JP2009514917A

JP2009514917A - 抗炎症薬としてのピラゾロ−ピリミジン誘導体

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Publication number: JP2009514917A
Application number: JP2008539332A
Authority: JP
Inventors: ビッガダイク，キース; ハウス，デヴィッド; イングリス，グラハム，ジョージ，アダム; マクドナルド，サイモン，ジョン，ファウセット; マクレイ，イアン，マクファーレン; スコーン，フィリップ，アラン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-11-09
Filing date: 2006-11-07
Publication date: 2009-04-09
Also published as: GB0522880D0; EP1945642A1; US20080292561A1; WO2007054294A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの製造方法、該化合物を含む医薬組成物及び該組成物の製造方法、中間体、並びに治療上の処置、特に炎症及び／又はアレルギー状態の治療用の医薬を製造するための化合物の使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、非ステロイド系化合物及びその製造方法、該化合物を含む医薬組成物及び該組成物の製造方法、中間体、並びに治療上の処置（特に炎症及び／又はアレルギー状態の治療）用の医薬の製造における該化合物の使用に関する。

核受容体は、遺伝子発現の調節に関与する、構造的に関連したタンパク質の一クラスである。ステロイドホルモン受容体は、その天然リガンドに典型的にはエストラジオール（エストロゲン受容体）、プロゲステロン（プロゲステロン受容体）及びコルチゾール（グルココルチコイド受容体）のような内在性ステロイドが含まれるファミリーのサブセットである。これらの受容体に対する人工リガンドは、ヒトの健康、特に広範な炎症状態を治療するためのグルココルチコイドアゴニストの使用において重要な役割を果たす。

グルココルチコイドは、トランスアクチベーション（transactivation：転写活性）及びトランスリプレッション（transrepression：転写抑制）の少なくとも２つの細胞内機構を介してグルココルチコイド受容体（ＧＲ）でそれらの作用を発揮する（Schacke,H.、Docke,W-D.及びAsadullah,K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; Ray,A.、Siegel,M.D.、Prefontaine,K.E.及びRay,P. (1995) Chest 107:139S;並びにKonig,H.、Ponta,H.、Rahmsdorf,H.J.及びHerrlich,P. (1992) EMBO J 11:2241-2246参照）。トランスアクチベーションは、遺伝子プロモータ内の異なるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）グルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）とのグルココルチコイド受容体の直接的な結合を必要とし、常にではないが通常、下流遺伝子産物の転写を増強する。最近、ＧＲは、ＧＲがＤＮＡに直接結合しない別の経路（トランスリプレッション）を介して遺伝子発現を調節できることも示された。この機構は、ＧＲと他の転写因子（特にＮＦｋＢ及びＡＰ１）との相互作用を必要とし、それらの転写前活性の阻害をもたらす（Schacke,H.、Docke,W-D.及びAsadullah,K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43;並びにRay,A.、Siegel,M.D.、Prefontaine,K.E.及びRay,P. (1995) Chest 107:139S）。炎症応答に関与する遺伝子の多くは、ＮＦｋＢ及びＡＰ１経路を介して転写活性化されるため、グルココルチコイドによるこの経路の阻害は、それらの抗炎症効果を説明することができる（Barnes,P.J.及びAdcock,I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14:436-441; Cato,A.C.及びWade,E. (1996) Bioessays 18:371-378参照）。

広範な状態を処置する上でのグルココルチコイドの有効性にもかかわらず、いくつかの副作用が、内因性コルチゾールの病的上昇、又は外因性の（特に全身投与された）グルココルチコイドの使用と関連している。これらには、骨密度の低下（Wong,C.A.、Walsh,L.J.、Smith,C.J.ら、(2000) Lancet 355:1399-1403）、成長の緩慢化（Allen,D.B. (2000) Allergy 55: suppl 62, 15-18）、皮膚挫傷（Pauwels,R.A.、Lofdahl,C.G.、Latinen,L.A.ら、(1999) N Engl J Med 340:1948-1953）、白内障の発症（Cumming,R.G.、Mitchell,P.及びLeeder,S.R. (1997) N Engl J Med 337:8-14）、並びに脂質とグルコース代謝の調節障害（Faul,J.L.、Tormey,W.、Tormey,V.及びBurke,C. (1998) BMJ 317:1491;並びにAndrews,R.C.及びWalker,B.R. (1999) Clin Sci 96:513-523）が含まれる。こうした副作用は、根本的な病状を治療するために使用可能なグルココルチコイドの用量を制限することが多く、治療の効果を低下せしめるほどに深刻である。

現在知られているグルココルチコイドは、炎症、組織拒絶、自己免疫、白血病やリンパ腫などの様々な悪性疾患、クッシング症候群、リウマチ熱、多発性結節性動脈炎、肉芽腫性多発性動脈炎、骨髄細胞系統の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸の抑制及び調節、高コルチゾール血症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中及び脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖、急性副腎不全、慢性一次性副腎不全、二次性副腎不全、副腎皮質過形性、脳水腫、血小板減少及びリトル病の治療に有用であることがわかっている。

グルココルチコイドは、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性結節性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、季節性鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管神経性鼻炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活性肝炎、臓器移植、肝炎及び肝硬変などの全身性炎症を伴う疾病状態に特に有用である。グルココルチコイドはまた、免疫刺激剤及び抑制剤、並びに創傷治癒剤及び組織修復剤としても使用されている。

グルココルチコイドはさらに、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症嚢胆、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、類肉腫症、スウィート病、１型反応性らい病、毛細血管性血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、面皰、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの疾病の治療にも使用されている。

ＷＯ００／３２５８４号、ＷＯ０２／１０１４３号、ＷＯ０３／０８２８２７号、ＷＯ０３／０８２２８０号、ＤＥ１０２６１８７４号、ＷＯ０５／００３０９８号及びＷＯ０５／０３０２１３号には、特定の非ステロイド系抗炎症薬が開示されている。

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

〔式中、
Ａは、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル又は５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルであり；
Ｒ^１は、フェニル、ピリジル又はチエニルであって、フェニル基は、フッ素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３から独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、ピリジル基は、１個のフッ素基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、メチル又はエチルである。〕
及びその生理学的に機能性の誘導体（以後「本発明の化合物」という）を提供する。

式（Ｉ）の化合物は１つのキラル中心を有する。単一のエナンチオマー又は複数のエナンチオマーの混合物（例えばラセミ混合物）が好ましい。

一実施形態において、Ａは２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルである。他の実施形態において、Ａは５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルである。さらなる実施形態において、Ａは５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１は、１又は２個のフッ素基で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、Ｒ^１は２−フルオロフェニルである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は２，４−ジフルオロフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１は、１個のフッ素基で置換されていてもよいピリジルである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は４−ピリジルである。

一実施形態において、Ｒ^２はメチルである。

本発明が上述した置換基の全ての組み合わせを包含することを理解されたい。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下のものである：
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−｛［（６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−｛［（６−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−｛［（６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル；
３−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸エチル；
３−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチル；
２−（｛［６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール；
２−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−４−フルオロフェノール；
２−（｛［６−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール；
３−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
３−（４−｛［４−［２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチル；又は
その生理学的に機能性の誘導体。

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下のものである：
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール（エナンチオマー２）；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール（エナンチオマー１）；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール；
２−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−４−フルオロフェノール；又は
その生理学的に機能性の誘導体。

さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下のものである：
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール（エナンチオマー２）；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール（エナンチオマー１）；又は
その生理学的に機能性の誘導体。

当業者であれば、少なくとも１つの異性体（例えばラセミ体の１つのエナンチオマー）が記載の活性を有することを理解するだろう。他の異性体は、同様の活性を有するか、より低い活性を有するか、又は活性がないこともあるし、あるいは機能アッセイにおいて何らかのアンタゴニスト活性を有することもある。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能性の誘導体を含む。用語「生理学的に機能性の誘導体」とは、例えば、体内で式（Ｉ）の化合物に変換可能であることにより、遊離の式（Ｉ）の化合物と同じ生理学的機能を有する式（Ｉ）の化合物の化学的誘導体を意味し、受容者に投与したとき、式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝産物若しくは残留物を（直接又は間接的に）提供することができる、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステル、カーボネート、カルバメート、塩及び溶媒和物、並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステル、カーボネート、カルバメート又は塩の溶媒和物を含む。したがって、本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、その塩及び溶媒和物を包含する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とその塩を包含する。本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む。

式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に機能性の誘導体の、医薬としての使用に好適な塩及び溶媒和物は、対イオン又は会合される溶媒が薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオン又は会合溶媒を有する塩及び溶媒和物もまた、例えば他の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びにその生理学的に機能性の誘導体を調製する際の中間体としての使用について、本発明の範囲に含まれる。

本発明による好適な塩としては、有機及び無機の酸又は塩基により形成された塩が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸）、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、桂皮酸、置換桂皮酸（例として、フェニル、メチル、メトキシ又はハロ置換桂皮酸、例えば４−メチル及び４−メトキシ桂皮酸を含む）、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン−２−アクリル酸）、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、１，４−ベンゼンジアクリル酸）及びイセチオン酸から形成された塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基の塩が挙げられる。

溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。

本発明の化合物は、特に局所投与したときに、有益な抗炎症又は抗アレルギー効果を有する可能性があることが期待され、それは、例えば、グルココルチコイド受容体に結合して、該受容体を介した応答を誘発する能力によって実証される。したがって、本発明の化合物を炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療に使用することができる。

