JP2005527637A - グルココルチコイド摸倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びそれらの使用 - Google Patents
グルココルチコイド摸倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005527637A JP2005527637A JP2004509626A JP2004509626A JP2005527637A JP 2005527637 A JP2005527637 A JP 2005527637A JP 2004509626 A JP2004509626 A JP 2004509626A JP 2004509626 A JP2004509626 A JP 2004509626A JP 2005527637 A JP2005527637 A JP 2005527637A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- independently
- fluoro
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *OC(C(C(F)(F)F)=O)=O Chemical compound *OC(C(C(F)(F)F)=O)=O 0.000 description 8
- JFLWUXTURMBWPD-HMAPJEAMSA-N CC(C)(C)S(/N=C(/CC(C)(C)c1cc(F)ccc1OC)\C(F)(F)F)=O Chemical compound CC(C)(C)S(/N=C(/CC(C)(C)c1cc(F)ccc1OC)\C(F)(F)F)=O JFLWUXTURMBWPD-HMAPJEAMSA-N 0.000 description 1
- RUDOLUGLVOKUKD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(Cc(cc1Cl)ccc1Cl)(C(F)(F)F)N)c1cc(F)ccc1OC Chemical compound CC(C)(CC(Cc(cc1Cl)ccc1Cl)(C(F)(F)F)N)c1cc(F)ccc1OC RUDOLUGLVOKUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLDNSPWHCMVORT-UHFFFAOYSA-N CC(CC(Cc1cc(C)cc(C)c1)(C(F)(F)F)N)(c1c2)[O](C)c1ccc2F Chemical compound CC(CC(Cc1cc(C)cc(C)c1)(C(F)(F)F)N)(c1c2)[O](C)c1ccc2F OLDNSPWHCMVORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C(F)(F)F)=O)=O Chemical compound CCOC(C(C(F)(F)F)=O)=O KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKYNRRLXKPOJJP-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C1)(C(F)(F)F)OC1(C)c1ccccc1)=O Chemical compound CCOC(C(C1)(C(F)(F)F)OC1(C)c1ccccc1)=O ZKYNRRLXKPOJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Description
内因性グルココルチコイドの抗炎症活性及び免疫抑制活性はデキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニソロンを含む合成グルココルチコイド誘導体の開発を刺激した(L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers(編集), Boston: Birkhauser, 2001, 35-54頁)。これらはリウマチ疾患、例えば、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、及び強直性脊椎炎、乾癬及び天疱瘡を含む皮膚病、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む肺の症状、並びにクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫慢性活性肝炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液包炎を含むその他の免疫疾患及び炎症性疾患を含む炎症性疾患、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療に広い用途を有していた(J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers(編集), Boston: Birkhauser, 2001, 161-174頁)。それらはまた臓器移植の際の拒絶を防止することを助けるのに使用されていた。
グルココルチコイドの効果はグルココルチコイド受容体により細胞レベルで媒介される(R.H. Oakley及びJ. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers(編集), Boston: Birkhauser, 2001, 55-80頁)。グルココルチコイド受容体はリガンドと結合された場合に遺伝子発現に影響する転写因子として機能し得る構造上関連する細胞内受容体のクラスの員である(R.M. Evans, Science, 1988, 240, 889-895頁)。ステロイド受容体のファミリーのその他の員として、ミネラロコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体が挙げられる。グルココルチコイドについて上記された効果に加えて、この受容体ファミリーに作用するホルモンは生体ホメオスタシス、ミネラル代謝、ストレス応答、及び性的特徴の発生に顕著な影響を有する。Glucocorticoids, N.J. Goulding及びR.J. Flowers(編集), Boston: Birkhauser, 2001がその技術の状態を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
有益な抗炎症効果及び望ましくない副作用を説明する分子メカニズムが提案されていた(例えば、S. Heckら, EMBO J, 1994, 17, 4087-4095頁; H.M. Reichardtら, Cell, 1998, 93, 531-541頁; F. Troncheら, Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, 532-538頁)。代謝副作用及び心血管副作用の多くが転写活性化と称されるプロセスの結果であると考えられる。転写活性化では、核へのリガンド結合グルココルチコイド受容体の転移に続いて、副作用関連遺伝子のプロモーター領域中のグルココルチコイド応答要素(GRE)、例えば、増大されたグルコース生成の場合のホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(PEPCK)への結合がある。その結果は、最終的に、観察される副作用をもたらすと考えられるこれらの遺伝子の増大された転写速度である。抗炎症効果は転写抑制と称されるプロセスのためであると考えられる。一般に、転写抑制はNF-κB及びAP-1媒介経路の抑制から生じるDNA結合とは独立のプロセスであり、多くの炎症性媒介物質及び免疫媒介物質のダウンレギュレーションをもたらす。更に、幾つかの観察される副作用はその他のステロイド受容体、特にミネラロコルチコイド受容体及びプロゲステロン受容体との現在利用できるグルココルチコイドの交差反応性のためであるかもしれないと考えられる。
グルココルチコイドはまたグルコネオゲネシスと称されるプロセスによるグルコースの生成を刺激し(J.E. Freidmanら, J. Biol. Chem., 1997, 272, 31475-31481)、このプロセスは転写活性化イベントにより媒介されると考えられる。増大されたグルコース生成はII型糖尿病を悪化することがあり、それ故、グルココルチコイド媒介グルコース生成を選択的に抑制した化合物はこの指示における治療実用性を有するかもしれない。
結合アッセイでグルココルチコイド受容体と相互作用することが知られている化合物はアゴニスト又はアンタゴニストであり得る。その化合物のアゴニスト特性は上記転写活性化アッセイ又は転写抑制アッセイで評価し得る。炎症性疾患及び免疫疾患で利用できるグルココルチコイド薬物により示される効力及びそれらの不利な副作用を考えると、ステロイド受容体ファミリーのその他の員に対する選択性並びに転写活性化活性及び転写抑制活性の解離を有する新規グルココルチコイド受容体アゴニストについての要望が存する。又、その化合物はアンタゴニスト活性を有することがわかるかもしれない。上記のように、グルココルチコイドは肝臓中のグルコース生成を刺激する。過剰のグルココルチコイドにより誘導された増大されたグルコース生成は既存の糖尿病を悪化し、又は潜在性糖尿病を誘発し得る。こうして、アンタゴニストであることが知られているグルココルチコイド受容体のリガンドが糖尿病を治療又は予防するのに有益であるかもしれない。
式中、
R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり、かつ
R5は必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R6及びR7は夫々独立に水素、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C2-8アルケニルオキシ、C2-8アルキニルオキシ、ヒドロキシ、炭素環、複素環、アリール、アリールオキシ、アシル、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、ヘテロアリール-C2-C8アルケニル、又はC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化される)であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)である。
R1がフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル又はキノリニルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、又はC1-C3アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた置換基で置換されていてもよく、
R2及びR3が夫々独立に水素もしくはC1-C3アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C6スピロシクロアルキル環を形成し、
R4の夫々の置換基が独立にメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はオキソであり、
R5がフェニル基又はナフチル基であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、複素環カルボニル、C1-C3アルカノイルアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
R6及びR7が夫々独立に水素、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C2-5アルケニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェネチル、フェノキシ、ヒドロキシ又はC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ又はトリフルオロメチルである、式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
R1がチエニル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、夫々が必要により独立に1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ又はシアノであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってスピロシクロプロピル環もしくはスピロシクロブチル環を形成し、
R4がC1-C3アルキルであり、
R5が独立に1〜3個の置換基で置換されたフェニル基又は1-ナフチル基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、かつ
R6及びR7が夫々独立に水素、C1-5アルキル、ベンジル、ヒドロキシ又はC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基が独立にメチル、又はオキソである、上記式(IA)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
R1が1個又は2個の置換基で置換されたフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はヒドロキシであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、
R4がCH2であり、かつ
R5が2個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシである、上記式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R1がフルオロで置換されたフェニルであり、メトキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、ヒドロキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、メチル基及びフルオロで置換されたフェニルであり、ベンゾフラニル基であり、又はジヒドロベンゾフラニル基であり、
R2及びR3が夫々独立にメチルであり、
R4がCH2であり、かつ
R5が2個のメチル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシである、上記式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
R1が1個又は2個の置換基で置換されたフェニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成する、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3が夫々独立に水素又はC1-C5アルキルである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R4がCH2である、上記式(IA)の化合物に関する。
本発明の別の局面は
R5が2個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、プロピル、ブチル、イソブチルである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R1がフェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C2-C3アルキニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、かつ
R2及びR3が夫々独立に水素又はC1-C3アルキルである、上記式(IA)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
以下が本発明の代表的な式(IA)の化合物である。
式(IA)の選ばれた化合物は下記の化合物:
1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジメチル-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、及び
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を含む。
第二の一般局面において、本発明は
式(IB):
式中、
R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立に水素もしくはC1-C5アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、
R4はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7は夫々独立に水素、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C2-8アルケニルオキシ、C2-8アルキニルオキシ、ヒドロキシ、炭素環、複素環、アリール、アリールオキシ、アシル、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、ヘテロアリール-C2-C8アルケニル、又はC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化される)であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8はC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、又はヘテロアリール-C2-C8アルケニルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R8はトリフルオロメチルではあり得ない。
R1がフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル又はキノリニルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、又はC1-C3アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた置換基で置換されていてもよく、
R2及びR3が夫々独立に水素もしくはC1-C3アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C6スピロシクロアルキル環を形成し、
