BRPI0710240A2 - composto, uso de um composto, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição ou doença, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto - Google Patents

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Abstract

<B>COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, METODO PARA O TRATAMENTO DE UM PACIENTE HUMANO OU ANIMAL COM UMA CONDIçãO OU DOENçA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMBiNAçãO, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO<D> A presente invenção provê compostos da fórmula (1): composições farmacêuticas que compreendem os compostos, e o uso dos compostos para a manufatura de um medicamento, em particular para o tratamento de inflamação e/ ou de condições alérgicas.

Description

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA OTRATAMENTO DE UM PACIENTE HUMANO OU ANIMAL COM UMACONDIÇÃO OU DOENÇA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,COMBINAÇÃO, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"
A presente invenção refere-se a novos compostos não-esteroidais, a composições farmacêuticas que compreendem os compostos eao uso dos compostos para a manufatura de um medicamento, em particularpara o tratamento de inflamação e/ ou de condições alérgicas.
Os receptores nucleares são uma classe de proteínasestruturalmente relacionadas, envolvidas na regulação da expressão do gene.Os receptores do hormônio esteróide são um subconjunto desta família, cujosligantes naturais compreendem, de um modo típico, esteróides endógenos, taisque o estradiol (receptor de estrogênio), progesterona (receptor deprogesterona) e cortisol (receptor de glicocorticóide). Os ligantes destereceptores produzidos pelo homem desempenham uma função importante nasaúde humana, em particular no uso de agonistas de glicocorticóide, de modoa tratar uma ampla faixa de condições inflamatórias.
Os glicocorticóides exercem as suas ações no receptor deglicocorticóide (GR) através de pelo menos dois mecanismos intracelulares,transativação e transrepressão (vide: Schacke, H., Docke, W-D & Asadullah,K. (2002) Pharmacol. and Therapeutics 96: 23-43; Rau, A, Siegel, M. D.,Prefontaine, Κ. E. & Ray, P. (1995) Chest 107: 139 S; e Konig, H., Ponta, H.Rahmsdorf, H. J. & Herrlich, P. (1992) EMBO J. 22: 2241- 2246). Atransativação envolve a ligação direta do receptor de glicocorticóide aelementos de resposta a glicocorticóide (GREs) do ácido desoxirribonucleicodistinto (DNA) no interior dos promotores de gene, usualmente, mas nemsempre, aumentando a transcrição do produto do gene a jusante.Recentemente, foi demonstrado que o GR também regula a expressão do geneatravés de uma via adicional (transrepressão), na qual o GR não é diretamenteligado ao DNA. Este mecanismo envolve a interação do GR com outrosfatores de transcrição, em particular o NFkB e o AP1, conduzindo à inibiçãode sua atividade pro- transcricional (Schacke, H., Docke, W-D & Asadullah,K. (2002) Pharmacol. And Therapeutics 96: 23- 43; e Ray, A., Siegel, M. D.,Prefontaine, Κ. E. & Ray, P. (1995) Chest 107: 139S). Muitos dos genesenvolvidos na resposta inflamatória são ativados transcricionalmente atravésdas vias de NFkB e APl e, portanto, a inibição desta via pelosglicocorticóides pode explicar o seu efeito antiinflamatório (vide: Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol. Sci 14: 436- 441; e Cato, A. C. &Wade, E. (1996) Bioessays 18: 371- 378).
A despeito da eficácia de glicocorticóides no tratamento deuma ampla faixa de condições, um número de efeitos colaterais estãoassociados com doenças patológicas no cortisol endógeno ou no uso deexógenos, e de modo particular glicocorticóides sistemicamenteadministrados. Eles induzem a redução na densidade mineral óssea (Wong, C.A., Walsh, L. J. Smith, C. J. P. et al. (2000) Lancet 355: 1399 -1403), retardodo crescimento (Allen, D. B. (2000) Allergy 55: supl. 62, 15- 18), contusão dapele (Pauwels, R. A., Lofdahl, C- G., Latinen, L. A. et al. (1999), Engl. J.Med. 340: 1948-1953), desenvolvimento de cataratas (Cummming, R. G.Mitchell, P & Leeder, S. R. (1997) N. Engl. J. Med 337: 8- 14) e desregulaçãodo metabolismos de lipídeos e de glicose (Faul, J. L., Tormey, W. Tromey, V& Burke, C. (1998) BMJ 317: 1491 ; e Andrews, R. C. & Walker, B. R.(1999) Clin. Sci 96: 513 - 523). Os efeitos colaterais são suficientementesérios, muitas vezes limitando a dose de glicocorticóide, que pode ser usadapara tratar a patologia subjacente, conduzindo a uma eficácia de tratamentoreduzida.
Os glicocorticóides comprovaram ser úteis no tratamento deinflamação, rejeição de tecido, autoimunidade, várias malignidades, tais queleucemias e linfomas, síndrome de Cushing, febre reumática, poliarteritenodosa, poliarterite granulomatosa, inibição de linhagens celulares mielóides,proliferação/ apoptose imune, supressão e regulação do eixo de ΗΡΑ,hipercortilsolemia, modulação do balanço de Thl/ Th2 citoquina, doençarenal crônica, derrame e injúria da medula espinhal, hipercalcemia,hiperglicemia, insuficiência adrenal aguda, insuficiência adrenal primáriacrônica, insuficiência adrenal secundária, hiperplasia adrenal congenital,edema cerebral, trombocitopenia e síndrome de Little.
Os glicocorticóides são especialmente úteis em estados dedoença, que envolvem a inflamação sistêmica, tais que a doença intestinalinflamatória, eritomatose do lupus sistêmico, poliarterite nodosa,granulomatose de Wegener, arterite da célula gigante, artrite reumatóide,osteoartrite, rinite sazonal, rinite alérgica, rinite vasomotora, urticária, edemaangioneurótico, doença pulmonar obstrutiva ulcerativa, hepatite ativa crônicaautoimune, transplante de órgão, hepatite e cirrose. Os glicocorticóides têmsido também usados como imunoestimulantres e repressores e como agentesde reparo de tecido de cura de feridas.
Os glicocorticóides também encontram uso no tratamento dedoenças, tais que a alopecia de calvície inflamatória, paniculite, psoríase,eritematose do lupus discóide, cistos inflamados, dermatite atópica, piodermagangrenosum, phemfigus vulgaris, penfigóide buloso, eritematose do lupussistêmico, dermatomiosite, herpes gestationis, fasciitis eosinofílica,policondrite relapsa, vasculite inflamatória, sarcoidose, doença de Sweet,leprosia reativa tipo 1, hemangiomas capilares, dermatite de contato,dermatite atópica, lichen planus, dermatite esfoliativa, eritema nodosum,acne, hirsutismo, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme e linfomada célula T cutâneo.
Em uma modalidade, a presente invenção provê compostos dafórmula (I):<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
A1 representa 5-fluoro-2-metóxi- fenila ou 5-fluoro-2-hidróxi-fenila;
R1 representa -N(R2)C(R3)(R4)CONHR5 ou
<formula>formula see original document page 5</formula>
R2 representa hidrogênio ou metila;
R3 representa hidrogênio e R4 representa hidrogênio, metila ouhidroximetila, ou R3 e R4 representam, cada qual, metila; e
R5 representa hidrogênio ou metila;
e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos (a seguirdenominados "compostos da invenção").
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê oscompostos da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
A1 representa 5-fluoro-2-metóxi-fenila ou 5-fluoro-2-hidróxi-
R1 representa -N(R2)C(R3)(R4)CONHR5 ou<formula>formula see original document page 6</formula>
R2 representa hidrogênio ou metila;
R3 representa hidrogênio e R4 representa, cada qual, metila ; e
R5 representa hidrogênio ou metila;
e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos;
em que o composto não é 1- {[3- (4- {[(2 R)- 4- [5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-l-il) fenil]carbonil}-D-prolinamida ou um derivadofisiologicamente funcional do mesmo.
Os compostos da fórmula (I) contêm um ou dois centrosquirais. Deste modo, existem até quatro possíveis enanciômeros de cadacomposto da fórmula (I). Além disso, pelo menos um dos possíveisenanciômeros de cada composto da fórmula (I) modula o receptor deglicocorticóide.
O termo "modulador" é aqui suado para fazer referência a umcomposto que pode, por exemplo, ser um agonista, um agonista parcial ou umantagonista do receptor de glicocorticóide. Em uma modalidade, ummodulador do receptor de glicocorticóide pode ser um agonista do receptor deglicocorticóide.
Os compostos da invenção podem prover o agonismo doreceptor de glicocorticóide.
Os compostos da invenção podem apresentar solubilidadeaquosa adequada, de modo a permitir a formulação sob a forma de umasolução aquosa, por exemplo como uma solução aquosa para a administraçãointranasal.
Será apreciado por aqueles versados na arte que pelo menosum isômero (por exemplo, um enanciômero de um racemato) possui aatividade descrita. Os outros isômeros podem apresentar atividade similar,menos atividade, ou nenhuma atividade ou podem possuir alguma atividadeantagonista em um ensaio funcional.
Os termos enanciômero A e enanciômero B são aqui usadospara fazer referência a enanciômeros de um composto da fórmula (I), combase na ordem de sua eluição, usando a metodologia de cromatografia quiralaqui descrita. O enanciômero A refere-se ao primeiro enanciômero a sereluído, e o enanciômero B refere-se ao segundo enanciômero a ser eluído.
De um modo similar, os termos diastereômero A ediasereômero B são aqui usados de modo a fazer referência a diastereômerosde um composto da fórmula (I), com base em sua ordem de eluição, usando ametodologia cromatográfica quiral aqui descrita. O diastereômero A refere-seao primeiro diastereômero a ser eluído, e o diastereômero B refere-se asegundo diastereômero a ser eluído.
Será apreciado por aqueles versados na arte que, embora operíodo de tempo de retenção absoluta na cromatografia possa ser variável, aordem de eluição permanece a mesma quando são empregadas as mesmascondições e a mesma coluna. No entanto, o uso de uma coluna decromatografia e de condições diferentes pode alterar a ordem de eluição.
Um enanciômero ou diastereômero único ou mistura deisômeros (por exemplo, mistura racêmica) podem ser preferidos. Deste modo,em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) é o enanciômeroA. Em uma modalidade adicional da invenção, o composto da fórmula (I) édiastereômero A.
Em uma modalidade, a invenção provê os compostos dafórmula (I), em que A1 representa 5- fluoro-2-metóxi-fenila. Em uma outramodalidade, a invenção provê os compostos da fórmula (I), em que A1representa 5-fluoro-2-hidróxi-fenila.
Em uma modalidade, R1 representa<formula>formula see original document page 8</formula>
Em uma outra modalidade, R1 representa
<formula>formula see original document page 8</formula>
Deve ser entendido que a presente invenção abrange todas ascombinações dos grupos substituintes acima descritos.
Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) é:N- (2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-
2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzamida;
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzamida (enanciômero A);
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4- metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-1 H-indazol-1-il)benzamida (enanciômero B);
N- (2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-1 H-indazol-1-il)-N-metilbenzamida;
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-1 H-indazol-1-il)-N-metilbenzamida (enanciômero A);
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-1 H-indazol-1 -il)-N-metilbenzamida (enanciômero B);
N-[(1 R)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil]-3 - (4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4- metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il) benzamida;
N-[(1 R)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil]-3-(4- {[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino }-6-metil-IH- indazol-l-il) benzamida (diastereômero A);
N-[(1 R)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil]-3-(4- {[4- [5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino }-6-metil-IH- indazol-l-il) benzamida (diastereômero B):
N- [(1 S)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil] -3-(4-{[4-[5 -fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino }-6-metil-IH-indazol-l-il) benzamida;
N- (2-amino-l,l- dimetil-2-oxoetil) -3- (4- {[4- [5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trilfuorometil) pentil] amino }-6-metil-IH- indazol-l-il) benzamida;
N-(2-amino-l,l-dimetil-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino }-6-metil-lH-indazol-l-il) benzamida (enanciômero A);
N- (2- amino-1,1- dimetil-2-oxoetil) -3- (4- [5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il) benzamida (enanciômero B);
1 - {[3-(4- {[4- [5 -fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-ΙΗ- indazol-l-il) fenil]carbonil}-L-prolinamida;
1 - {[3-(4- {[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il)fenil] carbonil}-D-prolinamida;
1 -{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il) fenil]carbonil}-D-prolinamida (diastereômero A);
l-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH- indazol-l-il) fenil] carbonil}-D-prolinamida (diastereômero B);
N-[(l S)-2-amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4- {[4- [5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) benzamida;
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-1 H-indazol-1-il)-N-metilbenzamida;
N- (2- amino-2-oxoetil)-3-(4- {[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-1 H-indazol-1-il)benzamida;
N- [(1 R)-2-amino-1 -metil-1 -oxoetil]-3 -(4- {[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino} -6-metil- IH-indazol-l-il) benzamida;
l-{[3- (4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} —6-metil-IH- indazol-l-il) fenil] carbonil}-D-prolinamida;
3-(4-{{4-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-IH- indazol-l-il)-N- [2-metilamino)-2-oxoetil] benzamida;
N-[(lS)-2-amino-l-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il)-N-metilbenzamida;
N- [(1 R)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil] -3 -(4- {[4- [5 -fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1 -il)-N-metilbenzamida;
N-[(lR)-2-amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4- {[4- [5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-1 H-indazol-1 -il) benzamida;1-{[3-(4- {[2R)-4- (5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH- indazol-l-il) fenil]carbonil} -D-prolinamida;
ou um derivado fisiologicamente funcional dos mesmos.
Em uma outra modalidade, o composto da fórmula (I) é:
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4- [5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il)benzamida;
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil]= amino} -6-metil-1 H-indazol-1 -il)-N-metilbenzamida;
N- [(1 R)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil] -3 -(4- {[4- [5 -fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil—2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1-il) benzamida;
N-[(l S)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil]-3- (4-{[4- [5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-IH- indazol-l-il)benzamida;
N-(2-amino-1,1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4- {[4- [5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4- metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6- metil-1 H-indazol-1 -il) benzamida;
1-{[3- (4-{[4- [5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil]amino} -6-metil-IH- indazol-l-il) fenil] carbonil}-L-prolinamida;
1 -{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-ΙΗ- indazol-l-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida;
N-[(lS)-2-amino-l-(hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4- {[4- (5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-1 H-indazol-1-il) benzamida;N-(2- amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-l H-indazol-l-il)-N-metilbenzamida;
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4- {[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-lH-indazol-l-il)benzamida;
N-[(lR)-2-amino-1 -metil-2-oxetil]-3-(4- {[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-l H-indazol-l-il) benzamida;
l-{[3- (4- {[4-(5- fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} —6-metil-lH- indazol-l-il) fenil] carbonil}-D-prolinamida;
3- (4- {[4- [5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-ΙΗ- indazol-l-il)-N- [2-(metilamino)-2-oxoetil] benzamida;
N- [(1 S)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil] -3 -(4- {[4- [5 -fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino }-6-metil-IH- indazol-l-il)-N- metilbenzamida;
N- [(1 R)-2-amino-1 -metil-2- oxoetil]-3- (4- {[4-[5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino }-6-metil-1 H-indazol-1 -il)-N- metilbenzamida;
N- (lR)-2-amino-l-(hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6- metil-ΙΗ- ndazol-l-il) benzamida;
ou um derivado fisiologicamente aceitável dos mesmos.
Em uma outra modalidade, o composto da fórmula (I) é:
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4- [5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzamida;N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4- {[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-1 H-indazol-1 -il)-N-metilbenzamida;
N-[(lR)-2-amino-l-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-1 H-indazol-1-il) benzamida;
N- [(1 S)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil] -3 -(4- {[4- [5 -fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4- metil-2- (trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-lH- indazol-l-il) benzamida;
N-(2-amino-1,1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4- {[4- [5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino }-6-metil-IH- indazol-l-il)benzamida;
1 -{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-IH- indazol-l-il)fenil]carbonil}-L-prolinamida;
1 -{[3-(4- {[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida;
N-[(1 S)-2-amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil]-3- (4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-lH- indazol-l-il)benzamida;
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4- {[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidróxi-4-metil-2-(trífluorometil) pentil] amino} -6-metil-1 H-indazol-l-il)-N-metilbenzamida;
N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil]amino} -6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzamida;
N-[(lR)-2- amino-1-metil-2- oxoetil]-3- (4- {[4- (5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6- metil-lH-indazol-1 -il)benzamida;
1 - {[3-(4- {[4-(5-fiuoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-ΙΗ- indazol-1-il) fenil] carbonil}-D-prolinamida;
3- (4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidóxi-4-metil-2-(triluorometil) pentil]amino} -6-= metil-ΙΗ- indazol-l-il)-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil] benzamida; ou
um derivado fisiologicamente funcional dos mesmos.
Em uma outra modalidade, o composto da fórmula (I) é:
1-{[3-(4-{[(2 R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-1H-indazol-l-il) fenil]carbonil} -D-prolinamida;
ou um derivado fisiologicamente funcional dos mesmos.Em uma outra modalidade, o composto da fórmula (I) é:
1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6- metil-IH-indazol-l-il)fenil]carbonil}-D- prolinamida.
A invenção inclui derivados fisiologicamente funcionais docomposto da fórmula (I). Pelo termo "derivado fisiologicamente funcional" écompreendido um derivado químico de um composto da fórmula (I), tendo amesma função fisiológica que um composto livre da fórmula (I), por exemplo,sendo conversível no corpo ao mesmo e inclui quaisquer ésteres, carbonatos,carbamatos, sais e solvatos de compostos da fórmula (I) farmaceuticamenteaceitáveis, e solvatos de quaisquer ésteres, carbonatos, carbamatos ou sais decompostos da fórmula (I) fisiologicamente aceitáveis, que, medianteadministração ao receptor, sejam capazes de prover (direta ou indiretamente)os compostos da fórmula (I) ou um metabólito ou resíduo ativo do mesmo.Deste modo, uma modalidade da invenção abrange os compostos da fórmula(I) e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Uma outramodalidade da invenção abrange os compostos da fórmula (I) e os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Uma outra modalidade dainvenção abrange compostos da fórmula (I).
Os sais e solvatos dos compostos da fórmula (I) e os derivadosfisiologicamente funcionais dos mesmos, que são adequados para o uso emmedicina, são aqueles, em que o contra- íon ou o solvente associado éfarmaceuticamente aceitável. No entanto, os sais e solvatos tendo contra- íonsou solventes associados não- farmaceuticamente aceitáveis estão dentro doescopo da presente invenção, por exemplo, para o uso como intermediários napreparação de outros compostos de fórmula (I) e seus sais, solvatos ederivados fisiologicamente funcionais farmaceuticamente aceitáveis. Destemodo, uma modalidade da invenção abrange os compostos da fórmula (I) e ossais e solvatos dos mesmos. Uma outra modalidade da invenção abrange oscompostos da fórmula (I) e os sais dos mesmos.
Sais adequados de acordo com a invenção incluem aquelesformados tanto com bases, como com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Porexemplo, os sais adequados de acordo com a invenção são aqueles formadoscom bases. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podemincluir aqueles formados a partir de ácidos fortes, por exemplo os ácidosclorídrico, bromídrico e sulfurico, e ácidos sulfônicos fortes, tais que osácidos tósico, canforsulfônico e metano sulfônico. Sais de basefarmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de metal alcalino, tais queaqueles de sódio e de potássio.
Exemplos de solvatos incluem hidratos.
Os compostos da invenção possuem a capacidade de sercristalizados em mais do que uma forma. Esta é uma característica conhecidacomo polimorfismo, e é entendido que tais formas polimórficas("polimorfos") estão dentro do escopo da presente invenção. O polimorfismoocorre, de um modo geral, como uma resposta a alterações na temperatura oupressão, ou a ambos, e pode também resultar a partir de variações no processode cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos por váriascaracterísticas físicas, conhecidas na arte, tais que por padrões de difração deraio X, solubilidade e ponto de fusão.
Em uma modalidade, a presente invenção provê 1- {[3- (4-{[(2 R)-4- [5- fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil] amino } -6-metil-1 H-indazol-1 -il)fenil] carbonil} -D-prolinamida, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, em formacristalina.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê l-{[3-(4-{[(2R)-4-[5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-1 H-indazol-1-il) fenil] carbonil} -D- prolinamida, emforma cristalina.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê l-{[3-(4-{[(2 R)-4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-lH-indazol-l-il)fenil] carbonil} - D- prolinamida,caracterizado pelo fato de que ele provê:
(i) um termograma de DSC (calorimetria de varreduradiferencial) tendo uma endoterma com uma temperatura inicial de cerca de112°C a cerca de 121°C, e/ ou
(ii) um padrão de XRPD (difração de pó por raio X) tendopicos (°2θ) a cerca de 5,7, a cerca de 7,1, a cerca de 8,2, a cerca de 10,0 e acerca de 10, 7.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê l-{[3-(4-{[(2 R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-IH- indazol-l-il) fenil] carbonil}-D- prolinamidacristalino, caracterizado pelo fato de que ele provê um termograma de DSCsubstancialmente de acordo com a Figura 1.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê l-{[3-(4-{[(2 R)-4-[5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) fenil] carbonil } - D - prolinamidacristalino, caracterizado pelo fato de que ele provê um padrão de XRPD, quecompreende picos substancialmente como expostos na Tabela 2.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê l-{[3-(4-{[(2 R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-l-il) fenil] carbonil }- D-prolinamida cristalino, caracterizado pelo fato de que ele provê um padrão deXRPD substancialmente de acordo com a Figura 2.
Quando é aqui indicado, que existe uma temperatura inicial emum determinado valor, compreendido, de um modo típico, que a temperaturaestá dentro de ± 1,5°C do valor cotado.
Quando é aqui indicado que existe um pico em um padrão deXRPD em um determinado valor, é compreendido, de um modo típico, que opico está dentro de ± 0,2 do valor cotado.
Os compostos da invenção são moduladores do receptor deglicocorticóide e podem ser úteis no tratamento de doenças associadas com aatividade do receptor de glicocorticóide. Exemplos de doenças associadascom a atividade do receptor de glicocorticóide incluem inflamação, rejeiçãode tecido, autoimunidade, várias malignidades (tais que leucemias elinfomas), síndrome de Cushing, febre reumática, poliarterite nodosa,poliarterite granulomatosa, inibição de linhagens de célula mielóide,proliferação imune /apoptose, regulação e supressão de eixo de ΗΡΑ,hipercortisolemia, modulação do equilíbrio de citoquina de Thl/ Th2, doençarenal crônica, derrame e injúria da medula espinhal, hipercalcemia,hiperglicemia, insuficiência adrenal aguda, insuficiência adrenal primáriacrônica, insuficiência adrenal secundária, hiperplasia adrenal congenital,edema cerebral, trombocitopenia, síndrome de Little, alopecia de calvícieinflamatória, paniculite, psoríase, lupus discóide eritematoso, penfigóidebuloso, lupus sistêmico eritematoso, dermatomisite, herpes gestacionais,fascite eosinofílica, policondrite relapsa, vasculite inflamatória, sarcoidose,doença de Sweet, leprosia reativa tipo 1, hemangiomas capilares, dermatite decontato, dermatite atópica, lichen planus, dermatite esfoliativa, eritemanodosum, acne, hirsutismo, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme elinfoma de célula T cutâneo. Os estados de doença, que envolvem ainflamação sistêmica, incluem doença intestinal inflamatória, lupuseritematoso sistêmico, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener,arterite de célula gigante, artrite reumatóide, osteoartrite, rinite sazonal, rinitealérgica, rinite vasomotora, urticária, edema angioneurótico, doença pulmonarobstrutiva crônica, asma, tendinite, bursite, mal de Crohn, colite ulcerativa,hepatite ativa crônica autoimune, transplante de órgão, hepatite e cirrose. Osmoduladores do receptor de glicocorticóide podem ser também usados comoimunoestimulantes e repressores e como agentes de reparo do tecido e de curade feridas.