本発明の化合物が有用であると期待される疾病状態の例としては、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症及び過敏性反応などの皮膚疾患；喘息（アレルゲン誘発喘息反応を含む）、鼻炎（花粉症を含む）、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患及び線維症などの鼻、喉又は肺の炎症状態；潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸状態；並びに関節リウマチなどの自己免疫疾患が挙げられる。

本明細書中での治療への言及は、確立された症状（状態）の治療だけでなく予防にも及ぶことを当業者ならば理解するであろう。

上述のように、本発明の化合物は、特に抗炎症薬及び／又は抗アレルギー薬として、ヒト又は動物用の医薬に使用されることが期待される。

したがって、本発明のさらなる態様として、特に関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー及び／又は鼻炎などの炎症及び／又はアレルギー状態を患う患者の治療において、ヒト又は動物用の医薬に使用するための本発明の化合物が提供される。

本発明の他の態様において、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症及び／又は過敏性反応などの皮膚疾患を患う患者の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。

本発明の他の態様によれば、関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー及び／又は鼻炎などの炎症及び／又はアレルギー状態を患う患者の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用が提供される。

本発明のさらに他の態様によれば、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症及び／又は過敏性反応などの皮膚疾患を患う患者の治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用が提供される。

さらなる態様又は代替的な態様では、関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー及び／又は鼻炎などの炎症及び／又はアレルギー状態を患うヒト又は動物被検体を治療するための方法であって、前記ヒト又は動物被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。

さらなる態様又は代替的な態様では、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症及び／又は過敏性反応などの皮膚疾患を患うヒト又は動物被検体を治療するための方法であって、前記ヒト又は動物被検体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。

本発明の化合物は都合のよい方法で投与するために製剤化することができ、したがって、本発明は、その範囲内に、本発明の化合物と、所望により１種以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体とを混合して含む医薬組成物をも包含する。

さらに、諸成分を混合することを含む前記医薬組成物の製造方法が提供される。

本発明の化合物は、例えば、経口投与、頬投与、舌下投与、非経口投与、局所直腸投与又は他の局所投与のために製剤化することができる。

本明細書で用いる局所投与は吹入及び吸入による投与を含む。局所投与用の様々なタイプの製剤の例としては、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、経皮パッチによる送達用の製剤、粉末剤、噴霧剤、エーロゾル剤、吸入器又は吹入器に使用されるカプセル又はカートリッジ、又は点滴剤（例えば、点眼剤又は点鼻剤）、噴霧吸入用の溶剤／懸濁剤、坐剤、ペッサリー、保持浣腸、及びチュアブル錠又はペレット（例えばアフタ性潰瘍の治療用）、あるいはリポソーム又はマイクロカプセル製剤が挙げられる。

例えば鼻炎の治療のために鼻に局所投与される製剤としては、加圧エーロゾル製剤、及び加圧ポンプによって鼻に投与される水性製剤が挙げられる。加圧されず、鼻腔に局所投与されるように構成された製剤は、特に興味深い。好適な製剤は、この目的のために希釈剤又は担体として水を含む。肺又は鼻への投与のための水性製剤には、緩衝剤及び張力改変剤等の従来の賦形剤を含めることができる。水性製剤はまた噴霧によって鼻に投与することもできる。

本発明の化合物は、流体ディスペンサー（例えば、流体ディスペンサーのポンプ機構に使用者の力が加わると流体製剤の一定量を分配する、分配ノズル又は分配オリフィスを有する流体ディスペンサー）から送達するための流体製剤として製剤化することができる。そのような流体ディスペンサーは一般には、流体製剤の複数回の一定量の貯蔵所を備えており、その用量は連続的なポンプ作動により分配可能である。分配ノズル又はオリフィスは、流体製剤を鼻腔に噴霧投与するために使用者の鼻腔に挿入するように構成される。前記タイプの流体ディスペンサーは、その全内容が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０５／０４４３５４号に記載及び例示されている。ディスペンサーは、流体製剤を収容するための容器に圧縮ポンプが装着された流体排出装置を収容するハウジングを有する。ハウジングは、指で操作可能な少なくとも１つのサイドレバーを有し、該レバーはハウジングに対して内部へ移動可能であり、ハウジング内で容器を上方に動かしてポンプを圧縮させ、製剤の一定量をポンプ基部からハウジングの鼻ノズルを経て輸送する。一実施形態において、流体ディスペンサーは、ＷＯ０５／０４４３５４号の図３０〜４０に例示される一般的なタイプのものである。

軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、水性又は油性基剤に好適な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を添加して製剤化されうる。したがって、このような基剤としては、たとえば水及び／又は油（例えば、流動パラフィン、又は落花生油若しくはヒマシ油等の植物油）、又はポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。基剤の性質に応じて使用される増粘剤及びゲル化剤としては、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリル、及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。

ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般には、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤又は増粘剤をも含む。

外用のための粉末剤は、好適な粉末基剤、例えばタルク、乳糖又はデンプンを利用して形成されうる。点滴剤は、１種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁剤又は防腐剤をも含む水性又は非水性の基剤を用いて製剤化されうる。

噴霧組成物は、例えば、水性の溶剤又は懸濁剤として、又は好適な液化推進剤を使用して、定量噴霧式吸入器などの加圧パックから送達されるエーロゾル剤として製剤化されうる。吸入に好適なエーロゾル組成物は、懸濁液又は溶液であり、一般には、式（Ｉ）の化合物と、フルオロカーボン若しくは水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン又はそれらの混合物などの好適な推進剤と、を含むことができる。エーロゾル組成物は、任意により、当技術分野で周知のさらなる医薬用賦形剤を含んでいてもよく、例えば、界面活性剤（例えば、オレイン酸、レシチン、又はＷＯ９４／２１２２９号及びＷＯ９８／３４５９６号に記載されるようなオリゴ乳酸若しくは誘導体）及び共溶媒（例えばエタノール）などである。

したがって、本発明のさらなる態様として、本発明の化合物及び推進剤としてフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを含み、任意により界面活性剤及び／又は共溶媒とを組み合わせて含んでもよい、医薬エーロゾル製剤が提供される。

本発明の他の態様によれば、推進剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン及びそれらの混合物から選択される、医薬エーロゾル製剤が提供される。

好適な緩衝剤を添加することによって、本発明の製剤を緩衝化することができる。

吸入器又は吹入器で使用されるカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物と、乳糖又はデンプンなどの好適な粉末基剤との吸入用粉末混合物を含むよう製剤化されうる。各カプセル又はカートリッジは、一般には、式（Ｉ）の化合物を２０μｇ〜１０ｍｇ含むことができる。あるいは、本発明の化合物は、乳糖などの賦形剤を使用しないで提供することもできる。

本発明による局所組成物中の式（Ｉ）の活性化合物の割合は、調製される製剤の正確なタイプによって変わるが、一般には、０．００１〜１０重量％の範囲内になる。一般には、ほとんどのタイプの製剤について、使用される割合は、通常０．００５〜１％、例えば０．０１〜０．５％の範囲になる。しかし、吸入又は吹入用の粉末剤では、使用割合は通常、０．１〜５％の範囲になる。

エーロゾル製剤は、好ましくは、エーロゾル剤の各一定量又は「パフ」が、２０μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２０μｇ〜２０００μｇ、より好ましくは約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物を含むように調整される。投与は、１日１回又は１日数回、例えば２、３、４又は８回とすることができ、例えば１回につき１、２又は３回量を与える。エーロゾル剤による１日の合計量は、１００μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２００μｇ〜２０００μｇの範囲になる。吸入器又は吹入器でカプセル又はカートリッジから送達される１日の合計量及び１回の一定量は、一般には、エーロゾル製剤で供給される量の２倍になる。

懸濁エーロゾル製剤の場合、微粒子（微粉化）薬物の粒径は、エーロゾル製剤の投与時に実質的にすべての薬物を肺に吸入することを可能にするような粒径であるべきであり、したがって、１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、特に、１〜１０ミクロン、好ましくは１〜５ミクロン、より好ましくは２〜３ミクロンの範囲とする。

本発明の製剤は、例えば音波処理又は高剪断ミキサーを利用して、適切な容器中の所定の推進剤に本発明の医薬又は化合物を分散又は溶解させることによって調製されうる。この方法は、望ましくは、制御した湿度条件下で行う。

本発明によるエーロゾル製剤の化学的及び物理的安定性並びに薬学的許容性は、当業者に周知の技術によって確認することができる。したがって、例えば、成分の化学安定性は、ＨＰＬＣアッセイによって、例えば製品の長期保存後に確認することができる。物理的安定性のデータは、例えば、漏れ試験、弁供給アッセイ（作動毎の平均射出重量）、用量再現アッセイ（作動毎の活性成分）及び噴霧分散度分析といった、他の慣用分析技術から得ることができる。

本発明による懸濁エーロゾル製剤の安定性は、従来の技術、例えば、背面光散乱装置を使用する凝集サイズ分布の測定、又はカスケードインパクション（cascade impaction）による粒径分布の測定、又は「ツインインピンジャー（twin impinger）」分析法によって測定することができる。本明細書で用いる「ツインインピンジャー」アッセイへの言及は、British Pharmacopaeia 1988、A204-207頁、付録XVII Cに規定される「装置Ａを使用する加圧吸入器における放出量の沈着の測定」を意味する。こうした技術によって、エーロゾル製剤の肺に「吸入され得る割合（respirable fraction）」を計算することが可能である。「吸入割合」を計算するのに用いられる１つの方法は、上記ツインインピンジャー法を用いて、作動毎に送達される活性成分の全量に対する百分率として表される、作動毎に下方衝突チャンバーに回収される活性成分の量である「微粒子割合」を参照することによる。

