ES2355165T3 - Derivados de fenil-pirazol como ligandos del receptor de glucocorticoides no esteroideo. - Google Patents

Derivados de fenil-pirazol como ligandos del receptor de glucocorticoides no esteroideo. Download PDF

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ES2355165T3 ES07765362T ES07765362T ES2355165T3 ES 2355165 T3 ES2355165 T3 ES 2355165T3 ES 07765362 T ES07765362 T ES 07765362T ES 07765362 T ES07765362 T ES 07765362T ES 2355165 T3 ES2355165 T3 ES 2355165T3
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Simon John Fawcett Macdonald
Iain Mcfarlane Mclay
Philip Alan Skone
Gordon Gad Weingarten
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y 2-fluoroetilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre bromo, cloro, flúor, -CHF2, -CF3 y -OCHF2, o R2 es -SO2CH3 y R3 es hidrógeno; n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, cuando n es 1, X se selecciona entre cloro y flúor, y cuando n es 2, cada X es flúor; o una sal o solvato del mismo.

Description

La presente invención se refiere a compuestos de unión a receptores de glucocorticoides no esteroideos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a intermedios y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico, particularmente para el tratamiento de afecciones inflamatorias, alérgicas y/o autoinmunes.
Los receptores nucleares son una clase de proteínas estructuralmente relacionadas implicadas en la regulación de la expresión génica. Los receptores de hormonas esteroideas son un subconjunto de esta familia cuyos ligandos naturales comprenden típicamente esteroides endógenos tales como estradiol (receptor de estrógenos), progesterona (receptor de progesterona) y cortisol (receptor de glucocorticoides). Los ligandos fabricados por el hombre para estos receptores desempeñan un papel importante en la salud humana, en particular el uso de agonistas de glucocorticoides para tratar una amplia variedad de afecciones inflamatorias.
Los glucocorticoides ejercen sus acciones en el receptor de glucocorticoides (GR) a través de al menos dos mecanismos intracelulares, transactivación y transrepresión (véase: Schacke, H., Docke, W. D. y Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23-43; Ray, A., Siegel, M. D., Prefontaine, K. E. y Ray, P. (1995) Chest 107: 139S; y Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H. J. y Herrlich, P. (1992) EMBO J 11: 2241-2246). La transactivación implica la unión directa del receptor de glucocorticoides a diferentes elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) de ácido desoxirribonucleico (ADN) dentro de promotores de genes, aumentando habitualmente, pero no siempre, la transcripción del producto génico cadena abajo. Recientemente, se ha demostrado que el GR también puede regular la expresión génica a través de una ruta adicional (transrepresión) en la que el GR no se une directamente a ADN. Este mecanismo implica la interacción del GR con otros factores de transcripción, en particular NFkB y AP1, conduciendo a la inhibición de su actividad protranscripcional (Schacke, H., Docke, W-D. y Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23-43; y Ray, A., Siegel,
M. D., Prefontaine, K. E. y Ray, P. (1995) Chest 107: 139S). Muchos de los genes implicados en la respuesta inflamatoria se activan transcripcionalmente a través de las rutas de NFkB y AP1 y, por lo tanto, la inhibición de esta ruta por glucocorticoides puede explicar su efecto antiinflamatorio (véase: Barnes, P. J. y Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14: 436-441; y Cato, A. C. y Wade, E. (1996) Bioessays 18: 371-378).
A pesar de la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones, varios efectos secundarios están asociados con aumentos patológicos en el cortisol endógeno o con el uso de glucocorticoides exógenos y, particularmente, administrados
por vía sistemática. Estos incluyen reducción de la densidad mineral ósea (Wong, C. A., Walsh, L. J., Smith,
C. J. y col. (2000) Lancet 355: 1399-1403), ralentización del crecimiento (Allen, D.B. (2000) Allergy 55: supl 62, 15-18), aparición de hematomas en la piel (Pauwels, R .A., Lofdahl, C. G., Latinen, L. A. y col. (1999) N Engl J Med 340: 1948-1953), desarrollo de cataratas (Cumming,
R. G., Mitchell, P. y Leeder, S. R. (1997) N Engl J Med 337: 8-14) y desregulación del metabolismo de lípidos y de la glucosa (Faul, J. L., Tormey, W., Tormey, V. y Burke, C. (1998) BMJ 317: 1491; y Andrews, R. C. y Walker, B. R. (1999) Clin Sci 96: 513-523). Con frecuencia los efectos secundarios son lo bastante graves para limitar la dosis de glucocorticoides que puede usarse para tratar la patología subyacente, lo que conduce a una eficacia de tratamiento reducida.
Se ha sugerido que una activación excesiva de la ruta de transactivación-GRE puede mediar algunos de estos efectos secundarios (véase Schacke, H., Docke, W-D. y Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23-43). El desarrollo de glucocorticoides que modulan selectivamente la ruta de transrepresión en comparación con la ruta de transactivación puede tener por lo tanto un índice terapéutico antiinflamatoria superior respecto a los efectos secundarios, permitiendo un tratamiento más seguro y eficaz del paciente. Esta nueva clase de glucocorticoides podría usarse para tratar más eficazmente y con mayor seguridad el espectro completo de enfermedades actualmente tratadas mediante los glucocorticoides actuales.
Los glucocorticoides conocidos actuales han demostrado utilidad en el tratamiento de la inflamación, rechazo de tejidos, autoinmunidad, diversos tumores malignos, tales como leucemias y linfomas, síndrome Cushing, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloides, proliferación inmune/apoptosis, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de citocinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal aguda, insuficiencia suprarrenal primaria crónica, insuficiencia suprarrenal secundaria, hiperplasia suprarrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia, síndrome de Little, alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discoide, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenosa, pénfigo vulgar, penfigoide bulloso, dermatomiositis, herpes gestacional, fascitis eosinofílica, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema nodoso, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y linfoma cutáneo de células T.
Los glucocorticoides son especialmente útiles en patologías que implican inflamación sistémica, tales como enfermedad inflamatoria del intestino, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, artritis reumatoide, artrosis, rinitis estacional, rinitis alérgica, rinitis vasomotora, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
5 hepatitis activa crónica autoinmune, trasplante de órganos, hepatitis y cirrosis. Los glucocorticoides también se han usado como inmunoestimulantes y represores, y como agentes de reparación tisular y de cicatrización de heridas.
Varias afecciones en las que un componente clave de la patología es la inflamación dentro del sistema nervioso central (SNC) se tratan actualmente con alta dosis de agentes 10 glucocorticoides. Se entiende que estas altas dosis son necesarias principalmente porque los agentes esteroideos se eliminan de forma activa del cerebro por transportadores específicos y, por lo tanto, deben conseguirse altas concentraciones sistémicas para alcanzar dosis terapéuticas dentro del SNC. Agentes que mostrasen una mayor tendencia a reparto en el cerebro permitirían que se consiguiesen estas concentraciones terapéuticos dentro del SNC
15 con una reducción significativa en la carga de glucocorticoides sistémicos, dando como resultado un riesgo reducido de los efectos sistémicos conocidos de los glucocorticoides (tales como osteoporosis, diabetes, miopatía, adelgazamiento de la piel y aumento de peso).
Las afecciones inflamatorias o autoinmunes del sistema nervioso en las que dicha estrategia pueda demostrar ser valiosa incluyen, pero sin limitación, esclerosis múltiple, 20 vasculitis cerebral, neurosarcoidosis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, polirradiculopatía inflamatoria crónica o aguda, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neoplásicas del sistema nervioso incluyendo meningioma, linfoma y meningitis maligna, y traumatismos y enfermedades infecciosas del sistema nervioso tales como tuberculosis. Otras afecciones incluyen lesión de la médula espinal y lesión cerebral, por ejemplo, postinfarto
25 (ictus). La Solicitud International Nº PCT/EP2006/006246 (documento WO2007/000334A1) describe derivados de fenil-pirazol de fórmula (A) como ligandos del receptor de
imagen1
Sigue existiendo la necesidad de encontrar más compuestos que se unan al receptor de
glucocorticoides.
imagen2
en la que
5 R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y 2-fluoroetilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre bromo, cloro, flúor, -CHF2, -CF3 y -OCHF2, o R2 es -SO2CH3 y R3 es hidrógeno; n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, cuando n es 1, X se selecciona entre cloro y flúor, y
10 cuando n es 2, cada X es flúor; y sales y solvatos de los mismos (en lo sucesivo en el presente documento "compuestos de la invención").
En una realización más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IA): en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; y cuando R1 es hidrógeno o metilo, cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre
imagen3
5 cloro y flúor, o cuando R1 es etilo, cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre cloro y flúor, o R2 es -SO2CH3 y R3 es hidrógeno; y sales y solvatos de los mismos.
Cada uno de los compuestos de fórmula (I) contiene un centro quiral y existen dos enantiómeros posibles de cada compuesto de fórmula (I).
10 Las expresiones Enantiómero 1 y Enantiómero 2 se usan en el presente documento para referirse a los enantiómeros de un compuesto de fórmula (I), basándose en el orden de su elución usando la metodología de cromatografía quiral descrita en el presente documento. Enantiómero 1 se refiere al primer enantiómero a eluir, y Enantiómero 2 se refiere al Segundo enantiómero a eluir.
15 Se apreciará por los expertos en la materia que aunque el tiempo de retención absoluto en la cromatografía pueda ser variable, el orden de elución sigue siendo el mismo cuando se emplean la misma columna y condiciones. Sin embargo, el uso de una columna y condiciones de cromatografía diferentes pueden alterar el orden de elución. Se apreciará por los expertos en la materia que al menos un isómero (por ejemplo, un
20 enantiómero del racematos) tiene la actividad descrita. Los demás isómeros pueden tener una actividad similar, menos actividad, no tener actividad o pueden tener algo de actividad antagonista en un ensayo funcional. Puede preferirse una mezcla de enantiómeros, tal como una mezcla racémica. Por lo tanto, en una realización de la invención el compuesto de fórmula (I) es la mezcla racémica (el
racemato).
Como alternativa, puede preferirse un enantiómero individual, por ejemplo el enantiómero 1. Por lo tanto, en una realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) es el enantiómero 1. En una realización más de la invención, el compuesto de fórmula (I) es el enantiómero 2.
Se apreciará por los expertos en la materia que, para los compuestos de fórmula (I) en los que la rotación del enlace aril-carbonilo se vuelve más difícil debido a la sustitución orto en el anillo aromático, por ejemplo cuando R1 es metilo o etilo, R2 es cloro y R3 es flúor, puede observarse un eje de asimetría introduciendo de esta manera atropisomerismo en el compuesto y creando la posibilidad de cuatro isómeros, en concreto, atropisómero 1, enantiómero 1 (A1E1); atropisómero 1, enantiómero 2 (A1E2); atropisómero 2, enantiómero 1 (A2E1); y atropisómero 2, enantiómero 2 (A2E2). Cualquier comentario relacionado con la actividad biológica de un isómero o estereoisómero debe tomarse para incluir estos atropisómeros. Se apreciará por los expertos en la materia que cuando no existe una proporción 1:1 de atropisómeros, esta proporción puede cambiar dependiendo de la semivida de la interconversión.
Se apreciará adicionalmente por los expertos en la técnica que, para los compuestos de fórmula (I) en los que la rotación se restringe alrededor del enlace C(O)-NR1 debido a la sustitución de la amida, por ejemplo cuando R1 es etilo o 2-fluoroetilo, pueden observarse rotámeros. Cualquier comentario con relación a la actividad biológica de un isómero o estereoisómero debe tenerse en cuenta para incluir estos rotámeros. Se apreciará por los expertos en la materia que no puede haber una proporción 1:1 de rotámeros, ya que la proporción puede cambiar dependiendo de la semivida de la interconversión.
Las expresiones "estereoisómero" e "isómero", como se usan en el presente documento, incluyen enantiómero, atropisómero y/o rotámero.
Los compuestos de la invención son aglutinantes del receptor de glucocorticoides. Por consiguiente, se ha descubierto que al menos uno de los enantiómeros posibles de cada uno de los compuestos de fórmula (I) se une al receptor de glucocorticoides.
Además, parece que al menos uno de los enantiómeros posibles de cada uno de los compuestos de fórmula (I) tiene actividad agonista del receptor de glucocorticoides. Por consiguiente, al menos uno de los enantiómeros posibles de cada compuesto de fórmula (I) modula el receptor de glucocorticoides. El término "modulador", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que se une al receptor de glucocorticoides y actúa como un agonista, un agonista parcial o un antagonista del receptor de glucocorticoides.
Los compuestos de la invención pueden proporcionar agonismo del receptor de glucocorticoides.
Además, parece que uno o más de los enantiómeros posibles de algunos de los compuestos de fórmula (I) poseen selectividad ventajosa con respecto al mantenimiento de la actividad de transrepresión reduciendo al mismo tiempo la actividad de transactivación. Se cree que estas observaciones son indicativas de que los compuestos de la invención proporcionan propiedades anti-inflamatorias con menores efectos secundarios graves relacionados, o ninguno.
Ciertos compuestos de la invención pueden mostrar predisposición a la división en el cerebro. Los agentes que muestran una predisposición superior a la división en el cerebro pueden permitir que se alcancen concentraciones terapéuticas dentro del SNC con una reducción significativa en la carga sistémica de glucocorticoides, dando como resultado un riesgo reducido de los efectos sistémicos conocidos de los glucocorticoides (tales como osteoporosis, diabetes, miopatía, delgadez de la piel y aumento de peso).
En una realización, R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo. En otra realización, R1 se selecciona entre metilo y etilo. En otra realización, R1 se selecciona entre hidrógeno y etilo. En otra realización, R1 es hidrógeno. En una realización más, R1 es etilo.
En una realización, cuando R1 es hidrógeno o metilo, cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre cloro y flúor. En una realización más, cuando R1 es etilo, cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre cloro y flúor, o R2 es -SO2CH3 y R3 es hidrógeno.
En una realización, cada uno de R2 y R3 es cloro. En otra realización, cada uno de R2 y R3 es flúor. En otra realización, R2 es cloro y R3 es flúor. En otra realización, R2 es -SO2CH3 y R3 es hidrógeno. En otra realización, cada uno de R2 y R3 es bromo. En una realización más, R2 es bromo y R3 es cloro.
En una realización R2 es flúor y R3 es bromo. En otra realización, R2 es cloro y R3 es OCHF2. En otra realización, R2 y R3 son ambos -CHF2. En otra realización, cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre flúor, cloro, bromo, -OCHF2 y -CHF2. En una realización más, R2 es flúor y R3 es -OCHF2.
En una realización, n es 1.
En una realización, cuando n es 1, X es flúor. En una realización más, el flúor está en la posición para en el anillo fenilo.
Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos sustituyentes que se han descrito anteriormente en el presente documento.
En una realización más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IB): en la que
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R1 se selecciona entre hidrógeno y etilo;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre flúor, cloro, bromo, -OCHF2 y
CHF2; y
sales y solvatos de los mismos. En una realización, el compuesto de fórmula (I) es: 5-amino-N-(2-{[[(2,6-diclorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2,6-diclorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-diclorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-diclorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2,6-diclorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-diclorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-[2-({[(2,6-difluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[(etil{[2-(metilsulfonil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[(etil{[2-(metilsulfonil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-{2-[(etil{[2-(metilsulfonil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-[2-({[(2,6-dibromofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2,6-dibromofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2,6-dibromofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-tifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](2-fluoroetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3-trifluoro-2-[((2-fluoroetil){[2-fluoro-6(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-2-hidroxipropil}-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3-trifluoro-2-[({[2-fluoro-6(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-2-hidroxipropil}-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3-trifluoro-2-[({[2-fluoro-6(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-2-hidroxipropil}-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3-trifluoro-2-[({[2-fluoro-6(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-2-hidroxipropil}-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[({2,6-bis[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-(3,3,3-trifluoro-2-{[{[2-fluoro-6(trifluorometil)fenil]carbonil}(metil)amino]metil}-2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4carboxamida; 5-amino-N-(2-{[{[2,6-bis(trifluorometil)fenil]carbonil}(metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[(etil{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)(etil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2,6-bis[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)(etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-tluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[{[2,6-bis(trifluorometil)fenil]carbonil}(etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2,6-diclorofenil)carbonil](2-fluoroetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](2-fluoroetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil](2-fluoroetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)(2-fluoroetil)amino]metil}3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2,6-bis[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)(2-fluoroetil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(3,4-difluorofenil)-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(3,5-difluorofenil)-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(2,5-difluorofenil)-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(2,6-difluorofenil)-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxi-propil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(4-clorofenil)-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(2-clorofenil)-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-1-(3-clorofenil)-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-{2-[({[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[({[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-{2-[({[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-{2-[({[2-bromo-6-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[({[2-bromo-6-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-{2-[({[2-bromo-6-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2);
o una sal o solvato del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es: 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1);
5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2);
o una sal o solvato del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es: 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo. En una realización más, el compuesto de fórmula (I) es: 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es: 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es: 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)
1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es: 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es: 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es: 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es: 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo. En una realización más, el compuesto de fórmula (I) es:
5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2
hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2
hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1);
5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2
hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o
solvato del mismo.
Una realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos. Otra realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos. Otra realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) y solvatos de los mismos. Una realización adicional de la invención incluye compuestos de fórmula (I) en forma de la base libre.
Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I) que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados que no son farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula
(I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen las formadas con ácidos o bases orgánicas e inorgánicas. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden incluir las formadas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, sulfámico, sulfanílico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico y arilsulfónico (por ejemplo p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico). Las sales de bases farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de metales alcalinos, tales como las de sodio y potasio y sales de metales alcalinotérreos, tales como las de calcio.
Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Los compuestos de la invención pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma. Ésta es una característica conocida como polimorfismo, y se entiende que dichas formas polimórficas (“polimorfos”), están dentro del ámbito de la presente invención. Un polimorfismo puede aparecer generalmente en respuesta a cambios en la temperatura o presión, o ambas, y también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas características físicas conocidas en la técnica, tales como patrones de difracción de rayos x, solubilidad y punto de fusión.
Se espera que los compuestos de la invención tengan efectos antiinflamatorios y/o antialérgicos y/o autoinmunes beneficiosos, particularmente tras su administración oral, demostrados por, por ejemplo, su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoides y generar una respuesta a través de ese receptor. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser de utilidad en el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o alérgico y/o una afección autoinmune.
Los ejemplos de patologías asociadas con la actividad del receptor de glucocorticoides incluyen enfermedades de la piel tales como eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito, dermatitis exfoliativa, pénfigo y reacciones de hipersensibilidad; afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones, tales como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alergeno), rinitis (incluyendo estacional (fiebre del heno), alérgica y vasomotora), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis; afecciones inflamatorias del intestino, tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, arteritis temporal, poliarteritis nodosa, polimiositis, espondilitis anquilosante, sarcoidosis, hepatitis autoinmune; cánceres tales como leucemia linfática y aguda, mieloma, linfoma; síndrome nefrítico; choque séptico; insuficiencia suprarrenal; inflamación oftálmica y conjuntivitis alérgica; obesidad; diabetes; dolor inflamatorio crónica incluyendo dolor musculoesquelético; dolor de cuello y parte inferior de la espalda; torceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático; miositis; dolor asociado con cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado con gripe u otras infecciones víricas, tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos intestinales funcionales, tales como dispepsia no ulcerosa, dolor torácico no cardiaco y síndrome de intestino irritable; dolor asociado con isquemia miocárdica; dolor posoperatorio; cefalea; dolor dental; y dismenorrea; enfermedad psiquiátrica, por ejemplo, esquizofrenia, depresión (usándose dicho término en el presente documento para incluir la depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de inicio posparto, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos de inicio temprano o tardío con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, demencia acompañada de depresión, por ejemplo, del tipo Alzheimer, trastorno esquizoafectivo o del tipo deprimido, y trastornos depresivos que son el resultado de afecciones médicas generales incluyendo, pero sin limitación, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o aborto provocado, etc.), trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés postraumático, trastornos de la memoria, incluyendo demencia, trastornos amnésicos y alteración de la memoria asociada con la edad, trastornos de comportamientos alimentarios, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano, disomnias, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), abstinencia del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos tipo fenciclidina), opiatos (por ejemplo, cannabis, heroína, morfina), anfetamina o fármacos relacionados con anfetamina (por ejemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos. Los compuestos que tienen actividad de receptor de glucocorticoides también pueden tener utilidad en la inducción de la supresión del sistema inmune durante el trasplante de órganos, en el rechazo agudo de trasplante, angioedema del tracto respiratorio superior y choque anafiláctico.
Los ejemplos de patologías en las que se espera que los compuestos de la presente invención tengan utilidad incluyen la artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y rinitis.
Los ejemplos adicionales de patologías incluyen la esclerosis múltiple, vasculitis cerebral, neurosarcoidosis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, polirradiculopatía inflamatoria aguda o crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neoplásicas del sistema nervioso incluyendo meningioma, linfoma y meningitis maligna y traumatismo y enfermedades infecciosas del sistema nervioso tales como tuberculosis. Otras afecciones incluyen lesión de la médula espinal y lesión cerebral, por ejemplo, postinfarto (ictus).
Un ejemplo de una patología en la que se espera que los compuestos de la presente invención tengan utilidad incluye la neurosarcoidosis.
Los expertos en la materia apreciarán que las referencias en el presente documento a tratamiento abarcan la profilaxis, así como el tratamiento de afecciones establecidas.
Como se ha mencionado anteriormente, se espera que los compuestos de fórmula (I), y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, sean de utilidad en medicina humana o veterinaria, en particular como agentes antiinflamatorios y/o antialérgicos. También se espera que los compuestos de fórmula (I), y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, sean de utilidad en el tratamiento de pacientes con una afección inflamatoria y/o autoinmune.
Por lo tanto, se proporciona como un aspecto de la invención un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes
con una afección inflamatoria y/o alérgica. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes
con artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes
con artritis reumatoide. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes
con enfermedad cutánea. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito y/o reacciones de hipersensibilidad.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes
con una afección inflamatoria y/o autoinmune. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes
con una inflamación dentro del sistema nervioso central. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple, vasculitis cerebral, neurosarcoidosis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, polirradiculopatía inflamatoria aguda o crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neoplásicas del sistema nervioso incluyendo meningioma, linfoma y meningitis maligna, traumatismo o enfermedades infecciosas del sistema nervioso tales como tuberculosis, lesión de la médula espinal o lesión cerebral, tal como postinfarto (ictus).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con neurosarcoidosis.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con una afección inflamatoria y/o alérgica.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con enfermedad cutánea.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito y/o reacciones de hipersensibilidad.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con una afección inflamatoria y/o autoinmune.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con inflamación dentro del sistema nervioso central.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple, vasculitis cerebral, neurosarcoidosis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, polirradiculopatía inflamatoria aguda o crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neoplásicas del sistema nervioso, incluyendo meningioma, meningitis maligna y linfoma, traumatismos o enfermedades infecciosas del sistema nervioso tales como tuberculosis, lesión de la médula espinal o lesión cerebral, tal como postinfarto (ictus).
De acuerdo con aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con neurosarcoidosis.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal con una afección inflamatoria y/o alérgica.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal con artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal con artritis reumatoide.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal con enfermedad cutánea.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal con eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito y/o reacciones de hipersensibilidad.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal con una afección inflamatoria y/o autoinmune.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal con una afección que implica una inflamación dentro del sistema nervioso central.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal con esclerosis múltiple, vasculitis cerebral, neurosarcoidosis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, polirradiculopatía inflamatoria aguda o crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neoplásicas del sistema nervioso, incluyendo meningioma, meningitis maligna y linfoma, traumatismos o enfermedades infecciosas del sistema nervioso tales como tuberculosis, lesión de la médula espinal o lesión cerebral, tal como postinfarto (ictus).
En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un sujeto humano o animal con neurosarcoidosis.
Los compuestos de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden formularse por administración de cualquier forma conveniente y, por lo tanto, la invención también incluye dentro su ámbito composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, si es deseable, mezclado junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas, que comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden formularse, por ejemplo, para administración oral, nasal, por inhalación, bucal, sublingual, parenteral, tópica rectal u otras administraciones tópicas.
Para su administración sistémica, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse, por ejemplo, de forma convencional para administración oral, parenteral o rectal. Las formulaciones para administración oral incluyen soluciones, jarabes, elixires, polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas que típicamente contienen excipientes convencionales tales como agentes de unión, cargas, lubricantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, conservantes, sales tamponantes, saporíferos, agentes colorantes y/o edulcorantes, según sea apropiado. Pueden preferirse formas unitarias de dosificación como se describe a continuación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un vehículo inerte oral no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los comprimidos también pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los ejemplos de excipientes a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcares de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, el agente puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saporíferos, materias colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Los polvos se preparan por trituración del compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezcla con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar, tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. También puede estar presente un agente saporífero, conservante, dispersante o colorante.
Pueden prepararse cápsulas por preparación de una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente, y llenado de carcasas de gelatina formadas. Pueden añadirse emolientes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato cálcico o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Se formulan comprimidos, por ejemplo, por preparación de una mezcla en polvo, granulación o precompresión, adición de un lubricante y disgregante y compresión en comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo por mezcla del compuesto, convenientemente triturado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolución tal como parafina, un acelerador de la resorción, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse por humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a pasar a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede procesarse por medio de la máquina de comprimidos y el resultado son unas preformas imperfectamente formadas que se rompen en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar que se adhieran a los troqueles de formación de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo inerte fluido y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o precompresión. Puede proporcionarse un revestimiento protector transparente u opaco que consista en un revestimiento sellante de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento pulido de cera. Pueden añadirse colorantes a estos revestimientos para distinguir dosificaciones unitarias diferentes.
Pueden prepararse fluidos orales, tales como soluciones, jarabes y elixires, en forma unitaria de dosificación de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse por disolución del compuesto en una solución acuosa convenientemente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoesteárilicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saporíferos tales como aceite de menta o sacarina y similares. Cuando sea apropiado, pueden microencapsularse formulaciones unitarias de dosificación para administración oral. La formulación también puede prepararse para prolongar o sostener la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o embebimiento de material particulado en polímeros, ceras o similares.