E esperado que os compostos da invenção possuam atividadeantiinflamatória e/ ou efeitos antialérgicos potencialmente benéficos, emparticular quando da administração tópica, demonstrados por, por exemplo, asua capacidade para se ligar ao receptor de glicocorticóide e de modo aproduzir uma resposta através de um tal receptor. Portanto, os compostos dainvenção podem ser de uso no tratamento de distúrbios inflamatórios e/ oualérgicos.
Exemplos de estados de doença inflamatórios e/ ou alérgicos,nos quais é esperado que os compostos da invenção possuam utilidade,incluem as doenças de pele, tais que eczema, psoríase, dermatite alérgica,neurodermatite, prurite, e reações de hipersensibilidade; condiçõesinflamatórias do nariz, garganta ou pulmões, tais que asma (incluindo reaçõesasmáticas induzidas por alérgeno), rinite (incluindo febre do feno), póliposnasais, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar intersticial, efibrose ; condições intestinais inflamatórias, tais que colite ulcerativa e mal deCrohn; e doenças autoimunes, tais que a artrite reumatóide.
O termo "rinite" é aqui usado para fazer referência a todos ostipos de rinite, incluindo a rinite alérgica, tal que a rinite sazonal (porexemplo, febre do feno) ou a rinite perene, e a rinite não- alérgica ou a rinitevasomotora.
Será apreciado por aqueles versados na arte, que a referêncianeste a tratamento estende-se à profilaxia, assim como ao tratamento decondições estabelecidas.
Como acima mencionado, é esperado que os compostos dainvenção sejam de uso em medicina humana e veterinária, em particular comoagentes antiinflamatórios e/ ou antialérgicos.
Deste modo, é assim provido como um aspecto adicional dainvenção um composto da invenção para o uso em medicina humana ouveterinária, em particular no tratamento de pacientes com condiçõesinflamatórias e/ ou alérgicas, tais que artrite reumatóide, asma, COPD, alergiae/ ou rinite. Em uma modalidade, a presente invenção provê um composto dainvenção para o uso no tratamento de rinite, por exemplo de rinite alérgica.
E ainda provido um composto da invenção para o uso notratamento de pacientes com doenças de pele, tais que eczema, psoríase,dermatite alérgica, neurodermatite, prurite e/ ou reações de hipersensibilidade.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é provido o usode um composto de acordo com a invenção para a manufatura de ummedicamento para o tratamento de pacientes com condições inflamatórias e/ou alérgicas, tais que artrite reumatóide, asma, COPD, alergia e/ ou rinite. Emuma modalidade, a presente invenção provê o uso de um composto dainvenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento depacientes com rinite, por exemplo rinite alérgica.
De acordo com ainda um outro aspecto da invenção, é providoo uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamentopara o tratamento de pacientes com doenças de pele, tais que eczema,psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurite e/ou reações dehipersensibilidade.
Em um outro aspecto alternativo, é provido um método para otratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatóriae/ ou alérgica, tal que artrite reumatóide, asma, COPD, alergia e/ ou rinite,cujo método compreende administrar ao referido paciente humano ou animaluma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em uma modalidade, éprovido um método para o tratamento de um paciente humano ou animal comrinite, por exemplo rinite alérgica, cujo método compreende administrar aoreferido paciente humano ou animal uma quantidade eficaz de um compostoda invenção.
Em ainda um outro aspecto alternativo, é provido um métodopara o tratamento de um paciente humano ou animal com doença de pele, talque eczema, psoríase, dermatite alérgica, neurodermatite, prurite e/ ou reaçõesde hipersensibilidade, cujo método compreende administrar ao referidopaciente humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto dainvenção.
Os compostos da invenção podem ser formulados para aadministração em qualquer modo conveniente, e a invenção inclui, portantotambém em seu escopo as composições farmacêuticas que compreendem umcomposto da invenção, junto com, se desejável, em mistura, um ou maisdiluentes e/ ou veículos fisiologicamente aceitáveis.
Além disso, é provido um processo para a preparação de taiscomposições farmacêuticas, que compreende a mistura de ingredientes. Umacomposição farmacêutica, que compreende um composto da invenção, podeser preparada por, por exemplo, mistura em temperatura ambiente e sobpressão atmosférica.As composições farmacêuticas, que compreendem umcomposto da invenção, podem ser adequadas para a administração tópica (oque inclui a administração epicutânea, inalada, intranasal ou ocular), aadministração enteral (que inclui a administração oral ou retal) ou aadministração parenteral (tal que através de injeção ou infusão). Oscompostos da invenção podem, por exemplo, ser formulados para aadministração oral, bucal, sublingual, parenteral, local ou retal ou outraadministração local.
As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de,por exemplo, soluções ou suspensões (aquosas ou não- aquosas)comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas,loções, cremes, ungüentos, géis, espumas, pós reconstituíveis ou supositórios,conforme requerido pela via de administração.
De um modo geral, as composições contendo um composto dainvenção podem conter de cerca de 0,1 a cerca de 9%, tal que de cerca de 10 acerca de 60 %, em peso, com base no peso total da composição, do compostoda invenção, dependendo da via de administração. A dose do composto usadono tratamento dos distúrbios acima mencionados irá variar, de um modousual, de acordo com a seriedade dos distúrbios, o peso do paciente, e outrosfatores similares. No entanto, como uma orientação geral, a unidade adequadapode ser de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg, por exemplo de cerca de 0,001a cerca de 1 mg, e tais doses unitárias podem ser administradas mais do queuma vez ao dia, por exemplo duas ou três vezes ao dia. Uma tal terapia podeser estendida durante várias semanas ou meses.
A administração local, como aqui usada, inclui aadministração através de insuflação e inalação. Exemplos de vários tipos depreparações para a administração local incluem ungüentos, loções, cremes,géis, espumas, preparações para o fornecimento através de adesivostransdérmicos, pós, pulverizações, aerossóis, cápsulas ou cartuchos para o usoem um dispositivo de inalação ou de insuflação ou gotas (por exemplo, gotasoculares ou gotas nasais), soluções/suspensões para a nebulização,supositórios, pessários, enemas de retenção e comprimidos ou pelotasmastigáveis ou sugáveis (por exemplo, para o tratamento de úlceras aftosas)ou preparações de lipossoma ou microencapsulação.
A proporção do composto ativo da invenção nas composiçõeslocais de acordo com a invenção depende do tipo preciso de composição a serpreparada, e da via de administração, mas deverá estar, de um modo geral,dentro da faixa de 0,001 a 10 %, em peso, com base no peso total dacomposição. De um modo geral, para a maior parte dos tipos de preparações,a proporção usada deverá estar dentro da faixa de a partir de 0,005 a 1 %, porexemplo de 0,01 a 1%, tal que de 0,01 a 0,5%, em peso, com base no pesototal da composição. No entanto, em pós para a inalação ou a inalação, aproporção suada deverá estar, normalmente, dentro da faixa de a partir de 0,1a 5%, em peso, com base no peso total da composição.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas, quecompreendem um composto da invenção, podem ser adequadas para aadministração tópica, por exemplo para a administração intranasal ou inalada.A administração inalada envolve a administração tópica ao pulmão, tal queatravés de aerossol ou uma composição em pó seco.
De um modo geral, as composições, adequadas para aadministração intranasal ou inalada, podem ser formuladas, de um modoconveniente, sob a forma de aerossóis, soluções, suspensões, gotas, géis ou pósecos, de um modo opcional com um ou mais diluentes e/ou veículosfisiologicamente aceitáveis, tais que veículos aquosos ou não- aquosos,agentes de espessamento, agentes de ajuste de isotonicidade, antioxidantese/ou conservantes.
No caso de composições, adequadas para a administraçãointranasal ou inalada, o composto da invenção pode estar em uma formareduzida de tamanho de partícula preparada, por exemplo, através demicronização e moagem. De um modo geral, o composto com tamanhoreduzido (por exemplo, micronizado) pode ser definido por um valor D5O decerca de 0,5 a cerca de 10 mícrons (por exemplo, conforme medido usandodifração a laser).
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas, quecompreendem um composto da invenção, são adequadas para a administraçãointranasal. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser formuladospara o uso intranasal em seres humanos, seja como uma composição desoluções ou uma composição de suspensão, por exemplo como umacomposição de solução, tal que uma composição de solução aquosa.
Um regime de dosagem adequado para uma composiçãointranasal pode ser aquele em que o paciente inale lentamente através donariz, subseqüentemente a que a cavidade nasal tenha sido limpa. Durante ainalação, a composição pode ser administrada a uma narina, ao mesmo tempoem que a outra é manualmente comprimida. O procedimento pode ser entãorepetido para a outra narina. De um modo geral, uma ou duas pulverizaçõespor narina podem ser administradas através do procedimento acima, até duasou três vezes, a cada dia. Em uma modalidade, as composições intranasais,que compreendem um composto da invenção, são adequadas para aadministração uma vez ao dia. De um modo típico, cada pulverização à narinapode fornecer de cerca de 25 a cerca de 100 μΐ de composição intranasal.Além disso, de um modo geral, cada pulverização à narina pode fornecer decerca de 1 a cerca de 100 μg, por exemplo de cerca de 1 a cerca de 50 μg, docomposto da invenção.
As composições intranasais, que compreendem um compostoda invenção, podem permitir com que o composto seja fornecido a todas asáreas das cavidades nasais (o tecido alvo) e além disso, podem permitir comque o composto permaneça em contato com o tecido alvo durante períodos detempo mais longos. As composições que compreendem um composto dainvenção, adequadas para a administração intranasal, podem opcionalmenteconter um ou mais agentes de suspensão, um ou mais conservantes, um oumais agentes de umectação e/ ou um ou mais agentes de ajuste deisotonicidade, tal como desejado. As composições adequadas para aadministração intranasal podem opcionalmente ainda conter outrosexcipientes, tais que antioxidantes (por exemplo, metabissulfito de sódio),agentes de mascaramento do sabor (por exemplo, mentol) e agentes adoçantes(por exemplo, dextrose, glicerol, sacarina e/ ou sorbitol). Excipientes, quepodem ser empregados em composições intranasais incluem, por exemplo,xilitol, sorbato de potássio, EDTA, citrato de sódio, ácido cítrico, polissorbato80 e Avicel CL 611.
O agente de suspensão, se incluído, deverá estar presente nacomposição intranasal, de um modo típico, em uma quantidade de entre cercade 0,1 e 5%, tal que entre cerca de 1,5 e 2,4%, em peso, com base no pesototal da composição. Exemplos de agentes de suspensão incluem Avicel,carboximetil celulose, veegum, tragacanto, bentonita, metil celulose epolietileno glicóis, por exemplo celulose microcristalina ou carbóxi metilcelulose sódica. Os agentes de suspensão podem ser também incluídos em,por exemplo, composições adequadas para a administração inalada, ocular ouoral, conforme apropriado.
Para propósitos de estabilidade, as composições intranasais,que compreendem um composto da invenção, podem ser protegidas contra acontaminação microbiana ou fungica e o crescimento através da inclusão deum conservante. Exemplos de agentes antimicrobianos ou conservantesfarmaceuticamente aceitáveis incluem os compostos de amônio quaternários(por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida ecloreto de cetil piridínio), agentes mercuriais (por exemplo, nitrato fenilmercúrico, acetato fenil mercúrico e timerosal), agentes alcoólicos (porexemplo, clorobutanol, álcool feniletílico e álcool benzílico), ésteresantibacterianos (por exemplo, ésteres do ácido para- hidroxibenzóico),agentes de quelação, tais que o edetato dissódico (EDTA) e outros agentesantimicrobianos, tais que clorexidina, clorocresol, ácido sóbico e os seus sais(tais que sorbato de potássio) e polimixina. Exemplos de agentes antifungicosfarmaceuticamente aceitáveis ou conservantes podem incluir o benzoato desódio. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica, quecompreende um composto da invenção, que está isento de cloreto debenzalcônio. O conservante, se incluído, pode estar presente em umaquantidade de entre cerca de 0,001 e cerca de 1 %, tal que de cerca de0,015%, em peso, com base no peso da composição. Podem ser incluídos nacomposição conservantes adequados para outras vias de administração,conforme apropriado.
As composições, que contêm um medicamento suspenso,podem incluir um agente de umectação farmaceuticamente aceitável, quefuncione de modo a umectar as partículas do medicamento, de modo afacilitar a dispersão do mesmo na fase aquosa da composição. De um modotípico, a quantidade de agente de umectação usada não irá causar a formaçãode espuma da dispersão durante a mistura. Exemplos de agentes de umectaçãoincluem álcoois graxos, ésteres e éteres, tais que polioxietileno (20)monooleato de sorbitano (polissorbato 80). O agente de umectação pode estarpresente na composição em uma quantidade de entre cerca de 0,001 e cerca de1%, por exemplo, de entre cerca de 0,005% e cerca de 1%, em peso, com baseno peso total da composição. Os agentes de umectação podem ser incluídosem composições adequadas para outras vias de administração, por exemplopara a administração inalada ou ocular, conforme apropriado.
Um agente de ajuste de isotonicidade podem ser incluído, demodo a alcançar a isotonidade com os fluidos corpóreos, por exemplo, osfluidos da cavidade nasal, resultando em níveis reduzidos de irritação.Exemplos de agentes de ajuste de isotonicidade incluem cloreto de sódio,dextrose, xilitol e cloreto de cálcio. Um agente de isotonicidade pode serincluído na composição em uma quantidade de entre cerca de 0,1 a 10%, talque de cerca de 4,5 %, em peso, com base no peso total da composição. Osagentes de ajuste de isotonicidade podem ser também incluídos em, porexemplo, composições adequadas para as formas de administração inalada,ocular, oral e parenteral, conforme apropriado.
Além disso, as composições intranasais podem ser tamponadasatravés da a dição de agentes de tamponamento adequados, tais que citrato desódio, ácido cítrico, fosfatos, tais que fosfato dissódico (por exemplo,dodecaidrato, heptaidrato, diidrato e formas anidras) ou fosfato de sódio emisturas dos mesmos. Os agentes de tamponamento podem ser tambémincluídos em composições adequadas para outras vias de administração,conforme apropriado.
As composições para a administração tópica ao nariz, porexemplo, para o tratamento de rinite, incluem as composições em aerossolpressurizadas e as composições aquosas administradas ao nariz através debomba pressurizada. Em uma modalidade, a presente invenção abrangecomposições, que são não- pressurizadas e adaptadas para seremadministradas, de um modo tópico, à cavidade nasal. As composiçõesadequadas contêm água como o diluente ou veículo para este propósito. Ascomposições aquosas para a administração ao pulmão ou ao nariz podem serprovidas cm excipientes convencionais, tais que agentes de tamponamento,agentes de modificação de tonicidade, e os similares. As composições aquosaspodem ser também administradas ao nariz através de nebulização.
Os compostos da invenção podem ser também formuladoscomo uma composição fluida para o fornecimento a partir de um distribuidorde fluido, por exemplo um distribuidor de fluido tendo um bocal dedistribuição ou um orifício de distribuição, através do qual uma dose medidada composição de fluido é distribuída mediante a aplicação de força aplicadapelo usuário a um mecanismo de bomba do distribuidor de fluido. Taisdistribuidores de fluido são providos, de um modo geral, com um reservatóriode doses medidas múltiplas da composição de fluido, as doses podendo serdistribuídas mediante atuações da bomba seqüenciais. O bocal ou orifício dedistribuição pode ser configurado para a inserção nas narinas do usuário paraa distribuição da pulverização do composição de fluido ao interior dacavidade nasal. Um distribuidor de fluido do tipo acima mencionado édescrito e ilustrado na WO 05/044354, cujo conteúdo total é aqui incorporadoa este, a título referencial. O distribuidor possui um alojamento, que abrigaum dispositivo de descarga de fluido tendo uma bomba de compressãomontada sobre um recipiente, de modo a conter uma composição de fluido. Oalojamento possui pelo menos uma alavanca lateral operável por dedo, quepode ser movida para dentro com relação ao alojamento, para o came dorecipiente, para cima, no alojamento, de modo a causar com que a bomba sejacomprimida e que uma dose medida da composição seja bombeada para forade uma haste da bomba, através de um bocal nasal do alojamento. Em umamodalidade, o distribuidor de fluido de tipo genérico é ilustrado nas Figuras30-40 da WO 05/044354.
As composições de pulverização podem, por exemplo, serformuladas como soluções aquosas ou suspensões ou como aerossóis,distribuídos a partir de embalagens pressurizadas, tais que um inalador dedose medida, com o uso de um propelente liqüefeito adequado. Ascomposições em aerossol, adequadas para a inalação, podem ser ou umasuspensão ou uma solução, e contêm, de um modo geral, um composto dafórmula (I) e um propelente adequado, tal que um fluorocarbono ou umclorofluorocarbono contendo hidrogênio ou misturas dos mesmos, emparticular hidrofluoroalcanos, em especial 1,1,1,2-tetrafluoroetano,1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro- n-propano, ou uma mistura dos mesmos. Acomposição de aerossol pode conter, de um modo opcional, excipientes deformulação adicionais, bem conhecidos na arte, tais que tensoativos, porexemplo ácido oléico, lecitina ou um ácido oligoláctico, ou um derivado, porexemplo como descrito na WO 9421229 e na WO 98/ 34596, e cossolventes,por exemplo, etanol.
E assim provido como um aspecto adicional da invenção umaComposição farmacêutica em aerossol, que compreende um composto dainvenção e um fluorocarbono ou um clorofluorocarbono contendo hidrogêniocomo propelente, de modo opcional em combinação com um tensoativo e/ ouum cossolvente.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é provida umaComposição farmacêutica em aerossol, em que o propelente é selecionado apartir de 1,1,1, 2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoro-n- propano, emisturas dos mesmos.
As composições da invenção podem ser tamponadas através daadição de agentes de tamponamento adequados.
As composições em aerossol podem ser apresentadas emquantidades únicas ou em várias doses, em forma estéril em um recipientevedado, que pode assumir a forma de um cartucho ou de um dispositivo dereposição, para o uso com um dispositivo ou inalador de atomização. De ummodo alternativo, o recipiente vedado pode ser um dispositivo de distribuiçãounitário, tal que um inalador nasal de dose única ou um distribuidor deaerossol ajustado com uma válvula medidora (inalador de dose medida), quese destina ao descarte, uma vez que o conteúdo do recipiente tenha sidoexaurido.
As cápsulas e os cartuchos para o uso em um inalador ouinsuflador de, por exemplo, gelatina, podem ser formuladas contendo umamistura de pó para a inalação de um composto da invenção e uma base de póadequada, tal que lactose ou amido. Cada cápsula ou cartucho pode, de ummodo geral, conter de 20 μg a 10 mg do composto da fórmula (I). Emalternativa, o composto da invenção pode ser apresentado sem excipientes,tais que lactose.
De um modo opcional, em particular para composiçõesinaláveis de pó seco, uma composição adequada para a administração inaladapode ser incorporada em uma pluralidade de recipientes de dose vedados (porexemplo, contendo a composição de pó seco) montados originalmente emuma tira ou fita, no interior de um dispositivo de inalação adequado. Orecipiente pode ser rompido ou pode ser aberto por destacamento mediantedemanda e a dose, por exemplo, da composição de pó seco pode seradministrada através de inalação, através de um dispositivo tal que odispositivo DISKUS™, comercializado por GlaxoSmithKline. O dispositivode inalação DISKUS™ é, por exemplo, descrito na GB 2242134a, e em umtal dispositivo, pelo menos um recipiente para a composição em forma de pó(o recipiente ou recipientes consistindo preferivelmente de uma pluralidade derecipientes de dose vedados, montados longitudinalmente em uma tira ou fita)é definido entre dois membros fixados, de um modo destacável, um ao outro;o dispositivo compreende: um meio para definir uma estação de abertura paraabrir o recipiente; e uma saída, em comunicação com o recipiente aberto,através da qual um usuário pode inalar a composição, em forma de pó, a partirdo recipiente aberto.
As composições em aerossol são dispostas, de um modopreferido, de tal modo que cada dose medida ou "puff' do aerossol contenhade 20 μg a 10 mg, de modo preferido de 20 μg a 2000 μg, de um modo maispreferido de 20 μg a 500 μg de um composto da fórmula (I). A administraçãopode ser efetuada uma vez ao dia ou várias vezes ao dia, por exemplo 2, 3, 4ou 8 vezes, fornecendo, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses a cada vez. A dosediária total com um aerossol deverá estar em uma faixa de 100 μg a 10 mg, demodo preferido de 200 μg a 2000 μg. A dose diária total e a dose medida,fornecidas pelas cápsulas e cartuchos em um dispositivo de inalação ou deinsuflação será, de um modo geral, o dobro daquela fornecida no caso decomposições em aerossol.
No caso de composições em aerossol em suspensão, otamanho de partícula da droga em partículas (por exemplo, micronizada)deverá ser tal a permitir a inalação substancialmente de toda a droga aointerior dos pulmões, mediante a administração da composição de aerossol edeverá ser, deste modo, inferior a 100 mícrons, de modo desejável inferior a20 mícrons, e de modo particular na faixa de a partir de 1 a 10 mícrons, talque de 1 a 5 mícrons, de modo mais preferido de 2 a 3 mícrons.
As composições da invenção podem ser preparadas através dadispersão ou dissolução do medicamento e de um composto da invenção nopropelente selecionado, em um recipiente apropriado, por exemplo medianteo auxílio de um tratamento sônico ou de um misturador de alto cisalhamento.O processo é executado, de um modo desejável, sob condições de umidadecontroladas.
A estabilidade química e física e aceitabilidade farmacêuticadas composições em aerossol de acordo com a invenção podem serdeterminadas através de técnicas bem conhecidas daqueles versados na arte.Deste modo, por exemplo, a estabilidade química dos componentes pode serdeterminada através de um ensaio de HPLC, por exemplo, após oarmazenamento prolongado do produto. Os dados de estabilidade físicapodem ser obtidos a partir de outras técnicas analíticas convencionais, taisque, por exemplo, através de teste de vazamento, através de ensaio dedistribuição de válvula (pesos de carga médios por atuação), através de ensaiode reprodutibilidade de dose (ingrediente ativo por atuação) e análise dedistribuição de pulverização.
