TW200815360A - Novel compounds - Google Patents

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TW200815360A
TW200815360A TW096121030A TW96121030A TW200815360A TW 200815360 A TW200815360 A TW 200815360A TW 096121030 A TW096121030 A TW 096121030A TW 96121030 A TW96121030 A TW 96121030A TW 200815360 A TW200815360 A TW 200815360A
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enantiomer
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TW096121030A
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Heather Anne Barnett
Ian Baxter Campbell
Diane Mary Coe
Anthony William James Cooper
Graham George Adam Inglis
Haydn Terence Jones
Steven Philip Keeling
Simon John Fawcett Macdonald
Iain Mcfarlane Mclay
Philip Alan Skone
Gordon Gad Weingarten
James Michael Woolven
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Glaxo Group Ltd
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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

200815360 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於非類固醇糖皮質激素受體結合化合物及其製 備方法，關於含該化合物之醫藥組成物及該組成物之製備，關 5於中間產物及該化合物用於醫療藥物製備上之用途，特別是用 於治療炎症、過敏及/或自體免疫症狀。 【先前技術】 細胞核受體為一種結構上關於涉及調控基因表現之蛋白 質，類固醇荷爾蒙受體為此家族之子集合，其自然配位體一般 10 包含内源性類固醇，例如雌二醇（雌激素受體）、黃體酮（黃體 酮受體）及皮質醇（糖皮質激素受體）。人類製造之配位體對於 這些受體在健康上扮演重要角色，特別是使用糖皮質激素激動 劑於治療廣範圍之炎症症狀。 糖皮質激素經由至少二種細胞内機制在糖皮質激素受體 15 ( GR)發揮其作用，即交替活化（transactivation)及轉錄抑制 (transrepression )(詳見：Schacke，H·，Docke，W-D· & Asadullah， Κ·( 2002)尸Urmaco/ ⑽d 96 : 23-43 ; Ray, A·，Siegel 2〇 Jll : 2241·2246)。交替活化包括直接結合糖皮質激素受體至芙 因啟動子㈣特去氧核糖核酸（DNA)糖皮質 : (GREs)，通常並非總是增加下游基因產物之轉錄。二=顯
M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. ( 1995) Chest 107 ： 139S ； and Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. & Herrlich, P.( 1992)EMBO
現，其中 因子之相 200815360 互作用，特別是NFkB及API，導致抑制其前-轉錄活性（Schacke， H.5 Docke, W-D. & Asadullah, K. ( 2002 ) Pharmacol and 肋a 96:23-43;及 Ray，A·，Siegel，M.D·，Prefontaine，Κ·Ε· &Ray，P· ( 1995) C/^H07 : 139S)。許多包含於炎症反應之基 5因經由NFkB及API路徑被轉錄活化，因此經由糖皮質激素抑 制此路徑可解釋其抗炎症效果（詳見：Barnes，P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14 ： 436-441 ； and Cato, A.C· &
Wade，E· ( 1996)价18 : 371-378)。 儘管糖皮質激素在治療寬廣範圍之症狀上的效果，多數副 1 〇作用與内源性皮質醇病理性增加或使用外源性糖皮質激素有 、關，特別是全身興投與。其包含降低骨骼礦物質密度（Wong，C.A.， Walsh, L.J.? Smith, C.J. et al. ( 2000 ) Lancet 355 · 1399-1403 ) ^ 生長遲緩（Allen，D.B· (2000) 55 ·· suppl 62, 15-18)、皮 膚傷害（Pauwels，R.A·，Lofdahl，C.G·，Latinen，L.A· et al· ( 1999) 15 1948_1953)、白内障之生成（Cumming，R.G·，
Mitchell，Ρ· & Leeder，S.R· ( 1997) JMW 337 : 8-14)及 脂類及糖類代謝失調（Faul，J丄·，Tormey，W·，Tormey，V. & Burke， C.( 1998 )5M7 317: 1491;及 Andrews, R.C· & Walker，B.R.( 1999) 96 ·’ 513-523)。副作用嚴重至足以經常限制用於治療基 2〇本病症之糖皮質激素的劑量，導致降低治療效果。 已建議過於活化交替活化-GRE路徑可調節一些此等之副 作用（洋見 Schacke，H·，Docke，W-D· & Asadullah，K· (2002) 尸/iflrmaco/ JTierape⑽以9ό : 23_43)。與交替活化路徑相比 較，選擇性调控轉錄抑制路徑之糖皮質激素的發展因此對於副 7 200815360 作用治療指標可具钱優異之抗炎症，允許更㈣ 病患治療。此新等級之糖皮質激素可更有效地及 = 治療全範圍之現行糖皮質激素治療的疾病。 王 ； 10 15 現今已知糖皮質激素已證實有用於治療炎症、組織排斥、 自體免疫、例如白血病及淋巴瘤之不同惡性腫瘤、庫興氏徵候 群、風濕熱、結節狀多發性動脈炎、肉牙腫性多發性動脈炎、、 骨髓細胞株之抑制、免疫增殖/細胞凋亡、ΗΡΑ軸抑制及碉節、 鬲皮質醇血症、Thl/Th2細胞因子平衡之調節、慢性腎病、高血 鈣症、高血糖症、急性腎上腺機能不全、慢性初級腎上腺:能 不全、二級腎上腺機能不全、先天腎上腺增生、腦水腫、血: 板減少、Little氏徵候群、炎症性頭皮脫髮、脂層炎、牛皮癖、 圓盤狀紅斑性狼瘡、癌症性囊腫、特異性過敏性皮膚炎、壞症 性版皮病、哥常性天范瘡、大水疮性類天疱瘡、皮肌炎、姓娠 疱疹、嗜伊紅性肌膜炎、再發性多處軟骨炎、炎症性血管炎、 類肉瘤病、Sweet氏症、第1蜇反應性麻瘋病、毛細血管瘤、接 觸性皮膚炎、特〜異性過敏性皮膚炎、扁平苔癬、脫皮性皮膚炎、 結節狀紅斑、痤瘡、多毛症、中毒性表皮組織壞死分解、多形 紅斑及皮膚T細胞淋巴瘤。 糖皮質激素特別用於涉及全身性炎症之疾病狀況，例如炎 20症性腸病、結節狀多發性動脈炎、Wegener氏肉牙腫病、巨大細 胞動脈炎、類風濕性關節炎、化骨性關節炎、季節性鼻炎、過 敏性鼻炎、血管運動神經性鼻炎、蓴麻疹、血管神經性水腫、 慢性阻塞性肺病、氣喘、腱炎、黏液囊炎、Crohn氏症、潰瘍性 結腸炎、自體免疫慢性主動性肝炎、器官移植、肝炎及肝硬化。 8 200815360 糖皮質激素亦以被使用作為免疫 復原及組織治療藥劑。 ”1、抑制劑，及作為傷口 許夕在中樞神經系統（CNS )病理與μ扣 症狀通常以高劑量之糖"激 '關鍵構成為炎症的 這些高劑量是因為,m 、 ” /σ療。必須了解，起初m 里^為_醇藥劑經 肝、初而要 因此，必須達到高全身性濃度以便在由腦積極移除， 較傾向分佈至腦的藥劑可在 =治療劑量。顯示 的降低全身性財"+負擔，^ ^些轉濃度，而明顯 身性效果的風險（例如骨質疏鬆、糖=已知的糖皮質激素全 重量增加）。 Λ '良病、肌病、皮膚變薄及 可€明有價值路徑 15 20 Α⑽候群、全身性紅斑性狼瘡、急性或慢性SJOgren Alzheimer氏症、神經系統之贅瘤性 神經根病、 及惡性腦膜炎、及抽 、/、沔匕括細膜瘤、淋巴瘤 對於找尋i仙沾及大細相^，例如梗塞形成後（中風）。 要。 …、、、、。合糖皮質激素受體之化合物之需求仍有需 【發明内容】 在一具體例中，本發明提供式⑴化合物： · 200815360
* =掌性中心 其中 R:選自3氫、曱基、乙基及厶氟乙基； •5 R2及R3各自獨立選自漠、氯、氟、_CHF2、_CF3及-〇CHF2、或 ，R g_s〇2CH3 且 R3 為氫； n為選自0、1及2之整數， 當η為1時，x選自氣及氟，且 當η為2,各X為氟； 1〇及其鹽類及溶劑化物（ 在其他具體例中，
下文為“本發明化合物’’）。 本發明提供式（ΙΑ)化合物： 0Α) 200815360 其中 R1選自氫、甲基及乙基；且 當R1為氫或甲基時，R2及R3各自獨立選自氯及氟，或 當R1為乙基時，R2及R3各自獨立選自氯及氟，或R2為-S〇2CH3 5 且R3為氳； 3 及其鹽類及溶劑化物。 式（I)化合物各含有掌性中心，且有二種各式G)化合物 之對映異構物。 10 15 本文所使用之對映異構物丨及對映異構物2 —詞係指式（1) 化合物之對映異構物，其根據使用本文所述掌性層析法之洗提 項序對映異構物1係指最先洗提出之對映異構物，而對映異 構物2係指第二洗提出之對映異構物。 ^热悉技術者將可理解，雖然在層析上之絕對保留時間可改 變，當使用相同管柱及條件時，洗提剩餘物之順序相同。然而， 使用不同層析管柱及條件可變更洗提順序。 、 1、怂技術者將可理解，至少一異構物（例如外消旋臨 物)具有所述之活性’其他異構物可具有相似； 幸父）活性、無活性，或在魏性分析巾可具有—躲抗劑 在：：異構物之混合物較佳’例如外消旋混合物。因此 鹽1具_中’式⑴化合物騎輪合物（外消旋 或者是，單—對映異構物較佳，例 在本發明—具體例中，式（I)化合物為對昧二構物1。因此， 明其他具體例，式⑴化合物為對映異構物2、祕1。在本發 20 200815360 者將可理解’關於式⑴化合物，其中由於芳族 二，芳2基·雜鍵之旋轉變得較不容易，例如當Rl 二扩二二％ ’R為氣且r3為氟’可發現不對稱軸，因此引 的ί二二構現象（atrGpiSGmerism)至化合物’並產生可能 即旋轉對映異構物1 ’對映異構物1 (雖 對映異構物2 (A1E2);旋轉對映異構物2， (A2E2VI1 1 (A2E1);及旋轉對映異構物2，對映異構物2 人於、言此。異構物或立體異構物生物活性之任何說明應被包 ,二"\疋τ對映異構物。熟悉技術者將可理解，其並非為1 : t歹|之旋轉對映異構物’此比例可根 15 20 ，者將可進一步理解’關於式⑴：合：二 代：C (〇) -NRl鍵附近之旋轉受到限制，例如當 構物生^性2^^’==旋轉°關於異構物或立體異 術者將可理解，錢旋轉㈣物。熟悉技 據互變之半生期改變。’、’、 敎㈣異構物’此比例可根 本文所使用之“立體異構物，，及“ 上 物、旋轉對映異構物及/或旋轉異構物構物m含對映異構 夂為糖皮該素受體結合劑。因此，其已發現 j⑴化δ物至少-種可能之·異構物結合至糖皮質激素 此外，其顯示各式（1)化合 具有糖皮f崎㈣_鮮性。㈣映異構物 種了此之對映異構物可雜㈣㈣素受體。本文所使用之 12 200815360 调控劑’’一詞係指結合至糖皮質激素受體之化合物，並作為糖 皮質激素受體之激動劑、部分激動劑或拮抗劑。 本發明化合物可提供糖皮質激素受體之激動作用。 5 10 15 此外，在保持轉錄抑制活性同時降低交替活化活性方面， 其顯示一些式（I)化合物一或多種可能之對映異構物具有有利 的選擇性。相信這些觀察資料表示本發明化合物提供具有較少 或較小不劇烈的副作用之抗炎症特性。 某些本發明化合物可顯示分布至大腦的傾向，顯示較高分 布至大腦傾向的藥劑可使CNS中達到治療濃度，且明顯降低^ 身性糖皮質激素負擔，結果降低已知糖皮質激素全身性效果的 風險（例如骨質疏鬆、糖尿病、肌病、皮膚變薄及重量增加）。 广具體例中，R1選自氫、甲基及乙基。在另一具體曰例中， 選自.甲基及乙基。在另-具體例中，Ri選自氯及乙基。 一具體例中，R1為氫。在其他具體例中，Rl為乙基。 在一具體射，當Rl為氫或甲基時，R2及R3各自獨立 自氯及氟。在其他具體例中，當RI為乙基時，R2&R3各自 立選自氯及氟，或R2為-S〇2CH3，且R3為氫。 〇 在-具體例中’R2及自為氯。在另一具體例中， R各為在另-具體例中，r2為氯且r3為氟。在另一 夂:、’ R為-S02CH3且R3為氫。在另一具體例中，“及 口為溴。在其他具體例中，R2為溴且R3為氯。 在-具體例中，R2為氟且R3為演。在另一具 $氣且R3為_0CHF2。在另一具體例中，尺2及r3皆為咖』 在另一具體例中，R2及R3各自獨立選自氣、氯、演、_〇i 13 200815360 及-CHF2。在其他具體例中，R2為氟且R3為-〇chf2。 在一具體例中，η為1。 在-具體财’當！！為丨時，Χ為氟。在其他具體例中， 氟位於苯基環上之對位。 必須了解，本發明涵蓋下文所述取代基之所有組合。
* =掌性中心 ^其他具體例中，本發明提供式（IB)化合物： 其中 10 R1選自氫及乙基； R2及R3各自獨立選自氟、氯、溴、_〇CHF2及-CHF2 ;及 其鹽類及溶劑化物。 在一具體例中，式（I)化合物為： 5-胺基-N-(2-{[[(2,6_二氯苯基）羰基](甲基）胺基]甲基}_3,3,3-l5 三氟-2-羥基丙基）-1— (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺； 5-胺基-N_( 2-{[[( 2,6_二氯苯基）羰基](曱基）胺基]曱基卜3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-曱醯胺（對映異 構物1); 5-胺基·Ν_ (2-{[[(2,6-二氣苯基）幾基](曱基）胺基]曱基}_3,3,3- 14 200815360 三氟-2-羥基丙基）-1- (4_氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺（對映異 構物2); 5-胺基-N_(2-{[[(2,6-二氯苯基）羰基](乙基）胺基]曱基卜3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺； 5 5-胺基_N-(2-{[[(2,6-二氯苯基）羰基](乙基）胺基]曱基}-3,3,3- 三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺（對映異 構物1); 5-胺基-N-(2_{[[(2,6-二氯苯基）羰基](乙基）胺基]甲基卜3,3,3_ 三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺（對映異 ίο構物2); 5-胺基-Ν-[2· ( {[ (2,6-二氯苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,3_三氟 -2-羥基丙基]-1- (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺； 5-胺基-Ν-[2- ( {[ (2,6-二氯苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3-三氟 -2-羥基丙基]-1-(4-氟苯基）-1Η-吼唑冰甲醯胺（對映異構物1 ); 15 5-胺基-Ν-[2_ ( {[ (2,6-二氯苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3-三氟 -2-羥基丙基]小（4·氟苯基）-1Η-吡唑-4-曱躔胺（對映異構物2); 5-胺基-N_(2-{[[(2j_6-氟苯基）羰基](乙基）胺基]曱基卜3,3,3-二氟-2-每基丙基）-1- (4-氟苯基）-1Η-σΛσ坐-4-甲酿胺； 5-胺基-Ν-(2_{[[(2_氯-6-氟苯基）羰基](乙基）胺基]甲基}_3,3,3-20 三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺（對映異 構物1); 5-胺基-Ν-(2-{[[(2-氣-6-氟苯基）羰基](乙基）胺基]甲基}-3,3,3_ 三氟_2_羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-曱醯胺（對映異 構物2); 15 200815360 5-胺基-N-( 2-{[[( 2,6_二氟苯基）叛基](乙基）胺基]曱基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）比唑-4-甲醯胺； 5_胺基-N-(2-{[[(2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基]甲基}-3,3,3-二敦-2-經基丙基）-1- (4-默苯基）-1Η-σ比唾-4-曱酿胺（對映異 5 構物1 ); 5_胺基-Ν·(2_{[[(2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基}甲基}-3,3,3_ 三氟-2-羥基丙；^) -1- (4·氟苯基）-1Η-吡唑-4-曱醯胺（對映異 構物2); 5-胺基_N-[2- ( {[ (2,6_二氟苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3-三氟 $ I羥基丙基]-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺； • 5,基-Ν-[2· ( {[ (2-氣-6-氟苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3-三 氟-2-羥基丙基]-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-曱醯胺； 基县[2_ ({[ (2_氯各氟苯基）羰基}胺基}甲基）_3,3,3_三 氟-2-羥基丙基>1- (4-氟苯基）-1Η^比唑-4-曱醯胺（對映異構物 15 1 ); 、5-胺基-N_[2- ({[ (2-氣-6-氟苯基）羰基}胺基}甲基）-3,3,3_三 氟經基丙基]-1- (4_氟苯基）_1H-吡唑-4-甲醯胺（對映異構物 2)； 胺基-N-(2-{[[(2,6-二氟苯基）羰基](甲基）胺基]甲基卜3,3,3-二氟-2-羥基丙基）(4_氟苯基）_1H-吡唑_4_曱醯胺； 胺基-N-( 2-{[[( 2-氯-6-氟苯基）羰基](曱基）胺基]甲基}-3,3,3_ 二敦-2·經基丙基）_〗_ (4_氟苯基）_m·吡唑冰甲醯胺； 5、胺基-Ν-{2-[(乙基{[2-(甲基磺醯基）苯基]羰基}胺基）甲 基]-3,3,3-三氟-2-羥基丙基卜ι_ (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺； 16 200815360 5-胺基-N-{2-[.(乙基{[2-(甲基磺醯基）苯基]羰基}胺基）曱 基]-3,3,3-三氟-2-羥基丙基卜1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺 (對映異構物1); 5-胺基-N-{2-[(乙基{[2-(甲基磺醯基）苯基]羰基}胺基）甲 5基]_3,3,3-三氟-2-羥基丙基}小（4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺 (對映異構物2); 5-胺基-N-[2- ( {[ (2,6-二溴苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3_三氟 -2-羥基丙基]-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺； 5_胺基-N_[2- ( {[ (2,6_二溴苯基）羰基]胺基}曱基）-3,3,3-三氟 10 羥基丙基]小（屯氟苯基）-1Η-吡唑-4-曱醯胺（對映異構物1); 5-胺基( {[ (2,6-二溴苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3-三氟 -2-經基丙基]小（4-氟苯基）_1H_吡唑_4-甲醯胺（對映異構物2); I胺基_N-[2- ( {[ (2-溴—6-氯苯基）羰基]胺基}曱基）-3,3,3-三 敦-2胃經基丙基]小（‘氟苯基）_1Η_吡唑_4_甲醯胺； 15 胺基-{[ (2-溴-6-氯苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3-三 氣-2-經基丙基]-丨_ (4_氟苯基）_1Η_吡唑_4_甲醯胺（對映異構物 1)； ^胺基專[2_ (乜（2_溴_6_氣苯基）羰基]胺基}甲基）·3,3,3-三 氣-2—每基丙基^1- (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-曱醯胺（對映異構物 20 2); ^胺基_Ν-[2- ( {[ (2-溴冬氟苯基）羰基]胺基}曱基）_3,3,3 一三 氟-2-羥基丙基]·；μ (4_氟苯基） -1H-吡唑-4-甲醯胺； 5:胺基-N-[2- ( {[ (2-溴_6_氟苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,3_三 氟2 I基丙基](4·氟苯基）-1H-吼唑-4-甲醯胺（對映異構物 17 200815360 ο ； 5·胺基善[2_ ( {[ (2-溴_6_氟苯基）羰基]胺基}曱基）-3,3,3-三 氟-2-羥基丙基]_1_ (4-氟苯基）-1H-吼唑-4-曱醯胺（對映異構物 2)； 5 5-胺基_N_(2_{[({2-氯_6_[(二氟曱基）氧基]苯基淡基）胺基] 甲基}_3,3,3_三氟-2-羥基丙基）-1— (4-氟苯基）-1H』比唑-4-甲醯 胺； 5-胺基善（2-{[( {2-氯-6-[(二氟甲基）氧基]苯基}幾基）胺基] 曱基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）—1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯 1〇胺（對映異構物1); 5_胺基善（2-{[ ( {2-氯-6-[(二氣曱基）氧基]苯基}幾基）胺基] 曱基}-3,3,3-三氟·2-羥基丙基）-1- (4·氟苯基）-1H-吡唑4-曱醯 胺（對映異構物2); 5-胺基-Ν-{2-[( {[2,6-雙（三氟曱基）苯基]羰基}胺基）甲基]-3,3,3-15三氟羥基丙基}-1- (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺； 5-胺基-Ν-{2-[( {[2,6-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）曱基]_3,3,3-― 三氟-2-羥基丙基}_1_ (4-氟苯基）-1Η·吡唑4-甲醯胺（對映異構 物1 ); 5-胺基-Ν-{2-[( {[2,6-雙（三氟甲基）苯基]羰基}胺基）曱基]-3,3,3- 20三氟羥基丙基(4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺（對映異構 物2); 5-胺基_1^(2_{[[(2-溴_6-氯苯基）羰基](甲基）胺基]曱基}-3,3,3_ 三氟-2-經基丙基）-1- (4-氟苯基）-1Η-吼。坐-4-曱醯胺； 5_胺基_Ν- (2-{[[ (2,6-二氟苯基）羰基](2_氟乙基）胺基]甲 18 200815360 基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1-(4-氟苯基）_1^1-吼峻-4-甲醯胺； 5-胺基-1-(4-氟苯基）善{3,3,3-三氟-2_[((2-氟乙基）{[2_氟-6- (三氟曱基）苯基]羰基}胺基）曱基]-2-羥基丙基卜ih-°比唑-4-甲醯胺； 5 5-胺基小（4-氟苯基）-N-{3,3,3-三氟-2-[ ( {[2-氟-6-(三氟曱基） 苯基]幾基}胺基）甲基]-2-經基丙基}-111·^比唾-4-甲酸胺； 5-胺基-1- ( 4-氟苯基）_N-{3,3,3-三氟-2-[ ( {[2-氟·6-(三氟甲基） 苯基]獄基}胺基）甲基]-2-經基丙基}-111^比嗤-4-曱醯胺（對映 異構物1); 1〇 5-胺基-1- (4-氟苯基）-Ν-{3,3,3-三氟-2-[ ({[2-氟-6_5 (三氟甲 基）苯基]羰基}胺基）甲基]-2-羥基丙基丨-ΙΗ-吼唑-4-甲醯胺（對 、 映異構物2); 5_胺基善（2-{[ ({2,6-雙[(二氟甲基）氧基]苯基}羰基）胺基] 曱基}-3,3,3_二氣-2_經基丙基）-1- (4-氣苯基）_ 1 比吐-4-甲臨 15 胺； 、5-胺基-1- ( 4-氟苯基）-N- ( 3,3,3-三氟-2-{[{[2-氟-6-(三氟甲基） 苯基]羰基}(甲基）胺基]甲基}-2-羥基丙基）-1H-吼唑-4-甲醯 胺； 5-胺基·Ν- (2_{[{[2,6-雙（三氟甲基）苯基]幾基}(曱基）胺基] 2〇曱基卜3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1· (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯 胺； 5-胺基-Ν-{2-[(乙基{[2-氟-6-(三氟甲基）苯基]羰基}胺基）甲 基]-3,3,3-三氟-2-經基丙基}-1· (4-氟苯基）-1Η-吼唾-4-甲酸胺； 5-胺基-Ν-(2-{[[(2-溴·6·氯苯基）羰基](乙基）胺基]曱基卜3,3,3· 19 200815360 三氟-2-輕基丙基）-1- (4-氟苯基）-1H-吼嗤-4-甲驢胺； 5-胺基-N- (2-{[ ( {2-氯-6-[(二氟甲基）氧基]苯基}羰基）（乙 基）胺基]曱基}3,3,3-三氟-2-羥基丙基）]_ (4-氟苯基）-1H』比 唑-4-甲醯胺； 5 5-胺基-N_(2-{[( {2,6-雙[(二氟曱基）氧基]苯基}羰基乙基） 胺基]甲基}-3,3,3·三氟-2-羥基丙基）小（4-氟苯基）-1H』比唑冰 甲醯胺； 5-胺基-N- (2-{[{[2,6-雙（三氟曱基）苯基]羰基}(乙基）胺基] 甲基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）_ι_ (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-曱醯 ίο 胺； 5-胺基-N- (2-{[[ (2,6-二氯苯基）羰基](2-氟乙基）胺基]甲 基}-3,3,3-二氟-2-¾基丙基）小（4-氧苯基）- 甲醯胺； 5-月女基-N- (2-{[[ (2-氯·6-氟苯基）幾基](2-敦乙基）胺基]曱 基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）小（4-氟苯基）-ΐΗ-吼唑-4-甲醯胺； 15 5-胺基-Ν- (2-{[[ (2-溴-6-氯苯基）羰基](2-氟乙基）胺基]甲 基}-3,3,3-二默1-2-經基丙基）_1-(4-氣苯基）-11^比唾-4-曱酿月安； 5-胺基-Ν- (2-{[ ( {2-氯-6_[(二氟甲基）氧基]苯基}羰基）（2_ 氟乙基）胺基]甲基}-3,3,3-三氟-2-經基丙基）-1-(4-氟苯基）-11^- 口比唑4-甲醯胺； 20 5-胺基-Ν- (2_{[ ( {2,6-雙[(二敦曱基）氧基]苯基}羰基）（2_氟 乙基）胺基]曱基}-3,3,3-三氟-2-經基丙基）-1- (4-氟苯基）-1Η_ π比唑_4_甲醯胺； 5-胺基小（3,4-二氟苯基）-Ν-(2_{[[(2,6-二氟苯基）羰基](乙 基）胺基]曱基}-3,3,3-三氟-2·經基丙基）-1Η_σ比唾冰甲醯胺； 20 200815360 5-胺基小（2,4-二氟苯基）-N- (2-{[[ (2,6-二氟苯基）羰基](乙 基）胺基}曱基}-3,3,3-三氟_2_經基丙基）甲醯胺； 5-胺基小（3,5-二氟苯基）·Ν_ (2-{[[ (2,6-二氟苯基）羰基](乙 基）胺基]甲基}-3,3,3-三氟-2-經基丙基）-1Η_σ比哇冰甲酿胺； 5 5-胺基小（2,5-二氟苯基）_Ν- (2-{[[ (2,6-二氟苯基）羰基](乙 基）胺基]甲基}3,3,3-三氟-2-經基丙基）-1Η』比唾-4-甲贐胺； 5-胺基-1- (2,6-二氟苯基）-Ν_ (2-{[[ (2,6-二氟苯基）羰基](乙 基）胺基]甲基}·3,3,3-三氟-2-經基丙基）甲醯胺； 5-胺基( 2-{[[( 2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基]甲基卜3,3,3_ ίο三氟-2-羥基丙基）-1- (3-氟苯基）-1Η-吡唑-4-曱醯胺； 5-胺基小（4-氯苯基）(2_{[[ (2,6•二氟苯基）羰基](乙基） 胺基]甲基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺； 5-胺基小（2-氯苯基）_Ν_ (2_{[[ (2,6_二氟苯基）羰基](乙基） 月女基]甲基卜3,3,3-二鼠-2-經基丙基）-1Η-Π比峻-4-甲酿胺； 15 5-胺基小（3-氯苯基）| (2_{[[ (2,6_二氣苯基）羰基](乙基） 胺基]甲基}3,3,3-三氟羥基丙基）_ΐΗ_吡唑_4_甲醯胺； 5-胺基·Ν-(2-{[[(2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基]甲基卜3,3,3_ 三氟-2-羥基丙基）(2_氟苯基）_1Η_吡唑_4_曱醯胺； 5-胺基-Ν_{2_[( {〇雙（二氟甲基）苯基機基}胺基）曱基]_3,3,3_ 20三氟羥基丙基卜L (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺； 5-胺基善{2-[( {[2,6-雙（二氣曱基）苯基操基}胺基）曱基]_3,3,3_ 二氟-2-羥基丙基卜ι_ (孓氟苯基）_1Η_吡唑_4_甲醯胺（對映異構 物1); 5-胺基善{2-[( {[2,6-雙（二氟甲基）苯基機基}胺基）曱基]_3,3,3_ 21 200815360 二亂-2-經基丙基}-1- (4-氣苯基）-1Η-ϋ比唾-4-曱酸胺（對映異構 物2 ); 5-胺基-Ν- {2-[ ( {[2-氯-6-(二氣甲基）苯基]幾基}胺基）甲 基]-3,3,3-三敗-2-經基丙基卜1-(4-氟苯基）-1Η-°比哇-4-甲酸胺； 5 5-胺基-N-{2-[ ( {[2-氯-6-(三氟曱基）苯基]羰基}胺基）甲 基]-3,3,3-三氟2-羥基丙基}-1-(4-氟苯基ΜΗ』比唑-4-曱醯胺（對 映異構物1); 5-胺基-N-{2-[ ( {[2-氯-6-(三氟曱基）苯基]羰基}胺基）甲 基]_3,3,3_二亂-2-輕基丙基}-1- (4-氣苯基）-1Η·ϋ比唾-4-曱酿胺 1〇 (對映異構物2); 5-胺基-Ν-{2-[ ( {[2-溴-6-(三氟曱基）苯基]羰基}胺基）曱 基]-3,3,3-二氟-2-每基丙基}_1- ( 4-氣苯基）嗤-4-甲酿胺； 5-胺基-Ν-{2-[ ( {[2-溴-6-(三氟曱基）苯基]羰基}胺基）甲 基]-3,3,3-三氟-2-經基丙基}-1- (4-敦苯基）-1Η_σ比唾-4-曱酿胺 (對映異構物1); 5-胺基-Ν-{2-[ ( {[2-溴-6-(三氟曱基）苯基]羰基}胺基）甲 基]-3,3,3-三敦-2_經基丙基}-1- (4-氟苯基）-ΐΗ-σ比嗤-4-甲酸胺 (對映異構物2); 5-胺基-Ν-(2-{[( {2-[(二氟曱基）氧基]氟苯基}羰基）胺基] 20曱基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）小（4-氟苯基）-1Η-。