「定量吸入器」又はＭＤＩという用語は、缶、缶を覆う固定キャップ、及びキャップ内に配置した製剤計量弁を含む装置を意味する。ＭＤＩシステムは、好適なチャネリングデバイスを含む。好適なチャネリングデバイスは、例えば、弁アクチュエータと、マウスピースアクチュエータなどの、医薬を充填キャニスタから計量弁を経由して患者の鼻又は口に送達することができる円筒状又は円錐状の流路を含む。

ＭＤＩキャニスタは、一般には、使用する推進剤の蒸気圧に耐えることが可能な容器を含み、その容器は計量弁で閉鎖される。かかる容器としては、プラスチック又はプラスチックをコーティングしたガラス瓶、あるいは好ましくは、陽極処理、ラッカーコーティング及び／又はプラスチックコーティング（例えば、内面の一部又は全体が１種以上のフルオロカーボンポリマー（場合によって１種以上の非フルオロカーボン重合体と組み合わせたもの）でコーティングされる；参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９６／３２０９９号を参照）が施されていてもよい金属缶、例えばアルミニウム又はその合金の缶がある。超音波溶接、ネジ止め又は圧着を介してキャップを缶に固定することができる。本明細書に教示するＭＤＩは当技術分野の方法によって製造することができる（例えば、上記Byron及びＷＯ９６／３２０９９号参照）。好ましくは、キャニスタにはキャップアセンブリが装着され、薬物計量弁がキャップ内に位置し、前記キャップは所定位置に圧着される。

本発明の一実施形態において、缶の金属内面はフルオロポリマー（最も好ましくは非フルオロポリマーとのブレンド）でコーティングされる。本発明の他の実施形態において、缶の金属内面は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。本発明のさらなる実施形態では、缶の金属内面の全体に、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドがコーティングされる。

計量弁は、一定量の製剤を作動毎に送達するように、また、推進剤の弁からの漏れを防止するためのガスケットを組み込むように、設計される。ガスケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、ＥＰＤＭ、黒色及び白色ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレンなどの、任意の好適なエラストマー材料から構成されうる。好適な弁は、エーロゾル産業界で周知の製造業者、例えばValois（フランス）（例えば、DF10、DF30、DF60）、Bespak plc（英国）（例えば、BK300、BK357）及び3M-Neotechnic Ltd（英国）（例えば、Spraymiser^TM）から入手可能である。

様々な実施形態において、ＭＤＩは、他の構造物、例えば米国特許第６，１１９，８５３号；第６，１７９，１１８号；第６，３１５，１１２号；第６，３５２，１５２号；第６，３９０，２９１号；及び第６，６７９，３７４号に記載されるものを含む（しかし、これらに限定されない）、ＭＤＩを保管／収容するための外装パッケージ、並びに米国特許第６，３６０，７３９号及び第６，４３１，１６８号に記載される（しかし、これらに限定されない）ような用量計測装置と共に使用することもできる。

医薬エーロゾル剤製造の当業者に周知の従来のバルク製造方法及び機械を、充填キャニスタの商業生産のための大規模バッチの調製に利用することができる。こうして、例えば、懸濁エーロゾル製剤を調製するための１つのバルク製造方法では、計量弁をアルミニウム缶に圧着して、空のキャニスタを形成する。微粒子医薬を装入容器に添加し、液化推進剤を任意の賦形剤とともに装入容器を通して製造容器に加圧充填する。薬物懸濁液は充填機への再循環前に混合し、次いで薬物懸濁液の一定分量を計量弁を経てキャニスタに充填する。溶液エーロゾル製剤を調製するためのバルク製造方法の一例では、計量弁をアルミニウム缶に圧着して、空のキャニスタを形成する。液化推進剤を任意の賦形剤及び溶解した医薬とともに、装入容器から製造容器に加圧充填する。

代替方法では、製剤が蒸発しないように十分に低温の条件下で液化製剤の一定分量を開放キャニスタに添加し、次いで計量弁をキャニスタに圧着する。

典型的には、医薬用途に向けて調製されたバッチでは、各充填キャニスタを検量し、バッチ番号でコードして、放出試験の前に保管用のトレイに詰める。

局所製剤は１日当たり１回又は複数回の適用によって患部に投与することができる。皮膚面には、閉鎖性ドレッシングを使用することが有利である。連続的又は長期的な送達は接着性レザバーシステムにより達成することができる。

内部投与では、本発明の化合物を、例えば、経口、鼻腔内、非経口又は直腸投与のために従来の方法で製剤化することができる。経口投与用の製剤としては、典型的には、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、緩衝塩、香料、着色剤及び／又は甘味料などの従来の賦形剤を必要に応じて含むシロップ剤、エリキシル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤が挙げられる。以下に記載するように、投与単位剤形が好ましい。

全身グルココルチコイド受容体アゴニスト療法が必要である場合は、一般に本発明の化合物を内部投与によって与えることができる。

徐放性又は腸溶性の製剤は、特に炎症性腸疾患の治療に、有利でありうる。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は経口投与用に製剤化される。他の実施形態では、本発明の化合物は吸入投与用に製剤化される。

本発明による化合物及び医薬製剤は、例えば、抗炎症薬、抗コリン作動薬（特に、Ｍ_１／Ｍ_２／Ｍ_３受容体アンタゴニスト）、β_２アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質若しくは抗ウイルス薬などの抗感染症薬、又は抗ヒスタミン薬から選択される、１種以上の他の治療薬と併用されるか、あるいは１種以上の他の治療薬を含むことができる。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物を、１種以上の他の治療活性を有する薬物、例えば、コルチコステロイド若しくはＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬、抗コリン作動薬、β_２アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質若しくは抗ウイルス薬などの抗感染症薬、又は抗ヒスタミン薬から選択される治療活性薬とともに含む組合せ物を提供する。本発明の一実施形態は、本発明の化合物と、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗コリン作動薬及び／又はＰＤＥ−４阻害剤及び／又は抗ヒスタミン薬とを含む組合せ物を包含する。

本発明の一実施形態は、１種又は２種の他の治療薬を含む組合せ物を包含する。

当業者には明らかであるように、必要に応じて、前記他の治療成分は、アルカリ金属若しくはアミン塩又は酸付加塩としての塩の形態で、又はプロドラッグとして、又はエステル（例えば低級アルキルエステル）として、又は溶媒和物（例えば水和物）として使用して、治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は物理的特性（溶解性など）を最適化することができる。また、必要に応じて、治療成分を光学的に純粋な形態で使用できることも明らかであろう。

一実施形態において、本発明は、本発明の化合物をβ_２−アドレナリン受容体アゴニストとともに含む組合せ物を包含する。

β_２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体、又はＲ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであってもよい）、サルブタモール（ラセミ体、又はＲ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであってもよい）、ホルモテロール（ラセミ体、又はＲ，Ｒ−ジアステレオマーなどの単一のジアステレオマーであってもよい）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレロブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール又はテルブタリン、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；及び５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、並びにそれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。一実施形態において、β_２−アドレナリン受容体アゴニストは、持続性β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば２４時間にわたって治療効果を有するβ_２−アドレナリン受容体アゴニストである。

β_２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、ＷＯ０２／６６４２２Ａ、ＷＯ０２／０７０４９０号、ＷＯ０２／０７６９３３号、ＷＯ０３／０２４４３９号、ＷＯ０３／０７２５３９号、ＷＯ０３／０９１２０４号、ＷＯ０４／０１６５７８号、ＷＯ０４／０２２５４７号、ＷＯ０４／０３７８０７号、ＷＯ０４／０３７７７３号、ＷＯ０４／０３７７６８号、ＷＯ０４／０３９７６２号、ＷＯ０４／０３９７６６号、ＷＯ０１／４２１９３号及びＷＯ０３／０４２１６０号に記載されているものを挙げることができる。

β_２−アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸及び４−フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸で形成された塩の形態であってもよい。

好適な抗炎症薬としてコルチコステロイドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるコルチコステロイドの例は抗炎症活性を有する経口及び吸入用のコルチコステロイド並びにそれらのプロドラッグである。例として以下が含まれる：メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル類（例えば１７−プロピオン酸エステル又は１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル類（例えばフロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１、及びＳＴ−１２６。一実施形態において、コルチコステロイドとして以下が含まれる：プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル。一実施形態において、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。

コルチコステロイドの例としては、ＷＯ０２／０８８１６７号、ＷＯ０２／１００８７９号、ＷＯ０２／１２２６５号、ＷＯ０２／１２２６６号、ＷＯ０５／００５４５１号、ＷＯ０５／００５４５２号、ＷＯ０６／０７２５９９号、及びＷＯ０６／０７２６００号に記載されているものが挙げられる。

トランスアクチベーションよりもトランスリプレッションに選択性を有し、併用療法に有用と考えられるグルココルチコイド作動性を有する非ステロイド系化合物として、以下の特許出願及び特許に包含されるものが含まれる：ＷＯ０３／０８２８２７号、ＷＯ９８／５４１５９号、ＷＯ０４／００５２２９号、ＷＯ０４／００９０１７号、ＷＯ０４／０１８４２９号、ＷＯ０３／１０４１９５号、ＷＯ０３／０８２７８７号、ＷＯ０３／０８２２８０号、ＷＯ０３／０５９８９９号、ＷＯ０３／１０１９３２号、ＷＯ０２／０２５６５号、ＷＯ０１／１６１２８号、ＷＯ００／６６５９０号、ＷＯ０３／０８６２９４号、ＷＯ０４／０２６２４８号、ＷＯ０３／０６１６５１号、ＷＯ０３／０８２７７号、ＷＯ０６／０００４０１号、ＷＯ０６／０００３９８号、及びＷＯ０６／０１５８７０号。