A estabilidade das composições em aerossol em suspensão deacordo com a invenção pode ser medida através de técnicas convencionais,por exemplo, através da medição da distribuição do tamanho de floculação,usando um instrumento de dispersão de luz retroativo ou através da mediçãoda distribuição do tamanho de partícula através de impacto de cascata ouatravés do processo analítico de "impingidor duplo". Como aqui usado, areferência ao ensaio de "impingidor duplo" significa a "Determinação dadeposição da dose emitida em inalações pressurizadas usando o aparelho A",tal como definido nas Farmacopéia Britânica 1988, páginas A204- 207,Apêndice XVII C. Tais técnicas permitem com que a "fração respirável" dascomposições em aerossol seja calculada. Um método usado parta calcular a"fração respirável" é através de referência à "fração de partícula fina", que é aquantidade de ingrediente ativo coletada na câmara de impingimento inferior,por atuação, expressa como um percentual da quantidade total de ingredienteativo fornecida por acionamento, usando o método de impingidor duplo acimadescrito.
O termo "inalador de dose medida" ou MDI significa umaunidade que compreende uma lata, uma tampa fixa que cobre a lata e umaválvula de medição da composição situada na tampa. O sistema de MDI incluium dispositivo de canalização adequado. Dispositivos de canalizaçãoadequados compreendem, por exemplo, um acionador de válvula e umapassagem cônica ou cilíndrica, através da qual o medicamento pode serdistribuído a partir da lata enchida, através de uma válvula dosadora, ao narizou à boca de um paciente, tal que um acionador de bocal.
As latas de MDI compreendem, de um modo geral, umrecipiente capaz de resistir à pressão de vapor do propelente usado, tal queuma garrafa plástica ou revestida com plástico ou, de modo preferido, umalata metálico, por exemplo de alumínio ou de uma liga do mesmo, que pode,de um modo opcional, ser anodizada, revestida com Iaca e/ ou revestida complástico (por exemplo incorporada a este pela referência WO 96/ 32099, emque parte ou todas as superfície internas são revestidas com um ou maispolímeros de fluorocarbono, opcionalmente em combinação com um ou maispolímeros não- fluorocarbono), cujo recipiente é fechado com uma válvuladosadora. A tampa pode ser fixada sobre a lata através de soldagem ultra-sônica, ajuste de rosca ou frisamento. Os MDIs aqui ensinados podem serpreparados através dos métodos da arte (vide, por exemplo, Byron, acima eWO 96/ 32 099). De modo preferido, a lata é enchida com um conjunto detampa, em que uma válvula dosadora da droga é situada na tampa, e a referidatampa é frisada em posição.
Em uma modalidade da invenção, a superfície interna metálicada lata é revestida com um fluoropolímero, de um modo preferido misturadocom um não- fluoropolímero. Em uma outra modalidade da invenção, asuperfície interna metálica da lata é revestida com uma mistura de polímerode politetrafluoroetileno (PTFE) e poliétersulfona (PES). Em uma outramodalidade da invenção, a totalidade da superfície interna metálica da lata érevestida com uma mistura de polímero de politetrafluoroetileno (PTFE) epoliéter sulfona (PES).
As válvulas dosadoras são projetadas para distribuir umaquantidade dosada da composição, a cada acionamento, e incorporam umagaxeta, de modo a prevenir o vazamento de propelente através da válvula. Agaxeta pode compreender qualquer material elastomérico adequado, tal que,por exemplo, polietileno de baixa densidade, clorobutila, bromobutila,EPDM, borrachas de butadieno- acrilonitrila preta e branca, borracha de butilae neopreno. Válvulas adequadas estão comercialmente disponíveis a partir defabricantes bem conhecidos na indústria de aerossol, por exemplo, de Valois,França (por exemplo, DF10, DF 30, DF 60), Bespak plc, UK (por exemplo,BK 300, BK 357) e 3M- Neotechnic Ltd., UK, (por exemplo, Spraymister™).
Em várias modalidades, os MDIs podem ser também usadosem conjunção com outras estruturas, tais que, sem limitação, pacotes deembalagem para armazenar e conter os MDIs, incluindo aqueles descritos nasPatentes US N°s. 6.119.853; 6.179.118; 6.315.112; 6.352.152; 6.390.291; e6.679.374, assim como as unidades de contagem de dose, tais que, mas nãolimitadas, àquelas descritas nas Patentes US N0S 6. 360.739 e 6.431.168.
Métodos e maquinaria de manufatura em grande escalaconvencionais são bem conhecidos daqueles versados na arte da manufaturade aerossol farmacêutico e podem ser empregados para a preparação debateladas em larga escala para a produção comercial de latas cheias. Destemodo, por exemplo, em um método de manufatura em massa para apreparação de aerossol em suspensão, uma válvula dosadora é frisada sobreuma lata de alumínio, de modo a formar uma lata vazia. O medicamento empartículas é adicionado a um vaso de carga e propelente liqüefeito, junto comos excipientes opcionais, é enchido por pressão através do vaso de carga, aointerior de um vaso de manufatura. A suspensão da droga é misturada antes darecirculação a uma máquina de enchimento e uma alíquota da suspensão dadroga é então enchida através da válvula dosadora ao interior da lata. Em umexemplo de método de manufatura em massa para a preparação decomposições em aerossol em solução, uma válvula dosadora é frisada sobreuma lata de alumínio, de modo a formar uma lata vazia. O propelenteliqüefeito, junto com os excipientes opcionais e o medicamento dissolvido éenchido por pressão através do vaso de carga, ao interior de um vaso demanufatura.
Em um processo alternativo, uma alíquota da composiçãoliqüefeita é adicionada a uma lata aberta, sob condições que sãosuficientemente frias, de modo a assegurar que a composição não sejavaporizada, e então uma válvula dosadora é frisada sobre a lata.
De um modo típico, em bateladas preparadas para o usofarmacêutico, cada lata enchida tem o seu peso verificado, é codificada comum número de lote e é acondicionada em uma bandeja para o armazenamento,antes do teste de liberação.Preparações tópicas podem ser administradas através de umaou mais aplicações por dia à área afetada; sobre áreas de pele, podem serusados, de um modo vantajoso, adesivos oclusivos. A distribuição contínuaou prolongada pode ser alcançada através de um sistema de reservatórioadesivo
Ungüentos, cremes (por exemplo, uma composição óleo- em-água ou água- em- óleo, tal que uma emulsão) e géis, podem, por exemplo,ser formulados com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de um agentesde espessamento e/ ou de gelação e/ ou solventes. Tais bases podem, destemodo, por exemplo, incluir água e/ ou um óleo, tal que parafina líquida ou umóleo vegetal, tal que óleo de amendoim ou óleo de rícino, ou um solvente, talque polietileno glicol. Os agentes de espessamento, que podem ser usados deacordo com a natureza da base, incluem parafina mole, estearato de alumínio,álcool cetoestearílico, polietileno glicóis, gordura de lã, cera de abelhas,carboxipolimetileno e derivados de celulose, e/ ou monoestearato de glicerilae/ ou agentes de emulsificação não- iônicos. As preparações tópicas podemtambém conter um ou mais agentes de solubilização e/ ou agentes de aumentode penetração na pelo e/ ou tensoativos e/ ou fragrâncias e/ ou conservantes e/ou agentes de emulsificação.
As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ouoleosa e deverão conter, de um modo geral, um ou mais agentes deemulsificação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes desuspensão ou agentes de espessamento.
Os pós para a aplicação externa podem ser formados cm oauxílio de qualquer base de pó adequada, por exemplo, talco, lactose ouamido. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não- aquosa,que também compreende um ou mais agentes de dispersão, agentes desolubilização, agentes de suspensão ou conservantes.
Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica,que compreende um composto da invenção que seja adequado para aadministração ocular. Tais composições podem, de um modo opcional, conterum ou mais agentes de suspensão, um ou mais conservantes, um ou maisagente de umectação/ lubrificação e/ ou um ou mais agentes de ajuste deisotonicidade. Exemplos de agentes de umectação/ lubrificação oftálmicospodem incluir derivados de celulose, dextrano 70, gelatina, polióis líquidos,álcool polivinílico e povidona, tais que derivados de celulose e polióis.
Para a administração interna, os compostos de acordo com ainvenção podem, por exemplo, ser formulados de um modo convencional paraa administração oral, nasal, parenteral ou retal. As composições para aadministração oral incluem xaropes, elixires, pós, grânulos, comprimidos ecápsulas, que contêm, de um modo típico, excipientes convencionais, tais queagentes de ligação, cargas, lubrificantes, agentes de desintegração, agentes deumectação, agentes de suspensão, agentes de emulsificação, conservantes,sais de tamponamento, aromatizantes, agentes de coloração e/ ou adoçamento,conforme apropriado. Formas unitárias de dosagem podem ser preferidas.
Os compostos da invenção podem, de um modo geral, serfornecidos através da administração interna nos casos em que seja indicada aterapia de agonista de receptor de glicocorticóide sistêmica.
Composições revestidas entericamente ou de liberação lentapodem ser vantajosas, de modo particular para o tratamento de distúrbiosintestinais inflamatórios.
Formas de dosagem unitária fluidas para a administraçãoparenteral podem ser preparadas usando um composto da invenção e umveículo estéril, que pode ser de base aquosa ou de base oleosa. O composto,dependendo do veículo e da concentração usados, pode ser ou suspenso oudissolvido no veículo. No preparo de soluções, o composto da invenção podeser dissolvido para a injeção e esterilizado por um filtro, antes de ser enchidoao interior de um frasco ou ampola adequado e vedação. De um modoopcional, adjuvantes, tais que agentes de tamponamento, conservantes, eanestésicos locais podem ser congelados após o enchimento ao interior dofrasco, e a água removida sob vácuo. A composição parenteral liofilizadapode ser reconstituída com um solvente adequado, justo antes daadministração. As suspensões parenterais podem ser preparadassubstancialmente do mesmo modo, exceto que o composto é suspenso noveículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser efetuadaatravés de filtração. O composto pode ser esterilizado através de exposição aóxido de etileno, antes da suspensão em um veículo estéril. Um tensoativo ouagente de umectação pode ser incluído na composição, de modo a facilitar adistribuição uniforme do composto.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção podemser formulados para a administração oral. Em outras modalidades, oscompostos da invenção podem ser formulados para a administração inalada.
Em modalidades adicionais, os compostos da invenção podem ser formuladospara a administração intranasal.
Os compostos e as composições farmacêuticas de acordo coma invenção podem ser usados em combinação com ou incluir um ou maisoutros agentes terapêuticos, por exemplo selecionados a partir de agentesantiinflamatórios, agentes anticolinérgicos (em particular um antagonista dereceptor Mi/ M2/ M3), agonistas de P2- adrenorreceptor, agentesantiinfectivos, tais que antibióticos ou antivirais, ou anti- histaminas. Ainvenção provê assim, em um aspecto adicional, uma combinação quecompreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, juntocom um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos, por exemploselecionados a partir de um agente antiinflamatório, tal que umcorticoesteróide ou um NSAID, um agente anticolinérgico, um agonista doadrenorreceptor β2, um agente antiinfectivo, tal que um antibiótico ou umantiviral, ou uma anti-histamina. Uma modalidade da invenção abrangecombinações, que compreendem um composto da invenção junto com umagonista do adrenorreceptor β2, um agente antiinfectivo, tais que umantibiótico ou um antiviral, ou uma anti- histamina. Uma modalidade dainvenção abrange combinações, que compreendem um composto da invençãojunto com um agonista do adrenorreceptor β2, e/ ou um anticolinérgico, e/ ouum inibidor de PDE- 4, e/ ou uma anti- histamina.
Uma modalidade da invenção abrange combinações, quecompreendem um ou dois outros agentes terapêuticos.
Será evidente para aquele versado na arte, quando apropriado,que outro (s) ingrediente(s) terapêutico(s) podem ser usados sob a forma desais, por exemplo como sais de metal alcalino ou de amina ou como sais deadição de ácido, ou prodrogas, ou como ésteres, por exemplo ésteresalquílicos inferiores, ou como solvatos, por exemplo hidratos, de modo aotimizar a atividade e/ ou a estabilidade e/ ou as características físicas, taisque a solubilidade, do ingrediente terapêutico. Será também evidente que,quando apropriado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados em umaforma opticamente pura.
Em uma modalidade, a invenção abrange uma combinação,que compreende um composto da invenção junto com um agonista doadrenorreceptor β2.
Exemplos de agonistas do adrenorreceptor β2 incluemsalmeterol (por exemplo, com o racemato ou como um enanciômero único, talque o enanciômero R), salbutamol (por exemplo, como o racemato ou comoum enanciômero único, tal que o enanciômero R), formoterol (por exemplocomo o racemato ou o diastereômero único, tal que o R,R -diastereômero),salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol,pirbuterol, flerobuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol ou terbutalina esais dos mesmos, por exemplo o sal de xinafoato (l-hidróxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, o sal de sulfato da base livre desalmbutamol ou o sal de fumarato de formoterol. Em uma modalidade, osagonistas do adrenorreceptor β2 são agonistas do adrenorreceptor β2 de longaação, por exemplo os compostos que proporcionam a broncodilatação eficazdurante cerca de 12 horas, ou mais longa.
Exemplos de agonistas do adrenorreceptor β2 podem incluiraqueles descritos em: WO 02/ 066422A, WO 02/070490, WO 02/ 076933,WO 03/ 024439, WO 03/ 072539, WO 03/ 091204, WO 04/ 016578, WO 04/022547, WO 04/ 037807, WO 04/ 037773, WO 04 / 037768, WO 04/ 039762,WO 04/ 039766, WO 01/ 42193 e WO 03/ 042160.
Exemplos de agonistas do adrenorreceptor β2 incluem:
3-(4-{[6-({2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil] oxi}butil) benzenossulfonamida;
3-(3- {[7-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-hidroximetil) fenil]etil}- amino) heptil] oxi} propil) benzenossulfonamida;
4-{ (lR)-2-[(6-{2- [(2,6- diclorobenzil) oxi] etóxi } hexil)amino]-1- hidroxietil} -2- (hidroximetil) fenol;
4-{(l R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil) fenil] butóxi} hexil)amino]-l- hidroxietil}-2- (hidroxiumetil) fenol;
N-[2-hidroxil-5-[(1 R)-l-hidróxi-2-[[2- 4- [[(2 R)-2-hidróxi-2-eniletil] amino] fenil] etil] amino] etil] fenil] foramida,
N-2 { 2- [4-(3 -fenil-4-metoxifenil)aminofenil] etil} -2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2(lH)-quinolinon-5-il) etilamina, e
5-[(R)-2-(2- {4-[4- (2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8- hidróxi-lH- quinolin-2-ona, e sais dosmesmos.
O agonista do adrenorreceptor β2 pode estar sob a forma de umsal, formado com um ácido farmaceuticamente aceitável, selecionado a partirdo ácido sulfurico, clorídrico, fumárico, hidroxinaftóico (por exemplo 1- ou3-hidróxi-2-naftóico), cinâmico, cinâmico substituído, trifenilacético,sulfâmico, naftalenoacrílico, benzóico, 4-metoxibenzóico, 2- ou 4-hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico e 4- fenilbenzóico.
Agentes antiinflamatórios adequados incluem oscorticoesteróides. Exemplos de corticoesteróides, que podem ser usados emcombinação com os compostos da invenção, são aqueles corticoesteróidesoral e inalados e suas prodrogas que possuem atividade antiinflamatória.Exemplos incluem metil prednisolona, prednisolona, dexametasona,proprionato de fluticasona, éster S-fluorometílico do ácido 6a, 9a-difloro-11 β-hidróxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-triazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17β-carbotióico, éster S-fluorometílico do ácido 6a, 9a-difluoro- 17a-[(2-furanilcarbonil) oxi] -11 β- hiróxi -16a- metil—3-oxo-androsta-l,4-dieno-17β-carbotióico (furoato de fluticasona), éster S- (2- oxo-tetraidro- furan- 3S-il) do ácido 6a, 9a-difluoro-11 β-hidróxi- 16a-metil-3-oxo-17a- propionilóxi- androsta -1,4- dieno-17β- carbotióico, éster S-cianometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-l 1 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil) oxi-androsta-l,4-dieno-17β-carbotióicoe éster S- fluorometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(l-metilciclopropilcarbonil) oxi-3- oxo- androsta -1,4- dieno - 17β-carbotióico, ésteres de beclometasona (por exemplo, o éster de 17- propionatodo éster de 17,21- dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres demometasona (por exemplo, furoato de mometasona), triamcinolona acetonida,rofleponida, ciclesonida, (16a, 17-[[(R) -cicloexilmetileno] bis (oxi)] - 11 β,21 - diidróxi- pregna-1,4- dieno- 3,20 - diona), propionato de butixocrt, RPR- 106541, e ST -126. Em uma modalidade, os corticoesteróides incluempropionato de fluticasona, éster S-fluorometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-[(4-metil-1,3-tiazol—5- carbonil) oxi]-3-oxo-androsta-1,4- dieno- 17β- carbotióico, éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-l 1 β-hidróxi-l 6a-metil-3-oxo-l 7a-[(2-fiiranilcarbonil) oxi]-11 β-hidróxi-16a- metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-173-carbotióico, éster S-cianometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-[2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil) oxi-androsta-1,4-dieno-17β-carbotióico, éster S-fluorometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(l-metilciclopropilcarbonil) oxi -3-oxo-androsta -1,4-dieno-17β-carbotióico. Em uma modalidade, o corticoesteróide é o éster S-fluorometilico do ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-l 1β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno- 17β- carbotióico.
Exemplos de corticoesteróides podem incluir aqueles descritosna WO 02/ 088167, WO 02/ 100879, WO 02/ 12265, WO 02/ 12266, WO 05/005451, WO 05/ 005452, WO 06 / 072599 e WO 06/ 072600.
Compostos não- esteroidais, tendo antagonismo deglicorticóide, que podem apresentar seletividade para a transrepressãomediante transativação e que podem ser usados em terapia combinada,incluem aqueles abrangidos pelos pedidos de patentes e pelas patentes: WO03/ 082827, WO 98 / 54159, WO 04/ 005229, W 04/ 00917, WO 04/ 18429,WO 03/ 104195, WO 03/ 08287, WO 03/ 082280, W003 / 059899, WO 03/101932, WO 02/ 02565, WO 01 / 16128, WO 00/ 66590, WO / 03/ 086294,WO 04/ 026248, WO 03/ 061651, WO 03/ 08277, WO 06/ 00041, WO06/000398 e WO 06/015870.
Exemplos de agentes antiinflamatórios incluem as drogasantiinflamatórias não- esteroidais (NSAISs).
Exemplos de NSAIDs incluem o cromoglicato de sódio,nedocromil sódio, inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo,treofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores de PDE3/ PDE4 mistos),antagonistas de leucotrieno, inibidores de síntese de leucotrieno (por exemplo,montelukast), inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase,antagonistas de beta-2- integrina e agonistas de receptor de adenosina ouantagonistas (por exemplo, antagonistas de adenosina 2a), antagonistas decitoquina (por exemplo, antagnistas de quemoquina, tais que o antagonistaCCR3) ou inibidores da síntese de citoquina, ou inibidores de 5-liposigenase.Um iNOS (inibidor de sintase de óxido nítrico indutível) destina-se, de modopreferido, à administração oral. Inibidores de iNOS adequados incluemaqueles expostos nas WO 93 / 13055, WO 98 / 30537, WO 02/ 50021, WO 95/ 34534 e WO 99/ 62875. Inibidores de CCR3 adequados incluem aquelesexpostos na WO 02/ 26722.
Em uma modalidade, a invenção provê uso dos compostos dainvenção em combinação com um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4), porexemplo, no caso de uma composição adaptada para a inalação. O inibidorespecífico para PDE-4 pode ser qualquer composto, que seja conhecido comocapaz de inibir a enzima PDE4 ou que seja verificado como tendo ação comoum inibidor de PDE4, e que são apenas inibidores de PDE4, e não compostosque inibem outros membros da família PDE, tqais que PDE3 e PDE5, assimcomo PDE4.
Os compostos incluem o ácido cis-4- ciano-4- (3-ciclopentilóxi- 4- metoxifenil) cicloexan-1- carboxílico, 2- carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4- difluorometoxifenil) cicloexan-1- ona e cis-[4- ciano-4- (3-ciclopropilmetóxi-4- difluorometoxifenil) cicloexan-1 -ol]. UMoutro composto é o ácido cis-4- ciano-4- [3- (ciclopentilóxi) -A- metoxifenil]cicloexano-1- carboxílico (também conhecido como cilomilast) e os seus sais,ésteres, prodrogas ou formas físicas, que são descritos na Patente US 5.552.438, emitida em 3 de setembro de 1996; esta patente e os compostos que elaexpõe são incorporados a este, em sua totalidade, a título referencial. Outros compostos incluem AWD- 12-281 de Elbion (Hofgen,N. et al., 15° EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6-10 de setembro, Edinburgh)1998, Resumo Pág. 98; Referência CAS N0 247584020-9); um derivado de 9-benziladenina, denominado NCS - 613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience eSchering-Plough ; um inibidor de benzodiazepina PDE4, identificado comoCl - 1018 (PD - 168787) e atribuído a Pfizer; um derivado de benzodioxolexposto por Kyowa Hakk na WO 99 / 16766 ; K- 34 de Kyowa Hakko; V -11294 A de Napp (Landells, L. J. et al. Eur. Resp. J. [Annu Cong. Eur. Resp.Soe. (19-23 de setembro, Genebra) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Resumo P2393); roflumilast (referência CAS N0 162401-32-3) e uma ftalazinona (WO99 /47505, cuja exposição é incorporada a este, a título referencial) de BYk -Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*, IObS*) -9-etóxi- 1,2,3,4,4a, IOb-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenz [c] [1,6] naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, que é um inibidor de PDE3 / PDE4 misto, que foipreparado e publicado por Byk- Gulden, agora Altana; linha Arofly sobdesenvolvimento por Almiral- prodesfarma ; VM 554 / UM 565 de Vernalis;ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1): 162) e T2585.
Outros compostos são expostos no pedido de patenteinternacional publicado WO 04/ 024728, PCT / EP 2003/ 014867 (WO 2004/056823) e PCT/ EP 2004 / 005494 (WO 2004/ 103998, por exemplo oExemplo 399 ou 544 aqui exposto), WO 2005/ 058892, WO 2005/ 090348,WO 2005/ 090353, e WO 2005 / 090354, todos em nome de Glaxo GroupLimited.