Los compuestos de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de emulsión con liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Pueden formarse liposomas a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
En una realización, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de un comprimido o cápsula para administración oral para el tratamiento de la artritis reumatoide. En otra realización, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de un comprimido o cápsula para administración oral para el tratamiento de la neurosarcoidosis.
En una realización, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de una solución, jarabe o elixir para administración oral para el tratamiento de la artritis reumatoide. En otra realización, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, está en forma de una solución, jarabe o elixir para administración oral para el tratamiento de la neurosarcoidosis.
La administración tópica, como se usa en el presente documento, incluye la administración por insuflación o inhalación. Los ejemplos de diversos tipos de preparación para la administración tópica incluyen pomadas, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para administración mediante parches transdérmicos, polvos, pulverizaciones, aerosoles, cápsulas o cartuchos, para su uso en un inhalador o insuflador, o gotas (por ejemplo, colirios o gotas nasales), soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios, óvulos vaginales, enemas de retención y comprimidos o gránulos masticables o para chupar (por ejemplo, para el tratamiento de úlceras aftosas) o preparaciones de liposomas o microencapsulaciones.
Las formulaciones para administración por vía tópica en la nariz, por ejemplo, para el tratamiento de la rinitis, incluyen formulaciones en aerosol presurizadas y formulaciones acuosas administradas en la nariz por bomba presurizada. Las formulaciones que no están presurizadas y que están adaptadas para administrarse tópicamente en la cavidad nasal son de un interés particular. Las formulaciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehículo para este fin. Pueden proporcionarse formulaciones acuosas para su administración en el pulmón o la nariz con excipientes convencionales tales como agentes tamponantes, agentes modificadores de la tonicidad y similares. También pueden administrarse formulaciones acuosas en la nariz por nebulización.
En una realización, los compuestos de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden formularse para su administración tópicamente en la nariz como una formulación fluida para su administración desde un dispensador de fluido, por ejemplo, un dispensador de fluido que tiene una boquilla de dispensación u orificio de dispensación a través del cual se dispensa una dosis medida de la formulación fluida tras la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bomba del dispensador de fluido. Dichos dispensadores de fluido se proporcionan generalmente con un depósito de múltiple dosis medidas de la formulación fluida, pudiendo las dosis dispensarse tras accionamientos secuenciales de la bomba. La boquilla u orificio de dispensación puede estar configurada para su inserción en los orificios nasales del usuario para la dispensación por pulverización de la formulación fluida en la cavidad nasal. Un dispensador de fluido del tipo mencionado anteriormente se describe y se ilustra en el documento WO05/044354, cuyo contenido completo se incorpora en el presente documento por referencia. El dispensador tiene un alojamiento que aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresión montada en un recipiente para contener una formulación fluida. El alojamiento tiene al menos una palanca lateral accionable con los dedos que puede moverse hacia dentro con respecto al alojamiento, para accionar por leva el recipiente ascendentemente en el alojamiento, para provocar que la bomba se comprima y bombee una dosis medida de la formulación fuera del vástago de la bomba a través de una boquilla nasal del alojamiento. En una realización, el dispensador de fluido es del tipo general ilustrado en las Figuras 30-40 del documento WO05/044354.
Pueden formularse pomadas, cremas y geles, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesante y/o gelificantes y/o disolventes adecuados. Dichas bases pueden incluir, por lo tanto, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina líquido o un aceite vegetal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, grasa de la lana, cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión o agentes espesantes.
Pueden formarse polvos para aplicación externa, por ejemplo, en la piel, con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también comprenda uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservantes.
En una realización, los compuestos de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden formularse como un polvo seco para su administración por inhalación.
Opcionalmente, en particular para composiciones inhalables de polvo seco, puede incorporarse una composición adecuada para su administración por inhalación en una pluralidad de recipientes de dosis sellados (por ejemplo, que contienen la composición de polvo seco) montados longitudinalmente en una tira o cinta en el interior de un dispositivo de inhalación adecuado. El recipiente puede romperse o abrirse despegándolo a demanda, y la dosis de, por ejemplo, la composición de polvo seco, puede administrarse por inhalación mediante un dispositivo tal como el dispositivo DISKUS, comercializado por GlaxoSmithKline. El dispositivo de inhalación DISKUS , por ejemplo, se describe en el documento GB2242134A, y en dicho dispositivo se define al menos un recipiente para la composición en forma de polvo (siendo preferentemente el recipiente o recipientes una pluralidad de recipientes de dosis sellados montados longitudinalmente en una tira o cinta) entre dos elementos despegables fijados entre sí; el dispositivo comprende: un medio para definir una estación de apertura para dicho recipiente o recipientes; un medio para despegar entre sí los elementos en la estación de apertura para abrir el recipiente; y una salida, que comunica con el recipiente abierto, a través de la cual un usuario puede inhalar la composición en forma de polvo del recipiente abierto.
Las composiciones de pulverización para inhalación pueden formularse, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas, o como aerosoles administrados a partir de envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión
o una solución y generalmente contienen un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un propulsor adecuado, tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno, o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico, lecitina o un derivado de ácido oligoláctico, por ejemplo, como se describe en los documentos WO94/21229 y WO98/34596, y codisolventes, por ejemplo, etanol.
Por lo tanto, se proporciona como un aspecto adicional de la invención una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno como propulsor, opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o codisolvente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica de aerosol en la que el propulsor se selecciona de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de la invención pueden tamponarse por adición de agentes tamponantes adecuados.
Las formulaciones de aerosol se disponen preferentemente de modo que cada dosis medida o “descarga” de aerosol contiene de 20 g a 10 mg, preferentemente de 20 g a 2000 g, más preferentemente de aproximadamente 20 g a 500 g de un compuesto de fórmula (I). La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 100 g a 10 mg, preferentemente de 200 g a 2000 g. La dosis diaria global y la dosis medida administrada por cápsulas y cartuchos en un inhalador o insuflador será generalmente del doble de la administrada con formulaciones en aerosol.
En el caso de formulaciones de aerosol en suspensión, el tamaño de partícula del fármaco particulado (por ejemplo, micronizado) debería ser tal para permitir la inhalación de sustancialmente todo el fármaco en los pulmones tras la administración de la formulación en aerosol y, por lo tanto, será inferior a 100 micrómetros, de forma deseable inferior a 20 micrómetros y, en particular, en el intervalo de 1 a 10 micrómetros, tal como de 1 a 5 micrómetros, más preferentemente de 2 a 3 micrómetros.
Las formulaciones de la invención pueden prepararse por dispersión o disolución del medicamento y un compuesto de la invención en el propulsor seleccionado en un recipiente apropiado, por ejemplo, con la ayuda de sonicación o de una mezcladora de alta cizalla. El procedimiento se lleva a cabo de forma deseable en condiciones de humedad controladas.
La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención pueden determinarse por técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Por lo tanto, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes puede determinarse por ensayo de HPLC, por ejemplo, después de un almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física se pueden obtener de otras técnicas analíticas convencionales, tales como, por ejemplo, por ensayo de filtración, por ensayo de suministro de válvula (peso promedio de dosis por accionamiento), por ensayo de la reproducibilidad de la dosis (principio activo por accionamiento) y análisis de distribución de la pulverización.
La estabilidad de las formulaciones de aerosoles en suspensión de acuerdo con la invención puede medirse por técnicas convencionales, por ejemplo, midiendo la distribución del tamaño de floculación usando un instrumento de dispersión con retroiluminación o midiendo la distribución del tamaño de partícula por impacto en cascada o mediante el procedimiento analítico de “doble percutor”. Como se usa en el presente documento, la referencia al ensayo de “doble percutor” se refiere a la “Determinación de la deposición de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas usando el aparato A”, como se define en la British Pharmacopaeia 1988, páginas A204-207, Apéndice XVII C. Dichas técnicas permiten calcular la "fracción respirable” de las formulaciones de aerosol. Un procedimiento usado para calcular la “fracción respirable” es por referencia a una “fracción de partículas finas”, que es la cantidad de principio activo recogido en la cámara de colisión inferior por accionamiento, expresada como porcentaje de la cantidad total de principio activo suministrada por accionamiento usando el procedimiento de doble percutor descrito anteriormente.
Los botes de IDM comprenden generalmente un recipiente capaz de resistir la presión de vapor del propulsor usado, tal como un frasco de vidrio de plástico o revestido con plástico o, preferentemente, una lata metálica, por ejemplo, de aluminio o una aleación del mismo, que puede opcionalmente anodizarse, revestirse con laca y/o revestirse con plástico (por ejemplo, incorporándose en el presente documento por referencia el documento WO96/32099, en el que parte o todas las superficies internas se revisten con uno o más polímeros de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más polímeros que no son de fluorocarbono), estando dicho recipiente cerrado con una válvula de medición. La tapa puede fijarse sobre la lata por soldado ultrasónico, ajuste de rosca o corrugado. Los IDM mostrados en el presente documento pueden prepararse por procedimientos de la técnica (por ejemplo, véase Byron, anteriormente y el documento WO96/32099). Preferentemente, el bote se ajusta con un ensamblaje de tapa, en el que se sitúa una válvula de medición de fármaco en la tapa, y dicha tapa se corruga en su lugar.
La expresión “inhalador de dosis medida” o IDM se refiere a una unidad que comprende una lata, una tapa fijada cubriendo la lata y una válvula de medición de formulación situada en la tapa. El sistema IDM incluye un dispositivo de canalización adecuado. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, una accionador de válvula y un conducto de tipo cono o cilíndrico a través del que puede administrarse el medicamento desde el bote cargado a través de la válvula de medición hasta la nariz o boca de un paciente tal como un accionador de tipo boquilla.
En una realización de la invención, la superficie interna metálica de la lata está revestida con un fluoropolímero, más preferentemente mezclado con un no fluoropolímero. En otra realización de la invención, la superficie interna metálica de la lata está revestida con una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES). En una realización adicional de la invención, la totalidad de la superficie interna metálica de la lata está revestida con una mezcla polimérica de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES).
Las válvulas de medición están diseñadas para administrar una cantidad medida de la formulación por accionamiento e incorporan una junta para evitar filtraciones del propulsor a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado, tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, bromobutilo, EPDM, gomas de acrilonitrilobutadieno blanco y negro, goma de butilo y neopreno. Están disponibles en el mercado válvulas adecuadas de fabricantes bien conocidos en la industria de los aerosoles, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Reino Unido (por ejemplo, BK300, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (por ejemplo, Spraymiser).
En diversas realizaciones, los IDM también pueden usarse junto con otras estructuras tales como, sin limitación, envases de sobrerrevestimiento para almacenar y contener los IDM, incluyendo los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.119.853; 6.179.118; 6.315.112; 6.352.152; 6.390.291; y 6.679.374, así como unidades contadoras de dosis tales como, pero sin limitación, las descritas en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.360.739 y 6.431.168.
Pueden emplearse procedimientos y maquinaria de fabricación a granel convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica de la fabricación de aerosoles farmacéuticos para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de botes cargados. Por lo tanto, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación a granel para preparar formulaciones de aerosoles en suspensión se corruga una válvula de medición sobre un lata de aluminio para formar un bote vacío. El medicamento particulado se añade a un recipiente de carga y el propulsor licuado junto con los excipientes opcionales se cargan a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación. La suspensión de fármaco se mezcla antes de su recirculación a una máquina de carga y, después, se carga una alícuota de la suspensión de fármaco a través de la válvula de medición en el bote. En un procedimiento de fabricación a granel de ejemplo para preparar formulaciones de aerosoles en solución, se corruga una válvula de medición sobre una lata de aluminio para formar un bote vacío. El propulsor licuado junto con los excipientes opcionales y el medicamento disuelto se cargan a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación.
En un procedimiento alternativo, se añade una alícuota de la formulación licuada a un bote abierto en condiciones que sean lo bastante frías para asegurar que la formulación no se evapores y, después, se corruga una válvula de medición sobre el bote.
Típicamente, en lotes preparados para uso farmacéutico, se comprueba el peso de cada bote cargado, se codifica con un número de lote y se envasa en una bandeja para su almacenamiento antes del ensayo de liberación.
Las cápsulas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador de, por ejemplo, gelatina, pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo para la inhalación de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente de 20 g a 10 mg del compuesto de fórmula (I),
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede presentarse sin excipientes tales como lactosa.
La proporción del compuesto activo de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las composiciones locales de acuerdo con la invención depende del tipo exacto de formulación a preparar pero generalmente estará en el intervalo del 0,001 al 10% en peso. Generalmente, para la mayoría de tipos de preparaciones, la proporción usada estará en el intervalo del 0,005 al 1%, por ejemplo del 0,01 al 0,5%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación, la proporción usada estará normalmente en el intervalo del 0,1 al 5%.
Pueden administrarse preparaciones tópicas mediante una o más aplicaciones al día en el área afectada; pueden usarse ventajosamente vendajes oclusivos sobre áreas de la piel. Puede conseguirse una administración continua o prolongada mediante un sistema de depósito adhesivo.
Típicamente, un médico determinará la dosificación real que será más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier individuo particular pueden variarse y dependerán de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y la terapia a la que se está sometiendo el individuo.
Para su administración oral a seres humanos, el nivel de dosificación diario del agente puede estar en dosis únicas o divididas.
Para la administración sistémica, la dosis diaria según se emplea para el tratamiento de seres humanos adultos variará de 0,5-100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,5-60 mg/kg de peso corporal, que pueden administrarse en de 1 a 4 dosis diarias, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y del estado del paciente. Cuando la composición comprende unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferentemente de 5 mg a 1 g de principio activo. La duración del tratamiento vendrá impuesta por la velocidad de respuesta más que por un número arbitrario de días.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en general por administración interna en casos en los que esté indicada una terapia con agonista del receptor de glucocorticoides sistémica.
Pueden ser ventajosas formulaciones de liberación lenta o con revestimiento entérico, particularmente para el tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se formularán para su administración oral. En otras realizaciones, los compuestos de la invención se formularán para su administración por inhalación. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invención se formularán para su administración intranasal.
Los compuestos y formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en combinación con o incluir uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, cuando los compuestos de la invención se administran por vía intranasal o por inhalación. Pueden seleccionarse otros agentes terapéuticos adecuados, por ejemplo, de agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista de receptores M1/M2/M3,), agonistas de receptores 2-adrenérgicos, agentes antiinfecciosos tales como antibióticos o antivirales, o antihistamínicos (por ejemplo, un antagonista H1 o un antagonista H1/H3). Por lo tanto, se describe en un aspecto adicional una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticamente activos distintos, por ejemplo, seleccionados de un agente antiinflamatorio, tal como un corticosteroide o un AINE, un agente anticolinérgico, un agonista de receptores 2-adrenérgicos, un agente antiinfeccioso tal como un antibiótico o un antiviral, o un antihistamínico. Una realización incluye combinaciones que comprenden un compuesto de la invención junto con un agonista de receptores 2-adrenérgicos y/o un anticolinérgico y/o un inhibidor de PDE-4 y/o un antihistamínico.
Una realización incluye combinaciones que comprenden uno o más agentes terapéuticos distintos.
Estará claro para un experto en la materia que, cuando sea apropiado, el otro u otros ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma de sales, por ejemplo, como metales alcalinos
o sales de amina, o como sales de adición de ácido, o profármacos, o como ésteres, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como la solubilidad del ingrediente terapéutico. Estará claro también que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma ópticamente pura.
En una realización, se describe una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un agonista de receptor 2-adrenérgico.
Los ejemplos de agonistas de receptores 2-adrenérgicos incluyen salmeterol (por ejemplo, como el racemato o un solo enantiómero, tal como el enantiómero R), salbutamol (por ejemplo, como el racemato o un solo enantiómero, tal como el enantiómero R), formoterol (por ejemplo, como el racemato o un solo diastereómero, tal como el diastereómero R,R), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerobuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol o terbutalina, y sales de los mismos, por ejemplo, la sal xinafoato (1-hidroxi-2naftalenocarboxilato) de salmeterol, la sal sulfato o base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. En una realización, los agonistas de receptores 2-adrenérgicos son agonistas de receptores 2-adrenérgicos de acción prolongada, por ejemplo, compuestos que proporcionan una broncodilatación eficaz durante aproximadamente 12 horas o más.
Los ejemplos de agonistas de receptores 2-adrenérgicos pueden incluir los descritos en los documentos WO02/066422A, WO02/070490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO 03/091204, WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WO01/42193 y WO03/042160.
Los ejemplos de agonistas de receptores 2-adrenérgicos incluyen: 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida; 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3hidroximetil)fenil]etil}amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida; 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2(hidroximetil)fenol; N-[2-hidroxil-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)2-hidroxi-2feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]foramida, N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5il)etilamina, y 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi1H-quinolin-2-ona, y sales de los mismos.
El agonista de receptores 2-adrenérgicos puede estar en forma de una sal formada con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de ácido sulfúrico, clorhídrico, fumárico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1-o 3-hidroxi-2-naftoico), cinámico, cinámico sustituido, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4clorobenzoico y 4-fenilbenzoico.
Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides. Los ejemplos de corticosteroides que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención son aquellos corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6,9-difluoro-1-hidroxi-16-metil-17[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotioico, éster S-fluorometílico del ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4dieno-17-carbotioico (furoato de fluticasona), S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotioico, éster S-cianometílico del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-(2,2,3,3tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotioico y éster S-fluorometílico del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-(1-meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4dieno-17-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster de 17-propionato o el éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16,17-[[(R)ciclohexilmetilen]bis(oxi)]-11,21-dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. En una realización, los corticosteroides incluyen propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-[(4-metil-1,3-tiazol-5carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotioico, éster S-fluorometílico del ácido 6,9difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17carbotioico, éster S-cianometílico del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17(2,2,3,3-tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotioico y éster S-fluorometílico del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-17-(1-meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta1,4-dieno-17-carbotioico. En una realización, el corticosteroide es éster S-fluorometílico del ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17carbotioico.
Los ejemplos de corticosteroides pueden incluir los descritos en los documentos WO02/088167, WO02/100879, WO02/12265, WO02/12266, WO05/005451, WO05/005452, WO06/072599 y WO06/072600.
Los compuestos no esteroides que tienen agonismo glucocorticoide que pueden poseer selectividad por transrepresión sobre transactivación y que pueden ser útiles en la terapia de combinación incluyen los abarcados en las patentes y solicitudes de patente publicadas siguientes: WO2003/082827, WO1998/54159, WO2004/005229, WO2004/009017, WO2004/018429, WO2003/104195, WO2003/082787, WO2003/082280, WO2003/059899, WO2003/101932, WO2002/02565, WO2001/16128, WO2000/66590, W02003/086294, WO2004/026248, WO2003/061651, WO2003/08277, WO2006/000401, WO2006/000398 y WO2006/015870.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE).
Los ejemplos de AINE incluyen cromoglicato sódico, nedocromil sódico, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la síntesis de leucotrienos (por ejemplo, montelukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas de receptores de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocinas (por ejemplo, antagonistas de quimiocinas tales como un antagonista de CCR3) o inhibidores de la síntesis de citocinas, o inhibidores de la 5-lipooxigenasa. Un iNOS (inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible) es preferentemente para administración oral. Los inhibidores de iNOS adecuados incluyen los desvelados en los documentos WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 y WO99/62875. Los inhibidores de CCR3 adecuados incluyen los desvelados en el documento WO02/26722. Los agonistas de adenosina 2a incluyen los analizados en el documento WO05/116037.
En una realización, se describe el uso de los compuestos de la invención en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo, en el caso de una formulación adaptada para inhalación. El inhibidor específico de PDE4 puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como un inhibidor de PDE4, y que solamente sean inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiben otros miembros de la familia de PDE, tales como PDE3 y PDE5, así como PDE4.
Los compuestos incluyen ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]. Otro compuesto es ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (también denominado cilomilast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas, que se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.552.438, expedida el 3 de septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan en el presente documento en su totalidad por referencia.
Otros compuestos incluyen AWD-12-281 (N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-1-[4-fluorofenil)metil]-5hidroxi--oxo-1H-indol-3-acetamida) de Elbion (Hofgen, N. y col. 15th EFMC Int Symp Med Chem (6-10 sep, Edimburgo) 1998, Resumen P.98; Nº referencia CAS 247584020-9); un derivado de 9benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol desvelado por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L. J. y col. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 Sept, Ginebra) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Resumen P2393); roflumilast (Nº referencia CAS 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO99/47505, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia) de Byk-Gulden; Pumafentrine, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, actualmente Altana; arofilina en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y col. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162) y T2585.
Se desvelan compuestos adicionales en la solicitud de patente internacional publicada WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO04/056823 (Glaxo Group Ltd) y WO04/103998 (Glaxo Group Ltd).
Son ejemplos de agentes anticoligérnicos aquellos compuestos que actúan como antagonistas en los receptores muscarínicos, en particular los compuestos que son antagonistas de los receptores M1 o M3, antagonistas dobles de los receptores M1/M3 o M2/M3 o pan-antagonistas de los receptores M1/M2/M3. Los compuestos ejemplares para su administración por inhalación incluyen ipratropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 22254-24-6, comercializado con el nombre de Atrovent), oxitropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 30286-75-0) y tiotropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 136310-93-5, comercializado con el nombre de Spiriva). También son de interés el revatropato (por ejemplo, como el bromhidrato, CAS 262586-79-8) y LAS-34273, que se desvelan en el documento WO01/04118. Los compuestos ejemplares para administración oral incluyen pirenzepina (por ejemplo, CAS 28797-61-7), darifenacina (por ejemplo, CAS 133099-04-4 o CAS 133099-07-7 para el bromhidrato comercializado con el nombre de Enablex), oxibutinina (por ejemplo, CAS 5633-20-5, comercializado con el nombre de Ditropan), terodilina (por ejemplo, CAS 15793-40-5), tolterodina (por ejemplo, CAS 124937-51-5 o CAS 124937-52-6 para el tartrato, comercializado con el nombre de Detrol), otilonio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 26095-59-0, comercializado con el nombre de Spasmomen), cloruro de trospio (por ejemplo, CAS 10405-02-4) y solifenacina (por ejemplo, CAS 242478-37-1 o CAS 242478-38-2, o el succinato, también conocido como YM-905 y comercializado con el nombre de Vesicare).
Se desvelan más compuestos en los documentos WO 2005/037280, WO 2005/046586 y WO 2005/104745, incorporados en este documento por referencia. Las presentes combinaciones incluyen, pero sin limitación:
yoduro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano;
y
bromuro de (1R,5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8
azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Otros agentes anticolinérgicos incluyen compuestos de fórmula (XXX), que se desvelan en la solicitud de patente de Estados Unidos 60/487981:
imagen3
en la que la orientación preferida de la cadena alquilo unida al anillo de tropano es endo; R31 y R32 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono,
5 grupos cicloalquilo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienilo, 2-piridilo, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que no tiene más de 4 átomos de carbono y fenilo sustituido con un grupo alcoxi que no tiene más de 4 átomos de carbono; X- representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N. X-puede ser, pero sin
10 limitación, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y tolueno sulfonato, incluyendo, por ejemplo: bromuro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; 4-metilbencenosulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8
15 azoniabiciclo[3.2.1]octano; bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y/o bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8azoniabiciclo[3.2.1]octano.
20 Los agentes anticolinérgicos adicionales incluyen compuestos de fórmula (XXXI) o
imagen4
en las que el átomo de H indicado está en la posición exo;
R41- representa un anión asociado con la carga positiva del átomo de N; R41-puede ser, pero
sin limitación, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y toluenosulfonato; R42
y R43 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada (que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquilo (que tiene de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tiene de 5 a 6 átomos de carbono) y N u O como heteroátomo, heterocicloalquil-alquilo (que tiene de 6 a 10 átomos de carbono) y N u O como heteroátomo, arilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R44
se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C12), heterocicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C12), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, alquil (C1-C6)-arilo, alquil (C1-C6)-heteroarilo, -OR45, -CH2OR45, CH2OH, -CN, -CF3, -CH2O(CO)R46, -CO2R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)SO2R45, SO2N(R47)(R48), CON(R47)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), CH2N(R48)SO2(R46), -CH2N(R48)CO2(R45), CH2N(R48)CONH(R47); R45 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3C12), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-arilo, alquil (C1-C6)-heteroarilo;
R46
se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C12), heterocicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C12), alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, alquil (C1-C6)-arilo, alquil (C1-C6)-heteroarilo; R47 y R48 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1C6), cicloalquilo (C3-C12), heterocicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-Ci2), alquil (C1C6)-heterocicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-arilo y alquil (C1-C6)-heteroarilo, incluyendo, por ejemplo:
yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8
azoniabiciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo;
(endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;
ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico;
yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol;
N-bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;
yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
1-bencil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; 1-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3-2,1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-.difenil-propil]-benzamida; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]bencenosulfonamida; [3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanosulfonamida; y/o bromuro de (endo)-3-(2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil)-8,8-dimetil-8azoniabiciclo[3.2.1]octano. Los compuestos adicionales incluyen: yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8azoniabiciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y/o bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8azoniabiciclo[3.2.1]octano. Los ejemplos de antihistamínicos (también denominados como antagonistas del
receptor H1) incluyen uno cualquiera o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores H1, y son seguros para su uso por seres humanos. Los antagonistas de primera generación incluyen derivados de etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas, tales como difenilhidramina, pirilamina, clemastina y clorfeniramina. Los antagonistas de segunda generación, que no son sedantes, incluyen loratidina, desloratidina, terfenadina, astemizol, acrivastina, azelastina, levocetirizina, fexofenadina y cetirizina.
Los ejemplos de anti-histamínicos incluyen loratidina, desloratidina, fexofenadina, cetirizina, levocabastina, olopatadina, amlexanox y epinastina.
Los antagonistas de H1 adecuados incluyen, sin limitación, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina, temelastina, trimeprazina y triprolideno, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina y fexofenadina. Otra combinación de interés es una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antagonista de H3 (y/o agonista inverso). Los antagonistas de H3 adecuados incluyen, por ejemplo, los compuestos desvelados en los documentos WO2004/035556 y WO2006/045416. Otros antagonistas de receptores de histamina que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen antagonistas (y/o agonistas inversos) del receptor H4, por ejemplo, los compuestos descritos en Jablonowski y col., J. Med. Chem. 46: 3957-3960 (2003). En una realización más, se desvela una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antagonista doble H1/H3. Los ejemplos de antagonistas dobles de H1/H3 incluyen 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1il)propil]oxii}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se desvela en la solicitud de prioridad GB0607839.8.