R4の夫々の置換基が独立にメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はオキソであり、
R5がフェニル基又はナフチル基であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、複素環カルボニル、C1-C3アルカノイルアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、又はトリフルオロメチルから選ばれた置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7が夫々独立に水素、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C2-5アルケニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェネチル、フェノキシ、ヒドロキシ又はC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ又はトリフルオロメチルであり、かつ
R8がC1-5アルキル、C2-5アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェネチル、又はフェニル-ジフルオロメチルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
R8がトリフルオロメチルではあり得ない、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
R1がチエニル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、夫々が必要により独立に1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ又はシアノであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってスピロシクロプロピル環もしくはスピロシクロブチル環を形成し、
R4がC1-C3アルキルであり、
R5が独立に1〜3個の置換基で置換されたフェニル基又は1-ナフチル基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、C1-5アルキル、ベンジル、ヒドロキシ又はC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基が独立にメチル、又はオキソであり、かつ
R8がC1-5アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである、上記式(IB)の化合物、又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
R1が1個又は2個の置換基で置換されたフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はヒドロキシであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、
R4がCH2であり、
R5が2個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシルであり、かつ
R8がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである、上記式(IB)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
R1がメトキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、ヒドロキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、メチル基及びフルオロで置換されたフェニルであり、ベンゾフラニル基又はジヒドロベンゾフラニル基であり、
R2及びR3が夫々独立にメチルであり、
R4がCH2であり、
R5が2個のメチル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシルであり、かつ
R8がメチル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルメチルである、上記式(IB)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R1が1個又は2個の置換基で置換されたフェニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヒドロキシである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成する、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3が夫々独立に水素又はC1-C5アルキルである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R4がCH2である、上記式(IB)の化合物に関する。
本発明の別の局面は
R5が2個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
R6及びR7が夫々独立に水素である、上記式(IB)の化合物に関する。
本発明の別の局面は
R8がメチル、シクロヘキシルメチル又はシクロプロピルである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩に関する。
本発明の別の局面は
R1がフェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C2-C3アルケニルオキシ、C2-C3アルキニルオキシ、C1-C3アルカノイル、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、かつ
R2及びR3が夫々独立に水素又はC1-C3アルキルである、上記式(IB)の化合物又はこれらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩に関する。
以下が本発明の代表的な式(IB)の化合物である。
本発明の別の局面は本明細書に記載された方法による本発明の化合物の製造方法に関する。
本発明の別の局面において、本発明の化合物は有効量、好ましくは医薬有効量の、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び医薬上許される賦形剤又は担体を含む医薬組成物に製剤化される。
また、本発明は患者のグルココルチコイド受容体機能の調節方法を提供し、その方法は患者に有効量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
更に、本発明はグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状の治療を要する患者のこのような治療方法を提供し、その方法は患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
加えて、本発明はまたII型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、アテローム硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体の腫瘍、並びに緑内障から選ばれた疾患状態又は症状の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法が患者に有効量の本発明の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む。
更に、本発明は上記疾患状態又は症状の治療方法を提供し、このような治療を要する患者において、その方法は(a)有効量の本発明の医薬上許される化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び(b)医薬上許されるグルココルチコイドを患者に逐次又は同時に投与することを含む。
更に、本発明は(a)サンプルを選ばれた量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩と接触させ、そして(b)サンプル中のグルココルチコイド受容体に結合された本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の量を検出することを特徴とする、サンプル中のグルココルチコイド受容体機能のアッセイ方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩が放射性標識、蛍光標識、ケミルミニセント標識、発色団、及びスピン標識から選ばれた検出可能なマーカーで標識される。
また、本発明はサンプル又は患者中のグルココルチコイド受容体分布のイメージング方法を提供し、その方法は(a)サンプルを検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩と接触させ、又は患者に投与し、(b)イメージング手段を使用してサンプル又は患者中のグルココルチコイド受容体に結合された検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の空間分布及び量を検出して画像を得、そして(c)サンプル中のグルココルチコイド受容体に結合された検出可能なマーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の空間分布の画像及び量を示すことを含む。本発明の好ましい実施態様において、イメージング手段はラジオシンチグラフィ、核磁気共鳴イメージング(MRI)、コンピュータ断層撮影法(CTスキャン)、又は陽電子射出断層撮影法(PET)から選ばれる。
また、本発明は(a)診断有効量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び(b)診断キットの使用についての指示を含む、サンプル中のグルココルチコイド受容体機能のin vitro診断測定のためのキットを提供する。
本明細書に特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書及び特許請求の範囲に使用されるように、その逆に明記されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従われる。
A. 化学命名法、用語、及び慣例
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数はしばしば基に先行して明記され、例えば、C1-C10アルキルは1〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。あらゆる炭素含有基に適用される“低級”という用語はその基に適しているように、1〜8個の炭素原子を含む基を意味する(即ち、環式基は環を構成するために少なくとも3個の原子を有する必要がある)。一般に、2個以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられた基は基結合位置であり、例えば、“アルキルアリール”は式Alk-Ar-の1価の基を意味し、一方、“アリールアルキル”は式Ar-Alk-の1価の基を意味する(この場合、Alkはアルキル基であり、かつArはアリール基である)。更に、2価の基が適当である場合の1価の基を表示する用語の使用は夫々の2価の基を表示すると見なされるべきであり、その逆もまた真である。特に明記されない限り、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
“アルキル”又は“アルキル基”という用語は分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素の1価の基を意味する。この用語はメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)等の如き基により例示される。それは“Alk”と略記し得る。
“アルキニル”又は“アルキニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の1価の基を意味する。この用語はエチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等の如き基により例示される。
“アルキレン”又は“アルキレン基”という用語は明記された数の炭素原子を有する分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素の2価の基を意味する。この用語はメチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキル)-と本明細書に表し得る。
“アルキニレン”又は“アルキニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む分岐又は直鎖脂肪族炭化水素の2価の基を意味する。この用語はエチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等の如き基により例示され、別途また同等に-(アルキニル)-と本明細書に表し得る。
“アルコキシ”又は“アルコキシ基”という用語は式AlkO-(Alkはアルキル基である)の1価の基を意味する。この用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、フェノキシ等の如き基により例示される。
“アリールオキシ”、“アリールオキシ基”という用語は式ArO-(Arはアリールである)の1価の基を意味する。この用語はフェノキシ、ナフトキシ等の如き基により例示される。
“オキソ”という用語は式(=O)の二重結合された2価の酸素基を意味する。例えば、“オキソ”により置換されたアルキル基の一例は式Alk-C(O)-Alk(夫々のAlkはアルキルである)の基であろう。
“アルキルカルボニル”、“アルキルカルボニル基”、“アルカノイル”、又は“アルカノイル基”という用語は式AlkC(O)-(Alkはアルキル又は水素である)の1価の基を意味する。
“アリールカルボニル”、“アリールカルボニル基”、“アロイル”又は“アロイル基”という用語は式ArC(O)-(Arはアリールである)の1価の基を意味する。
“アシルアミノ”又は“アシルアミノ基”という用語は式RC(O)N(R)-(夫々のRは水素又は置換基から選ばれた置換基である)の1価の基を意味する。
“アルコキシカルボニル”又は“アルコキシカルボニル基”という用語は式AlkO-C(O)-(Alkはアルキルである)の1価の基を意味する。例示のアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”という用語は式R2NC(O)O-(夫々のRは独立に水素又は低級アルキルである)の1価の基を意味する。
“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”という用語は式ROC(O)NH-(Rは低級アルキルである)の1価の基を意味する。
“アルキルカルボニルアミノ”もしくは“アルキルカルボニルアミノ基”又は“アルカノイルアミノ”或いは“アルカノイルアミノ基”という用語は式AlkC(O)NH-(Alkはアルキルである)の1価の基を意味する。例示のアルキルカルボニルアミノ基として、アセトアミド(CH3C(O)NH-)が挙げられる。
“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”という用語は式AlkNHC(O)O-(Alkはアルキルである)の1価の基を意味する。
“アミノ”又は“アミノ基”という用語は-NH2基を意味する。
“アルキルアミノ”又は“アルキルアミノ基”という用語は式(Alk)NH-(Alkはアルキルである)の1価の基を意味する。例示のアルキルアミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
“ジアルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ基”という用語は式(Alk)(Alk)N-(夫々のAlkは独立にアルキルである)の1価の基を意味する。例示のジアルキルアミノ基として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”という用語は式AlkOC(O)NH-(Alkはアルキルである)の1価の基を意味する。
“ウレイド”又は“ウレイド基”という用語は式R2NC(O)NH-(夫々のRは独立に水素又はアルキルである)の1価の基を意味する。
“ハロゲン”又は“ハロゲン基”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
“ハロ”という用語はその基の一つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換されていることを意味する。
“ハロアルキル”又は“ハロアルキル基”という用語は1価の分岐又は直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味し、その一つ以上の水素原子が夫々独立にハロゲン原子で置換されている。この用語はクロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等の如き基により例示される。
“スルファニル”、“スルファニル基”、“チオエーテル”、又は“チオエーテル基”という用語は式-S-の2価の基を意味する。
“アルキルチオ”又は“アルキルチオ基”という用語は式AlkS-(Alkはアルキルである)の1価の基を意味する。例示の基として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
“スルホニルアミノ”又は“スルホニルアミノ基”という用語は式-SO2NR-(Rは水素又は置換基である)の2価の基を意味する。
“アミノスルホニル”又は“アミノスルホニル基”という用語は式NR2SO2-(Rは夫々独立に水素又は置換基である)の1価の基を意味する。
“炭素環”又は“炭素環基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる1価又は2価の安定な脂肪族3-15員単環式基又は多環式基(これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい)、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、炭素環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。その用語はシクロアルキル(スピロシクロアルキルを含む)、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレン等を含む。
