아미드;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 디메틸아미드;
    {2-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메탄온;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 및
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  8. 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[3-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로-5-시아노벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-4-메틸-2-(2-클로로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-브로모피리딘-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(3-에틸-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-에틸-6-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    2-에틸-6-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    2-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[3-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    4-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-(2-페닐-4-메틸이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-(2-페닐이미다졸-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-나프탈렌-2-일펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)나프탈렌-1-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-나프탈렌-2-일-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(1-메톡시나프탈렌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-p-톨릴펜탄-2-올;
    4-크로만-8-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(6-브로모크로만-8-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-브로모-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-인돌-3-카보니트릴;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-페닐펜탄-2-올;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페놀;
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-티오펜-3-일펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    3-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    4-(2,6-디메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(1H-인돌-2-일메틸)-1,1-디메틸부틸]페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴,
    2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴,
    2-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-니트로-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 아미드;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 디메틸아미드;
    {2-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메탄온;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르 및
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(2,6-디클로로피리딘-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(7-플루오로-1H-인돌-2-일메틸)-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)부틸]페놀;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-[3-(5,7-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    4-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-m-톨릴펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸-4-o-톨릴펜탄-2-올;
    4-(7-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(7-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로퀴놀린-4-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-퀴놀린-4-일메틸펜탄-2-올;
    4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-(1H-인돌-2-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    4-브로모-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-퀴놀린-4-일메틸부틸)페놀;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-페닐-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    5-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    2-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-3-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)펜탄-2-올;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)부틸]페놀;
    2-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴;
    2-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카보니트릴;
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(5-니트로-1H-인돌-2-일메틸)펜탄-2-올;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 아미드;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-카복실산 디메틸아미드;
    {2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-5-일}모르폴린-4-일메탄온;
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르 및
    2-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
    화학식 IB
    Figure 112010055503979-pct00117
    위의 화학식 IB에서,
    R1은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로; 치환되지 않거나 질소원자가 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴로 일치환 또는 이치환된 아미노; 치환되지 않거나 두개의 질소원자들 중의 하나가 독립적으로 C1-C5 알킬로 치환된 우레이도; 또는 산화되지 않거나 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 산화되는 C1-C5 알킬티오이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환되고;
    R2 및 R3은 각각 메틸이며;
    R4는 CH2이고;
    R5는 치환되지 않거나 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 헤테로아릴 그룹이며,
    여기서, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로; 치환되지 않거나 질소원자가 독립적으로 C1-C5 알킬로 일치환 또는 이치환된 아미노; 치환되지 않거나 두개의 질소원자들 중의 하나가 독립적으로 C1-C5 알킬로 치환된 우레이도; 또는 산화되지 않거나 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 산화되는 C1-C5 알킬티오이며,
    여기서, R5의 각각의 치환체 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환되며;
    R6은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-메틸 또는 벤질이며,
    여기서, R6의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시이며;
    R6은 트리플루오로메틸일 수 없다.
  18. 제17항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 티에닐, 페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 또는 산화되지 않거나 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 산화되는 C1-C3 알킬티오이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 그룹으로 치환되고;
    R2 및 R3이 각각 메틸이며;
    R4가 CH2이고;
    R5가 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 피리딜, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라닐피리디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이며,
    여기서, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 페닐, C1-C3 알콕시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, C1-C3 알킬아미노카보닐, C1-C3 디알킬아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 산화되지 않거나 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 산화되는 C1-C3 알킬티오이고,
    R5의 각각의 치환체 그룹은 치환되지 않거나 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 그룹으로 치환되고,
    R6이 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-메틸 또는 벤질이며,
    여기서, R6의 각각의 치환체 그룹이 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시인,
    화학식 IB의 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  19. 제17항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 치환체 그룹으로 치환된 티에닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고;
    R2 및 R3이 각각 메틸이며;
    R4가 CH2이고;
    R5가 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 피리딜, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이며,
    여기서, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 페닐, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 모르폴리닐카보닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고,
    R6이 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-메틸 또는 벤질이며,
    여기서, R6의 각각의 치환체 그룹이 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시인,
    화학식 IB의 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  20. 제17항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환된 티에닐, 페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이며,
    여기서, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 또는 산화되지 않거나 황원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 되도록 산화되는 C1-C3 알킬티오이고,
    R2 및 R3이 각각 메틸인,
    화학식 IB의 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  21. 2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(1H-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(1H-인돌-2-일메틸)-2,5-디메틸헥산-3-올;
    5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(1H-인돌-2-일메틸)-5-메틸헥산-3-올;
    2-사이클로헥실메틸-1-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-펜탄-2-올;
    2-사이클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-(1H-인돌-2-일)-4-메틸-펜탄-2-올;
    7-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(1H-인돌-2-일메틸)-7-메틸옥탄-5-올;
    2-(벤즈이미다졸-2-일메틸)-4-메틸-4-(피롤-1-일)펜탄-2-올;
    1-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-사이클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-펜탄-2-올;
    5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(벤즈이미다졸-2-일메틸)-2,2,5-트리메틸헥산-3-올;
    4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-플루오로메틸-1-(1H-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-사이클로프로필-4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-(1H-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-사이클로프로필-4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-(퀴놀린-4-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(6-시아노-4-메틸인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-2-일)펜탄-2-올 및
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-사이클로프로필-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  22. 제21항에 있어서,
    2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(1H-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(1H-인돌-2-일메틸)-2,5-디메틸헥산-3-올;
    5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(1H-인돌-2-일메틸)-5-메틸헥산-3-올;
    2-사이클로헥실메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(1H-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(벤즈이미다졸-2-일메틸)-2,2,5-트리메틸헥산-3-올;
    4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-플루오로메틸-1-(1H-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-사이클로프로필-4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-(1H-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-사이클로프로필-4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1-(퀴놀린-4-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(6-시아노-4-메틸인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-2-일)펜탄-2-올 및
    4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-사이클로프로필-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
  23. 제22항에 있어서,
    5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(벤즈이미다졸-2-일메틸)-2,2,5-트리메틸헥산-3-올;
    4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-플루오로메틸-1-(1H-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-(1H-인돌-2-일)-4-메틸펜탄-2-올;
    5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(1H-인돌-2-일메틸)-2,5-디메틸헥산-3-올;
    5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(1H-인돌-2-일메틸)-5-메틸헥산-3-올 및
    2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)펜탄-2-올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 토토머, 용매화물 또는 염.
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