En un aspecto adicional, se desvela una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4.
En un aspecto adicional, se desvela una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor 2.
En un aspecto adicional, se desvela una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un corticosteroide.
En un aspecto adicional, se desvela una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con otro agonista de GR no esteroideo.
En un aspecto adicional, se desvela una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un anticolinérgico.
En un aspecto adicional, se desvela una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un antihistamínico.
En un aspecto adicional, se desvela una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un antagonista de H1.
En un aspecto adicional, se desvela una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un antagonista de H1/H3.
En un aspecto adicional, se desvela una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista del adrenorreceptor-2.
En un aspecto adicional, se describe una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4.
Las combinaciones que se han indicado anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una composición farmacéutica y, por lo tanto, se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden administrarse secuencial
o simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas. En una realización, los compuestos individuales pueden administrarse simultáneamente en una composición farmacéutica combinada. Las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos se determinarán fácilmente por especialistas en la técnica.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con otro agente terapéuticamente activo.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor-2.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un corticosteroide.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con otro agonista de GR no esteroideo.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un anticolinérgico.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con antihistamínico.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de H1.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de H1/H3.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista del adrenorreceptor 2.
En un aspecto adicional, se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con anticolinérgico y un inhibidor de PDE
4.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los procesos que se
describen a continuación.
Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) comprende la reacción de
una amina de la fórmula (II)
imagen3
en la que R1, X y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III)
imagen3
en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) e
10 Y es cloro o hidroxi. Cuando Y es cloro, la reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, trietilamina, piridina o diisopropiletilamina. En una realización, la reacción se realiza en presencia de diisopropiletilamina. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC
15 a 100ºC, por ejemplo a temperatura ambiente. Como alternativa, cuando Y es hidroxi, la reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de un agente de acoplamiento tal como los descritos en Tetrahedron 2005, 61, 10827, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), y una base,
20 por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina. En una realización, la reacción se realiza en presencia de diisopropiletilamina. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) en la que R1 representa hidrógeno, metilo, etilo o 2
imagen5
en la que X y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I),
5 con amoniaco, metilamina, etilamina o 2-fluoroetilamina (que puede generarse a partir de la sal clorhidrato y trietilamina), según sea apropiado. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano, y a una temperatura de 10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente.
En una realización más, un compuesto de fórmula (II) en la que R1 es hidrógeno puede 10 prepararse por hidrogenación de un compuesto de fórmula (XXVI) imagen3
sobre paladio al 10% sobre carbono. Un compuesto de fórmula (XXVI) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula
(IV) como se ha indicado anteriormente, con bencilamina. La reacción puede realizarse en
15 dioxano a temperatura ambiente. Como alternativa, un compuesto de fórmula (II), en la que R1 es hidrógeno, puede en la que X y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VI)
imagen6
imagen7
5
en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de un agente de acoplamiento tal como los descritos en
10 Tetrahedron 2005, 61, 10827, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); y una base, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina. En una realización, la reacción se realiza en presencia de diisopropiletilamina. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Los ejemplos de ácidos de fórmula (V) adecuados para su uso en esta reacción de
15 acoplamiento incluyen: ácido 5-amino-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(3-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
20 ácido 5-amino-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(2-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
25 ácido 5-amino-1-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-amino-1-(3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico; y ácido 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico. Los ácidos de la fórmula (V) pueden prepararse, por ejemplo, por reacción de una
arilhidrazina adecuada con 2-ciano-3-etoxiacrilato de etilo seguido de conversión del éster etílico resultante en el ácido correspondiente por tratamiento, por ejemplo, con hidróxido de litio en un disolvente tal como etanol acuoso.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (II) puede prepararse tratando un
imagen8
10 en la que R1, X y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), con un catalizador de un metal de transición, por ejemplo hidróxido de paladio sobre carbono, en presencia de una atmósfera de hidrógeno. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo etanol. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente.
15 Un compuesto de fórmula (VII) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula (V)
imagen9
en la que R1 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), por ejemplo metilo, etilo o 2-fluoroetilo.
20 La reacción puede realizarse usando condiciones similares a las que se han desvelado anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI). Un compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula
(IX)
25
imagen3
inicialmente con una N-alquilbencilamina. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo 1,4-dioxano. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción puede tratarse con una solución de amoniaco en 1,4-dioxano. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a 100ºC.
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en la que X y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), con una resina de carbonato soportada con polímero. La reacción puede realizarse en un 10 disolvente orgánico convencional, por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente.
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en la que X y n son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I),
15 con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo diclorometano, en presencia de una base orgánica, por ejemplo piridina. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (XI) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de
20 fórmula (V) como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (XII)
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La reacción puede realizarse usando condiciones similares a las que se han desvelado anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI).
5 Un compuesto de fórmula (XII) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula
(XIII)
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con un catalizador de un metal de transición, por ejemplo hidróxido de paladio sobre carbono, en presencia de una atmósfera de hidrógeno. La reacción puede realizarse en un disolvente
10 orgánico convencional, por ejemplo etanol. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (XIII) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula
(IX) como se ha definido anteriormente con bencilamina seguido de tratamiento con una base, por ejemplo hidróxido sódico. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico
15 convencional, por ejemplo 1,4-dioxano. El tratamiento con bencilamina puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente, y el tratamiento con una base puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a aproximadamente 90ºC.
Un compuesto de fórmula (IX) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula 20 (XIV)
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con una resina de carbonato soportada con polímero. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo diclorometano. Los procedimientos por lotes o procedimientos de flujo son equipamientos adecuados para esta ciclación. La reacción puede
realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente para un proceso por lotes o a aproximadamente 50ºC para un procedimiento de flujo. Un compuesto de fórmula (XIV) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula
(XV)
5
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con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en presencia de una base orgánica, por ejemplo piridina. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente. Como alternativa, cuando se usa un procedimiento de flujo, el compuesto de fórmula (XV) puede tratarse con cloruro de 4-metilsulfonilo en presencia de una
10 base orgánica, por ejemplo N,N,N',N'-tetrametil-1,6-hexanodiamina, en diclorometano a temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (XV) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula
(XVI)
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15 con un catalizador de un metal de transición, por ejemplo paladio al 5% sobre carbono, en presencia de una atmósfera de hidrógeno. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo etanol. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente para un procedimiento por lotes o a aproximadamente 80ºC para un procedimiento de flujo. Los procedimientos por lotes o
20 procedimientos de flujo son adecuados para esta hidrogenación. Un compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula
(XVII)
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con trimetil(trifluorometil)silano y fluoruro de tetra-n-butilamonio. La reacción puede realizarse 25 en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo tetrahidrofurano o diclorometano. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a 0ºC en aumento
hasta la temperatura ambiente. Los procedimientos por lotes o procedimientos de flujo son adecuados para esta transformación. Un compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse por oxidación de 1,3-dibencilglicerol. En una realización, la oxidación puede realizarse usando tamices moleculares de 3 A, N-óxido
5 de N-metilmorfolina y perrutenato de tetrapropilamonio en diclorometano de 0ºC a la temperatura de reflujo, por ejemplo a la temperatura ambiente. En otra realización, la oxidación puede realizarse usando hipoclorito sódico acuoso, una solución saturada de bicarbonato sódico y radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi en tolueno de 0ºC a 50ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente. En una realización más, la oxidación puede realizarse usando
10 complejo de trióxido de azufre-piridina en presencia de una base tal como en dimetilsulfóxido de 10ºC a 50ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente. Los procedimientos por lotes o procedimientos de flujo son adecuados para esta oxidación. Un compuesto de fórmula (VI) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula
(XVIII)
15
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con un catalizador de un metal de transición, por ejemplo hidróxido de paladio sobre carbono, en presencia de una atmósfera de hidrógeno. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo etanol. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente.
20 Un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula
(IX) como se ha definido anteriormente con bencilamina. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo 1,4-dioxano. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente y después a aproximadamente 100ºC.
25 Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por acoplamiento de un compuesto de fórmula (V) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula
(XIX) en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
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Este procedimiento alternativo es particularmente adecuado para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R2 y R3 no son cloro. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico convencional, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de un agente de acoplamiento tal como los descritos en Tetrahedron 2005, 61, 10827, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), y una base, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina. En una realización, la reacción se realiza en presencia de diisopropiletilamina. La reacción puede realizarse a una temperatura de -10ºC a 100ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente.
Los ejemplos de ácidos de la fórmula (V) adecuados para su uso en esta reacción de acoplamiento incluyen:
ácido 5-amino-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1/-/-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-(2-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-{2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-{2,5-difluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
ácido 5-amino-1-(3,5-difluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico; y
ácido 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico.
Los ácidos de la fórmula (V) pueden prepararse, por ejemplo, por reacción de una arilhidrazina adecuada con 2-ciano-3-etoxiacrilato de etilo seguido de conversión del éster etílico resultante en el ácido correspondiente por tratamiento, por ejemplo, con hidróxido de litio en un disolvente tal como etanol acuoso.
Un compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse por hidrogenación de un compuesto de fórmula (XX)
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5 en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico tal como etanol en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico 2 M y un catalizador tal como hidróxido de paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0ºC a 60ºC, por ejemplo a la
10 temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (XX) puede prepararse por reacción de bencilamina con un epóxido de la fórmula (XXI).
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en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula 15 (I). La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano a una temperatura de 0ºC a 65ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (XXI) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula
(XXII)
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en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), y un compuesto de fórmula (IX) como se ha definido anteriormente.
5 La reacción puede realizarse en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetoxietano, preferentemente dimetoxietano en presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico. La reacción puede realizarse a una temperatura de -70ºC a +65ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (XXII) puede prepararse por procedimientos convencionales a
10 partir de la amida y el ácido o cloruro de ácido correspondientes. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma de mezclas de enantiómeros cuando se usan mezclas de isómeros como intermedios en la síntesis. Por ejemplo, el uso de un compuesto de fórmula (II) en forma de una mezcla racémica de enantiómeros conducirá a una mezcla racémica de enantiómeros en el producto final. Estos
15 enantiómeros pueden separarse, si se desea, por procedimientos convencionales (por ejemplo, HPLC sobre una columna quiral). Como alternativa, la separación de enantiómeros puede realizarse con anterioridad en la síntesis, por ejemplo enantiómeros individuales de compuestos de fórmula (II) o intermedios de etapas anteriores. Esto puede obviar la necesidad de realizar una separación de
20 enantiómeros como una etapa final de la síntesis. El último proceso es, en teoría, más eficaz y por lo tanto se prefiere. En el Esquema 1 se muestra un procedimiento quiral para preparar un compuesto de fórmula (IV):
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Esquema 1
Abreviaturas
TPAP
Perrutenato de tetrapropilamonio
Bn
Bencilo
Ph
Fenilo
NMO
N-óxido de N-metilmorfolina
TMSCF3
Trimetil(trifluorometil)silano
TBAF
Fluoruro de tetrabutilamonio
TsCl
Cloruro de P-toluenosulfonilo
DCM
Diclorometano
PS-CO3
Resina de carbonato soportada con polímero
THF
Tetrahidrofurano
HCl
Ácido clorhídrico
EtOH
Etanol
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluranio
DIPEA
Diisopropiletilamina
DMF
Dimetilformamida
pyr
Piridina
Ciertos compuestos de fórmulas (II), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XX) y (XXI) son nuevos y forman un aspecto de la presente invención.
5 Además, los procedimientos para preparar formulaciones que incluyen uno o más compuestos de fórmula (I) forman un aspecto de esta invención. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención también constituyen un aspecto de la invención. Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos, que no son 10 farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I), solvatos o sales de los mismos. Ahora, se ilustrará la invención mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la invención:
15 GENERAL Abreviaturas Cromatografía
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
h
horas
CLEM
cromatografía líquida/espectrometría de masas
MDAP
HPLC autopreparativa dirigida a masas
Me
metilo
MeCN
acetonitrilo
min
minutos
TA
temperatura ambiente
EFS
extracción de fase sólida
TFA
ácido trifluoroacético
TEMPO
radical libre de 2,2,6,6,-tetrametil-1-piperidiniloxi
NaOCl
hipoclorito sódico
NaHCO3
bicarbonato sódico
Na2S2O5
metabisulfito sódico
HCl
ácido clorhídrico
MgSO4
sulfato de magnesio
AIBN
azo isobutironitrilo
THF
tetrahidrofurano
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
EtOAc
acetato de etilo
TBME
1,1-dimetiletil metil éter
tBuOH
2-metil propan-2-ol
La purificación cromatográfica se realizó usando cartuchos de gel de sílice Bond Elut pre-cargados disponibles en el mercado en Varian.
5 El Flashmaster 2 es un sistema de cromatografía ultrarrápida automatizada multiusuario que utiliza cartuchos SPE desechables (de 2 g a 100 g). Proporciona un mezclado de disolvente en línea cuaternario para permitir que se realicen procedimientos de gradiente. Las muestras se ponen en cola usando el software de acceso abierto multi-funcional que gestiona caudales, perfiles de gradiente y condiciones de recolección. El sistema está equipado con un
10 detector de longitud de onda uv variable Knauer y 2 recolectores de fracciones Gilson FC204 que permiten el corte, recolección y rastreo de picos automatizado. HPLC Autopreparativa Dirigida a Masas (MDAP)
Hardware de LC/MSD Agilent 1100 series, usando electronebulización en modo positivo (ES +ve) que funciona con el software de purificación chemstation 32. 15 Columna: Zorbax Eclipse XDB-C18 prep. HT (dimensiones 212 x 100 mm, carga de 5 m), velocidad del disolvente 20 ml/min.
Disolvente acuoso = Agua + TFA al 0,1% Disolvente orgánico = MeCN + TFA al 0,1%
Gradientes específicos usados:
20 Gradiente 1 (se recoge en un iniciador de iones uv/masa) Agua al 70% durante 1 min (TFA al 0,1%):MeCN al 30% (TFA al 0,1%) aumentando durante 9 min a agua al 5% (TFA al 0,1%):MeCN al 95% (TFA al 0,1%) para eluir los compuestos. Gradiente 2 (se recoge sólo en uv)
Agua al 70% durante 1 min (TFA al 0,1%):MeCN al 30% (TFA al 0,1%) aumentando durante 9 min a agua al 5% (TFA al 0,1%):MeCN al 95% (TFA al 0,1%) para eluir los compuestos.
Sistema CAT MDAP
5 Detalles de columna: Zorbax Eclipse XDB-C18 prep. HT (dimensiones 212 x 100 mm,
carga de 5 um). Procedimiento Catnorm, se recoge en un iniciador de iones uv/masa. Hardware de LC/MSD Agilent 1100 series, funcionando con el software de purificación
chemstation 32.
10 Velocidad del disolvente, 20 ml/min, gradiente de elución: Agua al 90% durante 1 min (TFA al 0,1%):MeCN al 10% (TFA al 0,1%) aumentando durante 9 min a agua al 5% (TFA al 0,1%):MeCN al 95% (TFA al 0,1%) para eluir los compuestos. Procedimiento cat_gr, se recoge en un iniciador de iones uv/masa.
15 Agua al 70% durante 1 min (TFA al 0,1%):MeCN al 30% (TFA al 0,1%) aumentando durante 9 min a agua al 5% (TFA al 0,1%):MeCN al 95% (TFA al 0,1%) para eluir los compuestos. El procedimiento Catlipo uv es el mismo que Cat_gr, que se recoge sólo en uv.
Sistema CLEM
20 El sistema CLEM usado fue el que se indica a continuación:
•
Columna: 3,3 cm x 4,6 mm de DI, 3 m ABZ + PLUS de Supelco
•
Caudal: 3 ml/min
•
Volumen de Inyección: 5 l
•
Temp.: TA
25 • Intervalo de Detección UV: de 215 a 330 nm Disolventes: A: Ácido Fórmico al 0,1% + Acetato de Amonio 10 mMolar.
B: Acetonitrilo al 95% + Ácido Fórmico al 0.05%
Gradiente Tiempo A% B% 0,00 100 0 0,70 100 0 4,20 0 100 5,30 0 100 5,50 100 0
RMN
Los espectros de RMN 1H se registraron en DMSO-d6 o cloroformo-d o MeOD en un Bruker DPX 400, un Bruker AV 400 que funcionaba a 400 MHz o un Bruker DPX 250 que funcionaba a 250 MHz. El patrón interno usado fue tetrametilsilano o el disolvente protonado residual a 2,50 ppm para DMSO-d6 o a 7,27 ppm para cloroformo-d o a 3,35 ppm para MeOD. Dicroísmo Circular
El dicroísmo circular se realizó en un espectrofotómetro Applied Photophysics Chirascan a temperatura ambiente, usando acetonitrilo como disolvente, en el intervalo de 200-350 nm. Intermedio 1: 1,3-Bis[(bencil)oxi]-2-propanona
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Se secaron tamices moleculares de 3 A en polvo (50 g) a 100ºC en una estufa de vacío. Los tamices y N-óxido de N-metilmorfolina (35.1 g, 300 mmol) se suspendieron en diclorometano seco (700 ml) antes de que se añadiera a la suspensión agitada 1,3-dibenciloxi2-propanol (41 ml, 165 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos antes de que se añadiera perrutenato de tetrapropilamonio (3 g, 8.53 mmol). (La reacción fue lo suficientemente exotérmica para provocar la ebullición del diclorometano y por lo tanto se equipó un condensador de reflujo). La reacción se agitó a 21ºC durante 23 horas antes de que se filtrara a través de celite. Después, se lavó con ácido clorhídrico 2 M (400 ml) y salmuera saturada (500 ml). Los lavados acuosos combinados se filtraron a través de celite, se extrajeron de nuevo con diclorometano (500 ml) y después la mezcla se lavó con salmuera saturada (200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, dando un aceite de color oscuro (43,6 g). Se añadió éter dietílico (aprox. 200 ml) y el sólido negro resultante se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (42 g) en forma de un sólido de color gris-blanco.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,31-7,40 (m, 10H) 4,59 (s, 4H) 4,26 (s, 4H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,27 min, MNH4+ 288. Preparación Alternativa A del Intermedio 1
Una mezcla de hipoclorito sódico (100 ml, 13% p/v) y bicarbonato sódico saturado (25 ml) se añadió en una carga a una solución agitada de 1,3-dibenciloxi-2-propanol (10 g) y radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, (TEMPO) (0,3 g) en tolueno (40 ml). La mezcla bifásica se agitó a 20-25ºC durante 15 minutos, momento en el que el análisis por HPLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se agitó durante un total de 25 minutos a 23ºC. La mezcla de reacción se separó y el extracto orgánico se lavó con una solución al 5% p/v de tiosulfato sódico (40 ml) y se separó. El extracto orgánico se lavó con una solución al 1% p/v de cloruro de sodio (2 x 25 ml). Después, el extracto orgánico se concentró al vacío, dando un aceite que cristalizó después de un periodo de reposo, dando 8,8 g de 1,3dibenciloxi-2-propanona con un rendimiento del 88,7%. El espectro de RMN del producto fue coherente con una muestra de referencia. Preparación Alternativa B del Intermedio 1
Una mezcla de complejo de trióxido de azufre/piridina (2,33 g, 4 equivalentes) en DMSO (3 ml) y trietilamina (2,05 ml, 4 equivalentes) se agitó, dando una solución de color amarillo pálido. A ésta se le añadió una solución de 1,3-dibenciloxi-2-propanol (1 g) en DMSO (1 ml) durante 2 minutos. (La mezcla de reacción se mantuvo en un baño de agua). La temperatura de la mezcla de reacción alcanzó 30ºC. Después de 10 minutos, el baño de agua se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (aprox. 20-25ºC) durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml), se agitó y el extracto orgánico se separó. El extracto orgánico se lavó con cloruro de sodio al 5% p/v (2 x 10 ml) y agua (10 ml). El extracto orgánico separado se concentró al vacío, dando un aceite que solidificó para proporcionar 0,75 g de 1,3-dibenciloxi-2-propanona con un rendimiento del 75,8%. Un espectro de RMN del producto fue coherente con una muestra de referencia. Preparación Alternativa C del Intermedio 1
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento de "flujo" usando los siguientes materiales de partida y disolventes. El compuesto del título se preparó mediante un Sistema CPC Cytos Lab equipado con un bloque de reactor de 47 ml con dos bombas de HPLC Jasco PU-2080Plus. La temperatura de reactor se mantuvo a 60ºC con una unidad Huber Unistat 360.
Se prepararon dos soluciones. Solución A - 1,3-dibenciloxi-2-propanol (120 g, 440 mmol) en acetonitrilo (489 ml). Solución B - perrutenato de tetrapropilamonio (7,72 g, 22 mmol, 5% en moles) y N-óxido de N-metilmorfolina (87,5 g, 748 mmol) en acetonitrilo (611 ml). Las soluciones A y B se bombearon a través del sistema Cytos Lab en la proporción de solución A a solución B de 1:1,25 con un caudal total de 7,8 ml/min y tiempo de residencia de 6 minutos. Esto dio un tiempo de reacción total de 2 horas y 21 minutos. La solución reaccionada total se dividió en partes iguales en 2 lotes y cada una de ellas se concentró al vacío. Se añadió éter dietílico (250 ml) antes de que se lavara con sulfito sódico, salmuera y sulfato de cobre y después se filtró a través de celite, se secó y se evaporó. Los lotes se recombinaron, dando después de la evaporación al vacío, el compuesto del título (71,64 g).
Preparación Alternativa D del Intermedio 1
Una solución de 1,3-dibenciloxi-2-propanol (500 g, 1,84 mol, 1,0 equiv.) y TEMPO (5,5 g, 0,034 mol) en diclorometano (1,25 I) se puso en un matraz con reborde de 10 I equipado con un agitador situado en la parte superior. Se añadió una solución de bromuro potásico (48 g, 0,40 mol) en agua (185 ml) y la reacción se agitó y se enfrió a -10ºC. Una solución acuosa al 14% de NaOCI se diluyó hasta 1 M (2145 g diluidos a 4050 ml). Después, el valor del pH de esta solución se ajustó a 9,5 disolviendo NaHCO3 (80 g) inmediatamente antes del uso Esta solución de NaOCI se añadió durante 1 hora, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción entre 10-15ºC. La mezcla se agitó durante 60 minutos. La fase orgánica de color naranja se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (5,0 I, 2,0 I). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCI ac. al 10% (10,75 I) que contenía yoduro potásico (143 g), Na2S2O5 ac. al 10% (5,0 I) y agua (5,0 I). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida, dando el compuesto del título bruto (893 g, al 90%). Este compuesto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional. Intermedio 2: 1,1,1-Trifluoro-3-[(bencil)oxi]-2-{[(bencil)oxi]metil}-2-propanol
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A una solución de 1,3-bis[(bencil)oxi]-2-propanona (42 g, 155 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (600 ml) se le añadió trimetil(trifluorometil)silano (35 ml, 236 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se enfrió en un baño de hielo/etanol a -3ºC antes de que se añadiera gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 180 ml, 180 mmol) (los primeros 10 ml de la adición provocaron una ligera exotermia, aumentando la temperatura a 9ºC antes de que se dejara enfriar a 6ºC y después se reinició la adición, disminuyendo la temperatura al intervalo de -1ºC a +3ºC). La adición se completó después de 30 minutos. La mezcla se agitó durante 4 horas más, tiempo durante el cual se desprendió gas continuamente y después se añadió ácido clorhídrico 2 M (750 ml) con agitación. Se añadió éter dietílico (600 ml), la fase acuosa separada se extrajo de nuevo con éter dietílico (1 x 600 ml, 1 x 300 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (1 x 300 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, dando un aceite (52,9 g). Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (Sílice, 800 g) usando ciclohexano:acetato de etilo (9:1) en forma de un eluyente. Esto dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (39,5 g).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,29-7,39 (m, 10H) 4,60 (s, 4H) 3,72 (s, 4H) 3,38 (s, 1H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,69 min, MNH4+ 358. Preparación Alternativa A del Intermedio 2
Una mezcla de 1,3-dibenciloxi-2-propanona (2 g) y (trifluorometil)trimetilsilano (2,56 ml, 2,3 equivalentes) en diclorometano (20 ml) se agitó y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (4 ml) durante 3 minutos. La adición inicial de unas gotas produjo una exotermia de 10ºC. A lo largo de la adición, la temperatura del lote se mantuvo por debajo de 10ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de color pardo oscuro se agitó a +5ºC durante 5 minutos, momento en el que el análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos más y después se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (15 ml), bicarbonato sódico saturado (15 ml) y una solución acuosa al 1% p/v de cloruro de sodio (2 x 15 ml). El extracto orgánico se concentró al vacío, dando 2,5 g del producto deseado en forma de un aceite oscuro con un rendimiento del 99,3%. El espectro de RMN del producto fue coherente con una muestra de referencia. Preparación Alternativa B del Intermedio 2
Se disolvió fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (TBAF-3H2O) (2,9 g, 0,5 equivalente) en THF (5 ml). Esto se añadió cuidadosamente a una solución agitada y enfriada (+15ºC) de 1,3-dibenciloxi-2-propanona en tolueno (24,65 g, equivalente a 5 g de la cetona) y (trifluorometil)trimetilsilano (7,5 ml). Se produjo una exotermia y mucho desprendimiento de gas después de la adición del primer ml de solución de TBAF. La temperatura aumentó de 18 a 40ºC. La adición de TBAF se realizó durante 3 minutos, después la mezcla se agitó a 15-30ºC durante 2 minutos más y después se enfrió a +10ºC mientras se sometía a un análisis por HPLC. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml), una solución acuosa al 1% de cloruro de sodio (2 x 25 ml) y una mezcla al 1% de cloruro de sodio (25 ml) y una solución de bicarbonato sódico saturado (5 ml). El extracto orgánico separado se concentró al vacío, dando 6,41 g del producto deseado en forma de un aceite de color pardo oscuro con un rendimiento del 101,8%. El espectro de RMN mostró la presencia de tolueno residual (8,8%) y material de partida (aprox. 3%). Preparación Alternativa C del Intermedio 2
El compuesto del título se preparó mediante un proceso de "flujo" usando los siguientes materiales de partida y disolventes.