比唑-4-曱醯 胺； 5_胺基(2_{[ ( {2_[(二氟曱基）氧基>6_氟苯基}羰基）胺基] 曱基}-3,3,3-三氟-2-經基丙基）-1- (4-氟苯基）_111-°比唾-4-曱酿 胺（對映異構物1); 22 200815360 5-胺基善（2_{[ ( {2-[(二氟曱基）氧基]-6-氟苯基}羰基）胺基] 甲基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯 胺（對映異構物2);或 其鹽或溶劑化物。 5 在另一具體例中，式（I)化合物為： 5-胺基_：^[2- ( {[ (2,6-二氯苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,3_三氟 -2·羥基丙基]-1- (4-氟苯基）-1H-吼唾-4-曱醯胺； 5-胺基_柯2-({[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基}曱基）_3,3,3-三氟 -2-輕基丙基]-1-( 4-氟苯基）-iH-吼唾-4-甲酸胺（對映異構物1 ); ίο 5-胺基-N_[2- ( {[ (2,6-二氯苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,3_三氟 -2-經基丙基]-1-( 4-氟苯基）-iH-吡唑-4-曱醯胺（對映異構物2); 5-胺基以-(2-{[[(2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基]甲基}_3,3,3_ 三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）_ih-吡唑-4-曱醯胺； 5-胺基_N-(2-{[[(2,6-二氟笨基）羰基](乙基）胺基]甲基}_3,3,3-l5 三氟羥基丙基）_1_ (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺（對映異 構物1); Λ 5-胺基-^^。-{[[(^乂二氟苯基：羰基^乙基“安基”基}-^ 三氟-2-羥基丙基）_1_ (4-氟苯基）_1Η_吡唑-4·曱醯胺（對映異 構物2); " 20 5-胺基-Ν42_ ( {[ (2_氣-6-氟苯基）羰基]胺基}曱基）_3,3,3-三 氟-2-經基丙基]_1_ (4_氟苯基）_1Η_吡唑-4-曱醯胺； 5-胺基_Ν-[2· ( {[ (2-氯-6-氟苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,3_三 氟-2-經基丙基]_1_ (4·氟苯基）_1Η_π比唑_4_曱醯胺（對映異構物 23 200815360 胺基善[2- ( (2·氯冬氟苯基）幾基]胺基}曱基）-3,3,3-三 氟-2·羥基丙基](4_氟苯基）_1H_吡唑甲醯胺（對映異構物 2)； 5:胺基善[2-({[(2务6-氟苯基）罗炭基]胺基}甲基）-3,3,3-三 5氟-2-經基丙基;(4-氣苯基）比唾冰甲醯胺； 5:胺基-N-[2_ ( {[ (2_溴_6_氟苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,3•三 氣-2-經基丙基](本氟苯基）比唑甲醯胺（對映異構物 1)； 5-胺基-N_[2_ ( {[ (2_溴_6_氟苯基）羰基]胺基丨曱基）_3,3,3_三 1〇氟_2_羥基丙基>1-(4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺（對映異構物 2)； 5-胺基-N- (2-{[ ( (2-氯_6_[(二氟甲基）氧基]苯基}羰基）胺基] 甲基卜3,3,3-三氟-2-羥基丙基）+ (4-氟苯基）-1H-吼唑-4-曱醯 胺； I5 5-胺基(2-{[ ( {2_氣_6_[(二氟曱基）氧基]苯基}羰基）胺基] 曱基}_3,3,3_三氟-2-羥基丙基）小（4-氟苯基） -1H-吼唾-4-甲隨 胺（對映異構物1); 5-胺基(2-{[ ( {2-氯-6-[(二氟曱基）氧基]苯基}羰基）胺基} 曱基卜3,3,3-三氟-2-羥基丙基）_1_ (4-氟苯基）-1H-吡唑·4-曱醯 2〇胺（對映異構物2); 5-胺基-Ν-{2-[( {[2,6_雙（二氟曱基）苯基]羰基}胺基）甲基>3,3,3-二氟-2-輕基丙基}小（4-氟苯基）甲酿胺； 5-胺基-Ν_{2-[( {[2,6-雙（二氟曱基）苯基機基}胺基）甲基]-3,3,3-三氟-2-羥基丙基}-1_ (4-氟苯基）-1Η-吼唑-4-甲醯胺（對映異構 24 200815360 物1 ); 5-胺基_N-{2-[( {[2,6-雙（二氟曱基）苯基]幾基}胺基）曱基]-3,3,3-三氟-2-羥基丙基卜1- (4-氟苯基）-1H-吼唑-4-曱醯胺（對映異構 物2); 5 5_胺基-N-(2-{[({2-[(二氟曱基）氧基]冬氟苯基}羰基）胺基] 甲基}_3,3,3_三氟-2-羥基丙基）小（4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯 胺； 5-胺基_N-(2-{[ ( {2-[(二氟甲基）氧基]_6_氟苯基}羰基）胺基] 甲基}_3,3,3·三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1H·-比唑-4-曱醯 1〇胺（對映異構物1); 5-胺基-N-(2-{[( {2_[(二氟甲基）氧基]_6_氟苯基}幾基）胺基] 甲基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）_1_ (4_氟苯基）-III·-比唑-4-甲醯 胺（對映異構物2);或 其鹽或溶劑化物。 15 在另一具體例中，式（I)化合物為： 飞 5_胺基-N-[2- ({[ (2,6-二氯苯基）羰基]胺基}曱基）-3,3,3-三氟 -2-經基丙基]-1- (4-氟苯基）-111-°比唾-4-曱醯胺； 5-胺基_N-[2_ ( {[ (2,6-二氯苯基）羰基]胺基}甲基）·3,3,3-三氟 -2_羥基丙基]_ι_(4-氟苯基）-1Η-吼唑-4-曱醯胺（對映異構物1 ); 2〇 5-胺基_Ν_[2_ ( {[ (2,6_二氯苯基）羰基}胺基丨甲基）_3,3,3_三氟 -2-羥基丙基]小（4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-曱醯胺（對映異構物2)·， 或 其鹽或溶劑化物。 在其他具體例中，式（I)化合物為： 25 200815360 5-胺基-N-[2- ( {[ (2,6-二氣苯基）羰基]胺基}曱基）-3,3,3-三氟 -2·羥基丙基]-1-( 4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺（對映異構物2); 或 其鹽或溶劑化物。 5 在另一具體例中，式（I)化合物為： 5-胺基-N-(2-{[[(2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基]甲基卜3,3,3-三氟-2-經基丙基）-1· (4-氟苯基）-111-吼唾-4-曱酿胺； 5-胺基( 2-{[[( 2,6-二氟苯基）幾基](乙基）胺基]甲基}-3,3,3_ 二氣-2-赵基丙基）-1- (4-敦苯基）-1Η-σ比σ坐-4-甲酿胺（對映異 1〇構物1 ); 5-胺基-Ν-( 2-{[[( 2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基]甲基}_3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺（對映異 構物2);或 其鹽或溶劑化物。 15 在另一具體例中，式（I)化合物為： 5-胺基_队（2-{[[(2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基]曱基}-3,3,3_ 二氟-2-經基丙基）-ΐ_ (4-氟苯基）_1Η_吡唑-4-曱醯胺（對映異 構物2 );或 其鹽或溶劑化物。 20 在另一具體例中，式（I)化合物為： 5:胺基-Ν-[2- ( {[ (2_氯_6_氟苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,弘三 氟羥基丙基](4-氟苯基） -111-°比嗤-4_曱酿胺； 胺基_Ν_[2_ ( {[ (2_氣各氟苯基）羰基]胺基}曱基）_3,3,3-三 敦-2-!基丙基卜丨·（4_氟苯基）_1Η_吡唑_4_曱醯胺（對映異構物 26 200815360 5-胺基-N-[2_ ({[ (2-氯-6-氟苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3_三 氟-2-羥基丙基]-1- (4-氟苯基）·1Η·吡唑-4-甲醯胺（對映異構物 2);或 5 其鹽或溶劑化物。 在另一具體例中，式（I)化合物為： 5·胺基({[ (2_溴_6·氟苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,3-三 氟_2_羥基丙基]-1- (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺； 5_胺基_Ν-[2_ ( {[ (2_溴-6-氟苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3-三 1〇氟-2-羥基丙基]-1- (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-曱醯胺（對映異構物 1)； 5-胺基_Ν_[2- ( {[ (2-溴-6-氟苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3-三 氟經基丙基](4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-曱醯胺（對映異構物 2 );或 15 其鹽或溶劑化物。 在另一具體例中，式（I)化合物為： 5-胺基-Ν-(2-{[ ( {2_氯_6_[(二氟甲基）氧基]苯基}羰基）胺基] 甲基卜3,3,3-三氟-2-羥基丙基）_；[_ (4-氟苯基）-ΐΗ-η比唑-4-曱醯 胺； 2〇 5-胺基-N-(2_{[({2-氯[(二氟曱基）氧基]苯基}羰基）胺基] 甲基卜3,3,3-三氟-2-羥基丙基）小（4-氟苯基）_1H-吡唑-4-曱醯 胺（對映異構物1); 5-胺基-N- (2-{[ ( {2-氣[(二氟曱基）氧基]苯基}羰基）胺基] 甲基卜3,3,3·三氟-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1H-吼唑-4-曱醯 27 200815360 胺（對映異構物2);或 其鹽或溶劑化物。 在另一具體例中，式（I)化合物為： 5_胺基_N-{2-[ ( {[2,6-雙（二氟甲基）苯基}羰基}胺基）甲 5基]_3,3,3_三氟羥基丙基}-1_ (4-氟苯基）-1Η-°比唾_4_甲醯胺； 5-胺基_Ν-{2-[( {[2,6-雙（二氟甲基）苯基機基}胺基）甲基]_3,3,3· 三敦-2-羥基丙基卜1_ (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲醯胺（對映異構 物1); 5-胺基-Ν-{2-[( {[2,6-雙（二氟甲基）苯基]羰基}胺基）曱基]_3,3,3_ ίο三氟-2-羥基丙基}-1_ (4_氟苯基）_1Η_吡唑-4-甲醯胺（對映異構 物2);或 其鹽或溶劑化物。 在其他具體例中，式（I)化合物為： 5-胺基(2-{[ ( {2-[(二氟曱基）氧基]_6_氟苯基丨羰基）胺基] 15甲基卜3,3,3·三氟士羥基丙基）小（4-氟苯基） -1Η-吼唾-4-甲酿 胺； 、 5-胺基-Ν- (2-{[ ( {2-[(二氟曱基）氧基]_6_氟苯基}羰基）胺基] 甲基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）_1_ (4-氟苯基） -1Η·。比口坐-4-曱酿 -胺（對映異構物1); 2〇 5-胺基-Ν-(2-{[({2-[(二氟甲基）氧基]_6_氟苯基}羰基）胺基] 甲基卜3,3,3-三氟-2·羥基丙基）小（4-氟苯基）吡唑冰曱醯 胺（對映異構物2);或 其鹽或溶劑化物。 本發明之一具體例包含式（〇化合物及其鹽類及溶劑化 28 200815360 物。本發明其他具體例包含式（I)化合物及其鹽。本發明其他 具體例包含式（I)化合物及其溶劑化物。本發明之另一具體例 包含式（I)化合物及游離鹼。 適合用於醫藥的式（I)化合物之鹽及溶劑化物係為其抗衡 離子或相關溶劑為醫藥可接受者。然而，具有非醫藥可接受抗 衡離子或相關溶劑之鹽類及溶劑化物亦包含於本發明之範圍， 例如使用作為製備其他式⑴化合物及其醫藥可接受性 溶劑化物之中間產物。 孤犬、 本發明適當之鹽類包括與有機及無機酸或驗所形成者。殺 藥可接受性酸加成_可包括由下列卿成者：氫氯酸= i ϋ、％酸、二氟乙酸、胺基磺酸、磺 ： ，酸:甲酸及芳基磺酸(例如ρ侧酸、苯 15 酸二土醫八藥:接受性驗鹽類可包含驗金物^ 鈉鹽及鉀鹽，鹼土金屬鹽類，例如鈣醆。 妁如 溶劑化物之實例包括水合物。I 本發明化合物可具有結晶成 解為多形性特徵，且必須了敵；種形式之能力，此被理 發明之範圍内。多形體_般為對二:=(:多形體，，)在本 應而發生，並可由結晶過程之m w最度或£力或二者改變之反 上已知之不同之物理特徵區别匕而^成。多形體可經由技術 熔點。 时，例如X-光繞射樣式、溶解度及 本發明化合物被預期具有有 ▲火 自體免疫效果，特別是以口服护鱼之抗炎症及/或抗過敏及/或 激素受體之能力並經由該香，二，’其經由例如結合至糖皮質 體誘導出反應證實1此，本發明 29 200815360 化合物可用於治療炎症及/或過敏性疾病及/或自體免疫症狀。 與糖皮質激素受體活性有關之疾病狀態之實例包括皮膚疾 病，例如濕疹、牛皮癖、過敏性皮膚炎、神經性皮膚炎、搔癢 症、脫皮性皮膚炎、天疱瘡及過敏反應；鼻、喉或肺之炎症症 5狀，例如氣喘（包括過敏原-引發氣喘反應）、鼻炎（包括季節性 (枯草熱）、過敏性及血管舒縮性）、鼻息肉、慢性阻塞性肺病 (COPD)、間質性肺病及纖維化；炎症性腸症狀，例如潰瘍性 結腸炎及Crohn氏症；自體免疫性疾病，例如類風濕性關節炎、 顳動脈炎、結節性多發性動脈炎、多發性肌炎、僵直性脊椎炎、 10類肉瘤病、自體免疫性肝炎；癌症，例如急性及淋巴性白血病、 骨髓瘤、淋巴瘤；腎病症狀；敗血性休克；腎上腺機能不全； 眼炎及過敏性結膜炎；肥胖；糖尿病；慢性炎症疼痛，包括肌 肉骨骼疼痛；低背部及頸部疼痛；扭傷及拉傷；神經性疼痛； 交感神經性持續疼痛；肌炎；與癌症有關之疼痛及肌纖維痠瘤； U與周期性偏頭痛有關之疼痛；與流行性感冒有關之疼痛或^他 、病毒感染，例如一般感冒；風濕熱；與官能性腸病有關之疼痛， 例如非潰瘍性消化不良、非心臟病胸痛及敏感性腸徵候群；與 心肌局部缺血有關之疼痛；術後疼痛；頭痛；牙痛；及月經疼 痛，精神性疾病，例如精神分裂症、抑鬱（本文中使用該气包 2〇括雙極抑鬱、單極抑鬱、具有或不具精神病外觀、非典型外觀 或產後發作之單獨或復發性主要抑鬱性病情、季節性情感失 調、早發或晚發及具有或不具非典型外觀之心情沮喪、神^性 抑鬱及社交恐懼症、抑鬱伴隨癡呆，例如Alzheimer氏型、^感 分裂失調或抑鬱型、及由一般醫學症狀所產生之抑鬱性失4二 30 200815360 包括但不限於，心肌血塊形成、糖尿病、早產或流產等）、焦慮 症（包括全身性焦慮症及社交焦慮症） 、恐慌症、曠野恐懼症、 社交恐，症、妄想強迫症及創傷後緊迫症、記憶失調，包括癡 呆、失憶症及年齡相關性記憶減弱、飲食行為失調，包括精神 5性厭食^及精神性貪食症、睡眠失調（包括晝夜性節率騷亂、 睡眠異常、失眠、睡眠窒息及嗜眠症）、藥物濫用之斷癮，例如 古柯鹼、乙醇、尼古丁、苯并二氮呼、酒精、咖啡因、苯環利 ^ ( phencyclidine )(類苯環利定化合物）、 搗片劑（例如大麻、 /母〜口馬啡）、安非他命或安非他命相關藥劑（例如右旋安非 1〇他命、f基安非他命）《其之組合。具有糖皮質激素受體活性 之化5物亦可在為官移植期間用於誘導抑制免疫系統，用於急 性移植排斥、上呼吸道血管水腫及過敏反應性克。 本發明化合物被預期可用於之疾病狀態的實例包括類風濕 性關節炎、氣喘、COPD、過敏及鼻炎。 15 ^疾病狀態之另一實例包括多發性硬化症、腦血管炎、神經 肉瘤病Sj〇Sren氏徵候群、全身性紅斑性狼瘡、急性或慢性 1錄神經根病、Alzheimer氏症、神經系統之資瘤性疾病包括 細膜瘤、;此瘤及紐職炎、及神經线創傷及感染性疾病， J 、、n核病其他症狀包括脊髓損傷及大腦損傷，例如血塊形 20成後（中風）。 本I月化a物被預期可用於之疾病狀態的實例包括神經類 肉瘤病。 熟悉技術者將可理解，本文提及之治療擴大至確定症狀之 預防及治疼。 200815360 如上所述’式（i)化合物及其醫藥可接受性鹽類及溶劑化 物預期用於人醫或獸醫，特別是作為抗炎症及/或抗過敏性藥 劑。式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽類及溶劑化物亦被預期 用於治療具有炎症及/或自體免疫症狀之病患。 5 因此本發明之一態樣為提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或溶劑化物於治療上之用途。 本發明另一態樣為提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽 或溶劑化物於治療具有炎症及/或過敏性症狀病患上之用途。 本發明另一恶樣為提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽 W或溶劑化物於治療具有類風濕性關節炎、氣喘、C0PD、過敏2 /或鼻炎病患上之用途。 本發明另一態樣為提供式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽 或溶劑化物於治療具有類風濕性關節炎病患上之用途。 本發明另一態樣為提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽 15或溶劑化物於治療具有皮膚病病患上之用途。 孤 k 本發明另一態樣為提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽 或溶劑化物於治療具有濕疹、牛皮癬、過敏性皮膚炎、神經性 皮膚炎、搔癢症及/或過敏反應病患上之用途。 - 本發明另一態樣為提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽 20或溶劑化物於治療具有炎症及/或自體免疫症狀病患上之用途。 、本發明另一態樣為提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽 或/谷劑化物於治療具有中樞神經系統炎症病患上之用途。 、、本發明另一態樣為提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽 或/谷劑化物於治療具有中柩神經系統炎症病患上之用途。 32 200815360 本發㈣為提料⑴化合滅料討 ^谷劑化物=療具有多發性硬化症、腦血管炎、神經類肉瘤 ^群 '全身性紅雜狼瘡、急性或慢性炎症性 f 、eimer氏症、神經系統贅瘤性疾病，包括腦膜瘤、 病巴炎、神經系統創傷或感染性疾病’例如結核 病含W貝傷或大腦損傷，例如企塊形成後（中風）病患上之 用途。 另—態樣為提供式⑴化合物或其1藥可接受性鹽 或办劑化物H療具㈣__病病患上之用途。 根據本發明另-態樣，提供式⑴化合物或 性鹽或溶劑化物於製造藥物上之用途，該藥_於治療 症及/或過敏性症狀之病患。 “ 根據本發明另—態樣，提供式⑴化合物或其醫筚可接受 15 20 風濕!生關m喘、COPD、過敏及域鼻炎之病患。 根據本發明另—態樣，提供式⑴化合物或其醫藥可 ，鹽或溶劑化物於製造藥物上之料，該藥物 療= 風濕性關節炎之病患。 縻/、有類 根據本發明另—態樣，提供式⑴化合物或其醫華可 ==化物於製造藥物上之用途’該藥物用於治療具有: 根據本發明另—態樣，提供式⑴化合物或其醫藥可 皮癬過魏皮膚炎、神雜皮膚炎、婦症及/或過敏 33 200815360 反應之病患。 根據本發明另一態樣，提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或溶劑化物於製造藥物上之用途，該藥物用於治療具有炎 症及/或自體免疫症狀之病患。 5 根據本發明另一態樣，提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或溶劑化物於製造藥物上之用途，該藥物用於治療具有中 樞神經系統炎症之病患。 根據本發明另一態樣，提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或溶劑化物於製造藥物上之用途，該藥物用於治療具有多 1〇 發性硬化症、腦血管炎、神經類肉瘤病、Sjogren氏徵候群、全 身性紅斑性狼瘡、急性或慢性炎症性神經根病、Alzheimer氏症、 ' 神經系統贅瘤性疾病，包括腦膜瘤、淋巴瘤及惡性腦膜炎、神 經系統創傷或感染性疾病，例如結核病、脊髓損傷或大腦損傷， 例如血塊形成後（中風）之病患。 15 根據本發明另一態樣，提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或溶劑化物於製造藥物上之用途，該藥物用於治療具有神 經類肉瘤病之病患。 在本發明另一態樣中，提供一種治療具有炎症及/或過敏性 症狀之人類或動物患者的方法，該方法包含投與該人類或動物 20患者有效量之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 在一態樣中，提供一種治療具有類風濕性關節炎、氣喘、 C0PD、過敏及/或鼻炎之人類或動物患者的方法，該方法包含 投與該人類或動物患者有效量之式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或溶劑化物。 34 200815360 在另一態樣中，提供一種治療具有類風濕性關節炎之人類 或動物患者的方法’該方法包含投與該人類或動物患者有效量 之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 在另一態樣中’提供一種治療具有皮膚病之人類或動物患 5者的方法’該方法包含投與該人類或動物患者有效量之式（I) 化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 在另一態樣中，提供一種治療具有濕疹、牛皮癬、過敏性 皮膚炎、神經性皮膚炎、搔癢症及/或過敏反應之人類或動物患 者的方法，該方法包含投與該人類或動物患者有效量之式 10化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 在另一恶樣中’提供一種治療具有炎症及/或自體免疫症狀 之人類或動物患者的方法，該方法包含投與該人類或動物患者 有效篁之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 在另一態樣中’提供一種治療具有中樞神經系統炎症之人 15類或動4勿患者的方法，f亥方法包含投與該人類或動物患者有效 量之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 在另一態樣中，提供一種具有多發性硬化症、腦血管炎、 神經類肉瘤病、Sjogren⑽候群、全身性紅斑性狼瘡、急性或 慢性炎症性神經根病、Alzheimer氏症、神經系統資瘤性疾病， 20包括腦膜瘤淋巴瘤及惡性腦膜炎、神經系統創傷或感染性疾 病，例如結核病、脊腾損傷或大腦損傷，例如血塊形成後（中 風）之人類或動物患者的治療方法，該方法包含投與該人類或 動物患者有效量之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化 物。 35 200815360 在另一態樣中，提供一種治療具有神經類肉瘤病之人類或 動物患者的方法，該方法包含投與該人類或動物患者有效量之 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 5 10 15 20 式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物可調配成以 ^方便之方式投與，因此本發明亦包括含式⑴化合物或其 :藥可接X性鹽或溶劑化物與（如果需要）—或多種醫藥可 稀釋劑或載劑的混合物之醫藥組成物於其範圍内/、 ，外’提供—種製備此混合成分之醫藥組成物的方法 〕化4或其醫*可滅㈣或_錄刊如調 他局;二，部、舌下、非經腸道、局部性直_^^ 細腸身性投與’本發明化合物可例如被調配成經口、非 广錢直腸投與之習用方式。用於經π投與之調配 士 液、糖漿、酏劑、粉末、顆粒、錠劑及膠囊，豆一 ^ ，劑’例如適當之結合劑、填充劑、潤滑劑：崩“有：知 劑、懸㈣、乳化劑、妨腐劑、緩衝割鹽類、調味劑:澗 或甘味劑。單位劑量型式較佳如下所述。 巴素及/ 例如，關於經口投與錠劑或膠囊型式，活性荜 經口、無毒醫藥可接受性惰性載劑合併，例如乙醇7甘>刀可與 等。錠劑亦可含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、捭水 碳酸約、雜氫耻甘胺酸、崩解劑，例如殿粉（較=峻鈉、 馬玲薯或木薯澱粉）、乙醇酸殿粉鈉、交聯㈣基纖^♦玉米、 些石夕酸鹽複合物’及成粒結合劑，例如聚乙稀姆咬酮執及某 丙基曱基纖維素（HPMC)、羥基丙基纖維素（Ηρ〇、二、羥基 ” J、蔗糠、明 36 200815360 膠及洋槐此外，潤滑劑包括例如硬脂酸鎮、硬脂酸、二十二 酸甘油酯及滑石。 相似型式之固體組成物亦可於明膠膠囊中使用作為填充 弹J。此方面賦形劑之實例包括乳糖、澱粉、纖維素、乳糖或高 分子寶聚乙二醇。關於水性懸浮液及/或酏劑，藥劑可與不同甘 味劑或凋味劑、色素物質或染劑，與乳化劑及/或懸浮劑，及與 .例如水、乙醇、丙二醇及甘油之稀釋劑，及其之组合合併。 10 15 2〇 粉末之製備經由研磨化合物成為適當細粉大小，並與相似 之例如食用碳水化合物的經研磨醫藥載劑混合，例如澱粉或甘 露糠醇。亦可存在調味劑、防腐劑、懸浮劑及色素。 红由上述私末混合物，並充填形成明膠外殼可製造膠 嚢。例如r氧化石夕膠、滑;5、硬脂酸鎂、硬脂酸弼或固體聚乙 二醇之助^狀潤滑劑可在充填操作前添加至粉末混合物。當 攝取膠囊時，亦可添加崩解劑或溶解劑，例如赫、碳祕或 碳酸鈉，以增進藥劑效益。 -此外二所奴或所需時，適當之結合劑、潤滑劑、崩解劑 及色素亦可a併於混合物中。適當之結合劑，包括殿粉、明膠、 天然糠類==，或卜乳糖、玉来甘味劑、天然或合成樹 脂’例tA:膠或褐藻酸納、叛甲基纖維素、聚乙二醇、 蠟等。二射型式之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬 脂酸Ϊ份、甲美夂:唯ί酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限 於’ Μ甲基麟素、洋菜膠、膨潤土、黃原 調配錠劑係例如經由势借 ' γ1滑劑及贿舰”成^料末&5物、絲或搗壓、添加 加y 4缺肖彳。粉末混合物之製備經由混合適 200815360 當研磨之化合物、上述稀釋劑或基底，並可選擇地與結合劑， 例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、或聚乙烯吡咯啶酮、溶解 延遲劑’例如石蠟、吸附加速劑，例如四級鹽及/或吸收劑，例 如膨潤土、高領土或磷酸二鈣。粉末混合物之成粒可經由以例 5如糖漿、澱粉糊、阿拉伯樹膠漿或纖維素或聚合物質之溶液的 結合劑濕潤，並強制經過篩子。或者是關於成粒，粉末混合物 可經由紅劑機益，且結果不完全地形成片狀，碎裂成顆粒。以 添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油脂方式，可潤滑顆粒以 避免膠黏成錠劑而成塊狀。然後將經潤滑之混合物壓製成錠 10劑，本發明化合物亦可與自由流動之惰性載劑合併，並直接壓 製成錠劑而部在進行成粒或搗壓之步驟。