抗炎症薬の例としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。

ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又は混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えばアデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト）又はサイトカイン合成の阻害剤、あるいは５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素合成酵素）阻害剤は、好ましくは、経口投与用である。ｉＮＯＳ阻害剤の例としては、ＷＯ９３／１３０５５号、ＷＯ９８／３０５３７号、ＷＯ０２／５００２１号、ＷＯ９５／３４５３４号及びＷＯ９９／６２８７５号に開示されているものが挙げられる。ＣＣＲ３阻害剤の例としては、ＷＯ０２／２６７２２号に開示されているものが挙げられる。

一実施形態において、本発明は、例えば吸入に適合させた製剤の場合、本発明の化合物のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と組み合わせた使用を提供する。ＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、又はＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出されており、かつＰＤＥ４のみの阻害剤であって、ＰＤＥ４のみならずＰＤＥ３やＰＤＥ５などのＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない、どのような化合物であってもよい。

化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が挙げられる。別の化合物は、１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号に記載されるシス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られる）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態である。上記特許及びそれが開示する化合物は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。

他の化合物としては、Elbion社製のＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen,N.ら、15th EFMC Int Symp Med Chem (9月6〜10日、Edinburgh) 1998、Abst 98頁;CAS参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３と命名された９−ベンジルアデニン誘導体（ＩＮＳＥＲＭ）；Chiroscience及びSchering-Plough社のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として特定され、Pfizer社に帰属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＷＯ９９／１６７６６号（協和発酵）に開示されるベンゾジオキソール誘導体；協和発酵のＫ−３４；Napp社製のＶ−１１２９４Ａ（Landells,L.J.ら、Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc (9月19〜23日、Geneva) 1998] 1998、12(Suppl.28):Abst 2393頁）；Byk-Gulden社製のロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）及びフタラジノン（その開示内容が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ９９／４７５０５号）；Byk-Gulden（現在Altana）によって製造され、公開された混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であるプマフェントリン（Pumafentrine)、（−）−ｐ−［（４ａＲ^＊，１０ｂＳ^＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarma社によって開発されているアロフィリン（arofylline）；Vernalis社のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；又はＴ−４４０（田辺製薬；Fuji,K.ら、J Pharmacol Exp Ther、1998、284(1):162）及びＴ２５８５が挙げられる。

さらなる化合物は、公開国際特許出願ＷＯ０４／０２４７２８号（Glaxo Group Ltd）、ＷＯ０４／０５６８２３号（Glaxo Group Ltd）及びＷＯ０４／１０３９９８号（Glaxo Group Ltd）に開示されている。

抗コリン作動薬の例は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ_１又はＭ_３受容体のアンタゴニスト、Ｍ_１／Ｍ_３若しくはＭ_２／Ｍ_３受容体の二重アンタゴニスト又はＭ_１／Ｍ_２／Ｍ_３受容体の汎用性アンタゴニストである化合物である。吸入による投与のための例示的な化合物としては、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名で販売）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ３０２８６−７５−０）及びチオトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ１３６３１０−９３−５、Ｓｐｉｒｉｖａの名で販売）が挙げられる。レバトロパテ（例えば、臭化水素酸塩として、ＣＡＳ２６２５８６−７９−８）及びＷＯ０１／０４１１８号に開示されるＬＡＳ−３４２７３も興味深い。経口投与用の例示的な化合物としては、ピレンゼピン（例えばＣＡＳ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（例えば、ＣＡＳ１３３０９９−０４−４、又はＥｎａｂｌｅｘの名で販売されている臭化水素酸塩としてのＣＡＳ１３３０９９−０７−７）、オキシブチニン（例えば、Ｄｉｔｒｏｐａｎの名で販売されているＣＡＳ５６３３−２０−５）、テロジリン（例えば、ＣＡＳ１５７９３−４０−５）、トルテロジン（例えば、ＣＡＳ１２４９３７−５１−５、又はＤｅｔｒｏｌの名で販売されている酒石酸塩としてのＣＡＳ１２４９３７−５２−６）、オチロニウム（例えば、臭化物としてＳｐａｓｍｏｍｅｎの名で販売されているＣＡＳ２６０９５−５９−０）、塩化トロスピウム（例えば、ＣＡＳ１０４０５−０２−４）及びソリフェナシン（例えば、ＣＡＳ２４２４７８−３７−１又はＣＡＳ２４２４７８−３８−２、又はＹＭ−９０５としても知られ、Ｖｅｓｉｃａｒｅの名で販売されているコハク酸塩）が挙げられる。

他の抗コリン作動薬としては、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている式（ＸＸＩ）の化合物が挙げられる：

〔式中、トロパン環に結合したアルキル鎖の好ましい配向は、エンド（ｅｎｄｏ）であり；
Ｒ^３１及びＲ^３２は、独立に、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖低級アルキル基、５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４個を超えない炭素原子を有するアルキル基で置換されたフェニル、及び４個を超えない炭素原子を有するアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｘ⁻は、Ｎ原子の正電荷に会合したアニオンを表す。〕Ｘ⁻は、限定するものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸であり、例えば、
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；及び／又は
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含む。

さらなる抗コリン作動薬としては、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている式（ＸＸＩＩ）又は（ＸＸＩＩＩ）の化合物が挙げられる：

〔式中、
示されているＨ原子は、エキソ（ｅｘｏ）位にあり；
Ｒ^４１−は、Ｎ原子の正電荷に会合したアニオンを表し、Ｒ^４１−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸であるが、それらに限定されず；
Ｒ^４２及びＲ^４３は、独立に、（好ましくは１〜６個の炭素原子を有する）直鎖又は分枝鎖低級アルキル基、（５〜６個の炭素原子を有する）シクロアルキル基、（６〜１０個の炭素原子を有する）シクロアルキル−アルキル、（５〜６個の炭素原子及びヘテロ原子としてのＮ又はＯを有する）ヘテロシクロアルキル、（６〜１０個の炭素原子及びヘテロ原子としてのＮ又はＯを有する）ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^４４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ^４５、−ＣＨ_２ＯＲ^４５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４６、−ＣＯ_２Ｒ^４７、 −ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^４７）ＳＯ_２Ｒ^４５、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−ＣＯＮ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^４８）ＣＯ（Ｒ^４６）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^４８）ＳＯ_２（Ｒ^４６）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^４８）ＣＯ_２（Ｒ^４５）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^４８）ＣＯＮＨ（Ｒ^４７）からなる群より選択され；
Ｒ^４５は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^４６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^４７及びＲ^４８は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロアリールからなる群より選択される〕。例えば、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（ｅｎｄｏ）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；及び／又は
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含む。

さらなる化合物としては、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；及び／又は
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。

抗ヒスタミン薬（Ｈ１受容体アンタゴニストとも呼ばれる）の例には、Ｈ１受容体を阻害し、かつヒトでの使用に安全である、多くの公知のアンタゴニストの任意の１種又はそれ以上が含まれる。第１世代のアンタゴニストとしては、エタノールアミン、エチレンジアミン及びアルキルアミンの誘導体、例えばジフェニルヒドラミン、ピリラミン、クレマスチン、クロルフェニラミンが挙げられる。非鎮静性の第２世代のアンタゴニストとしては、ロラチジン、デスロラチジン、テルフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン、アゼラスチン、レボセチリジン、フェキソフェナジン及びセチリジンが挙げられる。

Ｈ１アンタゴニストの例としては、限定することなく、アメレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリルアミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが挙げられる。別の実施形態において、抗ヒスタミン薬の例としては、ロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジン、及びセチリジンが挙げられる。さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、Ｈ３アンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）とともに含む組合せ物を提供する。Ｈ３アンタゴニストの例としては、例えば、ＷＯ２００４／０３５５５６号及びＷＯ２００６／０４５４１６号に開示される化合物が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）、例えばJablonowskiら、J.Med.Chem.46:3957-3960(2003)に開示されている化合物が挙げられる。

したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とＰＤＥ４阻害剤とを含む組合せ物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とβ_２−アドレナリン受容体アゴニストとを含む組合せ物を提供する。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物とコルチコステロイドとを含む組合せ物を提供する。

また別の態様において、本発明は、本発明の化合物と別の非ステロイド系ＧＲアゴニストとを含む組合せ物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と抗コリン作動薬とを含む組合せ物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と抗ヒスタミン薬とを含む組合せ物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とＰＤＥ４阻害剤及びβ_２−アドレナリン受容体アゴニストとを含む組合せ物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と抗コリン作動薬及びＰＤＥ４阻害剤とを含む組合せ物を提供する。

上記組合せ物は医薬製剤の形態で使用するために便利に提供することができ、かくして、上記組合せ物を薬学的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を表す。

こうした組み合わせの個々の化合物は、順次に、あるいは個別の医薬製剤又は組み合わせた医薬製剤の形態で同時に、投与することができる。一実施形態において、これらは、混合医薬製剤として同時に投与することができる。既知の治療薬の適切な用量は、当業者が容易に理解できるものである。

よってさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物と別の治療活性を有する薬剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。

またさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物とＰＤＥ４阻害剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。

したがってさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物とβ_２−アドレナリン受容体アゴニストとの組合せを含む医薬組成物を提供する。

またさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物とコルチコステロイドとの組合せを含む医薬組成物を提供する。

よってさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物と別の非ステロイド系ＧＲアゴニストとの組合せを含む医薬組成物を提供する。

またさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物と抗コリン作動薬との組合せを含む医薬組成物を提供する。

したがってさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物と抗ヒスタミン薬との組合せを含む医薬組成物を提供する。

よってさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物とＰＤＥ４阻害剤及びβ_２−アドレナリン受容体アゴニストとを含む医薬組成物を提供する。

またさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物と抗コリン作動薬及びＰＤＥ４阻害剤とを含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、式（ＩＩ）のエポキシド：

〔式中、Ａは式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。〕
と、式（ＩＩＩ）の４−アミノ−１−アリールピラゾロピリミジン：

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。〕
との反応を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

エポキシド開環反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で、０〜１００℃の範囲の極端ではない温度、最も一般的には２０℃（すなわち室温）で、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下にて実施することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、そのラセミ体がＷＯ０４／０６３１６３号に記載されている。Ａが５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルである式（ＩＩ）の化合物はまた別のエナンチオマーとして、ＷＯ０５／２３４２５０号、ＷＯ０５／０４０１４５号、及びBioorg. Med. Chem. Letters. 2006, 16, 654-657に記載されている。

式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、本発明の別の態様を構成するが、これは、式（ＩＶ）の１Ｈ−ピラゾロピリミジン−４−アミン：

〔式中、Ｒ^２は式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。〕
と、式（Ｖ）のヨウ化アリール：

〔式中、Ｒ^１は式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。〕
との反応によって調製することができる。

（ＩＶ）と（Ｖ）の反応は、ヨウ化第１銅などの第１銅触媒の存在下、かつ炭酸カリウム若しくはリン酸カリウムなどの弱塩基の存在下、かつＬ−プロリン、シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン若しくはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどのアミンリガンドの存在下で、種々の溶媒（トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドなど）中で、６０〜１６０℃の範囲の温度、最も典型的には１１０℃にて行うことができる。代表的な手順が次の文献：Synthesis 2005, 3, 496-499；J. Org. Chem., 2004, 69, 5578-5587；及びJ. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727-7729に報告されている。

式（Ｖ）の化合物は市販されている。

式（ＩＶ）の化合物は、４−シアノ−５−アミノピラゾール（ＶＩ）：

と、アセトニトリル又はプロピオニトリルのいずれかとの、メタノールアンモニウムの存在下における、加圧下高温（２００℃）での反応によって調製することができる。代表的な手順が次の文献：J. Org. Chem., 1961, 26, 4967-4974（アセトニトリル）及びTetrahedron, 1968, 24, 5861-5870（プロピオニトリル）に記載されている。

式（ＩＩＩ）の化合物を得る別の経路は、式（ＶＩＩ）の４−シアノ−５−アミノピラゾール：

〔式中、Ｒ^１は式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。〕
と、式（ＶＩＩＩ）のニトリル：

〔式中、Ｒ^２は式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。〕
又は好ましくは、式（ＩＸ）のアミジン：

〔式中、Ｒ^２は式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。〕
との反応を含む。

（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の反応は、メタノールアンモニウムの存在下にて、加圧下高温で、最も典型的には２００℃にて行うことができる。代表的な手順が次の文献：J. Org. Chem., 1961, 26, 4967-4974；Tetrahedron, 1968, 24, 5861-5870；J.Chem.Soc., Perkin Trans I, 1996, 13, 1545-1552に報告されている。

（ＶＩＩ）と（ＩＸ）の反応は、酢酸ナトリウムの存在下にて、適当な溶媒（例：２−メトキシエタノール、又はより好ましくはヘキサン−１−オール）中で１５０℃にて行うことができる。

式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）のヒドラジン：

〔式中、Ｒ^１は式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。〕
と、エトキシメチレンマロノニトリルとの、穏やかな塩基（例：トリエチルアミン）の存在下にて、適当な溶媒（例：エタノール）中で還流しながらの反応によって調製することができる。代表的な手順は次の文献：J. Med. Chem., 1996, 39, 1164-1171に記載されている。

Ａが５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルである式（Ｉ）の化合物は、Ａが５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルである式（Ｉ）の化合物と、例えば三臭化ホウ素との、ジクロロメタン溶液中での反応により調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、異性体の混合物を合成の中間体として使用する場合には、エナンチオマーの混合物の形態で調製してもよい。例えば、式（ＩＩ）の化合物をエナンチオマーのラセミ混合物として使用することにより、最終生成物においてエナンチオマーの混合物が得られる。これらの異性体は、所望であれば、慣用法（例えばキラルカラムを用いたＨＰＬＣ）により分離してもよい。

あるいは、異性体の分離を合成の初期段階で実施することができ、例えば、式（ＩＩ）の化合物の個々の異性体を使用し、それによって、合成の最終段階として異性体の分離を実施する必要性をなくすことができる。後者の方法は、理論上は、より効率的であるため、好ましい。

さらに、式（Ｉ）の１種以上の化合物を含む製剤を製造する方法は、本発明の一態様を構成する。

本発明の化合物を含む組成物もまた本発明の一態様を構成する。

生理学的に許容されない式（Ｉ）の化合物又はその誘導体若しくは塩の溶媒和物は、他の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体若しくは塩を調製する際の中間体として有用でありうる。

本発明の化合物は、予測される薬物動態的及び薬力学的挙動により、良好な抗炎症特性を示すことが期待できる。それらはまた、魅力的な副作用プロフィールを有することが期待でき（このことは、例えば、プロゲステロン受容体と比べてグルココルチコイド受容体に対する選択性の向上によって実証される）、また、ヒト患者における簡便な治療計画と適合することが期待される。

次に、本発明を以下の非限定的な実施例によって説明することにする。

合成例

クロマトグラフィー精製は、Varianから市販されているプレパックＢｏｎｄＥｌｕｔシリカゲルカートリッジを用いて行った。

ＮＭＲ
^１ＨＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒＤＰＸ４００によりＤＭＳＯ−ｄ_６中で記録した。使用した内部標準は、テトラメチルシラン、又はＤＭＳＯ−ｄ_６については２．５０ｐｐｍでの残留プロトン化溶剤とした。

質量標的自動分取ＨＰＬＣ
自動分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７６７注入／コレクター、ＷａｔｅｒｓＲｅａｇｅｎｔＭａｎａｇｅｒ、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ質量分析計、ＧｉｌｓｏｎＡｓｐｅｃ廃棄物コレクター及びＧｉｌｓｏｎ１１５分画後ＵＶ検出器を用いて行った。使用したカラムは典型的には、内径２０ｍｍ×長さ１００ｍｍの大きさを有するＳｕｐｅｌｃｏＬＣＡＢＺ＋＋カラムとした。固定相の粒径は５μｍであった。流速は２０ｍｌ／分であり、そしてランタイムは１０分の勾配に続く５分のカラムフラッシュ及び再平衡段階を含む１５分間とした。

溶剤Ａ：水性溶剤＝水＋０．１％ギ酸
溶剤Ｂ：有機溶剤＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸。

使用した特定の勾配は分析系の保持時間に依存した。１．５〜２．２分では０〜３０％のＢ、２．０〜２．８分では５〜３０％のＢ、２．５〜３．０分では１５〜５５％のＢ、２．８〜４．０分では３０〜８０％のＢ及び３．８〜５．５分では５０〜９０％のＢであった。

ＬＣＭＳ系
使用したＬＣＭＳ系は下記のとおりであった：

中間体１：６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

２Ｍアンモニア／メタノール（１００ｍｌ）中の３−アミノ−４−ピラゾールカルボニトリル（５ｇ，４６ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（３６ｍｌ，０．６９ｍｏｌ）を攪拌し、鋼製圧力容器中で２００℃（４００ｐｓｉ）にまで４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、メタノール、次いで酢酸エチル、最後にエーテルで洗浄し、次いで減圧乾固して表題の化合物（３．０５ｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 0.62 分; MH⁺ = 150

中間体２：６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体１と同様にして、３−アミノ−４−ピラゾールカルボニトリル及びプロピオニトリルから調製した。
LCMS: t_RET = 0.84 分; MH⁺ = 164

中間体３：６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

方法Ａ
反応バイアル中の６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のヨードベンゼン（１７１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応バイアルを密閉し、予熱した加熱ブロック（１１０℃）に移し、一夜攪拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、相分離カートリッジ（３×１０ｍｌのジクロロメタンアリコートで洗浄）に通して濾過し、濾液を減圧留去した。粗生成物を２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて酢酸エチル中０〜１０％メタノール勾配を用いて３０分間かけて精製して表題の化合物（３０ｍｇ）を得た。
¹H−NMR: (DMSO−d₆, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.21 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 2H), 7.84 (br. s, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.32 (tt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)

方法Ｂ
２Ｍアンモニア／メタノール（２４４ｍｌ）中の５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（これは J. Med. Chem., 1996, 39, 1164-1171に記載されたようにして調製できる）（１１．０４ｇ，６０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（９１ｍｌ，１．７３ｍｏｌ）を攪拌し、スチール鋼製圧力容器中で２００℃にまで４５時間加熱した。反応混合物を冷却し、結晶性生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、４０℃で減圧乾固して表題の化合物（８．８７ｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 2.26 分; MH⁺ = 226