El compuesto del título se preparó mediante un Sistema CPC Cytos Lab equipado con un bloque reactor de 32 ml con dos bombas de HPLC Jasco PU-2080Plus. La temperatura del reactor se mantuvo a 22ºC mediante una unidad Huber Unistat 360. La salida del reactor se equipó con un regulador de flujo de retroalimentación de 689,48 kPa (100 psi).
Se prepararon dos soluciones. Solución A - 1,3-dibenciloxi-2-propanona (71,64 g, 265 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (86,7 g, 96 ml, 609,5 mmol) en tetrahidrofurano (99 ml). Solución B - fluoruro de tetrabutilamonio (0,5 M en THF, 265 ml, 132,5 mmol).
Las soluciones A y B se bombearon a través del Sistema Cytos Lab con un caudal de 6,4 ml/min y un tiempo de residencia de 5 minutos dando un tiempo total de reacción de 82 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con ácido clorhídrico 2 M (560 ml) y después se dividió en 2 extracciones iguales (2 x 280 ml). A cada extracción se le añadió éter dietílico (100 ml), se extrajo, después se calentó con salmuera (2 x 100 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó, dando un residuo (82,99 g). Parte del residuo se recogió en diclorometano y se aplicó a cartuchos de sílice SPE. Usando hexano al 10% en diclorometano como eluyente y concentración de las fracciones pertinentes de 15 ml, se obtuvo el compuesto del título. La masa de la muestra bruta se purificó en el Combiflash Companion XL. Se pusieron 8 g de material en una columna de 120 g con un gradiente de disolvente de diclorometano al 10%70% en hexano como eluyente. Las fracciones mezcladas de cada realización se combinaron y se purificaron de nuevo de una manera idéntica. Todas las fracciones puras se combinaron y se evaporaron, dando el compuesto del título (68,68 g). Preparación Alternativa D del Intermedio 2
Una solución de 1,3-dibenciloxi-2-propanona (310 g, 1,15 mol, 1,0 equiv.) se puso en un matraz con reborde de 10 I, equipado con agitador magnético y condensador en una atmósfera de argón seguido de THF (3,5 I). Se agitó a 15ºC. Se añadió gota a gota trimetil(trifluorometil)silano (TMS-CF3) (Matriz, 231 g, 1,62 mol, 1,41 equiv.) durante 1 hora. Después, la solución se enfrió a 0ºC usando un baño de hielo-agua y se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (337 g, 1,29 I, 1 M en THF, 1,29 mol, 1,12 equiv.), manteniendo la temperatura en el intervalo de 0-8ºC (fuertes exotermias retrasadas iniciales). Después de que se completara la adición, la temperatura se aumentó cuidadosamente hasta 20ºC y la reacción se agitó a 27ºC durante una noche (baño de aceite). (Fr de TLC del material de partida = 0,3, producto = 0,4, 80:20 de éter de petróleo/acetato de etilo mostró que la reacción se había completado esencialmente). Después, la mezcla de reacción se enfrió a 15ºC usando un baño de hielo-agua y después se inactivo mediante la adición lenta de HCI 1 M (10,5 I) (se transfirió a un separador de 20 I después de la adición de 1,0 I). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 5,0 I). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2,5 I) y salmuera (2,5 I). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida, produciendo un aceite de color pardo (388 g con THF). Intermedio 3: 2-(Trifluorometil)-1,2,3-propanotriol
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Se añadió una solución de 1,1,1-trifluoro-3-[(bencil)oxi]-2-{[(bencil)oxi]metil}-2-propanol (98,9 g, 290,9 mmol) en etanol (1750 ml) a paladio al 5% sobre carbono (9,73 g, húmedo, Degussa, E101 No/W) en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno usando una válvula Wright en un recipiente de hidrogenación de 5 litros. Después de aproximadamente 3 horas, se había recogido la mayor parte del volumen teórico de hidrógeno. Después de agitar en una atmósfera de hidrógeno durante una noche (se había recogido aproximadamente 1 litro más de hidrógeno durante una noche), el catalizador se retiró por filtración a través de un lecho corto de celite y el lecho corto se lavó con etanol. Después, el filtrado y los lavados se concentraron a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente (x 2) con diclorometano, después de lo cual el residuo se hizo sólido. Este material se dejó en la bomba de vacío, dando el compuesto del título (48,56 g) en forma de un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 5,65 (s, 1H) 4,89 (t, 2H) 3,54 (d, J = 5,8 Hz, 4H). Tiempo de Retención de CL-EM 0,42 min, ES- 159. Preparación Alternativa A del Intermedio 3 El compuesto del título se preparó empleando el hidrogenador Thales H-Cube y una bomba Milligat en modo de hidrógeno total. Se preparó una solución de 1,1,1-trifluoro-3[(fenilmetil)oxi]-2-{[(fenilmetil)oxi]metil}-2-propanol (58 g) en etanol (580 ml). El caudal era de 1,3 ml/min, la temperatura se ajustó a 80ºC y el cartucho empleado era un Cat Cart 70 de Pd al 10%/C que se reemplazó cada 2 horas. Se procesaron de nuevo las fracciones que aún contenían el material de partida y el intermedio de monobencilo. Todas las fracciones puras se combinaron y se evaporaron, dando el compuesto del título (26,48 g). Preparación Alternativa B del Intermedio 3
Se puso 1,1,1-trifluoro-3-[(bencil)oxi]-2-{[(bencil)oxi]metil}-2-propanol (1,3 kg, 3,82 mol, 1,0 equiv.) en un matraz con reborde de 10 I equipado con un agitador situado en la parte superior seguido de etanol (4,5 I). Se añadió paladio al 10% sobre carbono (27 g) en una atmósfera de argón. Después, la reacción se sometió a hidrogenólisis a presión atmosférica (6 globos) y se agitó durante una noche a 50ºC (los globos se llenaron repetidamente durante el día). El análisis por RMN 1H mostró que la reacción se había completado después de 1 semana, requiriendo más cantidad de paladio al 10% sobre carbono (4 g). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y se lavó con etanol (2,5 I). El filtrado se concentró a presión reducida, dando un aceite. Éste se puso a alto vacío durante una noche, obteniendo un material sólido. Se añadió tolueno (1,5 I), la mezcla se calentó hasta que se disolvió el sólido (~60ºC) y se observaron 2 capas. La mezcla se agitó usando un agitador magnético y se enfrió usando un baño de hielo-agua, momento en el que precipitó un sólido. El sólido se desmenuzó, se agitó durante 30 minutos más y después se aisló por filtración. El sólido se lavó con tolueno (250 ml) y éter de petróleo (250 ml). El sólido se secó a alto vacío durante una noche, produciendo el producto deseado (465 g). Intermedio 4: 4-Metilbencenosulfonato de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-({[(4metilfenil)sulfonil]oxi}metil)propilo
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A una solución agitada de 2-(trifluorometil)-1,2,3-propanotriol (18,9 g, 118 mmol) en piridina (200 ml) que se había enfriado en un baño de hielo se le añadió cloruro de ptoluenosulfonilo (67 g, 351 mmol), dando una solución naranja. El baño de hielo se retiró después de 45 minutos y la agitación continuó durante 21 horas, tiempo durante el cual se formó un sólido. La mayor parte de la piridina se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml). La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 250 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2 M (1 x 200 ml), agua (1 x 200 ml), bicarbonato sódico saturado (1 x 200 ml), agua (1 x 200 ml) y salmuera saturada (1 x 200 ml) antes de secarse sobre sulfato sódico y concentrarse a presión reducida, dando un aceite (72,8 g). Este aceite se purificó sobre una columna ultrarrápida de sílice (800 g) eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (5:1), dando el producto del título (49 g, al 95%) en forma de un aceite que cristalizó después de un periodo de reposo.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 4H) 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 4 H) 4,18 (s, 4H) 3,66 (s, 1H) 2,48 (s, 6H).
Tiempo de Retención de CL-EM, 3,62 min, MNH4+ 486, ES-467. Preparación Alternativa A del Intermedio 4
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento de "flujo" usando los siguientes materiales de partida y disolventes.
Se prepararon dos soluciones. Solución A - 2-(trifluorometil)-1,2,3-propanotriol (4,5 g, 27,8 mmol), N,N,N',N'-tetrametil-1,6-hexanodiamina (30 ml, 139 mmol) y diclorometano (550 ml). Solución B - cloruro de p-toluenosulfonilo (21,4 g, 111 mmol) y diclorometano (550 ml).
Las soluciones A y B se bombearon a través de un reactor CPC Cytos (volumen del reactor 47 ml), cada una a un caudal de 2,35 ml/min. Se advirtió que la presión para la bomba que contenía la solución B era fluctuante. Después de 110 minutos, la reacción se abandonó según se hacía evidente que las bombas no funcionaban a una proporción 1:1. El material recogido se extrajo con diclorometano (x 3) antes de lavarse con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, dando un residuo que se desechó. La bomba se reemplazó y se hicieron reaccionar el resto de los reactivos. El material recogido se extrajo con diclorometano (x 3) antes de lavarse con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, dando un residuo. Se absorbió sobre sílice y se eluyó sobre una columna de sílice (12 g) con diclorometano:hexano (1:1). Se eluyeron cuatro fracciones y la fracción 4 dio el compuesto del título (2,31 g). Preparación Alternativa B del Intermedio 4
Se disolvió 2-(trifluorometil)-1,2,3-propanotriol (300 g, 1,86 mol, 1,0 equiv.) en piridina (2,0 I) en un matraz con reborde de 10 I equipado con un agitador situado en la parte superior y una sonda térmica en una atmósfera de argón. Se enfrió a 0ºC con un baño de CO2 sólidoacetona. Se añadió en porciones cloruro de tosilo (809 g, 4,1 mol, 2,2 equiv.), manteniendo la temperatura <10ºC. Después de que se completara la adición, el baño de refrigeración se retiró y mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite de color pardo resultante se repartió entre EtOAc (4,0 I) y HCI 2 M (4,0 I), se agitó durante 5 minutos y se separó. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 2,5 I). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (3,5 I, periodo de agitación de 5 min) y salmuera (2,5 I) y se secaron sobre MgSO4. Esto se concentró a presión reducida, dando un aceite de color pardo pegajoso. El material bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (950 g, sobrepeso, se asume el 100%). Intermedio 5: 4-Metilbencenosulfonato de [2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metilo
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Una solución de 4-metilbencenosulfonato de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-({[(4metilfenil)sulfonil]oxi}metil)propilo (186,5 g, 398,5 mmol) en diclorometano (2500 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno mientras se añadía resina de carbonato soportada con polímero (ex Fluka, aprox. 3,5 mmoles de carbonato/g de resina) (232 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La resina se retiró por filtración y la resina se lavó con diclorometano. El filtrado y los lavados combinados se concentraron a presión reducida, dando el compuesto del título (116,2 g) en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 4,41 (d, J = 11,9 Hz, 1H) 4,29 (d, J = 11,9 Hz, 1H) 3,14 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 3,01 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H) 2,47 (s, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,2 min, MNH/ 314. Preparación Alternativa A del Intermedio 5
Se bombeó 4-metilbencenosulfonato de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-({[(4metilfenil)sulfonil]oxi}metil)propilo (14,29 g, 29 mmol) en diclorometano (75 ml) a través de un cartucho que contenía resina de PS-carbonato (no hinchada previamente) (3 mmol/g, 25 g, 75 mmol) a 675 microlitros/min. La temperatura se ajustó a aproximadamente 50ºC envolviendo una estufa de película fina Whatman alrededor del cartucho. La presión se reguló a 275,79 kPa (40 psi). Después de que se aspirase todo el reactivo, la columna se lavó a su través con diclorometano -en este momento la columna empezó a gotear ligeramente y el regulador de retroalimentación de presión se había retirado para reducir la presión. La solución recogida se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título (7,25 g). Preparación Alternativa B del Intermedio 5
Se disolvió bis-tosilato, 4-metilbencenosulfonato de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-({[(4metilfenil)sulfonil]oxi}metil)propilo (1,047 kg, 2,24 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano (9,0 I) en un matraz con reborde de 20 I, equipado con un agitador situado en la parte superior en una atmósfera de argón. Se añadió en porciones carbonato potásico (1,24 kg, 8,95 mol, 4,0 equiv.) durante 8 horas y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El análisis por RMN 1H mostró que la reacción se había completado en ~41%. Se añadió más cantidad de carbonato potásico (600 g, 2,0 equiv.) durante 8 horas y la mezcla se agitó durante una noche. El análisis por RMN 1H mostró que la reacción se había completado en el 89%. Se añadió más cantidad de carbonato potásico (300 g, 1,0 equiv.) durante 8 horas y la mezcla se agitó durante una noche. El análisis por RMN 1H mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró en dos sinterizadores de vidrio con un lecho corto de celite y se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó con NaHCO3 (3,5 I) y salmuera (2,5 I) y se secó sobre MgSO4. Después, el filtrado se concentró a presión reducida, dando un aceite de color rojo oscuro. El producto bruto se purificó por succión por cromatografía (~13 cm de sílice sobre el sinterizador de 4 I), se recogieron fracciones de ~1,5 I, partiendo con 95:5 de éter de petróleo/EtOAc como eluyente hasta que se retiró todo el cloruro de tosilo, después la polaridad del eluyente se aumentó lentamente hasta 90:10, 80:20 y 70:30. El análisis por TLC se realizó con 70:30 de éter de petróleo/EtOAc, dando un Fr de cloruro de tosilo = 0,55, Producto = 0,5, impureza = 0,3. Se obtuvieron algunas fracciones mezcladas, que se volvieron a poner en la columna usando las mismas condiciones que antes.
Esto dio el producto limpio (417 g, al 63%) en forma de un aceite de color naranja, que solidificó a alto vacío durante una noche. Intermedio 6: 3,3,3-Trifluoro-2-{[(fenilmetil)amino]metil)-1,2-propanodiol imagen3
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A una solución agitada del 4-metilbencenosulfonato de [2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metilo (10,07 g, 34 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (70 ml) enfriada en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en pequeñas porciones bencilamina (4,1 ml, 37,4 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante una hora
10 más antes de que se dejara calentar a 21ºC y después se agitó durante 18 horas. Se añadieron hidróxido sódico 2 M (50 ml) y 1,4-dioxano (50 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de que se calentar a 90ºC durante 22 horas. La mezcla se dejó enfriar antes de que se concentrara a bajo volumen y se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 250 ml) y los
15 extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 100 ml) y salmuera saturada (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, dando un aceite (9,4 g). Éste se purificó sobre cartuchos SPE de 3 x 100 g usando un gradiente de ciclohexano al 0100%-acetato de etilo durante 60 min. Esto dio, después de la concentración de las fracciones pertinentes a presión reducida, el compuesto del título (5,09 g) en forma de un aceite.
20 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,30-7,35 (m, 2H) 7,23-7,29 (m, 3H) 3,753,86 (m, 4H) 3,57 (d, J = 11,6 Hz, 1H) 3,06 (d, J = 13,1 Hz, 1H) 2,86 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), OH y NH son muy anchos 2,5-3,0 ppm. Tiempo de Retención de CL-EM 1,45 min, MH+ 250. Intermedio 7: 2-(Aminometil)-3,3,3-trifluoro-1,2-propanodiol imagen3
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Una solución de 3,3,3-trifluoro-2-{[(fenilmetil)amino]metil}-1,2-propanodiol (8,33 g, 33,4 mmol) en etanol (550 ml) que contenía hidróxido de paladio sobre carbono (al 20%, 800 mg) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se retiró por filtración con un lecho corto de celite, el filtrado se concentró a presión reducida, se añadió tolueno y la
solución se evaporó de nuevo a presión reducida, dando el compuesto del título (5,06 g) en
forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, MeOD)  ppm 3,69-3,69 (m, 2 H) 2,96 (d, J = 13,5 Hz, 1 H) 2,87 (d,
J = 13,5 Hz, 2H).
Tiempo de Retención de CL-EM 0,32 min, MH+ 160.
Intermedio 8: 5-Amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
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A una suspensión agitada de clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (9,76 g, 60 mmol) en etanol (250 ml) se le añadió trietilamina (9,2 ml, 62 mmol) y a la solución de color ámbar
10 resultante se le añadió 2-ciano-3-etoxiacrilato de etilo (10,15 g, 60 mmol). La solución se calentó a la temperatura de reflujo durante 3,5 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y después de reposar durante una noche, el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de etanol y después con éter antes de secarse al vacío, dando el compuesto del título (12,1 g) en forma de un sólido blanquecino.
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,70 (s, 1 H) 7,55 (s, J = 5,0 Hz, 2 H) 7,34-7,41 (m, 2 H) 6,34 (s a, 2 H) 4,21 (c, J = 7,0, 7,0 Hz, 2 H) 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). Intermedio 9: Ácido 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
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A una suspensión de 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (12,1 g,
20 48,5 mmol) en etanol (250 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (5,8 g, 242 mmol) en agua (100 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 2,5 horas. Se dejó enfriar y se concentró hasta el 50% de su volumen antes de que se añadiera ácido clorhídrico 5 M (47 ml). Después de agitar durante 15 minutos, el sólido de color blanco resultante se retiró por filtración, al filtrado se le añadió más cantidad de ácido clorhídrico 5 M (3 ml), el sólido resultante se filtró y
25 los sólidos combinados se lavaron con agua y éter dietílico y después se secaron al vacío, dando el compuesto del título (10,27 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 12,09 (s a, 1H) 7,67 (s, 1H) 7,54-7,60 (m, 2H) 7,34-7,41 (m, 2H) 6,29 (s a, 2H). Tiempo de Retención de CL-EM 2,20 min, MH+ 222.
Intermedio 10: 5-Amino-1-(4-fluorofenil)-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]-1Hpirazol-4-carboxamida
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Una solución de ácido 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5,86 g, 26,5
5 mmol) en dimetilformamida anhidra (60 ml) y diisopropiletilamina (17,5 ml, 100 mmol) se enfrió en un baño de hielo durante 5 minutos antes de que se añadiera hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazoi-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (11,1 g, 29,2 mmol). Después de 5 minutos, la solución se retiró del baño de hielo y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. La mezcla agitada se enfrió de nuevo en hielo durante 5 minutos antes de
10 que se añadiera una solución de la amina, 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-1,2-propanodiol (5 g, 31,4 mmol) en dimetilformamida anhidra (20 ml). El baño de hielo se retiró de nuevo y la agitación se mantuvo durante 2,5 horas. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml) y la fase acuosa separada se extrajo de nuevo con acetato de etilo (300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 500 ml, 1 x 300 ml),
15 ácido clorhídrico 1 M (1 x 400 ml), cloruro de litio concentrado (2 x 200 ml), carbonato ácido sódico saturado (1 x 200 ml), agua (200 ml) y salmuera saturada (2 x 200 ml) antes de secarse sobre sulfato sódico y concentrarse al vacío, dando una espuma (9,5 g). Se añadió acetato de etilo (5 ml) seguido de diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó para iniciar la cristalización. Se dejó en reposo en el frigorífico durante 15 horas y el sólido resultante se retiró por filtración
20 y se lavó con pequeñas cantidades de diclorometano y después heptano antes de secarse al vacío, dando el compuesto del título (7,0 g, al 73%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,17 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1H) 7,54-7,60 (m, 2H) 7,33-7,40 (m, 2H) 6,37 (s a, 2H) 6,30 (s, 1H) 5,19 (t, J = 6,4 Hz, 1H) 3,51-3,69 (m, 2H) 3,38-3,50 (m, 2H).
25 Tiempo de Retención de CL-EM 2,20 min, MH+ 363. Intermedio 11: 4-Metilbencenosulfonato de 2-[({[5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4illcarbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo
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A una solución agitada de 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2(hidroximetil)propil]-1H-pirazol-4-carboxamida (2,47 g, 6,82 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) y piridina anhidra (20 ml) enfriada en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno
5 se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (1,7 g, 8,9 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas a la temperatura de un baño de hielo antes de que se dejara calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante una noche. La solución se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica separada se lavó con ácido clorhídrico 2 M (2 x 30 ml), agua (30 ml), carbonato ácido sódico saturado (30 ml), agua (30 ml)
10 y salmuera saturada (50 ml) antes de secarse sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida, dando una espuma (3,45 g). Esta espuma se purificó sobre una columna de sílice Flashmaster (100 g) usando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 1 hora. Esto produjo el compuesto del título (2,8 g, al 79%) en forma de una espuma.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,04 (t, J = 6,3 Hz, 1H) 7,90 (s, 1H) 7,78 (d, J = 8,1 15 Hz, 2H) 7,55-7,60 (m, 2H) 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7,34-7,41 (m, 2H) 3,97-4,06 (m, 2H) 3,63 (dd, J = 14,7, 6,6 Hz, 1H) 3,45 (dd, 1H) 2,38 (s, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,41 min, MH+ 517. Intermedio 12: 5-Amino-1-(4-fluorofenil)-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-pirazol-4carboxamida
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Una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2-[({[5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4
il]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo (2,8 g, 5,4 mmol) en tetrahidrofurano
anhidro (150 ml) se agitó con resina de carbonato soportada con polímero (ex Fluka, 5 g, 3,5
5
10
15
20
25
30
mmol/g, 17,5 mmol) que se había lavado previamente con tetrahidrofurano (5 veces). Después de agitar durante 15 horas, la resina se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un semi-sólido (1,986 g). Se añadió éter dietílico (aprox. 10 ml) y después de reposar durante 3 horas, el sólido cristalizado resultante (1 g) se retiró por filtración y se lavó con heptano. El filtrado y el precipitado se evaporaron a presión reducida y el residuo, disuelto en diclorometano, se purificó sobre una columna de sílice Flashmaster (100 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 60 minutos, proporcionando un sólido de color crema (0,46 g). Éste se combinó con el sólido cristalizado, dando el compuesto del título (1,46 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,15 (t, J = 6,1 Hz, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,53-7,60 (m, 2H) 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 6,38 (s, 2H) 3,88 (dd, J = 14,9, 6,1 Hz, 1H) 3,69 (dd, J = 14,8, 6,0 Hz, 1H) 3,17 (d, J = 4,3 Hz, 1H) 2,90-2,98 (m, J = 4,0 Hz, 1H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,83 min, MH+ 345. Intermedio 13: 1,1,1-Trifluoro-3-[(fenilmetil)amino]-2-{[(fenilmetil)amino]metil)-2-propanol
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A una solución de 4-metilbencenosulfonato de [2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metilo (17,3 g, 58,4 mmol) en dioxano anhidro (130 ml) agitada en una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo/agua se le añadió en porciones bencilamina (8,8 ml, 80 mmol) durante 20 minutos. El baño de refrigeración se retiró y la solución se agitó durante 23 horas. A la suspensión se le añadieron hidróxido sódico 2 M (90 ml, 180 mmol) y dioxano (70 ml) y se agitó durante 1 hora, dando una solución de color amarillo turbia. Después, se calentó a 100ºC durante 23 horas antes de que se concentrara a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 250 ml) y agua (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, dando un aceite amarillo (17 g). Éste se purificó sobre una columna Biotage (800 g) con ciclohexano:acetato de etilo (2:1) en forma de un eluyente, dando el compuesto del título (8,15 g).
RMN 1H (400 MHz, MeOD)  ppm 7,21-7,30 (m, 10H) 3,79 (d, J = 13,1 Hz, 2H) 3,73 (d, J = 13,1 Hz, 2H) 2,85 (d, J = 12,6 Hz, 2H) 2,80 (d, J = 12,6 Hz, 2H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,36 min, MH+ 339. Intermedio 14: 3-Amino-2-(aminometil)-1,1,1-trifluoro-2-propanol
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Una solución de 1,1,1-trifluoro-3-[(fenilmetil)amino]-2-{[(fenilmetil)amino]metil}-2propanol (8,15, g, 24,1 mmol) en etanol (200 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno sobre catalizador de Pearlman (500 mg) durante 24 horas. El catalizador se retiró por filtración y el
5 filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en metanol y se concentró a presión reducida, dando un aceite (4,825 g). Este aceite se disolvió de nuevo en etanol (200 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno sobre catalizador de Pearlman (500 mg) durante 24 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (3,07 g) en forma de un aceite.