Exemplos de agentes anticolinérgicos são aqueles compostos,que agem como antagonistas nos receptores muscarínicos, em particularaqueles compostos, que são antagonistas dos receptores M1 u dos receptoresM3, antagonistas duplos dos receptores Mi/ M3 ou dos receptores M2/ M3 oupan-antagonistas dos receptores Mi/ M2/ M3. Compostos exemplares para aadministração através de inalação incluem o ipratrópio (por exemplo, como obrometo, CAS 22254- 24-6, vendido sob a marca Atrovent), oxitrópio (porexemplo, como o brometo, CAS 30286- 75- 0) e tiotrópio (por exemplo,como o brometo, CAS 136310-93-5, vendido sob a marca Spiriva). Sãotambém de interesse revatropato (por exemplo, como o hidrobrometo, CAS262586- 79 - 8) e LAS - 34273, que é exposto na WO 01/ 04118. Compostosexemplares para a administração oral incluem pirenzepina (por exemplo, CAS28797 - 61- 7), darifenacina (por exemplo, CAS 133099 -04-4, ou CAS133099-07- 7 para o hidrobrometo, vendido sob nome Enablex) oxibutinina(por exemplo, CAS 5633-20-5, vendido sob a marca Ditropan), terdilina (porexemplo, CAS 15793-40-5), tolterdina (por exemplo, CAS 124937- 51- 5, ouCAS 1249937 - 52- 6 para o tartarato, vendido sob a marca Detrol), otilônio(por exemplo, como o brometo, CAS 26095 - 59-0, vendido sob a marcaSpasmomen), cloreto de tróspio (por exemplo, CAS 100405 - 02 - 4) eoslifenacina (por exemplo, CAS 242478 -37- 1, ou CAS 242478 - 38- 2, ouo succinato também conhecido como YM - 905 e vendido sob a marcaVesicare).
Compostos adicionais são expostos na WO 2005/ 037280, WO2005/ 046586 e WO 2005/ 104745, incorporados a este a título referencial. Aspresentes combinações incluem, mas não estão limitadas a:
Iodeto de (3-endo)-3-(2,2-di-2- tieniletenil)- 8,8-dimetil-8-azoniabiciclo [3.2.1] octano;
Brometo de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8- dimetil-8-azoniabiciclo [3.2.1] octano;
Brometo de 4-[hidróxi (difenil) metil]-l- [2-[(fenilmetil)oxi]etil}-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano; e
Brometo de (IR, 5S)3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8- metil-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8-azoniabiciclo [3.2.1] octano.
Outros agentes anticolinérgicos incluem os compostos dafórmula (XXI), que são expostos no pedido de patente 60 /487 981:
<formula>formula see original document page 43</formula>na qual, a orientação preferida da cadeia alquila ligada a aneltropano é endo;
R31 e R32 são, independentemente, selecionados a partir dogrupo, que consiste de grupos alquila inferiores de cadeia reta ou ramificadatendo, de modo preferido, de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquilatendo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquila- alquila tendo de 6 a 10 átomosde carbono, 2-tienila, 2-piridila, fenila, fenila substituído por um grupo alquilanão tendo mais do que 4 átomos de carbono e fenila substituído por um grupoalcóxi não tendo mais do que 4 átomos de carbono;
X- representa um ânion associado com a carga positiva doátomo Ν. X- pode, mas também não está limitado a, cloreto, brometo, iodeto,sulfato, sulfonato de benzeno e sulfonato de tolueno, incluindo, por exemplo:
Brometo de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo [3.2.1]octano;
Brometo de (3-endo-3-(2,2-difeniletenil)- 8,8-dimetil-8-azoniabiciclo [3.2.1]octano;
Brometo de (3-endo)- 8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo [3.2.1] octano.
Metil benzeno sulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)- 8,8-dimetil-8-azoniabiciclo [3.2.1] octano;
Brometo de (3-endo)- 8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo [3.2.1] octano; e/ou
Outros agentes anticolinérgicos incluem os compostos dafórmula (XXII) ou (XXIII), que são expostos no pedido de patente US 60 /511009:
<formula>formula see original document page 44</formula>em que:
o átomo de H indicado está na posição exo;
R41- representa um ânion associado com a carga positiva doátomo N; R41" pode, mas não está limitado, a cloreto, brometo, iodeto, sulfato,sulfonato de benzeno e sulfonato de tolueno;
R42 e R43 são independentemente selecionados a partir dogrupo, que consiste de grupos alquila inferiores de cadeia reta ou ramificada(tendo preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquila(tendo de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquila - alquila (tendo de 6 a 10átomos de carbono), heterocicloalquila (tendo de 5 a 6 átomos de carbono) eN ou O como o heteroátomo, heterocicloalquil- alquila (tendo de 6 a 10átomos de carbono e N ou O como o heteroátomo, arila, arila opcionalmentesubstituído, heteroarila, e heteroarila opcionalmente substituído;
R44 é selecionado a partir do grupo, que consiste de: alquila(C1-6), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-7), alquila (C1-6) -cicloalquila (C3-12), alquila (C1-6)- heterocicloalquila (C3-7), arila, heteroarila,alquila (C1-6)- arila, alquila (C1-6) - heteroarila, - OR45, - CH2OR45, - CH2OH,- CN, - CF3, -CH2O (CO) R46, -CO2R47, - CH2NH2, - CH2N (R47) SO2R45, -SO2N(R47)(R48)5 -CON(R47)(R48)5 -CH2N (R48) SO2(R46)5 - CH2N(R48)CO2(R45), - CH2N (R48)CONH(R4y);
R45 é selecionado a partir do grupo, que consiste de: alquila(C1-6), alquila (C1-6)cicloalquila (C3-12), alquila (C1-6)heterocicloalquila (C3-7),alquila (C1-6)-arila, alquila (C1-6)-heteroarila;
R46 é selecionado a partir do grupo, que consiste de: alquila(C1-6), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila (C3-7), alquila (C1-6)-cicloalquila(C3-12), alquila (C1-6)- heterocicloalquila (C3-7), arila, heteroarila, alquila (C1-6)- arila, alquila (C1-6)- heteroarila;
R47 e R48 são, independentemente, selecionados a partir dogrupo, que consiste de H, alquila (C1-6), cicloalquila (C3-12), heterocicloalquila(C3-7), alquila (C1-6)- cicloalquila (C3-12), alquila (C1-6)- heterocicloalquila(C3-7), alquila (C1-6)-arila, alquila (C1-6)- heteroarila, incluindo, por exemplo:
Iodeto de (endo)-3- (2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo [3.2.1] octano;
((endo)-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrila;
(endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo [3.2.1]-octano;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo [3. 2.1] oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;
Ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.12] oct-3-il)-2,2-difenil-propiônico;
Iodeto de (endo) -3- (2-ciano-2,2- difenil-etil) -8,8- dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1] octano;
Brometo de (endo)-3- (2-ciano-2,2- difenil-etil) -8,8- dimetil-8- azonia- biciclo [3.2.1] octano;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-2,2-difenil-propan -1-ol;
N-benzil-3-(endo)-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -2,2-difenil- propionamida;
(endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo [3.2.1] octano;
1- benzil-3-[3-(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;
1-etil-3- [3-(endo)-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct -3-il)-2,2-difenil- propil]-uréia;
N-[3-((endo)-8- metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct—3-il)-2,2-difenil- propil]-acetamida;
N-[3-((endo-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-2,2-difenil-propil] -benzamida;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct -3-il) -2,2- di-tiofen-2-il- propionitrila;
Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2- di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo [3.2.1] octano;
N- [3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzenossulfonamida;
[3- ((endo)-8-metil-8- aza- biciclo [3.2.1] oct—3-il) -2,2-difenil- propil]-uréia;
N- [3- ((endo-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct -3-il)-2,2-difenil- propil]- metanossulfonamida; e/ ou
Brometo de (endo)-3-{ 2,2-difenil-3-[(l-fenil-metanoil)-amino] - propil} — 8,8- dimetil-8- azonia - biciclo [3.2.1 octano.
Compostos adicionais incluem:
Iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8- Eizonia- biciclo[3.2.1] octano;
Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo [3.2.1] octano;
Brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azônia- biciclo [3.2.1] octano;
Iodeto de (endo) -3- (2- carbamoil-2,2- difenil- etil) - 8,8-dimetil-8- azonia- biciclo [3.2.1] octano;
(endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8- dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1] octano; e/ ou
(endo-3-{2,2-difenil-3- [(l-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1] octano.
Exemplos de anti-histamínicos (também referidos comoantagonistas de receptor Hl) incluem qualquer um ou mais dos numerososantagonistas conhecidos, que inibem os receptores Hl, e são seguros para ouso humano. Os antagonistas de primeira geração incluem os derivados deetanolaminas, etilenodimainas, e alquilaminas, tais que difenilidramina,pirilamina, clemastina, clorfeniramina. Antagonistas de segunda geração, quesão não- sedativos, incluem loratidina, desloratidina, terfenadina, astemizol,acrivastina, azelastina, levocetirizina, fexofenadina e cetirizina.
Exemplos de anti-histamínicos incluem loratidina,desloratidina, fexofenadina, cetirizina, levocabastina, olopatadina, amlexanoxe epinastina.
Em uma modalidade, a invenção provê uma combinação, quecompreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, junto com um antagonista de Hl. Exemplos deantagonistas de Hl incluem, sem limitação, amelexanox, astemizol, azatadina,azelastina, acristina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina,clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproeptadina,carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetindeno,ebastina,epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadinalevocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina,norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina,tripelenamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina, em particularcetirizina, levocetirizina, efletirizibina e fexofenadina. Em uma outramodalidade, a invenção provê uma combinação, que compreende umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,junto com um antagonista de H3 (e /ou agonista inverso). Exemplos deantagonistas de H3 incluem, por exemplo, aqueles compostos expostos naWO 2004 / 035556 e na WO 2006/ 045416. Outros antagonistas de receptorde histamina, que podem ser usados em combinação com os compostos dapresente invenção, incluem antagonistas (e/ ou agonistas inversos) do receptorH4, por exemplo, os compostos expostos em Jablonowski et al., J. Med.Chem. 46: 3957 - -960 (2003). Em uma outra modalidade, a invenção provêuma combinação, que compreende um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um antagonista de Hl/ H3duplo. Exemplos de antagonistas de Hl/ H3 duplos incluem 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({ (2 R) -1- [4- (4-{[3-(hexaidro - 1 H- azepin -1-il) propil] oxi }fenil) butil] -2- piirolidinil}metil)-l-(2H)-ftalazinona ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito no pedido deprioridade GB 0607839. 8.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacombinação que compreende um composto da fórmula (I) e/ ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcionaldo mesmo, junto com um inibidor de PDE4.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacombinação que compreende um composto da fórmula (I) e/ ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcionaldo mesmo, junto com um agonista de adrenorreceptor β2.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacombinação que compreende um composto da fórmula (I) e/ ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional do mesmo, junto com um corticoesteróide.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacombinação que compreende um composto da fórmula (I) e/ ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional do mesmo, junto com um agonista de GR não- esteroidal.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacombinação que compreende um composto da fórmula (I) e/ ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional do mesmo, junto com um anticolinérgico.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacombinação que compreende um composto da fórmula (I) e/ ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional do mesmo, junto com um anti-histamínico.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacombinação que compreende um composto da fórmula (I) d ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional do mesmo, junto com um inibidor de PDE4 e um agonista deadrenorreceptor β2.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacombinação que compreende um composto da fórmula (I) e/ ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional do mesmo, junto com um anticolinérgico e um inibidor de PDE4.
Os compostos individuais de tais combinações podem seradministrados, seja de um modo seqüencial ou simultâneo, em composiçõesfarmacêuticas separadas ou combinadas. Em uma modalidade, os compostosindividuais deverão ser administrados de um modo simultâneo, em umacomposição farmacêutica combinada. Doses apropriadas de agentesterapêuticos conhecidos deverão ser prontamente apreciados por aquelesversados na arte.
As combinações acima referidas podem ser apresentadas parao uso, de um modo conveniente, sob a forma de uma composiçãofarmacêutica, e, deste modo, composições farmacêuticas, que compreendemuma combinação, como acima definido, junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável representam um aspecto adicional da invenção.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacomposição farmacêutica que compreende uma combinação de um compostoda invenção junto com um outro agente terapeuticamente ativo.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacomposição farmacêutica, que compreende uma combinação de um compostoda invenção, junto com um inibidor de PDE4.A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacomposição farmacêutica, que compreende uma combinação de um compostoda invenção, junto com um agonista de adrenorreceptor β2.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacomposição farmacêutica, que compreende uma combinação de um compostoda invenção, junto com um corticoesteróide.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacomposição farmacêutica, que compreende uma combinação de um compostoda invenção, junto com um agonista de GR não-esteroidal.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacomposição farmacêutica, que compreende uma combinação de um compostoda invenção, junto com um anticolinérgico.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacomposição farmacêutica, que compreende uma combinação de um compostoda invenção, junto com um anti-histamínico.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacomposição farmacêutica, que compreende uma combinação de um compostoda invenção, junto com um inibidor de PDE4 e um agonista deadrenorreceptor β2.
A invenção provê deste modo, em um aspecto adicional, umacomposição farmacêutica, que compreende uma combinação de um compostoda invenção, junto com um anticolinérgico e um inibidor de PDE4.
Um processo de acordo com a invenção para a preparação doscompostos de fórmula (I) compreende o acoplamento de um ácido carboxílicoda fórmula (II):em que A1 é como definido para os compostos de fórmula (I)com uma amina HN (R2) C (R3) (R4) CONHR5 ou
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que R2, R3, R4 e R5 são como acima definidos para oscompostos da fórmula (I).
Este acoplamento pode ser conduzido, por exemplo, usandoHATU (hexafluorofosfato de O- (7- azabenzotriazol-l-il)-N, N, N', N'-tetrametilurônio), na presença de uma base adequada, tal que N,N-diisopropiletilamina, em um solvente adequado, tal que DMF. O acoplamentopode ser também conduzido usando condições alternativas, convencionais,para a formação de ligação amida, conhecidas na arte.
Os compostos alternativos da fórmula (I) podem serpreparados a partir do ácido carboxílico (II) através de dois acoplamentosamida seqüenciais, primeiramente com o aminoácido HN(R2)C(Rs) (R4)CO2H ou D- ou L- prolina, seguido por um segundo acoplamento com R5-NH2, por exemplo amônia, em que R2, R3, R4 e R5 são como acima definidospara os compostos da fórmula (I).
O ácido carboxílico (II) pode ser obtido através de desproteçãode um derivado protegido adequado (III):
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que A1 é como acima definido para os compostos dafórmula (I) e P1 representa um grupo de proteção éster adequado, porexemplo, um éster benzílico ou um éster metílico. No caso de um grupo deproteção benzila, a desproteção poderia ser conduzida, de um modoconveniente, através de hidrogenólise em paládio sobre carbono em etanol.No caso do grupo de proteção éster metílico, a desproteção pode serconduzida, de modo conveniente, através de hidrólise de base, usando, porexemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, em metanol aquoso. Grupos deproteção alternativos, adequados para o uso de acordo com a presenteinvenção, são bem conhecidos na arte, e podem ser usados de um modoconveniente. Vide, por exemplo, "Protective groups in organic synthesis" porT. W. Greene e P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons 1999) ou "ProtectingGroups "por P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994).
Os intermediários da fórmula (III) podem ser obtidos atravésda reação de um epóxido da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que A1 é como acima definido para os compostos dafórmula (I), com um 4-amino—1-arilindazol da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que P1 é um grupo de proteção éster, tal como definidoacima para os compostos da fórmula (III).
A reação de abertura de epóxido pode ser executada, porexemplo, através do aquecimento do epóxido (IV) e aminoindazol (V) emsolução de acetonitrila a 85°C, na presença de triflato de itérbio (III) comocatalisador (Synthetic Communications 2003, 33, 2989 - 2994 e Bioorg.Med.. Chem. Letters, 2001, 11, 1625 - 1628). O triflato de ítrio (III) pode sertambém utilizado como catalisador para esta reação. Outros catalisadores quepodem ser usados incluem, por exemplo, triflato de zinco, triflato de escândio,triflato de cobre e ácido tríflico.
O composto da fórmula (IV) em que A1 representa 5- fluoro-2-metóxi- fenila, é descrito em forma racêmica na WO 04/ 063163 e foi tambémdescrito como enanciômeros separados na US 2005/ 0234250, WO05/0040145, Bioorg. Med. Chem. Letters. 2006, 16, 654 - 657 e em J. Org.Chem., 2007, 72, 292- 294.
Os compostos da fórmula (V) são novos e constituem umoutro aspecto da invenção e podem ser preparados através da reação de 6-metil-lH- indazol-4-amina (VI):
<formula>formula see original document page 54</formula>
com iodetos de arila da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que P1 é um grupo de proteção éster, tal como definidopara os compostos da fórmula (III).
A reação de (VI com (VII) pode ser executada na presença deum catalisador de cobre (I), tal que iodeto de cobre (I), e uma base fraca, talque carbonato de potássio ou fosfato de potássio e um ligante amina, tal queL- prolina, cicloexanodiamina, N,N- dimetilcicloexanodimina ou N5N-dimetiletilenodiamina, em uma variedade de solventes, incluindo tolueno,dioxano, N,N- dimetilformamida, N5N- dimetilacetamida e sulfóxido dedimetila, em uma temperatura na faixa de 60- 160°C, de um modo mais típicoa IlO°C. Os procedimentos representativos são relatados na literatura ;Synthesis 2005, 3, 496- 499, J. Org. Chem., 2004, 69, 5578 - 5587 e J. Am.Chem. Soc., 2001, 123, 7727 - 7729.
De um modo alternativo, os compostos da fórmula (V) podemser preparados através da reação similar de 6- metil- 4- nitro- IH- indazol(VIII).
<formula>formula see original document page 55</formula>
com os iodetos de arila (VII), seguido pela redução do gruponitro através de, por exemplo, hidrogenação com paládio sobre carbono.
6-Metil-lH- indazol-4-amina (VI) e 6-metil-4-nitro-lH-indazol (VIII) são compostos conhecidos, que podem ser preparados, porexemplo, usando os métodos descritos na literatura: J. Chem. Soc., 1955,2412- 2423 e referências citadas neste.
Um processo alternativo de acordo com a invenção para apreparação de compostos da fórmula (III) compreende a reação de uma aminada fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que A1 é como acima definido para os compostos dafórmula (I) com um 4-bromo-l- arilindazol da fórmula (X):
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que P1 é um grupo de proteção éster, como acima definidopara os compostos da fórmula (III).
Esta reação de acoplamento pode ser executada, de um modoconveniente, usando a catálise de paládio do tipo descrito por Buchwald inTopics in Current Chemistry, 2002, 219, 131- 209. Por exemplo, a reação deacoplamento pode ser conduzida usando tris (dibenzilidenoacetona) dipladio(0), BINAP racêmico (2,2'- bis (difenilfosfino) -1,1'- binaftilas) e terc-butóxido de sódio em tolueno, em temperatura de refluxo, ou o aquecimentoem microondas.
O composto da fórmula (IX), em que A1 representa 5-fluoro-2-metóxi- fenila é conhecido em forma racêmica (WO 05/ 003098, WO 03 /082827). Os compostos da fórmula (IX) podem ser também preparados pelaabertura de epóxidos da fórmula (IV) com benzilamina, seguido pela remoçãodo grupo benzila através de hidrogenólise usando, por exemplo, paládio sobrecarbono como o catalisador.
Os enanciômeros individuais de compostos da fórmula (IX)podem ser obtidos, por exemplo, por separação através de HPLC em umacoluna quiral do material racêmico (IX) ou de uma versão protegida (XI) domesmo:
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que o grupo A1 é como acima definido para os compostosda fórmula (I), e P2 representa um grupo de proteção, que é removidoseguindo-se à separação do enanciômero.
Em uma modalidade, P2 representa um grupobenziloxicarbonila (CBZ), ou um grupo de proteção benzila. No entanto,aqueles versados na arte poderiam considerar o uso de outros grupos deproteção como alternativas. Os grupos de proteção CBZ ou benzila podem serremovidos, por exemplo, através de hidrogenólise, com um catalisadoradequado, tal que paládio sobre carbono.
Quando este grupo de proteção P2 no composto (XI) contémum centro quiral adicional de estereoquímica definida, por exemplo, noderivado (R)-l-feniletilamina (XII):
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que o grupo A1 é como definido para os compostos dafórmula (I), os diastereoisôemros podem ser separados através decromatografia em um suporte não- quiral ou quiral. Como antes, adesproteção através de hidrogenólise, seguindo-se à separação do isômerofornece os enanciômeros únicos do composto (IX).
Os compostos da fórmula (XI) podem ser preparadosdiretamente através da proteção da amina racêmica (IX). De um modoalternativo, os intermediários das fórmulas (XI) e (XII) podem ser preparadosatravés da reação do epóxido (IV) com uma amina P2 - NH2.
A reação de abertura de epóxido pode ser executada, porexemplo, através do aquecimento com a amina m solução de etanol, a de 50-80°C.
Os compostos da fórmula (X) são novos e constituem umoutro aspecto da invenção e podem ser preparados através da ciclização deuma hidrazona da fórmula (XIII):
<formula>formula see original document page 57</formula>em que P1 é um grupo de proteção éster, conforme definidopara os compostos da fórmula (III). De um modo alternativo, os compostos dafórmula (X) podem ser obtidos através de ciclização do ácido carboxílico(XIII, P1 = H), seguido pela proteção do éster.
Esta N-arilação intramolecular pode ser conduzida usando acatálise de paládio do tipo descrito por Buchwald em Topics in CurrentChemsitry, 2002, 219, 131- 209. Por exemplo, a cilização pode ser efetuadausando tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), BINAP racêmico (2,2- bis(difenilfosfino)-l,l'- binaftila) e fosfato de tripotássio em tolueno ou 1,4-dioxano, em temperatura de refluxo. De um modo alternativo, esta ciclizaçãopode ser conduzida na ausência de paládio, usando, por exemplo, litio bis(trimetilsilil) amida, em um solvente adequado, por exemplo uma mistura deDMF E THF.
O ácido 4-bromo-l-arilindazol carboxílico (X, P1 = H) podetambém, de um modo conveniente, ser empregado de modo a prover osintermediários 4-amino-l- arilindazóis da fórmula (V). Por exemplo, otratamento de 4- bromo indazol (X, P1 = H) com amônia aquosa, sob pressão,na presença do catalisador iodeto de cobre (I) provê os 4-amino-l-arilindazóis
(V, P1 = H).
As hidrazonas da fórmula (XIII) podem ser preparadas atravésda reação do aldeído (XIV):
<formula>formula see original document page 58</formula>
com uma aril hidrazina da fórmula (XV):
<formula>formula see original document page 58</formula>em que P1 é um grupo de proteção éster, tal como definidopara os compostos da fórmula (III). Em alternativa, aldeído (XIV) pode serreagido com ácido carboxílico não- protegido (XV, P1 = H), de modo afornecer o ácido de hidrazona (XIII, P1 = H), que pode ser esterificado e entãociclizado, de modo a fornecer indazol (X) ou ciclizado através da proteção deéster, de modo a fornecer o indazol (X).
O aldeído (XIV) é conhecido e pode ser preparado comodescrito em Lulinski e Serwatowski em J. Org. Chem., 2003, 68, 5384 - 5387.