“シクロアルキル”又は“シクロアルキル基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる1価の安定な脂肪族飽和3-15員単環式基又は多環式基(これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい)、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル(テトラリン)、1-デカリニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
“シクロアルケニル”又は“シクロアルケニル基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる1価の安定な脂肪族3-15員単環式基又は多環式基(これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい)、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルケニル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルケニル基として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”という用語は単に炭素原子及び水素原子からなる2価の安定な飽和脂肪族3-15員単環式基又は多環式基(これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい)、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルキル環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルキレン基として、シクロペンチレン等が挙げられる。
“シクロアルケニレン”又は“シクロアルケニレン基”という用語は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、単に炭素原子及び水素原子からなる2価の安定な脂肪族5-15員単環式基又は多環式基(これらは一つ以上の縮合環又はブリッジされた環を含んでもよい)、好ましくは5-7員単環式環又は7-10員二環式環を意味する。特に明記されない限り、シクロアルケニレン環は安定な構造をもたらすあらゆる炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のシクロアルケニレン基として、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
“アリール”又は“アリール基”という用語は単環(例えば、フェニル又はフェニレン)又は多縮合環(例えば、ナフチル又はアントラニル)を有する6〜14個の炭素原子の1価又は2価の芳香族炭素環式基を意味する。特に明記されない限り、アリール環は安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で結合されてもよく、また置換される場合には、安定な構造をもたらすあらゆる好適な炭素原子の位置で置換されていてもよい。例示のアリール基として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。それは“Ar”と略記し得る。
“式(I)の化合物”という用語及び均等の表現は状況が許すように式(IA)の化合物及び式(IB)の化合物のいずれか又は両方を含むと意味される。
本発明の特別な化合物は化学構造及び化学名称の両方により示し得る。示される化学構造と化学名称の間に不一致があり得る場合には、化学構造が支配することが理解される。
“任意の”又は“必要により”という用語は続いて記載されるイベント又は状況が起こってもよく、又は起こらなくてもよいこと、及びその記載はそのイベント又は状況が起こる場合及びそうではない場合を含むことを意味する。例えば、“必要により置換されていてもよいアリール”はそのアリール基が置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよいこと及びその記載が置換アリール基及び置換を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
“安定な化合物”又は“安定な構造”という用語は反応混合物からの有益な純度への単離及び効力のある治療薬又は診断薬への製剤化に耐えるのに充分に丈夫である化合物を意味する。例えば、“ダングリング価”を有し、又はカルバニオンである化合物は本発明により意図される化合物ではない。
特別な実施態様において、“約”という用語は所定の値又は範囲の20%以内、好ましくは10%以内、更に好ましくは5%以内を意味する。
本明細書に記載された反応の夫々の収率は理論収率の%として表される。
B. 塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和物という用語及び慣例
“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”という用語はその一つ以上の薬理学的効化を示す前に少なくとも或る生物変換を受ける親化合物又は活性薬物物質の共有結合された誘導体又はキャリヤーを意味する。一般に、このようなプロドラッグは代謝により開裂可能な基を有し、例えば、血液中の加水分解によりin vivoで迅速に変換されて親化合物を生じ、一般に親化合物のエステル類似体及びアミド類似体を含む。プロドラッグは改良された化学安定性、改良された患者許容性及びコンプライアンス、改良された生物利用能、延長された作用の期間、改良された臓器選択性、改良された製剤化(例えば、増大された水溶性)、及び/又は減少された副作用(例えば、毒性)の目的で製剤化される。一般に、プロドラッグそれら自体は弱い生物学的活性を有し、又は生物学的活性を有せず、通常の条件下で安定である。プロドラッグは当業界で知られている方法、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard(編集), Gordon & Breach, 1991, 特に5章:“プロドラッグの設計及び適用”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard(編集), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan(編集), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widderら(編集), 42巻, Academic Press, 1985, 特に309-396頁; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5編, M. Wolff(編集), John Wiley & Sons, 1995, 特に1巻並びに172-178頁及び949-982頁; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi及びV. Stella(編集), Am. Chem. Soc., 1995; 並びにBioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche(編集), Elsevier, 1987(これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる)に記載された方法を使用して親化合物から容易に調製し得る。
“塩”という用語は親化合物のイオン形態又は親化合物の酸塩もしくは塩基塩をつくるための親化合物と好適な酸もしくは塩基との間の反応の生成物を意味する。本発明の化合物の塩は通常の化学方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般に、塩は遊離塩基又は酸親化合物を好適な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で化学量論量又は過剰の所望の塩を生成する無機又は有機の酸又は塩基と反応させることにより調製される。
“医薬上許される塩”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益/リスク比に相応し、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物の塩を意味する。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。本発明の化合物が遊離塩基及び塩形態の両方で有益であるので、実際に、塩形態の使用は塩基形態の使用に相当する。好適な塩のリストが、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁(これは参考として本明細書にそのまま含まれる)に見られる。
“水和物”という用語は一種以上の溶媒分子がH2Oである溶媒和物を意味する。
以下に説明される本発明の化合物はこれらの遊離塩基又は酸、それらの塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含み、またそれらの構造中に酸化された硫黄原子又は四級化された窒素原子、明らかに記載されず、また示されないが、特にこれらの医薬上許される形態を含んでもよい。このような形態、特に医薬上許される形態は特許請求の範囲により含まれることが意図されている。
“異性体”という用語は同じ数及び種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、空間中のそれらの原子の配置又は立体配置に関して異なる化合物を意味する。その用語は立体異性体及び幾何異性体を含む。
“立体異性体”又は“光学異性体”という用語は少なくとも一つのキラル原子又は制限された回転を有して垂直の非対称面(例えば、或る種のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物)を生じ、面偏光を回転することができる安定な異性体を意味する。非対称中心及びその他の化学構造が立体異性を生じ得る本発明の化合物中に存在するので、本発明は立体異性体及びこれらの混合物を含む。本発明の化合物及びそれらの塩は不斉炭素原子を含み、それ故、単一立体異性体、ラセミ体として、また鏡像体及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。典型的には、このような化合物はラセミ混合物として調製されるであろう。しかしながら、所望により、このような化合物は純粋な立体異性体として、即ち、個々の鏡像体もしくはジアステレオマーとして、又は立体異性体に富む混合物として調製又は単離し得る。以下に更に詳しく説明されるように、化合物の個々の立体異性体は所望のキラル中心を含む光学活性出発物質からの合成により、又は鏡像体生成物の混合物の調製、続いて分離又は分割、例えば、ジアステレオマーの混合物への変換、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラムによる鏡像体の直接分離により調製される。特別な立体化学の出発化合物は市販されており、又は以下に記載される方法によりつくられ、当業界で知られている技術により分割される。
“鏡像体”という用語は互いの重ねられない鏡像である一対の立体異性体を意味する。
“ジアステレオ異性体”又は“ジアステレオマー”という用語は互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。
“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”という用語は等しい部分の個々の鏡像体を含む混合物を意味する。
“非ラセミ混合物”という用語は等しくない部分の個々の鏡像体を含む混合物を意味する。
置換基及び異性体はシス/トランス慣例を使用して、又はE系もしくはZ系を使用して表され、“E”という用語は二重結合の反対側の高次の置換基を意味し、また“Z”系は二重結合の同じ側の高次の置換基を意味する。E及びZ異性の充分な説明がJ. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第4編, John Wiley & Sons, 1992(これは参考として本明細書にそのまま含まれる)に示されている。下記の実施例の幾つかが単一E異生体、単一Z異性体、及びE/Z異性体の混合物に相当する。E異生体及びZ異性体の測定はX線結晶学、1H NMR、及び13C NMRの如き分析方法により行ない得る。
本発明の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。上記のように、本発明の化合物は全てのこのような互変異性体を含む。
化合物の生物学的活性及び薬理学的活性は化合物の立体化学に感受性であることが当業界で公知である。こうして、例えば、鏡像体は代謝、タンパク質結合等を含む、薬物速度論的性質、及び示される活性の型、活性の程度、毒性等を含む、薬理学的性質の差を含む著しく異なる生物学的活性をしばしば示す。こうして、当業者は一種の鏡像体がその他の鏡像体に対して濃縮された場合又はその他の鏡像体から分離された場合に一層活性であり得、又は有益な効果を示し得ることを認めるであろう。更に、当業者はこの開示及び当業界における知識から本発明の化合物の鏡像体を分離し、濃縮し、又は選択的に調製する方法を知るであろう。
こうして、一種の鏡像体がその他の鏡像体よりも薬理学上活性であり、毒性ではなく、又は生体中の好ましい配置を有する場合、その鏡像体を優先的に投与することは治療上有益であろう。この方法では、治療を受ける患者は薬物の一層低い合計用量及びおそらく毒性であり、又はその他の鏡像体のインヒビターである鏡像体の一層低い用量に暴露されるであろう。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造に特別に示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態(個々の幾何異性体もしくは立体異性体又はラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない)が意図されている。
D. 医薬投与並びに診断用語及び治療用語並びに慣例
“患者”という用語はヒト及び非ヒト哺乳類の両方を含む。
“有効量”という用語は、それが投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を得るのに充分である本発明の化合物の量を意味する。状況に応じて、有効量という用語は医薬有効量又は診断有効量を含んでもよく、又はこれらと同義であってもよい。
“医薬有効量”又は“治療有効量”という用語は、これらを要する患者に投与された場合に、これらの化合物が実用性を有する疾患状態、症状、又は障害についての治療を行なうのに充分である本発明の化合物の量を意味する。このような量は研究者又は臨床医により探求される組織、系、又は患者の生物学的応答又は医療応答を誘発するのに充分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与の時期、投与の経路、化合物の排泄の速度、治療の期間、治療される疾患状態又は障害の型及びその重度、本発明の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、並びに患者の年齢、体重、全般の健康、性別、及び食事の如き因子に応じて変化するであろう。このような治療有効量は当業者によりそれら自身の知識、従来技術、及びこの開示に関してルーチンで決定し得る。
“調節する”という用語は、例えば、グルココルチコイド受容体機能性応答に結合し、刺激又は抑制することによりグルココルチコイド受容体の機能を変化する化合物の能力を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“モジュレーター”という用語はグルココルチコイド受容体機能を調節する化合物を意味する。このようなものとして、モジュレーターとして、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を記載する状況における“完全アゴニスト”という用語は、たとえスペアーの(占有されていない)グルココルチコイド受容体が存在するとしても、グルココルチコイド受容体から最大の刺激応答を誘発する化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“部分アゴニスト”という用語は、存在するグルココルチコイド受容体を飽和するのに充分な濃度でさえも、グルココルチコイド受容体から最大の刺激応答を誘発することができない化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“アンタゴニスト”という用語はグルココルチコイド受容体機能を直接又は間接に抑制する化合物を意味する。このようなものとして、アンタゴニストは部分アンタゴニスト及び完全アンタゴニストを含む。
本発明の化合物を記載する状況における“完全アンタゴニスト”という用語は、たとえスペアーの(占有されていない)グルココルチコイド受容体が存在するとしても、グルココルチコイド受容体から最大の抑制応答を誘発する化合物を意味する。
本発明の化合物を記載する状況における“部分アンタゴニスト”という用語は、存在するグルココルチコイド受容体を飽和するのに充分な濃度でさえも、グルココルチコイド受容体から最大の抑制応答を誘発することができない化合物を意味する。
“治療”という用語は患者の疾患状態の治療を意味し、
(i)特に、このような患者が疾患状態の遺伝的又はそれ以外の素因があるがそれを有すると未だ診断されていなかった場合に、疾患状態が患者に生じることを予防し、
(ii)患者の疾患状態を抑制又は回復し、例えば、その発生を静止もしくは遅延し、又は疾患状態の症候を抑制もしくは回復し、或いは
(iii)患者の疾患状態を軽減し、即ち、疾患状態の回帰又は治癒を生じることを含む。
一般合成方法