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,68-2,79 (m, 4H). Intermedio 15: 5-Amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
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A una solución de ácido 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (1,8 g, 8
15 mmol) en dimetilformamida anhidra (30 ml) y diisopropiletilamina (7 ml, 40 mmol) se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (HATU) (3,34 g, 8,8 mmol). Después de 20 minutos, se añadió una solución de 3-amino-2-(aminometil)-1,1,1trifluoro-2-propanol (1,79 g, 11,3 mmol) en dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó a 21ºC durante 15 horas antes de que el disolvente se evaporara a presión reducida y la goma
20 resultante se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica separada se lavó con agua (100 ml), cloruro de litio acuoso (50 ml) y salmuera saturada (100 ml). Después, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida, dando un vidrio (5,2 g). Éste se trituró con diclorometano (aprox. 25 ml) y el sólido (2,41 g) se retiró por filtración. Este sólido se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico 2 M (40 ml) y
25 la fase orgánica separada se lavó con agua (20 ml). Las fases acuosas combinadas se hicieron alcalinas mediante la adición de carbonato ácido sódico sólido y después se extrajeron con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml) y salmuera saturada (25 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, dando el compuesto del título (936 mg) en forma de una espuma de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,15 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,98 (s. 1H) 7,57 (dd, J = 9, 5 Hz, 2H) 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H) 6,39 (s, 2H) 3,61-3,49 (m, 2H) 3,34 (s a, 2H) 2,83 (d, J = 3 Hz, 2H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,00 min, MH+ 362. Preparación Alternativa A del Intermedio 15
Se secó ácido 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,67 g) por coevaporación de THF/tolueno (1:1) seguido de alto vacío durante 18 horas, convirtiéndose 0,67 g en 0,47 g después del secado. Al ácido (0,634 g, 2,9 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y después se co-evaporó con diclorometano seguido de tolueno. Se disolvió 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-1,2-propanodiol (0,47 g) en THF (5 ml) y se enfrió a <5ºC en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió piridina (0,47 ml, 0,459 g, 5,8 mmol) seguido de una solución del cloruro de ácido en THF (5 ml). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después se agitó durante una noche - tiempo total 20 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y carbonato ácido sódico acuoso saturado (25 ml). La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso (25 ml) seguido de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El producto se obtuvo en forma de una espuma de color naranja pálida (0,86 g). Preparación Alternativa B del Intermedio 15
Se disolvió 5-amino-1-{4-fluorofenil)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2{[(fenilmetil)amino]metil}propil)-1H-pirazol-4-carboxamida (20,47 g) en etanol (100 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (2 g). Una pequeña porción se filtró usando celite, dando una solución de color amarillo-naranja y el análisis por CL/EM indicó que la reacción se había completado. Por lo tanto, el resto de la suspensión después se filtró y la solución de color amarillo-naranja se concentró al vacío, dando un sólido amarillo pálido. Éste se secó en la línea de vacío durante una noche, dando el compuesto del título (14,64 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,62 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,1 (t a, 1H), 5,46 (s a, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H). 3,1 (d, 1H), 2,78 (d, 1H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,10 min, MH+ 362. Intermedio 16: 5-Amino-1-(4-fluorofenil)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-[(metilamino)metil]propil)1H-pirazol-4-carboxamida
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A una solución de 5-amino-1-{4-fluorofenil)-N-{[2-{trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1Hpirazol-4-carboxamida (750 mg, 2,18 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se le añadió metilamina (2 M en tetrahidrofurano, 4 ml, 8 mmol) y se agitó a 21ºC durante 15 horas. Se
5 evaporó, dando una espuma que se trituró con éter dietílico (aprox. 5 ml). El sólido resultante se retiró por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de éter dietílico y después con éter de petróleo (40-60ºC), dando el compuesto del título (465 mg).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,62 (s, 1H) 7,50-7,57 (m, 2H) 7,19-7,25 (m, 2H) 6,11-6,21 (m, 1H) 5,46 (s, 2H) 3,85 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H) 3,56-(dd, J = 14,3, 5,0 10 Hz, 1H) 3,03 (d, J = 13,3 Hz, 1H) 2,62 (d, J = 13,1 Hz, 1H) 2,45-2,51 (m, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 1,79 min, MH+ 376. Intermedio 17: 5-Amino-N-(2-[(etilamino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)1H-pirazol-4-carboxamida
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15 A una solución de 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1Hpirazol-4-carboxamida (2 g, 5,8 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se le añadió etilamina (5 ml, 23 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno antes de que se añadiera más cantidad de etilamina (2 ml). La solución se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (2,290 g).
20 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,64 (s, 1H) 7,50-7,56 (m, 2H) 7,19-7,25 (m, 2H) 6,29 (s a, 1H) 5,46 (s, 2H) 3,83 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H) 3,60 (dd, J = 14,3, 4,7 Hz, 1H) 3,08 (d, J = 13,4 Hz, 1H) 2,63-2,84 (m, 3H) 1,13 (t, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,06 min, MH+ 390. Preparación Alternativa A del Intermedio 17 25 Una solución de 5-amino-N-(2-{[etil(fenilmetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (0,39 g, 0,813 mmol) en etanol (35 ml) se agitó en
una atmósfera de hidrógeno sobre catalizador de Pearlman (45 mg) durante 7 horas (se recogieron 32 ml de hidrógeno). El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó, dando el compuesto del título (0,313 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,10 (t, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,54-7,61 (m, 2H) 7,33
7,40 (m, 2H) 6,37 (s a, 2H) 3,65 (dd, J = 6,3 Hz, 1H) 3,46 (dd, J = 14,0, 5,7 Hz, 1H) 2,72 (dd, J
5,6 Hz, 2H) 2,52-2,62 (m, 2H) 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,00 min, MH+ 390. Intermedio 18: 3-Amino-2-{[etil(fenilmetil)amino]metil}-1,1,1-trifluoro-2-propanol
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10 A una solución de 4-metilbencenosulfonato de [2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metilo (4,15 g, 14 mmol) en dioxano anhidro (35 ml) se le añadió N-etilbencilamina (2,4 ml, 16,1 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 21ºC durante 24 horas. Se añadió amoniaco 0,5 M en dioxano (200 ml, 100 mmol), se agitó durante 30 minutos y después se calentó a 100ºC durante 24 horas. Se dejó enfriar, el sólido se retiró por filtración y el filtrado se evaporó
15 a presión reducida, dando un residuo (4,7 g). Éste se purificó sobre Flashmaster (cartuchos de sílice de 3 x 100 g) usando un gradiente de metanol al 0-25% en diclorometano durante 60 minutos, dando el compuesto del título (2,64 g) en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,17-7,38 (m, 5H) 3,84 (d, J = 13,8 Hz, 1H) 3,56 (d, J = 13,8 Hz, 1H) 2,79 (s, 2H) 2,62-2,76 (m, 2H) 2,53-2,61 (m, 1H) 2,38-2,48 (m, J = 13,4, 20 6,9, 6,8 Hz, 1H) 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,18 min, MH+ 277. Intermedio_________19: 5-Amino-N-(2-{[etil(fenilmetil)amino]metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
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Se añadió diisopropiletilamina (0,175 ml, 1 mmol) a una mezcla de ácido 5-amino-1-(4
fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,119 g, 0,54 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7
azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (HATU) (0,205 g, 0,54 mmol) en
5
10
15
20
25
30
dimetilformamida (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió una solución de 3-amino-2-{[etil(fenilmetil)amino]metll}-1,1,1trifluoro-2-propanol (0,296 g, 1,07 mmol) en dimetilformamida (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y la fase orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (10 g) usando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 15 minutos, dando el compuesto del título (0,39 g).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,50-7,55 (m, 2H) 7,49 (s. 1H) 7,25-7,36 (m, 5H) 7,19-7,24 (m, 2H) 5,83-5,89 (m, 1H) 5,71 (s a, 1H) 5,46 (s a, 2H) 3,78 -3,87 (m, 2H) 3,63 (d, J = 13,4 Hz, 1H) 3,48 (dd, J = 14,1, 4,5 Hz, 1H) 2,98 (d, J = 14,9 Hz, 1H) 2,77 (d, J = 15,2 Hz, 1,H) 2,56-2,72 (m, 2H) 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,58 min, MH+ 480. Intermedio 20: Butanoato de (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo
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Preparación de Precipitado de Lipasa Amano PS
Se suspendió Amano PS (disponible en Amano Enzymes) (10 g) en agua (30 ml) y se filtró a través de un tubo de filtro Varian Bond Elute, lavando con agua (20 ml). Después de la precipitación con propan-2-ol (200 ml), la suspensión se dejó en reposo el sobrenadante se decantó, dejando un volumen de 50 ml de suspensión que se centrifugó a 4000 rpm durante 5 minutos y el sobrenadante se decantó, dejando el compuesto del título. Desimetrización Catalizada con Lipasa usando Precipitado Amano PS
Se añadió butirato de vinilo (1 ml) a una mezcla agitada de tamices moleculares de 4 A (2 g), precipitado de lipasa Amano PS (100 mg) y 2-(trifluorometil)-1,2,3-propanotriol (1 g) suspendido en 1,1-dimetiletil metil éter (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite después 21,5 horas, lavando con diclorometano, se concentró, se diluyó con tolueno (20 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 20 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó, dando un aceite amarillo claro. La espectroscopia por RMN 19F mostró una mezcla 20:1 del monoéster/diéster sin triol de partida. El aceite amarillo se purificó por cromatografía sobre sílice usando una mezcla 1:1 de diclorometano/ciclohexano como eluyente para retirar los productos secundarios seguido de elución con diclorometano/acetato de etilo, proporcionando el compuesto, del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,64 g).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 4,45 (d, 1H) 4,35 (d, 1H) 3,85 (dd, 1H) 3,73 (dd, 1H) 2,37 (t, 2H) 1,64 -1,74 (m, 2H) 0,98 (t, 3H). Determinación del Exceso Enantiomérico
Se añadieron cloruro de (R)-(-)--metoxi--trifluorometilfenilacetilo (45 l) y cloruro de (S)-(+)--metoxi--trifluorometilfenilacetilo (45 l) a dos reacciones paralelas que contenían mezclas del compuesto del título (20 mg) en piridina (22 l) y diclorometano (1 ml) y las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezclas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 ml), después con una solución acuosa 2 M de HCI (1 ml) y finalmente con agua (1 ml), y las porciones orgánicas se concentraron y las mezclas brutas se analizaron por RMN 19F, a partir de lo cual se descubrió que el compuesto del título tenía un exceso enantiomérico del 88% y 86%, respectivamente. Preparación Alternativa A del Intermedio 20 Preparación de Solución de Amano PS
Se suspendió lipasa Amano PS (100 g) en una solución 1 M a pH 7 de fosfato potásico (400 ml) y se filtró, lavando la torta con más cantidad de solución tampón (100 ml), dando una solución de color amarillo/pardo en forma del filtrado. Inmovilización de Amano PS en Sepabeads
La solución de Amano PS (100 ml) se añadió a Sepabeads EC-EP (disponibles en Mitzubishi-Resindion) (40 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 23 horas, se retiró tanto líquido como fue posible mediante una pipeta, el líquido se reemplazó por un volumen igual de una solución 1 M a pH 10 de fosfato potásico y la agitación se mantuvo. Después de 92 horas, la mezcla se filtró y el residuo se lavó con agua (3 x 50 ml), se suspendió en una solución saturada de octadecilamina en tolueno (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas más. La mezcla se filtró, se lavó con tolueno (2 x 100 ml) y acetona (25 ml) y se dejó en succión, proporcionando un polvo libre. El resto de la enzima inmovilizada se obtuvo en forma de perlas pardas pálidas (17,29 g). Desimetrización Catalizada con Lipasa usando Amano PS sobre Sepabeads
En reacciones paralelas, se agitó una mezcla de 2-(trifluorometil)-1,2,3-propanotriol (100 mg), Amano PS sobre Sepabeads (100 mg), butirato de vinilo (0,3 ml) y disolvente (como se muestra en la tabla 1 a continuación) (1 ml) a temperatura ambiente. Las reacciones se analizaron por RMN 19F después de 42 horas, dando las relaciones de picos de 2(trifluorometil)-1,2,3-propanotriol (triol)/compuesto del título/butanoato de 2-[(butanoiloxi)metil]3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo (diéster) mostradas a continuación en la tabla 1.
Tabla 1
Entrad a
Triol/m g Catalizador/m g Butirato de vinilo/m l Disolvente/ 1 ml Composición después de 42 h (RMN 19F - % del área de pico)
Diéster
Compuest o del título Materia l de partida de triol
1
100 100 0,3 TBME 3 47 39
2
100 100 0,3 TBME 4 80 16
3
100 100 0,3 THF No realizad o 47 53
4
100 100 0,3 Tolueno 16 4 78
5
100 100 0,3 tBuOH 1 47 53
6
100 100 0,3 MeCN 3 28 69
*También se añadieron 10 gránulos de tamices moleculares de 4 Å al principio de la reacción.
Determinación del Exceso Enantiomérico
5 En reacciones paralelas, se añadió cloruro de (R)-(-)--metoxi--trifluorometilfenilacetilo (45 l) a mezclas del compuesto del título en bruto bruto (20 mg) en piridina (22 l) y diclorometano (1 ml) y las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente. Después de 1 hora, las mezclas se lavaron con HCI 2 M (1 ml), se separaron y las porciones orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 ml), después las
10 porciones orgánicas se concentraron en una atmósfera de nitrógeno y se analizaron por RMN 19F, a partir de lo cual se obtuvieron los excesos enantioméricos del compuesto del título. Tabla 2
Reacción
% de ee (RMN 19F)
1
61
2
74
3
55
4
No realizado
5
52
6
32
Preparación Alternativa B del Intermedio 20 Se preparó una solución de 10 g/l de 2-(trifluorometil)-1,2,3-propanotriol en butirato de vinilo/TBME (1:9) y se pasó a través de una columna Omnifit (10 cm x 0,6 cm) para las
5 Entradas 1 y 3, y 2 columnas paralelas Omnifit (10 cm x 1,2 cm) para las Entradas 4 y 5, todas cargadas a la capacidad total con lipasa Amano PS sobre Sepabeads a temperatura ambiente usando una bomba de HPLC y un regulador de pulso colocado después de la columna. Se dejó equilibrar la columna durante 1 hora después de cambiar las condiciones para cada entrada antes de la toma de muestras (se tomaron muestras de aproximadamente 5 ml) de la salida de
10 la columna. Cada muestra recogida se evaporó y se analizó por RMN 19F.
Tabla 3
Entrada
[Triol] g/dm3 Tamaño de columna/cm Nº de columnas paralelas Caudal/ cm3min-1 Aparición por TLC Composición (RMN 19F - % del área de pico)
Diéster
Monoéster (compuesto del título) Triol
1
10 10 x 0,6 1 0,5 <50% de monoéster 2 32 42
2
10 10x0,6 1 0,2 >50% de monoéster 4 69 28
3
1 10 x 0,6 1 0,5 -50% de monoéster 4 46 50
4
10 10 x 1,2 2 0,5 Únicamente monoéster 2 89 7
5
10 10 x 1,2 2 1 Monoéster + traza de diéster 2 63 35
Determinación del Exceso Enantiomérico
Se añadió cloruro de (R)-(-)--metoxi--trifluorometilfenilacetilo (40 l) o cloruro de (S)(+)--metoxi--trifluorometilfenilacetilo a reacciones paralelas que contenían las mezclas de
78
monoésteres (20 mg) mostradas a continuación en la Tabla 4 en piridina (20 l) y diclorometano (1 ml) y las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezclas se lavaron con una solución acuosa 2 M de HCI (1 ml) y con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 ml), las porciones orgánicas se concentraron y las mezclas en bruto se analizaron por RMN 19F, a partir de lo cual se obtuvieron los excesos enantioméricos del compuesto del título.
Tabla 4
Entrada
% de ee (RMN 19F)
1
74
2
70
3
No realizado
4
78
5
67
1A
72
5A
66
Las muestras 1A, 5 y 5A se hicieron reaccionar con cloruro de (S)-(+)--metoxi-trifluorometilfenilacetilo
Intermedio 21: Butanoato de (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-({[(410 metilfenil)sulfonil]oxi}metil)propilo
imagen3
Se disolvió butanoato de (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo (372 mg) en diclorometano seco (4 ml) y piridina seca (3 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (0,4 g) y la reacción se
15 agitó a la temperatura del baño de hielo durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días más. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua, bicarbonato sódico y salmuera, se secó usando una frita hidrófoba y se evaporó, dando un aceite de color naranja
20 (0,68 g). Éste disolvió en diclorometano y se aplicó a un cartucho SPE de 50 g y se eluyó con diclorometano seguido de metanol al 10% en diclorometano. Las fracciones pertinentes se
combinaron y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,36 g). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,82 (d, 2H) 7,39 (d, 2H) 4,32-4,41 (m, 2H) 4,16-4,22 (m, 2H) 3,68-3,69 (m, 1H) 2,48 (s, 3H) 2,34 (t, 2H) 1,60-1,69 (m, 2H) 0,95 (t, 3H). 5 Tiempo de Retención de CL-EM 3,33 min, MNH4+ 402.
Se combinaron cuatro fracciones más que contenían el producto según se determinó mediante análisis por TLC (eluyendo con MeOH al 10%/DCM) y se evaporaron, dando un aceite de color naranja (0,39 g) que se disolvió en DCM, se aplicó a una columna SPE de 20 g y se purificó sobre el Flashmaster eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0
10 50%/ciclohexano durante 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron, dando un aceite incoloro (0,3 g). Rendimiento total (0,66 g). Tiempo de Retención de CL-EM 3,48 min, MNH4+ 402. Intermedio 22: Butanoato de (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2{[(fenilmetil)amino]metil}propilo imagen3
15
Se lavó minuciosamente Resina de Carbonato Soportada con polímero (ex Fluka, 3,5 mmol/g, 0,96 g) con tetrahidrofurano seco (5 veces). Se disolvió butanoato de (R)-3,3,3trifluoro-2-hidroxi-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)propilo (0,43 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se agitó con el carbonato soportada con polímero durante una noche. La resina se retiró
20 por filtración y la solución de reacción se trató con bencilamina (122 l). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadió una porción adicional de bencilamina (24 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (0,38 g).
25 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMÓ-d)  ppm 7,27-7,38 (m, 5H) 4,28-4,32 (m, 1H) 4,164,20 (m, 1H) 3,82-3,92 (m, 4H) 3,01-3,06 (m, 1H) 2,71-2,77 (m, 1H) 2,28-2,32 (m, 2H) 1,60 1,69 (m, 2H) 0,91-0,99 (m, 3H). Tiempo de Retención de CL-EM 2,72 min, MH+ 320. Intermedio_23: (S)-3,3,3-Trifluoro-2-{[(fenilmetil)amino]metil}-1,2-propanodiol
imagen3
Se disolvió butanoato de (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{[(fenilmetil)amino]metil}propilo (0,32 g) en ácido clorhídrico 5 M (5 ml) y etanol (5 ml) y se calentó a 100ºC durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, el etanol se evaporó y el material acuoso restante se
5 basificó con hidróxido sódico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron usando una frita hidrófoba y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,26 g).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,28-7,40 (m, 5H) 3,82-3,91 (m, 3H) 3,61 (d, 1H) 3,52 (s, 1H) 3,12 (d, 1H) 2,91 (d, 1H). 10 Tiempo de Retención de CL-EM 1,65 min, MH+ 250. Intermedio 24: (S)-2-(Aminometil)-3,3,3-trifliioro-1,2-propanodiol
imagen3
Se disolvió (S)-3,3,3-trifluoro-2-{[(fenilmetil)amino]metil}-1,2-propanodiol (160 mg) en metanol (1,5 ml) y se hidrogenó usando paladio al 10% sobre carbono como catalizador y el H
15 cube (Thales) como fuente de hidrógeno. El disolvente se evaporó cuidadosamente, dando un aceite volátil de color rosado (112 mg) que según se determinó mediante análisis por 1RMN, aún contenía 13% de material de partida. Por lo tanto, se disolvió de nuevo en metanol (2 ml) y se hidrogenó de nuevo usando el H-cube. El disolvente se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color rosa/pardo (93 mg).
20 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 3,85 (d, 1H) 3,57 (d, 1H) 3,50 (s, 4H) 3,15 (s, 1H) 2,98 (d, 1H). Tiempo de Retención de CL-EM 0,41 min, MH+ 160. Intermedio 25: (S)-5-Amino-1-(4-fluorofenil)-N-r3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propill-1Hpirazol-4-carboxamida
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imagen3
Se disolvió ácido 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (104 mg) en dimetilformamida seca (3 ml) y se añadió diisopropiletilamina (0,33 ml) seguido de la adición de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (196 mg). La reacción
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se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, durante 20 minutos. Se anadió (S)-2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-1,2-propanodiol (90 mg) en dimetilformamida seca (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y la fase acuosa separada se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, ácido clorhídrico 1 M, solución al 10% de cloruro de litio (2 veces), bicarbonato y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron usando una frita hidrófoba y se evaporaron, dando un aceite amarillo pálido (200 mg). Éste se disolvió en diclorometano (aprox. 5 ml) y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 4 horas, momento en el que se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de diclorometano, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (93 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,15-8,22 (m, 1H) 8,01 (s, 1H) 7,55-7,60 (m, 2H) 7,34-7,40 (m, 2H) 5,76 (s, 2H) 5,17-5,21 (m, 1H) 3,40-3,68 (m, 4H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,47 min, MH+ 363.
El filtrado de antes se evaporó y el residuo se disolvió en DMSO/MeOH (1 ml, 1:1) y se purificó en el MDAP. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (28 mg) (rendimiento total 121 mg).
El análisis por RMN 1H mostró el producto puro.
Tiempo de Retención de CL/EM 2,51 min, MH+ 363. Intermedio 26: 4-Metilbencenosulfonato de (S)-2-[({[5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4
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Se disolvió (S)-5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]1H-pirazol-4-carboxamida (90 mg) en diclorometano seco (3 ml) y piridina seca (3 ml) y se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de ptoluenosulfonilo (62 mg) y la reacción se agitó a la temperatura del baño de hielo durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió cloruro de ptoluenosulfónilo (25 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante el fin de semana. Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (25 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, se calentó a 50ºC durante 2 horas y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua, bicarbonato sódico y salmuera, se secó usando una frita hidrófoba y se evaporó, dando una espuma de color beige (94 mg). Ésta se
5 disolvió en diclorometano y se aplicó a un cartucho SPE de 10 g y se purificó en el Flashmaster eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en ciclohexano durante 20 minutos. La fracción apropiada se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (83 mg).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,79-7,83 (m, 2H) 7,71 (s, 1H) 7,50-7,55 10 (m, 2H) 7,37-7,41 (m, 2H) 7,20-7,26 (m, 2H) 6,60 -.6,68 (m, 1H) 6,56 (s, 1H) 5,46 (s, 2H) 4,174,24 (m, 1H) 3,98-4,07 (m, 1H) 3,60-3,70 (m, 1H) 3,45-3,55 (m, 1H) 2,47 (s, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,33 min, MH+ 517. Intermedio 27: (S)-5-Amino-1-(4-fluorofenil)-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-pirazol-4carboxamida
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La resina de carbonato soportada con polímero (3,5 mmol/g, 137 mg) se lavó minuciosamente con tetrahidrofurano seco (5 veces). Se disolvió 4-metilbencenosulfonato de (S)-2-[({[5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropilo (83 mg) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se agitó con la resina soportada con
20 polímero durante una noche. La resina se retiró por filtración y la solución se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (60 mg).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,60 (s, 1H) 7,50-7,55 (m, 2H) 7,19-7,25 (m, 2H) 5,73 (s a, 1H) 5,4,7 (s a, 2H) 4,21-4,31 (m, 1H) 3,73-3,78 (m, 1H) 3,13 (d, 1H) 2,952,98 (m, 1H).
25 Tiempo de Retención de CL-EM 2,84 min, MH+ 345. Intermedio 28: 1-Cloro-3-[(difluorometil)oxi]-2-metilbenceno
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Se burbujeó difluoroclorometano en una mezcla agitada de 3-cloro-2-metilfenol (5 g),
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hidróxido sódico (4,8 g) y bromuro de tetraetilamonio (0,92 g) en dioxano:agua (100 ml:10 ml) calentada a 75-80ºC. Se observó una exotermia inicial que cesó después de aprox. 10 minutos, también se observó un precipitado blanco. Después de aprox. 15 minutos, la adición de difluoroclorometano se interrumpió y la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre éter (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 100 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en ciclohexano durante 40 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,28 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,53 (t, 1H, J = 75 Hz), 2,38 (s, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,59 min. Intermedio 29: Ácido 2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]benzoico
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Se añadió en porciones permanganato potásico (1,64 g) durante un periodo de 4 horas a una mezcla agitada de 1-cloro-3-[(difluorometil)oxi]-2-metilbenceno (0,999 g) en tbutanol/agua (20 ml, 1:1) calentada a 100ºC. La mezcla de reacción se calentó durante 4 horas más -el tiempo total de calentamiento fue de 8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se dejó en reposo durante una noche. Se añadió gota a gota una solución acuosa de metabisulfito sódico (al 5%) hasta que desapareció el color púrpura y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se ajustó a un valor de pH de 10 usando una solución acuosa de carbonato sódico y se extrajo con éter (100 ml). La porción acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico acuoso (2 M) a un valor de pH de 1 y después se extrajo con éter (100 ml). La fase de éter se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (0,538 g).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,42 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,55 (t, 1H, J = 75 Hz), 5,9 (s a, 1H).
Tiempo de Retención de CL-EM 1,90 min, MNH4+ 240, ES-221. Intermedio 30: 2-[(Difluorometil)oxi]-6-fluorobenzoato de metilo
imagen3
A una solución de 6-fluorosalicilato de metilo (1,07 g) en DMF anhidra (25 ml) agitada a 21ºC se le añadieron carbonato potásico (4,15 g) y carbonato de cesio (3,26 g). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se enfrió en hielo durante 20 minutos. Se
5 añadió yododifluorometano (5 g), el baño de hielo se retiró y la agitación se mantuvo durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre éter (250 ml) y agua (250 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), ácido clorhídrico 2 M (100 ml), cloruro de litio (100 ml), agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó, dando un aceite (1,68 g). El producto bruto se purificó sobre 2 columnas ultrarrápidas
10 precargadas (100 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-50% y ciclohexano durante 60 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un aceite (800 mg).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,43 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,54 (t, 1H, J = 72 Hz), 3,96 (s, 3H). 15 Tiempo de Retención de CL-EM 1,18 min. Intermedio 31: Ácido 2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorobenzoico
imagen3
A una solución de 2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorobenzoato de metilo (800 mg) en dioxano anhidro (20 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (260 mg) en agua (10 ml). Se 20 agitó durante 15 horas, se evaporó, se disolvió en agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml) y éter (25 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 5 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron, dando un aceite que cristalizó (616,3 mg). Se trituró con heptano (aprox. 10 ml) y se retiró por filtración, dando el
25 compuesto del título (456 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,57 (m, 1H), 7,28 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,23 (t, 1H), 7,16 (d, 1H).
Tiempo de Retención de CL-EM 1,41 min, ES-205. Intermedio 32: [(2,6-Diclorofenil)carbonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
imagen3
Una suspensión agitada de 2,6-diclorobenzamida (4,7 g) en diclorometano (80 ml) se
5 trató con dicarbonato de di-t-butilo (10,1 g) seguido de 4-dimetilaminopiridina (350 mg). La solución, que se formó después de 15 minutos y después del desprendimiento perceptible de nitrógeno, se agitó durante 20 horas antes de que se diluyera con diclorometano (150 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 M (1 x 100 ml) y agua (1 x 80 ml) y después se pasó a través de una frita hidrófoba. La fase orgánica se concentró al vacío, dando un aceite incoloro (8,5 g).