可提供由紫膠密封塗 層組成之透明或不透明保護塗層，糖或聚合物質之塗層及蠟之 光澤劑塗層。可添加染劑至這些塗層以區別不同之單位劑量。 例如溶液、糖漿及酏劑之口服液可以劑量單位塑式製備， 15因此給與數量含有預定量之化合物。糖漿可經由溶解化合物於 適當之調味水溶液製備，同時，酿劑經由使用無毒醇類媒劑製 備。懸浮液亦可經由分散化合物於無毒媒劑而調配。亦可添加 助溶劑及例如乙氧基化硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚之乳化 劑、防腐劑、例如薄荷油或糖精之調味添加劑等。其中適當之 2〇經口投與劑量單位型式可微膠囊化。調配劑亦可製備成延長或 維持釋放，例如經由塗覆或植入顆粒狀物質於聚合物、堪或類 似物中。 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物亦可以微脂 體乳劑輸送系統型式投與，例如單層小微脂粒、單層大微脂粒 38 200815360 及多層微脂粒。微脂體可由不同，脂形成，❹膽固醇 脂胺或磷脂醯膽驗。 在-具體例中，式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑 化物為經π投與用於治療類風祕關節炎之錠劑或膠囊。 5 15 20 在另一具體例中4⑴化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化 物為經口投與用於治療神經類肉瘤病之錠劑或膠囊形式。 在-具體例中，式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或 化物為經口投與用於治療類風濕性關節 形式。在另m例中，式⑴糖水或_ =:物為經口投與用於治療神麵類肉瘤病之溶液、糖漿= 本文所使用之局部投與，包括經由吹入及吸入之投愈 同形式之局部投與製劑之實例包括㈣、洗劑、乳霜、凝膠、 泡珠、經皮膚輸送之貼片製劑、粉末、噴霧、^轉、膠囊 用於吸入或吹入之藥匣或滴劑（例如眼或鼻滴劑）、用於喷物之 溶液/懸浮劑、栓劑、陰道栓劑、灌腸劑及可料或可吸吩㈣ 或小藥丸（例如用於治療口瘡潰瘍）或微脂體或微膠囊製劑f 用於局部投與鼻之調配劑，例如用於治療鼻炎，包括1 經由 加壓泵將加壓氣溶膠調.配劑及水溶液調配劑投與鼻部。非加壓 並適於局部投與至鼻腔之調配劑為特別有利。適當之調配劑為 此目的含有水作為稀釋劑或載劑。用於投與肺部或鼻部之1溶 液調配劑可提供習知之賦形劑，例如緩衝劑、張力調節劑等: 水溶液調配劑亦可經由霧化投與鼻部。 、 在-具體例中，式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑 39 200815360 :::二己ί液體調配劑’由液體配藥器輸送，例如具有配藥 銥哭1泵；士2夜體配藥器’經由應用使用者之力量於液體配 可分配經計量之液體調配劑劑量，以局部投 ^二此液體配藥器—般以液體調配劑之多重計算劑量貯 存斋k供，以遠綠石、上 . W 、’果浦驅動可將劑量分配。可形成配藥喷嘴或 15 _了义丨^入使用者之鼻孔内，以液體調配劑喷灑分配至鼻 月之液體配藥器敘述並說明於W〇〇5/〇44354,其全 部之内容於此1作為參考。分配器具有-外殼，其安置具有 Ϊ載上之力ϋ壓泵的液體釋放裝置，該容器含有液體調配 1以夕夕Γ具有至少一個手指彳操作之侧桿，其相對於外殼可 二^面私Α以在外殼中上頂容器，因泵浦受壓，並將經計算 1里之5配:1 ί,由外殼之配藥喷嘴抽送出泵浦柄。在-具體例 液古配、一般型式說明於W〇05/044354之第30-40圖。 七一^ β、+礼相及碲膠可例如添加適當之增稠劑及/或凝膠劑及/ 多’合片丨^凋配成水溶液或油基。因此，此油基可例如包括水 ^或油^如液體石虫鼠或植物油，例如花生油或葱麻油 、或溶 劑二醇。根據可使用之天然基礎物質的增稠劑及凝 膠劑包括軟石壤、硬脂酸銘、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、 手毛脂、蜜蠕、緩聚亞曱基及纖維素衍生物，及/或單硬脂酸甘 油醋及/或非離子性乳化劑。 洗劑可與水溶液或油基調配，且一般亦將含有一或多種乳 化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。 外用粉末’例如用於皮膚，可以任何適當粉末基之幫助而 形成，㈣、滑石、乳糖或_。_可以水性或非水性基調 20 200815360 配，H體劑、溶解劑、懸浮劑或防腐劑。 化物可調配成乾燥粉末而用於經吸入投與。了接又性鹽或溶劑 可選擇地’特別是關於乾燥粉末可吸 投與之組成物可合併至複數密封劑量容器，、:丄二= 組成物)，該容器縱向架設於適於吸入 == 容器在需要時為可破裂的或可撕_，且例卩: 之劑量可以吸人經由裝置投與，例如mSKUim
Glax〇sm祖lme販售。該DISKUsTM吸入裝置例如g腿如仏 中所述’且在此裝置中，至少—用於粉末形式組成物之容哭（容 器較佳為複數贿#丨量容n，縱向加設於拆卸或帶狀側）^艮 =相互可撕除地固^的二個元件之間；該裝置包含：限定該 容器開啟位置之方式；以在開啟位置剝除元件來開啟容器；及 15 -開口，與開啟之容器相通，使用者經由其可自開啟之容器吸 入粉末形式組成物。 用於吸入之喷霧組成物可例如被調配成水溶液或懸浮劑或 氣/合膠，使用適當之液化推進劑由加壓罐輸送，例如經計算之 劑虿吸入器。適於吸入之氣溶膠組成物可為懸浮劑或溶液，且 一般含有式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物及_種 2〇適當之推進劑，例如氟碳化物或含氫氯氟碳化物或其混合物， 特別是經敗烧化物，特別是l，u，2_四氟乙烷、^^夂七 氟-η-丙烷或其混合物。氣溶膠組成物可選擇地含有技術上已知 之額外調配劑賦形劑，例如表面活化劑，例如油酸、卵磷脂或 寡乳糖衍生物，例如W094/21229及W098/34596中所述者，及 41 200815360 共溶劑’例如乙醇。 本發明另—祕騎供§藥氣溶膠調配#ι，其含式 碳化物彳m、fts藥可接受性㈣輔化物純錢含氫氯^ 5 15 20 劑’可選擇地與表面活化劑及/或共溶劑合併。 續推_選^另—態樣’提供—種醫藥氣溶膠調配劑，其中 自⑴，2-四氣乙燒、1職 7:月π周配劑可經由添加適當緩衝劑缓衝。 =膠調配劑較佳地被預先準備，因此氣溶膠 量，，含有如…則交佳為御§至200二2 j如2、3、4或8次，每次可給予例如丨、2或 旦 氣溶膠之整日劑量在於議吨至1〇 mg之範圍内，較佳為^里。 及人料吹人^巾轉叙練輸社整日劑g 十异=劑量一般為以氣溶膠調配劑輸送之雙倍。 在懸浮劑氣溶膠調配劑之情況，粒狀藥劑（例如經研幻 之粒子大小應為例如在投與氣溶膠調配劑時，可允許吸拆 上所有的藥劑進人肺中’因此將小於·微米，理想為小於2貝〇 微米’且特別在1至10微米之範圍，例如i至 佳 2至3微米。 平乂 1 土马 本發明調配劑可經由於適當之容器中分散或溶解藥劑及本 么B物於經選擇之推進劑而製備，例如以超音波或高剪切 混合裔幫助。該方法理想上在經控制之溼度條件下進行。 本I明氣溶膠調配劑之化學及物理安定性及醫藥可接受性 42 200815360 可經由熟悉技術者已知之技術測定。因此，例如成分之化學安 定性可經由HPLC分析測定，例如在延長產品儲存後。物理安 疋性資料可由其他習知分析技術獲得，例如經由滲漏測試、麵 由閥輸送分析（每一驅動之平均射出重量）、經由劑量再現性分 5析（每一驅動之活性成分）及喷霧分佈分析。 本發明懸浮劑氣溶膠調配劑之安定性可經由習知技術量 測，例如經由使用背光散射儀量測絮凝大小分佈，或經由以階 式蒸發器衝擊或以“雙衝擊器，，分析法量測顆粒大小分佈。在此 所使用之關於“雙衝擊器，，分析意指“使用裝置A在經加壓的吸入 ίο劑中測定射出劑量之沉積，，，如British Pharmac〇paeia 1988,柯柳 A204-207, Appendix XVII C中之定義。此技術能計算氣溶膠調 配劑之“可呼吸分率”。一種用於計算“可呼吸分率，，之方法係稱為 “細顆粒分率”，其為使用上述雙衝擊器法，在每一驅動，收集 於較低衝擊室之活性成分量，以每一驅動，輸送之活性成分總 15量之百分比表呈現。 〜 MDI罐一般包含可耐受所使用推進劑之汽化液體壓力的容 器，例如塑膠或塑膠塗覆之玻璃瓶，或較佳為金屬罐，例如鋁 或其合金，其可選擇經陽極電鍍、塗漆及/或塑膠塗覆（例如本 文所併入之參考WO96/32099,其中内表面之部分或全部塗覆一 2〇或多種氟碳聚合物，可選擇合併一或多種非就碳聚合物），該容 器以劑量閥封閉，蓋子可經由超音波焊接、螺絲套入或軋合緊 緊固定於罐上。本為所教示之MDI可經由技術上之方法製備（例 =詳見上述之Byron及w〇96/32〇99)。較佳地，罐可裝配套入 盍子，其中藥劑計量閥位於蓋子，且該蓋子適當的被軋合。 43 200815360 經計量藥劑吸入器，，或MDI —詞意指含有罐、蓋於罐上之 =定蓋及設置於蓋子之調配劑計量閥的單元。MDI系統包括適 ^的溝槽裝置，適當的溝槽裝置包含例如閥促動器及圓柱形或 類似錐形通路，藥物可經其由充填罐以計量閥輸送至病患鼻部 5或口部，例如口罩促動器。 、在本發明一具體例中，罐之金屬内面塗覆氟聚合物，最佳 為混合的非氟聚合物。在本發明另一具體例中，罐之金屬内面 塗覆混合聚四氟乙烯（PTFE)與聚醚砜（PES)之聚合物。在 1本發明其他具體例中，罐之金屬内面全部塗覆混合聚四氟乙烯 1〇 (PTFE)及聚醚颯（PES)之聚合物。 计量閥被設計在每次驅動輸送經計量的調配劑，並加入墊 片以避免推進劑經由閥漏出。該墊片可包含任何適當之彈性材 料，例如低密度聚乙烯、氯丁基、溴丁基、EI>Dm、黑色及白色 丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠及氯丁二烯橡膠。適當閥可由商 業上已知之氣〉谷膠工業製造商獲得’例如自Val〇is，France (例 〔如 DF10、DF30、DF60)，、Bespakplc，UK (例如 BK300, BK357) 及 3M-Neotechnic Ltd，UK (例如 SpraymiserTM) 〇 在不同具體例中，MDI亦可用於與其他結構連接，例如但 非限制，用於儲存及含MDI之保鮮膜包裝，包括於美國專利 20 6，119,853 ; 6，179，118 ; 6,315，112 ; 6,352，152 ; 6,390,291 ;及 6,679,374中所述者，及劑量計算單元，例如但非限制，美國專 利 6,360,739 及 6,431，168 中所述者。 醫藥氣溶膠製造之熟悉技術者所熟知習知之大量製造方法 及機器可用於大規模製備充填罐之商業產品。因此，例如在一 44 200815360 衣備懸心戯溶_配叙*量製 罐中’以形成空罐。微粒狀藥劑添加至充：導閥軋合入銘 劑-起與可選擇之賦形劑經由 充$官’且液化推進 藥物懸浮劑在循環至填充機器混合，：後：：製造導管。 劑經由計賴充填至罐中^伽錄1之藥物懸浮 製造方法巾，計量·合人轉㈣轉調配劑之 -起愈可麵㈣彡毅罐。液化推進劑 製擇之賦㈣及溶解之藥劑經由充填導管加壓充填至 10 會件ΐ數量之液化調配劑在足以確保調配劑不 二罐^ 下，添加至無蓋料，然後將計量閥軋合 放刺t而、、^在醫㈣途之批式製造中’各經充填之罐在釋 ^則，測重、以批數編號並包裝於盒中以便儲存。 肖於吸人器或吹人器之膠囊及藥g，例如明膠，可調配含 f本發明化合物吸人劑粉末與適#粉末基礎之混合，例如乳糖 或殿粉二各膠囊或藥般可含2〇g至l〇mg之式⑴化合物 醫藥可接受性鹽或溶劑化物。或者是，式⑴化合物或其 醫藥可接受性鹽或溶劑化物可不具有例如乳糖之賦形劑而存 在。 2〇 活性式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物在本發 明局部組成物之比率根據調配劑所製備之正式型式，但一般在 〇·〇οι至ίο重量❻/0之範圍内。一般而言，對於所有型式之製劑， 所使用之比率將在0.005至1%之範圍内，例如〇.〇1至0.5%。 然而’在吸入或吹入之粉末中，所使用之比例一般將在0.1至 45 200815360 5%之範圍内。 局部製劑可經由每曰一或多次施用於患部而投與；覆蓋於 皮膚面積之封閉敷料可有利的使用。連續或延長輸送可經由黏 合劑貯器系統達成。 5 一般而έ，醫師將決定最適於個別病患之實際劑量。對於 任何特定個人之特定劑量濃度及投藥頻率可變化，並將根據不 同之因素，包括所使用特定化合物之活性、該化合物之代謝安 疋性及作用長度、體重、大體上之健康、性別、飲食、投與模 式及時間、排泄速率、藥物組合、個別症狀之嚴重性、及個人 10所進行之治療。 關於經口投與人類，藥劑之每日投藥程度可以單一或分割 劑量。 關於全身性投與，用於成人治療之每日劑量範圍為〇ϋ⑼ mg/kg體重，較佳為0.5_60mg/kg體重，其可每曰投與1至4劑 I5量，例如依據投與路徑及病患症狀。當組成物含有劑量單位時^ 各單位較佳含有5 mg至1 g活性成分。治療之持續時間由反1 速率支配，而非每日之任意數量。 … 在需要全身性糖皮質激素受體激動劑治療之情況，本發明 化合物一般可經由體内投與給予。 x 20 緩慢釋放或腸衣調配劑是有利的，特別是對於治療炎广h 病。 〜、火’正％ 在一些具體例中，本發明化合物將被調配成經口投與 其他具體例中，本發明化合物將被調配成吸入投與。在另— 體例中，本發明化合物將被調配成鼻内投與。 具 46 200815360 本發明化合物及醫藥調配劑可用於合併或包括一或多種其 他治療藥劑，例如當本發明化合物鼻内投與或經吸入時。適當 之其他治療藥劑可選自例如抗炎症劑、抗類膽鹼劑（特別是 Mi/M^/M3受體抬抗劑）、β2_腎上腺受體激動劑、抗感染藥劑， 5例如抗生素或抗病毒劑、或抗組織胺劑（例如Η1拮抗劑或Η1/Η3 拮抗劑）。因此本發明於另一態樣中提供一種含本發明化合物與 一或多種其他治療性活性藥劑之組合，例如選自抗炎症劑，例 如腎上腺皮質類固醇或NSAID、抗類膽鹼劑、βγ腎上腺受體激 動劑、抗感染藥劑，例如抗生素或抗病毒劑、或抗組織胺劑。 ίο本發明一具體例包含含本發明化合物與β2_腎上腺受體激動劑、 及/或抗類膽驗劑、及/或PDE-4抑制劑、及/或抗組織胺劑之組 合。 本發明一具體例包含含一或二種其他治療藥劑之組合。 熟悉技術者將可理解，適當情況下，其他治療成分成分可 I5使用鹽類型式，例如驗金屬或胺鹽或酸加成鹽、或前藥或醋類， 例如低烧自曰、或溶劑化物，例如水合物，以充分運用治療成分 之活性及/或安定性及/或物理特性，例如溶解度。亦可理解，ς 當情況下，治療成分可選擇地使用純的型式。 在-具體例中，本發.明包含含本發明化合物與β2•腎上腺受 20 體激動劑之組合。 β2-腎上腺受體激動劑之實例包括沙美特羅（salmeter〇i 如外消旋鹽或單-對映異構物，例如扒對映異構物)、沙布拔莫 (sa腕議⑷（例如外消旋鹽或單—對映異構物例如㈣映里 構物）、弗莫特羅（formoterol)(例如外消旋鹽或單一非對映里 47 200815360 構物’例如尺7?-非對映異構物）、沙甲胺醇（salmefamol)、菲諾 特羅（fenoterol)、卡夢特羅（carmoterol)、依坦特羅（etanterol)、 那明特羅（naminterol )、克倫特羅（cienbuterol )、吡布特羅 (pirbuterol)、氟 丁特羅（flerobuterol)、瑞普特羅（reproterol)、 5班布特羅（bambuterol)、因達特羅（indacaterol )或特布他林 (terbutaline)及其鹽類，例如沙美特羅之羥萘甲酸鹽（1-羥基 -2-萘羧酸鹽）鹽、沙曱胺醇之硫酸鹽或游離鹼或弗莫特羅之富 f 馬酸鹽。在一具體例中，β2_腎上腺受體激動劑為長作用之β2-腎上腺受體激動劑，例如提供有效的支氣管擴張作用約12小時 1〇 或更久之化合物。 β2-腎上腺受體激動劑可包括 WO02/066422A、 W002/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、 W003/091204、W004/01 6578、WO04/022547、W004/037807、 WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、 15 WO01/42193 及 W003/042160 中所述者。 β2-腎上腺受體激動劑，之實例包括： 3- ( 4-{[6- ( { ( 2R) -2-經基-2-[4-經基_3_ (經基曱基）苯基]乙 基}胺基）己基]氧基}丁基）苯磺醯胺； 3- ( 3-{[7- ( { ( 2R) -2-輕基-2_[4-經基-3-經基曱基）苯基]乙基卜 2〇胺基）庚基]氧基}丙基）苯磺醯胺； 4- { (1R) -2-[ (6-{2-[ (2,6-二氣苯曱基）氧基]乙氧基}己基） 胺基]-1·羥基乙基}-2-(羥基甲基）酚； 4-{ (1R) -2-[ (6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基） 胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基曱基）酚； 48 200815360 N_〇羥基 l-5_[ ( 1R)小經基-2_[[2_4-[[ (2R) -2-經基_2_苯基乙 基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]曱醯胺、 N-2{2_[4-(3-苯基-4_曱氧基苯基）胺基苯基]乙基卜2-經基_2_(8-經基-2 (1H)-喹啉-5-基）乙胺、及 5 5_[(11)_2-(2-{4_[4-(2_胺基-2-曱基-丙氧基）-苯基胺基]-苯基卜 乙基胺基）-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、及其鹽類。 β2_腎上腺受體激動劑可為與醫藥可接受性酸所形成之鹽的 型式，該酸選自硫酸、氫氯酸、反丁烯二酸、羥基萘酸（例如 1- 或3-經基_2_萘酸）、肉桂酸、經取代肉桂酸、三苯基乙酸、胺 1〇基石黃酸、對胺基苯磺酸、萘丙烯酸、苯曱酸、4_甲氧基苯甲酸、 2- 或4-羥基苯甲酸、各氯苯甲酸及4_苯基苯曱酸。 適當之抗炎症藥劑包括腎上腺皮質類固醇，可用於與本發 明化合物合併之腎上腺皮質類固醇之實例為口服及吸入之腎上 腺皮質類固醇及其具有抗炎症活性之前藥。實例包括曱基去氫 15可體松、去鼠可體松、地塞米松（dexamethasone)、氟替卡松 (fluticasone)兩酸醋、6α9α_ 二氟 _11β_ 羥基 _16α_ 甲基 _17α_[(4_ 曱基-1，3_〇鏖唾-5_幾基）氧基]_3_酮基雄（androsta)-l，4_二婦-ΐ7β_ 硫代經酸s-氟甲基酯、6α，9α_二氟_17α_[ (2_呋喃基羰基）氧 基]_Πβ-經基-16α-甲基各酮基-雄二烯-170_硫代羥酸s-氟 20甲基酯（氟替卡松糠酸酯）、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-曱基-3-酮基-17α-丙醯氧基-雄_Μ_二烯_17ρ_硫代羥酸S-(2_酮基_四氫 -吱喃-3S_基）酯、6α，9α_二氟_11(3_羥基_16α_曱基_3_酮基_17α_ (2,2,3,3-四曱基環丙基羰基）氧基_雄-1，4-二烯-170-硫代羥酸 S-氰基甲基酯及6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α_ ( 1-甲基環 49 200815360 丙基羰基）氧基-3-酮基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲基 酯，倍氯米松（beclomethasone)醋（例如17-丙酸g旨或17,21-二丙酸醋）、布地奈德（budesonide)、氟尼縮鬆（flunisolide)、 莫米松（mometasone ) S旨（例如莫米松糠酸醋）、曲安奈德 5 ( triamcinolone)丙酮化合物、羅氟奈德（rofleponide)、環索奈 德（ciclesonide)( 16a，17-[[( R)-環己基亞曱基]雙（氧基）]-11β，21-二羥基-孕甾（pregna ) -1，4-二烯-3,20-二酮）、布替可特 (butixocort)丙酸鹽、RPR-10654卜及 ST-126。在一具體例中， 腎上腺皮質類固醇包括氟替卡松丙酸鹽、6α，9α-二氟-11β-羥基 ίο -16α-甲基-17α-[ (4-曱基-1，3·噻唑-5-羰基）氧基]-3-酮基-雄-1,4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰 * 基）氧基羥基-16α-曱基-3-酮基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羥酸 S-氣曱基 S曰、6tx，9(x-二氟i -11β-經基-16cx-甲基-3·綱基-17〇1-(2,2,3,3-四甲基壞丙基幾基）氧基-雄，1,4-二婦-17β_石荒代經酸 15 s-氰基甲基酯及6α，9α·二氟-11-羥基-16α-甲基-17α-( 1-曱基環丙 基羰基）氧基-3-酮基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羥酸S-氟曱基酯。 在一具體例中，腎上腺皮質類固醇為6α，9α-二氟-17α-[ (2-呋喃 基羰基）氧基;Ηΐβ_羥基_16α-曱基-3-酮基-雄-1，4-二烯-17β-硫代 羥酸S-氟曱基酯。 20 腎上腺皮質類固醇之實例可包括W002/088167、 W002/100879、WO02/12265、WO02/12266、W005/005451、 W005/005452、WO06/072599、及 W006/072600 中所述者。 可具有轉錄抑制超過交替活化之選擇性且其可用於合併治 療’而具有糖皮質激素激動性質之非類固醇化合物包括於下列 50 200815360 公開專利申請案及專利之範圍所涵蓋者：W02003/082827、 4 5 W01998/54159 、 W02004/018429 、 W02003/082280 、 W02002/02565 、 W02003/086294 > W02003/08277 、 W02006/015870 〇 W02004/005229 、 W02003/104195 、 W02003/059899 、 W02001/16128 、 W02004/026248 、 W02004/009017 、 W02003/082787 、 W02003/101932 、 W02000/66590 、 W02003/061651 、 W02006/000401 、W02006/000398 及 抗炎症藥劑之實例包括非類固醇抗炎症藥劑（NSAID’s)。 1〇 NSAID’s之實例包括色甘酸鈉（s〇dium cromoglycate)、奈 多羅米鈉（nedocromil sodium )、石舞酸二酯酶（PDE )抑制劑（例 如茶鹼（theophylline)、PDE4抑制劑或混合PDE3/PDE4抑制 劑）、白三烯素（leukotriene)拮抗劑、白三烯素合成抑制劑（例 如孟魯司特（montelukast))、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶及彈性 15蛋白酶抑制劑、β_2整連蛋白（integrin)拮抗劑及腺苷受體激動 劑或拮抗劑（例如腺苷2a激動劑）、細胞因子拮抗劑（例如趨 化因子拮抗劑，例如CCR3拮抗劑）或細胞因子合成抑制劑、 或5-脂加氧酶抑制劑。iN〇s (可包括硝酸合成酶抑制劑）較佳 為經口投與。適當之iN〇s抑制劑包括W〇93/i3〇55、 20 WO98/30537、W002/50(m、W095/34534 及 W099/62875 中所 述者。適當之CCR3抑制劑包括WO02/26722中所述者。腺苷 2a激動劑包括W〇〇5/U6〇37中所討論者。 在〃體例中，本發明和:供本發明化合物與磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑之組合的用途，例如在適於吸人之調配劑之情 51 200815360 況。PDE4-特疋抑制劑可為任何已知抑制ρ〇Ε4酵素之化合物， 或其被發現如PDE4抑制劑作用者，及僅pDE4抑制劑者，抑制 • PDE豕私成員之非化合物，例如pde3及、與PDE4。 、 化合物包括順4-氰基-4- (3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）環己 5 -1邊酸、2-曱酯基_4_氰基_4_ ( 3·環丙基甲氧基_4_二氟曱氧基苯 基）環己-1-酮及順-[4-氰基(3_環丙基曱氧基_4_二氟甲氧基 苯基）環己小醇]。其他化合物為順_4_氰基_4_[3_ (環戊氧基） -4-曱氧基苯基]環己烷-丨_羧酸（亦已知為西洛司特（cil〇milast)) 及其鹽類、酯類、前藥或物理形式，其敘述於美國專利5,552,438 ίο ( 1996, 9, 03公告）；此專利及其所述之化合物全文一併於本文 作為參考。 其他化合物包括來自 Elbion( Hofgen，N· et al 15th EFMC Int Symp Med Chem ( Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst R98 ; CAS 參考編號 247584020-9)之 AWO_12_281 (N- (3,5-二氯_4_吡啶 15基）小[4_氟苯基）曱基]-5-經基-α-酮基-1H-吲哚-3-乙醯胺）；9-苯曱基腺嘌呤衍生物，命名為NCS-613 ( INSERM);來自
Chiroscience and Schering-Plough 之 D_4418 ;定義為 CM018 (PD-168787)並標示為Pfizer之苯并二氮呼PDE4抑制劑； Kyow.a Hakko揭示於W099/16766之苯并二氧雜環戊稀衍生 2〇 物；來自 Kyowa Hakko 之 K-34 ;來自 Napp ( Landells，L.J· et al Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc ( Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl· 28): AbstP2393)之 V11294A;來自 Byk-Gulden 之羅氟司特（roflumilast) (CAS參考編號162401-32-3)及伐拉 新諾（pthalazinone) (WO99/47505，該公開案於本文一并作為 52 200815360 參考）；普瑪芬亭（Pumafentrine)，（-) -p-[ (4aR*，10bS*) -9-乙氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-8_甲氧基-2-甲基苯并[〇1[1，6]萘啶-6-- 基）-N，N-二異丙基苯醯胺，其為混合之PDE3/PDE4抑制劑，已 、 經由 Byk_Gulden， now Altana 製備及公開；由 5 Almirall-Prodesfarma 研發之阿羅茶鹼（arofylline);來自 Vernalis 之 VM554/UM565 ;或 T-440 ( Tanabe Seiyaku ; Fuji，Κ· et al J Pharmacol Exp Ther，1998, 284 ( 1 ) : 162)，及 T2585。 進一步之化合物揭示於公開之國際專利申請案 WO04/024728 ( Glaxo Group Ltd ) 5 WO04/056823 ( Glaxo Group i〇 Ltd )及 WO04/103998 ( Glaxo Group Ltd )。 抗類膽鹼藥劑之實例為作用於簟毒鹼受體之拮抗劑的彼等 化合物’特別是為Μ!或M3受體括抗劑之彼等化合物、M1/M3 或M2/M3受體二重拮抗劑、或从舰2舰3受體之泛拮抗劑。用於 吸入投與之示例化合物包括異丙托品（ipratropium)(例如漠化 15 物 ’ CAS 22254-24-6’ 市售名稱 Atrovent)、氧托溴銨（oxitropium) (例如溴化物，CAS 30286-75-0)及嗔托溴胺（tiotropium)(例 如溴化物，CAS 136310-93-5，市售名稱Spiriva)。亦為重要的 是瑞伐托酯（revatropate)(例如氫溴酸鹽，CAS 262586-79-8) 及LAS-34273，其揭示於W001/04118。用於經口投與之示例化 20 合物包括哌崙西呼（pirenzepine)(例如CAS 28797-61-7)、達 非那新（darifenacin )(例如 CAS 133099-04-4、或 CAS 133099-07-7，以氩溴酸鹽販售，市售名稱Enablex)、奥昔布寧 (oxybutynin)(例如 CAS 5633-20-5，市售名稱 Ditropan)、特 羅地林（terodiline )(例如 CAS 15793-40-5 )、托特羅定 53 200815360 (tolterodine)(例如 caS 124937-51-5 或 CAS 124937-52-6 之酒 石酸鹽’市售名稱Detr〇l)、奥替溴銨（otii〇nium)(例如溴化物， • CAS 26095_59-0，市售名稱 Spasmomen)、曲司 氯胺（trospium ,chloride)(例如 CAS 1〇4〇5_〇2_4)及素立芬新（s〇lifenacin)(例 5 如 CAS 242478-37」、或 CAS 242478-38-2、或亦已知為 YM-905 之琥雖酸鹽，且市售名稱Vesicare)。 另外之化合物揭示於WO 2005/037280、WO 2005/046586 f 及WO 2005/104745，於本文併為參考。本合劑包括，但不限於： (3-橋）_3_ (2,2-二_2_噻吩基乙烯基）_8,8_二甲基各氮鏽雙環 ίο [3·2·1]辛烷碘化物； (3-橋）-3_(2-氰基-2,2-二苯基乙基）-8,8-二甲基_8-氮鑌雙環 [3·2·1]辛烧溴化物； 4-[羥基（二苯基）甲基]_卜{2-[(苯基甲基）氧基]乙基}_；μ氮鑌 雙環[2·2·2]辛烷溴化物；及 15 (1R，5S) -3- (2-氰基-2,2-二苯基乙基）-8-甲基-8-{2-[(苯基甲 基）氧基]乙基}-8-氮錄雙壞[3·2·1]辛烧漠化物。 其他抗類膽驗藥劑包括式（XXX )化合物，其揭示於美國 專利 60/487981 :