本発明はまた式(IA)及び(IB)の化合物の製造方法を提供する。式(IA)の化合物の合成に関する以下のスキームにおいて、特に明記されない限り、式中のR1〜R7は上記の本発明の式(IA)中のR1〜R7の意味を有するべきである。同様に、式(IB)の化合物の合成に関する以下のスキームにおいて、特に明記されない限り、式中のR1〜R8は上記の本発明の式(IB)中のR1〜R8の意味を有するべきである。本発明の化合物の調製に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。特別な中間体を調製するための付加的な方法がまた2002年3月26日に出願された米国仮特許出願第60/367,801号(Y. Bekkaliら;代理人書類番号9/239PV)及び2002年3月26日に出願された米国仮特許出願第60/367,758号(Y. Bekkaliら;代理人書類番号9/240PV)に見られ、これらの出願の両方が参考として本明細書に含まれる。
最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に示される。典型的には、反応進行は、所望により、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよく、中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー及び/又は再結晶により精製されてもよい。
R6及びR7が両方とも水素である式(IA)の化合物はスキームIに概説された方法により調製し得る。
式(II)の中間体は当業界で知られている方法により調製し得る。二つの操作がスキームIIに示される。
R6及びR7が両方とも水素である式(IA)の化合物はスキームIIIに概説された方法により調製されてもよい。
R6及びR7が両方とも水素である式(IB)の化合物はスキームIVに示される操作により調製し得る。
種々のR1基に適した、式(IB)の化合物(R6及びR7は両方とも水素である)を調製するための更に一般的な操作において、スキームIIIに記載された方法と同様の方法を使用してもよい。下記のスキームVに示されるように、R8を有するワインレブアミド(XXI)を使用して、スキームIIIに記載された方法を使用して式(IB)の所望の化合物を調製してもよい。
本発明が一層充分に理解されるために、以下の実施例が示される。これらの実施例は本発明の実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を何ら限定するものと見なされるべきではない。
以下の実施例は例示であり、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が必要により個々の化合物について変更し得る。以下のスキームに使用される出発物質は市販されており、又は市販の物質から当業者により容易に調製される。
実施例1:1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
4-フルオロアニソール30mL中の上記2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペント-4-エン酸エチルエステル5.9g(26.1ミリモル)の混合物に、塩化アルミニウム5.2g(39.4ミリモル)を数回にわけて添加した。その混合物は発熱性になり、最初の添加で黒色に変化し、これを氷-水浴で冷却した。その混合物を3日間撹拌し、氷冷1N HCl水溶液200mLに注ぎ、EtOAc150mLづつで3回抽出した。合わせた有機層を1N塩酸水溶液50mL、食塩水50mLづつで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。EtOAc-ヘキサン(1:9、次いで2:8、次いで3:7、次いで4:6)で溶離して粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステル6.6g(71%)を得た。
MeOH100mL中の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール4.9g(15.8ミリモル)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム10g(45.9ミリモル)を添加した。その混合物を4時間撹拌し、次いでエーテル100mL及びヘキサン100mLで希釈し、ケイソウ土で濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をヘキサンに溶解し、シリカゲルのパッドに通し、最初にヘキサン次いでEtOAc-ヘキサン(2:98、次いで4:96)で溶離して標題化合物3.85g(87%)を透明な油として得た。
実施例2:1-(3,5-ジメチルベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチルブチルアミン(化合物1)の合成
乾燥THF3mL中の上記アミド98mg(0.26ミリモル)の室温の溶液に、THF中の3,5-ジメチルベンジルマグネシウムクロリドの0.25M溶液3mL(0.75ミリモル)を添加した。完結後に、その反応を1N HCl水溶液で停止し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH2mLに溶解し、3滴の濃HClを添加し、その混合物をシールした管中で75℃で1時間温めた。反応液を室温に冷却し、真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン-EtOAc(95:5)で溶離して標題化合物29mg(28%)を得た。
また、下記の化合物を実施例1及び2に記載された操作により調製した。
1-(3,5-ジクロロベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン(化合物2)
実施例3に記載された操作を使用して、下記の化合物をまた調製した。
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチルブチル〕-4-フルオロフェノール(化合物7)
実施例4:2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルの合成
実施例5:1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
無水エーテル30mL中の上記2,2,2-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド3gの混合物を0℃に冷却し、THF中の2-メチルプロペニルマグネシウムブロミドの0.5Mの溶液42mLで処理した。その反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に温めた。得られる混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を飽和塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液で停止し、エーテルで3回抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オンの得られるエーテル/THF溶液を更に精製しないで次の反応に使用した。
上記1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペント-3-エン-2-オンの2Mのエーテル/THF溶液に、CuI 3.8g及び4-フルオロフェニルマグネシウムブロミドの2Mのエーテル溶液10mLを0℃で添加した。その混合物を室温に温め、2時間撹拌した。その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物460mgを得た。
上記表に示された化合物番号8〜28は一般合成方法の節及び実施例1-5に記載された操作により製造し得る。
本発明の化合物を蛍光偏光競合結合アッセイによりステロイド受容体への結合について評価した。そのアッセイに使用した組換えグルココルチコイド受容体(GR)複合体の調製についての詳細な記載が2001年5月18日に出願されたGoldrickらの米国仮特許出願第60/291,877号(2002年5月20日に出願されたGoldrickらの米国非仮特許出願第10/151,133号(代理人書類番号9/205)に相当する)に記載されており、これらの両出願が参考として本明細書にそのまま含まれる。通常の文献操作(M. Ponsら, J. Steroid Biochem., 1985, 22, 267-273頁)を使用して、テトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンプローブの調製を行なった。
A.グルココルチコイド受容体競合結合アッセイ
工程1.蛍光プローブの特性決定
蛍光プローブの最大の励起及び発光に関する波長を最初に測定すべきである。このようなプローブの例はローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンである。
次いでステロイド受容体に関するプローブのアフィニティーを滴定実験で測定した。上記励起及び発光最大値を使用して、アッセイ緩衝液中のプローブの蛍光偏光値をSLM-8100フルオロメーターで測定した。発現ベクター溶解産物のアリコートを添加し、偏光値の更なる変化が観察されなくなるまで、蛍光偏光を夫々の添加後に測定した。非線形最小自乗回帰分析を使用してプローブに結合する溶解産物について得られた偏光値からプローブの解離定数を計算した。
このアッセイは蛍光偏光(FP)を使用して昆虫発現系から調製されたヒトグルココルチコイド受容体(GR)複合体への結合についてテトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。そのアッセイ緩衝液は10mM TES、50mM KCl、20mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04%w/v CHAPS、10%v/v グリセロール、1mM ジチオスレイトール、pH 7.4であった。試験化合物をニートDMSO中で1mMまで溶解し、次いで10%v/v DMSOで補給されたアッセイ緩衝液中で10xアッセイ濃度に更に希釈した。試験化合物を96ウェルポリプロピレンプレート中で10%のDMSO含有緩衝液中で10xアッセイ濃度で連続希釈した。結合反応混合物を夫々のウェルへの下記のアッセイ成分の連続添加により96ウェル黒色ダイネックスミクロタイタプレート中で調製した:10x試験化合物溶液15μL、アッセイ緩衝液中で1:170に希釈されたGR含有バキュロウイルス溶解産物85μL、及び15nM TAMRA標識デキサメタゾン50μL。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照(ブランク)は0.7μM〜2μMのデキサメタゾンを含む反応混合物であった。その結合反応液を室温で1時間インキュベートし、次いで設置されたローダミン561ダイクロイックミラーを用いて550nm励起及び580nm発光にセットしたLJLアナリスト中で蛍光偏光について読み取った。IC50値を4パラメーターロジスティック式へのFPシグナルデータの反復非線形曲線フィッティングにより測定した。
グルココルチコイド受容体に結合するとわかった化合物はGRについての化合物の選択性を評価するためにプロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、及びミネラロコルチコイド受容体への結合について評価し得る。PR及びMRに関するプロトコルは下記の例外以外は上記PR方法と同じである。PR昆虫細胞溶解産物を1:7.1に希釈し、MR溶解産物を1:9.4に希釈する。PRプローブはアッセイ中で5nMの最終濃度で使用された、TAMRA標識ミフェプリストンであり、陰性対照(ブランク)は0.7μM〜2μMのミフェプリストンを含む反応液であった。
ERプロトコルは上記プロトコルと同様であるが、PanVeraキット受容体、蛍光標識プローブを使用する。アッセイ成分は上記と同じ容積でつくられて、15nMのER及び1nMのES2プローブについて最終アッセイ濃度を生じる。加えて、添加の成分順序は上記アッセイから変更される。プローブが最初にプレートに添加され、続いて受容体及び試験化合物が添加される。プレートが設置されたフルオレセイン505ジクロイックミラーで485nmの励起及び530nmの発光にセットされたLJLアナリストで読み取られる。
グルココルチコイド受容体に結合することがわかった化合物は背景技術に記載されたアッセイ(C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30(suppl.) 6-9)又は以下に記載されるアッセイにより転写活性化及び転写抑制の解離について評価し得る。
1.繊維芽細胞中のアロマターゼの誘導(転写活性化に関する細胞アッセイ)
グルココルチコイド受容体(GR)への合成リガンドであるデキサメタゾンは、ヒト包皮繊維芽細胞中のアロマターゼの発現を誘導する。アロマターゼの活性は培地中のエストラジオールへのテストステロンの変換により測定される。GRへの結合を示す化合物はヒト包皮繊維芽細胞中でアロマターゼ活性を誘導するそれらの能力について評価される。
ヒト包皮繊維芽細胞(ATCCカタログ番号CRL-2429、表示CCD112SK)が10%の木炭濾過FBS(クロンテクカタログ番号SH30068)及びゲンタマイシン(ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号15710-064)を補給されたイスコブ改良ダルベッコ培地(ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号12440-053)中で使用の5日前にウェル当り50,000の細胞で96ウェルプレートに塗布される。実験の日に、ウェル中の培地が新しい培地で交換される。細胞が試験化合物で10-5M〜10-8Mの最終濃度まで処理され、テストステロンで300ng/mLの最終濃度まで処理される。夫々のウェルは100μLの合計容積を有する。サンプルが2回反復でつくられる。対照ウェルは(a)テストステロンのみを受けるウェル、及び(b)アロマターゼの最大誘導を得るためのテストステロン+2μMのデキサメタゾンを受けるウェルを含む。プレートが37℃で一夜(15〜18時間)インキュベートされ、上澄みがインキュベーションの終了時に回収される。エストラジオール用のELISAキット(ALPCO製、アメリカン・ラボラトリー・プロダクツカタログ番号020-DR-2693から得られた)を製造業者の指示に従って使用して、上澄み中のエストラジオールが測定される。エストラジオールの量は夫々のウェル中のELISAシグナルに反比例する。試験化合物によるアロマターゼ誘導の程度がデキサメタゾンに対する相対%として表される。試験化合物のEC50値が非線形曲線フィッティングにより誘導される。
ヒト包皮繊維芽細胞は炎症性サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を生成する。IL-6の生成により測定される、この炎症応答は、グルココルチコイド受容体(GR)への合成リガンドであるデキサメタゾンにより有効に抑制し得る。GRへの結合を示す化合物がヒト包皮繊維芽細胞中のIL-6生成を抑制するそれらの能力について評価される。
ヒト包皮繊維芽細胞(ATCCカタログ番号CRL-2429)が10%の木炭濾過FBS(クロンテクカタログ番号SH30068)及びゲンタマイシン(ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号15710-064)を補給されたイスコブ改良ダルベッコ培地(ギブコBRLライフテクノロジーズカタログ番号12440-053)中で使用前日にウェル当り50,000の細胞で96ウェルプレートに塗布される。次の日に、ウェル中の培地が新しい培地と交換される。細胞がIL-1(rhIL-1α、R&Dシステムズカタログ番号200-LA)で1ng/mLの最終濃度まで処理され、ウェル当り200μLの合計容積で試験化合物で10-5M〜10-8Mの最終濃度まで処理される。サンプルが2回反復で行なわれる。バックグラウンド対照ウェルは試験化合物又はIL-1を受けない。陽性対照ウェルはIL-1のみを受け、IL-6生成の最大(又は100%)量に相当する。プレートが37℃で一夜(15〜18時間)インキュベートされ、上澄みがインキュベーションの終了時に回収される。IL-6用のELISAキット(メドシステムズ・ダイアグノスチクスGmbH、ビエナ、オーストリア、カタログ番号BMS213TEN)を製造業者の指示に従って使用して、上澄み中のIL-6レベルが測定される。試験化合物によるIL-6の抑制の程度が陽性対照に対する%で表される。試験化合物のIC50値が非線形曲線フィッティングにより誘導される。
グルココルチコイド受容体に結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の評価がアッセイのいずれかにより測定し得る。
3.ラット肝細胞癌細胞中のチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘導の調節
ラット肝細胞癌細胞中のチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)の誘導におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
H4-II-E-C3細胞を10%熱不活化FBS及び1%非必須アミノ酸を含むMEM倍地中で96ウェルプレート(20,000の細胞/100μL/ウェル)中で一夜インキュベートした。次の日に、細胞を示された濃度のデキサメタゾン又は試験化合物(DMSO中に溶解、0.2%の最終DMSO濃度)で18時間にわたって刺激した。対照細胞を0.2%DMSOで処理した。18時間後、細胞を0.1%トリトンX-100を含む緩衝液中で溶解し、チロシン及び基質としてのアルファ-ケトグルタレートを使用して、TAT活性を測光アッセイで測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、肝細胞癌細胞をデキサメタゾン(3x10-9M〜3x10-8Mの濃度範囲)の添加により前もって刺激した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
ヒーラ細胞中のMMTV(マウス乳癌ウイルス)プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験
ヒーラ細胞をルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたMMTV-LTR(転写開始部位に対し-200〜+100)の断片を含むpHHLucプラスミド(Norden, 1988)及び選択的抗生物質GENETICIN(登録商標)に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド(インビトロゲン)で安定に同時トランスフェクトした。MMTVプロモーターの最良の誘導を有するクローンを選択し、更なる実験に使用した。