中間体４：１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

反応バイアル中の６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１７５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応バイアルを密閉し、予熱した加熱ブロック（１１０℃）に移し、一夜攪拌した。次いで反応混合物を相分離カートリッジ（酢酸エチルで洗浄）に通して濾過し、濾液を減圧留去した。粗生成物を２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて酢酸エチル中０〜１０％メタノール勾配を用いて３０分間かけて精製して表題の化合物（１４ｍｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 2.08 分; MH⁺ = 244

中間体５：１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

方法Ａ
中間体３と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから調製した。粗生成物を２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて１００％ジクロロメタンから１００％酢酸エチルまでの勾配を用いて４０分間かけて精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 2.34 分; MH⁺ = 244

方法Ｂ
２Ｍアンモニア／メタノール（１５０ｍｌ）中の５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（これは J. Med. Chem., 1991, 34, 2892−2898に記載されたようにして調製できる）（７．４５ｇ，３７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５６ｍｌ，１．０７ｍｏｌ）を攪拌し、スチール鋼製圧力容器中で２００℃にまで４５時間加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、酢酸エチルに溶解した。少量の不溶性固体を除去するためにこの酢酸エチル溶液を濾過し、次いで沈殿が生じるまで減圧濃縮した。この酢酸エチル懸濁液を同量のクロロホルムで希釈し、固体を濾過し、１：１クロロホルム／４０：６０石油エーテルで洗浄して表題の化合物（４．３７ｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 2.42 分; MH⁺ = 244
メタノール母液中のアセトニトリル／２Ｍアンモニアから同様の仕上げ処理を用いて、更に１．３ｇの表題の化合物を得た。

中間体６：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

方法Ａ
中間体４と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼンから調製した。
LCMS: t_RET = 2.18 分; MH⁺ = 262

方法Ｂ
２Ｍアンモニア／メタノール（２１ｍｌ）中の５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（６．３ｍｌ，０．１２ｍｏｌ）を攪拌し、スチール鋼製圧力容器中で２００℃（４２０ｐｓｉ）にまで２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧留去した。粗生成物をＦｌｏｒｏｓｉｌ（１２ｇ）上に予め吸収させ、４×５０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて酢酸エチル中０〜１０％メタノール勾配を用いて精製して表題の化合物（４６６ｍｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 2.24 分; MH⁺ = 262

方法Ｃ
ヘキサン−１−オール（６５ｍｌ）中の５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（１１．４ｇ，１２０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（９．９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を攪拌し、１５０℃で２２時間加熱した。次いで反応物を冷却し、固体を濾過し、ヘキサン−１−オール（５０ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）、次いで水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で一夜減圧乾固して表題の化合物（２．０ｇ）を得た。
¹H−NMR: (DMSO−d₆, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.83 (br. s, 2H), 7.68 (td, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J=9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H)

ヘキサノール／ジエチルエーテル濾液を１Ｍ塩酸で抽出した。酸性水層を分離し、酢酸エチルで逆洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２に調節し、生成した固体を濾過し、水洗し、５０℃で一夜減圧乾固して表題の化合物（１．３８ｇ）を得た。

中間体７：６−メチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体４と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−ヨードピリジンから調製した。
LCMS: t_RET = 1.94 分; MH⁺ = 227

中間体８：６−メチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体３と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び４−ヨードピリジンから調製した。
LCMS: t_RET = 1.87 分; MH⁺ = 227

中間体９：６−メチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体３と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−ヨードチオフェンから調製した。
LCMS: t_RET = 2.31 分; MH⁺ = 232

中間体１０：１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体３と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び２−フルオロ−５−ヨードピリジンから調製した。粗生成物を２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて１００％ジクロロメタンから１００％酢酸エチルまでの勾配を用いて４０分間かけて精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 2.16 分; MH⁺ = 245

中間体１１：４−（４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル

中間体４と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び４−ヨードベンゾニトリルから調製した。
LCMS: t_RET = 2.69 分; MH⁺ = 251

中間体１２：３−（４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸エチル

中間体３と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−ヨード安息香酸エチルから調製した。粗生成物を２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて１００％ジクロロメタンから１００％酢酸エチルまでの勾配を用いて４０分間かけて精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 2.73 分; MH⁺ = 298

中間体１３：３−（４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチル

中間体３と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−ヨード安息香酸メチルから調製した。
LCMS: t_RET = 2.41 分; MH⁺ = 284

中間体１４：６−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

反応バイアル中の６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のヨードベンゼン（１７１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応バイアルを密閉し、予熱した加熱ブロック（１１０℃）に移し、一夜攪拌した。次いで反応物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、相分離カートリッジ（３×１０ｍｌのジクロロメタンアリコートで洗浄）に通して濾過し、濾液を減圧留去した。粗生成物を２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて１００％ジクロロメタンから１００％酢酸エチルまでの勾配を用いて４０分間かけて精製して表題の化合物（７８ｍｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 2.65 分; MH⁺ = 240

中間体１５：６−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体１４と同様にして、６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び１−フルオロ−２−ヨードベンゼンから調製した。粗生成物をシリカ上に予め吸収させ、２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて１００％ジクロロメタンから１００％酢酸エチルまでの勾配を用いて４０分間かけて精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 2.11 分; MH⁺ = 258

中間体１６：６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

反応バイアル中の６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（８２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応バイアルを密閉し、予熱した加熱ブロック（１１０℃）に移し、一夜攪拌した。次いで反応物を水とジクロロメタンの間に分配し、有機層を分離し、水相を更にジクロロメタンで逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去した。粗生成物を質量標的自動分取により精製した。適切な分画を、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、ジクロロメタン中に抽出し、エバポレートして表題の化合物（４４ｍｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 2.73 分; MH⁺ = 258

中間体１７：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体１４と同様にして、６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼンから調製した。粗生成物をシリカ上に予め吸収させ、２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて１００％ジクロロメタンから１００％酢酸エチルまでの勾配を用いて４０分間かけて精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 2.36 分; MH⁺ = 276

中間体１８：６−エチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体１４と同様にして、６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−ヨードピリジンから調製した。粗生成物をシリカ上に予め吸収させ、２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて１００％ジクロロメタンから１００％酢酸エチルまでの勾配を用いて４０分間かけて精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 2.20 分; MH⁺ = 241

中間体１９：６−エチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体１４と同様にして、６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び４−ヨードピリジンから調製した。粗生成物をシリカ上に予め吸収させ、２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて１００％ジクロロメタンから１００％酢酸エチルまでの勾配を用いて４０分間かけて精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 2.08 分; MH⁺ = 241

中間体２０：６−エチル−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体１４と同様にして、６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び２−フルオロ−５−ヨードピリジンから調製した。
LCMS: t_RET = 2.41 分; MH⁺ = 259

中間体２１：６−エチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体１４と同様にして、６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−ヨードチオフェンから調製した。
LCMS: t_RET = 2.60 分; MH⁺ = 246

中間体２２：５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

エタノール（１０００ｍｌ）中のエトキシメチレンマロノニトリル（５７．６ｇ，０．４７ｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルジドラジン塩酸塩（８５．３ｇ，０．４７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７．７ｇ，０．５７ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、１時間加熱還流し、次いで氷浴中で冷却した。ジエチルエーテル（７５０ｍｌ）を加え、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、室温で一夜減圧乾固した。粗生成物はトリエチルアミン塩酸塩を含有していたので、水（４００ｍｌ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌し、濾過し、水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で一夜減圧乾固して表題の化合物（４１．８ｇ）を得た。エタノール／ジエチルエーテル母液を減圧濃縮して量を減少させ、生成した固体を濾過し、ジエチルエーテルの次に水で洗浄し、５０℃で一夜減圧乾固して表題の化合物（４１．４ｇ）を得た。この二つのバッチの物質を一緒にし、ジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で減圧乾固して表題の化合物を淡褐色固体として得た（７９．６ｇ）。
¹H−NMR: (DMSO−d₆, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.58 (td, J=8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.53 (td, J=9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (td, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (br. s, 2H)

中間体２３：３−（４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル

中間体３と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−ヨードベンゾニトリルから調製した。粗生成物を２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいて１００％ジクロロメタンから１００％酢酸エチルまでの勾配を用いて４０分間かけて精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 2.52 分; MH⁺ = 251

中間体２４：１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

中間体３と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び２−フルオロ−３−ヨードピリジンから調製した。粗生成物を質量標的自動分取により精製した。適切な分画を、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、ジクロロメタン中に抽出し、エバポレートして表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 1.89 分; MH⁺ = 245

中間体２５：３−（４−アミノ−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル

中間体１４と同様にして、６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−ヨードベンゾニトリルから調製した。
LCMS: t_RET = 1.95 分; MH⁺ = 265

中間体２６：３−（４−アミノ−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチル

中間体１４と同様にして、６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン及び３−ヨード安息香酸メチルから調製した。
LCMS: t_RET = 2.91 分; MH⁺ = 298

実施例１：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−｛［（６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−ペンタノール

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）中の６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５．１ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（これはＷＯ０４／０６３１６３号に記載されたようにして調製できる）（１９．２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、次いでカリウムｔ−ブトキシド（７．５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で窒素下に一夜攪拌し、次いで酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水相を更に酢酸エチルで逆抽出した。一緒にした有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）、次いで水、最後にブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、減圧留去した。粗生成物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物（１０．８ｍｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 4.23 分; MH⁺ = 512

実施例２：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール

１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２３ｍｌ）中のラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（９．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液、次いでカリウムｔ−ブトキシド（３．７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で窒素下に一夜攪拌した。粗製反応混合物を慣用の精製法（下記参照）により精製した。