2〇其中’連接至托烧（tropane) %之烧基鍵的較佳取向為橋環； R31及R32各自獨立選自下列所組成之群組：較佳具有1至6個 54 200815360 且右6 $ f鏈或支鏈低烧基、具有5至6個碳原子之产、产其 基、姐且有原子之環烧基，烧基、2_嗔吩基、2“比咬基、苯 、工/、有不超過4個碳原子之烷基取代的苯基、及 超過4個•子之垸氧基取代的苯基； ^ ^ + 代表與正+電荷之Ν原子連結之陰離子，X-可為（但不限於） 氣離子、漠離子、碘離子、硫酸根、苯磺酸根、及甲苯磺酸根， 包括，例如： (孓橋）-3- (2,2d嗟吩基乙烯基卜8,8二曱基各氮鑌雙環 [3·2·1]辛烧溴化物； 10 15 (3-橋）-3- (2,2-二苯基乙烯基）_8,8_二曱基各氮钂雙環[3·2·1] 辛烷溴化物； (3-橋）-3- (2,2-二苯基乙烯基）-8,8_二曱基|氮鑌雙環[3·2·1] 辛烧4-甲基苯石黃酸鹽; (3_橋）-8,8-二甲基_3-[2-苯基-2-(2-噻吩基）乙烯基}各氮銪 雙環[3·2·1]辛烧溴化物；及/或 (3-橋）-8,8-二甲基_3-[2-苯基·2_ (2』比啶基）乙烯基-]各氮鑌雙 環[3·2·1]辛烷溴化物。 其他抗類膽驗藥劑包括式（XXXI)或（XXXII)化合物’ 其揭示於美國專利申請案60/5.11009 :
其中： 55 20 200815360 所指之Η原子係位於外位置； R41-代表與正電荷U原子連結之陰離子；r41•可為（但不限於） •乳4f子、4f離子、蛾離子、硫酸根、苯績酸根、及甲苯石黃酸根； 、S自獨立選自下列所組成之群組·直鏈或支鏈低炫基 5 ^較佳具有1至6個碳原子）、敎基（具有5至6個碳原子）、 裒，基烧基（具有6至1〇個碳原子）、雜環烧基（具有5至6 们石=原子）且N或〇為雜原子、雜環烧基_烧基（具有6至1〇 ^固石厌原子）且N或Q為雜原子、芳基、可選擇經取代芳基、雜 芳基、及可選擇經取代雜芳基； ΎΛ 44 P& / 10 R运自下列所組成之群組：（CrC6)烷基、（C3_Ci2)環烷基、 (c3-c7)雜環烷基、（Crc6)烷基（C3_Ci2)環烷基、（C1_C6) 烷基（CVC7)雜環烷基、芳基、雜芳基、（Ci_c6)烷基_芳基、 (CrC6 )烷基-雜芳基、〇R45、_CH2〇r45、CH2〇H、-〇N、_〇F3、 -CH20 ( CO) R46、-C02R47、-CH2NH2、·0：Η2Ν ( R47) S02R45、 15 -S02N ( R47) ( R48) ^ .CON ( R47) ( R48) Λ -CH2N ( R48) CO ( R46 ) > CH2N ( R48) S02 ( R46 )、-CH2N ( R48 ) C〇2 ( R45)、-CH2N ( R48) CONH (R47); R45選自下列所組成之群組：（Cl_C6)烷基、（CrC6)烷基（（VCi2) 壞烧基·、（CrC6)烷基（C3-C7)雜環烷基、（crC6)烷基·芳基、 20 (Ci_C6)烷基-雜芳基； R46選自下列所組成之群組：（Cl_C6)烷基、（c3_Ci2)環烷基、 (C3-C7)雜環烷基、（Cl-C6)烷基（C3_Ci2)環烷基、（Ci_C6) 烷基（C3_C7)雜環烷基、芳基、雜芳基、（Ci_c6)烷基_芳基、 (CrC6)烧基-雜芳基； 56 200815360 R47及r45各選自下列所组成之群組：H、（CrC6)烷基、（CrC12) 環燒基、（c3_c7)雜環烷基、（Crc6)烷基（c3_Ci2)環烷基、（Crc6) •烧基（C3-C7)雜環烷基、（CrC6)烷基-芳基、及（CrC6)烷基 、-雜方基’包括’例如： 5 (橋）冬（2-曱氧基_2,2_二-嘆吩-2-基-乙基）-8,8_二甲基-8-氮 鑌·雙環[3·2·1]辛烧峨化物； 3-((橋）各曱基·8_氮-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙腈； (橋）-8-甲基冬（2,2,2-三苯基-乙基）-8-氮-雙環[3.2.1]辛烷； 3-((橋）-8-甲基各氮-雙環[3.2.1]辛各基）-2,2-二苯基-丙醯胺； 3-((橋）各甲基-8-氮_雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙酸； (橋）_3_ (2-氰基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-氮鑌-雙環 [3·2·1]辛烧硬化物； (橋）-3- (2-氰基-2,二苯基-乙基）-8,8-二曱基-8-氮鑌-雙環 [3·2·1]辛烧漠化物； 15 3-((橋曱基氮-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙-1-醇； N-苯f基_3_ ((橋）_8_甲基各氮-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二笨 基-丙酿胺； (橋）-3- (2-胺甲醯基_2,2_二苯基-乙基）-8,8·二曱基各氮鑌-雙環[3·2·1]辛烷碘化物； 2〇 ^ 苯甲基-3-[3-((橋）_8_ 甲基 氮-雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二 苯基-丙基]-脲； 1-乙基_3-[3-((橋）各甲基-8-氮-雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二笨 基-丙基]-脲； Ν_[Μ(橋）-8-曱基-8-氮-雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二苯基丙基]_ 57 200815360 乙醯胺； N-[3_((橋）-8-甲基-8-氮-雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]· • 苯醯胺； 、3-((橋）-8-曱基-8·氮-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二-噻吩_2-基_ 5 丙腈； (橋）-3- (2-氰基-2,2-二-嗟吩-2-基-乙基）-8,8-二甲基_8_氮鑌· 雙環[3.2.1]辛烷碘化物； ，N-[3-((橋）-8-甲基-8-氮-雙環[3·2·1]辛各基）-2,2-二苯基-丙基] 苯磺醯胺； 1〇 [3_ ((橋）-8-曱基_8_氮-雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二苯基丙基]-脲； 沁[3-((橋）-8-甲基_8_氮-雙環[3.2.1]辛_3-基）-2,2-二苯基-丙基] 曱烷磺醯胺；及/或 (橋）-3-{2,2-二苯基-3_[ ( 1-苯基-甲醯氧基）_胺基]-丙基}_8,8_ 15二甲基-8-氮鑌·雙環[3·2·1]辛烷溴化物。 其他化合物包括： % (橋）-3- (2-甲氧基-2,2-二-嘆吩_2_基-乙基）_8,8-二甲基_8-氮 鑌-雙環[3·2·1]辛烧峨化物； (橋）-3- (2-氰基_2,2-二苯基-乙基）_8,8_二甲基氮鏽-雙環 2〇 [3·2·1]辛烧蛾化物； (橋）-3- (2-氰基-2,2-二苯基-乙基）_8,8_二曱基氮鑌-雙環 [3·2·1]辛烧溴化物； (橋）_3_ (2-胺甲醯基_2,2-二苯基-乙基）_8,8_二甲基_8_氮鏽_ 雙環[3.2.1]辛烷碘化物； 58 200815360 (橋）-3- (2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基）_8,8_二甲基-8-氮鏽-雙環[3·2·1]辛烧硬化物；及/或 •(橋）-3-{2,2-二苯基( 1-苯基·甲醯氧基）-胺基]_丙基}_8,8β .二甲基-8-氮鏽-雙環[3·2·1]辛烷溴化物。 5 抗組織胺（亦稱為Η1-受體拮抗劑）之實例包括數種已知抑 制Η1-受體之拮抗劑中的任何一或多種，且安全使用於人類。第 一代拮抗劑包括乙醇胺、伸乙基二胺及烷基胺之衍生物，例如 一本基醇胺、比拉明（pyrilamine)、克雷滿汀（clenlastine)、氯 苯那敏（chlorpheniramine)。第二代非鎮定拮抗劑包括氯雷他定 1〇 ( l〇ratidine )、地氣他定（desloratidine )、特芬那定（terfenadine )、 阿司味嗤（astemizole )、阿伐斯汀（acrivastine )、氮卓斯汀 (azelastine )、左旋西替利嗓（ievocetirizine )、非索那定 (fexofenadine )及西替利嗪（cetirizine )。 抗組織胺之實例包括氯雷他定（l〇ratidine )、地氯他定 15 ( desloratidine )、非索那定（fexofenadine )、西替利口秦 (cetirizine )、左卡巴斯、;丁（ levocabastine )、奥洛他定 (olopatadine )、氨米佔司（amlexanox )及依匹斯汀（epinastine )。 適當之H1拮抗劑包括（但不限於）阿味雷諾（amelexanox)、 阿司口米σ坐（astemizole )、阿礼他咬（azatadine )、氮卓斯丁 20 ( azelastine )、阿伐斯汀（acrivastine )、溴苯那敏 (brompheniramine )、西替利嗪（cetirizine )、左旋西替利嗪 (levocetirizine )、乙 I 利嗓（efletirizine )、氣苯那敏 (chlorpheniramine )、克雷滿汀（clemastine )、赛克利嗪 (cyclizine )、卡瑞斯汀（carebastine )、賽庚咬（cyproheptadine )、 59 200815360 卡比沙明（carbinoxamine )、脫碳乙氡基-氯雷他定 (descarboethoxyloratadine)、多西拉敏（doxylamine)、二曱茚 • 定（dimethindene )、依巴斯汀（ebastine )、依匹斯汀（epinastine )、 . 依非托唾（efletirizine )、非索那定（fexofenadine )、亥多西新 5 ( hydroxyzine)、酮替芬（ketotifen)、氯雷他定（loratadine)、 左卡巴斯汀（levocabastine)、味嗤斯汀（mizolastine)、美奎塔 令（mequitazine )、米安色林（mianserin )、諾柏斯汀 (noberastine )、美克利淨（meclizine )、去曱阿司口米口坐 (norastemizole )、奥洛他定（olopatadine )、旅香豆司特 10 ( picumast)、比拉明（pyrilamine)、普鲁米近（promethazine)、 特非那定（terfenadine)、曲13比那敏（tripelennamine)、泰美拉斯 (temelastine )、阿利嗎嗓(trimeprazine )及曲普利 °定 (triprolidine)，特別是西替利嗪、左旋西替利嗪、依非托唑、 及非索那定。其它重要之合劑為包含式（I)化合物或其醫藥可 15接受性鹽與H3拮抗劑（及/或逆激動劑）之合劑。適當之H3拮 抗劑包括例如揭示於W02004/035556及W02006/045416之化合 物。其他可用於與本發明化合物組合之組織胺受體拮抗劑包括 H4受體拮抗劑（及/或逆激動劑），例如揭示於ja|3i〇nowski以〇/.， ’ Mei 46 : 3957-3960 (2003)之化合物。在其他具體例 20中’本發明提供一種合劑，其包含式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽與二重H1/H3拮抗劑。二重H1/H3拮抗劑之實例包括 4-[ (4-氯苯基）甲基]—2- ( { (2R) _1-[4_ (4-{[3-(六氩·1Η-氮 雜-1-基）丙基]氧基}苯基）丁基]比咯啶基}甲基）-1 (2Η) -吹畊酮或其醫藥可接受性鹽，如優先權申請案GB0607839.8.中 60 200815360 所述。 因此，在進一#態樣中，本發明提供一種包含本發明化合 • 物與PDE4抑制劑之合劑。 .因此’在進-步態樣中，本發明提供一種包含本發明化合 5物與βπ腎上腺受體激動劑之合劑。 因此’在進-步態樣中，本發明提供一種包含本發明化合 物與腎上腺皮質類固醇之合劑。 口 因此’在進-步態樣中，本發明提供—種包含本發明化合 物與其他非類固醇GR激動劑之合劑。 口 10 因此，在進一步態樣中 物與抗類膽驗劑之合劑。 因此，在進一步態樣中 物與抗組織胺劑之合劑。 因此，在進一步態樣中 I5 物與Η1拮抗劑之合劑。 因此，在進一步態樣中 物與Η1/Η3拮抗劑之合劑。 本發明提供一種包含本發明化合 本發明提供一種包含本發明化合 本發明提供一種包含本發明化合 本發明提供一種包含本發明化合 20 因此，在進-步態樣中，本發明提供一種包含 物與ρ腦抑制劑及卜腎上腺受體激動劑之合劑。 。 因此，在進-步態樣中，本發明提供^ 物與抗類膽鹼劑及PDE-4抑制劑之合劑。 尽^月化5 上述合劑可方便地以醫藥組成物之形式提供使用，因此含
上述合劑與醫藥可接受性稀釋劑或_之㈣組成物代表本發 明之另一態樣。 X 61 200815360 士此合劑之個別化合物可以分離或合併之醫藥組成物連續或 同=與。在-具體例中’侧化合物可以合併之醫藥組成物 連績投與。已知治療藥劑之適當劑量將可由熟悉技術者輕易了 5 10 15 20 ^因此，另一方面，本發明提供一種包含本發明化合物之合 劑與其他治療活性劑之醫藥組成物。 " 因此，另一方面，本發明提供一種包含本發明化合物之合 劑與PDE4抑制劑之醫藥組成物。 ^ 口此另一方面，本發明提供一種包含本發明化合物之合 劑與β2_腎上腺受體激動劑之醫藥組成物。 ^ 口此另一方面，本發明提供一種包含本發明化合物之合 劑與腎上腺皮質類固醇之醫藥組成物。 口 ^ 口此另一方面，本發明提供一種包含本發明化合物之合 劑與非類固醇GR激動劑之醫藥組成物。 a 口此另一方面，本發明提供一種包含本發明化合物之合 劑與抗類膽鹼劑之醫藥組成物。 ▲因此，另-方面，本發明提供一種包含本發明化合物之合 劑與抗組織胺劑之醫藥組成物。 因此’另—方面’本發明提供—種包含本發明化合物之合 釗與H1拮抗劑之醫藥組成物。 因此’另—方面’本發明提供—種包含本發明化合物之合 剮與H1/H3拮抗劑之醫藥組成物。 因此’另-方面’本發明提供—種包含本發明化合物之合 UDE4抑制劑及β2_腎上腺受體激動劑之醫藥組成物。 62 200815360 因此，另一方面，本發明提供一種包含本發明化合物之合 劑與抗類膽驗劑及PDE4抑制劑之醫藥組成物。 本發明化合物可經由下述方法製備。 根據本發明之製備式（I)化合物之方法包含將式（II)之 胺
hn、r1 (||) (其中R1、X及η如上述式（I)化合物之定義） 與式（III)化合物反應，
(其中R2及R3如上述式（I)化合物之定義且Υ為氯或1基）。 當Υ為氯時，可在例如碳酸鉀、三乙胺、吡啶或二異丙基 乙胺之驗存在下，於例如四氫吱喃之習知有機溶劑中，進行反 應。在一具體例中，反應在二異·丙基乙胺存在下進行。反應可 進行於-10°C至100°c之溫度，例如於室溫。 或者是，當Y為羥基時，可在例如於Tetrahedron 2005, 61， 10827中所述之偶合劑，例如0- (7-氮雜苯并三唑-1-基） -N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU)及鹼（例如三乙胺 或二異丙基乙胺）存在下，於例如二曱基甲醯胺之習知有機溶 63 15 200815360 劑中進行反應。在一具體例中，在二異丙基乙胺存在下進行反 應。反應可進行於-10°c至100°c之溫度，例如於室溫。 R1代表氫、甲基、乙基或2-氟乙基之式（II)化合物之製 備可經由將式（IV)化合物
(其中X及η如上述式（I)化合物之定義） 與氨、曱胺、乙胺或2-氟乙胺（其可由鹽酸鹽與三乙胺生成） . 反應為適當。反應可於習知有機溶劑中，例如乙腈或四氫咬喃， 並於-10°C至100°c之溫度進行，例如於室溫。 ίο 在其他具體例中，R1為氫之式（II)化合物之製備可經由 在含10%鈀之碳上氫化式（XXVI)化合物。
式（XXVI)化合物之製備可經由將上述式（IV)化合物與 苯曱胺處理。反應可於室溫進行於二啐烷。 15 或者是，R1為氫之式（II)化合物之製備可將式（V)化合 物 64 200815360
(其中X及η如上述式（I)化合物之定義） 與式（VI)化合物， cf3 H2N\^\/NH2
OH (VI)
5 或者是與式（XIX)化合物反應 (其中R1、R2及R3如上述式（I)化合物之定義）。 反應可在例如Tetrahedron 2005，61，10827中所述之偶合 劑，例如0- (7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基脲六 ίο 氣填酸酯（HATU)及驗存在下，例如三乙胺或二異丙基乙胺， 於例如二甲基甲醯胺之習知有機溶劑中進行反應。在一具體例 中，可在二異丙基乙胺存在下進行反應。反應可進行於-l〇°C至 100°C之溫度，例如於室溫。 適用於此偶合反應之式（V)之酸的實例包括： 15 5-胺基-1 - ( 2-氣苯基）-1 H-0tb唾-4-竣酸， 5-胺基-1- (3-氣苯基）-1Η-ϋ比σ坐-4-竣酸， 5-胺基-1-(4-氣苯基）-111-17比11坐-4-竣酸， 65 200815360 5_胺基-1- (4-氯苯基）-1H-吡唑-4-羧酸； 5-胺基-1- (3-氣苯基）坐-4-竣酸， .5-胺基-1- (2_氯苯基）-1H-吡唑-4_羧酸； 5-胺基-1- (2,3-二氟苯基）-1H-吡唑-4-羧酸； 5 5-胺基-1- (2,4-二氟苯基）-1H-吡唑-4-羧酸； 5-胺基-1- (2,5-二氟苯基）-1H-吡唑-4-羧酸； 5-胺基_1_ (2,6-二氟苯基）_1H-吡唑-4-羧酸； 5-胺基-1- (3,4-二氣苯基）-1Η-ϋ比嗤-4-竣酸； 5_胺基-1- (3,5-二氟苯基）-1Η-吡唑-4-羧酸；及 ίο 5-胺基-1-苯基-1Η-吼唑-4-羧酸。 製備式（V)之酸可經由例如將適當之芳基肼與2-氰基-3-乙氧基丙浠酸乙酯反應，之後以例如含氫氧化鋰之溶劑（例如 乙醇水溶液）處理，將所產生之乙酯轉換成對應之酸。 或者是，式（II)化合物之製備可在氫氣壓存在下，經由將 15 式（VII)化合物
(其中R1、X及η如上述式（I)化合物之定義） 以過渡金屬觸媒處理，例如含氫氧化鈀之碳。反應可在例如乙 醇之習知有機溶劑中進行。反應可進行於-10°C至l〇〇°C之溫 20 度，例如於室溫。 式（VII)化合物之製備可經由將上述定義之式（V)化合 物以式（VIII)化合物處理， 66 200815360
•(其中R1如上述式（I)化合物之定義，例如甲基、乙基或2- 氟乙基）。 可使用上述式（V)化合物與式（V1)化合物反應之相似條 5 件進行反應。 式（VIII)化合物之製備玎經由將式（IX)化合物 ο、、"0 H3C (IX) 最初以N-烷基苯甲胺處理。該反應可進行於習知有機溶劑 中，例如1，4-二啤烧。該反應可進行於_1〇C至之溫度，例 10如於室溫。隨後，將反應混合物以含氨之i，4·二呤烷溶液處理。 此反應可進行於_1〇。0至l〇〇°C之溫度，例如於1〇〇它。 式（IV)化合物之製備可經由將式（X)化合物
(其中X及n如上述式⑴化合物之
式（X) 化合物之製備可經由將式（χυ化合物 67 200815360
NH2 〜 (XI) (其中X及n如上述式（j) 以4_曱基苯磺醯基氣處理， 下，於習知有機溶劑中進行 (Ϊ)化合物之定義） 5 -l〇°C至100°C之溫度， '里，該反應可在例如σ比咬之有機驗存在 進行，例如二氯甲烷。該反應可進行於 例如於室溫。 式（XI)化合物之製備可經由將上述定義之式（V)化合物 與式（XII)化合物反應
可使用上述式（V)化合物與式（VI)化合物反應之相似條 10 件進行反應。 式（XII)化合物之製備可在氫氣壓下，經由將式（XIII) 化合物
以過渡金屬觸媒處理，例如含氫氧化把之礙。該反應可進行於 15習知有機溶劑中，例如乙醇。該反應可進行於-10°c至100°c之 溫度’例如於室溫。 式（XIII)化合物之製備可經由將上述定義之式（IX)化合 物以，甲胺處理，之後以例如氫氧化鈉之鹼處理。該反應可進 行於習知有機溶劑中，例如J，4•二哼烷。以苯甲胺處理可進行於 68 200815360 ，10°C至100°c之溫度，例知於玄、、w，B丨”从上 J如於至/皿且以驗處理可進行 。 至100°C之溫度，例如約於9〇〇c。 丁、匕 0、、々。 式（IX)化合物之製備可將式（XIV)化合物 h3c
、〇〆 f3c ^°V° ch3 (XIV)
、。’ XX 以經碳酸麟脂支叙聚合㈣理，觀7 溶劑中，例如二氯甲烷。批—有機 吕又備。该反應可於-1〇〇C至1ππ〇Γ夕、、西命 ,^ 、 王1ϋϋϋ之皿度，例如於室溫進行於批 式法，或約於50 C進行於流動法。 、式（XIV)化合物之製備可在例如。比唆之有機鹼存在下，將 式（XV)化合物 ΗΟ〆 f3c
OH
、OH (XV) 15 以4-甲基苯石頁酉遊基氯處理。該反應可進行於之溫 度’例如於室溫。或者是’當使用流動法時，式（XV)化合物 可在含有機驗（例如n，n，n，，n，_四曱基仏己燒二胺）之二氣甲烧存 在下，、於室溫中以4_甲基磺醯基氯處理。 式（xv)化合物之製備可在氳氣壓存在下，經由將式（χνι) 化合物 0^00 (XVI) 以過渡金屬觸媒處理’例如含5%|巴之碳。該反應可進行於習知有 機溶劑中，例如乙醇。該反應可於-1〇ΐ至loot：之溫度，例如 69 20 200815360 於室溫進行於批式法，或約於80°C進行於流動法。批式法或流 動法適於此氫化作用。 式（XVI)化合物之製備可經由將式（χνπ)化合物 〇r。丫。X) (XVII) 5以三曱基（三氟曱基）矽烷及四-η-丁銨氯處理。該反應可進行 於習知有機溶劑中，例如四氫呋喃或二氯曱烷。該反應可進行 於-l〇°C至100°C之溫度，例如於0°C提昇至室溫。批式法或流^ 法適於此轉變作用。 式（XVII)化合物可經由氧化1，3_二苯甲基甘油而製備。 10在一具體例中，可在二氣甲烷中，於〇。〇至回流，例如於室溫， 使用3A分子篩、N-甲基嗎啉N-氧化物及過釕酸四丙銨進行氧 化。在另一具體例中，可在曱苯中，於〇。〇至5〇°c，例如於室 溫，使用次氯酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及2,2,6,6-四甲基 -1-哌啶氧基游離基進行氧化。在其他具體例中，可在鹼存在下， 15例如三乙胺，在二曱基亞砜中，於10°C至5(TC，例如於室溫， 使用二氧化硫-吼u疋複合物進行氧化。批式法或流動法適於此氧 化作用。 式（VI)化合物之製備可在氫氣壓存在下，經由將式（xvm) 化合物
(XVIII) 以過渡金屬觸媒處理，例如含氫氧化鈀之碳。該反應可進行於 70 200815360 可進行於-urc至1〇〇七之 習知有機溶劑中 溫度，例如於室溫 〜〜 式（XVIII)化合物之製備可經 声 化合物以苯曱基胺處理。該反應可進、 述疋義之式（DC) 如μ·二口号烧。該反應可進行ς'哉====劑中，例 室溫，然後約10(TC。 之，皿度’例如於 或者是，式（I)化合物之製備可經由 (V)化合物與式（XIX)化合物 、疋義之式
(XIX) ίο (其中R1、R2及R3如上述式（I)化合物之定義）。 此二擇一之方法特別適於製備R2及R3不為氯之式（1)化 合物。該反應可在例如於Tetrahedron 2005, 61，10827中所述之 、 偶合劑存在下，例如〇-(7-氮雜苯并三唑-1_基）召，队：^，；^、四 曱基脲六氟磷酸酯（HATU)及鹼存在下，例如三乙胺或二異 15丙基乙胺，於例如二甲基甲醯胺之習知有機溶劑中進行。在一 具體例中，反應可在二異丙基乙胺存在下進行。該反應可進行 於-10°C至1〇〇它之溫度，例如於室溫。 適用於此偶合反應之式（V)酸之實例包括·· 5-胺基-1- (2-氟笨基）-1Η-σ比吐-4-叛酸； 20 5-胺基-1- ( 3-氟苯基）叛酸； 71 200815360 5-胺基-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-羧酸； 5-胺基-1- (4-氯苯基）-1H-吡唑-4-羧酸； 5_胺基-1- (3-氣苯基）-1H·17比σ坐-4-竣酸， 5-胺基-I- (2-氣苯基）_1Η-ϋ比σ坐-4-竣酸， 5 5-胺基-1- ( 2,3-二鼠苯基）-1Η-ϋ比嗤-4_竣酸， 5-胺基-1- (2,4-二氟苯基）-1Η-吡唑-4-羧酸； 5-胺基-1- (2,5-二氣苯基）坐-4-竣酸， 5-胺基-1- (2,6-二氣苯基）竣酸， 5-胺基-1- (3,4-二氟苯基）-1H-吡唑-4-羧酸； ίο 5-胺基-1- (3,5-二氟苯基）-1H_吡唑-4-羧酸；及 5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸。 _ 式（V)之酸之製備可經由例如將適當之芳基肼與2-氰基-3_ 乙氧基丙烯酸乙酯反應，之後於例如乙醇水溶液之溶劑中，經 例如氫氧化鋰處理，將所產生之乙酯轉換成對應之酸。 15 式（XIX)化合物之製備可經由將式（XX)化合物
(其中R1、R2及R3如上述式（I)化合物之定義）氳化。 該反應可在例如2M氫氯酸之酸與及例如含氫氧化把之碳 的觸媒存在下，於例如乙醇之習知有機溶劑中進行。該反應可 2〇 進行於0°C至6(TC之溫度，例如於室溫。 72 200815360 式（XX)化合物之製備可經由將苯甲基胺與式（XXI)環 氧化物
(其中R1、R2及R3如上述式（I)化合物之定義）反應。 5 該反應可在例如於室溫之0°C至65°C之溫度，於例如四氫 呋喃之習知有機溶劑中進行。 式（XXI)化合物之製備可由式（XXII)化合物 R2
(其中RhR2及R3如上述式（I)化合物之定義），及上述定義 10 之式（IX)化合物製備。 該反應可在例如氫化鈉之強驗存在下，於極性溶劑中進 行，例如四氫呋喃、二曱基甲醯胺或二甲氧基乙烧，較佳為二 甲氧基乙烷。該反應可在-70°C至+ 65°C之溫度進行，例如於室 溫。 15 式（XXII)化合物之製備可以標準方法，由對應之胺及酸 或醯基氯製備。 當異構物之混合物於合成中使用作為中間產物時，式（I) 73 200815360 化合物可被製備成對映異構物之混合物型式，例如，使用呈對 映異構物之外消旋混合物之式（II)化合物將在最終產物中導致 對映異構物之外消旋混合物，這些對映異構物如果須要，可經 由習知方法（例如在掌性管柱之HPLC)分離。 或者是，對映異構物之分離可於合成中較早進行，例如在 個別式（II)化合物之對映異構物或較早階段之中間產物。此可 避免需要於合成之最終階段進行分離對映異構物。後者之方法 理論上較有效率，因此較佳。 製備式（IV)化合物之掌性法顯示於流程圖1 :
(XXIV) (XXV) (XV) i} PS-C〇3. THF rt>PhCH2NH2
PS*CO, THF
(IV) 10 流程圖1 74 200815360 縮寫 TPAP 過釕酸四丙銨 Bn 苯甲基 Ph 苯基 NMO N-曱基嗎啉N-氧化物 tmscf3 三甲基（三氟甲基）砍烧 TBAF 氟化四丁基氨 TsCl P-甲苯磺醯基氯 DCM 二氯甲烷 PS-C03 經碳酸酯樹脂支撐之聚合物 THF 四氫11 夫喃 HC1 氫氯酸 EtOH 乙醇 HATU 〇- (7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’,N’-四 甲基脲六氟鱗酸酯 DIPEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲醯胺 pyr °比咬 某些式（II)、（IV)、（ VI)、（ VII)、（ VIII)、（IX)、（X)、（XI)、 (XII)、（XIII)、（XIV)、（XVI)、（XVIII)、（XIX)、（XX)及 (XXI)化合物為新穎，且構成本發明之一態樣。 5 此外，製備包含一或多種式（I)化合物之調配劑之方法構 成本發明之一態樣。 含本發明化合物之組成物亦構成本發明之一態樣。 75 200815360 不為醫藥可接受之式（i)化合物的溶劑化物或其鹽可使用 作為製備其他式（I)化合物、溶劑化物或其鹽類之中間產物。 本發明現將以下列非限制性之實施例說明。 【實施方式】 5 實施例 下列非限制性之實施例說明本發明： 一般製備 縮寫 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 hr 小時 LCMS 液體層析/質譜測定法 MDAP 質量偵測自動預備性HPLC Me 曱基 MeCN 乙腈 mins 分鐘 ~ RT 室溫 SPE 固相萃取 TFA 三·氟乙酸 TEMPO 2,2,6,6，-四曱基-1-哌啶氧基游離基 NaOCl 次氯酸鈉 NaHC03 碳酸氳鈉 Na2S2〇5 偏二亞硫酸納 HC1 氫氯酸 76 200815360
MgS04 硫酸鎮 AIBN 偶氮異丁腈 THF 四氫呋喃 TBAF 氟化四丁基氨 EtOAc 乙酸乙酉旨 TBME U-二曱基乙基甲基醚 — ^uOH 2-曱基丙-2-醇 層析 層析純化使用預充填Bond Elut二氧化矽凝膠匣進行，其由 Varian商業上獲得。
Flashmaster 2為一種自動化多使用者之驟層析系統，其使 5用拋棄式SPE匣（2g至l〇〇g)，其提供四組線上溶劑混合而能 進行梯度法。使用管理流速、梯度輪廓及收集條件之多功能開 放存取軟體排列樣本，該系統配備Knauer可變波長uv偵測儀 及2 Gilson FC204濾份收集器，其能自動化尖峰剪輯、收集及 追$從。 ， 10質量偵測自動預備性HPLC (MDAP)
Agilent 1100系列LC/MSD硬體，使用電霧化陽極模式（ES + ve)，執行 chemstation 32 純化軟體。 管柱：Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT(尺寸 212 X 1 〇〇mm，5 包裝），20 ml/min溶劑速度。