10 Este aceite se disolvió en etanol (80 ml) antes de que se tratara con hidróxido sódico 2 M (12,5 ml). La mezcla se agitó durante 90 horas antes de que se añadiera más cantidad de hidróxido sódico 2 M (10 ml) y la agitación se mantuvo durante 22 horas más. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica separada se lavó adicionalmente con agua (2 x 50 ml), se pasó a través de una frita
15 hidrófoba y se concentró al vacío, dando el compuesto del título (6,25 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,62 (s a, 1H) 7,25-7,37 (m, 3H) 1,37 (s, 9H) Tiempo de Retención de CL-EM 3,25 min, MNH4+ 307. 20 Intermedio 33: [(2,6-Diclorofenil)carbonil]{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}carbamato de 1,1dimetiletilo
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Una solución agitada de [(2,6-diclorofenil)carbonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (6,25 g) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) se trató en porciones con hidruro sódico (dispersión al 60%, 880 25 mg) durante 15 minutos. Después de agitar durante 45 minutos, la solución turbia se transfirió a un embudo de goteo de 100 ml y se añadió gota a gota a una solución agitada de 4metilbencenosulfonato de [2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metilo (6,6 g) en 1,2-dimetoxietano (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se añadió propan-2-ol (1,5 ml) y después de 15 minutos, toda la mezcla se repartió entre acetato de etilo (300 ml), agua 5 (100 ml) y salmuera (50 ml). Después, fase orgánica separada se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba, se concentró al vacío y se evaporó de nuevo al vacío con etanol (2 x 50 ml), dando un aceite amarillo (11,1 g). Éste se disolvió en diclorometano (10 ml) y se aplicó a un cartucho SPE de 70 g. La elución con acetato de etilo:éter de petróleo (1:9) y después (1:6) dio dos aceites incoloros (6,8 g) y (1,9 g). La
10 repurificación sobre un cartucho SPE de 70 g con acetato de etilo:éter de petróleo (1:19) y después (1:9) en forma de un eluyente dio el compuesto del título (5,4 g). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,28 -7,26 (m, 3H) 4,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H) 4,39 (d, J = 4,5 Hz 1H), 3,09-3,04 (m, 2H), 1,56 (s, 1H) 1,27 (s, 9H). Tiempo de Retención de CL-EM 3,78 min, MNH4+ 431. 15 Intermedio 34: N-[2-(Azidometin-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,6-diclorobenzamida
imagen3
Una solución agitada de [(2,6-diclorofenil)carbonil]{[2-(trifluorometil)-2oxiranil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,66 g) en dimetilformamida (12 ml) y agua (0,2 ml) se trató con azida sódica (0,305 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
20 noche antes de que se repartiera entre acetato de etilo (50 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 25 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío, dando una goma incolora (0,71 g). Esta goma se disolvió en diclorometano (2 ml) y se aplicó a un cartucho SPE de 50 g. La purificación por el
25 sistema Flashmaster 2 usando un gradiente de acetato de etilo al 0-25% en diclorometano durante 60 minutos dio, después de la combinación y la concentración al vacio de las fracciones pertinentes, el compuesto del título (235 mg) en forma de una goma incolora. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,30-7,44 (m, 3H) 6,21 (s a, 1H), 4,64 (s,
1H) 3,95 -3,82 (m, 2H), 3,69 (ABc, J = 12,0 Hz, 2H). Tiempo de Retención de CL-EM 3,03 min, MNH4+ 374. Intermedio 35: N-[2-(Aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,6-diclorobenzamida
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5 Una solución agitada de N-[2-(azidometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,6diclorobenzamida (0,06 g) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se trató con trifenilfosfina unida a polímero (3 mmol/g, 2,01 g). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 19 horas antes de que se añadiera agua (3 ml). La agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas más. Después, la suspensión se diluyó con tetrahidrofurano (50 ml)
10 y después se filtró a través de una capa de hyflo. La fase se lavó con más cantidad de tetrahidrofurano (2 x 30 ml). El filtrado y los lavados combinados se repartieron entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica separada se lavó adicionalmente con agua (2 x 50 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba, se concentró al vacío y después se evaporó de nuevo al vacío con etanol (1 x 20 ml), dando el compuesto del título (0,84 g) en forma de una
15 goma casi incolora. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,24-7,40 (m, 3H) 6,15 (s a, 1H) 3,95 (dd, J-15,8 Hz, 1 H) 3,58 (dd, J = 15, 4 Hz, 1H) 3,19 (d, J = 14 Hz, 1H) 2,99 (d, J = 14 Hz, 1H) 1,5 (a, 2H). Tiempo de Retención de CL-EM 1,75 min, MH+ 331, 333.
20 Intermedio 36: 2-Bromo-1,3-bis(dibromometil)benceno
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A una suspensión de N-bromosuccinimida (28,5 g) en tetracloruro de carbono (250 ml) se le añadieron 2-bromo-1,3-dimetilbenceno (2,66 ml) y AIBN (20 mg). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadieron más N
25 bromosuccinimida (5,6 g) y AIBN (20 mg) y el calentamiento a reflujo se mantuvo durante 3 horas. Se dejó enfriar y el sólido se retiró por filtración y se lavó con tetracloruro de carbono (2 x 100 ml). El filtrado se evaporó, dando un sólido de color blanco (9,8 g) que se trituró con heptano (150 ml) y se filtró, dando el compuesto del título (8,3 g).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 8,05 (d, 2H) 7,53 (t, 1H) 7,15 (s, 2H). Tiempo de Retención de CL-EM 3,96 min.
Intermedio 37: 2-Bromo-1,3-bencenodicarbaldehído
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Una mezcla de 2-bromo-1,3-bis(dibromometil)benceno (8,5 g) en ácido fórmico (130 ml) y agua (15 ml) se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas, 10 tiempo durante el cual el sólido se disolvió. Se concentró al vacío, dando una suspensión que se repartió entre agua (150 ml) y diciorometano (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesjo y se evaporaron, dando un sólido (4,25 g). El intento de cristalización en etanol (aprox. 70 ml) falló y por lo tanto se añadió ácido clorhídrico 2 M (25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 15 horas. La mezcla se dejó enfriar durante una noche y se evaporó hasta conseguir un volumen reducido más una pequeña cantidad de sólido. Después, éste se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (50 ml), bicarbonato sódico saturado (30 ml), agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml). Después, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó, dando un sólido (3,8 g). Éste se purificó en el Flashmaster usando
20 cartuchos de 2 x 100 g con un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en ciclohexano durante 1 hora. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron, dando el compuesto del título (2,38 g). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 10,52 (s, 2H) 8,16 (d, 2H) 7,59 (t, 1H). Tiempo de Retención de CL-EM 2,40 y 2,64 min.
25 Intermedio 38: 2-Bromo-1,3-bis(difluorometinbenceno
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A una solución de 2-bromo-1,3-bencenodicarbaldehído (1,4 g) en diclorometano anhidro (1-0 ml) se le añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (solución al 50% en
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tetrahidrofurano, 16 ml) durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió etanol (70 l), se observó una exotermia y la solución se agitó a 21ºC durante 3 días. Después, la solución se calentó a reflujo a 75ºC durante 20 horas. La solución se vertió en hielo y se repartió entre bicarbonato sódico saturado (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml). Después, la mezcla se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, dando un residuo (2,97 g). Éste se purificó en la columna Flashmaster 2 (100 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano al 0-100% en ciclohexano durante 60 minutos. Esto dio un sólido de color blanco (0,38 g). A una solución de este sólido de color blanco (285 mg) en tolueno anhidro (3 ml) se le añadió etanol (20 l) seguido de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (solución al 50%, 3 ml). La solución se agitó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante tres días. Se dejó enfriar y se vertió en hielo y bicarbonato sódico saturado (50 ml). Se extrajo con éter (50 ml), se lavó con cloruro de sodio, ácido clorhídrico 2 M, agua y salmuera saturada. Después, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó, dando un aceite oscuro y una pequeña cantidad de sólido (335 mg). Éste se trató con heptano (3 ml) y una pequeña cantidad del material insoluble se desechó, dando, después de la evaporación, un aceite y un sólido (280 mg).
La destilación con Kugelrohr (3 Torr a aprox. 125ºC) dio el compuesto del título (124 mg).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,80 (d, 2H) 7,57 (t, 1H) 7,00 (t, 2H).
Tiempo de Retención de CL-EM 1,21 min, MH+ 290. Intermedio 39: Ácido 2,6-bis(difluorometil)benzoico
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Se suspendió cloruro de litio (33 mg) (secado al vacío a 80ºC) en tetrahidrofurano anhidro (0,4 ml) en una atmósfera de nitrógeno seguido de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 0,4 ml). Se agitó durante 1 hora y después se añadió una solución de 2bromo-1,3-bis(difluorometil)benceno (124 mg) en tetrahidrofurano anhidro (0,4 ml). Se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 21ºC durante 3 horas y después se añadió CO2 sólido (1 trozo pequeño), provocando un burbujeo vigoroso. Después, se dejó en reposo durante una noche, después se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y después se calentó con ácido clorhídrico 2 M (5 ml), agua (5 ml) y salmuera saturada (10 ml). Después, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó, dando un vidrio amarillo (86,6 mg). Éste se purificó por MDAP, dando un residuo que se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato sódico y se precipitó, dando el compuesto del título (22,3 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 13,95 (s a, 1H) 7,60 (d, 2H) 7,51 (t, 1H) 7,01 (t, 5 2H). Tiempo de Retención de CL-EM 0,71 min, MH-121,0. Preparación Alternativa del Producto Intermedio 39 A una solución de 2,6-bis(difluorometil)benzoato de metilo (205 mg) en metanol (3 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (48 mg) en metanol (3 ml). Se agitó a 21ºC y la
10 suspensión oleosa inicial se aclaró lentamente durante aprox. 2 horas, pero aún quedaba material insoluble. Se agitó durante un total de 20 horas y después se evaporó a sequedad. Se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml), se lavó con éter (10 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se lavó con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, dando el compuesto del
15 título (146 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 14,21 (s a, 1H) 7,87 (d, 2H) 7,80 (t, 1H) 7,18 (t, 2H). Intermedio 40: Ácido 2,6-bis(dibromometil)benzoico
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20 Una solución de ácido 2,6-dimetilbenzoico (5 g) en tetracloruro de carbono (250 ml) se calentó a reflujo suave y después la fuente de calor se retiró. En un foco potente, se añadió una solución de bromo (7,2 ml, 22,5 g) en tetracloruro de carbono (100 ml) durante 45 minutos. Se produjo un desprendimiento vigoroso de bromuro de hidrógeno con suave reflujo. La agitación bajo la luz se mantuvo durante 30 minutos más, tiempo durante el cual precipitó un sólido
25 blanco. La mezcla se dejó enfriar durante una noche, el sólido se retiró por filtración, se lavó con tetracloruro de carbono y después con heptano y después se secó al vacío, dando el compuesto del título (4,38 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,03 (d, 2H) 7,77 (t, 1H) 7,16 (s, 2H). Tiempo de Retención de CL-EM 1,00 min, MH-463.
30 Intermedio 41: 1-Hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-4-carbaldehido
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Se llevó a la temperatura de reflujo carbonato sódico acuoso (al 5%, 70 ml) y se añadió en porciones ácido 2,6-bis(dibromometil)benzoico (4,38 g). Se agitó, se calentó durante 1,5 horas y la mayor parte del sólido se disolvió. La solución se decantó de un sólido castaño
5 insoluble, se dejó enfriar y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. No precipitó ningún sólido y por lo tanto se enfrió en hielo y se rasgó, dando el compuesto del título (724 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,87 (s, 1H) 8,39 (s, 1H) 7,98 (m, 3H), 6,8 (s a, 1H). Tiempo de Retención de CL/EM 0,60 min, MH+ 179. 10 Intermedio 42: 2,6-Diformilbenzoato de metilo
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A una solución de 1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-4-carbaldehído (720 mg) en dimetilformamida anhidra (4 ml) se le añadió carbonato potásico (613 mg). Se agitó durante 30 minutos, dando una suspensión de color blanco pegajosa. Se añadió yodometano (0,4 ml) y se
15 agitó durante 3 días. Se añadió más cantidad de yoduro de metilo (0,4 ml) y la agitación se mantuvo durante 24 horas. La mayor parte de la dimetilformamida se evaporó al vacío. El residuo amarillo pálido se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) y la fase orgánica se lavó con cloruro de litio acuoso (50 ml) y salmuera saturada (25 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, dando un sólido amarillo pálido (645 mg). Se purificó en el
20 Flashmaster 2 usando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 60 minutos, dando el compuesto del título (532 mg) con una pureza de 85%. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 10,10 (s, 2H). 8,16 (d, 2H) 7,76-7,86 (m, 1H) 4,07 (s, 3H). Tiempo de Retención de CL-EM 2,20 min, MH+ 193. 25 Intermedio 43: 2,6-Bis(difluorometil)benzoato de metilo
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A una solución de 2,6-diformilbenzoato de metilo (192 mg) en tolueno anhidro (3 ml) se le añadió etanol (10 l) seguido de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (solución al 50% en tolueno, 2 ml). La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC. Después de
5 aprox. 1 hora, se separó un aceite de color pardo y aumentó con el tiempo. El calentamiento se mantuvo durante 19 horas. Se dejó enfriar y se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y bicarbonato sódico saturado (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml), salmuera saturada (10 ml), ácido clorhídrico 2 M (20 ml), agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml). Se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, dando el compuesto del título (207 mg).
10 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,84 (d, 2H) 7,70 (t, 1H) 7,08 (t, 2H) 3,99 (s, 3H). Tiempo de Retención de CL-EM 0,96 y 0,98 min. Intermedio 44: 5-Amino-1-(4-fluorofenil)-N-(3,3,3-trifluoro-2-{[(2-fluoroetil)amino]metil}-2hidroxipropin-1H-pirazol-4-carboxamida imagen3
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A una solución de 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1Hpirazol-4-carboxamida (1,03 g, 3 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se le añadió clorhidrato de 2-fluoroetilamina (650 mg, 6 mmol, pureza aprox. de 90%) y trietilamina (0,98 ml, 7 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 4 días, se repartió entre acetato de etilo (70 ml) y
20 agua (20 ml), se lavó con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, dando una goma (1,57 g). Ésta se purificó sobre 100 g de SiO2 usando el Flashmaster 2 con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 60 minutos como eluyente. Esto dio el compuesto del título (924 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,98-8,08 (m, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,53-7,61 (m, 2H) 25 7,32-7,40 (m, 2H) 6,37 (s, 2H) 4,53 (t, 1H) 4,41 (t, 1H) 3,61-3,72 (m, 1H) 3,43-3,53 (m, 1H) 2,74-2,92 (m,4H). Tiempo de Retención de CL-EM 2,12 min, MH+ 408. Intermedio 45: [(2-Cloro-6-fluorofenil)carbonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
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Una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (20 ml, solución 1 M) se añadió gota a gota a una solución agitada de carbamato de t-butilo (1,17 g) en tetrahidrofurano (20 ml) enfriada a <-70ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución
5 de cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoílo (1,93 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de la adición, se retiró una muestra mediante una jeringa, se inactivo una porción y el resto se dejó calentar a temperatura ambiente. Las dos muestras se analizaron por CL-EM. La mezcla de reacción se dejó en agitación y se calentó suavemente durante 2 horas y la temperatura de la extracción alcanzó -40ºC. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y
10 agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (2,65 g).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,65 (s a, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 15 7,16 (t, 1H), 1,4 (s, 9H). Tiempo de Retención de CL-EM 3,08 min, MNH4+ 291. Intermedio 46: 5-Amino-1-(4-fluorofenil)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2
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20 A 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{[2-(trifluorometil)-2-oxiranil]metil}-1H-pirazol-4carboxamida (15,3 g) en dioxano (250 ml) se le añadió bencilamina (5,76 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después durante 4 horas más para garantizar que se completaba la reacción. La solución naranja se concentró al vacío, dando un aceite de color naranja (que aún contenía una pequeña cantidad de disolvente). El aceite se secó en la
25 línea de vacío, dando el compuesto del título (20,50 g) en forma de un sólido naranja. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,52 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (m, 8H), 6,24 (t, 1H), 5,47 (s a, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,02 (d, 1H), 2,71 (d, 1H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,70 min, MH+ 452.
Ejemplo 1: 5-Amino-N-(2-{[[(2,6-diclorofenil)carbonil](metil)amino]metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
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5 A una solución de 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2[(metilamino)metil]propil}-1H-pirazol-4-carboxamida (56 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) enfriada en hielo se le añadió diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,3 mmol) seguido de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (0,023 ml, 0,164 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla se retiró del hielo y se dejó a 21ºC durante 19 horas. La mezcla se extrajo, el residuo se disolvió
10 en diclorometano (3 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2 M (1 ml) y agua (1 ml). Se extrajo de nuevo y se purificó sobre un cartucho SPE de 5 g, eluyendo con diclorometano y después con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo (10:1), (5:1), (3:1) y finalmente (2:1), dando el compuesto del título (55,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,04 (t, J = 6,1 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,51-7,62 (m, 15 5H) 7,33-7,40 (m, 2H) 6,37 (s, 2H) 4,21 (d, J = 14,3 Hz, 1H) 3,95-4,05 (m, 1H) 3,56 (d, J = 14,3
Hz, 1H) 3,47 (dd, J = 14,6, 5,3 Hz, 1H) 2,98 (s, 3H). Tiempo de Retención de CL-EM 3,41 min, MH+ 548. El Ejemplo 1 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros
(Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD de 2 x 25 cm eluyendo con etanol al 30% 20 en heptano a un caudal de 1 ml/min.
Enantiómero 1 (Isómero A) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, etanol al 30% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 10,7 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000144 M, v = 350-200 nm, longitud celular =
25 0,2 cm) 204,6 nm (de = -8,03). 218,4 nm (de = 1,69). 232,0 nm (de = -2,53). 262,0 nm (de = -3,18).
Enantiómero 2 (Isómero B)
30 HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, etanol al 30% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 14,6 min.
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Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000136 M, v = 350-200 nm, longitud celular =
0,2 cm)
204,6 nm (de = 7,88).
218,8 nm (de = -2,07).
231,4 nm (de = 2,12).
262,6 nm (de = 2,96). Ejemplo 2: 5-Amino-N-(2-{[[(2,6-diclorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2
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A una solución de 5-amino-N-{2-[(etilamino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil}-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (56 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) enfriada en hielo se le añadió diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,3 mmol) seguido de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (0,023 ml, 0,164 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla se retiró del hielo y se dejó a 21ºC durante 19 horas. La mezcla se extrajo, el residuo se disolvió en diclorometano (3 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2 M (1 ml) y agua (1 ml). Se extrajo de nuevo y se purificó sobre un cartucho SPE de 5 g, eluyendo con diclorometano y después con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo (10:1), (5:1), (3:1) y finalmente (2:1), dando el compuesto del título (73,5 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,07 (t, J = 5,9 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,52-7,63 (m, 5H) 7,33-7,44 (m, 2H) 6,37 (s, 2H) 4,22 (d, J = 14,1 Hz, 1H) 3,96-4,05 (m, 1H) 3,46 -3,57 (m, 3H) 3,21-3,32 (m, 1H) 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,97 min, MH+ 562.
El Ejemplo 2 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros (Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD de 2 x 25 cm eluyendo con etanol al 40% en heptano a un caudal de 1 ml/min.
Enantiómero 1 (Isómero A)
HPLC Analítica Quiral (columna Chiralcel OD de 25 x 0,46 cm, etanol al 40% en
heptano eluyendo a 1 ml/min) - Tiempo de retención 4,60 min.
Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000116 M, v = 350-200 nm, longitud celular =
0,2 cm)
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206,4 nm (de = 13,58). 231,0 nm (de = 5,52). 262,2 nm (de = 3,33).
Enantiómero 2 (Isómero B) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralcel OD de 25 x 0,46 cm, etanol al 40% en heptano eluyendo a 1 ml/min) - Tiempo de retención 6,50 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000131 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm) 207,0 nm (de =-13,04). 229,0 nm (de = -5,64). 260,8 nm (de = -3,39).
Ejemplo 3: 5-Amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carboninamino)metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropin1-(4-fluorofenin-1H-pirazol-4-carboxamida
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A una solución de 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (0,93 g, 2,57 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,91 ml, 5,2 mmol) seguido de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (0,38 ml, 1,05 equiv.). Se produjo una exotermia inmediata y por lo tanto la mezcla se puso en un baño de hielo/dióxido de carbono sólido durante 20 minutos y después se agitó a 21ºC durante 17 horas, después se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico 2 M (20 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (20 ml), salmuera saturada (20 ml), bicarbonato sódico saturado (20 ml), agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml) antes de secarse sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, dando una espuma. Ésta se purificó en la columna de sílice Flashmaster (100 g) con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 60 minutos, dando el compuesto del título (1,07 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,07 (t, J = 6,4 Hz, 1H) 8,04 (t, J = 6,1 Hz, 1H) 7,91 (s, 1H) 7,51-7,59 (m, 4H) 7,44-7,48 (m, 1H) 7,34-7,40 (m, 2H) 6,37 (s, 2H) 3,69-3,84 (m, 2H) 3,47- 3,58 (m, 2H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,26 min, MH+ 534.
El Ejemplo 3 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros (Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD de 2 x 20 cm eluyendo con propan-2-ol al 20% en heptano a un caudal de 75 ml/min.
Enantiómero 1 (Isómero A) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, etanol al 30% en heptano eluyendo a 1 ml/min) - Tiempo de retención 6,34 min.
5 Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000106 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm) 205,8 nm (de = -3,39). 240,8 nm (de = -2,59). 259,6 nm (de = -2,80).
10 Enantiómero 2 (Isómero B) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, etanol al 30% en heptano eluyendo a 1 ml/min) - Tiempo de retención 12,53 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000133M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm)
15 205,4 nm (de = 4,66). 240,4 nm (de = 3,12). 259,6 nm (de = 3,05).
Ejemplo 4: 5-Amino-N-(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](etil)amino]metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida imagen3
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A una solución de 5-amino-N-{2-[(etilamino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil}-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (0,1885 g, 0,484 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,253 ml, 1,45 mmol). Después de 5 minutos de agitación, se añadió cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoílo (0,103 g, 0,533 mmol). Después de agitar durante 40
25 horas, la mezcla de reacción se concentró, dando un residuo (0,371 g). La purificación sobre una columna de sílice (20 g) dio el compuesto del título (0,152 g) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,75 (s, 1H) 7,49-7,56 (m, 2H) 7,41 (tt, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H) 7,18-7,25 (m, 2H) 6,97-7,04 (m, 2H) 5,47 (s a, 1H) 4,00-4,18 (m, 2H) 3,67 (d, J 30 = 14,6 Hz, 1H) 3,54 (dd, J = 14,8, 5,8 Hz, 1H) 3,41-3,49 (m, 1H) 3,23-3,34 (m, J = 14,7, 7,3,
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7,2, 7,0 Hz, 1H) 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Tiempo de Retención de CL-EM 3,33 min, MH+ 546. El Ejemplo 4 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros
(Isómeros A (mezcla de rotámeros 1 y 2 y atropisómeros 1 y 2) y B (mezcla de rotámeros 3 y 4 y atropisómeros 3 y 4)) usando una columna Chiralpak AD de 5,08 x 23 cm eluyendo con propan-2-ol al 20% en heptano a un caudal de 15 ml/min. Enantiómero 1 (mezcla de rotámeros 1 y 2 y atropisómeros 1 y 2)
HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, propan-2-ol al 20% en heptano eluyendo a 1 ml/min) -Tiempo de retención 22,47 min y 24,75 min. Enantiómero 2 (mezcla de rotámeros 3 y 4 y atropisómeros 3 y 4)
HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, propan-2-ol al 20% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 30,23 min y 34,68 min. Ejemplo 5: 5-Amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonill](etil)amino]metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
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A una solución de 5-amino-N-{2-[(etilamino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil}-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (0,277 g, 0,712 mmol) en diclorometano seco (aprox. 11 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,245 ml, 1,42 mmol) y después se enfrió en un congelador de -10 a -15ºC antes de que se añadiera una solución enfriada de forma similar de cloruro de 2,6-difluorobenzoílo (0,123 g, 0,712 mmol) en diclorometano (2 ml) con agitación. La mezcla se agitó durante 1 minuto, después se dejó en reposo en el frigorífico durante aprox. 2 horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Al día siguiente, la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó sobre una columna de sílice. La elución con etanol al 2% en cloroformo dio, después de la evaporación a presión reducida, un vidrio transparente (0,421 g) que, después de rasgarse, dio el compuesto del título (0,356 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 7,50-7,58 (m, 2H) 7,37-7,46 (m, 1H) 7,187,25 (m, 2H) 6,98-7,05 (m, 2H) 5,47 (s a, 1H) 4,04-4,15 (m, 2H) 3,65 (d, J = 14,8 Hz, 1H) 3,493,58 (m, 1H) 3,40-3,49 (m, 1H) 3,24-3,34 (m, 1H) 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,07 min, MH+ 530.
El Ejemplo 5 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros
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(Isómeros A y B) usando una columna Chiralcel OD de 4,6 mm de di x 25 cm eluyendo con etanol al 20% en heptano a un caudal de 1 ml/min.
Enantiómero 1 (Isómero A) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 4,6 cm, etanol al 20% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 10,0 min. Dicorísmo Circular (MeCN, TA, 0,000138 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm) 204,0 nm (de = 7,59). 229,0 nm (de = 3,09). 263,2 nm (de = 3,71).
Enantiómero 2 (Isómero B) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, etanol al 20% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 12,01 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000143 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm) 203,2 nm (de = -6,51). 229,8 nm (de = -2,53). 262,6 nm (de = -3,49).