As aril hidrazinas (XV) ou estão comercialmente disponíveisou podem ser preparadas a partir da anilina correspondente através detratamento com o ácido nitroso gerado in situ a partir de nitrito de sódio,seguido pela redução subseqüente dos íons de arildiazônio resultantes comcloreto de estanho (II) de acordo com os procedimentos de literaturaconvencionais (vide, por exemplo, J. Med. Chem., 1991, 34, 2895; J. Med.Chem. 2003, 46: 2012).
Os compostos da fórmula (I), nos quais A1 representa 5-fluoro-2- hidróxi- fenila podem ser preparados através de reação doscompostos da fórmula (I), nos quais A1 representa 5- fluoro-2-metóxi- fenilacom, por exemplo, tribrometo de boro em solução de diclorometano ouatravés de tratamento com iodeto de lítio em N-metilpirrolidona usandoaquecimento em microondas a 220° C.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados sob aforma de misturas de enanciômeros u diastereômeros quando as misturas deisômeros são usadas como intermediários na síntese. Por exemplo, o uso deum composto da fórmula (IV) ou (IX) como uma mistura racêmica deenanciômeros irá conduzir a uma mistura de isômeros no produto final. Estesisômeros podem, se desejado, ser separados através de métodosconvencionais (por exemplo, HPLC em uma coluna quiral ou através deresolução com reagentes quirais, por exemplo um ácido quiral ou uma aminaquiral).
De um modo alternativo, a separação de isômeros pode serexecutada precedentemente na síntese, por exemplo, isômeros individuais decompostos da fórmula (IV) ou (IX) podem ser empregados, os quais podemeliminar a necessidade de que seja executada uma separação de isômeroscomo um estágio final na síntese. O último processo é, em teoria, maiseficiente e é, portanto, preferido. O epóxido intermediário (IV), no qual A1representa 5- fluoro-2-metóxi- fenila, pode, por exemplo, ser obtido, de ummodo conveniente, em uma forma homoquiral, através da separação dosenanciômeros do ácido hidróxi precursor (XVI):
As composições que compreendem um composto da invençãoconstituem também um aspecto da invenção.
Em adição, os processos para a preparação das composiçõesque incluem um ou mais compostos da fórmula (I) constituem um aspectodesta invenção.
Solvatos de compostos da fórmula (I), derivadosfisiologicamente funcionais dos mesmos, ou sais dos mesmos, que não sãofisiologicamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários napreparação de outros compostos da fórmula (I), derivados fisiologicamentefuncionais, ou sais dos mesmos.
Pode ser esperado que os compostos da invenção demonstremboas propriedades antiinflamatórias e/ ou antialérgicas. Pode ser tambémesperado que eles possuam um perfil de efeito colateral atraente,demonstrado, por exemplo, através da seletividade aumentada para receptorde glicorticóide em relação ao receptor de progesterona e é esperado quesejam compatíveis com um regime de tratamento conveniente em pacienteshumanos.
A invenção será agora ilustrada através dos exemplos não-limitativos que se seguem.
EXEMPLOS
PARTE EXPERIMENTAL SINTÉTICA
Abreviações CDCI3 DeuteroclorofórmioDMSO Sulfóxido de dimetilaEtOH EtanolMe MetilaNMR Ressonância magnética nuclearSPE Extração de fase sólidaHPLC Cromatografia Líquida sob Alta PressãoLCMS Espectrometria de Massa de Cromatografia LíquidaDMF N5N- dimetil formamidaBINAP (2,2'-Bis (difenilfosfino)- 1,1'- binaftila)HATU Hexafluorofosfato de O- (7- azabenzotriazol—1-il)- N, N, N', Ν'-tetrametilurônioHCI Acido clorídricoEtOAc Acetato de etilaTBME Etert-Butil metílico (éter 1,1- dimetiletil metílico)DCM DiclorometanoTFA Acido TrifluoroacéticoTHF TetraidrofuranoIMS Álcool metilado industrial
Purificação Cromatográfíca
A purificação cromatográfíca foi executada usando cartuchosde sílica gel previamente embalados. O Flahsmaster II é um sistema decromatografia de cintilação para vários usuários, automatizado, disponível deArgonaut Technologies Ltda., que utiliza cartuchos SPE (2 g a 100 g), de fasenormal, descartáveis. Ele provê a mistura do solvente em linha quaternária, demodo a permitir com que métodos de gradiente sejam executados. Asamostras são dispostas em série usando um software de acesso abertomultifuncional, que controla solventes, taxas de fluxo, perfil do gradiente econdições de coleta. O sistema é equipado com um detector de UV decomprimento de onda variável Kanuer e dois coletores de fração GilsonFC204, que permite o corte de pico automatizado, a coleta e o rastreamento.Os espectros de RMN foram registrados ou em CDCl3 ouDMSO- d6, ou em um espectrômero Bruker DPX 400 ou Bruker AvanceDRX ou Varian Unity 400, todos operando a 400 MHz. O padrão internosuado foi ou tetrametil silano ou o solvente protonado residual, a 7, 25 ppmpara CDCl3 ou 2, 50 ppm para DMSO - d6.HPLC Autopreparativo Dirigido por MassaSistema A:
Hardware LC/ MSD Agilent Série 1100, usando um modopositivo de eletropulverização (ES + ve, operando em software de purificaçãoChemstation 32.
Coluna: Zorbax Eclipse XDB - Cl8 prep HT (dimensões 212χ 100 mm, compactação 5 μηι), velocidade de solvente 20 ml/ minuto.
Solvente aquoso = Agua + 0,1 % de TFA
Solvente orgânico = MeCN + 0, 1% TFA
Gradientes específicos usados:
Gradiente 1 (coleta em UV/ atuador de massa iônica)
1 min a 70% de água (0,1 % TFA): 30% MeCN (0,1% TFA)sendo aumentado durante 9 minutos para 5% de água (0,1 % TFA): 95% deMeCN (0,1% de TFA) de modo a eluir os compostos.Gradiente 2 (coleta apenas em UV)
1 minuto a 70% de água (0,1% TFA): 30% MeCN (0,1% TFA)sendo aumentado durante 9 inutos para 5% de água (0, 1% TFA): 95% meCN(0, 1% TFA), de modo eluir os compostos.Sistema B:
Executado usando uma plataforma Micromass ZQ. A colunaera uma Supelco de 100 mm χ 20 mm, LCABZ ++ com tamanho de partículade fase estacionária de 5 μm.Solventes:
A: água + 0,1 % de ácido fórmicoΒ: MeCN: água a 95: 5 + 0,05% de ácido fórmico
Gradiente:
50- 90% B durante 10 minutos
Taxa de fluxo:20 ml/ minuto
Sistema LCMS
O sistema LCMS usado foi o que se segue:
• Coluna: 3,3 cm χ 4, 6 mm ID, 3 μπι ABZ + PLUS de
Supelco
• Taxa de Fluxo: 3 ml/ minuto
• Volume de Injeção: 5 μΐ
• Temperatura: Temperatura Ambiente
• Faixa de Detecção de UV: 215 a 330 nm
Solventes:
A: 0,1% de Acido Fórmico + Acetato de Amônio 10 mMolar
B: 95% de Acetonitrila + 0,05% de Ácido Fórmico
Gradiente:
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Dicroismo Circular
O dicroísmo circular foi executado em um espectrofotômetroApplied Photophysics Chirascan, em temperatura ambiente, usandoacetonitrila como solvente, em uma faixa de 200- 350 nm.Intermediário 1: 3-(4-amino-6-metil-1 H-indazol-1 -il) benzoato de fenilmetila<formula>formula see original document page 64</formula>
a) Preparação de 3-iodobenzoato de fenilmetila
Acido 3- iodobenzóico (12, 4 g) foi dissolvido em DMF (100ml) e carbonato de potássio (7, 6 g) foi adicionado. Brometo de benzila (6, 5ml) foi então adicionado, em gotas, durante aproximadamente 10 minutos,causando um ligeira exoterma a 24°C. A suspensão foi agitada emtemperatura ambiente durante 1,5 horas. A suspensão foi então despejada emágua (aproximadamente 300 ml) e foi extraída com éter dietílico. A faseorgânica combinada oi retrolavada com água e salmoura e secada com sulfatode sódio. O solvente foi extraído, de modo a fornecer um produto bruto comoum óleo incolor (17,0 g). O produto bruto foi aplicado a uma coluna de sílicagel e foi eluído com acetato de cicloexano- etila (95: 5) de modo a fornecerum óleo incolor (13, 08 g).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): 8, 41 (1H, t), 8,05 (1 H, dt), 7,90 (1H, dt), 7,48 - 7,34 (5 H, m), 7,19 (1H, t) e 5,37 (2H, s).
b) Preparação de 3- (4-amino-6-metil-1H- indazol-1-il) benzoato defenilmetila
Hidrocloreto de 6-metil-lH- indazol-4- amina (0,5 g, 2,7mmol), 3- iodobenzoato de fenilmetila (0,9 g, 2, 6 mmol), iodeto de cobre (I)(14 mg, 0,07 mmol) carbonato de potássio (1,2 g, 8,68 mmol) e trans- N,N-dimetil-1,2- cicloexanodimaina (20 mg, 0,14 mmol) foram aquecidos juntosem DMF (5 ml), em refluxo, durante a noite. A mistura foi despejada em água(15 ml) e acetato de etila foi adicionado de modo a dissolver o óleo resultante.
A suspensão foi então filtrada através de Celite. A fase orgânica foi separada,combinada com um segundo extrato de acetato de etila, lavadasucessivamente com água e salmoura e então secada com sulfato de sódioanidro e então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (75 g) eluindo com um gradiente de 1 a5% de acetato de etila em diclorometano, de modo a fornecer o compostotítulo como um óleo castanho claro (0,3 g).
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) δ 8, 46 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06(m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7, 49 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7, 38 (m,1H), 6,96 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4, 15 (m, 2H), 2,42 (s, 3 H).
Intermediário 2: 3-4-1 [4- [5- fluoro-2- (metilóxi) fenill-2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentill amino) -6-metil-1H- indazol-l-il) benzoato defenilmetila
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma solução de 2-{2-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-metilpropil}-2- (trifluorometil) oxirano (que pode ser preparado de acordocom a WO 04 / 063163, 350 mg, 1, 2 mmol) em acetonitrila (2 ml) foiadicionada a uma mistura de 3- (4- amino-6-metil-lH- indazol-l-il) benzoatode fenilmetila (357 mg, 1,0 mmol) e triflato de itérbio (III) (124 mg, 0,2mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 85°C, sob nitrogênio, em umaparelho e estufa, durante 18 horas, quando a temperatura foi elevada para100°C e a mistura foi aquecida, sob refluxo vigoroso, durante um períodoadicional de ~21 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente edividida entre diclorometano (50 ml) e bicarbonato de sódio aquoso (50 ml).
A camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano (50 ml) e osextratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio anidro eevaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel usando o Flashmaster II (cartucho de 50 g), eluindo com umgradiente de cicloexano para cicloexan: acetato de etila a 1: 1, durante 40minutos, de modo a fornecer o composto título como um sólido branco (424mg).
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) δ 8, 40 (t, 1H), 8,04 - 8,07 (m,1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (ddd, 1H), 7, 60 (t, 1H), 7,46 - 7, 49 (Μ, 2H), 7,35 -7,43 (m, 4H), 7,17 (dd, 1H), 6, 91 - 6, 99 (m, 2H), 6, 85 (dd, 1H), 5, 70(amplo s, 1H), 5,42 (s, 2H), 3, 87 (s, 3H), 3,35 (d, 1 H), 3,2 (d, 1 H), 2, 88 (d,1 H), 2, 38 (s, 3 H), 2, 28 (d, 1 Η), 1, 46 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H).Intermediário 3: Ácido 3- (4- {["4- [5- fluoro-2- (metilóxi) fenill-2- hidróxi-4-metil-1- (trifluorometil) pentill aminoj -6-metil-lH- indazol-l-il) benzóico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Metodo A: via ester benzilico
3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH- indazol-l-il) benzoato defenilmetila (2,33 g, 3,59 mmol) foi suspenso em etanol (75 ml) e hidrogenadocom agitação vigorosa, em 5 atmosferas, em temperatura ambiente, napresença de 10% de paládio sobre carbono (700 mg) durante 16 horas. Amistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado, de modo aprover o composto título como uma espuma amarelo pálida (1, 85 g).
LCMS: tRET = 4, 06 minutos; MHf = 560
Método B: via éster metílico
3-(4-{[4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trilfuorometil) pentil]amino} -6- metil-ΙΗ- indazol-l-il) benzoato de metila(440 mg, 0,77 mmol) foi agitado em 10% de hidróxido de potássio emmetanol (3 ml) a 40°C. O material de partida é dissolvido à medida em que areação prossegue e a hidrólise foi completada em 1,5 horas, como indicadoatravés de HPLC. A mistura da reação foi então deixada resfriar à temperaturaambiente e o pH foi ajustado para 1 usando HCl 5 M. Água (3 ml) foi entãoadicionada e o produto precipitado foi coletado através de filtração e secadosob vácuo,a 40°C, durante o final de semana, de modo a fornecer compostotítulo com um sólido (351 mg).
LCMS: íret = 3,92 minutos; MH+ = 560
Método C: procedimento em dois estágios de 2-{2-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-metilpropil} -2- (trifluorometil) oxirano
2-{2-[5-Fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-metilpropil}-2-(trifluorometil) oxirano (344,2 g, 1,18 mol) foi adicionado a acetonitrila(1,375 1), seguido pela adição de 3-(4-amino- 6- metil-ΙΗ- indazol-lil)benzoato de metila (333,3 g, 1,18 mol) e trifluorometanossulfonato de ítrio(126, 6 g, 0, 236 mol, 20 mol%). A mistura resultante foi aquecida até orefluxo (83°C) durante 17 horas e 40 minutos e foi então deixada resfriar a 20± 3 °C. Ácido clorídrico (0, 75 M, 3,42 1) foi então adicionado seguido porTBME (1,7 1). A fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi filtradaatravés de Celite. O filtro foi então lavado com TBME (690 ml) e o filtradoorgânico combinado foi novamente lavado, primeiramente com 0,75 M doácido clorídrico (2 χ 3,42 1) e então com salmoura saturada (2,6 1) e filtradoatravés de Celite. Metanol (2,8 1) foi adicionado e a mistura foi concentrada aaté 2,76 1, através da destilação de TBME. A mistura foi então deixadaresfriar a 40 ± 3 °C, e hidróxido de potássio (345 g) foi adicionado. Ahidrólise do éster metílico foi completada em cerca de 1 hora e água (3, 45 1)foi então adicionado e o pH foi ajustado para cerca de 1 usando ácidoclorídrico 5 Μ. O produto foi então extraído em TBME (2 1) e o extrato foifinalmente lavado com salmoura saturada (2,6 1) e filtrado através de Celite. Ofiltro foi lavado com TBME (0, 69 1) e os filtrados orgânicos foramconcentrados até a secura e o produto foi secado in vácuo a 40°C de modo afornecer o composto título (517, 7 g).
LCMS: íret = 3, 93 minuto; MH+ = 560Intermediário 4: N-{[3-(4-{[4-[5-Fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-ΙΗ- indazol-l-il) fenil] carbonil}-N-metil-L-alanina
<formula>formula see original document page 68</formula>
Ν, N-Diisopropiletilamina (0, 149 ml, 0,855 mmol) e HATU(68, 3 mg, O, 18 mmol) foram adicionados a uma solução do ácido 3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil]amino}-6-metil- IH- indazol-1-il) benzóico (96 mg, 0, 171 mmol) em DMF(1 ml) e a solução foi agitada, em temperatura ambiente, sob nitrogênio,durante 10 minutos. N-metil- L- alanina (44, 1 mg, 0,43 mmol) foi adicionadoe a mistura foi agitada em temperatura ambiente, durante 5 dias. A suspensãoresultante foi diluída com metanol e DMSO, de modo a fornecer uma solução,que foi filtrada e purificada através de autopreparação dirigida por massa(Sistema B) de modo a fornecer o composto título (40,9 mg).
LCMS: tRET = 3, 79 minutos; MH+ = 645
Intermediário 5: N-{[3- (4-{[4-[5- Fluoro-2- (metilóxi) fenil-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) fenil]carbonil} -N-metil- D-alanina
Preparado de um modo similar ao Intermediário 4, a partir doácido 3- (4- {[4- [5- fluoro-2- (metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentilamino }-6-metil- 1H- indazol-l-il) benzóico e N- metil-D- alanina
LCMS: tRET = 3, 80 minutos; MHf = 645Intermediário 6: N -{[3- (4-{[4- [5- Fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentilamino} - 6- metil-1H- indazol-l-il) fenil]carbonil}-D- serina
<formula>formula see original document page 69</formula>
Preparado de um modo similar ao Intermediário 4 a partir doácido 3- (4-{[4-[5- fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH- indazol-l-il) benzóicoe D-serina.
LCMS: íret = 3, 84 minutos; MH+ = 647Intermediários 7 e 8 [4-r5-fluoro-2-(metilóxi)fenil1-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometiDpentill carbamato de fenilmetila
<formula>formula see original document page 69</formula>
2- (aminometil)-l,l,l-trifluoro-4-[5-fluor-2- (metilóxi) fenil]-4-metil-2-pentanol racêmico (que pode ser preparado de acordo com a WO03/ 082 827, (894 mg, 2,89 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml).N-(benziloxicarbonilóxi) succinimida (1,08 g, 4,34 mmol) e adicionado e amistura foi agitada durante 5 minutos. Trietilamina (804 μΐ, 5,78 mmol) foiadicionado e a agitação foi continuada durante 3,5 horas, após cujo período detempo a mistura da reação foi lavada com solução de bicarbonato de sódiosaturada e evaporada in vácuo. A purificação do resíduo através deFlashmaster II usando um cartucho de sílica de 100 g e um gradiente decicloexano: EtOAc de 100: 0 a 0: 100 durante um período de 1 hora forneceuo produto racêmico como um óleo (1,12 g). Este óleo foi aplicado a umacoluna Chiralpak AD de 2 pol. χ 20 cm (5,08 cm χ 20 cm), eluída comheptano: IPA a 97, 5: 2, 5 em uma taxa de fluxo de 75 ml/ minuto, de modo afornecer o Intermediário 7 (isômero 2 R, 443 mg) após cerca de 42 minutos eIntermediário 8 (isômero 2 S, 441 mg) após cerca de 60 minutos.Intermediário 7 (isômero 2R): HPLC quiral analítico (coluna Chiralpak ADde 25 χ 0,46 cm, heptano: IPA a 97,5: 2,5 eluindo a 1 ml/ minuto): cerca de 8minutos.
LCMS: tRET = 3, 75 minutos; MH+ = 444.
Intermediário 8 (isômero 2S): HPLC quiral analítico (coluna Chiralpak AD,25 χ 0,46 cm, heptano: IPA a 97, 5: 2, 5, eluindo em 1 ml / minuto): cerca de9,8 minutos
LCMS: tRET = 3, 75 minutos; Affl+ = 444.
Intermediários 9 e 10: 1,1,1- Trifluoro-4- [5-fluoro-2- (metilóxi) fenil-4-metil-1- ({[(IR) --- 1- feniletill amino) metil) -2- pentanol
<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução agitada de 2-{2-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-metilpropil}-2-(trifluorometil) oxirano (que pode ser preparada de acordocom a WO 04/ 063163, 600 mg, 2,05 mmol) em EtPOH anidro (3 ml) foiadicionado (R)- (+) -1-feniletilamina (1,31 ml, 10,3 mmol). A mistura dareação foi então agitada e aquecida a 50°C, sob nitrogênio, durante a noite eentão durante 5 dias, resfriada à temperatura ambiente e evaporada in vácuo.O resíduo foi aplicado a 70 g de cartucho de sílica SPE e eluído com 0,5% deNH3 em tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas invácuo, de modo a fornecer um óleo incolor (991,4 mg) 710 mg deste óleoforam separados através de HPC quiral em uma coluna Chiralpak AD de 2pol. χ 15 cm (5,08 cm χ 15 cm), eluídos com 25% de acetonitrila/ 0,25 M defosfato de amônio (pH 4, 9) com uma taxa de fluxo de 70 ml/ minuto, demodo a fornecer o Intermediário 9 (isômero 2 S, 230 mg) após 17,5 minutos eo Intermediário 10 (isômero 2 R, 200 mg) após 24, 8 minutos.Intermediário 9 (Isômero 2 S):
A estrutura de raio X do cristal único sobre um cristalortotrômbico obtido pela evaporação lenta de acetato de etila estabeleceu aconfiguração 2 S.
LCMS: íret= 2, 81 minutos; MH+ = 414Intermediário 10 (Isômero 2R):
LCMS: íret = 2, 91 minutos; MHf= 414Intermediário 11: (2R)-2-f AminometiQ-1,1,1 -trifluoro-4- r5-fluoro-2-(metilóxi) fenil~|-4-metil-2-pentanol
<formula>formula see original document page 71</formula>
Método A: via [4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] carbamato de (2 R)-fenilmetila
[4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] carbamato de (2R) - fenilmetila (343 mg, 0, 774mmol) foi dissolvido em EtOH (25 ml) e hidrogenado em 10 de peládio sobrecarvão (34 mg), em temperatura ambiente, e 3 bar durante 4 horas. Ocatalisador foi removido por filtração através de Celite e o filtrado foievaporado in vácuo, de modo a fornecer o composto do título como um sólidocinza (213 mg), que foi usado sem purificação adicional.
LCMS: tret = 2, 38 minutos; MH+ = 310
Dicroismo Circular (Comprimento da célula: 0,5 cm:Concentração: 230 μΜ)
221,0 nm (de = - 1,25) e 280,4 nm (de = - 0,76)
Método B: via (2 R)-1,1,1- trifluoro-4- [5- fluoro-2- (metilóxi)fenil] -A- metil-2- (([(IR)-I- feniletil] amino} metil) -2- pentanol
(2R)-1,1,1 -Trifluoro-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-4-metil-2-( {[(1R)-1 -feniletil]amino}metil)-2- pentanol (200 mg, 0,48 mmol) foidissolvido em EtOH (8 ml) e hidrogenado com 10% de paládio sobre carvão(100 mg) a 53 psi (365,7 KPa) e temperatura ambiente durante 16 horas. Ocatalisador foi removido por filtração através de Celite. O Celite foi lavadovárias vezes com EtOH. O filtrado foi evaporado in vácuo, de modo afornecer o composto título como um óleo amarelo (158 g), que foi usado sempurificação adicional.
LCMS: te = 2, 38 minutos; MHf = 310
Dicroísmo Circular (Comprimento da Célula: 0, 5 cm;
Concentração: 230 μΜ)
222,0 nm (de = - 0,96) e 280, 8 nm (de = - 9, 69)
Intermediário 12: Ácido 3-(2-|"(2,6-Dibromo-4-metilfenil) metilideno]hidrazino) benzóico
Método A:
2,6- Dibromo-4-metilbenzaldeído (14,74 g, 53 mmol) e ácido3- hidrazinobnzóico (8,07 g, 53 mmol) foram suspensos em metanol (250 ml)e aquecido em refluxo durante nitrogênio durante 2 horas. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente e então resfriada em gelo e o precipitado foicoletado por filtração, lavado com metanol gelado (aproximadamente 2 χ 50ml) e secado in vácuo, de modo a fornecer o composto título (19,8 g).