15 水溶劑=水+0.1%TFA 有機溶劑=MeCN + 0.1% TFA 所使用之特定梯度： 77 200815360 梯度1 (於uv/質量籬子引發器上收集） 1 分鐘 70%水（0.1% TFA) : 30% MeCN ( 0.1% TFA)，於 9 分鐘 期間增加至 5%水（0·1% TEA) : 95% MeCN (0.1% TFA)以洗 提化合物。 5 梯度2 (僅於UV收集） 1 分鐘 70%水（0.1% TEA) ·· 30% MeCN ( 0.1% TEA)，於 9 分 鐘期間增加至 5%水（〇·1% TEA) ·· 95% MeCN (0.1%TFA)以 洗提化合物。 CAT MDAP 系統 10 管柱元件：Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT(尺寸 212 X 100mm， 5 um包裝）。
Cat_norm法，於uv/質量離子引發器上收集。
Agilent 1100 糸列 LC/MSD 硬體，執行 chemstation 32 純化軟體。 20ml/min溶劑速度，梯度洗提： 15 1 分鐘 90%水（0.1%TFA) : 10%MeCN (0」％TFA)，於 9 分鐘 期間增加至 5%水（0.1% TFA) : 95% MeCN (0.1% TFA)以洗 提化合物。
Cat一gr法，於uv/質量離子引發器上收集。 1 分鐘 70%水（0.1% TFA) : 30% MeCN ( 0.1% TFA)，於 9 分鐘 2〇期間增加至5%水（〇」％TFA) ·· 95%MeCN (0.1%TFA)以洗提 化合物。
Cat一lipo uv法如同Cat—gr，僅於uv收集。 LCMS系統 所使用之LCMS系統如下： 78 200815360
•管柱·· 3·3 cm χ 4·6 mm ID, 3 μιη ABZ+PLUS ( Supelco) •流速：3 ml/min •注入體積：5 μΐ •溫度：RT • UV偵測範圍：215至330 nm /谷劑· A · 0.1%甲酸十mMolar乙酸銨 B : 95%乙腈+ 〇·〇5〇/0甲酸 A% B% 100 0 100 0 0 100 0 100 100 0 梯度 時間 0.00 0.70 4.20 5.30 5.50
NMR 15 iH NMR光譜於Bruker Dpx 4〇〇上以DMs〇 d6或氯仿七或 MeOD 讀取，Bruker AV 4〇〇 於 4〇〇 MHz 執行或价以沉 Dpx 25〇 於250 MHz執行。所使用之内部標準為於2 5〇卯瓜之DMs〇_d6 或於7.27 ppm之氣仿-d或於3.35 ppm <Me〇D的四曱基矽烷 或殘餘質子化溶劑。 20圓二色性 圓二色性於室溫、200-350 nm範圍之間，在App丨ied
Photophysics Chirascan分光光度計上進行，其使用乙腈作為溶 劑。 Μ 史盟產物1 : [3_雙『（苯咒基）氣基1_2^^ 79 200815360 CX^。丄。j〇 將3A分子篩粉末（50 g)於真空烘箱中以100°c乾燥，在 添加含1，3-一本甲氧基丙醇（41 ml, 165 mmol)之二氯甲烧 300 mmol)懸浮於乾二氯甲烷（7〇〇ml)。在添加過舞酸 (3 g，8.53 mmol)前，在氮氣壓下攪拌該混合物9〇分於 (celite)過濾前，該反應於2! (100 ml)至懸浮液前，將篩及沁甲基嗎啉沁氧化物^ 、 · §， 丙銨 反應充分放熱以致於二氯曱烷沸騰，因此以回流八=。（讀 宜。）在經由矽藻土（celite)過濾前’該反應於21 °。為適 10 15 小時，然後以2M氫氯酸（400 ml )及飽和鹽水（5〇〇 ml>主23 合併之水性洗出物經由石夕藻土（ celite )過濾，並以二氣曱、、先。 ml)再萃取，然後將其以飽和鹽水（20〇 ml)清洗。人=(5〇〇 萃取物、於硫酸鎂上乾燥，並在減壓下濃縮，獲得深色汗有機 (43.6 g)。添加二乙醚（ca· 200 ml)並將所獲得之M ’由狀物 除，將濾液在減壓下濃縮，獲得標題化合物（42 g) > > 題减 贈。 <灰白色固 •40 ( lR NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.31 . m. 10Η) 4·59 (s，4H) 4·26 (s，4H)〇 LC-MS 停留時間 3.27 分鐘，MNH4+ 288·
中間產物1之另一製備A g) 之曱笨 (40 ml)溶液中。當HPLC分析顯示反應完全時，牌 T本 、、雙相思 將次氣酸納（100 ml, 13%w/v)與飽和碳酸氫納 之混合物一次添加至經攪拌的含1，3-二苯曱氧基-2、内醇如1 與2,2,6,6-四甲基小哌啶氧基游離基（TEMPO) (〇·3 g) (1〇 80 20 200815360 合物於20-25°C攪拌15分鐘。反應混合物於23°C總共攪拌25 分鐘，分離反應混合物並將有機萃取物以5%w/v硫代硫酸鈉溶 . 液（4〇 ml)清洗並分離。有機萃取物以i%w/v氣化鈉溶液（2x25 ml)清洗，然後將有機萃取物於真空中濃縮，獲得持續結晶之 5油狀物，而獲得8·8 g之1，3_二苯甲氧基-2-丙酮（88.7%產率）。 產物之NMR光譜與參考樣本符合。
土間產物1之另一贺備R 將含三氧化硫Λ比啶複合物（2·33 g，4當量）之dms〇(3 ml) 及三乙胺（2.05 ml，4當量）混合物攪拌，獲得淡黃色溶液，將 1〇其添加含1,3-二苯甲氧基_2_丙醇（1 g)之dmso (1 ml)溶液 超過2分鐘。（將該反應混合物保持於水浴中）。反應混合物之 溫度達到30°C ’ 10分鐘之後，移除水浴並將反應混合物於室溫 (ca 20-25 C )攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯（丨5 ml) 及水（15 ml)稀釋，攪拌並分離有機萃取物。有機萃取物以5%w/v 15氯化鈉（2 X 1〇 ml)及水（1〇 ml)清洗。經分離之有機萃取物 於真空中濃縮，獲得固化之油狀物，提供〇·75 g之u_二苯曱
氧基-2-丙酮（75·8%產率）。產物之NMR光譜與參考樣本符合。 土...間產物1之i一製備C 杯題化合物使用下列起始原料及溶劑，以“流動，，法製備。 2〇 &題化合物以由47 ml反應器組及二個Jasco PU-2080Plus HPLC果浦組成之CPC Cyt〇s Lab系統製備，反應器溫度以祕红 Unistat 360單元維持於6(rc。 製備二種溶液，溶液A—含二苯曱氧基_2_丙醇（12()g， 440 mmol)之乙腈（489 m〇,溶液B—含過釕酸四丙銨（7 72g， 81 200815360 22 mmol，5 mol%)及 N-曱基嗎啉 N-氧化物（87.5 g，748 mmol ) 之乙腈（611 ml)。溶液A及B經由Cytos Lab系統以溶液A比 ^ 溶液B為1 ··丨·25之比例抽取，總流速為7.8 ml/min，且停留時 間為6分鐘。此產生總反應時間為2小時21分鐘，將總反應溶 5液為等分成二批次並各於真空中濃縮。在以亞硫酸鈉、鹽水及 硫酸銅清洗之前，添加二乙醚（250 ml)，然後經由矽藻土（ ceiite) 過濾’乾燥並蒸發。合併各批次以於於真空中蒸發獲得標題化 合物（71.64 g)。
土間產物1之另一劐備D 1〇 將含 I3·二苯甲氧基I丙醇（500 g，1·84 mol，1·0 eq·)、 TEMPO (5·5 g，0.034 mol)之二氯甲烷（125 L)溶液置於上方 配備擾拌為之10 L法監燒航（flange fjask)中，添加含溴化鉀 (48 g，0.40 mol)之水（185 ml )溶液並攪拌反應，且冷卻至 -10C。將14% NaOCl水溶液稀釋至1M (2145 g稀釋至4050 is ml)，然後在使用前，經由立即溶解NaHC〇3 (8〇g)，將此溶液 之pH調整至9·5，於超過1小時添加此Na〇Ci溶液，保持反應 混合物溫度介於10-15°C之間，將該混合物攪拌6〇分鐘。分離 橘色有機相，並以二氯甲烷（5·〇 L，2.0 L)萃取水層。合併之有 機物以含硬化鉀（143 g)、l〇〇/G 叫· Na2s2〇5 ( 5·〇 L)及水（5.0 L) 2〇之10% aq· HC1 ( 10.75 L)清洗，將有機物於MgS〇4上乾燥並 在減壓下濃縮，獲得粗製標題化合物（893 g，9〇%)。此化合物 不再進一步純化而使用於下一步驟。 中間ϋ# 2 : l，l，l-三氟zHX笨甲基）氣某（茉甲基）氫 基Ί曱基丙醇 82 200815360 〇L〇5C〇X3 在㊁1，3-雙[(本甲基）乳基]-2-丙嗣（42 g，155 mmol)之 無水四氳呋喃（6〇〇ml)溶液中，在氮氣下添加三曱基（三氟甲 基）石夕烧（35 ml, 236 mmol)，然後在逐滴添加1化四丁基氨（ 5於THF中，180 mi，180 mmol)前，將該混合物於冰/乙醇浴冷卻 至-3°C(在使其冷卻至6°C之前，起始添加1〇 ml產生輕微放熱， 溫度提升至9°C，然後重新開始添加，溫度降至_i°c至+ 3°C之 範圍）。添加於3〇分鐘後完成，將混合物在進一步攪拌4小時， 在期間，其始終放出氣體，然後攪拌添加2M氫氯酸（ 750 ml)， ίο添加一乙_( 600 ml )且經分離之水相以二乙醚（1 X 600 ml, 1 x 300 ml)再萃取，且合併之有機萃取物以飽和鹽水（1 X 300 ml) 清洗’於硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，獲得油狀物（52.9g)。 使用環己烷：乙酸乙酯（9 : 1)作為洗提液，將此油狀物經由 驟層析（二氧化矽，800 g)純化，此獲得標題化合物之黃色油 15 狀物（39.5 g)。 !H NMR (400 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 7·29 - 7·39 (m， 10Η) 4·60 ( 5, 4Η) 3·72 ( s，4Η) 3·38 ( s，1Η) · LC-MS 停留時間 3.69 分鐘，ΜΝΗ4+358· 中間產物2之另Α 20 將含二笨甲氧基-2-丙酮（2g)及（三氟曱基）三甲基 石夕烧（2·56 ml，2·3當量）之二氯乙烷（20 ml)混合物攪拌並 冷卻至0°C ’逐滴添加含1M氟化四丁基氨之THF (4ml)溶液 超過3分鐘。開始添加少量幾滴，獲得1(rc之放熱，連貫地添 83 200815360 加，維持批料溫度低於l〇°C。完全添加後，當HpLC分析表示 反應完全時，深棕色混合物於+5r攪拌5分鐘，將該反應混合 •物攪拌額外之5分鐘，然後以1M氫氯酸（15 mi)水溶液、飽 和碳酸氫納（15 1111)及1%_氯化鈉水溶液（2乂151111)清洗， 5有機萃取物於真空中濃縮，獲得2.5 g所欲之呈深色油狀物之產 物，產率99.3%。產物2NMR光譜與參考樣本符合。 土間產物2之另一盤備b 將氟化四丁基氨三水合物（TBAF 3H20)(2.9 g，0.5當量） 溶於THF (5 ml)，將其小心添加至經攪拌及經冷卻（+irc ) ίο之含13-—本甲氧基-2-丙酮之甲苯（24·65 g，相當於5g之酮） 及（二氟甲基）三甲基石夕烧（7.5 ml )溶液中。其於首次添加1 ml TBAF溶液為放熱反應且產生多量氣體，溫度由μ升至 40C ° TBAF添加進行超過3分鐘，然後將該混合物於i5-30°C 進一步攪拌2分鐘，然後冷卻至+ i〇°c，同時進行HPLC分析， 15反應混合物連續以1M氫氯酸（50 ml)水溶液、1%氯化鈉水溶 液（2 X 25 ml )及含1%氯化鈉（25 mlj及飽和碳酸氫鈉（5 ml ) 溶液之混合物清洗。經分離之有機萃取物於真空中濃縮，獲得 6·41 g呈深棕色油狀物之所欲產物，產率ι〇1·8%。NMR光譜顯 示存在殘餘之甲苯（8·8%)及起始原料（ca3%)。 2〇 中間產物2之另一 Γ； 標題化合物使用下列起始原料及溶劑，以“流動”法製備。 標題化合物以由32 ml反應器組及二個Jasco PU-2080Plus HPLC泵浦組成之CPC Cytos Lab系統製備，反應器溫度以Huber Unistat 360單元維持於22°C。反應器出口設有l〇〇psi逆流調節 84 200815360 製備二種溶液，溶液AH，3_二苯甲氧基以_7164& 匪。丨）及三甲基（三氟f基）魏（队7 g，％叫_ $腿〇1) 之四氫吱痛WmD。溶液b—氟化四丁基氨（ο.·於丽中， 265 ml, 132.5 mmol)。 ίο 15 洛液A及B經由Cytos Ub系統以流速為6 4㈣論抽取， 且停留時間為5分鐘，產生總反應時間為82分鐘。反應混人物 以2M氫氣酸（56〇 ml )淬熄，然後等分成二抵次（2 X 』）。 添加二乙謎（1〇〇ml)至各批料’萃取然後以鹽水（2χ議⑷ 清洗，乾燥（MgS04)並蒸發，獲得殘餘物（ 82 99 g)。部份殘 餘物於二氯伐中收取，並施用於SPE二氧切g，使用含ι〇% 己烧之二氯曱烧作為洗提液’並濃縮有關之15 mi絲，獲得 才示題化合物。大量粗製樣本於C〇mbiflash Companion XL·上純 化’以含10%-70%二氯曱烷之己烷之溶劑梯度作為洗提液，8 g 之原料於120 g管柱上進行，將各行程之任何混合濾份合併，並 於同樣方法中再純化。將所有純的濾份合併並蒸發’獲得標題 化合物（68.68 g)。 中間產物2之另一,U2 將1，3-二苯曱氧基_2_丙酮（31〇 g，115 m〇l，1.0 eq·)溶液置 2〇於配備磁性攪拌器之1〇 L法藍燒瓶中，在氬氣下冷凝，之後置 入THF (3·5 L)，將其於15°C攪拌，逐滴添加三曱基（三氟曱 基）石夕烧（TMS-CF3) ( Matrix, 231 g，1.62 mol，1.41 eq·)超過 1 小時。然後使用冰-水浴將該溶液冷卻至，並保持溫度於 〇-8°C之範圍而逐滴添加氟化四丁基氨（TBaF) ( 337 g，1·29 L， 85 200815360
1M於THF中，1.29m〇l，112 eq·)(起初劇烈的延遲放熱）。添加 完全後，將溫度小心提高至2(rc，並將反應於27Ϊ攪拌隔夜（油 浴）。（TLC Rf起始原料=〇 3，產物=〇·4, 80 : 20石油醚/乙酸乙 醋顯示反應實質上完成）。然後將反應混合物使用冰-水浴冷卻至 5 15°C ’然後經由緩慢添加1M HCl (10.5L )淬熄（添加ι·〇 L 後轉移至20 L分離器）。混合物以二乙醚（3x 5 〇 L)萃取，合 併之有機物以水（2·5 L)及鹽水（2.5 L)清洗，將有機物於 f MSs〇4上乾燥，並在減壓下濃縮，產生棕色油狀物（ 388 g含 THF) 〇 10 15 20 一乞間產物3 : 2-(三氟甲基）-H3-丙三醇 f3c oh
HC〇〇〇H 將含1，1，1-三氟-3-[(苯甲基）氧基]-2-{[(苯甲基）氧基] 曱基}-2-丙醇（98.9g，290.9 mmol)之乙醇（ 1750 ml)溶液在 氣氣下添加至含5%把之石炭（9·73 g，濕性，Degussa，E101
No/W) ’然後在5公升氳化容器中，使用Wright閥將混合物在 氫氣壓下攪拌。約3小時之後，氫氣之大部分理論體積已被吸 收。在氫氣下攪拌隔夜後（約再1公升之氫氣被隔夜吸收），經 由石夕藻土（celite)墊濾除觸媒，並將墊以乙醇清洗，然後將濾 液及洗出物在減壓下濃縮，並將殘餘物與二氯曱烷共沸混合 (x2)，因而殘餘物變成固體。將此物質留置於真空泵浦上，獲 得標題化合物（48.56 g)之灰白色固體。 JHNMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 5.65 (s9 1Η) 4.89 (t52H) 3.54 (d，J二5·8 Hz，4H) · LC-MS停留時間0.42分鐘，ES— 159· 86 200815360
中間產物3之另一 f備A 使用ThalesH-Cube氫化器及miiHgat泵浦，以裝滿氫氣之 模式製備標題化合物。製備含m —三氟-3彳（苯基甲基）氧 基]-2-{[(苯基甲基）氧基]甲基卜2_丙醇（58 g)之乙醇（58〇mi) 5溶液。流速為1·3 ml/min，溫度設定至8(rc，且所使用之匣為 10% Pd/C Cat Cart 70，每2小時將其更換。將任何仍包含起始 原料之濾份及單苯甲基中間產物重新處理，合併所有純的濾份 並蒸發，獲得標題化合物（26.48 g)。 "
之另一 1備B 15 20 將U，i-三氟冬[(苯曱基）氧基]_2_{[(苯甲基）氧基]甲 基} 2丙醇（L3 kg，3.82 mol，1·〇 eq )置於配備頂部攪拌器之 。去I燒瓶中，之後置入乙醇（4.5 L)。在氬氣壓下，添加含 10%!巴之碳（27g)’然後在大氣壓下（6個氣球）將反應氣解， 入二50 C攪拌隔仪（氣球可在期間重複加滿）。！週後b 'Π!達到反應完全’需要額外之含1〇%鈀之碳(4g)，將反應 ^物經切藻土（eelite)墊過濾，並以乙醇（25L)清洗， 減壓下雜，獲得缝物，將其置於高真打隔夜，獲 =口 =原料。添加甲苯（1.5 L)並將混合物加熱直至固體溶解 、火p C )’可發現2層，使用磁性攪拌器攪拌混合物，並使用 冷卻，將固體沉殿，擊碎固體並再㈣30分鐘，然後過 。固體以甲苯（250 ml)及石_ (25〇 ml)清洗，在 空下乾_體隔夜，產生所欲之產物（465 g)。 曱基茉基）碏醯某1 土甲基芏碏醅啤 87 200815360
F3C OH 乂 • 在經攪拌已於冰浴中冷卻之含2-(三氟曱基）_i，2,3_丙三醇 • ( 18·9 g，mmol)之吡啶（200 ml)溶液中，添加卜曱苯石黃 醯基氯（67 g，351 mmol)，獲得橘色溶液。45分鐘之後移除冰 5冷，並持續攪拌21小時，在期間形成固體。大部分之。比咬在減 壓下移除，且將殘餘物分層於乙酸乙酯（500 ml)與水（3〇〇 ml) 之間。經分離之水相進一步以乙酸乙酯（i x 25〇ml)萃取，並 在硫酸鈉上乾燥之前，將合併之有機萃取物以2M氳氯酸（工χ 200 ml)、水（1 X 200 ml )、飽和碳酸氫鈉（丨 χ 2〇〇 ml )、水（i ίο x 200 ml)及飽和鹽水（1 x 200 ml)清洗，並在減壓下濃縮， 獲得油狀物（72.8 g)。此油狀物於驟二氧化石夕管柱（8〇〇g)上 以環己烷：乙酸乙酯（5 : 1)洗提而純化，獲得標題產物（49g， 95%)之油狀物，其持續結晶。 ’ NMR ( 400 MHz? CHLOROFORMS) δ ppm 7.78 ( d? J=8.3 Hz, P 4H) 7·38 (cU:8.3Hz，4H) 4·18 (5,4H〇 3·66 (S，1H) 2·48 (s， 6H) · ’ LC-MS 停留時間，3.62 分鐘，MNH4+ 486, ES_ 467.
中間產物4之另一f偌A 標題化合物使用下列起始原料及溶劑，以“流動，，法製備。 20 製備二種溶液，溶液A —2-(三氣甲基）-U3-丙三醇（4 5 g，27.8 mm〇1)、N，N,N，,N’_四甲基]，6_己烷二胺（3〇 ⑹，139 mmol)、二氯甲烷（550 ml)。溶液B —p_甲苯磺醯基氯（2i 4g， 111 mmol)、二氯甲烷（ 550 nii)。 88 200815360 洛液A及B經由CPC Cytos反應器（反應器體積47 ml) 各以流速為2.35 ml/min抽取，需注意含溶液B之泵浦麼力在變 動。110分鐘之後，當泵浦明顯不以！：〗操 應 所收集之物質在以鹽水清洗、乾燥（MgS〇4)、過濾及濃縮前， 以二氣甲烷（x3)萃取，獲得殘餘物，將其拋棄，置換泵浦， 並將試劑之剩餘物反應，所收集之物質在以鹽水清洗、乾燥 (MgSOd、過濾及濃縮前，以二氯甲烷（χ3)萃取，獲得殘餘 物。其被吸附於二氧化矽上，並在二氧化矽管柱〇2g)上以^ 10 乳甲院：己烧（1 : 1)洗提。洗提出四赠份且濾份4獲 題化合物（2.31 g)。 ^ 之另一製備Β 於配備頂部攪拌器、豸探針之10L法藍燒瓶中，於氯氣下 將2-(三氟甲基）丙三醇（3〇〇 g，186 _，丄〇叫）溶於 3 ^疋（2.0L)，將其以固體c〇2-丙酮浴冷卻至〇〇c，逐滴添加 15曱苯磧酸基氯（8〇9g，4.lmol，2 2eq)，維持溫度^代。添加完 、成後，移除冰冷浴，並使反應混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反 應混合物並在減壓下濃縮。將所產生之棕色油狀物分層於段心 (·〇 L)及2M HC1 ( 4.0 L)，授拌5分鐘並分离隹。水層進_步 以EtOAc (2x2.5 L)萃取，合併之有機物以飽和NaHC〇3 (3 $ Μ y分鐘授摔期間）、鹽水（2·5 L)清洗，並於卿〇4上乾燥。 八在減壓下濃細而獲得濃稠棕色油狀物，粗製物質不再進_步 純化而於下一步驟使用（950 g’過重’假設為1〇〇%)。" 土显產版-5 :「2:-(三氟T基曱基4-曱基茉碏鹼 酯 ^' 89 200815360
將含3,3,3·三氟士羥基-2- ( {[ (4-甲基苯基）磺醯基]氧基} •甲基）丙基4_甲基苯磺酸酯（186.5g，398.5 mmol)之二氯甲烷 (2500 ml)溶液在氮氣下攪拌，同時添加經碳酸酯樹脂支持之 5 聚合物（exFluka，Ca.3.5mm〇ies 碳酸醋/g 樹脂）<;232 g)，該 混合物於室溫攪拌隔夜，將樹脂濾除且樹脂以二氯甲烷清洗。 合併之濾液及洗出物在減壓下濃縮，獲得標題化合物（116 2 g) 之棕色油狀物。 H NMR ( 400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.80 ( d，J=8.3 Hz， i.o 2Η)7·38( d，J=8.0 Hz，2Η)4·41( d，J=11.9 Hz，1Η)4·29( d，J二 11·9’ Hz，1H) 3·14 ( d，>4·8 Hz，1H) 3.01 ( dd，X5, 1·5 Hz，1Η) 2 47 (s，3H) ·
LC-MS停留時間3·2分鐘，MNH/314. 中間產物5之另一製備A 將含3,3,3-三氟-2-經基-2- ( {[ (4·甲基苯基）石黃酿基]氧基} 曱基）丙基4-甲基苯石黃酸酯（14.29 g 20 ^ & mmol)之二氯甲烷（75 ml)經由含PS-碳酸酯樹脂（無預先膨阻λ / %%賬）（3 mmol/g，25 g，75 mmol)之匣以675微升/min抽取，細 、、工由包覆Whatman薄層加 熱器於匣四周而將溫度設定於約5〇。〇，阮 _ ^ L 壓力調整至40 psi。在 所有試劑已被吸出後，將管柱以二氯审仏、+ 開始輕微漏出，且反壓力調整器需移卜、元π洗，於此時將官柱 液於真空中濃縮，產生標題化合物低壓力°收集之溶 中間產物5之另一製備Β ° 90 20 200815360 於配備頂部攪拌器之20 L法藍燒瓶中，在氬氣下將雙甲苯 石黃驢酯，3,3,3-三氟-2-經基-2- ({[ (4-甲基笨基）磺醯基]氧基} 甲基）丙基4-曱基苯石黃酸酯（1.047 kg，2·24 mol，1.0 eq·)溶於 二氯甲烷（9.0L)，逐滴添加碳酸鉀（1·24 kg，8·95 mol，4.0 eq·) 5超過8小時，並於室溫攪拌隔夜，1HNMR顯示〜41%反應完成。 添加額外之破酸鉀（600 g，2.0 eq·)超過8小時並擾拌隔夜，1Η NMR顯示89%反應完成。添加額外之碳酸鉀（3〇〇 g，ι·〇 eq·) 超過8小時並攪拌隔夜，1η NMR顯示達到完全反應。將反應混 合物於具有矽藻土（celite)墊之燒結玻璃上過濾，並以二氯甲 烷清洗，濾液以NaHC〇3 (3·5 L)、鹽水（2·5 L)清洗，並於 MgSCU上乾煉。然後將濾液在減壓下濃縮，獲得深紅色油狀物。 粗製產物以吸入層析（4L燒結物上之〜13cm:氧化矽，收集〜15 ^濾液）純化，其以95 : 5之石油_/Et〇Ac作為洗提液起始， 至所有曱料醯祕被移除，然後將洗提液 15 20 至90 : 10、80 : 20及70 : 30。TLC以％ •川々 ％又日加 -说 认以70 · 30之石油醚/EtOAc 進^獲得Rf甲苯雜基氯喷55，產物=05，雜質=〇3 -些混合之濾份，使用上述相同條 獲件-i-M复物 6 : 3.3J-三氟-2-{「 壟
在經攪拌、冰浴冷卻下之含[2 三IL曱基） 環氧乙基] 91 200815360 甲基4-曱基苯磺酸酯（1〇 〇7 g，34切班 卜 ml)溶液中，在氮氣下以小部份方式苏^热水二啐燒（70 mmol)超過10分鐘。在使混合物溫^笨甲基胺」4.1 ml，37.4 浴溫度在攪拌一小時，然後攪拌18 21 C之4，將其於冰 之前’添加2M氫氧化納（50ml)才。於9(TC加熱22小時 室溫擾拌2 *時。在漢縮至小體積之^二妓（50叫並於 分層於乙酸乙酯（250 ml)及水（1〇:將5亥混合物冷卻’並 步以乙酸㈣（ix25Gm丨）萃㈣之水層進一 X _⑹、姊财（丨谓ml)清；^=萃取物以水（1 分廢nr、曲w ，先’於硫酸鈉上乾燥並在 = 獲得油狀物（9.4g)，將其在3xi〇〇gS則上使 用ο·/。之環己烧乙酸乙醋梯度純化超過6〇分鐘，在減壓下 將相關濾份濃縮，獲得標題化合物（5〇9g)之油狀物。 NMR( 400 MHz, CHLOR〇F〇RM-d)6 ppm 7.3〇 - 7 35( m 2H ) 15 7.23 - 7.29 ( m, 3H) 3.75 - 3.86 ( m, 4H) 3.57 ( d, J=11.6 Hz! 1H) 3.06 (d, J^lS.l Hz5 1H) 2.86 ( d? J^13.1 Hz? 1H) ? OH & NH為非常寬廣之2 5_3 〇ppm LC_MS停留時間1.45分鐘，mh+ 250. 史間產物7丄胺基曱基）_3 3 3·三氟丄 h2n
OH
OH 將含3,3,3-三氟-2-{[(苯基甲基）胺基]甲基丙二醇 (8.33g，33.4mmol)之含氫氧化鈀之碳（20o/〇,800 mg)的乙醇 (550 ml)溶液在氫氣壓下攪拌24小時。觸媒經由矽藻土 (celite)墊濾出，並將濾液在減壓下濃縮，添加甲苯，並將溶 92 200815360 液在減壓下再次蒸發，獲得標題化合物（5.06g)之油狀物。 'HNMR (400MHz?MeOD) δ ppm 3.69 - 3.69 ( 2H) 2.96 ( d, J=13.5 Hz，1H) 2.87 ( d，J=13.5 Hz, 2H) · LC-MS停留時間0.32分鐘，mh+160. 5 1 間產物8 15-胺某-l- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在經攪拌含4-氟苯基肼鹽酸鹽（9.76g，60 mmol)之乙醇 (250 ml)懸浮液中添加三乙胺（9.2 ml，62 mmol)，並在所產 生琥拍色溶液中添加2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（i〇」5 g，60 ίο mmol)，溶液於回流溫度加熱3·5小時，使溶液由冷卻至室溫， 並於放置隔夜後，將所產生之固體濾出，在真空乾燥前，以少 里乙醇；^洗，然後以謎清洗，獲得標題化合物（12 1 g )之灰白 色固體。 lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 ( s? 1Η) 7.55 ( s, J=5.〇 15 Hz,2H) 7.34-7.41 (m52H) 6.34 ( br. s.5 2H) 4.21 ( q5 J=7.〇? 7.〇 Hz，2H) 1·26 (t，J=7.0Hz, 3H) · 中——間―產物9 · 5-胺基-1- ( 4-氟笨基）比岭_4_游g參
V az. 1 g5 添加含氫氧化鋰（5·8 在含5-胺基-1_ (4-氟苯基）-1Η_σ比唾冰綾酸乙|旨（12 2〇 48.5mm〇l)之乙醇（250 ml)懸浮液中，添加合备翁几细 g，242 mmol)之水（100 ml)溶液，將混合物於回流攪拌 93 200815360 小時，在添加5M氫氯酸（47ml)前，使其冷卻並濃縮至其體 積之50%。攪拌15分鐘後，將所產生之白色固體濾出，並進一 . 步添加5M氫氯酸（3 ml)至濾液中，並濾出所產生之固體，且 將合併之固體以水及二乙醚清洗，然後在真空下乾燥，獲得標 5 題化合物（10.27 g)。 !ΗΝΜΚ(400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 12.09 ( br. s.5 1H) Ί.61 ( s9 1H) 7·54 - 7.60 (m，2H) 7·34 - 7·41 (m，2H) 6·29 (br· s·，2H). LC-MS停留時間2.20分鐘，MH+ 222. 中間產物10 : 5-胺基-1- (4-氟茉基）-N43,3,3-三氟-2_羥基-2-1〇 (經基甲基）丙基1-111-^比峻-4-魏g盘胺
將含 5-胺基-1- (4-氣苯基）竣酸（5.86 g，26.5 mmol)之無水二曱基甲醯胺（60ml)及二異丙基乙基胺（17·5 ml，100 mmol)溶液在添加0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-15 四甲基脲六氟鱗酸酯（HATU) ( 11·1 g，29·2 mmol)之前於冰 浴中冷卻5分鐘。5分鐘之後，自冰浴移除該溶液，並在氮氣下 攪拌20分鐘。在添加含2-(胺基曱基）-3,3,3-三氟-1,2-丙二醇 (5 g，31.4 mmol)之無水二曱基甲醯胺（20 ml )的胺溶液之前， 經攪拌之混合物於冰上再冷卻5分鐘。再次移除冰浴，並持續 2〇 攪拌2 · 5小時。然後將混合物分層於乙酸乙酯（5 00 m 1)與水（5 0 0 ml)之間，且經分離之水相以乙酸乙酯（ 300 ml)萃取。於硫 94 200815360 酸鈉上乾燥之前，將合併之有機萃取物以水（丨x 500 ml，1 χ 300 ml)、1M氫氣酸（1 χ 400 ml)，濃縮氯化鋰（2 x 200 ml)、飽 和碳酸氫鈉（1 x200 ml)、水（200 ml)及飽和鹽水（2 x 200 ml) 清洗，並於真空下濃縮，獲得泡沫狀物（9.5 g)。添加乙酸乙酯 5 ( 5 ml)，之後添加二氯曱烷（50 ml)，並將混合物渦旋以開始 結晶。將其留置於冰箱15小時，且將所產生之固體濾出，並在 真空乾燥前以少量二氯甲烷清洗，然後以庚烷清洗，獲得標題 化合物（7.0g，73%)之白色固體。 ]H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 ( t, J=6.1 Hz? 1H) 7.99 ίο ( s，1H) 7·54 - 7·60 ( m，2H) 7.33- 7.40 ( m，2H) 6.37 ( br· s·，2H) 6.30(s，lH)5，19(t，J:6.4Hz，1H)3.51 -3.69(m，2H)3·38-3·5〇 (m，2H) · LC-MS停留時間2.20分鐘，MH+363.