カラム：Supelcosil ABZ+plus 100×21.2 mm, 5 um
溶離液：有機 − 95％ＭｅＣＮ + 0.05％ギ酸
水性 − 水＋ 0.1％ギ酸
勾配：時間（分）％有機
0 60
1 60
25 80
27 100
28.5 100
29 60
30 60
ランタイム：30 分
流速： 20 ml/分

生成物の分画をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、減圧留去して表題の化合物（６ｍｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 3.93 分; MH⁺ = 530

実施例３：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.26 分; MH⁺ = 530

実施例４：２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製した。適切な分画を、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を分離し、水相を更にジクロロメタンで逆抽出した。一緒にした有機層を水、次いでブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、減圧留去して表題の化合物（３７ｍｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 3.98 分; MH⁺ = 548

実施例５：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−｛［（６−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び６−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.40 分; MH⁺ = 526

実施例６：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び６−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.06 分; MH⁺ = 544

実施例７：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.42 分; MH⁺ = 544

実施例８：２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.09 分; MH⁺ = 562

実施例９：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び６−エチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.02 分; MH⁺ = 527

実施例１０：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び６−エチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 3.99 分; MH⁺ = 527

実施例１１：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び６−エチル−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.27 分; MH⁺ = 545

実施例１２：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び６−エチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.44 分; MH⁺ = 532

実施例１３：１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−｛［（６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（これはＷＯ０４／０６３１６３号に記載されたようにして調製できる）及び６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.15 分; MH⁺ = 518

実施例１４：１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 3.89 分; MH⁺ = 536

次いで、２’’×２０ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラムを用い、ヘプタン中１０％エタノールで流速７５ｍｌ／分で溶離して、エナンチオマーを分離した。

実施例１４Ａ：（エナンチオマー１）約８．９分で溶離し、そして分析キラルＨＰＬＣ（２５×０．４６ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム、ヘプタン中２０％エタノールで１ｍｌ／分で溶離）において保持時間４．８７分を示した：LCMS: t_RET = 3.84 分; MH⁺ = 536。

実施例１４Ｂ：（エナンチオマー２）約１３．２分で溶離し、そして分析キラルＨＰＬＣ（２５×０．４６ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム、ヘプタン中２０％エタノールで１ｍｌ／分で溶離）において保持時間６．１０分を示した：LCMS: t_RET = 3.88 分; MH⁺ = 536。

実施例１５：１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.22 分; MH⁺ = 536

実施例１６：２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール

方法Ａ
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４１１ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（１７６ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）に室温で窒素下に加えた。約３０分後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（４６０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この褐色溶液を室温で３９時間攪拌し、次いでジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、水相を更にジクロロメタンで逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧留去した。粗生成物をエタノールに溶解し、フロリジル（５ｇ）にローディングし、減圧留去した。吸着された生成物を２０ｇのシリカＢｏｎｄＥｌｕｔカートリッジにおいてシクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を用いて６０分間かけて精製して表題の化合物（７０５ｍｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 3.98 分; MH⁺ = 554

次いで、２’’×２０ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムを用い、ヘプタン中２％エタノールで流速７５ｍｌ／分で溶離して、エナンチオマーを分離した。

実施例１６Ａ：（エナンチオマー１、２Ｒ異性体）約９．８分で溶離し、そして分析キラルＨＰＬＣ（２５×０．４６ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム、ヘプタン中３％エタノールで１ｍｌ／分で溶離）において保持時間１１．２分を示した：LCMS: t_RET = 3.98 分; MH⁺ = 554。

実施例１６Ｂ：（エナンチオマー２、２Ｓ異性体）約１３．１分で溶離し、そして分析キラルＨＰＬＣ（２５×０．４６ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム、ヘプタン中３％エタノールで１ｍｌ／分で溶離）において保持時間１４．７分を示した：LCMS: t_RET = 3.98 分; MH⁺ = 554。

方法Ｂ
カリウムｔ−ブトキシド（２１．６ｇ，１９２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１．３ｇ，１１９．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に２０℃で加えた。３０分後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中のラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（２８．５ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて加え、この混合物を更に１８時間攪拌し、そのときに塩化アンモニウム水溶液（２５％ｗ／ｗ，２８０ｍｌ）、酢酸エチル（４２０ｍｌ）及び水（２８０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、第二の酢酸エチル抽出物と一緒にし、エバポレートして油状物にし、これをＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィーによりシクロヘキサン中１５〜３０％酢酸エチルの勾配を用いて精製して表題の化合物（４４ｇ）を得た。このラセミ体物質の４２．９ｇを、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２０ミクロンキラル固定相を充填した３０×１０ｃｍの分取ＨＰＬＣカラムを備えたＶａｒｉａｎＳＤ−２８００ＧＰｒｅｐＨＰＬＣ系を用いてエナンチオマー分離に付した。ラセミ体をエタノール（５倍量）に溶解し、１．３ｇの物質を含有するアリコートをｎ−ヘプタン（９ｍｌ）で希釈し、直ちにカラムに注入し、これを９６：４のｎ−ヘプタン：エタノールで流速３００ｍｌ／分で溶離した。エナンチオマー１を含有する分画は１４．７５〜１８．７５分で溶離し、これらを一緒にし、エバポレートして実施例１６Ａをオフホワイト色固体として得た（１９．４ｇ）。

LCMS: t_RET = 3.82 分; MH⁺ = 554。ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ）を用い、９０：１０のｎ−ヘプタン：エタノールで０．８ｍＬ／分及びカラム温度３０℃で溶離した分析キラルＨＰＬＣは、キラル純度９９％を示した。

実施例１６Ａ：（２Ｓ）−２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール

カリウムｔ−ブトキシド（２６．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍｌ）中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５３．６ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（（これはBioorg. Med. Chem. Letters. 2006, 16, 654-657 に記載されたようにして調製できる）、６０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を窒素下に室温で４８時間攪拌した。次いでこの混合物をメタノールで希釈し、濾過し、質量標的自動分取により精製した。生成物を含有する分画を一緒にし、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、順に水及びブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥し、エバポレートして表題の化合物（５９．３ｍｇ）を得た。

LCMS: t_RET = 3.82 分; MH⁺ = 554。分析キラルＨＰＬＣ（２５×０．４６ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム、ヘプタン：ＥｔＯＨ９：１で１ｍｌ／分で溶離）：ｔ_ＲＥＴ＝６．３分。この同じ分析キラルＨＰＬＣ系を用いて、先に分離した実施例１６のエナンチオマーは、ｔ_ＲＥＴ＝３．８２分（実施例１６Ａ）及び６．３分（実施例１６Ｂ）を示した。

実施例１７：１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び６−メチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を慣用の精製法（下記参照）により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 3.87 分; MH⁺ = 519

カラム：Agilent Zorbax SB Phenyl 150×21.2 mm 内径 7 um
溶離液：有機： 0.05％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ
水性： 0.1％ＴＦＡ／水
勾配： 20 ml/分で 25 分間は 71％有機、次いで 100％までの勾配、
次いで再平衡化した後に後続の注入
ランタイム：30 分のサイクル時間、バイアル当たり２回注入

実施例１８：１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び６−メチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 3.72 分; MH⁺ = 519

実施例１９：１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び６−メチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.19 分; MH⁺ = 524

実施例２０：１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.08 分; MH⁺ = 537

実施例２１：４−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び４−（４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリルから調製した。粗製反応混合物を慣用の精製法（下記参照）により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.20 分; MH⁺ = 543

カラム： Supelcosil ABZ+plus 100×21.2 mm, 5 um
溶離液：有機 − 95％ＭｅＣＮ + 0.05％ギ酸
水性 − 水＋ 0.1％ギ酸
勾配：時間（分）％有機
0 70
1 70
12 80
14 99
14.8 99
15 70
ランタイム： 15 分
流速： 20 ml/分

実施例２２：３−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸エチル

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び３−（４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸エチルから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.35 分; MH⁺ = 590

実施例２３：３−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチル

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び３−（４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチルから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.09 分; MH⁺ = 576

実施例２４：２−（｛［６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.39 分; MH⁺ = 550

実施例２５：２−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−４−フルオロフェノール

２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール（エナンチオマー１）（実施例１６Ａ、４０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．１５ｍｌ）に溶解し、窒素下に−７８℃に冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。次いで三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（０．３６ｍｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、５分後にこの混合物を室温まで温めた。反応物を室温で５時間攪拌し、−７８℃に再冷却し、メタノール（１ｍｌ）でクエンチした。反応物を室温まで温め、ジクロロメタン（１ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）の間に分配し、疎水性フリットに注ぎ、ジクロロメタン層を集め、窒素下に一夜エバポレートして粗製物質を得た。この粗生成物を質量標的自動分取により精製した。適切な分画を、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を分離し、水相を更にジクロロメタンで逆抽出した。一緒にした有機層を水、次いでブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、減圧留去して表題の化合物（３２ｍｇ）を得た。
LCMS: t_RET = 3.86 分; MH⁺ = 540

実施例２６：２−｛［（６−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び６−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.37 分; MH⁺ = 532

実施例２７：３−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び３−（４−アミノ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリルから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.22 分; MH⁺ = 543

実施例２８：１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール

実施例２と同様にして、ラセミ体２−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）オキシラン及び１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから調製した。粗製反応混合物を慣用の精製法（下記参照）により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 3.79 分; MH⁺ = 537

カラム：Supelcosil ABZ+plus 100×21.2 mm, 5 um
溶離液：有機 − 95％ＭｅＣＮ + 0.05％ギ酸
水性 − 水＋ 0.1％ギ酸
勾配：時間（分）％有機
0 50
1 50
25 80
27 100
28.5 100
29 50
30 50
ランタイム：30 分
流速： 20 ml/分