LCMS: tREi = 4, 07 minutos; MH+ = 411/413/415
Método B:
2,6-Dibromo-4-metilbenzaldeído (1500 g, 5,39 mol) e ácido 3-hidrazinobenzóico (820, 2 g, 5, 39 mol) foram suspensos em metanol (12, 751) sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido a 40°C. Após 2 horas, oaquecimento foi interrompido e a mistura da reação foi resfriada a 0°C eagitada durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado e lavado com metanolresfriado (1,5 1) e secado in vácuo a 55°C, de modo a fornecer o compostotítulo (2121,8 g).
Intermediário 13: 3-{2-[(2, 6-dibromo-4-metilfeniD metilideno] hidrazino)benzoato de fenilmetila
<formula>formula see original document page 73</formula>
Carbonato de potássio (7,41 g, 53, 61 mmol) foi adicionado auma solução do ácido 3-{2-[(2,6-dibromo-4-metilfenil) metilideno]hidrazino} benzóico (19, 4 g, 44, 65 mmol) em DMF seco (200 ml). Brometode benzila (5, 42 ml, 45, 6 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 15 horas e então dividida entre acetato deetila (500 ml) e água (500 ml). A fase orgânica foi separada, combinada comum segundo extrato de acetato de etila (300 ml), lavada sucessivamente comágua (4 χ 500 ml) e salmoura (300 ml), secada com sulfato de sódio anidro,evaporada e adicionalmente secada, sob vácuo, de modo a fornecer ocomposto título (23, 2 g).
LCMS: íret = 4, 51 minutos; MH+ = 501. 503. 505.
Intermediário 14: 3-(4-bromo-6-metil-lH- indazol-l-il) benzoato defenilmetila
<formula>formula see original document page 73</formula>
3-{2-[(2,6- dibromo-4-metilfenil) metilideno] hidrazino}benzoato de fenilmetila (10, 04 g, 20 mmol), fosfato de tripotássio (10,61 g,50 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (575 mg, 1 mml) eBINAP racêmic (623 mg, 1 mml) foram dissolvidos em dioxano (200 ml) eaquecidos, sob refluxo, durante 48 horas, em uma atmosfera de nitrogênio. Amistura foi então resfriada e dividida entre diclorometano e ácido clorídricodiluído (cerca de 300 ml de cada). A fase orgânica foi separada, secada comsulfato de sódio anidro e evaporada. O produto bruto foi combinado com omaterial obtido a partir de uma reação similar (8,9 g de entrada de 3-{2-[(2,6-dibromo-4-metilfenil) metilideno] hidrazino} benzoato de fenilmetila epurificada através de cromatografia em sílica gel usando o Flashmaster II(cartuchos de 2 χ 50 g), eluindo com um gradiente de cicloexano:diclorometano de 100: 0 a 0: 100 durante 40 minutos. As frações contendo oproduto foram combinadas e evaporadas, de modo a fornecer um óleocastanho, que foi solidificado mediante agitação com éter dietílico. A lavagemcom éter (3x15 ml) forneceu o composto título como um sólido bege (10, 2g).
LCMS: tREi = 4, 37 minutos; MHf = 421 / 423
Intermediário 15: 3-(4-(Γ(2 R)-4-r5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometiQ pentil] amino} -6-metil-1 H-indazol-1 -il) benzoato defenilmetila
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma mistura de (2R)-2-(aminometil)-l,l,l-trifluoro-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-4-metil-2- pentanol (54,7 mg, 0, 177 mmol), 3-(4-bromo-6-metil-lH-indazol-1-il) benzoato de fenilmetila (65, 3 mg, 0, 155mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (14,2 mg, 0,217 mmol) emtolueno anidro (0,9 ml) foi aquecida em um reator de microondas a 120°C(ajuste de potência a 400 Watts, 30 segundos de pré- agitação) durante 15minutos. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi dividido entre água eacetato de etila (40 ml de cada). A fase orgânica foi separada, lavada comsalmoura, secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada e purificadaatravés de autopreparação dirigida por massa (Sistema B). As fraçõescontendo o produto foram divididas entre diclorometano e bicarbonato desódio aquoso. A camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano eos extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água esalmoura, secados através de uma frita hidrofóbica e evaporados, in vácuo, demodo a fornecer o composto título (18,8 mg).
LCMS: ϊκετ = 4, 31 minutos; MH+ = 650
Intermediário 16: Ácido 3-(4-{[(2 R)-4-r5-Fluoro-2-(metilóxi)fenil1-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino|-6-metil-lH- indazol-l-il)benzóico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Método A:
3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6- metil-IH-indazol-l-il) benzoato defenilmetila (18, 8 mg, 0,029 mmol) em metanol (0, 6 ml) foi hidrogenado em50 atmosferas a 25°C com 10% de paládio sobre carbono (700 mg) usandoum cubo Η. O metanol foi evaporado de modo a fornecer o composto títuloimpuro (11,8 mg), que foi usado sem purificação adicional.
LCMS: W = 4,03 minutos; MH+ = 560
Método B:
Uma solução de 3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-1 H-indazol-1 -il)benzoato de metila (400 mg, 0,7 mmol) em metanol (16 ml) foi agitada emtemperatura ambiente. Uma solução de hidróxido de sódio 2 M (5 ml) foiadicionada e a mistura resultante foi agitada, em temperatura ambiente,durante a noite. O pH foi então ajustado para cerca de 1, usando HCl 1 M, demodo a formar uma suspensão bege, que foi extraída em TBME (15 ml). Afase orgânica foi então lavada sucessivamente com bicarbonato de sódiosaturado (10 ml) e salmoura saturada (10 ml). A fase orgânica foi entãosecada com sulfato de sódio anidro e concentrada de modo a fornecer ocomposto título com um sólido (331 mg).
LCMS: tRET = 3, 91 minutos; MH+ = 560
Intermediário 17: Acido 4-[5-Fluoro-2-(metilóxi)fenill-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanóico
<formula>formula see original document page 76</formula>
Manganês (109,2 g, 1,99 mol) foi suspenso em THF seco (630ml) e tratado com uma solução de cloreto de zinco 0,5 M em THF (168 ml) ea mistura foi aquecida sob refluxo. 3-Bromo-2-metil-l-propeno (2,1 ml, 20,8mmol) foi adicionado em refluxo (conteúdos a 66°C) seguido por umalavagem em linha de THF (14 ml). Esta mistura foi então agitada durante 57minutos. Uma solução de 3-bromo-2-metil-l-propeno (207 g, 1,53 mol) e3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoato de etila (140 g, 0,82 mol) foi dissolvido emTHF (560 ml) sob uma atmosfera de N2 e então adicionado a 3 ml/ minuto àmistura, sob refluxo. Quando 10% desta solução foram adicionados, abatelada foi resfriada a 50°C e a adição foi interrompida e analisada através deRMN 19F, de modo a verificar a formação de 2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)-4-pentenoato de etila. Os 90% remanescentes da soluçãoacima foram então adicionados, durante 4 horas, sob refluxo *. A mistura foientão aquecida sob refluxo durante 1 hora e então a camada ajustada para20°C e a mistura agitada a 20°C durante a noite. (* A adição de 3-bromo-2-metil-l-propeno e 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoato de etila em THF foiverificada ser altamente exotérmica e poderia potencialmente conduzir a umapressurização do vaso perigosa. Esta reação é conduzida, de um modo maisseguro, através da iniciação da reação pela adição de uma pequena quantidadede 3-bromo-2-metil-l-propeno, em refluxo, e então resfriamento a 55°C, antesda adição do material remanescente, com amostragem múltipla e monitoraçãoatravés de RMN, de modo a assegurar o acúmulo de 3,3,3- trifluoro-2-oxopropanoato de etila não alcance níveis inseguros).
A mistura da reação foi então diluída com acetato de etila(1400 ml) e então resfriada a 0°C (camisa ajustada a O0C). Uma solução de27% ρ/ν de cloreto de amônio (700 ml) foi adicionada durante 24 minutos e aemulsão resultante foi agitada a abaixo de 4,9°C durante 56 minutos. Ácidoclorídrico (700 ml) foi adicionado a entre 1 e 5°C durante 54 minutos. Amistura bifásica foi então agitada a 5°C durante 20 minutos e as fasesseparadas a 5°C. Uma amostra da fase orgânica superior foi analisada atravésde 19F e TMN 1H, de modo a verificar quanto à formação de 2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)-4- pentenoato de etila. A solução foi deixada emrepouso durante 1 hora e 11 minutos. A fase orgânica foi lavadasucessivamente com 25% de salmoura aquosa p/v (560 ml), 9% p/v debicarbonato de sódio aquoso (560 ml) e 25% ρ/ν de salmoura aquosa (560ml) e deixada em repouso durante a noite a 20° C. A fase orgânica foi entãoconcentrada a 560 ml, através de destilação atmosférica. l-Fluoro-4-(metilóxi) benzeno (518 g, 4,1 mol) foi adicionado e a solução colocada sobvácuo médio e quando foram alcançados 150 mbar, a mistura foi aquecida a87°C muito lentamente. A mistura foi então concentrada para 630 ml emantida em um vácuo de 135 mbar e em uma temperatura de 90°C durante1,2 horas e o vácuo foi liberado antes do resfriamento a 20° C. (2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)-4- pentenoato de etila não foi isolado mas foi usadodiretamente no próximo estágio).
Cloreto de alumínio (231 g, 1, 73 mol) foram adicionados àmistura em cinco porções iguais, com intervalos de 10 minutos, mantendo atemperatura a de 20- 50°C durante esta adição. A mistura foi então agitada a20°C durante a noite e a mistura foi resfriada a I0C (camisa a ajustada - 2°C) eresfriada subitamente com a adição lenta de IMS (140 ml) a de 3 ± 3°Cdurante 1 hora, TBM (840 ml) foi então adicionado a de 5 ± 5°C (4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanoato de etila nãofoi isolado, mas foi usado diretamente no próximo estágio).
A fase orgânica contendo 4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil- 2- (trifluorometil) pentanoato de etila foi concentrada a 590ml através de destilação atmosférica, antes da diluição com metanol (2800ml),o vaso foi então resfriado (camisa ajustada a 60°C). A camisa foi entãoajustada para 20°C e deixada em repouso durante a noite. Esta solução foientão novamente concentrada através de destilação atmosférica a 80°C para1120 ml, antes do resfriamento a 20°C. Flocos de hidróxido de potássio (231g, 4,1 mol) foram adicionados em duas porções iguais, cm agitação, com umintervalo de 10 minutos de agitação entre cada adição, mantendo atemperatura em de 20- 50°C. A suspensão foi então aquecida em refluxodurante 53 minutos, e então resfriada a 20°C e diluída com água (1260 ml). Asolução metanólica aquosa foi lavada com tolueno (2 χ 840 ml) e a faseaquosa contendo sal de potássio do ácido 4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanóico foi separada e deixada emrepouso durante a noite. A fase aquosa foi então diluída com TBME (700 ml)antes do ajuste do pH para 1 através da adição lenta de HCl 5 M (875 ml),durante 45 minutos, em uma temperatura de 20 ± 5°C (a camisa foi ajustada a15°C). A mistura foi então ajustada durante 20 minutos e as fases foram entãoseparadas. A fase orgânica foi lavada com 25% ρ/ ν de salmoura aquosa (560ml) e então diluída cm isooctano (2100 ml) e concentrada a 840 ml através dedestilação atmosférica. TBME (140 ml) foi então adicionado e a soluçãoresultante foi aplicada a uma coluna de sílica (238 g, pré- eluída com umamistura de isooctano/ TBME (6: 1, 980 ml) e eluída com isooctano / TBME(6: 1, 1960 ml). As frações contendo o produto foram diluídas com isooctanoadicional (980 ml) antes da concentração a 1680 ml através de destilaçãoatmosférica. A solução foi então resfriada a 54°C e semeada com cristais doácido 4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentanóico (21 mg). A cristalização ocorreu após 5 minutos e a suspensãoresultante foi agitada a 53 °C, durante 30 minutos, antes do resfriamento a20°C, e foi então deixada em repouso durante o final de semana. A suspensãofoi então agitada a 20°C durante 20 minutos e o produto foi coletado atravésde filtração e lavado com isooctano (2x210 ml) a 20°C. O produto foi entãosecado in vácuo a 40°C, durante 24 horas, de modo a fornecer o compostotítulo como um sólido cristalino bege (136, 1 g).
LCMS: íret = 1, 02 minutos; MH" = 323.
146 g de material racêmico, preparado de um modo similar, foiseparado em seus enanciômeros através de HPLC quiral usando um sistemade HPLC Prep Varian SD- 2, ajustado com uma coluna de HPLC preparativocom 50 mm de i. d. χ 244 mm, com uma fase estacionária quiral micrônicaChiralpak AD 20. O racemato foi dissolvido em 95: 5: 0,05 de heptano:etanol: ácido trifluoroacético (de um modo típico 8, 5 g em 80 ml) para ainjeção sobre a coluna. A coluna foi eluída com 95: 5: 0,5 de heptano: etanol:ácido trifluoroacético, em uma taxa de fluxo de 118 ml/ minuto. O primeiroenanciômero 2S que eluiu foi coletado como uma fração eluindo, de um modotípico, entre 4,2 minutos e 6,0 minutos. Uma fração mista foi coletadaeluindo, de um modo típico, de 6,0 minutos a 6,6 minutos. O segundoenanciômero 2 R que eluiu foi coletado em uma fração, que eluiu, de ummodo típico, entre 6,6 minutos e 10 minutos. As frações foram evaporadas enovamente processadas pelo mesmo método. A evaporação de fraçõescontendo o primeiro enanciômero que eluiu forneceram o Intermediário 17- Aácido (2S)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanóico como um sólido (66 g) contendo < 0, 5% do enanciômero oposto.A evaporação de frações contendo o segundo enanciômero que eluiu foramevaporadas de modo a prover o Intermediário 17- B ácido (2R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanóico como umsólido (64 g) contendo < 0,5% do enanciômero oposto.
Intermediário 17 A (enanciômero 2 S) HPLC quiral analítico colunaChiralpak AD de 25 χ 0, 46 cm, a 95: 5: 0,5 de heptano: etanol: ácidotrifluoroacético, eluindo a 1 ml/minuto, temperatura de coluna 20°C): Iret = 5,2 minutos
Intermediário 17-B (enanciômero 2 R) HPLC quiral analítico (colunaChiralpak AD de 25 χ 0,46 cm, a 95: 5: 0,05 de heptano: etanol: ácidotrifluoroacético, eluindo a 1 mol/ minuto, temperatura de coluna 20°C): Iret =6,6 minutos
Intermediário 18: (2 R)- 4-["5-Fluoro-2-( metilóxi) fenil]-4-metil-2-(trifluorometil)-1,2-pentanodiol
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma solucao de hidreto de aluminio e litio (1 M emtetraidrofiirano, 12,6 ml, 12,6 mmol) foi introduzida ao interior de um frasco,sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi aquecida a 50 °C, sobnitrogênio. Acido (2R) -N- [5- fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-l-(trifluorometil) pentanóico (2 g, 6,17 mmol) em tetraidrofurano (4 ml) foientão adicionada, em gotas, usando uma bomba de seringa (taxa de adição de50 ml/ hora). A solução foi então agitada durante 13 horas a 50°C. A misturada reação foi resfriada a 0°C e subitamente resfriada com uma baixa adição(taxa de adição de 10 ml/ h) de água (0,5 ml), mantendo a temperatura abaixode 5°C. Uma vez interrompida a evolução de gás, a solução turva foi deixadaaquecer a 20°C e foram adicionados 15% de solução de hidróxido de sódioaquosa (0,5 ml) seguido por água (1,5 ml), em gotas (taxa de adição de 40 ml/h). A suspensão foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente,filtrada, e os sais inorgânicos foram lavados duas vezes com acetato de etila(2 χ 10 ml). Os líquidos orgânicos foram então lavados sucessivamente comsolução de bicarbonato de sódio aquosa a 7,5% (20 ml) e salmoura saturada(20 ml). O líquido orgânico foi dividido em duas quantidades iguais, aprimeira metade sendo concentrada até a secura, de modo a fornecercomposto título (851 mg) e a segunda metade foi novamente cristalizada apartir de metil- cicloexano, de modo a fornecer o composto título (595 mg).
LCMS (antes da recristalização) íret = 3,26 minutos; MH+ = 311.
Intermediário 19: (2 R)-2- (2- [5- Fluoro-2- (metilóxi) fenil-2-metilpropil) —2- (trifluorometil)oxirano
<formula>formula see original document page 81</formula>
Trietilamina (8,2 ml, 58,8 mmol) foi adicionado a uma soluçãode (2R)-4- [5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-4- metil-2-(trifluorometil)-l,2-pentanodiol (3,4 g, 10,9 mmol) em DCM (34 ml). Esta solução foi entãoresfriada a 0°C e cloreto de metanossulfonila puro (1,1 ml, 15, 3 mmol) foiadicionado durante 5 minutos, mantendo a temperatura em de 0- 5°C. Asuspensão resultante foi agitada a de 0-5°C, durante 15 minutos, antes doaquecimento a 20 °C. A mistura da reação foi então deixada em agitaçãodurante a noite. Cloreto de metanossulfonila puro adicional (0,84 μl, 0,1 eq.)foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 15minutos. A mistura da reação foi então lavada sucessivamente com HCl 1 M(3 χ 12 ml), bicarbonato de sódio aquoso a 9% (12 ml) e água (12 ml) antesda evaporação até a secura, de modo a fornecer o composto título, 3,08 g.
HPLC quiral analítico (coluna Chiralcel OD- H 25 χ 0,46 cm,100 % de heptano eluindo a 1 ml/ minuto, temperatura de coluna 30°C): t ret= 5,5 minutos, pureza 99, 8 % (enanciômero 2 S, t Ret = 5,1 minutos).Intermediário 20: Ácido 3- (4-Bromo-6-metil-lH- indazol-l-il) benzóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma solução do ácido 3-{2-[(2, 6- dibromo-4-metilfenil)metilideno]hidrazino}benzóico (1050 g) em DMF (3,46 1) foi resfriada a10°C, sob nitrogênio. Uma solução de lítio bis(trimetilsilil) amida (1 M emTHF, 6,34 1) foi então adicionada, ao mesmo tempo em que a temperatura eramantida abaixo de 15°C. A solução agitada foi então aquecida a 70 ± 3°Cdurante 64 horas e então a mistura da reação foi resfriada a 5°C e subitamenteresfriada, de um modo seqüencial, com a adição lenta de água (4,2 1), ácidoclorídrico 5 M (2,62 1) e água (3,68 1). A suspensão resultante foi agitada a5°C durante 1 hora e 34 minutos, filtrada e lavada sucessivamente com águapurificada (lie então 2,1 1 a 5 ± 5°C) e metanol (2 χ 1 1 a 5 ± 5°C). O sólidofoi secado in vácuo a 50°C de modo a fornecer composto título (742, 9 g).
LCMS: tRjET = 3, 71 minutos; MHf = 331, 333
Intermediário 21: Acido 3-(4-amino-6-metil-lH- indazol-l-il) benzóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma suspensão do ácido 3- (4-bromo-6-metil-lH- indazol-1-il) benzóico (1450,5 g, 4, 38 mol) e iodeto de cobre (I) (42,47 g, 0,22 mol, 5mol%) em amônia aquosa (0,88 sg, 13,5 1) foi aquecido em um vaso sobpressão vedado até que fosse gerada uma pressão de 7 Bar ± 0,3 (temperaturado conteúdo ~ 78°C). A agitação foi continuada durante um período de cercade 2 dias. A mistura da reação foi resfriada a 20°C e então carregada em umReator Laboratorial Controlado, ajustado com um purificador de HCL 5 Μ. Asolução foi aquecida em refluxo de modo a remover a amônia em excessoatravés da elevação gradual da temperatura do conteúdo para > 90CC - pH doponto terminal 7,87. A mistura da reação foi então resfriada a 60 ± 3°C eácido acético (725 ml, 12,7 mol) foi adicionado lentamente, de modo a formarum precipitado - pH do ponto terminal = 5, 68. A batelada foi resfriada a 5 ±3°C e agitada durante 825 minutos. A suspensão foi filtrada e lavada comágua (3 χ 4, 5 1). O sólido foi secado in vácuo a 50°C, de modo a fornecer ocomposto título (112, 3 g).
LCMS: tRET = 2,93 minutos; MHf = 268
Intermediário 22: 3-(4-amino-6-metil-lH-indazol-l-il) benzoato de metila
<formula>formula see original document page 83</formula>
Cloreto de acetila (1000 ml, 11, 5 mol) foi adicionadolentamente a metanol frio (10,84 1 a 0 ± 3°C), sob uma atmosfera denitrogênio, ao mesmo tempo em que a temperatura era mantida abaixo de 5°C.A mistura da reação foi agitada durante um período adicional de 35 minutos ade 0 ± 3°C e então o ácido 3-(4-amino-6-metil-lH- indazol-l-il) benzóico(1084,2 g, 4,06 mol) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida, emrefluxo, durante 2, 5 horas e então o volume foi reduzido, através dedestilação, a aproximadamente metade do volume. Acetato de isopropila (10,84 1) foi adicionado, mantendo-se a temperatura acima de 50°C e atemperatura foi mantida a 60°C durante 1 hora. A solução foi resfriada a O0Cdurante um período de 3 horas e curada a de 3 ± 3 0C durante cerca de 10horas. O precipitado foi filtrado e lavado com uma mistura de acetato deisopropila: metanol resfriado (cerca de 10:1, 3,26 1, e de 3 ± 3°C) e entãoacetato de isopropila resfriado (2,1 1 a 3 ± 3°C). O sólido foi então secado invácuo a 55°C, de modo a fornecer o composto título como o seu sal dehidrocloreto (933, 2 g): LCMS: íret = 3,20 minutos; MH+ = 282 minutos.Uma proporção deste material (874, 1 g, 2,76 mol) em uma mistura de água5,28 1) e 2-metiltetraidrofurano (8,7 1) foi tratada com hidróxido de sódio (1Μ, 2720 ml e então 2 Μ, 13 ml) (até que fosse alcançado um pH = 7). A faseorgânica foi separada e lavada com água (6,1 1) e os extratos da camadaaquosa novamente extraídos com 2-metiltetraidrofurano (4, 4 1). Os extratosorgânicos combinados foram evaporados até próximo à secura e então tolueno(4, 4 1) foi adicionado e a mistura foi evaporada, de modo a fornecer ocomposto título (767, 4 g).
LCMS: íret = 3,17 minutos; MH+ = 282.