Ejemplo 6: 5-Amino-N-[2-({[(2,6-difluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
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Se pesó ácido 2,6-difluorobenzoico (0,069 mmol) en un tubo micrónico. A esto se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametiluronio (HATU) (0,069 mmol, 26 mg) en forma de una solución en DMF (200 I). Después, se añadió diisopropiletilamina (0,20 mmol, 36 l) y la solución se agitó durante 5 minutos. Después, se añadió 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4carboxamida (0,069 mmol, 25 mg) en forma de una solución en DMF (200 l). Después, la solución se agitó durante 10 minutos más y se dejó en reposo durante una noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se tomó una CL-EM y la muestra (20 l) se diluyó en acetonitrilo (100 l). El análisis por CL-EM mostró la presencia del producto. La
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mezcla en bruto se filtró y se purificó por HPLC dirigida a masas. Los productos parecían romperse cuando se introducían en H2O al 90% (TFA al 0,1%)/MeCN al 10% (TFA al 0,1%) (del método CAT-norm), dando como resultado una recirculación de presión elevada. Se usó el método Cat-GR en lugar de H20 al 70% (TFA al 0,1%)/MeCN al 30% (TFA al 0,1%) para garantizar que no se no se rompía ningún sólido después de introducirse en la columna. La solución recogida de la purificación se transfirió a un vial de escintilación, donde se retiró el MeCN/H2O/TFA en el Genevac Después, el compuesto secado se transfirió a un vial perforado previamente. Peso obtenido para el producto deseado 22,7 mg.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,98 (t, J = 6,4 Hz, 1H) 8,11 (t, J = 6,1 Hz, 1H) 7,95 (s, 1H) 7,60-7,51 (m, 3H) 7,39-7,35 (t, 2H) 7,22-7,16 (t, 2H) 6,85 (s, 1H) 6,40-6,30 (s a, 2H) 3,79-3,71 (m, 2H) 3,58-3,47 (m, 2H).
Tiempo de Retención de CL-EM 2,9 min, MH+ 502. Ejemplo 7: 5-Amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropin-1-(4-fluorofenin-1H-pirazol-4-carboxamida
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Una solución de cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoílo (0,169 g) en tetrahidrofurano seco (1 ml) se añadió a una mezcla agitada de 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (0,289 g) y diisopropiletilamina (0,21 ml) en una mezcla de diclorometano (4 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) enfriada a <5ºC. Después de la adición, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (10 ml) y diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. Las fases se separaron usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se lavó con más cantidad de diclorometano (10 ml). La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (cartucho de 20 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron, dando el compuesto del título (0,409 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,05 (s a, 1H) 8,11 (s a, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,68 7,60 (m, 2H) 7,55-7,43 (m, 1H) 7,41 -7,28 (m, 4H) 6,68 (s a, 1H) 6,46-6,30 (s a, 2H) 3,79-3,72 (m, 2H) 3,58-3,47 (m, 2H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,08 min, MH+ 518, 520.
El Ejemplo 7 se separó adícionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros (Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD de 5,08 x 20 cm eluyendo con etanol al 20% en heptano a un caudal de 75 ml/min.
Enantiómero 1 (Isómero A) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, etanol al 40% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 6,34 min.
5 Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000135 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm) 203,2 nm (de = -3,92). 237,4 nm (de = -3,16). 260,0 nm (de = -2,99).
10 Enantiómero 2 (Isómero B) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, etanol al 40% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 8,95 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000148 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm)
15 203,4 nm (de = 4,32). 239,0 nm (de = 3,32). 260,0 nm (de = 3,07).
Ejemplo 8: 5-Amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida imagen3
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Se preparó de forma análoga al Ejemplo 6 a partir de 5-amino-1-{4-fluorofenil)-N-{3,3,3trifluoro-2-hidroxi-2-[(metilamino)metil]propil}-1H-pirazol-4-carboxamida y ácido 2,6difluorobenzoico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,05 (t, 1H) 7,88 (s, 1H) 7,55-7,61 (m, 2H) 7,37 (t, 25 2H) 7,25 (t, 2H) 6,95 (s a, 1H) 6,29-6,43 (s a, 2H) 4,10 (d, 1H) 3,81 (dd, 1H) 3,72 (d, 1H) 3,46 (dd, 1H) 3,04 (s, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,11 min, MH+ 516. Ejemplo 9: 5-Amino-N-(2-{[[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil](metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
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Se preparó de forma análoga al Ejemplo 6 a partir de 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3trifluoro-2-hidroxi-2-[(metilamino)metil]propÍI}-1/-/-pirazol-4-carboxamida y ácido 2-cloro-6fluorobenzoico.
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,05 (t, J = 6,1 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,55-7,62 (m, 2H) 7,46 (d , 1H) 7,34-7,41 (m, 3H) 7,00 (s, 0,5H) 6,94 (s, 0,5H) 6,32-6,40 (m a, 2H) 4,20 (d, 0,5H) 4,10 (d, 0,5H) 3,94 (dd, 0,5H) 3,84 (dd, 0,5H) 3,69 (d, 0,5H) 3,60 (d, 0,5H) 3,01 (d, 3H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,17 min, MH+ 532, 534. Ejemplo 10: 5-Amino-N-{2-[(etil{[2-(metilsulfonil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-210 hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil-1H-pirazol-4-carboxamida
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Se disolvió ácido 2-(metilsulfonil)benzoico (0,204 g, 1,017 mmol) en dimetilformamida seca antes de que se añadiera diisopropiletilamina (0,531 ml, 3,05 mmol). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (0,464 g, 1,22
15 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y después se añadió 5-amino-N-{2-[(etilamino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil}-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (0,46 g, 1,118 mmol, 1,1 equiv.) (se lavó con dimetilformamida) (volumen total de dimetilformamida usado 2,5 ml). Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró
20 a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. El producto se extrajo con diclorometano y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre sílice (50 g) con acetato de etilo al 0-100%:diclorometano durante 40 minutos como gradiente, dando el compuesto del título (0,53 g). RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,03 (d, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,67-7,83 (m, 3H) 7,50
25 7,64 (m, 3H) 7,26-7,36 (m, 2H) 6,52 (s a, 1H) 6,09 (s a, 2H) 3,26-4,25 (m, 6H) 3,23 (s, 3H) 1,08 (t, 3H). Tiempo de Retención de CL-EM 3,01 min, MH+ 572. El Ejemplo 10 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros
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(Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD de 2 x 25 cm eluyendo con etanol al 80% en heptano a un caudal de 1 ml/min.
Enantiómero 1 (Isómero A) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, etanol al 80% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 5,86 min, Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000127 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm) 210,2 nm (de = 2,45). 226,6 nm (de = -3,43). 271,0 nm (de =-3,34).
Enantiómero 2 (Isómero B) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, etanol al 80% en heptano eluyendo a 1 ml/min) - Tiempo de retención 12,01 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000125M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm) 209,8 nm (de = -2,04). 227,2 nm (de = 3,57). 270,4 nm (de = 3,20).
Ejemplo 11: 5-Amino-N-[2-({[(2,6-dibromofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
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A una solución de ácido 2,6-dibromobenzoico (28 mg, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) se le añadió dimetilformamida anhidra (4 l) seguido de cloruro de oxalilo (100 l de una solución de 1 ml de 87 l de cloruro de oxalilo en THF; 0,1 mmol). La mezcla produjo efervescencia y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Se añadió una solución de 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-{4-fluorofenil)-1H-pirazol4-carboxamida (25,3 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0,5 ml) y diisopropiletilamina (52 l, 0,3 mmol). Después, se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 21ºC durante 3 días. Se extrajo y se repartió entre diclorometano (5 ml) y ácido clorhídrico 2 M (2 ml). La fase orgánica se extrajo y el residuo se purificó sobre un cartucho de sílice SPE de 5 g. Se realizó elución con diclorometano y después con ciclohexano:acetato de etilo (10:1), (5:1), (3:1), (2:1) (3 veces) y finalmente (1:1) (3 veces). El producto del título se eluyó en la tercera fracción (2:1) y la primera fracción (1:1). Estas fracciones se combinaron y se evaporaron, dando el producto del título (39,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,06 (t, 1H) 8,03 (s, 1H) 7,91 (t, 1H) 7,71 (d, 2H) 5 7,54-7,61 (m, 2H) 7,34-7,40 (m, 2H) 7,30 (t, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,37 (s, 2H) 3,79-3,89 (m, 1H)
3,66-3,76 (m, 1H) 3,55-3,65 (m, 1H) 3,43-3,52 (m, 1H). Tiempo de Retención de CL-EM 3,29 min, MH+ 622, 624, 626. El Ejemplo 11 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros
(Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD de 5 cm x 20 cm eluyendo con etanol al 10 25% en heptano a un caudal de 75 ml/min.
Enantiómero 1 (Isómero A) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 cm, etanol al 30% en heptano eluyendo a 1 ml/min) - Tiempo de retención 8,5 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000159M, v = 350-200 nm, longitud celular =
15 0,2 cm) 207,2 nm (de = 3,65). 258,8 nm (de = 2,85).
Enantiómero 2 (Isómero B) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 cm, etanol al 30% en
20 heptano eluyendo a 1 ml/min) - Tiempo de retención 1 2,1 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,0000947M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm) 208,2 nm (de = -3,51).
25 260,8 nm (de = -2,67). Ejemplo 12: 5-Amino-N-[2-({[(2-bromo-6-clorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2
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A una solución de 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(430 fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (250 mg, 0,69 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió cloruro de 2-bromo-6-clorobenzoílo (192,7 mg, 0,76 mmol) seguido de
diisopropiletilamina (178 mg, 1,38 mmol). La reacción se dejó en agitación en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. El análisis por CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 2 M seguido de agua. La fase orgánica se
5 concentró al vacío, dando el compuesto del título (280 mg).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d6)  ppm 7,77 (s, 1H) 7,40-7,49 (m, 3H) 7,28-7,38 (m, 1H) 7,12-7,23 (m, 3H) 6,43-6,53 (m, 1H) 4,02-4,14 (m, 2H) 3,48-3,60 (m, 1H) 3,36-3,46 (m, 1H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,19 min. MH+ 580.
10 El Ejemplo 12 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros (Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD de 5 cm x 20 cm eluyendo con etanol al 25% en heptano a un caudal de 75 ml/min.
Enantiómero 1 (Isómero A) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 cm, etanol al 30% en
15 heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 8,4 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000130 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm) 206,6 nm (de = 4,44). 239,8 nm (de = 2,74).
20 260,2 nm (de = 3,08).
Enantiómero 2 (Isómero B) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 cm, etanol al 30% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 12,0 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000155 M, v = 350-200 nm, longitud celular =
25 0,2 cm) 206,4 nm (de = -3,85). 241,0 nm (de = -2,71). 260,4 nm (de = -2,92).
Ejemplo 13: 5-Amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-230 hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
imagen3
A una solución de ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico (22 mg, 0,1 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (1 ml) se le añadieron dimetilformamida anhidra (4 l) y después una alícuota de 100 l (0,1 mmol) de una solución de cloruro de oxalilo (87 l, 1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0,9 ml). Se agitó durante 30 minutos, después se añadió una solución de 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropíl]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4carboxamida (29 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0,5 ml) y diisopropiletilamina (54 l) y la mezcla se lavó con tetrahidrofurano (100 ni). Después, se agitó a 21ºC durante 4 horas, tiempo durante el cual se formó un sólido. Se extrajo, se disolvió en diclorometano (5 ml) y se lavó sucesivamente con aprox. 5 ml de agua, ácido clorhídrico 2 M, agua, bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera saturada. Se extrajo para dar un sólido de color blanco (41 mg). Se añadió diclorometano (aprox. 2 ml) y dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco insoluble (20 mg) que se retiró por filtración y se lavó con éter (1 ml). El filtrado se cargó sobre jna columna de SiO2 SPE de 5 g. La elución con diclorometano, áter y ciclohexano:acetato de etilo (2:1) y (1:1) (3 veces) dio, después de la combinación y la evaporación de las fracciones aertinentes, más cantidad del compuesto del título (18,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,02 (t, 1H) 8,04 (t, 1H) 7,91 (s, 1H) 7,51-7,60 (m, 3H) 7,33-7,44 (m, 4H) 6,65 (s, 1H) 6,36 (s, 2H) 3,71-3,82 (m, 2H) 3,45-3,57 (m, 2H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,15 min, MH+ 564, 563.
El Ejemplo 13 se separó de forma preparativa en sus enantiómeros (Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD de 5,08 x 23 cm eluyendo con acetonitrilo al 50% en agua a un caudal de 70 ml/mln.
Enantiómero 1 (Isómero A)
HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, etanol al 30% en
heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 10,20 min.
Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,00014 M, v = 350-200 nm, longitud celular - 0,2
cm)
204,6 nm (de = -3,23).
218 nm (de = 0,25).
244 nm (de = -2,72).
244 nm (de = -2,77).
Enantiómero 2 (Isómero B)
HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46
cm, etanol al 30% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 13,98
min.
Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000131 M, v = 350-200 nm, longitud celular =
0,2 cm)
204 nm (de = 3,66). 218 nm (de = 0,00). 240 nm (de = 2,58) 260 nm (de = 2,53)
5 Ejemplo 14: 5-Amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil)-3,3,3
imagen16
A una solución de ácido 2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]benzoico (220 mg) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se le añadió dimetilformamida anhidra (10 l) seguido de cloruro 10 de oxalilo (87 l). Se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (325 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y diisopropiletilamina (0,52 ml) y la mezcla se lavó con más cantidad de tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 22 horas. Se añadió a acetato de 15 etilo (50 ml) y se lavó secuencialmente con agua (50 ml), ácido clorhídrico 2 M (25 ml), agua (25 ml), bicarbonato sódico saturado (25 ml), agua (25 ml) y salmuera saturada (25 ml). Después, se secó MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó sobre un cartucho SPE de 10 g de sílice eluyendo con diclorometano y después con ciclohexano:acetato de etilo (4:1), (3:1) y finalmente (2:1) (8 veces). Las fracciones apropiadas se combinaron, se evaporaron, se
20 disolvieron en metanol y se extrajeron, dando el compuesto del título (369 mg) en forma de un vidrio. RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 8,97 (t, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,36 (t, 1H, J = 60 Hz)T 7,26 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,35 (s a, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,48 (m, 2H).
25 Tiempo de Retención de CL/EM 1,08 min, MH+ 566. El Ejemplo 14 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros (Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD de 5 cm x 20 cm eluyendo con propan-2-ol al 30% en heptano a un caudal de 75 ml/min. Enantiómero 1 (Isómero A)
108
HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, propan-2-ol al 40% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 5,55 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000136 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm)
5 204,6 nm (de = -4,49). 217,8 nm (de = 0,63). 240 nm (de = -3,28). 262 nm (de = -3,20).
Enantiómero 2 (Isómero B)
10 HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, propan-2-ol al 40% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 7,63 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000134 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm) 203,8 nm (de = 4,55).
15 218,6 nm (de = -0,23). 240 nm (de = 2,94). 260 nm (de = 2,84).
imagen17
Número de Ejemplo
R1 R2 R3 Nombre del Compuesto
15
H CF3 CF3 5-amino-N-{2-[({[2,6bis(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
Número de Ejemplo
R1 R2 R3 Nombre del Compuesto
15 Enantiómero 1
H CF3 CF3 5-amino-N-{2-[({[2,6bis(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
15 Enantiómero 2
H CF3 CF3 5-amino-N-{2-[({[2,6bis(trifluorometil)fenil]carbonil}amino) metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil}1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4carboxamida
16
CH3 Cl Br 5-amino-N-(2-{[[(2-bromo-6clorofenil)carbonil] (metil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
17
CH2CH2 F F F 5-amino-N-(2-{[[(2,6difluorofenil)carbonil](2fluoroetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
18
CH2CH2 F F CF3 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3trifluoro-2-[((2-fluoroetil){[2-fluoro-6(trifluorometil)fenil]carbonil} amino)metil]-2-hidroxipropil}-1Hpirazol-4-carboxamida
19
H CF3 F 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3trifluoro-2-[({[2-fluoro-6(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)me til]-2-hidroxipropil}-1H-pirazol-4carboxamida
Número de Ejemplo
R1 R2 R3 Nombre del Compuesto
19 Enantiómero 1
H CF3 F 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-{3,3,3trifluoro-2-[({[2-fluoro-6(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)me til]-2-hidroxipropil}-1H-pirazol-4
19 Enantiómero 2
H CF3 F carboxamida 5-amino-1-(4fluorofenil)-N-{3,3,3-trifluoro-2-[({[2fluoro-6(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)me til]-2-hidroxipropil}-1H-pirazol-4carboxamid
20
H OCHF2 OCHF2 5-amino-N-(2-{[({2,6bis[(difluorometil)oxi]fenil} carbonil)a mino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
21
CH3 CF3 F 5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-(3,3,3trifluoro-2-{[{[2-fluoro-6(trifluorometil)fenil]carbonil}(metil)ami no]metil}-2-hidroxipropil)-1H-pirazol4-carboxamida
22
CH3 CF3 CF3 5-amino-N-(2-{[{[2,6bis(trifluorometil)fenil]carbonil}(methy l)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
23
CH2CH3 CF3 F 5-amino-N-{2-[(etil{[2-fluoro-6(trifluorometil)fenil] carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
Número de Ejemplo
R1 R2 R3 Nombre del Compuesto
24
CH2CH3 Br Cl 5-amino-N-(2-{[[(2-bromo-6clorofenil)carbonil](etil)amino]metil}3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
25
CH2CH3 OCHF2 Cl 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6[(difluorometil)oxi]fenil} carbonil)(etil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
26
CH2CH3 OCHF2 OCHF2 5-amino-N-(2-{[({2,6bis[(difluorometil)oxi]fenil} carbonil)(etil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
27
CH2CH3 CF3 CF3 5-amino-N-(2-{[{[2,6bis(trifluorometil)fenil]carbonil}(etil)a mino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
28
CH2CH2 F Cl Cl 5-amino-N-(2-{[[(2,6diclorofenil)carbonil](2fluoroetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
29
CH2CH2 F Cl F 5-amino-N-(2-{[[(2-cloro-6fluorofenil)carbonil](2fluoroetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
Número de Ejemplo
R1 R2 R3 Nombre del Compuesto
30
CH2CH2 F Br Cl 5-amino-N-(2-{[[(2-bromo-6clorofenil)carbonil](2fluoroetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
31
CH2CH2 F OCHF2 Cl 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6[(difluorometil)oxi]fenil} carbonil)(2fluoroetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
32
CH2CH2 F OCHF2 OCHF2 5-amino-N-(2-{[({2,6bis[(difluorometil)oxi]fenil} carbonil)(2 -fluoroetil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 6:
imagen3
Número
de
(X)n Nombre del Compuesto
Ejemplo
5-amino-1-(3,4-difluorofenil)-N-(2-{[[(2,6
33
3-F, 4-F diftuorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2
hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Número de Ejemplo
(X)n Nombre del Compuesto
34
2-F, 4-F 5-amino-1-(2,4-difluorofenil)-N-(2-{[[(2,6difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
35
3-F, 5-F 5-amino-1-(3,5-difluorofenil)-N-(2-{[[(2,6difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
36
2-F, 5-F 5-amino-1-(2,5-difluorofenil)-N-(2-{[[(2,6difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
37
2-F, 6-F 5-amino-1-(2,6-difluorofenil)-N-(2-{[[(2,6difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
38
3-F 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4carboxamida
39
4-Cl 5-amino-1-(4-clorofenil)-N-(2-{[[(2,6difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
40
2-Cl 5-amino-1-(2-clorofenil)-N-(2-{[[(2,6difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
41
3-Cl 5-amino-1-(3-clorofenil)-N-(2-{[[(2,6difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
42
2-F 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4carboxamida
Ejemplo 43: 5-Amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2
imagen18
A una solución de ácido 2,6-bis(difluorometil)benzoico (20 mg) en tetrahidrofurano
5 anhidro (0,8 ml) se le añadió dimetilformamida anhidra (5 l) seguido de cloruro de oxalilo (90 l de una solución de cloruro de oxalilo (87 l) en tetrahidrofurano (0,9 ml). Se dejó durante 30 minutos y después se añadieron 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (36 mg) y diisopropiletilamina (52 l). Se dejó a 21ºC durante 17 horas, se extrajo, se repartió entre diclorometano (3 ml) y ácido clorhídrico 2 M (2
10 ml), se lavó con salmuera saturada (2 ml) y se extrajo para dar (41,7 mg). Se purificó sobre un cartucho SPE (SiO2, 2 g) eluyendo con diclorometano y después ciclohexano.acetato de etilo (4:1), (3:1), (2:1) (2 veces), (3:2) (3 veces) y finalmente (1:1) (2 veces). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron, dando el compuesto del título (26,5 mg).
RMN 1H (400 MHz, MeOD)  ppm 7,81-7,89 (m, 3H) 7,68-7,76 (m, 1H) 7,48-7,58 (m,
15 2H) 7,21-7,32 (m, 2H) 6,95 (t, 2H) 3,41-3,82 (m, 4H). Tiempo de Retención de CL-EM 1,08 min, MH+ 566. El Ejemplo 43 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros
(Isómeros A y B) usando una columna Chiralcel OD eluyendo con etanol al 20% en heptano a un caudal de 15 ml/min.
20 Enantiómero 1 (Isómero A) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralcel OD de 25 x 0,46 cm, etanol al 25% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 5,26 min. Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000168 M, v = 350-200 nm, longitud celular = 0,2 cm)
25 203 nm (de = 3,10). 218 nm (de = -1,47). 262 nm (de = 2,09).
Enantiómero 2 (Isómero B) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralcel OD de 25 x 0,46 cm, etanol al 25% en
heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 7,47 min.
Dicorismo Circular (MeCN, TA, 0,000166M, v = 350-200 nm, longitud celular =
0,2 cm) 202,4 nm (de = -2,20). 217 nm (de = 1,68). 263 nm (de = -1,85).
Ejemplo 44: 5-Amino-N-{2-[({(2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2
imagen19
10 A una solución de ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)benzóico (27 mg) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) se le añadió dimetilformamida anhidra (5 l) seguido de una solución de cloruro de oxalilo en tetrahidrofurano anhidro (1 M, 0,13 ml). La solución produjo efervescencia y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió una solución de 5-aminoN-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (36
15 mg) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y diisopropiletilamina (65 l) y la mezcla se lavó con más cantidad de tetrahidrofurano (0,5 ml). Se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, se extrajo, se disolvió en diclorometano (5 ml), se lavó con ácido clorhídrico 2 M (2 ml), se extrajo y se purificó sobre un cartucho de sílice SPE (5 g). Se realizó elución con diclorometano seguido de acetato de etilo:ciclohexano (1:5), (1:3), (1:2), (1:1) (4 veces). La combinación de
20 las fracciones apropiadas y la evaporación dieron el compuesto del título (50 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 9,02 (t, 1H), 8,03 (t, 1 H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (s a, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (m, 2H). Tiempo de Retención de LC/MS 3,22 min, MH+ 568.
25 El Ejemplo 44 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros (Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD eluyendo con propan-2-ol al 40% en heptano a un caudal de 15 ml/min. Enantiómero 1 (Isómero A) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, propan-2-ol al 40% en
30 heptano eluyendo a 1 ml/min) -Tiempo de retención 4,62 min.
Enantiómero 2 (Isómero B)
HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, propan-2-ol al 40% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 6,47 min. Ejemplo 45: 5-Amino-N-{2-[({[2-bromo-6-(trifluorometil)fenil)carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro2-hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
imagen3
Se disolvió ácido 2-bromo-6-(trifluorometil)benzoico (puro al 70%, 60 mg) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). A esto se le añadieron dimetilformamida anhidra (5 l) y 0,25 ml de una solución de cloruro de oxalilo (87 l) en tetrahidrofurano anhidro (0,9 ml). Después, se
10 agitó en una atmósfera de nitrógeno a 21ºC durante 30 minutos y después se añadió una solución de 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol4-carboxamida (72 mg) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) y diisopropiletilamina (130 l). Se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, dando una suspensión antes de que se repartiera entre acetato de etilo (20 ml) y ácido clorhídrico 2 M (10 ml), se lavó con agua (10 ml)
15 y salmuera saturada (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó, dando una goma (128 mg). La purificación de esta goma con el Flashmaster 2 sobre SiO2 (20 g) usando acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 30 minutos dio el compuesto del título (39,5 mg).
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d)  ppm 9,0 (t, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (s a, 2H), 3,75 (m. 2H), 3,52 (m, 2H). 20 Tiempo de Retención de CL-EM 3,32 min, MH+ 612, 614.
El Ejemplo 45 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros (Isómeros A y B) usando una columna Chiralpak AD eluyendo con propan-2-ol al 40% en heptano a un caudal de 15 ml/min. Enantiómero 1 (Isómero A)
25 HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, propan-2-ol al 40% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 4,80 min. Enantiómero 2 (Isómero B) HPLC Analítica Quiral (columna Chiralpak AD de 25 x 0,46 cm, propan-2-ol al 40% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 7,49 min.
30 Ejemplo 48: 5-Amino-N-{[({2-(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro
2-hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
imagen3
A una solución de ácido 2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorobenzoico (53,5 mg) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se le añadió dimetilformamida anhidra (5 l) seguido de cloruro de oxalilo (23 l). Se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos y después se añadieron 5-amino-N-[2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol4-carboxamida (72 mg) y diisopropiletilamina (130 l). Se agitó durante 23 horas y después se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (20 ml). Se lavó con ácido clorhídrico 2 M (10 ml), agua (10 ml), bicarbonato sódico saturado (10 ml), agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó, dando una goma (114 mg). Ésta se purificó sobre un cartucho de SiO2 (20 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en diclorometano durante 20 minutos. El aislamiento de la fracción apropiada dio el compuesto del título (65,3 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 8,92 (t, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,36 (t, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 75 Hz), 7,21 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,35 (s a, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,45 (m, 2H).
Tiempo de Retención de CL-EM 3,13 min, MH+ 550.
El Ejemplo 48 se separó adicionalmente de forma preparativa en sus enantiómeros (Isómeros A y B) usando una columna Chiralcel OD eluyendo con etanol al 20% en heptano a un caudal de 1 5 ml/min.
Enantiómero 1 (Isómero A)
HPLC Analítica Quiral (columna Chiralcel OD de 25 x 0,46 cm, etanol al 20% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 9,55 min.
Enantiómero 2 (Isómero B)
HPLC Analítica Quiral (columna Chiralcel OD de 25 x 0,46 cm, etanol al 20% en heptano eluyendo a 1 ml/min)-Tiempo de retención 12,81 min.