土間產物11.2-「（丨「5_胺基_1-(4-氟笨基）-111_12比峻-4-基1魏某> 15胺基）曱基1-3,3,3-三氤-2-羱某丙基4-甲基菜碏醅I
在經攪拌、冷卻於冰浴下之含5-胺基-1- (4-氟苯基） -N-[3,3,3-三氟-2-經基-2-(經基甲基）丙基]-1H·口比唾-4-羧醯胺 (2.47 g，6·82 mmol)之無水二氯甲烷（20 ml )及無水吼咬（2〇 95 200815360 ml)溶液中，於氮氣下添加p-甲苯磺酿基氯（1.7 g，8.9 mmol)， 在使其溫熱至室溫前，將混合物於冰浴溫度攪拌6小時，並擾 拌隔夜。溶液在真空下蒸發，並將殘餘物分層於乙酸乙酯（1〇〇 ml)與水（30ml)之間。於硫酸鈉上乾燥乾燥前，將經分離之 5有機相以2M氳氯酸（2 X 30 ml)、水（30 ml)、飽和碳酸氫鈉 (30 ml)、水（30 ml)及飽和鹽水（50 ml)清洗，並在減麼下 蒸發，獲得泡沫狀物（3·45 g)，此泡沫狀物使用〇_i〇〇〇/。含乙酸 乙S曰之ί展己烧梯度，於二乳化石夕（1〇〇 g)之Fiashmaster管柱上 純化超過1小時，此產生標題化合物（2.8 g，79%)之泡沫狀物。 1〇 lU NMR( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 ( t, J=6.3 Hz, 1H) 7.90 (s，lH)7.78(d，J=8.1 Hz，2Η)7·55 _ 7·60(πι5 2H)7.45(d，J二8·1 ^ Hz，2H) 7·34 - 7·41 ( m，2H) 3·97 - 4·06( m，2H) 3·63 ( dd，J二 14.7, 6·6 Hz，1H) 3·45 ( dd，1H) 2·38 ( s，3H) · LC-MS停留時間3.41分鐘，MH+ 517· 15 12 : 5-胺某-1- (4_氟菜某）(三氤甲基）_2_瑷 氧_乙基1曱基ΜΗ-吡唑-4-羧醯胺 .
將含2-[ ({[5-胺基-1- (4-氟苯基）-1Η·-比唑_4_基]羰基}胺 基）曱基]-3,3,3-三氟-2-羥基丙基4-曱基苯磺酸酯（2.8 g，5.4 2〇 mmol)之無水四氫呋喃（150 ml)溶液與已預先以四氫呋喃（5x) 清洗之經碳酸g旨樹脂支持之聚合物（ex Fluka，5 g，3·5 mmol/g， 17·5 mmol) —起搖動，搖動15小時之後，將樹脂濾出並將濾液 96 200815360 在減壓下蒸發，獲得半固體（ 1.986 g)。添加二乙醚（cal〇ml) 並靜置3小時後，濾出所產生之結晶固體（丨g)，並以庚烧清洗。 •濾液及沉澱物在減壓下蒸發，並將溶於二氯甲烷之殘餘物於 Flashmaster二氧化矽管柱（丨00 g )上以含〇-1 〇〇%乙酸乙酯之環 5己烷洗提超過60分鐘而純化，產生乳酪狀固體（〇 46g)，其與 結晶固體合併’獲得標題化合物（1.46 g)。 !Η NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 ( J=6A Hz, 1H) 7.94 (s，1H) 7·53 - 7·60 ( m，2H) 7·36 ( t，J=8.8 Hz，2H) 6.38 ( s，2H) 3·88 (dd，J=14.9, 6·1 Hz，1H) 3·69 (dd，J二 14·8, 6·〇Ηζ，ih) 3·17 ίο ( d，J=4.3 Hz，1H) 2·90-2·98 (m，J二4·0 Hz，1H) · LC-MS停留時間2·83分鐘，MH+ 345. 中間產物一丄3 : U，L_三氟-3-「（苯基甲基）胺基基甲基） 胺基1甲基丨-2-丙醇
F
OH W 在經攪拌含[2-(三氟曱基）-2-環氧乙基]甲基4-甲基苯石黃 酸酯（Π·3 g，58·4 mmol)之無水二啐烷（130 ml)溶液中，在 氮氣壓下於冰/水浴中批式添加苯甲基胺（8.8 ml, 80 mmol)超 過20分鐘。移除冷卻浴並將溶液攪拌23小時，將2M氫氧化鈉 (90 ml，180 mmol)及二畤烷（70 ml)添加至懸浮液並擾拌1 2〇小時，獲得黃色混濁溶液。然後在減壓下濃縮前於100°C加熱 23小時，並將殘餘物分層於乙酸乙酯（2 X 250 ml)與水（1〇〇 ml) 之間。合併之有機萃取物以水（100 ml)、飽和鹽水（ml) 97 200815360 清洗，於硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，獲得普色、、由狀物 g)。將其於Biotage管柱（ 800 g)上以環己烷· （ 17 u · 〇 θ夂乙酉旨（2 · 1)作為洗提液而純化，獲得標題化合物（815 g)。 ^NMRC^OMHz^MeOD) δ ppm 7.21 -73〇r^ x vm，1〇H) 3.79 J二 13·1Ηζ，2Η) 3·73 (d，J=13.1Hz，2H) 2·85 (d 卜10< ， 2.80 (d，J=12.6Hz，2H) · ’ LC-MS停留時間2.36分鐘，MH+ 339.
將含1，1，1-三氟_3-[(苯基甲基）胺基]_2 基]曱基}-2-丙醇（8.15 g，24·1 mmol)之乙醇土）胺 氫氣壓下於Peadman氏觸媒（500 mg)上撸垃t 收在 w工欖拌24小時，淚屮 媒並將濾液在減壓下濃縮，殘餘物再溶於甲醇，並在減^ 曲 縮，獲得油狀物（4.825 g)。將此油狀物再溶解於乙醇（2〇〇 中並在氫氣壓下於Peariman氏觸媒（5〇〇mg)上攪拌24小時。 濾出觸媒並將濾液在減壓下濃縮，獲得標題化合物（3〇7g)之 油狀物。 ln NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.68 - 2.79 ( m, 4Η ). 中間產物15 : 5-胺基-N-『2-(胺某甲基）_3,3,3_三牟鬥 基1-1- ( 4_氟茉某）-111』比唾-4·#酿脸 h2n、 oh
ΝΗ〇 98 20 200815360 在含5-胺基]_(4_氟苯基）_1Η-σ比唑_4_羧酸（is g，8 mm〇1) 之無水二甲基甲醯胺（30 ml)及二異丙基乙基胺（7 ml，40切班⑴） .溶液中’添加〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四甲基脲六 敦鱗酸醋（HATU) (3.34 g，8.8 mmol)。20分鐘之後，添加含 5 3-胺基-2-(胺基甲基）三氟_2_丙醇（179g，U.3min〇1) 之二甲基甲酸胺（5 ml)溶液，在溶劑於減壓下蒸發之前，將 混合物於2TC攪拌15小時，並將所產生之樹脂狀物分層於乙酸 f 乙醋（150 ml )與水（1〇〇 ml)之間。經分離之有機相以水（1〇〇 ml)、氣化鐘（5〇 ml)水溶液及飽和鹽水（100 ml)清洗，然 ίο後於硫酸納上乾燥，並在減壓下蒸發，獲得玻璃狀液（5·2 g)。 將其以二氯甲烷（ca· 25 ml)研磨，並將固體（2·41 g)濾出。 將此固體分層於乙酸乙酯（50 ml)與2M氫氯酸（40 ml)之間， 且經分_之有機相以水（2〇 ml)清洗。合併之水相經由添加固 體碳酸氫鈉而鹼化，然後以乙酸乙酯（50ml)萃取，合併之有 15 機相以水（25 ml )、飽和鹽水（25 ml)清洗，於疏酸鈉上乾燥， 、、並於減壓下濃縮，獲得標題化合物（ 936 mg)之白色泡沫狀物。 1HNMR(400MHz?DMSO-d6) δ ppm 8.15 ( J=6 Hz? 1H) 9 7.98 (s.lH)7.57(dd，J=9,5Hz，2H)7.37(t，J=9Hz，2H)6.39(s， 2H) 3·61-3·49 (m，2H) 3·34 (br· s·，2H) 2·83 (d，J=3 Hz，2H) · 20 LC_MS 停留時間 2.00 分鐘，MH+ 362·
中間產物15之另一製備A 將5_胺基·1- (4-氟苯基）比唾-4-叛酸（0.67 g)經由與 THF/曱笨（1 : 1)共蒸發，之後於高真空蒸發18小時而乾燥， 在乾燥後，由0.67 g變成為〇.47g。添加亞硫醯氯（6 ml)至酸 99 200815360 (0.634 g，2.9 mmol)中並將所產生之混合物於室溫攪拌2小 日守。將混合物療·發至乾煉，然後與二氯曱烧共蒗發，之後盘甲 •苯共蒸發。於氮氣壓下將2-(胺基甲基）_3,3,3_三氣#丙謂 (0.47 g)洛於THF (5 ml ) ’並在冰浴中冷卻至<5°c。添加吡 5啶（0.47 ml, 0.459 g，5.8 mmol) ’之後添加含醯基氣之THF (5 ml)溶液’使反紐慢溫熱至室溫，然錢拌隔夜，總時間為 20小時。將反應混合物分層於⑽乙(25ml)與飽和碳酸氮 ，納（25 ml)水溶液之間’有機相以氫氯酸（25⑷水溶液， 之後以飽和氯化财溶液清洗，乾燥有她（_⑹，馨並 10蒸發。獲得產物呈淡橘色泡沫狀（0 86g)。 一
中間產物15之另一_備B 將5-胺基-1- (4-氟苯基）| (3,3,3_三氣冬經基_2_{[(苯 基甲基）胺基]甲基}丙基）-1H，唾_4_羧醯胺（2〇47 g)溶於 乙醇（100ml)，並於含10%!巴之石炭（2g)上氮化。使用石夕萍土 15 (celite)將少部份過濾、’獲得橘黃色溶液，且lc/ms分析顯示 反應完全。因此，之後將其餘懸浮液過遽，且橘黃色溶液於直 空中濃縮’獲得淡黃色固體。將其於真空乾燥隔夜，獲得標題 化合物（14.64 g)之白色固體。 4 NMR ( 40〇MHz,CHLOROFORM_d) δ ppm 7 62 ( s，ih)，7 51 20 ( m, 2H) , 7.21 ( m, 2H) , 6.1 ( br. t., 1H) , 5.46 ( br. s., 2H) ^ 3.85 (dd，1H)，3.54 (dd，1H)，3·1 (d，1H) ,2.78 (d，ih) ’ LC-MS停留時間2.10分鐘，MH+ 362· 中間產並.丄6: 5-胺基-1-( 4-氟苯三氟_2•羥 某胺基）曱基1丙某卜1H-吡唑_4_羧醜 100 200815360
在含5-胺基小（4_氟苯基）-N_{[2_ (三氟曱基）-2_環氧乙 基]甲基}-1Η-吡唑-4-羧醯胺（750 mg，2.18 mmol)之無水四氫呋 喃（10 ml)溶液中，添加曱基胺（2M於四氩呋喃中，4 ml，8 5 mmol)，並於21°C攪拌15小時，將其蒸發而獲得泡沫狀物，將 其以二乙鍵（ca· 5 ml)研磨，濾出所獲得之固體，並以少量二 乙醚清洗，然後以石油醚（40-60。）清洗，獲得標題化合物（465 mg)。 iHNMR(400 MHz，CHLOROFORM-d) δΡριη7·62 (s，1H) 7.50 •ίο -7·57 (m，2H) 7·19-7·25 (m，2H) 6·11 -6·21 (m，1Η) 5·46 (5, 、2H) 3 85 ( dd，J=14.4, 7·7 Hz，1H) 3·56 ( dd，J=14.3, 5·0 Hz，1H) 3.03(d，J=13.3 Hz，lH)2.62(d，J-13.1 Hz，1Η)2·45·2·51(πι，3H)· LC_MS停留時間1.79分鐘，mh+ 376. 中―盟產物17 : 5-胺某善{2-「（乙某胺基）甲某ι·3·3,3_三氤_2_錄 15 基-¾基卜1- ( 4_氟茉基）-1H_口比唑-4-羧醯胺
在含5-胺基-1- (4-氟苯基）-N_{[2-(三氟曱基）-2-環氧乙 基]甲基}_1H吼唑_4_羧醯胺（2 g，5.8 mmol)之乙腈（25 ml) 溶液中，添加乙基胺（5 ml, 23 mmol)，在進一步添加乙基胺（2 2〇 ml)前，溶液於室溫在氮氣下攪拌24小時。將溶液在減壓下濃 101 200815360 縮，獲得標題化合物（2.290 g)。 lU NMR ( 400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.64 ( s5 1H) 7.50-7·56 (m，2H) 7·19-7·25 (m，2H) 6·29 (br.s·，1H) 5·46 (s，2H) 3.83 ( dd，>14·4, 7·6 Hz，1H) 3·60 ( dd，>14·3, 4·7 Hz，1H) 3·08 5 (d，J二 13·4Ηζ，1H) 2·63·2·84 (m，3H) 1·13 (t，3H) · LC-MS停留時間2.06分鐘，MH+ 390.
中間產物17之另一製備A 將含5-胺基-N- (2-{[乙基（苯基甲基）胺基]甲基}-3,3,3-二氣-2-輕基丙基）-1- (4-氣苯基）-111-°比唾_4_敌酸胺（0·39 g， ίο 0.813 mmol)之乙醇（35 ml)溶液在氫氣壓下，於Peariman氏 觸媒（45 mg)上擾拌7小時（32 ml之氫氣被吸收）。濾出觸媒 並將濾液蒸發，獲得標題化合物（0.313 g)之白色固體。 NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (t, 1H) 7.94 ( s5 1H) 7.54 - 7.61 (m, 2H) 7.33 - 7.40 ( m5 2H) 6.37 ( br. s.9 2H) 3.65 15 ( dd，J二6·3 Hz，1H) 3·46 ( dd，J二 14·0, 5·7 Hz，1H) 2.72( dd，J=5.6
Hz，2H) 2.52 -2.62 (m，2H) 1·01 (t，J=7.1Hz，3H) · LC-MS停留時間2.00分鐘，MH+ 390. 中間產物18 : 3-胺基-2-{『乙基（苯基甲基）胺某1甲基M l 三氟-2-丙酵
在含[2-(二氟曱基）-2-環氧乙基]曱基4-甲基苯石黃酸酉旨 (4.15g，14mmol)之無水二噚烷（35ml)溶液中，添加义乙 102 200815360 基苯甲基胺（2·4 ml, 18.1 mmol)。混合物於2i°c在氮氣下攪拌 24小時。添加含〇·5Μ氨之二号烷（2〇〇 ml，1〇〇 mm〇i)，攪拌 30刀1里’然後於1〇〇 c加熱24小時，將其冷卻，濾出固體，並 將濾液在減壓下蒸發，獲得殘餘物（4 7g)。將此使用含〇_25% 5曱醇之二氯甲烷之梯度，於Flashmaster( 3 X 1〇〇 g二氧化矽匣） 上純化超過60分鐘，獲得標題化合物（2.64g)之油狀物。 !H NMR ( 400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 7.17 - 7.38 ( m? 5H) 3.84 (d，J=13.8Hz，lH)3.56(d，J=13.8Hz，lH)2.79(s，2H)2.62_ 2·76 ( m，2H) 2·53 - 2·61 ( m，1H) 2·38 - 2·48 ( m，J二 13·4, 6·9, 6·8 ίο Ηζ，1Η) 0·94 ( t，J二7·0 Ηζ，3Η) · LC-MS停留時間2.18分鐘，ΜΗ+ 277. 中間產物19 : 5-胺基_Ν-( 2-{丨乙基（茉基甲某)遽基]甲基卜3么3_ 三氣-2-海基丙基）-1- (4-說苯基）-1H-P比唾-4-游西姦脸
\ 15 將二異丙基乙基胺（0.175 ml，1 mmol)添加至含5_胺基-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-羧酸（0.119 g，0.54 mmol)及 0- (7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N,N’，N’-四甲基脲六氟碟酸酯（HATU) (0.205 g，0·54 mmol)之二甲基曱醯胺（1 ml)混合物中，所產 生之混合物於室溫攪拌20分鐘，然後添加含3-胺基_2-{[乙基（苯 2〇基甲基）胺基]曱基}_1，1，1_三氟冬丙醇（〇.296 g，LMmmoD之 二甲基曱醯胺（1 ml)溶液，反應混合物於室溫攪拌4小時，將 反應混合物分層於乙酸乙酯（30 ml)與水（30 mi)之間，且 103 200815360 分離之有機相以飽和氣化納水溶液清洗，於琉酸鎂上乾燥，過 濾並在減壓下蒸發。使用含〇_1〇〇%乙酸乙酯之環已烧梯度，將 . 殘餘物經由在二氧化矽（10 g)上層析而純化超過15分鐘，獲 得標題化合物（0.39 g)。 5 4 NMR( 400 MHz，CHLOR〇FORM-d)S ppm 7·5(Κ 7 55( m，2H) 7·49 (s，1H) 7·25 - 7·36 (m，5H) 7·19 - 7·24 (m，2H) 5·83 - 5 89 (m，lH) 5.71 (br.s.，lH) 5.46( br.S.，2H) 3.78_3.87(m，2H) 3·63 (d，J=13.4Hz，1H) 3·48 (dd，J二 14·1，4·5Ηζ，ih) 2 98 (d J=14.9Hz，1H) 2·77 (d，J二 15·2Ηζ，1H) 2·56嶋 2·72 (m，2H)丄 ％ 10 (t，J=7.1 Hz，3H) · LC-MS停留時間2.58分鐘，MH+ 480. 中間產物20 : (S) -3,3,3-三氟-2-羥基_2-(丁 ‘ ^
OH
脂肪酶Amano PS沉澱物之製備 將 Amano PS (可獲自 Amano Enzymes) ( 。、目么〆 7 g)懸洋於水 (30 ml)中，並經由Varian結合洗提過濾試管過渡，以水 ml)清洗，以丙-2-醇（200 ml)沉澱後，將懸浮液靜置，並將 上清液輕輕倒出，剩下50 ml體積之懸浮液，將复认 丁升於 4000 rpm 離心5分鐘，並將上清液輕輕倒出，以剩下標題化合物。 使用Amano PS沉澱物之脂肪酶催化性去對稱化作_ 將丁酸乙烯酯（1 ml)添加至含懸浮4A分早餘^ 、— 刀丁師（2 g )、脂 肪酶Amano PS沉澱物（100 mg)及2-(三氟甲基）I】]丙一 104 20 200815360 醇（1 g)之1，1-一甲基乙基甲基喊（l〇ml)經授拌混合 並將混合物於室溫授拌HI、時後’將現合物經由石夕藻土 (celite)過濾，以二氯甲烧清洗，濃縮，以田4 ” 节本（20 ml)稀釋， 並以飽和氣化納（2 X 20 ml)清洗，乾媒r 5 10 孔知（Na2S04)並蒗發， 獲得淡黃色油狀物。19F NMR光譜顯示為又曰山 … μ .. 具有起始之三醇的 20 : 1之早醋/二酯混合物。使用1 : 1之二氣 礼Τ院/¾己烧混合物 作為洗提液，將黃色油狀物以層析在二氧各^ 千矽上純化，移除副 產物，之後以二氯甲烷/乙酸乙酯洗提，產峰庐曰人仏 王王知碭化合物之淡普 色油狀物（〇.64g)。 ” 4 NMR ( 400 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 4 45 ( d 1H) 4 % (d,lH) 3.85 (dd,lH) 3.73 (dd,lH) 2.37 (t,2H) 1.64-174 (m，2H) 0.98 (t，3H) · 對映異構物性過量之測定 將（R) - (·) 曱氧基三氟曱基苯基乙醯基氣（45 μΐ) 15及（S) - (+) _α_曱氧基+三氟曱基苯基乙醯基氯（45 μΐ)添 =至含標題化合物（20mg)之吡啶（22 μ1)及二氣甲烷（i mi) 混合物的二相同之反應，並將所產生之混合物於室溫攪拌。i小 時之後，將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（丨ml)清洗，然後以 2M HC1水’合液（1 mi)清洗，最後以水（} ml)清洗，並將有 2〇機物部份濃、縮，且粗製混合物以19ρ丽R分析，發現標題化合 物各具有對映異構物性過量88%與86%。 j7間產物2〇之另一製備A Amano PS溶液之製借 將Amano月曰肪_ j>s ( i〇Q g)懸浮於pH7之填酸钟溶 105 200815360 液（400 ml )中，並過濾，進一步以缓衝溶液（100 ml)清洗濾 餅，獲得黃色/棕色溶液之濾液。 固定 Amano PS 於 Sepabeads 上 將 Amano PS 溶液（100 ml)添加至 Sepabeads EC-EP (獲 5 自Mitzubishi-Resindion) ( 40 g)，並將混合物於室溫搖動。23 小時之後，以吸量管儘可能移除較多之液體，並將液體以等量 1M pHIO之磷酸鉀溶液置換，並持續搖動。92小時之後，過濾 混合物並將殘餘物以水（3 X 50 ml)清洗，懸浮於含十八胺之甲 苯（50 ml)飽和溶液中並於室溫進一步搖動25小時。過濾混合 ίο 物，以甲苯（2 X 100 ml)及丙酮（25 ml )清洗，並留置於空 吸下，產生自由流動之粉末。獲得呈淡棕色小珠之經固定之酶 (17.29 g)。 使用含Amano PS之Sepabeads之脂肪酶催化性去對稱化作用 在相同之反應中’將2-(三氟曱基）-1，2,3-丙三醇（1〇〇 )、 15 含 Amano PS 之 Sepabeads ( 100 mg)、丁酸乙烯酯（〇 3 如）及 溶劑（如下表1所示）（1 ml)混合物於室溫搖動，42小時之後， 以19F NMR分析反應，獲得2-(三氟曱基）_U，3_丙三醇 三 醇）/標題化合物/2-[(丁醯氧基）曱基]-3,3,3-三氟|經基丙基; 酸酯C二酯）尖峰比率，顯示於下表1。 & 2〇表1 項 目 三醇 /mg 觸媒 /mg 丁酸乙 烯酯/ml 溶劑/1 ml 42小時後之組成物 丄!積) *酯 標題化 合物 酉旨起始 原料 106 200815360 1* 100 100 0.3 TBME 3 47 39 2 100 100 0.3 TBME 4 80 16 3 100 100 03 THF 無進行 47 53 4 100 100 0.3 甲苯 16 4 78 5 100 100 0.3 'BUOH 1 47 53 6 100 100 0.3 MeCN 3 28 69 *在反應起始時亦添加10滴4A分子筛 對映異構物過量測定 在相同反應中’添加（R) -(-) -οι-甲乳基-ot-二氣甲基苯基 乙酸基氯（45 μΐ )至含粗製標題化合物（20 mg)之^1比咬（22 μΐ) 5 與二氯甲烷（1 ml)混合物中，並將所產生之混合物於室溫攪拌。 1小時之後，混合物以2M HC1 ( 1 ml)清洗，分離並將有機物 部份以飽和碳酸氫鈉（1 ml)水溶液清洗，然後將有機物部份在 氮氣流下濃縮，並以19F NMR分析，由其獲得標題化合物之對 映異構物性過量。 反應 %ee (19FNMR) 1 61 2 74 3 55 4 無測試 5 52 6 32 107 200815360 中間產物20之另一製 製備10 g/L之含2-(三氟曱基）_l52,3_内三 ^ 酯/TBME (1 : 9)溶液，使用肌C栗浦及—設置 脈衝阻尼器，並於室溫通過0mmfit管極⑴cm χ 〇6 cm= 於項目1-3’且2個相同的〇mnifit管柱（1〇cmxi2cm)用於 項目4及5(所有包裝以含脂肪酶AmanQ ps之㈣如此填滿 在由管柱出口取樣（收取約5 ml樣本）前，在各項目改變狀態 時使管柱平衡1小時。將各收取之樣本蒸發並以Wfnmr分析。 表3 項 [三醇] 管柱尺 相同管 流速 TLC ______________ 組成物（19FNMR-°/〇尖 目 g/drrf3 寸/cm 柱之N° /cm3min1 外觀 峰面積） 二 單酯（標題 三 酯 化合物） 醇 1 10 10x0.6 1 0.5 <50% 單酯 2 32 42 2 10 10x0.6 1 0.2 >50% 單酯 4 69 28 3 1 10x0.6 1 0.5 〜50% 單酯 4 46 50 4 10 10x1.2 2 0.5 僅單酉旨 2 89 7 5 10 10x1.2 2 1 單酯+微 量二醋 2 63 35 108 200815360 對映異構物性過量測定 將（R) - (-) -a-曱氧基-(X-二氣甲基苯基乙酸基氣（40 μΐ) 或（S) - (+ ) -ex-甲乳基-α-二氣甲基苯基乙酿基鼠添加至含下 表4所示之單酯（20 mg)之。比唆（20 μΐ )與二氯甲烧（1 ml) 混合物的相同反應中，所產生之混合物於室溫攪拌。1小時之 後，將混合物以2M HC1 ( 1 ml)水溶液清洗，然後以飽和碳酸 氫鈉水溶液（1 ml)清洗，將有機物部份濃縮，並將粗製混合物 以19FNMR分析，由其發現標題化合物對映異構物性過量。 表4 項目 %ee (19F NMR) 1 74 2 70 3 未測試 4 78 5 67 1Α 72 5Α 66 10 *樣本1A、5及5A與（S) - ( + ) -α-曱氧基-α-三氟曱基苯基乙 酿基氯反應。 · 中間產物21 : (R) -3,3,3-三氣-2-羥基-2- ({「（4-甲基苯基）碏 醯基1氧基丨曱基）丙基丁酸酯
109 200815360 將（S)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-(羥基甲基）丙基丁酸酯（372 mg)溶於乾二氯甲烷（4 ml)及乾吡啶（3 ml)中，並在氮氣 下於冰浴中冷卻。添加P-甲苯磺醯基氯（0.4 g)，並將反應於冰 浴溫度擾拌1小時，然後於室溫攪拌隔夜。將反應於室溫在氮 5氣下進一步攪拌2天，將溶劑蒸發，並將殘餘物分層於乙酸乙 酯與水之間。有機層以1M氳氯酸、水、礙酸氳納、鹽水清洗， 使用疏水性玻璃料乾燥，並蒸發，獲得橘色油狀物（g ) 將其溶於二氯甲烷中，並用於50 gSPE匣，並以二氯曱烷洗提’ 之後以含10%曱醇之二氯甲烷洗提。合併相關濾份並蒸發’獲 10得標題化合物之淡黃色油狀物（0.36 g)。 !H NMR ( 400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.82 ( d5 2H) 7.39 ’ （d，2H) 4·32 - 4.41 ( m，2H) 4·16 - 4.22 ( m，2H) 3.68 - 3·69 ( m， • 1H) 2·48 ( s，3H) 2·34 ( t，2H) 1·60 - 1·69 ( m，2H) 〇·95 ( t，3H) · LC-MS 停留時間 3.33 分鐘，MNH4+ 402· 15 經由TLC (以10% MeOH/DCM洗提），將含有產物之另四 個濾份合併，並蒸發而獲得橘色油狀物（0.39 g)，將其溶於DCM 並施用於20 g SPE管柱，且在Flashmaster上以0-50%乙酸乙酯 /環己烷20分鐘梯度洗提而純化。將含產物之濾份蒸發，獲得無 色油狀物.（0.3 g)，總產量（0.66g)。 2〇 LOMS 停留時間 3·48 分鐘，MNH4+ 402. 中間產物22 : (S) -3,3J-三氟-2-羥基-2-(「（茉基甲基）胺基1 甲基丨丙基丁酸酯 110 200815360
將經碳酸酯樹脂支持之聚合物（ex Fluka，3.5 mmol/g，0.96 g)充分地以乾四氫呋喃（5次）清洗。將（r) -3,3,3-三氟-2-羥基-2-( {[(4-曱基苯基）磺醯基]氧基}曱基）丙基丁酸酯（0·43 5 g)溶於乾四氳吱喃（5 ml)中，並與經碳酸酯支持之聚合物搖 動隔夜。 將樹脂濾出，並將反應溶液以苯曱基胺（122 μΐ)處理。反 應於室溫在氮氣下攪拌隔夜。添加其他部分之苯甲基胺（24 μΐ)，並將反應於室溫攪拌2小時。蒸發溶劑而獲得標題化合物 ω 之無色液體（0.38 g)。 • !H NMR ( 400 MHz? CHLOROFORM-d) δ ppm 7.27-7.38 ( m5 5Η) 4·28-4·32 (m，1H) 4.16-4.20 (m，1Η) 3·82-3·92 (m，4H) 3·01 -3.06 (m5 1H) 2.71 - 2.77 (m? 1H) 2.28- 2.32 (m, 2H) L60- 1.69 (m，2H) 0·91 ·0·99 (m，3H) · 15 LC-MS 停留時間 2.72 分鐘，MH+ 320. 中間產物23:(S)-3·3,3-三氤-2-(Γ(茉基甲基）胺基l甲基）-：L2-丙二醇
將（S) _3,3,3_三氟-2-羥基-2-{[(苯基曱基）胺基]曱基}丙 2〇 基丁酸酯（0.32 8)溶於51^氫氣酸（5 1111)及乙醇（5 1111)中， 並於100°C加熱3小時。冷卻後，將乙醇蒸發，並將剩餘液體以 111 200815360 2M氫氧化鈉鹼化，並以乙酸乙酯（2次）萃取。合併之有機物 使用疏水性玻璃料乾燥，並蒸發而獲得標題化合物之淡黃色油 狀物（〇·26 g)。 NMR( 400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ ppm 7.28 - 7.40( m5 5H ) 5 3.82 - 3.91 (m, 3H) 3.61 ( d9 1H) 3.52 ( s5 1H) 3.12 ( d5 1H) 2·91 (d，1H) · LC-MS停留時間1.65分鐘，MH+ 250. 中間產物24 : (S) -2_ (胺基甲基）-3,3,3-三氟-1，2-丙二醇
ι〇 將（S) -3,3,3-三氟-2-{[(苯基甲基）胺基]甲基卜1，2_丙二 醇（160 mg)溶於曱醇（1.5 ml)中，並使用含10%鈀之碳作為 觸媒氫化，並以H-cube ( Thales )作為氫氣來源。小心將溶劑 '蒸發，獲得粉紅色揮發性油狀物（112 mg)，經由1NMR仍含有 13%起始原料。因此，將此再溶於曱醇（2 ml)中，並使用H-cube 15 再氫化。蒸發溶劑，獲得標題化合物之粉紅色/棕色油狀物（93 mg) 〇 1HNMR(400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.85 ( d? 1H) 3.57 (d，1H) 3.50 (s，4H) 3·15 (s，1H) 2.98 (d，1H). LC-MS停留時間0.41分鐘，MH+ 160. 2〇中間產物25 :( S) -5-胺基-1- (4-氟茉基）-N-「3么3-三氟-2-羥基 -2-(羥基甲基）丙基1-1H-吡唑-4-羧醯胺
112 200815360 將5-胺基-1_ (4-氟苯基）-1H-吡唑冬羧酸（104mg)溶於 乾一甲基曱胺（3 ml)，並添加二異丙基乙基胺（ο% mi)， 之後添加0_ (7_氮雜苯并三唑-1·基）-n，N，N，，N，-四甲基腺六 氟磷酸酯（196 mg)。反應在氮氣下於室溫攪拌2〇分鐘。添加 5含（S) -2_ (胺基甲基）_3,3,3·三氟-1，2-丙二醇（9〇 mg)之乾 二甲基甲醯胺（2 ml)，並將反應於室溫攪拌3小時。反應分層 於乙酸乙酯（50 ml)與水（50 ml)之間，並將分離之水相以^ 酸乙酯（50 ml)再萃取。合併之有機物以水、1M氫氯酸、1〇% 氯化鋰溶液（2次）、碳酸氫鹽及鹽水清洗。有機物使用疏水性 1〇玻璃料乾燥，並蒸發而獲得淡黃色油狀物（200 mg)。將其溶於 一氯曱烧（ca· 5 ml)’並留置於室溫4小時，其形成沉殿物。將 沉澱物過濾並以少量二氯曱烷清洗，獲得標題化合物之白色固 體（93 mg )。 ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 - 8.22 ( 1H) 8.01 15 ( s，1H) 7·55 - 7·60 ( m，2H) 7·34 - 7·40 ( m，2H) 5·76 ( s，2H) 5.17 - 5.21 (m，1H) 3·40 - 3.68 (m，4H) · 、 LC-MS停留時間2.47分鐘，ΜΗ+ 363· 將上述濾液蒸發並將殘餘物溶於DMSO/MeOH (1 ml 1 : 1)，並於MDAP上純化。合併含產物之濾份，並蒸發而獲得標 20題化合物之無色油狀物（28 mg)(總產量121 mg)，士 NMR顯 示純產物。 LC/MS停留時間2.51分鐘，MH+ 363· 中間產物26 : (S) -2-Γ ( U5-胺某-1- (4-氟笨基）-1H-吡 基Ί綠基丨胺基）甲基1-3,3,3-二亂-2-經基丙基_4-曱基本石黃酸西誇 113 200815360
美甲5 S其 1基]· (4_氟苯基）_Ν·[3,3,3-三氟-2_經基_2(經 土A +羧醯胺（9Gmg)溶於乾二氯曱烧(3 ί…乾°疋（如）巾’並在氮氣下於冰浴中冷卻。添加P-甲苯磺醯基氯（62 ,廿蔣;5處於、士 ’、、 换於宮呼牲74丨* ) 應水浴溫賴拌1小時，然 庫在^ 。添加P_甲苯石黃酿基氯（25呵），並將反 超過週末。添加卜？苯_基氯⑵ mg^亚將反應在鼠氣下於室溫擾摔2小時，然後於贼加熱2 10