Intermediário 23: 3-(,4-(["4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} —6-metil-1 H-indazol-1 -il) benzoato de metila
<formula>formula see original document page 84</formula>
2-{2-[5-Fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-metilpropil}-2-(trifluorometil) oxirano (que pode ser preparado de acordo com a WO 04 /063163,96 mg, 0,33 mmol), 3-(4-amino-5-metil-lH-indazol-1-il) benzoato demetila (85 mg, 0,3 mmol e trifluorometano sulfonato de itérbio (28 mg, 0,045mmol) foram agitados em acetonitrila (0,4 ml) com algumas peneirasmoleculares. A mistura resultante foi então aquecida até o refluxo (80°C)durante a noite e então deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura foientão despejada em acetato de etila (5 ml) e lavada sucessivamente combicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura aquosa. A fase orgânica foiseparada, secada com sulfato de sódio anidro, e então concentrada e o resíduopurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (10 % de acetatode etila em cicloexano) de modo a fornecer o composto título como um sólidobranco (75 mg).
LCMS: íret = 4,08 minutos; MH+ = 574.Intermediário 24: 3-Í4- (IT2RV4- Γ5- fluoro-2- (metilóxi) fenill-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino I-6-metil-IH- indazol-l-il) benzoato demetila(2 R)-2- {2-[5-Fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-metilpropil}-2-(trifluorometil) oxirano (530 mg, 1,81 mmol) foi adicionado a acetonitrila (2,5 ml), seguido pela adição de 3-(4-amino-6-metil-l H-indazol-l-il) benzoatode metila (590 mg, 2,1 mmol) e trifluorometanossulfonato de ítrio (197 mg,0,37 mmol), em temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura resultante foi então aquecida até o refluxo (83°C durante a noite, eentão deixada resfriar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (7ml). A mistura foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio saturado(10 ml) e água (10 ml), secada e concentrada. O resíduo foi então purificadoatravés de cromatografia de coluna (10% de acetato de etila em cicloexano)de modo a fornecer, após a concentração, o composto do t'titulo (540 mg).
LCMS: tREx = 4,08 minutos; MHf = 574.
Exemplo 1: N- (2- Amino-2- oxoetil)—3- (4- ([4-[5- fluoro-2- (metilóxi)fenil]-2- hidróxi—4-metil-2- (trifluorometil) pentil") amino}-6- metil-lH-indazol-l-il) benzamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
N,N-diisopropiletilamina (0,109 ml, 0, 625 mmol) foramadicionados a uma solução do ácido 3- (4- {[4- [5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6- metil-ΙΗ- indazol-l-il)benzóico (70 mg, 0,125 mmol) e HATU (47,5 mg, 0,125 mmol) em DMF (2,5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos.Hidrocloreto de glicina (34, 6 mg, 0, 313 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite e então dividida entre HCl 2M (50 ml) e acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavadacom bicarbonato de sódio aquoso (50 ml) secada com sulfato de sódio anidroe evaporada, de modo a fornecer o produto bruto, que foi purificado atravésde autopreparação dirigida por massa (Sistema B), de modo a fornecer ocomposto título (62, 5 mg).
LCMS: íret = 3,59 minutos; MH+ = 616.
Este material racêmico foi resolvido por HPLC quiral em umacoluna Chiralpak AD de 2 pol. χ 20 cm, eluída com heptano: EtOH 2: 8, comuma taxa de fluxo de 75 ml/ minuto, de modo a prover o Exemplo 10- A(enanciômero A, 15, 2 mg) e Exemplo I-B (enanciômero B, 17,5 mg)
Exemplo I-A (enanciômero A): HPLC quiral analítico (colunaChiralpak 25 χ 0, 46 cm, heptano: EtOH 2: 8 eluindo a 1 ml / minuto): íret —6, 7 minutos
LCMS: tRET = 3,60 minutos; MH+ = 616.
Exemplo I-B (enanciômero B): HPLC quiral analítico (coluna
Chiralpak AD 25 χ 0, 46 cm, heptano: tOH a 1: 9 eluindo em 1 ml/ minuto):
íret =11,3 minutos
LCMS: tRET = 3,60 minutos; MH+ = 616.
Exemplo 2: N- (2- Amino-2- oxoetil)-3- (4- {\4- -["5- fluoro-2- (metoilóxi)fenill -2- hidróxi -4-metil—2- (trifluorometiO pentill amino)-6-metil- IH-indazol-l-il) - N-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
Preparado de um modo similar ao Exemplo 1, a partir do ácido3-(4-{[4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4- metil-2-(trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-l H- indazol-l-il) benzóico e hidrocloreto desacosinamida.LCMS: íret = 3,57 minutos; MKf = 630.
86,2 mg deste material racêmico foram resolvidos por HPLCquiral em uma coluna Chiralpak AD e 2 pol. (5, 08 cm) χ 20 cm, eluída comheptano: EtOH a 4: 6, com uma taxa de fluxo de 75 ml/ minuto, de modo aprover o Exemplo 2- A (enanciômero A, 28,7 mg) e Exemplo 2 - B(enanciômero B, 31,5 mg).
Exemplo 2-A (enanciômero A): HPLC quiral analítico (colunaquiralpaK 25 χ 0, 46 cm, heptano: EtOH a 4: 6, eluindo em 1 ml / minuto):íret = 10, 9 minutos
LCMS: íret = 3,58 minutos; MH+= 630.
Exemplo 2-B (enanciômero B): HPLC quiral analítico (colunaChiralpaK de 25 χ 0, 46 cm, heptano: EtOH a 4: 6, eluindo em 1 ml/ minuto)::íret = 19, 1 minutos
LCMS: W = 3,58 minutos; MH+ = 630.
Exemplo 3: Ν-Γ(1 R)-2-Amino-l-metil-2- oxoetill -3- (4-ΙΓ4- Γ5- fluoro-2-(metilóxi) fenill—2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino|-6-metil-ΙΗ- ndazol-l-il) benzamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
Preparado de um modo similar ao Exemplo 1, a partir do ácido3-(4-{[4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4- metil-2-(trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-1H- indazol-1-il) benzóico e hidrocloreto de D-alaninamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
95,8 mg deste material racêmico foram resolvidos por HPLCquiral em uma coluna Chiralpak AD e 2 pol. (5,08 cm) χ 20 cm, eluída comheptano: EtOH a 2: 8, com uma taxa de fluxo de 75 ml/ minuto, de modo aprover o Exemplo 3-A (diastereômero A, 42,4 mg) e Exemplo 3-B(enanciômero B, 45,2 mg).
Exemplo 3-A (diastereômero A): HPLC quiral analítico(coluna ChiralpaK 25 χ 0, 46 cm, heptano: EtOH a 2: 8, eluindo em 1 ml /minuto): íret = 5, 1 minutos
LCMS: íret = 3,66 minutos; MH+ = 630.
Exemplo 3-B (diastereômero B): HPLC quiral analítico(coluna ChiralpaK de 25 χ 0, 46 cm, heptano: EtOH a 4: 6, eluindo em 1 ml/minuto):: íret = 10,9 minutos
LCMS:tREi = 3,66 minutos; MH+ = 630.
Exemplo 4: N-[(lS)-2-Amino-l-metil-2-oxoetil1-3- (4- {[4- [5- fluoro-2-(metilóxi) fenill- 2- hidróxi-4- metil-2-(trifluorometil) pentill amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) benzamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Preparado de um modo similar ao Exemplo 1, a partir do ácido3-(4-{[4-[5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-lH- indazol-l-il) benzóico ehidrocloreto de L-alaninamida com o Sistema A usado para a purificação porautopreparação dirigida por massa.
LCMS: tRET = 3,53 minutos; MHf = 630.
Exemplo 5: N-( 2-Amino-1,1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4- (4- {4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentilamino}-6- metil-IH- indazol-l-il) benzamida<formula>formula see original document page 89</formula>
Preparado de um modo similar ao Exemplo 1, a partir do ácido3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-lH- indazol-l-il) benzóico e 2-metilalaninamida.
LCMS: íret = 3,70 minutos; MH+ = 644.
16 mg desse material racêmico foram resolvidos pelo HPLCquiral analítico em uma coluna AD ChiralpaK 25 χ 2 cm, com heptano: EtOHa 1: 1 com uma vazão de 15ml/min para fornecer Exemplo 5-A (enanciômeroA, 6,0 mg) e Exemplo 5-B (enanciômero B, 5,2 mg)
Exemplo 5-A (enanciômero A): HPLC quiral analítico (colunaChiralpaK de 25 X 0,46 cm, heptano: EtOH a 1: 1, eluindo em 1 ml/ minuto)::íret = 14,8 minutos
LCMS: tRET = 3,58 minutos; MH+ = 644.
Exemplo 5-B (enanciômero A): HPLC quiral analítico (colunaChiralpaK de 25 χ 0,46 cm, heptano: EtOH a 1:1, eluindo em 1 ml/ minuto)::tRET = 23,8 minutos
LCMS: tRET = 3,58 minutos; MHf = 644.
Exemplo 6: 1-(Γ3-(4-(Γ4- r5-Fluoro-2-(metilóxi) fenill-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentill aminol-6- metil-1 H-indazol-1 -il) fenil~)carbonil)-L-prolinamida
Preparado de um modo similar ao Exemplo 1, a partir do ácido3-(4-{[4-[5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-lH- indazol-l-il) benzóico e L-prolinamida com o Sistema A usado para a purificação por autopreparaçãodirigida por massa.
LCMS: íret = 3,52 minutos; MH+ = 656.
Exemplo 7: 1- ([3- (4- ([4- [5- Fluoro-2- (metilóxi) fenill—2- hidróxi-4-metil-2- ftrifluorometil) pentill aminol -6- metil-1Η- indazol-1-il) fenil]carbonil) -D- prolinamida
Preparado de um modo similar ao Exemplo 1, a partir do ácido3-(4-{[4-[5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-lH- indazol-l-il) benzóico e D-prolinamida.
LCMS: íret = 3,63 minutos; MH+ = 656.
118,8 mg desta mistura de diastereômeros foi resolvida atravésde HPLC quiral em uma coluna ChiralpaK AD de 2 pol. (5,08 cm) χ 20 cmeluída com heptano EtOH a 1: 9 com uma taxa de fluxo de 75 ml/ minuto, demodo a prover o Exemplo 7- A (diastereômero A, 59 mg) e o Exemplo 7- B(diastereômero B, 61 mg).
Exemplo 7-A (diastereômero A, isômero 2 R): HPLC quiralanalítico (coluna ChiralpaK de 25 χ 0, 46 cm, heptano: EtOH a 1: 9, eluindoem 1 ml / minuto): íret = 8, 4 minutos
LCMS: íret = 3,63 minutos; MH+ = 656.
Exemplo 7-B (diastereômero B, isômero 2S): HPLC quiralanalítico (coluna ChiralpaK de 25 χ 0, 46 cm, heptano: EtOH a 1: 9, eluindoem 1 ml/ minuto):: íret = 22,4 minutosLCMS: íret = 3,63 minutos; MH+ = 656.Exemplo 7 A: 1- (Γ3-(4-(Γ(2 R)-4-r5-Fluoro-2- (metilóxi) fenill-2- hidróxi-4-metil-2- ftrifluorometil) pentil] amino)-6-metil-lH- indazol-l-il) fenil]carbonill-D- prolinamida
<formula>formula see original document page 91</formula>
Método A:
N, N-Diisopropiletilamina (0,017 ml, 0,098 mml), seguido porHATU (7, 8 mg, 0,02 mmol) foram adicionados a uma solução do ácido 3-(4-{[(2R)-4- [5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil- 2-(trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) benzóico (11 mg, 0,0196 mmol) emDMF anidro (0,3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente sobnitrogênio durante 10 minutos. D- prolinamida (6 mg, 0,052 mmol) foiadicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite eentão deixada no congelador durante 6 dias. A solução amarela resultante foidiluída com metal para 0,5 ml e purificada através de autopreparação dirigidapor massa (Sistema B). As frações contendo o produto foram divididas entrediclorometano e bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foinovamente extraída com diclorometano e os extratos orgânicos combinadosforam lavados sucessivamente com água e salmoura, secados através de umfrita hidrofóbica e evaporados, de modo a fornecer o composto título (4,7mg).
LCMS: tRET = 3,51 minutos; MHf = 656. HPLC quiralanalítico (coluna Chiralcel OJ, 25 χ 0,46 cm, Heptano: EtOH a 4: 1, eluindo a1 ml/ minuto): íret = 13, 9 minutos. Usando este mesmo sistema de HPLCquiralanalítico, s diastereômeros previamente separados do Exemplo 7apresentaram íret =13,8 minutos (Exemplo 7- A) e 20, 9 minutos (Exemplo7-Β).
Método Β:
Ácido 3-(4- {[4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil] -2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-lH- indazol-1-il) benzóico(464, 3 g, 0, 83 mol) foi adicionado a DMF (2, 8 1) sob nitrogênio e atemperatura foi ajustada para 20 ± 3°C durante cerca de 1 hora. Então, D-prolinamida (115 g, 1, 0 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitadaa 20 ± 3 0C até que a reação fosse completada (cerca de 2 horas). Água (4, 6 1)foi adicionada à mistura e o produto foi extraída em TBME (3 χ 2,8 1). Osextratos de TBME combinados foram lavados com salmoura saturada (2 χcerca de 4, 5 1) e foram então concentrados até a secura, sob pressão reduzida,e novamente secados a 40°C, sob vácuo, de modo a fornecer uma mistura docomposto título e de seu diastereômero 2 S (1-{[3-(4 {[(2 S)-4-[5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-l-il) fenil] carbonil}-D-prolinamida) (2,1 g).51
<formula>formula see original document page 92</formula>
86g do material preparado de um modo similar foi separadoem seus diastereômeros através de HPLC quiral usando um sistema de HPLCPrep Varian SD- 2 800 G, equipado com uma coluna de HPLC preparativacom 75 mm de d. i. χ 250 mm compactada com uma fase estacionária quiralmicrônica Chiralpak AD 20. O racemato foi dissolvido em etanol (bateladasde 1, 5 g a 2, 7 g em 15 ml) para a injeção sobre a coluna. A coluna foi eluídacom etanol: metanol a 1: 1, em uma taxa de fluxo de 140 ml/ minuto, duranteaproximadamente de 15 a 18 minutos, e então a 530 ml/ minuto, de modo aeluir o segundo isômero de eluição. O primeiro diastereômero 2 R que eluiufoi coletado como uma fração eluindo, de um modo típico, entre 8,8 minutos e14, 6 minutos. As frações mistas foram coletadas eluindo, de um modo típico,a partir de 14,6 minutos e 16,2 minutos, e estas foram evaporadas enovamente processadas usando o mesmo método. A evaporação das fraçõescontendo o primeiro diastereômero, que é eluído, foram evaporadas de modoa prover l-{[3- (4-{[(2 R)-4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) fenil] carbonil} - D-prolinamida (diastereôemro 2 R, 39,7 g) contendo 1 % do diastereômerooposto.
l-{[3-(4-{[(2 R)-4-[5-Fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino }-6-metil-lH- indazol-l-il)fenil]carbonil }-D-prolinamida (diastereômero 2 R): HPLC quiral analítico (colunaChiralpak AD-H de 25 χ 0, 46 cm, etanol: metanol a 1:1, eluindo em 0,7 ml/minuto, temperatura da coluna 40°C): Iret = 8,7 minutos (isômero 2 S, tret =14,9 minutos).
Uma batelada preparada de um modo similar de l-{[3- (4- {[2R)-4- [5- fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil] amino }-6-metil- 1 H- indazol-l-il) fenil] carbonil}-D- prolinamida foirecristalizado a partir de tolueno. l-{{ 3- (4- {[(2 R)-4- [5-Fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino }-6- metil-1 H- indazol-l-il) fenil] carbonil}-D-prolinamida (221 g) foi adicionado atolueno 5, 52 1, a 50 ± 3 °C. A solução foi clarificada e uma linha de lavagemde tolueno (440 ml) foi adicionada. A mistura foi então agitada a 50 ± 3 °Cdurante 45 minutos, antes de ser resfriada a 20 ± 3 °C durante cerca de 1 hora.
A suspensão foi curada a 20 ± 3 °C durante cerca de 2 horas e então resfriadaa 10 ± 3 °C e curada durante 95 minutos. O sólido foi filtrado sob vácuo,lavado com tolueno (pré- filtrado, 2 χ 660 ml), e secado sob vácuo a 80°C aum peso constante, de modo a fornecer o composto título (181 g).
Início do ponto de fusão (DSC) - 114°C.
LCMS: tRET = 3,52 minutos; MH+ = 656.
Os ângulos de XRPD característicos e os espaçamentos d estãoregistrados na Tabela 1.Tabela 1
<table>table see original document page 94</column></row><table>
Exemplo 8: N-IYlS)-2-Amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4-([4-[5-fluoro-2-fmetilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2-('trifluorometil)pentil] amino)-6-metil-1 H-indazol-1 -il) benzamida
<formula>formula see original document page 94</formula>
Preparado de um modo similar ao Exemplo 1, a partir do ácido3-(4-{[4-[5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-lH- indazol-l-il) benzóico e L-serínamida com o Sistema A usado para a purificação por autopreparaçãodirigida por massa.
LCMS: íret = 3,40 minutos; MH+ = 646.
Exemplo 9: N-(2-Amino-2-oxoetil)-3-(4-( (4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentill amino} -6-metil-1 H-indazol-1 -il)-N-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 94</formula>
N- (2- Amino-2- oxoetil)-3- (4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H- indazol-1-il)- N-metilbenzamida (55, 1 mg, 0,0875 mmol) foi dissolvido emdiclorometano anidro (0,2 ml) e resfriado a - 78°C (banho de cardice /acetona) sob nitrogênio. Tribrometo de boro (1,0 Mm diclorometano) (0,435ml, 0, 435 mmol) foi então adicionado, em porções, e após 5 minutos amistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 6 horas, novamente resfriada a -78°C esubitamente resfriada com metanol (1 ml). A reação foi aquecida àtemperatura ambiente quando mais diclorometano (1 ml) e solução dehidrogeno carbonato de sódio saturado aquosa (2 ml) foram adicionados e amistura agitada vigorosamente e então despejada sobre uma frita hidrofóbicae a camada de diclorometano coletada e evaporada in vácuo. O produto brutofoi purificado através de autopreparação dirigida por massa (Sistema B).
Frações contendo o produto foram combinadas e divididas e diclorometano ebicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi novamenteextraída, duas vezes, com diclorometano e os extratos orgânicos combinadosforam lavados sucessivamente com água e salmoura, secados através de umafrita hidrofóbica e evaporados in vácuo, de modo a fornecer o composto título(17,2 mg).
LCMS: tREx = 3,41 minutos; MH+ = 616.
Exemplo 10: N- (2- Amino-2- oxoetilV3-(4-(r4-(5-fluoro-2-hidroxifenilV2-hidróxi-4- metil-2- (trifluorometil) pentill amino)-6-metil-lH- indazol-l-il)benzamida
<formula>formula see original document page 95</formula>
Preparado de um modo similar ao Exemplo 9, a partir de N-(2-amino-2- oxoetil)-3- (4- {[4- [5- fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino]-6-metil-lH- indazol-l-il) benzamida.
LCMS: íret = 3,43 minutos; MHf = 602Exemplo 11: N-[( 1 R )-2-Amino-l-metil-2-oxoetil]-3-(4-([4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-1H- indazol-l-il) benzamida
Preparado de um modo similar ao Exemplo 9, a partir de N-[(1 R)-2-amino-1 -metil-2- oxoetil]-3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-1H- indazol-1-il)benzamida.
LCMS: íret = 3,49 minutos; MH+ = 616
Exemplo 12: 1 - f Γ3-(4- {r4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil') pentil] amino}—6- metil-ΙΗ- indazol-l-il) fenil] carbonill-D-prolinamida
Preparado de um modo similar ao Exemplo 9, a partir de 1-{[3-(4- [5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil] amino }-6-metil-lH-indazol-l-il)fenil] carbonil}-D- prolinamida,exceto que após aquecimento à temperatura ambiente a reação foi deixada emrepouso durante a noite, em vez de durante 6 horas.
LCMS: íret = 3,32 minutos; MH+ = 642
Exemplo 13: 3-(4-(r4-r5-Fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-l-(trifluorometil) pentill amino}-6- metil-1 H-indazol-1 -il)-N-r2-(metilamino)-2-oxoetil] benzamida<formula>formula see original document page 97</formula>
Preparado de um modo similar ao Exemplo 1, a partir do ácido3-(4-{{4- [5 -fluor-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) benzóico e N1-Inetilglicinamida com oSistema A usado para a purificação através de autopreparação dirigida pormassa.
LCMS: W = 3,54 minutos; MH+ = 630
Exemplo 14: N-[1S)-2-Amino-l-metil-2-oxoetil]-3- (4-{4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenill-2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-1H-indazol-1 -il)-N- metilbenzamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
N, N-Diisopropiletilamina (0,044 ml, 0,25 mmol) e HATU(20, 1 mg, 0,053 mmol) foram adicionados a uma solução de N- {[3- (4- {[4-[5- fluoro-2- (metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil] amino}-6- metil-1Η- indazol-l-il) fenil] carbonil}-N-metil- L- alanina(32,4 mg, 0, 05 mmol) em DMF (1 ml) e a solução foi agitada, emtemperatura ambiente, sob nitrogênio, durante 10 minutos. Amônia emdioxano (5 M, 1,01 ml, 5,05 mmol) foi adicionada e a mistura agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com metanol epurificada através de autopreparação dirigida por massa (Sistema B) e asfrações contendo o produto foram divididas entre diclorometano ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi separada, combinada comum segundo extrato de diclorometano, lavada duas vezes com água, secadaatravés de uma frita hidrofóbica e evaporada de modo a fornecer o compostotítulo (11 mg).
LCMS: íret = 3,52 minutos; MH+ = 644Exemplo 15: N-[(1R)-2-Amino-l-metil-2-oxoetill-3-(4-([4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenill-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentillaminoI-6-metil-1H-indazol-1 -il-N-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
Preparado de um modo similar ao Exemplo 14, a partir de N-{[3-(4- {[4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-l H-indazol-1-il) fenil] carbonil} - N- metil-D- alaninae amônia.
LCMS: tret = 3,52 minutos; MH+ = 644Exemplo 16: N-r(lRV2-Amino-l-(hidroximetil)-2-oxoetil1-3- (4-{[4- [5-fluoro-2- (metilóxi) fenin-2-hidróxi-4- metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6-metil-lH- indazol-l-il) benzamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
Preparado de um modo similar ao Exemplo 14, a partir de N-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-1-il) fenil] carbonil}-D- serina e amônia.