細胞をフェノールレッドを含まない、3%CCS(木炭処理されたウシ血清)を補給されたDMEM培地中で一夜培養し、次いで96ウェルプレート(15,000の細胞/100μL/ウェル)に移した。次の日に、MMTVプロモーターの活性化をDMSOに溶解された試験化合物又はデキサメタゾン(最終濃度0.2%)の添加により刺激した。対照細胞をDMSOのみで処理した。18時間後に、細胞を細胞溶解試薬(プロメガ、カタログ番号E1531)で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ試薬(プロメガ、カタログ番号E1501)を添加し、ルミノメーター(BMG、オッフェンブルグ)を使用してグロールミネセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、MMTVプロモーターをデキサメタゾン(3x10-9M〜3x10-8M)の添加により前もって刺激した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
U-937細胞中のLPS誘導IL-8分泌のGR媒介抑制におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
U-937細胞を10%CCS(木炭処理ウシ血清)を含むRPMI1640培地中で2〜4日間インキュベートした。細胞を96ウェルプレートに移し(40,000の細胞/100μL/ウェル)、デキサメタゾン又は試験化合物(DMSOに溶解された、最終濃度0.2%)の存在下又は不在下で1μg/mLのLPS(PBSに溶解された)で刺激した。対照細胞を0.2%のDMSOで処理した。18時間後に、“OptEIAヒトIL-8セット”(ファーミンゲン、カタログ番号2654KI)を使用して、細胞上澄み中のIL-8濃度をELISAにより測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、LPS誘導IL-8分泌をデキサメタゾン(3x10-9M〜3x10-8M)の添加により抑制した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
ヒーラ細胞中のICAMプロモーターのTNF-アルファ誘導活性化の抑制におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験
ヒーラ細胞をルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたヒトICAMプロモーター(転写開始部位に対し-1353〜-9、Ledebur及びParks, 1995)の1.3kb断片を含むプラスミド及び選択的抗生物質GENETICIN(登録商標)に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド(インビトロゲン)で安定に同時トランスフェクトした。ICAMプロモーターの最良の誘導を有するクローンを選択し、更なる実験に使用した。細胞を3%CCSを補給されたDMEM培地中で96ウェルプレート(15,000の細胞/100μL/ウェル)に移した。次の日に、ICAMプロモーターの活性化を10ng/mLの組換えTNF-アルファ(R&Dシステム、カタログ番号210-TA)の添加により誘導した。同時に、細胞を試験化合物又はデキサメタゾン(DMSOに溶解された、最終濃度0.2%)で処理した。対照細胞をDMSOのみで処理した。18時間後に、細胞を細胞溶解試薬(プロメガ、カタログ番号E1531)で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ試薬(プロメガ、カタログ番号E1501)を添加し、ルミノメーター(BMG、オッフェンブルグ)を使用してグロールミネセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、ICAMプロモーターのTNF-アルファ誘導活性化をデキサメタゾン(3x10-9M〜3x10-8M)の添加により抑制した。ステロイド非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として使用した。
本発明の代表的な化合物を試験し、上記アッセイの一つ以上でグルココルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性を示した。例えば、式(IA)の下記の化合物はGR結合アッセイで活性を示した。
1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジメチル-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、及び
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール。
本発明はまた患者に本発明の化合物を投与することを特徴とする患者のグルココルチコイド受容体機能の調節方法を提供する。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節することの目的が疾患状態又は症状を治療することである場合、その投与は治療有効量又は医薬有効量の本発明の医薬上許される化合物を含むことが好ましい。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節することの目的が診断目的又はその他の目的(例えば、患者の治療適性又は本発明の化合物の種々の治療以下の用量に対する感受性を測定するため)のためである場合、その投与は有効量、即ち、所望の効果又は調節の程度を得るのに必要な量の本発明の化合物を含むことが好ましい。
先に指摘したように、本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を調節するのに有益である。そうする際に、これらの化合物はグルココルチコイド受容体機能により媒介され、又はグルココルチコイド受容体機能の調節から利益を受ける疾患状態及び症状の治療に治療上の使用を有する。
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を調節するので、それらは非常に有益な抗炎症活性及び抗アレルギー活性、免疫抑制活性、並びに抗増殖活性を有し、それらは疾患状態及び症状の治療のための、特に以下に示される医薬組成物の形態の、薬物として患者に使用し得る。
本発明のアゴニスト化合物は炎症プロセス、アレルギープロセス、及び/又は増殖プロセスにより伴われる下記の疾患状態又は指示の治療のための薬物として患者に使用し得る。
(ii) リウマチ疾患もしくは自己免疫疾患又は関節疾患:リウマチ疾患の全ての形態、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多筋痛;反応性関節炎;リウマチ性軟組織疾患;その他の発生の炎症性軟組織疾患;変性関節疾患における関節性症候(関節症);トラウマ性関節炎;あらゆる発生の膠原症、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、及びフェルティ症候群;
(iii) アレルギー性疾患:アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液誘導薬、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(過敏性)、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎;
(iv) 脈管炎疾患:結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、及び結節性紅斑;
(v) 皮膚病:アトピー性皮膚炎(特に幼児の);乾癬;毛孔性紅色ひこう疹;種々の病毒、例えば、光線、薬品、燃焼等により誘発される紅斑性疾患;水疱性皮膚炎;苔癬様複合体の疾患;かゆみ(例えば、アレルギー発生の);脂漏性皮膚炎;酒さ;尋常性天疱瘡;多形滲出性紅斑;亀頭炎;外陰炎;脱毛(例えば、円形脱毛症で生じる);及び皮膚のT細胞リンパ腫;
(vii) 肝臓疾患:急性肝細胞崩壊;種々の発生の急性肝炎、例えば、ウイルス肝炎、毒物肝炎、薬物誘発肝炎;及び慢性活動性肝炎及び/又は慢性間欠性肝炎;
(viii) 胃腸疾患:炎症性腸疾患、例えば、限局性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎;胃炎;消化性食道炎(逆流性食道炎);及びその他の発生の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー;
(ix) 直腸肛門疾患:肛門湿疹;裂傷;痔;及び特発性直腸炎;
(x) 眼疾患:アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎;結膜炎;眼瞼炎;視神経神経炎;脈絡膜炎;及び交感性眼炎;
(xi) 耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患:アレルギー性鼻炎又は枯草熱;外耳炎(例えば、接触湿疹、感染症等により生じる);及び中耳炎;
(xii) 神経疾患:脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫;多発性硬化症;急性脳脊髄炎;脳膜炎;急性脊髄損傷;卒中;及び眩暈の種々の形態、例えば、点頭痙攣;
(xiii) 血液疾患:後天性溶血性貧血;及び特発性血小板減少症;
(xiv) 腫瘍疾患:急性リンパ性白血病;悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;広範囲の転移、特に乳癌、気管支癌、及び前立腺癌の転移;
(xv) 内分泌疾患:内分泌性眼障害;内分泌性オルビトパチア(orbitopathia);甲状腺中毒発症;ド・ケルバン甲状腺炎;橋本甲状腺炎;バセドウ病;肉芽腫性甲状腺炎;リンパ性甲状腺腫;及びグレーブ病;
(xvi) 臓器移植及び組織移植並びに移植片対宿主疾患;
(xvii) ショックの重度の状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS);
(xviii) 先天性一次副腎不全、例えば、副腎性器症候群;後天性一次副腎不全、例えば、アジソン病、自己免疫副腎炎、後感染症、腫瘍、転移等;先天性二次副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下症;及び後天性二次副腎不全、例えば、後感染症、腫瘍、転移等の置換療法;
(xix) 炎症発生の痛み、例えば、腰痛;並びに
(xx) I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、骨関節炎、ギラン・バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性脳膜炎、壊死性全腸炎並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群を含む種々のその他の疾患状態又は症状。
本発明のアンタゴニスト化合物(完全アンタゴニスト又は部分アンタゴニストを問わない)は、下記の疾患状態又は指示(これらに限定されない)の治療のための薬物として患者に使用し得る:II型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病);肥満;心血管疾患;高血圧;アテローム硬化症;神経病、例えば、精神病及び鬱病;副腎及び下垂体の腫瘍;緑内障;並びに下垂体アデノーマのようなACTH分泌性腫瘍に基づくクッシング症候群。特に、本発明の化合物は肥満並びに脱調節脂肪酸代謝に関連する全ての疾患状態及び指示、例えば、高血圧、アテローム硬化症、及びその他の心血管疾患を治療するのに有益である。GRアンタゴニストである本発明の化合物を使用して、炭水化物代謝及び脂肪酸代謝の両方に拮抗作用することが可能であるべきである。こうして、本発明のアンタゴニスト化合物は増大された炭水化物、タンパク質、及び脂質代謝を伴い、また筋肉弱化のような異化作用(タンパク質代謝の例として)をもたらす疾患状態及び症状を含む全ての疾患状態及び症状を治療するのに有益である。
本発明の化合物はまた診断適用に使用されてもよく、また競合結合アッセイにおける標準物質として商用目的及びその他の目的のために使用されてもよい。このような使用において、本発明の化合物は化合物それら自体の形態で使用されてもよく、又はそれらは当業者により知られているように、またHandbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 第6編, R.P. Haugland(編集), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason(編集), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme(編集), Oxford: IRL Press, 1992(これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる)に概説されているように、放射性同位元素プローブ、ルミネセンスプローブ、又は蛍光プローブを得るために放射性同位元素、ルミネセンス、蛍光標識等を結合することにより修飾されてもよい。
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で使用されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大された抑制活性を与え、補助療法を施す等のアジュバントと組み合わせて使用されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理的特性(例えば、水溶性)を有するように選ばれるであろう(例えば、塩)。
頬(舌下)投与に適した医薬組成物として、風味料入りのベース、通常蔗糖、及びアカシア又はトラガカント中に本発明の化合物を含むロゼンジ、並びに不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシア中にその化合物を含む香錠が挙げられる。
非経口投与に適した医薬組成物は本発明の化合物の無菌の水性製剤を含む。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた皮下注射、筋肉内注射、又は皮内注射により行ない得る。注射可能な医薬製剤は普通注射可能な無菌の食塩水、食塩加リン酸緩衝液、油性懸濁液、又は当業界で知られているその他の注射可能な担体をベースとし、一般に無菌かつ血液と等張にされる。それ故、注射可能な医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、固定油、例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えば、オレイン酸等を含む、無毒性の経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射液又は懸濁液として提供されてもよい。このような注射可能な医薬製剤は好適な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用して既知技術に従って製剤化される。注射可能な組成物は一般に0.1〜5%w/wの本発明の化合物を含むであろう。
化合物の経口投与のための液体投薬形態として、必要により担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の中に医薬アジュバントを含んでもよい、エマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。これらの組成物はまた付加的なアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、及び芳香剤を含んでもよい。
化合物の局所投薬形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏、眼又は耳のドロップ、含浸包帯及びエアロゾールが挙げられ、これらは適当な通常の添加剤、例えば、防腐剤、薬物浸透を助けるための溶媒並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬を含んでもよい。局所適用は通常の医療上の考慮に応じて毎日1回又は1回より多くてもよい。更に、本発明の好ましい化合物は好適な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内に投与し得る。製剤はまた適合性の通常の担体、例えば、クリームベース又は軟膏ベース及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体は製剤の約1%から約98%までとして存在してもよく、更に通常それらは製剤の約80%までを形成するであろう。
吸入による投与について、本発明の化合物は噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置又は好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又はその他の好適なガスの使用を伴う加圧パックもしくはネブライザーからエアロゾールスプレーの形態で都合良く送出される。いずれの場合にも、エアロゾールスプレー投薬単位は計量された量を送出するための弁を用意することにより決められてもよく、その結果、得られる計量投薬吸入器(MDI)が本発明の化合物を再現可能かつ制御された方法で投与するのに使用される。このような吸入器、ネブライザー、又はアトマイザー装置は当業界で知られており、例えば、PCT国際公開WO 97/12687(特にその図6(これは市販のRESPIMAT(登録商標)ネブライザーの基礎である))、WO 94/07607、WO 97/12683、及びWO 97/20590に知られており、これらが参考にされ、これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる。