実施例２９：３−（４−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び３−（４−アミノ−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリルから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.36 分; MH⁺ = 551

実施例３０：３−（４−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチル

実施例２と同様にして、ラセミ体７−｛１，１−ジメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−２−オキシラニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン及び３−（４−アミノ−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチルから調製した。粗製反応混合物を質量標的自動分取により精製して表題の化合物を得た。
LCMS: t_RET = 4.39 分; MH⁺ = 584

生物学的実験
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
グルココルチコイド受容体に結合する化合物の能力は、Ａｌｅｘａ５５５蛍光標識デキサメタゾン誘導体と競合するそれらの能力を評価することによって確認した。化合物をＤＭＳＯ中で溶媒和及び希釈し、アッセイプレートに直接移した。蛍光デキサメタゾン及び部分的に精製した全長グルココルチコイド受容体を、ＧＲタンパク質（安定ペプチド（Ｐａｎｖｅｒａカタログ番号Ｐ２８１５））を安定させる緩衝剤成分とともにプレートに加えて、暗所にて室温で２時間インキュベートした。混合物からの蛍光偏光シグナルの低下を測定することにより蛍光リガンドの置換を分析することによって、各化合物の結合を評価した。

実施例１〜３０は、このアッセイにおいてｐＩＣ_５０＞６．５のグルココルチコイド結合を有する。

ＮＦｋＢ活性のグルココルチコイド媒介トランスリプレッション（転写抑制）
ヒトＡ５４９肺上皮細胞を、ＮＦｋＢ依存性ＥＬＡＭプロモータの遠位領域の制御下で分泌型胎盤アルカリホスファターゼ遺伝子を含むように操作したが、この操作は、Ray,K.P.、Farrow,S.、Daly,M.、Talabot,F.及びSearle,N.、「Induction of the E-selectin promoter by interleukin 1 and tumour necrosis factor alpha,and inhibition by glucocorticoids（インターロイキン1及び腫瘍壊死因子αによるE-セレクチンプロモーターの誘導、並びにグルココルチコイドによる阻害）」、Biochemical Journal (1997) 328:707-15に記載されるように行った。

化合物をＤＭＳＯ中で溶媒和及び希釈し、アッセイプレートに直接移して、ＤＭＳＯの最終濃度が０．７％になるようにした。細胞（ウェル当たり４０Ｋ）を添加した後、プレートを１時間インキュベートし、続いて３ｎｇ／ｍｌのヒト組換えＴＮＦαを添加した。インキュベーションを１６時間続けた後、０．７容のアッセイ緩衝液（１Ｍジエタノールアミン、０．２８ＭＮａＣｌ、０．５ｍＭＭｇＣｌ_２に溶解させた１ｍｇ／ｍのｐ−ニトロフェニルホスフェート）を添加した後、４０５ｎｍにおける光学密度の経時変化を測定することによってアルカリホスファターゼ活性を測定した。用量応答曲線を作成し、この曲線からＥＣ_５０値を推定した。

実施例１〜３０は、このアッセイにおいてｐＩＣ_５０＞７を示す。
実施例１〜１３、１４Ｂ〜１６Ａ、１７〜２５及び２８は、このアッセイにおいてｐＩＣ_５０＞８を示す。

プロゲステロン受容体活性のアッセイ
Ｔ２２５フラスコ内の８０％集密度のＣＶ−１細胞をＰＢＳで洗浄し、０．２５％トリプシンを使用してフラスコから剥がし、ＳｙｓｍｅｘＫＸ−２１Ｎを使用して計数した。この細胞を、１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ、２ｍＭＬ−グルタメート及び１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ中で１４０個／μｌに希釈し、１０％ＰＲｂ−ＢａｃＭａｍ及び１０％ＭＭＴＶ−ＢａｃＭａｍによって形質導入した。７０ｍｌの懸濁細胞を、化合物を必要な濃度で含む白色Ｎｕｎｃ３８４ウェルプレートの各ウェルに分注した。２４時間後、１０μｌのＳｔｅａｄｙＧｌｏをプレートの各ウェルに加えた。プレートを暗所にて１０分間インキュベートしてからＶｉｅｗｌｕｘリーダーで読み取った。用量応答曲線を作成し、この曲線からｐＥＣ_５０値を推定した。

実施例１３〜２８は、このアッセイにおいてｐＥＣ_５０＜５．５を示す。

上記アッセイでの活性に従って好ましい又はより好ましい実施例を記載する上で、異性体の混合物（ラセミ体等）中の少なくとも１つの異性体、例えばエナンチオマーが記載した活性を有することは理解されるであろう。他方のエナンチオマーは、同様の活性を有するか、より低い活性を有するか、又は活性がないか、あるいは機能アッセイの場合には何らかのアンタゴニスト活性を有していてもよい。

明細書、及び添付の特許請求の範囲を通じて、特に断らない限り、単語「含む（comprise）」、並びに「含む（comprises）」及び「含んでいる（comprising）」などの変形は、記載した１つの整数若しくは工程又は整数群若しくは工程群を含めるが、他の整数若しくは工程又は整数群若しくは工程群を排除するものではないことが理解されるであろう。

本記載及び請求項が一部を構成する本出願は任意の後続出願に関する優先権の基礎として用いることができる。後続出願の請求項は、本明細書に記載されるいずれかの構成又は構成の組合せに向けることができる。それらは物、組成物、方法又は用途の請求項の形態をとることができ、例として、そして限定することなく、添付の請求項を含むことができる。

本出願に記載される特許及び特許出願は、参照として本明細書に組み入れるものとする。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

〔式中、
Ａは、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル又は５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルであり；
Ｒ^１は、フェニル、ピリジル又はチエニルであって、フェニル基は、フッ素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３から独立に選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、ピリジル基は、１個のフッ素基で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、メチル又はエチルである。〕
又はその生理学的に機能性の誘導体。
Ａが５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が１又は２個のフッ素基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
Ｒ^１が２，４−ジフルオロフェニルである、請求項３記載の化合物。
Ｒ^２がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
実施例１〜３０のいずれか１つに実質的に記載される化合物又はその生理学的に機能性の誘導体。
以下の化合物：
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−｛［（６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−｛［（６−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−｛［（６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル；
３−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸エチル；
３−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチル；
２−（｛［６−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール；
２−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−４−フルオロフェノール；
２−（｛［６−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール；
３−（４−｛［４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリル；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−２−（｛［６−エチル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
３−（４−｛［４−［２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ペンチル］アミノ｝−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチル；
又はその生理学的に機能性の誘導体。
以下の化合物：
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ペンタノール；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール（エナンチオマー２）；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール（エナンチオマー１）；
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−（｛［６−メチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−２−ペンタノール；
２−［３−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル］−４−フルオロフェノール；
又はその生理学的に機能性の誘導体。
以下の化合物：
１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−４−メチル−２−ペンタノール（エナンチオマー２）；
２−（｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−４−メチル−２−ペンタノール（エナンチオマー１）；
又はその生理学的に機能性の誘導体。
ヒト又は動物用医薬に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体。
関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー及び／又は鼻炎などの炎症及び／又はアレルギー状態を患う患者の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体。
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症及び／又は過敏性反応などの皮膚疾患を患う患者の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体。
関節リウマチ、喘息、アレルギー及び／又は鼻炎などの炎症及び／又はアレルギー状態を患う患者の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体の使用。
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症及び／又は過敏性反応などの皮膚疾患を患う患者の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体の使用。
炎症及び／又はアレルギー状態を患うヒト又は動物被験体の治療方法であって、有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体を、該ヒト又は動物被験体に投与することを含む方法。
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症及び／又は過敏性反応などの皮膚疾患を患うヒト又は動物被験体の治療方法であって、有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体を、該ヒト又は動物被験体に投与することを含む方法。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体と、１以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体とを混合して含む医薬組成物。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体、及び推進剤としてフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを含み、任意により界面活性剤及び／又は共溶媒を組み合わせて含んでもよい、医薬エーロゾル製剤。
推進剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８記載の医薬エーロゾル製剤。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体と、１以上の他の治療活性を有する薬物とを含む組合せ物。
治療活性を有する薬物がβ_２アドレナリン受容体アゴニストである、請求項２０記載の組合せ物。
治療活性を有する薬物がＰＤＥ４阻害剤である、請求項２０記載の組合せ物。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）のエポキシド：

〔式中、Ａは請求項１で定義されるとおりである。〕
と、式（ＩＩＩ）の４−アミノ−１−アリールピラゾロピリミジン：

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１で定義されるとおりである。〕
との反応を含む方法。
式（ＩＩＩ）の化合物：

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１で定義されるとおりである。〕
請求項２４記載の式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＶ）の１Ｈ−ピラゾロピリミジン−４−アミン：

〔式中、Ｒ^２は請求項１で定義されるとおりである。〕
と、式（Ｖ）のヨウ化アリール：

〔式中、Ｒ^１は請求項１で定義されるとおりである。〕
との反応；あるいは
（ｂ）式（ＶＩＩ）の４−シアノ−５−アミノピラゾール：

〔式中、Ｒ^１は請求項１で定義されるとおりである。〕
と、式（ＶＩＩＩ）のニトリル：

〔式中、Ｒ^２は請求項１で定義されるとおりである。〕
又は式（ＩＸ）のアミジン：

〔式中、Ｒ^２は請求項１で定義されるとおりである。〕
のいずれかとの反応
を含む方法。