LCMS: tret = 3,41 minutos; MH+ = 646Exemplo 17: 1-{[3-(4-{[(2 R)-4-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-ftrifluorometiO pentill amino) -6-metil-lH-indazol-1-il) fenill carbonil)-D-prolinamida<formula>formula see original document page 99</formula>
1 - {[3-(4- {[(2R)-4-[5-Fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trífluorometil) pentil] amino}-6- metil- lH-indazol-l-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida (340 mg, 0,5185 mmol) foi dissolvido emdiclorometano anidro (12 ml) e resfriada -78°C (banho de cetona/ cardice) sobnitrogênio. Tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 2,57 ml, 2,57mmol) foi então adicionado, em porções, e após 5 minutos a mistura agitadafoi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após4 horas, LCMS sugeriu que havia ocorrido pouca reação e a mistura foinovamente resfriada a -78°C e tribrometo de boro adicional (1,0 M emdiclorometano, 2 ml, 2 mmol) foi adicionado e a mistura foi então agitada, emtemperatura ambiente, durante a noite. O LCMS indicou ainda que a reaçãoestava incompleta e a mistura foi novamente resfriada a -78°C, mais uma vez,e mais tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 2 ml, 2 mmol) foiadicionado e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 3 horas,antes de ser novamente resfriada a -78°C e subitamente resfriada através daadição gradual de metanol (5 ml). A reação foi aquecida à temperaturaambiente quando mais diclorometano (30 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa (75 ml) foram adicionados e a misturaagitada, de modo vigoroso, durante 5 minutos. A fase orgânica foi separadapela passagem através de uma frita hidrofóbica, e evaporada in vácuo. Esteproduto bruto foi purificado através de autopreparação dirigida por massa.Frações contendo o produto foram combinadas e divididas entrediclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foilavada sucessivamente com água e salmoura, secada através de uma fritahidrofóbica e evaporada in vácuo, de modo a fornecer o composto título (98mg).
LCMS: íret = 3,36 minutos; MH+ = 642
PARTE EXPERIMENTAL POLIMÓRFICA
l-{[3-(4-{[(2R)-4- [5- Fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida em forma cristalina foi preparado através dométodo que se segue:
Tolueno (0,5 ml) foi adicionado a l-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4- metil-2-(trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) fenil] carbonil}-D-prolinamida (25 mg) e asuspensão foi submetida a um ciclo de temperatura (de 0 a 40°C) em blocosde uma hora) durante 2, 5 dias. O sólido foi isolado através da passagemforçada d solvente através de uma frita de vidro em temperatura ambiente, sobpressão, e então deixado secar ao ar, em temperatura ambiente, durante 1-2 dias.
A forma cristalina resultante foi caracterizada usando DSC(calorimetria de varredura diferencial) e XRPD (difração de pó por raio X).
Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)
O termograma de DSC de l-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) fenil] carbonil }-D-prolinamida foi obtido através do uso deum calorímetro TA Q 1000, de número serial 1000- 0126. A amostra foipesada no interior de uma panela de alumínio, uma tampa de panela colocadasobre o topo, e ligeiramente frisada sem que a panela fosse vedada. Oexperimento foi conduzido usando uma taxa de aquecimento de IO0C min-1.
Os dados estão ilustrados na Figura 1.
Difração de Pó por Raio X (XRPD)
O padrão de difração de pó por raio X (XRPD) de l-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-1-il) fenil] carbonil} -D- prolinbamida éapresentado na Figura 2. Os dados foram adquiridos em um difractômetro depó PANaytical XTert Pro, modelo PW 300040/ 60, de número serial DY1850 usando um detector XCelerator. As condições de aquisição foram:radiação Cu Κα, tensão do gerador: 40 kV, corrente do gerador: 45 mA,ângulo inicial: 2, 0o 2Θ, ângulo final: 40, 0o 2Θ, tamanho do ângulo: 0,0167 020, tempo por estágio: 31, 75 segundos. A amostra foi preparada pelamontagem de alguns miligramas de amostra sobre uma placa de pastilha de Si(base zero), resultando em uma camada fina de pó. Os ângulos de XRPDcaracterísticos e os espaçamentos d estão registrados na Tabela 2.
Os picos característicos para a forma de estado sólido estãosumariados na Tabela 2, com os espaçamentos de treliça calculados. Asposições de pico foram medidas usando o software Highscore.
Tabela 2
<table>table see original document page 101</column></row><table>
PARTE EXPERIMENTAL DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
Composições para o uso intranasalNas composições abaixo, as quantidades são expressadascomo % em peso, com base no peso total da composição.
Método:
1-{[3-(4_{[(2 R)-4-[5-Fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-lH-indazol-l-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida (10 mg ± 1 mg) é pesado em um frasco decintilação e 5 ml do veículo apropriado são adicionados usando uma Pipeta deGilson. Cada mistura é submetida a tratamento ultra- sônico durante 2minutos, com agitação manual ocasional, de modo a augurar uma dispersão eumectação completas. As amostras são então colocadas sobre um agitadormecânico e brandamente agitadas durante a noite.
Suspensão
Uma composição de suspensão de l-{[3-(4-{[(2 R)-4- [5-fluoro-2- (metilóxi) fenil] -2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) fenil]carbonil} -D- prolinamida é preparada,por exemplo, usando os excipientes que se seguem:
<table>table see original document page 102</column></row><table>
Solução
Uma composição de solução de l-{[3- (4-{[(2R)-4- [5- fluoro-
2- (metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4- metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil- IH- ndazol -1-il) fenil]- carbonil} -D- prolinamida é preparada, porexemplo usando os excipientes que se seguem:
1-{[3- (4- {[(2R)-4- [5-fluoro-2- (metilóxi)fenil]
-2- hidróxi -4-metil-2- (trifluorometil) pentil]
amino } -6-metil-lH- indazol-l-il) fenil]
carbonil} - D- prolinamida 0,2%<table>table see original document page 103</column></row><table>
PARTE EXPERIMENTAL BIOLÓGICADados In Vitro
Ensaio de ligação do receptor de glicocorticóide
A capacidade dos compostos para se ligarem ao receptor deglicocorticóide foi determinada através da verificação de sua capacidade paracompetir com um derivado de dexametanosa rotulado de modo fluorescenteAlexa 555. Os compostos foram solvatados e diluídos em DMSO, etransferidos diretamente ao interior de placas de ensaio. Dexametasonafluorescente e um receptor de glicocorticóide de comprimento total foramadicionados às placas, junto com os componentes de tampão, de modo aestabilizar a proteína GR (incluindo o peptídeo de estabilização (número docatálogo Panvera P 2815) e incubados, em temperatura ambiente, durante 2horas no escuro. A ligação de cada composto foi verificada através da análisedo deslocamento do ligante fiuroescente através da medição do decréscimo dosinal de polarização de fluorescência a partir da mistura.
Exemplos: 1, 1-A, 1-B, 2, 2-A, 2-B, 3, 3-A, 3-B, 4, 5, 5-A, 5-B, 6, 7, 7-A, 7-B e 8 a 15 mostram a ligação de glicocorticóide com um plCso> 7 neste ensaio.
Transrepressão mediada por glicocorticóide da atividade deNFkB
Células epiteliais de pulmão humano A 549 foramengenheiradas de modo a conter um gene de fosfatase alcaliuna placentáriasecretado, sob o controle da região distai do promotor ELAM dependente deNFkB como previamente descrito em Ray, K. P., Farrow, S., Daly, M.,Talabot, F. e Searle, N. "Induction of the E-selectin promoter by interleukin 1and tumour necrosis factor alpha, and inhibition by glucocorticoids"Biochemical Journal (1997) 328: 707-15.
Os compostos foram solvatados e diluídos em DMSO, etransferidos diretamente ao interior de placas de ensaio, de tal modo que aconcentração de DMSO final fosse de 0,7%. Seguindo-se à adição de células(40 K por reservatório), as placas foram incubadas durante 1 hora, antes daadição de 3 ng/ ml de TNFa recombinante humano. Seguindo-se à incubaçãocontinuada durante 16 horas, a atividade de fosfatase alcalina foi determinadaatravés da medição da alteração na densidade óptica a 405 nM com o tempo,seguindo-se a adição de 0,7 volumes de tampão de ensaio (1 mg/ ml de p-nitrofenilfosfato dissolvido em dietanolamina 1 M, NaCl 0,28 M, MgCl2 0,5mM). Foram construídas curvas de resposta de dose, a partir das quais osvalores de EC50 foram estimados.
Exemplos 1, 1-A, 2, 2-A, 2-B, 3, 3-A, 4, 5, 5-A, 6, 7, 7-A e 8 a17 apresentam um pEC5o > 8,5 neste ensaio.
Ensaio quanto à Atividade do Receptor de Progesterona
Um frasco T225 de células CV-I em uma densidade de 80%de confluência foram lavadas com PB S, destacadas a partir do frasco usando0,25% de tripsina e contadas usando um Sysmex KX - 21 N. As célulasforam diluídas em DMEM contendo 10% de Hyclone, L-Glutamato 2 mM e 1% de Pen/ Strep a 140 células /μ 1 e transduzidas com 10 % de PRb - BacMame 10% de MMTV- BacMam. 70 ml de células em suspensão foramdistribuídas a cada reservatório de placas de 384 reservatórios Nunc, contendoos compostos na concentração requerida. Após 24 horas, 10 μΐ de Stedyliteforam adicionados a cada reservatório das placas. As placas foram incubadasno escuro, durante 10 minutos, antes de sua leitura em uma leitora Viewlux.Foram construídas curvas de resposta de dose, a partir das quais os valores depEC5o foram estimados.
Exemplos 1- B, 2, 2-A, 2-B, 3-B, 5-B, 6, 7, 7-A, 7-B, 8 a 10,12, 14 a 17 apresentam um pEC5o < 8 neste ensaio.
Na descrição de exemplos de acordo com a sua atividade nosensaios acima, será apreciado que pelo menos um isômero, por exemplo, umenanciômero em uma mistura de isômeros (tal que um racemato) possui aatividade descrita. O outro enanciômero pode apresentar atividade similar,menos atividade ou nenhuma atividade ou pode apresentar alguma atividadede agonista no caso de um ensaio funcional.Dados In Vivo
Q LPS dosado por via intranasal induziu a neutrofilia no rato CD machoPré- tratamento do Composto/Veículo
Ratos CD machos de 150- 200 g foram anestesiados comisoflurano (5%, 21 / min O2, 11 /min NO) e mantidos verticalmente, ao mesmotempo em que recebiam dosagem do composto ou veículo de teste (0,2%Tween 80 em solução salina) no volume de dose de 25 μΐ por narina, usandouma pipeta de Gilson de 100 μΐ. A ponta da pipeta foi inseridaaproximadamente 3 mm ao interior da nartina e a substância de dosageminstilada. Após a dosagem, os animais foram colocados em uma posiçãodorsal durante a recuperação da anestesia.
Protocolo de Desafio de LPS
Aproximadamente trinta minutos seguindo-se à dosagem docomposto ou veículo, os ratos foram novamente anestesiados como acima, eentão dosados do mesmo modo com 25 μ/ narina ou ainda veículo de soluçãosalina tamponada com fosfato, (PBS) ou 10 mg/ml de lipossacarídeo (LPS).
Protocolo de Lavagem Nasal
Quatro horas seguindo-se ao desafio com PBS/ LPS, osanimais receberam uma overdose de pentobarbitona sódica, fornecidaintraperitonialmente. A traquéia foi exposta e uma pequena incisão foi feita,ao interior da qual um tubo foi inserido em uma posição de grau orto emdireção à cavidade nasal. O nariz foi então lavado com 15 mis de um fluido delavagem nasal (NAL) (3,72 g de EDTA e 1 g de albumina de soro bovino,dissolvida em 1 litro de PBS).
Amostras de NAL foram então centrifugadas a 1300 rpmdurante 7 minutos, a pelota da célula resultante foi novamente suspensa em0,5 ml de fluido NAL, e 100 Ql foi submetido à análise de FACS, de modo adeterminar a contagem de neutrófilos. Os neutrófilos foram expressos por mldo volume de NAL original.
Modelo de Hipersensiblidade do Tipo Retardado de Pele deOrelha de Camundongo Induzida por Oxazolona (DTH)
Protocolo de Sensibilização
Antes da sensibilização, os flancos de todos os camundongos(BALB/ c fêmea 10-14 g, Charles River, UK) foram raspados, de modo apermitir um melhor contato do agente de sensibilização com a pele. Apenas oveículo (1 parte de óleo de Oliva para 4 partes de Acetona) foi aplicado a umgrupo de referência. A sensibilização foi efetuada através da aplicação tópicade 50 μl de uma solução de 2, 5% de Oxazolona (25 mg/ ml) sobre o flancoraspado. Cinco dias após, a espessura do ouvido foi medida sob anestesia (5%de Isoflurano, 2 1/ min O2) usando os calibres de engenharia.
Protocolo de Dosagem do Composto
Uma hora antes, e três horas após desafio, os animaisreceberam uma dosagem tópica, sob anestesia, sobre a orelha direita apenas,de 10 μl do veículo (etanol) ou solução do composto.
Protocolo de Desafio
Os animais foram desafiados, sob anestesia, com 0,25% desolução de oxazolona (2,5 mg/l em 1 parte de óleo de Oliva e 4 partes deAcetona; 20 μl sobre o dorso de cada orelha). Vinte e quatro horas após odesafio, a espessura da orelha foi novamente medida.
A espessura da orelha média do grupo de referência foi entãosubtraída dos grupos tratados com o composto e de desafio, de modo afornecer o aumento específico na espessura da orelha induzida por cadatratamento. A orelha esquerda não- tratada fornece uma indicação daatividade sistêmica dos compostos de teste.
Nos sistemas de modelo in vivo estados, l-{[3-(4-{[(2 R)-4-[5-fluoro-2- (metilóxi) fenil—2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil)pentil]amino}-6- metil-ΙΗ- indazol-l-il) fenil] carbonil}-D-prolinamida foiverificado ser de potência similar maior do que o propionato de fluticasona.
Em todo o relatório e reivindicações que se seguem, a não serque o contexto o requeira de um outro modo, a palavra "compreendem "evariações tais que "compreende" e "compreendendo" deverão ser entendidascomo implicando na inclusão de um inteiro ou estágio ou grupo de inteirosmencionados, mas não a exclusão de qualquer inteiro ou estágio ou grupo deinteiros ou de estágios.
O pedido, do qual esta descrição e reivindicações fazem parte,pode ser usado como uma base para a prioridade, tendo em vista qualquerpedido subseqüente. As reivindicações de tal pedido subseqüente podem serdirigidas a qualquer característica ou combinação de características aquidescritas. Eles podem assumir a forma do produto, composições, processo oureivindicações de uso e pode incluir, a título de exemplo e sem limitação, asreivindicações que se seguem.
As patentes e reivindicações de patente descritas neste pedidosão incorporadas a este a título referencial.

Claims (39)

1. Composto ou um derivado fisiologicamente funcional domesmo, o composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I):<formula>formula see original document page 108</formula>em que:A1 representa 5-fluoro-2-metóxi-fenila ou 5-fluoro-2-hidróxi-fenila;R1 representa -N(R2)C(R3)(R4)CONHR5 ou<formula>formula see original document page 108</formula>R2 representa hidrogênio ou metila;R3 representa hidrogênio e R4 representa hidrogênio, metila ouhidroximetila, ou R3 e R4 representam cada qual metila; eR5 representa hidrogênio ou metila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A1 representa 5-fluoro-2-metóxi-fenila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que R1 representa<formula>formula see original document page 108</formula>
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo comqualquer um dos Exemplos 1 a 17, ou um derivado fisiologicamente funcionaldo mesmo.
5. Composto ou um derivado fisiologicamente funcional domesmo, caracterizado pelo fato de que é:N- (2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il)benzamida;N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il)benzamida (enanciômero A);N-(2-amino-2-oxoetil)-3 -(4- {[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4- metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il)benzamida (enanciômero B);N- (2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il)-N-metilbenzamida;N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4- {[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il)-N-metilbenzamida (enanciômero A);N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il)-N-metilbenzamida (enanciômero B);N-[(1 R)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil]-3- (4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4- metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il) benzamida;N- [(1 R)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil] -3 -(4- {[4- [5 -fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il) benzamida (diastereômero A);N-[(1 R)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil]-3-(4- {[4- [5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il) benzamida (diastereômero B):N-[( 1 S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3-(4-{ [4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino }-6-metil-- 1H-indazol-l-il) benzamida;N- (2-amino-l,l- dimetil-2-oxoetil) -3- (4- {[4- [5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trilfuorometil) pentil] amino }-6-metil-- 1H- indazol-1 -il) benzamida;N-(2-amino-1,1 -dimetil-2-oxoetil)-3-(4- {[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-- 1H-indazol-l-il) benzamida (enanciômero A);N- (2- amino-1,1- dimetil-2-oxoetil) -3- (4- [5- fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil] amino }-6-metil-- 1H- indazol-1 -il) benzamida (enanciômero B);- 1 -{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-ΙΗ- indazol-1 -il) fenil]carbonil}-L-prolinamida;- 1 -{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il)fenil] carbonil}-D-prolinamida;- 1 -{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-1 -il) fenil]carbonil}-D-prolinamida (diastereômero A);- 1-{[3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-1 -il) fenil]carbonil}-D-prolinamida (diastereômero B);N-[(lS)-2-amino-l-(hidroximetil)-2-oxoetil]-3-(4- {[4- [5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil] amino }-- 6-metil-1H-indazol-1 -il) benzamida;N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(4-{[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-lH-indazol-l-il)-N-metilbenzamida;N- (2- amino-2-oxoetil)-3-(4- {[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino} -6-metil-1 H-indazol-1-il)benzamida;N- [(1 R)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil] -3 -(4- {[4-(5 -fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH-indazol-l-il) benzamida;-1 - {[3- (4- {[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il) fenil] carbonil}-D-prolinamida;-3-(4-{{4-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino) -6- metil-ΙΗ- indazol-l-il)-N- [2-metilamino)--2-oxoetil] benzamida;N- [(1 S)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil] -3 -(4- {[4- [5 -fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino }-6-metil--1 H-indazol-1 -il)-N-metilbenzamida;N-[(lR)-2-amino-l-metil-2-oxoetil]-3-(4-{[4-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentil]amino}-6-metil--1H-indazol-1 -il)-N-metilbenzamida;N- [(1 R)-2-amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil]-3 -(4- {[4- [5 -fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil] amino}--6-metil-1 H-indazol-1 -il) benzamida;-l-{[3-(4- {[2R)-4- (5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il) fenil]carbonil}-D-prolinamida.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é:-l-{[3-(4- {[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino} -6- metil-1Η- indazol-l-il) fenil]carbonil}-D- prolinamida; ou um derivado fisiologicamente funcional domesmo.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é:-l-{[3_(4-{[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2- hidróxi-4-metil-2-(trífluorometil) pentil] amino}-6-metil-lH- indazol-l-il)fenil] carbonil} -D-prolinamida.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é:l-{[3- (4- {[(2R)-4-[5-fluoro-2-(metilóxi) fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentil] amino}-6-metil-IH- indazol-l-il)fenil]carbonil}-D-prolinamida ou um derivado fisiologicamente funcional domesmo em forma cristalina.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para o uso em medicina humana ou veterinária.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para o uso no tratamento de condições inflamatórias e/ oualérgicas.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para o uso no tratamento de artrite reumatóide, asma, COPD,alergia e/ ou rinite.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para o uso no tratamento de rinite.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivndicações-1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para o uso no tratamento de pacientes com doença de pele.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para o uso no tratamento de pacientes com eczema, psoríase,dermatite alérgica, neurodermatite, prurite e/ou hipersensibilidade.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para otratamento de pacientes com condições inflamatórias e/ ou alérgicas.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para otratamento de pacientes com artrite reumatóide, asma, alergia e/ ou rinite.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para otratamento de pacientes com rinite.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para otratamento de pacientes com doença de pele.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para otratamento de pacientes com reações de eczema, psoríase, dermatite alérgica,neurodermatite, prutite e/ ou hipersensibilidade.
20. Método para o tratamento de um paciente humano ouanimal com uma condição ou doença sendo condição inflamatória e/ oualérgica, cujo método caracterizado pelo fato de que compreende administrarao referido paciente humano ou animal uma quantidade eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou umderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
21. Método para o tratamento de um paciente humano ouanimal com uma condição ou doença sendo artrite reumatóide, asma, COPD,alergia e/ ou rinite, cujo método caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar ao referido paciente humano ou animal uma quantidade eficaz deum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ouum derivado fisiologicamente funcional do mesmo.
22. Método para o tratamento de um paciente humano ouanimal com uma condição ou doença sendo rinite, cujo método caracterizadopelo fato de que compreende administrar ao referido paciente humano ouanimal uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional domesmo.
23. Método para o tratamento de um paciente humano ouanimal com uma condição ou doença sendo doença de pele, cujo métodocaracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido pacientehumano ou animal uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamentefuncional do mesmo.
24. Método para o tratamento de um paciente humano ouanimal com uma condição ou doença sendo eczema, psoríase, dermatitealérgica, neurodermatite, prurite d ou hipersensibilidade, cujo métodocaracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido pacientehumano ou animal uma quantidade eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamentefuncional do mesmo.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo,se desejável, em mistura com um ou mais diluentes e/ ou veículosfisiologicamente aceitáveis.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a referida composição é adaptada para adistribuição intranssal.
27. Composição farmacêutica em aerossol, caracterizada pelofato de que compreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo eum fluorocarbono ou clorofluorocarbono contendo hidrogênio ou misturasdos mesmos como um propelente, opcionalmente em combinação com umtensoativo e/ ou um cossolvente.
28. Composição farmacêutica em aerossol de acordo com areivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o propelente é selecionado apartir de 1,1,1,2-tetrafloroetano, 1,1,1,2, 3,3,3-heptafluoro- n- propano emisturas dos mesmos.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um outro agenteterapeuticamente ativo.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o referido outro agente terapeuticamenteativo é um agonista de adrenorreceptor β2.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma combinação de um composto como definido em qualqueruma das reivndicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional domesmo, junto com um inibidor de PDE4.
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma combinação de um composto como definido em qualqueruma das reivndicações 1 a 8, ou um derivado fisiologicamente funcional domesmo, junto com um anti-histamínico.
33. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreendeum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ouum derivado fisiologicamente funcional do mesmo, junto com um ou maisoutros agentes terapeuticamente ativos.
34. Combinação de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pelo fato de que o referido agente terapeuticamente ativo é umagonista de adrenorreceptor β2.
35. Combinação de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pelo fato de que o referido agente terapeuticamente ativo é uminibidor de PDE4.
36. Combinação de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pelo fato de que o referido agente terapeuticamente ativo é umanti- histamínico.
37. Processo para a preparação de um composto da fórmula(I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um derivadofisiologicamente funcional do mesmo, caracterizado pelo fato de quecompreende:a) acoplamento de um ácido carboxílico da fórmula (II):<formula>formula see original document page 116</formula>em que A1 é como definido na reivindicação 1, com umaamina HN(R2)C(R3)(R4) CONHR5 ouem que R2, R3, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1,oub) acoplamento de um ácido carboxílico da fórmula (II):<formula>formula see original document page 117</formula>em que A1 é como definido na reivindicação 1, com umaamina HN(R2)C(R3)(R4)CO2H ou D- ou L-prolina, seguido por um segundoacoplamento com R5-NH2, em que R2, R3, R4 e R5 são como definidos nareivindicação 1.
38. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (V):<formula>formula see original document page 117</formula>em que P1 é um grupo de proteção de éster.
39. Composto, caracterizada pelo fato de ser de fórmula (X):<formula>formula see original document page 117</formula>em que P1 é um grupo de proteção de éster.
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