上記医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は許される担体又は賦形剤とともに製剤化される。使用される担体又は賦形剤は、勿論、組成物のその他の成分と適合性であるという意味で許される必要があり、患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体もしくは液体、又はその両方であってもよく、0.05重量%から95重量%までの活性化合物を含み得る単位投薬組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物とともに製剤化されることが好ましい。このような担体又は賦形剤として、不活性充填剤又は希釈剤、バインダー、滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適なバインダーとして、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
一般に、毎日の治療有効用量は毎日体重1kg当り本発明の化合物約0.001mgから約15mgまで、好ましくは毎日体重1kg当り約0.1mgから約10mgまで、最も好ましくは毎日体重1kg当り約0.1mgから約1.5mgまでである。例えば、70kgのヒトへの投与について、その用量範囲は毎日本発明の化合物約0.07mgから約1050mgまで、好ましくは毎日約7.0mgから約700mgまで、最も好ましくは毎日約7.0mgから約105mgまでであろう。ルーチンの用量最適化の或る程度が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。
医薬上許される担体及び賦形剤は全ての先の添加剤等を含む。
医薬製剤の実施例
Claims (22)
- 式(IA):
〔式中、
R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立に水素もしくはC1-C5アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、
R4はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり、かつ
R5は必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7は夫々独立に水素、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C2-8アルケニルオキシ、C2-8アルキニルオキシ、ヒドロキシ、炭素環、複素環、アリール、アリールオキシ、アシル、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、ヘテロアリール-C2-C8アルケニル、又はC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化される)であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)である〕 - R1が1個又は2個の置換基で置換されたフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はヒドロキシであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、
R4がCH2であり、かつ
R5が2個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシである、請求項1記載の式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。 - R1がフルオロで置換されたフェニルであり、又はメトキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はヒドロキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はメチル基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はベンゾフラニル基であり、又はジヒドロベンゾフラニル基であり、
R2及びR3が夫々独立にメチルであり、
R4がCH2であり、
R5が2個のメチル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、かつ
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシである、請求項1記載の式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。 - 1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジメチル-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、
2-〔3-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、
1-(3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(2,3,5-トリクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3,5-ジブロモ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-トリフルオロメチル-ブチルアミン、
4-〔2-アミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、
2-〔3-アミノ-3-(3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、
2-〔3-アミノ-3-(3-クロロ-5-シアノ-ベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル-ブチル〕-4-フルオロ-フェノール、
4-ベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-ペンタン-2-アミン、
4-ジヒドロベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-ペンタン-2-アミン、
3-クロロ-4-〔4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-メチルアミノ-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-ベンゾニトリル、
3-クロロ-4-〔4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-プロピルアミノ-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-ベンゾニトリル、
3-クロロ-4-〔4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-イソブチルアミノ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-ベンゾニトリル、
4-〔2-ブチルアミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-2,6-ジメチル-ベンゾニトリル、及び
2-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチル〕-4,6-ジメチル-ベンゾニトリル
から選ばれた請求項1記載の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。 - 式(IB):
〔式中、
R1はアリール基又はヘテロアリール基であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R1の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2及びR3は夫々独立に水素もしくはC1-C5アルキルであり、又はR2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、
R4はC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、又はC2-C5アルキニルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4の夫々の置換基が独立にC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、又はオキソであり、
R5は必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
R5の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルケニルオキシ、C2-C5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキル又はアリールにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R5の夫々の置換基が必要により独立にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7は夫々独立に水素、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C2-8アルケニルオキシ、C2-8アルキニルオキシ、ヒドロキシ、炭素環、複素環、アリール、アリールオキシ、アシル、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、ヘテロアリール-C2-C8アルケニル、又はC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されている)であり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6及びR7の夫々の置換基は独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、かつ
R8はC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリール、炭素環-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8アルキル、アリール-C1-C8ハロアルキル、複素環-C1-C8アルキル、ヘテロアリール-C1-C8アルキル、炭素環-C2-C8アルケニル、アリール-C2-C8アルケニル、複素環-C2-C8アルケニル、又はヘテロアリール-C2-C8アルケニルであり、夫々が必要により独立に1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8の夫々の置換基が独立にC1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、C1-C5アルコキシ、フェノキシ、C1-C5アルカノイル、アロイル、C1-C5アルコキシカルボニル、C1-C5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、C1-C5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1-C5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、C1-C5アルキルアミノカルボニル、C1-C5ジアルキルアミノカルボニル、C1-C5アルカノイルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-C5アルキルアミノスルホニル、C1-C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはアミノ(その窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルにより一置換又は二置換されていてもよい)、又はウレイド(両方の窒素原子は必要により独立にC1-C5アルキルで置換されていてもよい)、或いはC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、
R8はトリフルオロメチルではあり得ない。〕 - R1が1個又は2個の置換基で置換されたフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、
R1の夫々の置換基が独立にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はヒドロキシであり、
R2及びR3が夫々独立にC1-C3アルキルであり、
R4がCH2であり、
R5が2個のC1-C3アルキル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシルであり、かつ
R8がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである、請求項5記載の式(IB)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。 - R1がメトキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はヒドロキシ基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はメチル基及びフルオロで置換されたフェニルであり、又はベンゾフラニル基又はジヒドロベンゾフラニル基であり、
R2及びR3が夫々独立にメチルであり、
R4がCH2であり、
R5が2個のメチル基で置換されたフェニルであり、又は独立にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルもしくはシアノから選ばれた2個もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり、
R6及びR7が夫々独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アセチル、ホルミル、メチルスルホニル又はヒドロキシルであり、かつ
R8がメチル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルメチルである、請求項5記載の式(IB)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。 - 1-(3,5-ジメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-メチル-ブチルアミン、
1-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-エチル-ブチルアミン、
1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-シクロヘキシルメチル-ブチルアミン、
1-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-1-シクロペンチル-ブチルアミン、
4-〔2-アミノ-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-2-シクロペンチルメチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル、及び
4-〔2-アミノ-2-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-ペンチル〕-3-クロロ-ベンゾニトリル
から選ばれた請求項5記載の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩。 - 薬物としての、請求項1から8のいずれか1項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の使用。
- 患者のグルココルチコイド受容体機能を調節するための医薬組成物を調製するための、請求項1から8のいずれか1項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の使用。
- 患者のグルココルチコイド受容体機能により媒介される疾患状態又は症状を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項1から8のいずれか1項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の使用。
- 疾患状態又は症状がII型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、アテローム硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体の腫瘍、並びに緑内障から選ばれ、このような治療を要する患者において、その方法が該患者に有効量の請求項24記載の医薬上許される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩を投与することを含む、請求項11記載の使用。
- 患者の、炎症プロセス、アレルギープロセス、又は増殖プロセスを特徴とする疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項1から8の1項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩の使用。
- 疾患が(i)肺病、(ii)リウマチ病もしくは自己免疫疾患又は関節疾患、(iii)アレルギー性疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚病、(vi)腎臓疾患、(vii)肝臓疾患、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼の疾患、(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)の領域の疾患、(xii)神経病、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍疾患、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織の移植並びに移植片対宿主疾患、(xvii)ショックの重度の状態、(xviii)置換療法、並びに(xix)炎症発生の痛みから選ばれる、請求項13記載の使用。
- 疾患がI型糖尿病、骨関節炎、ギラン-バレー症候群、経皮経腔冠血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群から選ばれる、請求項13記載の使用。
- (a) 診断有効量の請求項1から8のいずれか1項記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは塩、及び