Los compuestos que también pueden prepararse incluyen:
imagen3
Número de Ejemplo
R1 R2 R3
46
H CHF2 CF3
47
H Br OCHF2
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Ensayo de unión a receptor de glucocorticoides
5 La capacidad de los compuestos para unirse al receptor de glucocorticoides se determinó evaluando su capacidad para competir con un derivado de dexametasona marcado fluorescentemente con Alexa 555. Los compuestos se solvataron y se diluyeron en DMSO, y se transfirieron directamente a placas de ensayo. Se añadió dexametasona fluorescente y un receptor de glucocorticoides de longitud completa parcialmente purificado a las placas, junto con
10 componentes tamponantes para estabilizar la proteína GR y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 h en la oscuridad. La unión de cada compuesto se evaluó por análisis del desplazamiento de ligando fluorescente por medición de la disminución de la señal de polarización de fluorescencia de la mezcla. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales se estimaron los valores de pCI50.
15 El Ejemplo 1 (racémico), Ejemplo 1 Enantiómero 1, Ejemplo 1 Enantiómero 2, Ejemplo 2 (racémico), Ejemplo 2 Enantiómero 1, Ejemplo 2 Enantiómero 2, Ejemplo 3 (racémico), Ejemplo 3 Enantiómero 1, Ejemplo 3 Enantiómero 2, Ejemplo 4 (racémico), Ejemplo 4 Enantiómero 1, Ejemplo 4 Enantiómero 2, Ejemplo 5 (racémico), Ejemplo 5 Enantiómero 1, Ejemplo 5 Enantiómero 2, Ejemplo 7 (racémico), Ejemplo 8 (racémico), Ejemplo 9 (racémico), Ejemplo 10
20 (racémico), Ejemplo 10 Enantiómero 1, Ejemplo 11 (racémico), Ejemplo 11 Enantiómero 1, Ejemplo 11 Enantiómero 2, Ejemplo 12 (racémico), Ejemplo 12 Enantiómero 1, Ejemplo 12 Enantiómero 2, Ejemplo 13 (racémico), Ejemplo 13 Enantiómero 1, Ejemplo 13 Enantiómero 2, Ejemplo 14 (racémico), Ejemplo 14 Enantiómero 1, Ejemplo 14 Enantiómero 2, Ejemplo 15 (racémico), Ejemplo 15 Enantiómero 1, Ejemplo 15 Enantiómero 2, Ejemplo 16 (racémico),
25 Ejemplo 17 (racémico), Ejemplo 18 (racémico), Ejemplo 19 (racémico), Ejemplo 19 Enantiómero 1, Ejemplo 19 Enantiómero 2, Ejemplo 20 (racémico), Ejemplo 21 (racémico), Ejemplo 22 (racémico), Ejemplo 23 (racémico), Ejemplo 24 (racémico), Ejemplo 25 (racémico), Ejemplo 26 (racémico), Ejemplo 27 (racémico), Ejemplo 28 (racémico), Ejemplo 29 (racémico), Ejemplo 30 (racémico), Ejemplo 31 (racémico), Ejemplo 32 (racémico), Ejemplo 33 (racémico), Ejemplo 34 (racémico), Ejemplo 35 (racémico), Ejemplo 36 (racémico), Ejemplo 37 (racémico), Ejemplo 38 (racémico), Ejemplo 39 (racémico), Ejemplo 40 (racémico), Ejemplo 41 (racémico), Ejemplo 42 (racémico), Ejemplo 43 (racémico), Ejemplo 43 Enantiómero 1, Ejemplo 44 (racémico), Ejemplo 44 Enantiómero 1, Ejemplo 44 Enantiómero 2, Ejemplo 45 (racémico), Ejemplo 45 Enantiómero 1, Ejemplo 45 Enantiómero 2, Ejemplo 48, Ejemplo 48 Enantiómero 1 y el Ejemplo 48 Enantiómero 2 muestran unión de glucocorticoides con una pCI50  6,5 en este ensayo.
Los compuestos que poseen agonismo en el ensayo de NFkB, que poseen una eficacia reducida en el ensayo de agonista de MMTV y una actividad reducida en el receptor de progesterona se cree que tienen el perfil deseado para proporcionar actividad antiinflamatoria con una predisposición a efectos secundarios reducida. Ensayo de NFB Células A549 SPAP
La línea celular A549 de carcinoma pulmonar de ser humano caucásico (ECACC Nº 86012804) se ha transfectado de forma estable en el laboratorio con un plásmido que contiene una secuencia promotora ELAM que tiene un elemento de respuesta a NFB dentro de la misma. La estimulación de la línea celular con TNF da como resultado la transducción de señales intracelulares y, en última instancia, la translocación de NFB hacia el núcleo. Esto activa la secuencia de ADN insertada dando como resultado la transcripción del gen SPAP integrado, que se cuantifica usando un ensayo colorimétrico. En este ensayo, los compuestos agonistas de GR inhiben la transcripción dirigida por NFB, dando como resultado una disminución de la señal. La línea celular transfectada de forma estable se cultivó como una monocapa en DMEM complementado con FCS-HI (10%), aminoácidos no esenciales (1%), L-Glutamina (2 mM), Pen/Estrep (1%) y Geneticina (50 mg/ml). Ensayo de agonista de NFB
Un matraz T225 confluente al 70% de células A549 SPAP se recogió por centrifugación durante 5 min a 200 g, se resuspendió en tampón de ensayo (DMEM complementado con FCS al 10% 2xHI, L-Glutamina 2 mM, Pen/Estrep al 1% y aminoácidos no esenciales) y se diluyó hasta 0,16 x 106/ml. Se dispensaron 60 l de solución de células en cada pocillo de placas transparentes Nunc de 384 pocillos que contenían compuesto a la concentración necesaria. Las placas se incubaron durante 1 h a 37ºC, humedad al 95%, CO2 al 5% antes de añadirse 10 l de TNF a una concentración final de 3,2 ng/ml, y después se devolvieron a la incubadora de células durante 15 h. Las placas se equilibraron a temperatura ambiente durante 1 h antes de la adición de 25 l de tampón pNPP (Dietanolamina 1 M pH 9,8, MgCl2 0,5 mM, NaCl 0,28 M, pNPP 2 mg/ml) a cada pocillo de placas de ensayo. Las placas se cubrieron para proteger los reactivos de la luz y, después, se incubaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h antes de leerlas en un Ascent usando un solo filtro de 405 nm. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales se estimaron los valores de pCI50.
Los valores de pCI50 para el Ejemplo 1 (racémico), Ejemplo 1 Enantiómero 1, Ejemplo 1 Enantiómero 2, Ejemplo 2 (racémico), Ejemplo 2 Enantiómero 1, Ejemplo 2 Enantiómero 2, Ejemplo 3 (racémico), Ejemplo 3 Enantiómero 1, Ejemplo 3 Enantiómero 2, Ejemplo 4 (racémico), Ejemplo 4 Enantiómero 1, Ejemplo 4 Enantiómero 2, Ejemplo 5 (racémico), Ejemplo 5 Enantiómero 1, Ejemplo 5 Enantiómero 2, Ejemplo 7 (racémico), Ejemplo 7 Enantiómero 1, Ejemplo 7 Enantiómero 2, Ejemplo 8 (racémico), Ejemplo 9 (racémico), Ejemplo 10 (racémico), Ejemplo 10 Enantiómero 1, Ejemplo 11 (racémico), Ejemplo 11 Enantiómero 1, Ejemplo 11 Enantiómero 2, Ejemplo 12 (racémico), Ejemplo 12 Enantiómero 1, Ejemplo 12 Enantiómero 2, Ejemplo 13 (racémico), Ejemplo 13 Enantiómero 1, Ejemplo 13 Enantiómero 2, Ejemplo 14 (racémico), Ejemplo 14 Enantiómero 1, Ejemplo 14 Enantiómero 2, Ejemplo 15 (racémico), Ejemplo 15 Enantiómero 2, Ejemplo 16 (racémico), Ejemplo 17 (racémico), Ejemplo 18 (racémico), Ejemplo 19 (racémico), Ejemplo 19 Enantiómero 1, Ejemplo 19 Enantiómero 2, Ejemplo 21 (racémico), Ejemplo 22 (racémico), Ejemplo 23 (racémico), Ejemplo 24 (racémico), Ejemplo 25 (racémico), Ejemplo 26 (racémico), Ejemplo 27 (racémico), Ejemplo 28 (racémico), Ejemplo 29 (racémico), Ejemplo 30 (racémico), Ejemplo 31 (racémico), Ejemplo 32 (racémico), Ejemplo 33 (racémico), Ejemplo 34 (racémico), Ejemplo 35 (racémico), Ejemplo 36 (racémico), Ejemplo 37 (racémico), Ejemplo 38 (racémico), Ejemplo 39 (racémico), Ejemplo 40 (racémico), Ejemplo 41 (racémico), Ejemplo 42 (racémico), Ejemplo 43 (racémico), Ejemplo 43 Enantiómero 1, Ejemplo 43 Enantiómero 2, Ejemplo 44 (racémico), Ejemplo 44 Enantiómero 1, Ejemplo 44 Enantiómero 2, Ejemplo 45 (racémico), Ejemplo 45 Enantiómero 1, Ejemplo 45 Enantiómero 2, Ejemplo 48 (racémico), Ejemplo 48 Enantiómero 1 y Ejemplo 48 Enantiómero 2 son > 6 para el ensayo de NFB. Ensayo de MMTV Células A549 MMTV
La línea celular A549 de carcinoma pulmonar de ser humano caucásico (ECACC Nº: 86012804) se ha transfectado de forma estable en el laboratorio con un plásmido que contiene un indicador de luciferasa de renilla con un promotor de MMTV. La estimulación de la línea celular con agonistas de GR da como resultado la transducción de señales intracelulares y, en última instancia, la translocación de GR en el núcleo. Esto activa la secuencia de ADN insertada dando como resultado la transcripción del gen de luciferasa integrado, que se cuantifica usando una emisión de luz. La línea celular transfectada de forma estable se cultivó como una monocapa en DMEM complementado con FCS-HI (10%), aminoácidos no esenciales (1%), L-Glutamina (2 mM), Pen/Estrep (1%) y Geneticina (50 mg/ml). Ensayo de agonista de MMTV
Se recogió un matraz T175 confluente al 90% de células A549 MMTV por centrifugación durante 5 min a 200 g, se resuspendió en tampón de ensayo (DMEM complementado con FCS al 10% 2xHI, Glutamax 2 mM, aminoácidos no esenciales y HEPES 25 mM) y se diluyó hasta 0,1 x 106/ml. Se dispesaron 70 l de solución de células en cada pocillo de placas Nunc blancas de 384 pocillos, que contenían un compuesto a la concentración necesaria. Las placas se incubaron durante 6 h a 37ºC, humedad al 95%, CO2 al 5%. Las placas se equilibraron a temperatura ambiente durante 1 h antes de la adición de 10 l de sustrato de Renilla a cada pocillo de las placas de ensayo. Las placas se cubrieron para proteger los reactivos de la luz y, después, se incubaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min antes de leerlas en un Viewlux. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales se estimaron los valores de pCE50 y de la asíntota máxima. Ensayo de antagonista de MMTV
Se recogió un matraz T175 confluente al 90% de células A549 MMTV por centrifugación durante 5 min a 200 g, se resuspendieron en tampón de ensayo (DMEM complementado con FCS al 10% 2xHI, Glutamax 2 mM, aminoácidos no esenciales y HEPES 25 mM) y se diluyeron hasta 0,1 x 106/ml. Se añadió dexametasona a la solución de células a una concentración de 15 nM. A partir de una solución madre de dexametosa 75 uM (disolvente DMSO) se añadieron 20 ul por 100 ml de medio de ensayo y células. Se dispensaron 70 l de solución de células en cada pocillo de placas Nunc blancas de 384 pocillos, que contenían compuesto a la concentración necesaria. Las placas se incubaron durante 24 h a 37ºC, humedad al 95%, CO2 al 5%. Las placas se equilibraron a temperatura ambiente durante 1 h antes de la adición de 10 l de sustrato de Renilla a cada pocillo de las placas de ensayo. Las placas se cubrieron para proteger los reactivos de la luz y después se incubaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min antes de leerlas en un Viewlux. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales se estimaron los valores de pCI50.
Los ejemplos siguientes son agonistas completos (es decir, tiene un promedio de asíntota máxima de 85%) en los ensayos de agonistas de MMTV y NFkB.
Ejemplo 1 (racémico), Ejemplo 1 Enantiómero 1, Ejemplo 2 (racémico), Ejemplo 2
Enantiómero 2, Ejemplo 4 (racémico), Ejemplo 4 Enantiómero 1, Ejemplo 5 (racémico),
Ejemplo 5 Enantiómero 2, Ejemplo 8 (racémico), Ejemplo 9 (racémico), Ejemplo 10 (racémico), Ejemplo 10 Enantiómero 1, Ejemplo 16 (racémico), Ejemplo 17 (racémico),
Ejemplo 18 (racémico), Ejemplo 21 (racémico), Ejemplo 22 (racémico), Ejemplo 23
(racémico), Ejemplo 24 (racémico), Ejemplo 25 (racémico), Ejemplo 26 (racémico), Ejemplo
27 (racémico), Ejemplo 28 (racémico), Ejemplo 29 (racémico), Ejemplo 30 (racémico),
Ejemplo 31 (racémico), Ejemplo 33 (racémico), Ejemplo 34 (racémico), Ejemplo 35
(racémico), Ejemplo 36 (racémico), Ejemplo 37 (racémico), Ejemplo 38 (racémico), Ejemplo
39 (racémico), Ejemplo 40 (racémico), Ejemplo 41 (racémico) y Ejemplo 42 (racémico).
Los ejemplos siguientes son agonistas parciales o completos (es decir, tienen un promedio de asíntota máxima de 20%) en el ensayo de NFkB y son agonistas selectivos parciales o eficaces (es decir, tienen un promedio de asíntota máxima de >20% y <85%) en el ensayo de agonista de MMTV: Ejemplo 1 Enantiómero 2, Ejemplo 2 Enantiómero 1, Ejemplo 3 (racémico), Ejemplo 3 Enantiómero 1, Ejemplo 3 Enantiómero 2, Ejemplo 4 Enantiómero 2, Ejemplo 5 Enantiómero 1, Ejemplo 7 (racémico), Ejemplo 7 Enantiómero 1, Ejemplo 7 Enantiómero 2, Ejemplo 11 (racémico), Ejemplo 11 Enantiómero 1, Ejemplo 11 Enantiómero 2, Ejemplo 12 (racémico), Ejemplo 12 Enantiómero 1, Ejemplo 12 Enantiómero 2, Ejemplo 13 (racémico), Ejemplo 13 Enantiómero 1, Ejemplo 13 Enantiómero 2, Ejemplo 14 (racémico), Ejemplo 14 Enantiómero 1, Ejemplo 14 Enantiómero 2, Ejemplo 15 (racémico), Ejemplo 15 Enantiómero 1, Ejemplo 15 Enantiómero 2, Ejemplo 19 (racémico), Ejemplo 19 Enantiómero 1, Ejemplo 19 Enantiómero 2, Ejemplo 43 (racémico), Ejemplo 43 Enantiómero 1, Ejemplo 44 (racémico), Ejemplo 44 Enantiómero 1, Ejemplo 44 Enantiómero 2, Ejemplo 45 (racémico), Ejemplo 45 Enantiómero 1, Ejemplo 45 Enantiómero 2, Ejemplo 48 Enantiómero 1 y Ejemplo 48 Enantiómero
2.
Ensayo para la Actividad del Receptor de Progesterona
Un matraz T225 de células CV-1 a una densidad de confluencia del 80% se lavó con PBS, se desprendió del matraz usando tripsina al 0,25% y se contó usando un Sysmex KX-21N. Las células se diluyeron en DMEM que contenía Hyclone al 10%, L-Glutamato 2 mM y Pen/Estrep al 1% a 140 células/l y se transdujeron con PRb-BacMan al 10% y MMTV-BacMan al 10%. Se dispensaron 70 ml de células en suspensión en cada pocillo de placas Nunc blancas de 384 pocillos que contenían compuestos a la concentración necesaria. Después de 24 h, se añadieron 10 l de Steadylite a cada pocillo de las placas. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 10 min antes de leerlas en un lector Viewlux. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales se estimaron los valores de pCE50.
El Ejemplo 1 (racémico), Ejemplo 1 Enantiómero 1, Ejemplo 1 Enantiómero 2, Ejemplo 2 (racémico), Ejemplo 2 Enantiómero 1, Ejemplo 2 Enantiómero 2, Ejemplo 3 (racémico), Ejemplo 3 Enantiómero 1, Ejemplo 3 Enantiómero 2, Ejemplo 4 (racémico), Ejemplo 4 Enantiómero 1, Ejemplo 4 Enantiómero 2, Ejemplo 5 (racémico), Ejemplo 5 Enantiómero 1, Ejemplo 5 Enantiómero 2, Ejemplo 6 (racémico), Ejemplo 7 (racémico), Ejemplo 7 Enantiómero 1, Ejemplo 7 Enantiómero 2, Ejemplo 8 (racémico), Ejemplo 9 (racémico), Ejemplo 10 (racémico), Ejemplo 10 Enantiómero 1, Ejemplo 10 Enatiómero 2, Ejemplo 11 (racémico), Ejemplo 11 Enantiómero 1, Ejemplo 11 Enantiómero 2, Ejemplo 12 (racémico), Ejemplo 12 Enantiómero 1, Ejemplo 12 Enantiómero 2, Ejemplo 13 (racémico), Ejemplo 13 Enantiómero 1, Ejemplo 13 Enantiómero 2, Ejemplo 14 (racémico), Ejemplo 14 Enantiómero 1, Ejemplo 14 Enantiómero 2, Ejemplo 15 (racémico), Ejemplo 15 Enantiómero 1, Ejemplo 15 Enantiómero 2, Ejemplo 16 (racémico), Ejemplo 17 (racémico), Ejemplo 18 (racémico), Ejemplo 19 (racémico), Ejemplo 20 (racémico), Ejemplo 21 (racémico), Ejemplo 22 (racémico), Ejemplo 23 (racémico), Ejemplo 24 (racémico), Ejemplo 25 (racémico), Ejemplo 26 (racémico), Ejemplo 27 (racémico), Ejemplo 28 (racémico), Ejemplo 30 (racémico), Ejemplo 31 (racémico), Ejemplo 32 (racémico), Ejemplo 33 (racémico), Ejemplo 34 (racémico), Ejemplo 35 (racémico), Ejemplo 36 (racémico), Ejemplo 37 (racémico), Ejemplo 38 (racémico), Ejemplo 39 (racémico), Ejemplo 41 (racémico), Ejemplo 42 (racémico), Ejemplo 43 (racémico), Ejemplo 43 Enantiómero 1, Ejemplo 43 Enantiómero 2, Ejemplo 44 Enantiómero 1, Ejemplo 44 Enantiómero 2, Ejemplo 45 (racémico), Ejemplo 45 Enantiómero 1, Ejemplo 45 Enantiómero 2, Ejemplo 48 (racémico), Ejemplo 48 Enantiómero 1 y Ejemplo 48 Enantiómero 2 muestran pCE50 < 6 en este ensayo.
Ensayo para la Penetración Cerebral
Cada rata recibió una sola dosis intravenosa a un nivel de 1 mg/kg. La dosis se formuló en DMSO al 10%/PEG200 al 50%/agua estéril al 40%. Se tomaron muestras de sangre terminales a los 5 ó 15 minutos después de la dosificación por punción cardiaca después de anestesia con isofluorano. Los cerebros se extirparon en el mismo punto temporal.
Los compuestos se extrajeron a partir de 20 l de plasma por precipitación de proteínas usando 120 l de acetonitrilo que contiene un compuesto análogo como patrón interno. Los extractos filtrados se recogieron en una placa de 96 pocillos y se diluyeron con un volumen equivalente de acetonitrilo al 10%, que contenía ácido fórmico al 0,1% en agua (v/v). La placa se mezcló después en un agitador de placas durante al menos 5 min antes del análisis por CLEM/EM contra una línea de calibración preparada en plasma de control.
Cada cerebro se pesó, después se homogeneizó en 3 ml de acetonitrilo:agua (10:90 v/v). Los compuestos se extrajeron a partir de 200 l del homogeneizado resultante por precipitación de proteínas usando 600 l de acetonitrilo que contenía un compuesto análogo como patrón interno. Los extractos se centrifugaron y se filtraron 150 l de cada uno y se transfirieron a una placa de 96 pocillos. La alícuota se diluyó con acetonitrilo al 10% que contenía ácido fórmico al 0,1% en agua (v/v). La placa se mezcló en un agitador de placas durante al menos 5 minutos antes del análisis
por CL-EM/EM contra una línea de calibración preparada en un homogeneizado de cerebro de control. En este ensayo, el Ejemplo 1 (Enantiómero 1), Ejemplo 5 (Enantiómero 1) y Ejemplo 5 (Enantiómero 2) tienen una relación de cerebro respecto a plasma igual a o superior a de 0,1 a 5 5 minutos.
Al describir ejemplos de acuerdo con su actividad en los ensayos anteriores, se apreciará que al menos un isómero, por ejemplo, un enantiómero en una mezcla de isómeros (tal como un racemato) tiene la actividad descrita. El otro enantiómero puede tener una actividad similar, menor actividad, ninguna actividad o puede tener cierta actividad antagonista en el caso de un ensayo
10 funcional. Durante toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra “comprender”, y variaciones tales como “comprende” y “que comprende”, se entenderá que implica la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo
15 de números enteros o etapas. La solicitud de la que forman parte la presente descripción y reivindicaciones puede usarse como base para la prioridad respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden referirse a cualquier característica o combinación de características descritas en el presente documento. Pueden adoptar la forma de reivindicaciones de productos,
20 composiciones, procedimientos o usos y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las reivindicaciones siguientes. Las patentes, solicitudes de patente y otras referencias descritas en la presente solicitud se incorporan en el presente documento por referencia.

Claims (36)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    5 en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y 2-fluoroetilo; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre bromo, cloro, flúor, -CHF2, -CF3 y -OCHF2, o R2 es -SO2CH3 y R3 es hidrógeno; n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2,
    10 cuando n es 1, X se selecciona entre cloro y flúor, y cuando n es 2, cada X es flúor;
    o una sal o solvato del mismo.
  2. 2. Un compuesto o una sal o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el 15 que R1 se selecciona entre hidrógeno y etilo.
  3. 3. Un compuesto o una sal o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno.
    20 4. Un compuesto o una sal o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre flúor, cloro, bromo, -OCHF2 y -CHF2.
  4. 5. Un compuesto o una sal o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el 25 que cada uno de R2 y R3 es cloro.
  5. 6. Un compuesto o una sal o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que cada uno de R2 y R3 es flúor.
    5 7. Un compuesto o una sal o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 1.
  6. 8. Un compuesto o una sal o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X es flúor.
    10
    imagen2
    en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; y
    15 cuando R1 es hidrógeno o metilo, cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre cloro y flúor, o cuando R1 es etilo, cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre cloro y flúor, o R2 es -SO2CH3 y R3 es hidrógeno;
    20 o una sal o solvato del mismo.
  7. 10.
    Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  8. 11.
    Un compuesto que es: 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2-cloro-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-[2-({[(2-bromo-6-fluorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[({2-cloro-6-[(difluorometil)oxi]fenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1);
    5-amino-N-{2-[({[2,6-bis(difluorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil}-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); 5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 1); 5-amino-N-(2-{[({2-[(difluorometil)oxi]-6-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2hidroxipropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo.
  9. 12.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 13.
    Un compuesto que es: 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo.
  11. 14.
    Un compuesto que es: 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 15.
    Un compuesto que es: 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal farmacéuticamente aceptable.
  13. 16.
    Un compuesto que es: 5-amino-N-[2-({[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-1-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2) en forma de la base libre.
  14. 17.
    Un compuesto que es: 5-amino-N-(2-{[[(2,6-difluorofenil)carbonil](etil)amino]metil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Enantiómero 2); o una sal o solvato del mismo.
  15. 18.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  16. 19.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con una afección inflamatoria y/o alérgica.
  17. 20.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con una afección inflamatoria y/o autoinmune.
  18. 21.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis.
  19. 22.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito y/o reacciones de hipersensibilidad.
  20. 23.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con una inflamación dentro del sistema nervioso central.
  21. 24.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple, vasculitis cerebral, neurosarcoidosis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, polirradiculopatía inflamatoria aguda o crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neoplásicas del sistema nervioso incluyendo meningioma, linfoma y meningitis maligna, traumatismos o enfermedades infecciosas del sistema nervioso tales como tuberculosis, lesión de la médula espinal o lesión cerebral, tal como postinfarto (ictus).
  22. 25.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con neurosarcoidosis.
  23. 26.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con una inflamación oftálmica.
  24. 27.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pacientes con conjuntivitis alérgica.
  25. 28.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con una afección inflamatoria y/o alérgica.
  26. 29.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, asma, EPOC, alergia y/o rinitis.
  27. 30.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito y/o reacciones de hipersensibilidad.
  28. 31.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con una afección inflamatoria y/o autoinmune.
  29. 32.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con una inflamación dentro del sistema nervioso central.
  30. 33.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple, vasculitis cerebral, neurosarcoidosis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, polirradiculopatía inflamatoria aguda o crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neoplásicas del sistema nervioso incluyendo
    meningioma, linfoma y meningitis maligna, traumatismos o enfermedades infecciosas del sistema nervioso tales como tuberculosis, lesión de la médula espinal o lesión cerebral, tal como postinfarto (ictus).
    5 34. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con neurosarcoidosis.
  31. 35. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una
    10 sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con una inflamación oftálmica.
  32. 36. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una
    sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento 15 para el tratamiento de pacientes con conjuntivitis alérgica.
  33. 37. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente
    20 aceptables.
  34. 38. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37 en forma de gotas oculares para administración tópica.
    25 39. Un compuesto de fórmula (II)
    imagen1
    en la que R1, X y n son como se definen en la reivindicación 1. 40. Un compuesto de fórmula (IV)
    imagen1
    en la que X y n son como se definen en la reivindicación 1.
    5 41. Un compuesto de fórmula (VII)
    en la que R1, X y n son como se definen en la reivindicación 1.
  35. 42.
    10
    en la que X y n son como se definen en la reivindicación 1.
  36. 43.
    imagen1
    imagen3
    imagen4
    en la que X y n son como se definen en la reivindicación 1.
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