使用疏水性玻璃料乾燥，並蒸發而獲得米色料狀物（94mg)。 將其溶於二氯甲烧中，並施用於1GgSPE £，並於阶此刪如 小日守，亚於室溫·隔夜。蒸發_並將殘餘物分層於二氣甲 炫與水之間，有機層以1M氫氯酸、水、碳酸氣納及鹽水清洗， 上以含0-50%乙酸乙酯之環己烧超過20分鐘梯度洗提而純化。 將適當之濾、份蒸發而獲得標題化合物之無色油狀物（83 mg)。 咕 NMR( 400 MHz，CHLOROFORM-d)3 ppm 7·79 _ 7·83( m，2H) 7.71 (s5 1H) 7.50-7.55 ( m, 2H) 7.37-7.41 ( 2H) 7.20-7.26 (m，2H) 6.60 - 6.68 (m，lH)6.56(5，lH)5.46(s，2H)4.17-4.24 (m? 1H) 3.98- 4.07 ( m5 1H) 3.60- 3.70 ( m? 1H) 3.45.3.55 (m，1H) 2·47 (s，3H) · LC-MS停留時間3.33分鐘，MH+517. 中間產物27 : (S) -5-胺基-1- (4-氟笨某）-TsUjj2_ (三氟甲某） -2-環氣乙某1甲基MH-吡唑-4-羧醯胺 114 20 200815360
將經奴酸酯樹脂支持之聚合物（3.5mmol/g，137mg)充分 地以乾四氫呋喃（5次）清洗。將（S) _2-[ ( {〇胺基-1- (4-氟苯基）-1H』比唑冰基]幾基}胺基）甲基]_3,3,3_三氟-2-羥基丙 5基4-甲基本石黃酸醋（83 mg)溶於乾四氫吱σ南（5 ml)，並與經 樹脂支持之聚合物搖動隔夜。濾出樹脂並將溶液蒸發，獲得標 題化合物之米色固體（60 mg)。 4 NMR (400 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 7·60 (s，1H) 7.50-7.55 (m5 2Η) 7.19- 7.25 ( m5 2H) 5.73 (br. s.5 1H) 5.47 i〇 (br· s·，2Η)4·21 _ 4·31 (m，1H) 3.73 - 3.78( m，lH)3.13(d，1H) 2·95-2·98 (m，1H) · LC-MS停留時間2.84分鐘，MH+ 345. 土間產物28 : 1_氧各|~ (二氟甲基）氣基i_2_甲某笔 15 將一氟氣甲烧於經攪拌、75-80°C加熱之3-氯-2-甲基盼（$ g)、氫氧化鈉（4.8g)及溴化四乙基氨（〇.92g)之二今烧：水 (100 ml : 10 ml)混合物中起泡。發現起出為放熱，其⑶仞 分鐘後停止，亦發現白色沉殿物。ca· 15分鐘後，停止添加一氟 氯甲烷，並使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物分層於醚 20 ( 200 ml)與水（200 ml)之間，有機相以飽和氯化鈉二溶液 清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發。殘餘物在二氧化矽（1〇〇\ 115 200815360 匣）上經由層析，以含0-50%乙酸乙酯之環己烷超過4〇分鐘洗 提而純化。合併適當之濾份並蒸發，獲得標題化合物之無色油 狀物。 H NMR ( 400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ ppm 7.28 ( d, 1H ) ? 7.16 5 (t，1H)，7·05 (d，1H)，6·53 (t，1H，J=75Hz)，2.38 (s，3H) · LC-MS停留時間3.59分鐘. 一中間產物29 : 2_氯「（二氟甲某）氣某1苯甲醢
在超過4小時期間，將過錳酸鉀（164 g)批式添加至經攪 1〇拌、於100°C加熱之含1_氯冬[(二氟甲基）氧基]_2_甲基苯（0.999 g)之t-丁醇/水（20 ml，1 : 1 )混合物中。將反應混合物進一步 加熱4小時，總共加熱時間為8小時。使反應混合物冷卻至室 溫，然後將其靜置隔夜。逐滴添加焦亞硫酸鈉水溶液直 至出現紫色，並將所產生之混合物過濾。使用碳酸鈉水溶液， 15將滤液調整至pH 10，並以醚（1〇〇 mi)萃取。使用氫氯酸（2M) 水溶液，將水性部份酸化成pH 1，然後以醚（100 ml)萃取。 將醚層以飽和氯化鈉水溶液清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發。 獲得標題化合物之無色油狀物（〇.538 g)。 H NMR ( 400 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 7·42 ( t，1H)，7·34 20 (dd，1H)，7.20(dd，出），6.55( t，1H，J=75Hz)，5.9( br· s·，1H)· LC-MS 停留時間 ΐ·9〇 分鐘，ΜΝΗ4+ 240, ES- 221. 土產物30 : 2-『（二氟甲基）氣基ι_6_氟笨曱酸曱酯 116 200815360
F
在經攪拌含6-氟水揚酸曱酯（1.07g)之無水DMF(25ml) 溶液中，於21°C添加碳酸鉀（4·15 g)及碳酸鉋（3·26 g)。將反 應混合物攪拌30分鐘，然後於冰中冷卻20分鐘。添加碘二氟 5曱烷（5 g)，移除冰浴並持續攪拌18小時。將反應混合物分層 於醚（250 ml)與水（250 ml)之間。有機相以水（100 ml)、 2M氳氯酸（100 ml)、氯化鋰（100 ml)、水（100 ml)及飽和 鹽水（100 ml)清洗，於硫酸鎂上乾燥並蒸發，獲得油狀物（1.68 g)。將該粗製產物於2個預先包裝之驟二氧化矽管柱（100 g) ίο 上，以含0-50%乙酸乙酯及環己烷洗提60分鐘而純化。合併適 • 當之濾份並蒸發，獲得標題化合物之油狀物（ 800 mg)。 NMR( 400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ ppm 7.43 ( m5 1H ) 9 7.04 (m，2H)，6.54 (t，1H，J=72Hz)，3.96 (s，3H) · LC-MS停留時間1.18分鐘· _ 15中間產物31 : 2-f (二氟甲基）氧基1-6-氟苯曱酸
在含2-[(二氟甲基）氧基]-6-氟苯甲酸曱酯（ 800 mg)之 無水二4烧（20 ml)溶液中，添加含氫氧化裡（260 mg)之水 (10ml)溶液。將其攪拌15小時，蒸發，溶於水（25 ml)中， 20 並以乙酸乙酯（25 ml )及醚（25 ml )萃取。將水相以5M氬 in 200815360 氯酸酸化，並以乙酸乙醋（2 χ 25 ml )萃取。合併之有機相以 水（10 ml)及飽和鹽水（10 ml)清洗，於Na2S04上乾燥並蒸 - 發’獲得結晶之油狀物（616.3 mg )。將其以庚燒（d 1 〇 ml) 研磨’並遽出而獲得標題化合物（45 6 mg)。 5 lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 ( m, 1H) ? 7.28 ( t 1H J=72Hz)，7·23 ( t，1H)，7.16 ( d5 1H) · LC-MS停留時間1.41分鐘，ES_205. :土間產物^32:1，1-二甲基乙基[(2,6-二氯苯基）||基1胺甚甲醯 S|_
、/將經撹拌之含2,6_二氯苯曱醯胺（4.7g)之二氣甲烷（8〇m 懸浮液以二何基碳酸丁s旨（1G」g)，之後以4_二？基胺 15 =35ΛΧ處理。溶液形成後15分鐘並可注意到氮氣散出^， 在以-乳曱燒（15Gml)稀釋前，授拌2G小時，並以 酸（1 χ 100 ml)、火 r 1 、 氧乳 (1 χ 80 ml )清洗，然後通過疏水性 料。有機相於真空中濃縮，獲得無色油狀物（85 g)破离 夭 處理刖，將此油狀物溶於乙醇U〇 mn。 2M氫氧化納（1G ml)並再繼續攪拌22小日士 於乙酸乙醋(=劑於真空中濃 步以水（h5〇ml)清、先、Ul5〇ml)之間。分離之有機相進〜 獲得標題化合物（6^ ’通树纽玻璃料，錄Μ中濃維， 物C6.25g)之白色固體。 118 20 200815360 !HNMR (400MHz9 CHLOROFORM-d) δ ppm 7.62 ( br. 1H) 7.25-7.37 (m，3H) 1.37 (s，9H) LC-MS停留時間3.25分鐘，MNH/ 307. 土間產物33 : 1，1-二曱基乙基「（2,6-二氦茉某）羰基ΗΓ2- i三 5 氟甲基）-2-環氣乙基1甲基丨胺某甲醢酯
• 將經攪拌含Μ-二曱基乙基[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基甲 酸酯（6.25 g)之1,2-二甲氧基乙烷（1〇〇 ml)溶液以氫化鈉（6〇〇/〇 分散液，880 mg)逐滴處理超過15分鐘。攪拌45分鐘之後，將 1〇混濁溶液轉移至100 ml之滴液漏斗，並逐滴添加至經攪拌的含 [2-(三氟甲基）-2-環氧乙基]甲基4-曱基苯磺酸酯（6.6 g)之 、1，2-二甲氣基乙烧（1〇〇 mi)溶液。混合物於室溫授拌19小時， 添加丙-2-醇（1.5 ml)，並於15分鐘之後，將全部混合物分層於 乙酸乙酯（300 ml)、水（100 ml)及鹽水（5〇ml)之間。然後 15經分離之有機相以水（2x50ml)、鹽水（1 χ50 ml)清洗，通 過疏水性玻璃料，於真空中濃縮並於真空中與乙醇（2x5〇ml) 再蒸發’獲得黃色油狀物（η·ι g)。將其溶於二氣甲院（1〇ml)， 並施用至70 g SPE匣，以乙酸乙酯：石油醚（1 : 9)洗提，然 後以（1 : 6)洗提，獲得二種無色油狀物（6·8 g)及（19 g)。 2〇於70 g SPE匣上以乙酸乙酯：石油醚（1 : 19)，然後以（丨：9) 119 200815360 作為洗提液再次純化，獲得標題化合物（5.4 g)。 lR NMR( 400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.28 -7.26( m? 3H) 4.76(d，J=4.5 Hz，lH)4.39(d，J=4.5 Hz 1H)，3·〇9 -3.04( m，2H) L56 (5, 1H) 1·27 (5, 9H) · 5 LC-MS 停留時間 3·78 分鐘，MNH4+ 431. 中間產物34 : NJ2-(疊氮基曱基）-3,3,3-三氟-2-羥基丙某1_^_ 二氯笨甲醯胺
將經攪拌含1，1-二甲基乙基[(2,6-二氯苯基）羰基]{[2_(三 1〇氟甲基）-2-環氧乙基]曱基}胺基曱酸醋（〇·66 g)之二甲基甲醯 胺（12 ml)及水（0.2 ml)溶液以疊氮化鈉（〇·3〇5 g)處理。在 、 分層於乙酸乙S曰ml)與水（40 m 1 )之間前，將混合物於 室溫攪拌隔夜。經分離之水相進一步以乙酸乙酯（2x30 ml)萃 取，並將合併之有機萃取物以水（3x25 ml)、鹽水（1x20ml) 15清洗，通過疏水性玻璃料，並於真空中濃縮，獲得無色樹脂狀 物（0·71 g)。將此樹脂狀物溶於二氣曱烷（2 ml)並施用於50 g SPE匣。經由Flashmaster 2系統純化，其使用含〇_25%乙酸乙 酯之二氣曱烷梯度超過60分鐘，合併相關濾份並於真空中濃 縮，獲得標題化合物（ 235 mg)之無色樹脂狀物。 2〇 lU NMR( 400 MHz, CHLOROFORM-d)5 ppm 7.30 - 7.44( m5 3H) 120 200815360 6·21 (br· s·，1H)，4·64 ( s，1Η) 3·95 -3.82 (m，2H)，3·69 ( ABq， J=12.0 Hz，2H). LC-MS停留時間3·03分鐘，MNH/374. 史間產物35 : Ν-〖2·(胺基甲基υ,3,3-三氟-2-羥某丙某1-2,6- 5 二氣笨甲醯胺
將經攪拌含N-[2-(疊氮基曱基）_3,3,3_三氟_2_羥基丙 基]-2,6-二氯苯甲醯胺（〇.06g)之乾四氫呋喃（3〇ml)溶液以 經三苯基膦（3nmi〇l/g，2.01g)結合之聚合物處理，在添加水（3 1〇 ml)之前，將混合物於室溫劇烈攪拌19小時。於室溫再持續攪 拌24小時，然後將懸浮液以四氫呋喃（5〇 ml)稀釋，然後經 由hyflo墊過濾，將該墊再以四氳呋喃（2x3〇ml)清洗。合併 濾液並將洗出物分層於乙酸乙酯（1〇〇 ml)與水（50 ml )之間。 分離之有機相進一步以水（2 X 50 ml)清洗，通過疏水性玻璃料， I5並於真空中濃縮，然後於真空中以乙醇X 2〇 ml)再蒸發， 獲得標題化合物（〇.84g)之幾乎無色的樹脂狀物。 !H NMR( 400 MHz, CHL0R0F0RM-d)5 ppm 7.24 - 7.40( m? 3H) 6·15 (br· S·，1H) 3·95 (dd，J=15, 8Hz，1H) 3·58 (dd，J=15, 4Hz， 1H) 3·19 (d，J=14Hz，1H) 2.99 (d，J二 14Hz，1H) 1·5 (br· 2H) · 2〇 LC-MS 停留時間 ι·75 分鐘，mh+331，333. 土間產物溴-1,3-雙（二溴甲某）1 121 200815360
Br Br Br
5 在含N_漠琥珀醯亞胺（28·5 g)之四氯化碳（25〇 ml)懸 浮液中’添加 2-溴-1，3-二甲苯（2·66 ml)及 AIBN (20 mg)。 攪拌混合物並在氮氣下於回流加熱16小時。添加更多之N_溴號 珀亞胺（5.6g)及AIBN(20mg)，並於回流持續加熱3小時。 使其々部’並過濾固體’以四氯化碳（2 X 1〇〇 mi )清洗。蒸發 濾液，獲得白色固體（9.8 g)，將其與庚烷（i5〇ml)研磨，並 過濾而獲得標題化合物（8.3 g)。 H NMR ( 400 MHz5 CHLOROFORM-d ) δ ppm 8.05 ( d5 2H ) 7.53 (t，1H) 7.15 (s，2H) · LC-MS停留時間3.96分鐘· 中間^產# 37 : 2-溴-1·3-苯二甲醛
15 將含2->臭·1，3-雙（二溴甲基）苯（8 5g)之甲酸（i3〇mi) 及水（15 ml)混合物攪拌，並在氮氣下於回流加熱2〇小時， 在此期間固體溶解，於真空中濃縮，獲得懸浮液，將其分層於 水（UOmi)與二氯甲烷（2x2〇〇ml)之間。合併之^機^以 清洗飽和鹽水（100ml)清洗，於硫酸鎂上乾燥並蒸發，獲得固 體（4.25g)。無法由乙醇（ca.7〇ml)結晶化，因此添加施氫 氯酸（25 ml)並於回流加熱15小時。使混合物冷卻隔夜，並 122 20 200815360 蒸發成較低體積及一些固體。然後將此分層於乙酸乙g旨（15〇 ml) 及水（50ml)，且有機相以水（50ml)、飽和碳酸氫鈉（3〇ml)、 水（30 ml)及飽和鹽水（30ml)清洗。然後於硫酸鎂上乾燥並 蒸發，獲得固體（3.8 g)。此於Flashmaster上，使用2 X 1〇〇 g 5匣，以含0-50%乙酸乙酯之環己烷梯度超過1小時而純化。合 並純濾份並蒸發’獲得標題化合物（2.38 g)。 H NMR( 400 MHz5 CHLOROFORM-d) δ ppm 10.52 ( S, 2H )8 16 (d，2H) 7.59 (t，1H) LC-MS停留時間2.40 & 2·64分鐘· 10皮_間產物38 : 2-溴-1,3-雙（二氟甲某）茉
在含2-溴-1，3-苯二甲醛（i.4g)之無水二氣甲烷（10ml) 溶液中，在氮氣下添加三氟化雙（2-曱氧基乙基）胺基硫（50% 之四氫呋喃溶液，16 ml)超過10分鐘。然後添加乙醇（7〇 μ1)， < 5發現為放熱反應，並將溶液於21它攪拌3日。然後於75。(3回流 將溶液加熱20小時。將溶液倒入冰中，並分層於飽和碳酸氫鈉 (50 ml )及乙酸乙酯（100 mi)之間，將水層以乙酸乙酯（5〇 ml) 反萃取，合併有機層，以水（5〇 ml)及飽和鹽水（50 ml)清 洗。然後於上硫酸鎮乾燥，過渡並濃縮，獲得殘餘物（2.97 g)。 20將其於Flashmaster 2管柱（1〇〇 g)上，以含〇_1〇〇〇/0二氯甲烷之 環己烷梯度洗提超過60分鐘而純化，此獲得白色固體（〇·38 g)。 在此白色固體（ 285 mg)之無水甲苯ml)溶液中添加乙醇 (20 μΐ)，之後添加三氟化雙（2_曱氧基乙基）胺基硫（50〇/〇溶 123 200815360 液，3 ml)。溶液在氮氣下於100°C攪拌三天，使其冷卻並倒在冰 與飽和碳酸氫鈉（50 ml)上。以醚（50 ml )萃取，以氯化納、 2M氫氯酸、水及飽和鹽水清洗，然後於硫酸鎂上乾燥並蒸發， 獲得深色油狀物及一些固體（ 335 mg)。以庚烷（3ml)處理， 5並將一些不溶物質去除，蒸發獲得油狀物及固體（ 280 mg)。 Kugelrohr 蒸顧（3 Torr 於 ca.l25°C )獲得標題化合物（124 mg)。 4 NMR ( 400 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 7·80 ( d，2H) 7·57 (t，1H) 7·00 (t，2H) · LC_MS停留時間1.21分鐘，MH+ 290. i〇 中間產物39 : 2,6-雙（二氟甲基）茉甲酿
將氣化鋰（33 mg)(於80°C真空中乾燥）在氮氣下懸浮於 無水四氳呋喃（0.4 ml)，之後懸浮於氯化異丙基鎂（2M於四 氫呋喃中，0.4 ml)。將其攪拌1小時，然後添加含2-溴-1，3-雙（二 15 氟曱基）苯（124 mg)之無水四氫呋喃（0.4 ml)溶液。在氮氣 下21t：攪拌3小時，然後添加固體C〇2 (1小塊）引起旺盛之 氣泡。然後使其靜置隔夜，之後以乙酸乙酯（1 〇 ml)稀釋’然 後以2M氫氯酸（5 ml)、水（5 ml)及飽和鹽水（ml)清洗。 然後於硫酸鎂上乾燥並蒸發，獲得黃色玻璃狀物（86.6 mg)，以 2〇 MDAP純化獲得殘餘物，將其溶於二氯曱烷，於硫酸鈉上乾燥 並洩放，獲得標題化合物（22.3 mg)。 'H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δρρπι 13.95 ( br. s.5 1H) 7.6〇 124 200815360 (d，2H) 7·51 (t，1Η) 7·01 (t，2H) · LC-MS停留時間〇·71分鐘，MH+ 121〇· 中間產物之另一寧』傷 在含2,6-雙（二氟甲基）苯甲酸甲酯（205 mg)之甲醇Ο 5 ml)溶液中，添加含氩氧化鋰（48 mg)之甲醇（3 ml)溶液， 於21 C攪拌，並起始油狀懸浮液緩慢澄清超過ca. 2小時，但留 下不/谷物質。總共攪拌2〇小時，然後蒸發至乾燥。將其分層於 乙酸乙醋（10 ml)與水（1〇 mi)之間，以醚（1〇 mi)清洗， 以2M氫氯酸酸化，並以乙酸乙酯（2χ 1〇ml)萃取。將其以水 1〇 ( 10 ml)及飽和鹽水（10 ml)清洗，於硫酸鈉上乾燥並蒸發， 獲得標題化合物（146 mg)。 iHNMR(400 MHz，DMSO-d6) δρρπι 14·21 (br s，1H) 7 87 (d， 2H) 7.80 (t，1H) 7·18 (t，2H) · 中間產物40 : 2,6-犛（二溴曱基）苯
將含2,6-二甲基苯甲酸（5 g)之四氣化碳（25〇 ml)溶液 加熱至輕微回流，然後移除熱源。在強光下，添加含漠（72ml， 22·5 g)之四氯化碳（100 ml)溶液超過45 氮產生輕微回流，在光線下攪拌再持續3G分鐘，白色 20固體沉殺。使混合物冷卻隔夜’渡出固體，以四氯化碳清洗， 然後以庚烷清洗，之後於真空中乾燥，獲得標題化合物（438 125 200815360 iHNMR (400MHz，DMSO_d6) δρριη8·03 (d，2H) 7·77 (t，1H) 7.16 (s，2H). LC-MS停留時間1.00分鐘，MH+463. 中間產物41 : 1-羥基-3-酮基-1,3-二氫-2-茉并呋喃篆
使碳酸鈉（5%，70 ml)水溶液呈回流狀態，並批式添加2,6-雙（二溴甲基）苯曱酸（4.38 g)。攪拌並加熱1.5小時，大部分 固體溶解。將溶液倒離不溶之褐色固體，使其冷卻嚴以濃縮氫 氯酸酸化。無固體沉澱，因此於冰中冷卻並湊集，獲得標題化 10 合物（724 mg)。 hNMRUOO MHz，DMSO-d6) δρριη 10.87 (s，1H) 8·39 (s，1H) 7·98 (m，3Η)，6·8 (br· s·，1Η) · LC/MS停留時間〇·60分鐘，ΜΗ+ 179. % 中間產物42 : 2,6-二甲酿某苯甲酸甲-醋
在含1-羥基_3_酮基-1，3-二氫_2_苯并呋喃-4-甲醛（720 mg) 之潘水一曱基甲醯胺（4 mi)溶液中，添加碳酸鉀（613 mg)。 攪拌30分鐘，獲得黏稠白色懸浮液。添加碘甲烷（〇.4㈤丨）並 攪拌3曰。添加更多曱基碘（〇 4 ml)並持續攪拌％小時。大 部份二甲基甲醯胺於真空中蒸發。將淡黃色殘餘物分層於乙酸 126 20 200815360 乙醋（25 ml)與水（25 ml)之間，且有機相以氯化鋰（5〇 ml) 水溶液及飽和鹽水（25 ml)清洗，於上硫酸鈉乾燥並蒸發，獲 得淡黃色固體（645 mg )。 此於Flashmaster2上，使用含0-100%乙酸乙醋之環己烧梯 5度純化超過60分鐘，獲得85%純度之標題化合物（532 mg)。 JH NMR ( 400 MHz? CHLOROFORM-d ) δ ppm 10.1 〇 ( s? 2Η ) 8 16 (d, 2H) 7·76 - 7·86 (m5 1H) 4·07 (s，3H) · LC-MS停留時間2.20分鐘，MH+ 193. 中間產物43 : 2,6-雙（二氟甲基）茉甲酴@
在含2,6-二甲醯基苯曱酸甲酯（192 mg)之無水曱苯（3 ml ) 溶液中，添加乙醇（10 μΐ)，之後添加三氟化雙（2-甲氧基乙基） 胺基硫（50%之甲苯溶液，2 ml)。溶液在氮氣下i〇〇°c攪拌。ca. 1小時後，棕色油狀物分離並隨時間增加。持續加熱19小時， 使其冷卻並分層於乙酸乙酯（25ml)與飽和碳酸氫鈉（l〇ml) 之間。有機相以水（20ml)、飽和鹽水（l〇ml)、2M氫氯酸（20 ml)、水（20ml)及飽和鹽水（20 ml)清洗。於硫酸鈉上乾燥 並蒸發，獲得標題化合物（207 mg)。 !H NMR ( 400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.84 ( d5 2H) 7.7〇 2〇 (t，1H) 7·08 (t，2H) 3.99 (s，3H). LC-MS停留時間0.96及0.98分鐘. 中間產物44 : 5-胺基」d- (4-氣笨基）-N-〔3丄3-三氟-2-{「 127 200815360 ‘ L基）胺基1甲基_}-2-餐盖丙某）_ΐΗ_ττ比唾_4_魏酿胺
在含5-胺基小（4_氟苯基）_ν_^2_ (三氟曱基）冬環氧乙 基]甲基Ι-ΙΗ-11比嗤_4_羧酉监胺（ι·〇3 g，3 mmol)之無水乙腈（10 ml) 5 /谷液中’添加2-氟乙基胺鹽酸鹽（650 mg，6 mmol，ca· 90%純 f 度）及三乙胺（0·98 ml，7 mmol)，並將所產生之懸浮液搖動4 日。將其分層於乙酸乙酯（70ml)與水（2〇ml)之間，以飽和 鹽水（20 ml)清洗，於硫酸鈉上乾燥並蒸發，獲得樹脂狀物（丨.57 名）。將此於10〇8 3丨02上，使用卩1381111^1612以含0-100%乙酸 10乙酯之環己烷60分鐘梯度作為洗提液而純化。此獲得標題化合 物（924 mg) 〇 lR NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 - 8.08 ( m9 1Η) 7.94 (s5 1H) 7.53 - 7.61 ( 2H) 7.32 - 7.40 ( m5 2H) 6.37 ( s5 2H) 4·53 ( t，1H) 4·41 (t，1H) 3·61 - 3·72 (m，1H) 3·43 - 3.53 (m，1H) Ss 2.74 - 2.92 (m5 4H). LC-MS停留時間2.12分鐘，MH+ 408. 中間產物45 : 1，1-二甲基乙基「（2-氣冬氟笨基）羰基1胺基甲 酸醋
將含雙（三曱基矽烷基）醯胺化鋰之四氳呋喃（20 ml，1M 128 200815360 溶液）溶液在氮氣壓下逐滴添加至經攪拌冷卻至心川艽之含胺基 曱酸第二丁酯（l17g)之四氫呋喃（20 ml)溶液。逐滴添加含 -2-氯-6-氟苯曱醯基氯（1.93 g)之四氫呋喃（5ml)溶液。添加 後，樣本以注射器移除，將部分淬熄，且使其餘溫熱至室溫。 5 一樣本經由LC-MS分析。使反應混合物攪拌並輕微溫熱2小 時，浴溫達到-4(TC。將反應混合物分層於乙酸乙酯（2〇〇 ml) 與水（200 ml)之間。水相以乙酸乙酯（2〇〇 ml)萃取，合併之 有機相以飽和氣化鈉水溶液清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發。 獲得標題化合物之白色固體（2.65 g)。 ίο 4 NMR ( 400 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 7.65 ( br· s” 1H)， 7.35 (m5 1H)，7·23 (d，1H)，7·16 (t，1H)，1·4 (s，9H) · LC-MS 停留時間 3.08 分鐘，MNH4+ 291. 中間產物46 : 5-胺基-1- ( 4-氣笨基）一]( 3,3,3-三氟-2-經基 -2二_{_[(本基甲基）胺基1曱基丨丙基）-1吼p坐—4-叛酿胺
在含5-胺基-1- (4-氟苯基）-N-{[2-(三氟曱基）環氧乙 基}曱基}_1H_吡唑-4-叛醯胺（15.3g)孓二〇号烧（250 ml)中， 添加苯曱基胺（5·76 ml)。混合物於室溫擾拌16小時，然後進 一步攪拌4小時，以確定反應完全。於真空中濃縮橘色溶液， 2〇獲得橘色油狀物（其仍含有一些溶劑）。於真空線上乾燥油狀 物，獲得標題化合物（20.50 g)之橘色固體。 咕 NMR( 400MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 7.52 ( m，2H) 7 47 129 200815360 (5, 1H)，7.26 (m，8H)，6·24 (t，1H)，5·47 (br· s·，2H)，3·81 (m，3H)，3·55 (dd，1H)，3·02 (d，1H)，2·71 (d，1H) · LC-MS停留時間2·70分鐘，MH+ 452. f施例1 : 5-胺基^(2-{「「（2,6-二氯茉基）羰基1 (甲笔丄^ 5 基1一甲基丨-3,3,3-三氟·2-鞀基丙基）-1- ( 4-氟茉基）-1H-吼邱-4- 羧醯胺
在冰中冷卻之含5-胺基-1- (4-氟苯基）-Ν-{3,3,3_三氟-2-羥基-2-[(甲基胺基）曱基]丙基}-lH-吡唑-4-羧醯胺（56 mg，0.15 ίο mmol)之無水四氫呋喃（2 ml)溶液中，添加二異丙基乙基胺 (0.052 ml，0·3 mmol)，之後添加 2,6-二氯苯曱醯基氯（0.023 ml， 0.164 mmol)。20分鐘之後，由冰移除混合物，並留置於21 °C 19 小時。將混合物洩放，殘餘物溶於二氯曱烷（3 ml)中，並以 2M氫氯酸（1 ml)及水（1 ml)清洗。再次洩放，並於5 g SPE 15匣上，以二氯甲烷，然後以環己烷/乙酸乙酯（10 : 1)混合物、 (5 ·· 1)、（3 : 1)最後以（2 : 1)洗提而純化，獲得標題化合 物（55.6 mg)。 !ΗΝΜΚ(400 MHz, DMSO-d6) δρριη 8.04 (t? J-6.1 Hz9 1H) 7.85 (s，1H) 7·51 -7.62 (m，5H) 7·33 -7·40 (m，2H) 6·37 (s，2H) 20 4.21 ( d，】=14·3 Hz，1H) 3·95- 4.05 ( m，1H) 3·56 ( d，J=14.3 Hz， 1H) 3·47 ( dd，>14·6, 5·3 Hz，1H) 2·98 ( s，3H). 130 200815360 LC-MS停留時間3.41分鐘，MH+ 548. 使用2 X 25 cm Chiralpak AD管柱，以含30%乙醇之庚燒， 在1 ml/min流速下洗提，將實施例1進一步預先分離其對映異 構物（異構物A及B)。 5 對映異構物1 (畢構物A) 分析性掌性 HPLC( 25 X 0·46 cm Chiralpak AD 管柱，含 30% 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間10.7分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000144M，v =350-200 nm，比色皿 長度=0.2 cm) ίο 204.6 nm (de=-8.03) 218.4 nm ( de= 1·69) · 232.0 nm ( de=-2.53 ). • 262.0 nm ( de=-3.18). 對映異構物2 (慕竭:物B) 15 分析性掌性 HPLC( 25 x 〇·46 cm Chiralpak AD 管柱，含 30% 乙醇之庚烷於、1 ml/min洗提）-停留時間14.6分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000136Μ，ν =350-200 nm，比色皿 長度=0.2 cm) 204.6 nm ( de=7.88 ). 20 218.8 nm ( de=-2.07). 231.4 nm ( de=2.12). 262.6 nm (de=2.96) · 實施例2 : 5-胺基-N- (2,6-二亂笨基）魏基1 (乙基）胺 基1甲基）-3,3,3-三氣-2-經基丙基）-I- ( 4-本基）-1Η-ρ比吐-4- 131 200815360 羧醯胺
F
在冰冷、含5-胺基·Ν-{2-[(乙基胺基）甲基]_3,3,3_三氟_2_ 經基丙基}-1-(4-1苯基）_1H-口比唑_4-羧醯胺（56 mg，0·15 mmol) 5之無水四氳呋喃（2ml)溶液中，添加二異丙基乙基胺（0.052 ml， 〇·3 mmol)，之後添加2,6-二氯苯甲醯基氯（0 023 ml, 〇 164 mmol)。20分鐘之後，將混合物移出冰浴，並留置於μ 小時。將混合物洩放，殘餘物溶於二氯甲烧（3 mi)，並以2M - 氳氯酸（1 ml)及水（1 ml)清洗。再次洩放，並於5 g SPE匣 ίο上，以二氯曱烷，然後以環己烷/乙酸乙酯（1〇: 1)混合物、（5 : 1)、（3 : 1)最後以（2 : 1)洗提而純化，獲得標題化合物（73 5 mg)。 lU NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 ( t? J=5.9 Hz, 1H ) 7.85 (s，1H) 7·52-7·63 (m，5H) 7·33-7·44 (m，2H) 6·37 (s，2H) 15 4.22 (d，J二 14·1 Hz，1H) 3·96_4·05 (m, 1H) 3·46-3·57 (m，3H) 3.21 _ 3.32 (m，1H) 1.08 (t，>7.2 Hz，3H). LC-MS停留時間2.97分鐘，MH+ 562. 使用2 x 25 cm Chiralpak AD管柱，以含40%乙醇之庚烷， 在1 ml/min流速下洗提，將實施例2進一步預先分離其對映異 2〇構物（異構物A及B)。 1賊異構物1 Γ旦4胳 132 200815360 分析性掌性 HPLC( 25 χ 0.46 cm Chiralcel OD 管柱，含 40% 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間4·60分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000116Μ，ν =350-200 nm，比色 jin 長度=0·2 cm) 5 206.4 nm (de=13.58). 23L0nm (de=5.52). 262.2 nm (de-3.33). 對映異構物2 (異構物B) 分析性掌性 HPLC ( 25 χ 0·46 cm Chiralcel OD 管柱，含 40% ίο 乙醇之庚烧於1 ml/min洗提）-停留時間6.50分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000131M，v =350-200 nm，比色皿 長度=0·2 cm) 207.0 nm (de=-13·04). 229.0 nm (de=-5.64). 15 260.8 nm ( de^-3.39).