(b) 診断キットの使用についての指示
を含むことを特徴とするサンプル中のグルココルチコイド受容体機能のin vitro診断測定のためのキット。 - R6及びR7が両方とも水素である請求項1記載の式(IA):
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a) 式(II)のエステルを好適な溶媒中で好適な還元剤と反応させて式(III)
(b) 式(III)のジオールを好適な酸化的開裂条件下で反応させて式(IV)
(c) 式(IV)のケトンを好適なルイス酸及び式RS(O)NH2(Rはアルキルである)のアルキルスルフィンアミドと反応させて式(V)
(d) 式(V)の化合物を好適な溶媒中で有機金属試薬R5R4M(MはLi又はMgXであり、かつXはCl、Br、又はIである)と反応させて式(IA):
(a') 式(XII)のトリフルオロアセトアミドを好適な溶媒中で式R2R3CH=CHMgBrのR2及びR3を有するビニルマグネシウムブロミドと反応させて式(XIII)
(b') 式(XIII)のトリフルオロメチレノンを好適な溶媒中で有機金属試薬R1M(MはLi又はMgXである)及び銅塩CuX(XはCl、Br又はIである)から生成された好適な有機銅試薬と反応させて式(IV)
- R6及びR7が両方とも水素である請求項5記載の式(IB)
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a) 必要により置換されていてもよい式(XIV)のフェノールを好適な塩基の存在下で式(XV)のアクリロイルクロリドと反応させ、続いてその中間体エステルを好適なルイス酸による処理により環化して式(XVI)
(b) 式(XVI)のラクトンを好適なアミンHNR''R'''反応させ、続いてその中間体フェノールを好適な塩基の存在下でアルキルハライドRX(Rはアルキルであり、かつXはハロゲンである)で処理して式(XVII)
(c) 式(XVII)のアミドを好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R8M(MはLi又はMgXであり、かつXはCl、Br、又はIである)と反応させて式(XVIII)
(d) 式(XVIII)の化合物をアルキルスルフィンアミドRS(O)NH2(式中、Rはアルキルである)及び好適なルイス酸と反応させて式(XIX)
(e) 式(XIX)の化合物(式中、夫々のRはアルキルである)を好適な溶媒中で好適な有機金属試薬R5R4M(MはLi又はMgXであり、かつXはCl、Br、又はIである)と反応させて式(IB)
- R6及びR7が両方とも水素である請求項5記載の式(IB)
の化合物の製造方法であって、その方法が
(a') 式(XXI)のアミドを好適な溶媒中で式R2R3CH=CHMgBrのR2及びR3を有するビニルマグネシウムブロミドと反応させて式(XXII)
(b') 式(XXII)のエノンを好適な溶媒中で有機金属試薬R1M(MはLi又はMgXである)及び銅塩CuX(XはCl、Br又はIである)から生成された好適な有機銅試薬と反応させて式(XXIII)
(c') 式(XXIII)の化合物を好適なルイス酸及び式RS(O)NH2(Rはアルキルである)のアルキルスルフィンアミドと反応させて式(XXIV)
(d') 式(XXIV)の化合物を好適な溶媒中で有機金属試薬R5R4M(MはLi又はMgXであり、かつXはCl、Br、又はIである)と反応させて式(IB):
の化合物を生成することを特徴とする前記製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38407102P | 2002-05-29 | 2002-05-29 | |
PCT/US2003/016979 WO2003101932A2 (en) | 2002-05-29 | 2003-05-29 | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005527637A true JP2005527637A (ja) | 2005-09-15 |
Family
ID=29711972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004509626A Pending JP2005527637A (ja) | 2002-05-29 | 2003-05-29 | グルココルチコイド摸倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びそれらの使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7186864B2 (ja) |
EP (1) | EP1511716A2 (ja) |
JP (1) | JP2005527637A (ja) |
AU (1) | AU2003240947A1 (ja) |
CA (1) | CA2484451A1 (ja) |
WO (1) | WO2003101932A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015119703A (ja) * | 2013-12-24 | 2015-07-02 | 財團法人工業技術研究院Industrial Technology Research Institute | Cd54発現レポーターシステムを含む免疫細胞の応用および新規なクローン細胞 |
Families Citing this family (119)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6241770B1 (en) * | 1999-03-05 | 2001-06-05 | Gary K. Michelson | Interbody spinal fusion implant having an anatomically conformed trailing end |
DE60309829T2 (de) * | 2002-01-14 | 2007-09-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Glucocorticoidmimetika, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische formulierungen und ihre verwendungen |
AU2003230700A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
EP1490062B1 (en) * | 2002-03-26 | 2007-12-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7186864B2 (en) | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7074806B2 (en) * | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
EP1532113B1 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
JP4619786B2 (ja) * | 2002-08-29 | 2011-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための3−(スルホンアミドエチル)−インドール誘導体 |
KR20050109922A (ko) * | 2003-01-03 | 2005-11-22 | 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 1-프로판올과 1-프로필아민 유도체 및 글루코코르티코이드리간드로서의 이들의 용도 |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
UY28526A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
EP1675839B1 (en) * | 2003-10-16 | 2007-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols |
US7569689B2 (en) | 2004-01-16 | 2009-08-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7273881B2 (en) | 2004-01-16 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7326728B2 (en) | 2004-01-16 | 2008-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κβ activity and use thereof |
US7605264B2 (en) | 2004-01-16 | 2009-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7253283B2 (en) | 2004-01-16 | 2007-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7625921B2 (en) | 2004-01-16 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7795272B2 (en) * | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7635711B2 (en) * | 2004-12-27 | 2009-12-22 | Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
ATE517908T1 (de) | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
US7642273B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-01-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7317024B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7411071B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7361654B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-04-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted heteroaryl amide modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
TW200724142A (en) | 2005-03-25 | 2007-07-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AR053346A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38 |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP2532679B1 (en) | 2005-10-21 | 2017-04-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
TW200730498A (en) | 2005-12-20 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0710240A2 (pt) | 2006-04-20 | 2011-08-09 | Glaxo Group Ltd | composto, uso de um composto, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição ou doença, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto |
US8258141B2 (en) | 2006-04-21 | 2012-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
KR20090097908A (ko) * | 2006-12-06 | 2009-09-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도 |
DE602007011670D1 (de) | 2007-01-10 | 2011-02-10 | Irm Llc | Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer |
PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
EA200901489A1 (ru) | 2007-05-07 | 2010-04-30 | Новартис Аг | Органические соединения |
AU2008334629B2 (en) | 2007-12-10 | 2012-04-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
MX2010012814A (es) | 2008-05-23 | 2010-12-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa. |
US8765743B2 (en) | 2008-06-05 | 2014-07-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds |
JP5502858B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3キナーゼの阻害剤として有用な4−カルボキサミドインダゾール誘導体 |
EP2300472B1 (en) * | 2008-06-06 | 2012-01-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
EP2300010B1 (en) | 2008-06-10 | 2015-03-04 | Novartis AG | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
JP5656880B2 (ja) | 2009-03-09 | 2015-01-21 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | Pi3キナーゼの阻害剤としての4−オキサジアゾール−2−イル−インダゾール |
US8354539B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
JP2012520845A (ja) | 2009-03-17 | 2012-09-10 | グラクソ グループ リミテッド | Itk阻害剤として使用されるピリミジン誘導体 |
WO2010107957A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010107958A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20120016011A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
WO2010107955A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING |
WO2010111464A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010111468A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) |
KR20110138223A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 짧은 간섭 핵산 (siNA)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 유전자 발현의 RNA 간섭 매개 억제 |
EP2411019A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010111490A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010122088A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
WO2010122089A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors |
MA33304B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-05-02 | Glaxo Group Ltd | Indazoles substitués par oxazole comme inhibiteurs de pi3-kinase |
US20100312013A1 (en) | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols |
US20110130591A1 (en) | 2009-06-03 | 2011-06-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols |
US20110130567A1 (en) | 2009-06-03 | 2011-06-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols |
US20110130578A1 (en) | 2009-06-03 | 2011-06-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols |
CA2777245A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
JP2013512880A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体 |
US20120238559A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US20120245171A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-27 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases |
WO2011084316A2 (en) | 2009-12-16 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2613781B1 (en) | 2010-09-08 | 2016-08-24 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
JP5965402B2 (ja) | 2010-09-08 | 2016-08-03 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | N−[5−[4−(5−{[(2r,6s)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1h−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミドの多形体および塩 |
UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
US9149462B2 (en) | 2010-10-21 | 2015-10-06 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
EP2630126B1 (en) | 2010-10-21 | 2015-01-07 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
WO2012116217A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP2014507458A (ja) | 2011-03-11 | 2014-03-27 | グラクソ グループ リミテッド | Sykインヒビターとしてのピリド[3,4−B]ピラジン誘導体 |
US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
EP2755967B1 (en) | 2011-09-16 | 2015-10-21 | Novartis AG | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038390A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
EP3007697B1 (en) | 2013-06-14 | 2020-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation |
EP3046921A4 (en) | 2013-09-22 | 2017-02-22 | Calitor Sciences, LLC | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN105658218A (zh) | 2013-10-17 | 2016-06-08 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 用于治疗呼吸疾病的pi3k抑制剂 |
CA2925064A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
WO2015148869A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
BR112016024533A8 (pt) | 2014-04-24 | 2021-03-30 | Novartis Ag | derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas |
US10112926B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-10-30 | Novartis Ag | Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
ES2667424T3 (es) | 2014-04-24 | 2018-05-10 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-quinasa |
PE20170185A1 (es) | 2014-05-12 | 2017-04-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades infecciosas |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
EP3497100A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
JP7254076B2 (ja) | 2017-11-19 | 2023-04-07 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法 |
US10751339B2 (en) | 2018-01-20 | 2020-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
WO2020250116A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis |
US20220306617A1 (en) | 2019-08-28 | 2022-09-29 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
JP2023519585A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-11 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | ウイルス感染を予防または治療するカテプシン阻害剤 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1017612B (de) | 1954-02-05 | 1957-10-17 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen, ihren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
NL8402755A (nl) | 1983-09-22 | 1985-04-16 | Sandoz Ag | Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan. |
GB8406000D0 (en) | 1984-03-07 | 1984-04-11 | Ici Plc | Olefine derivatives |
GB8617653D0 (en) | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Amide derivatives |
GB8617652D0 (en) | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Acylanilide derivatives |
US5039691A (en) | 1989-06-08 | 1991-08-13 | Marion Merrell Dow Inc. | 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives |
US5948820A (en) * | 1994-08-22 | 1999-09-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzene compound and pharmaceutical use thereof |
EP1043326A1 (en) | 1994-12-22 | 2000-10-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
US5693646A (en) | 1994-12-22 | 1997-12-02 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
JP2000504014A (ja) | 1996-01-30 | 2000-04-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 |
DE19723722A1 (de) | 1997-05-30 | 1998-12-10 | Schering Ag | Nichtsteroidale Gestagene |
JPH1180131A (ja) | 1997-09-01 | 1999-03-26 | Mitsubishi Chem Corp | エチニルピリミジン誘導体 |
CO4980885A1 (es) | 1997-12-29 | 2000-11-27 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Compuestos de trifenilpropanamida utiles en el tratamiento de inflamaciones y metodos para preparar dicho compuesto |
CA2320943A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-09-19 | Abbott Laboratories | Glucocorticoid-selective anti-inflammatory agents |
US6506766B1 (en) | 1998-02-13 | 2003-01-14 | Abbott Laboratories | Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents |
EP1143948A3 (en) | 1998-06-08 | 2002-09-11 | Karo Bio Ab | Liver-selective glucocorticoid antagonist for treating diabetes |
DE19856475A1 (de) | 1998-11-27 | 2000-05-31 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
EE05584B1 (et) | 1999-04-30 | 2012-10-15 | Pfizer Products Inc. | Glkokortikoidretseptori modulaatorid |
US6436986B1 (en) | 1999-09-01 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes |
US6329534B1 (en) | 1999-09-01 | 2001-12-11 | Abbott Laboratories | Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes |
DE10038639A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-21 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
US7064123B1 (en) | 2000-12-22 | 2006-06-20 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
EP1363876B1 (en) | 2001-02-14 | 2009-07-29 | Karo Bio Ab | Glucocorticoid receptor modulators |
US6583180B2 (en) | 2001-02-14 | 2003-06-24 | Abbott Laboratories | Glucocorticoid receptor modulators |
DE60309829T2 (de) * | 2002-01-14 | 2007-09-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Glucocorticoidmimetika, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische formulierungen und ihre verwendungen |
EP1490062B1 (en) * | 2002-03-26 | 2007-12-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
AU2003230700A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7186864B2 (en) | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7074806B2 (en) * | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
JP4619786B2 (ja) * | 2002-08-29 | 2011-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための3−(スルホンアミドエチル)−インドール誘導体 |
-
2003
- 2003-05-28 US US10/446,354 patent/US7186864B2/en active Active
- 2003-05-29 JP JP2004509626A patent/JP2005527637A/ja active Pending
- 2003-05-29 WO PCT/US2003/016979 patent/WO2003101932A2/en active Application Filing
- 2003-05-29 AU AU2003240947A patent/AU2003240947A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-29 EP EP03731450A patent/EP1511716A2/en not_active Withdrawn
- 2003-05-29 CA CA002484451A patent/CA2484451A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015119703A (ja) * | 2013-12-24 | 2015-07-02 | 財團法人工業技術研究院Industrial Technology Research Institute | Cd54発現レポーターシステムを含む免疫細胞の応用および新規なクローン細胞 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003240947A8 (en) | 2003-12-19 |
WO2003101932A3 (en) | 2004-04-01 |
CA2484451A1 (en) | 2003-12-11 |
US20040010020A1 (en) | 2004-01-15 |
EP1511716A2 (en) | 2005-03-09 |
AU2003240947A1 (en) | 2003-12-19 |
US7186864B2 (en) | 2007-03-06 |
WO2003101932A2 (en) | 2003-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7186864B2 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
US7074806B2 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
US7795272B2 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
AU2003218342B2 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
US7741361B2 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
US6858627B2 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
EP1467982B1 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them, and uses thereof | |
US20040029932A1 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
US20040224992A1 (en) | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
JP2010534665A (ja) | グルココルチコイドミメチックス、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用 | |
JP2007530541A (ja) | グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080430 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080512 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080801 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080808 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090126 |