實施例3 : 5-胺某-N-「2- ( （2,6-二氮茉某）羰基1胺某丨甲D -3丄3_三氟-2-麵某而某Μ- (4-氟笨基）-1H-吡唑-4·羧醯脸
在含5-胺基-Ν-[2-(胺基甲基）-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-l-2o (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺（0.93 g, 2.57 mmol)之無水四 氫吱喃（12 ml)溶液中，添加二異丙基乙基胺（0·91 ml, 5·2 133 200815360 mmol)，之後添加2,6-二氯苯曱趨基氯（〇·38 ml，L05 equiv)。 有立即放熱反應，因此將混合物置於冰/固體二氧化碳浴中20 分鐘，然後於21 °C攪拌17小時。之後分層於乙酸乙酯（1〇〇 ml) 與2M氫氣酸（20 ml)之間，並於硫酸鎂上乾燥並在減壓下蒸 5 發之前，將有機相以水（20 ml)、飽和鹽水（20 ml)、飽和碳 酸氫納（20 ml )、水（20 ml )及飽和鹽水（20 ml )清洗，獲 得泡沫狀物。將其於二氧化矽（100 g)之Flashmaster管柱上， 以含0-100%乙酸乙酯之環己烷超過60分鐘梯度而純化，獲得 標題化合物（1·〇7 g)。 ίο !H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 ( J-6.4 Hz5 1H ) 8.04 (t，J=6.1 Hz，1H) 7.91 (s，1H) 7.51 - 7·59 (m，4H) 7.44 - 7·48 (m，1H) 7.34 - 7.40 (m，2H) 6·37 (s，2H) 3·69-3·84 (m，2H) 3.47 - 3.58 (m5 2H). LC-MS停留時間3.26分鐘，MH+ 534. 15 使用2 x 20 cm Chiralpak AD管柱，以含20%丙-2-醇之庚 烧，在75 ml/min流速下洗提，將實施例3進一步預先分離其對 映異構物（異構物A及B)。 掛映異構物1 (異構物A) 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 300、 20 乙醇之庚烧於1 ml/min洗提）_停留時間6.34分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000106M，v =350-200 nm，比色皿 長度=0.2 cm) 205.8 nm (de--3.39). 240.8 nm (de=-2.59) · 134 200815360 259.6 nm (de—2.80). 對映異構物2 (異構物B) 分析性掌性 HPLC( 25 χ 0·46 cm Chiralpak AD 管柱，含 30% 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間12.53分鐘。 5 圓二色性（MeCN，RT，0.000133M，v =350-200 nm，比色皿 長度0.2 cm) 205.4 nm (de=4.66). 240.4 nm ( de=3.12). 259.6 nm ( de=3.05 ). 10 實施例4 : 5-胺某-N- (2-(「「（2-氮-6-氟笨基）羰基1 (乙基）胺 某1甲基H3.3-三氤-2-羥基丙基）-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4- * 羧醯胺
在含5-胺墓-N-{2-[(乙基胺基）甲基]-3,3,3-三氟-2-羥基丙 15 基}-1- ( 4-氟苯基）-1Η-Π比唾-4_叛酸胺（0.1885 g，0.484 mmol ) 之二氯甲烷（2 ml)溶液中，添加二異丙基乙基胺（ 0.253 ml，1·45 mmol)。攪拌5分鐘之後，添加2-氯氟苯甲醯基氯（0.103 g， 0.533 mmol)。攪拌40小時之後，將反應混合物濃縮，獲得殘餘 物（0.371 g)。在二氧化矽（20 g)管柱上純化，獲得標題化合 20 物（0.152 g)之黃色固體。 *H NMR ( 400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.75 ( s5 1Η) 7.49 135 200815360 -7·56 ( m，2H) 7·41 ( tt，J=8.5, 6·5 Hz，1H) 7.18-7.25 (m，2H) 6·97 - 7·04 (m，2H) 5·47 (br· s·，1H) 4·00 - 4·18 (m，2H) 3·67 (d,J=14.6Hz，lH)3.54(dd，J=14.8,5.8Hz，lH)3.41-3.49(m， 1H) 3·23_ 3·34( m，J二 14.7, 7·3, 7.2, 7·0 Hz，1H) 1.10 ( t，J=7.2 Hz， 5 3H) · LC-MS 停留時間 3.33mins，MH+ 546· 使用2” x 23 cm Chiralpak AD管柱，以含20%丙-2-醇之庚 烷，在15 ml/min流速下洗提，將實施例4進一步預先分離其對 映異構物（異構物A (旋轉異構物1及2與旋轉對映異構物1 ίο及2之混合物）及B (旋轉異構物3及4與旋轉對映異構物3 及4之混合物））。 数座m 1(崖1專異構物1及2輿旌棘對映異構物1及2之混 合物）_ 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 20% 15丙醇之庚烧於1 ml/min洗提）-停留時間22.47分鐘及24.75 分鐘。 轉異構物3及4輿旋韓對映異構物3乃4夕浪
合物：L 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 20% 20丙醇之庚燒於1 ml/min洗提）-停留時間30·23分鐘及34.68 分鐘。 (2-丨「「（24-二氟茉基）羱基^暮、脸 輜某丙基）-1- (4-氟笨某）_1H_ 吡 4-4- 羧醯胺 136 200815360
在含5-胺基-N_{2-[(乙基胺基）曱乙基]-3,3,3-三氟-2-羥基 丙基}小（4_氟苯基）-1H-11比唾-4-羧醯胺（〇.277 g，0.712mmol) 之乾二氯曱烷（ca· 11 ml)溶液中，添加二異丙基乙基胺（0.245 5 ml，1·42 mmol)，然後在相似的含2,6-二氟苯甲醯基氯（0.123 g， 0·712 mmol)之二氯甲烧（2 ml)冷溶液攪拌添加之前，於冷凍 機中冷卻至-10至-15°C。將混合物攪拌1分鐘，然後將其置於 冷凍機約2小時，之後溫熱至室溫。次日將混合物在減壓下蒸 發，並在二氧化矽管柱上純化，以含2%乙醇之氯仿洗提，在減 1〇壓下蒸發，獲得澄清玻璃狀物（0.421 g)，在刮除下，獲得標題 化合物（0.356 g)之白色固體。 !H NMR( 400 MHz, CHLOR〇FORM-d)5 ppm 7.50 ^ 7.58( m5 2H) 7.37- 7.46 (m? 1H) 7.18 - 7.25 ( m? 2H) 6.98 - 7.05 ( m? 2H) 5.47 (br.s·，1H) 4·04-4·15 (m，2H) 3·65 (d，J二 14·8Ηζ，1H) 3.49» 15 3.58 (m9 1H)3.40- 3.49 (m? 1H)3.24- 3.34( 1H) 1.12( t5 J=7.2
Hz, 3H). LC-MS停留時間3·07分鐘，MH+ 530. 使用 4.6mmidx25 cniChiralcelOD 管枉，以含 20〇/〇乙醇之 庚烧，在1 ml/min流迷下洗提，將實施例5進一步預先分離其 2〇對映異構物（異構物A及B)。
對映異構物1(異構物H 137 200815360 分析性掌性 HPLC( 25 χ 0·46 cm Chiralpak AD 管柱，含 20% 乙醇之庚烧於1 ml/min洗提）-停留時間10.0分鐘。 圓二色性（MeCN, RT，0.000138Μ，ν =350-200 nm，比色皿 長度=0·2 cm) 5 204.0 nm ( ¢16=7.59 ) · 229.0 nm (de=3.09). 263.2 nm ( de=3.71 ). 對映異構物2 (異槿物B) 分析性掌性 HPLC( 25 χ 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 20% 10 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間12.01分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000143M，v =350-200 nm，比色皿 長度=0·2 cm) 203.2 nm ( de—6.51 ). 229.8 nm ( de=-2.53). 15 262.6 nm (de=-3.49) 實施仓jjj 5二腔基( {「（2,6-二氤茉基）羱某1脸某}甲其、 -3，3，3-二乱-2-經某丙基1 - ( 4-乱笨基）-111-〇比g坐-4-幾酸胺
將2,6_二氟苯曱酸（〇·〇69 mmol)在微量試管中秤重，在其 20中添加含〇- (7-氮雜苯并三唑-1-基）·Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基脲六 說石粦酸醋（HATU) (0.069 mmol，26 mg)之 DMF (200 μΐ)溶 液。然後添加二異丙基乙基胺（〇·2〇 mmol，36 μΐ)，並將溶液搖 138 200815360 動5分鐘。之後添加含5-胺基-N-[2-(胺基甲基）-3,3,3-三氟-2-經基丙基]-1-( 4-氟苯基）-1Η_σ比唾-4-羧酿胺（0.069 mmol，25 mg) 之DMF (200 μΐ)溶液，然後將溶液再搖動1〇分鐘，並於室溫 靜置隔夜。此段時間後進行LC-MS，樣本（20 μΐ)稀釋於乙腈 5 ( 100 μΐ)。LC-MS顯示產物存在，過慮粗製混合物，並經由質 量定向 HPLC 純化。當導入 90% H20 (0.1% TFA) /10% MeCN (0· 1 % TFA ) ( CAT-norm法），造成高回壓，產物似乎粉碎。使 用 Cat-GR 法，以 70%H20(0.1%TFA)/30%MeCN((U%TFA) 代替，以確保在導入管柱無固體粉碎。將純化所收集之溶液轉 10移至閃爍管，其中MeCN/H2〇/TFA被移於Genevac，然後將經 乾燥之化合物轉移至預配衡管中，獲得所欲之產物之種量為 22.7 mg 〇 !H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 ( t? J=6.4 Hz? 1H) 8.11 (t，J=6.1Hz，lH) 7.95 (s，lH) 7·60-7·51 (m，3H) 7·39-7·35 15 ( t，2H) 7·22 - 7·16 ( t，2H) 6·85 ( s，1 Η) 6·40-6·30 ( br· s·，2H) 3.79 - 3.71 ( m? 2H) 3.58 - 3.47 ( m5 2H). LC-MS停留時間2·9分鐘，MH+ 502· 實施例7 : 5-胺基-Ν-「2-(丨「（2-氣-6-氟茉某）羰基1胺基}甲基) -3,3,3-二氣-2-經基丙基1-1 - ( 4-氣笨基）峰-4-魏酿胺
將含2-氣-6-氟苯曱醯基氣（0.169 g)之乾四氫吱喃（1 mi) 溶液添加至經攪拌、冷卻至<5°C的含5-胺基-N-[2-(胺基甲基） 139 200815360 3,3,3二氟2 L基丙基]_丨_(4_氟苯基）_1H_吡唑_4_羧醯胺（0^9 g)尽與二異丙基乙基胺（G21ml)混合物之二氯曱烧（4mi)與 四氫夫南（3 ml)處合物巾。添加後，移除冷卻浴，並將反應混 合物於室溫 2G分鐘。添加水⑽ml)及二氯甲烧（10 ml) 至反應混合物，並將所產生之混合物激烈攪拌。使用疏水性玻 璃料將相分離，且水相簡外之二氯甲燒（lGml)清洗。蒸發 有機相並將歹成餘物在二氧化石夕（2〇 g匿）上，以含⑴謂％乙 酉文乙@曰之環己燒洗提而層析純化。合併適當之濾份並篆發，獲 得標題化合物（(U〇9g)。 μ 10 15 lHNMR(4〇〇MHz^ DMSO-d6) δ ppm 9.05 (br s. 1H) 8.11 (br. s·，1H) 7·85 ( s，1H) 7.68- 7.60 ( m，2H) 7·55- 7·43 ( m，1H) 7.41 -7·28 (m，4H) 6·68 (br· s·，1H) 6·46-6·30 (br· s·，2H) 3·79 - 3.72 (m，2H) 3·58-3·47 (m，2H) · LC-MS 停留時間 3.08 分鐘，mh+ 518,520. 使用2” x 20 cm Chiralpak AD管柱，以含20%乙醇之庚烧， 在75 ml/min流速下洗提，將實施例7進一步預先分離其對映異 構物（異構物A及B)。 對映異構物1 (县構物A) 分析性掌性 HPLC( 25 X 0·46 cm Chiralpak AD 管柱，含 40% 2〇乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間6.34分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000135M，v =350-200 nm，比色孤 長度=0·2 cm) 203.2 nm (de=-3.92). 237.4 nm ( de=_3.16) · 140 200815360 260.0 nm (de=-2.99) 昧異構物2 (異槿物B) 分析性掌性 HPLC ( 25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 40% 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間8.95分鐘。 5 圓二色性（MeCN，RT，0.000148M，v=350-200 nm，比色皿長 度=0.2 cm) 203.4 nm ( de=4.32). 239.0 nm ( de=3.32). 260.0 nm ( de=3.07) · 10 基-N- (2_m 〇,6_二氟茉某）羰基1 (甲某、脍 基一1甲基}_3,3_，3_三氟-2-經基丙基）_1- Γ 4-氟苯基）-111-吼4-4- 羧醯胺
相似於實施例6，由5-胺基-1- (4-氟苯基）-N-{3,3,3-三氟 〇 -2-羥基-2-[(曱基胺基）甲基]丙基}_1H-吡唑_4_羧醯胺及2,6-二— 氟苯曱酸製備。 ^NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 8.05 ( t? 1H) 7.88 ( s? 1H) 7.55-7.61 (m，2H) 7·37 (t，2H) 7·25 (V2H) 6.95 (br.s.’lH) 6·29·6·43 (br· s·，2H) 4.10 (d，1H) 3·81 (dd，1H) 3·72 (d，1H) 2〇 3.46 (dd，1H) 3·04 (s，3H). LC-MS停留時間3.11分鐘，MH+516. 實施例9 : 5-胺基-N- (2-丨「「（2-氮-6-氟l某）雖基1 (甲基）胺 基1曱基丨3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1-(4_氟茉某）-111-吡唑-4- 141 200815360 羧醯胺
相似於實施例6，由5-胺基-1- (4-氟苯基）_N-{3,3,3-三氟 -2-羥基-2-[(曱基胺基）甲基]丙基}-1Η-吡唑-4-羧醯胺及2-氯-6-5 氟苯甲酸製備。 hNMRi^OO MHz，DMSO-d6) δρριη 8·05 ( t，J=6.1 Hz，1H) 7·85 (s5 1H) 7.55-7.62 ( m? 2H) 7.46 ( d5 1H) 7.34-7.41 ( m5 3H) 7·00 ( s，0·5Η) 6·94 ( s，0·5Η) 6·32 - 6·40 ( br· m·，2H) 4·20 ( d， 0·5Η) 4·10 ( d，0·5Η) 3·94 ( dd，0·5Η) 3·84 ( dd，0·5Η) 3·69 ( d， ίο 0·5Η) 3·60 (d，0·5Η) 3·01 (d，3Η). LC-MS 停留時間 3·17 分鐘，ΜΗ+ 532, 534. 實施例10 : 5-胺基(乙基U2-(甲某碏醯基）茉基1羱某} 胺基）甲基1-3,3,3-三氟-2-經基丙基丨-1- ( 4-氟笨基） 羧醯胺
在添加二異丙基乙基胺（0.531 ml，3·05 mmol)之前，將2-(甲基磺醯基）苯曱酸（0.204 g，1.017mmol)溶於乾二曱基曱 醯胺。添加0-(7-氮雜苯并三唑小基）-N，N，N，，N，-四曱基脲六 氟磷酸酯（HATU) (0·464 g，1.22 mmol)，並將反應攪拌10分 2〇鐘。將反應混合物於冰中冷卻，然後添加5-胺基-N-{2-[(乙基 142 200815360 胺基）曱基]-3,3,3-三氟_2_羥基丙基}-1_ ( 4-氟苯基）-1H·-比唑-4-羧醯胺（0.46g，L118mmol，1.1 equiv)(二甲基甲醯胺清洗）（使 用之二甲基曱醯胺總體積為2.5 ml)。然後將反應於室溫攪拌隔 夜。然後在減壓下濃縮反應混合物，並將殘餘物分層於二氯甲 5烷與水之間。產物於二氯甲烷中萃取，並在減壓下濃縮。粗製 產物於二氧化矽（50 g)上以含0-100%乙酸乙酯：二氯甲烷超 過40分鐘為梯度而純化，獲得標題化合物（〇·53 g)。 ^ NMR ( 250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 ( d5 1H) 7.85 ( s5 1H) 7·67_7·83 (m，3H) 7.50-7.64 (m，3H) 7·26-7·36 (m，2H) 6·52 ίο (br· s·，1H) 6·09 (br· s·，2H) 3.26-4.25 (m，6H) 3.23 (s，3H) 1·08 (t，3H). LC-MS停留時間3.01分鐘，MH+ 572. 使用2 x 25 cm Chiralpak AD管柱，以含80%乙醇之庚烧， 在1 ml/min流速下洗提，將實施例10進一步預先分離其對映異 15構物（異構物A及B)。 掛映異構物1 (異構物A) 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 80% 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間5·86分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000127Μ，ν =350-200 nm，比色皿 2〇 長度=0.2 cm) 210.2 nm ( de=2.45 ). 226.6 nm . 271.0 nm ( (16^-3.34). 掛映異構物2 (異構物Bl_ 143 200815360 分析性掌性 HPLC( 25 X 0·46 cm Chiralpak AD 管柱，含 80% 乙醇之庚燒於1 ml/min洗提）-停留時間12.01分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000125M，v =350-200 nm，比色皿 長度=0.2cm) 5 209.8 nm ( de—2.04). 227.2 nm (de=3.57). 270.4 nm (de=3.20). 基二H„({「（2,6-二溴苯某）羰基]胺基}曱基） 二氣-2-經某丙基1-1- ( 4-氟菜基）_1H-Pbb唾-4-幾醯胺
在含2,6-二漠苯曱酸（28 mg，0.1 mmol)之無水四氫吱口南（1 ml)溶液中，添加無水二甲基曱醯胺（4 μ1)，之後添加草醯氯 (1 ml吕87 μΐ卓酉版鼠之THF溶液的1〇〇 μΐ ; 0.1 mmol)。混合 物起泡，並將其在氮氣下攪拌45分鐘。添加5-胺基-N-[2-(胺 15基甲基）_3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-1- (4-氟苯基） - ΙΗ-吼0坐_4-叛 醯胺（25.3mg，0.07mmole)之無水四氫呋喃（0·5πι1)及二異 丙基乙基胺（52 μΐ，0·3 mmol)溶液，然後在氮氣下於21°C攪拌 3曰。將其洩放，分層於二氯曱烷（5 ml)及2M氫氯酸（2 ml) 之間。洩放有機層，並將殘餘物於5 g SPE二氧化矽匣上純化， 20以二氣甲烷，然後以環己烷：乙酸乙酯（10 : 1)、（5 : 1)、（3 : 〇、（2 : 1) (3次）及最終以（1 : 1) (3次）洗提。標題產物 於第二（2 : 1 )濾份及第一（1 : 1 )濾份被洗出。合併這些濾、 144 200815360 份，並蒸發而獲得標題產物（39·6 mg)。 !HNMR (400MHz?DMSO-d6) δ ppm 9.06 (t, 1H) 8.03 (s, 1H) 7.91 ( t，1H) 7·71 ( d，2H) 7·54 - 7.61 ( m，2H) 7·34 - 7·40 ( m，2H) 7·30 ( t，1H) 6·68 ( S，1H) 6·37 ( s，2H) 3·79_ 3·89 ( m，1H) 3·66 5 - 3.76 (m5 1H) 3.55 - 3.65 ( m? 1H) 3.43 - 3.52 ( m9 1H). LC-MS 停留時間 3.29 分鐘，MH+ 622, 624, 626. 使用5 cm x 20 cm Chiralpak AD管柱，以含25%乙醇之庚 烧，在75 ml/min流速下洗提，將實施例11進一步預先分離其 對映異構物（異構物A及B)。 ίο 對映異構物1 (異構物A) 分析性掌性HPLC ( 25 cm Chiralpak AD管柱，含30%乙醇 之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間8·5分鐘。 圓二色性（MeCN，RT, 0.000159Μ，ν =350-200 nm，比色皿 長度=0.2 cm) 15 207.2 nm (06=3.65). 258.8 nm ( de=2.85 ). 對映異構物2 (異構物Β)_ 分析性掌性HPLC (25 cm Chiralpak AD管柱，含30%乙醇 之庚烧於1 ml/min洗提）-停留時間12·1分鐘。 20 圓二色性（MeCN，RT，0.0000947Μ，ν =350_200 nm，比色皿 長度=0·2 cm) 208.2 nm (de=-3.51). 260.8 nm ( (16^-2.67 ). 實施例12 : 5-胺基-NJ2- ( U (2-溴-6-氣茉基）羰某1胺某}甲基） 145 200815360 •3,3,3_三氟ζΐ-ϋ秦兔(4_氟苯基）_1H_吡唑_4-羧醯胺
在含5-胺基-N-[2-(胺基曱基）_3,3,3-三氟-2-羥基丙基]-1-(4-氟苯基）-1H-吡唑_4_羧醯胺（25〇mg，0.69mmol)之四氫呋 5喃（2ml)溶液中，添加2-溴-6-氯苯曱醯基氯（192.7 mg，0.76 mmol) ’之後添加二異丙基乙基胺（us mg，1·38 mmol)。將反 應置於氮氣下擾拌隔夜。LC-MS分析顯示反應完全。將反應混 合物於真空中濃縮，殘餘物再溶於二氯曱烷中，並以2M氳氯酸 清洗’之後以水清洗。有機層於真空中濃縮，獲得標題化合物 ίο ( 280 mg) 〇 !ΗΝΜΚ(400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.77 (s? 1Η) 7.40 -7.49 (m, 3H)7.28 - 7.38 (m5 1H )7.12 - 7.23 (m? 3H )6.43 - 6.53 (m，1H) 4·02 -4·14 (m，2H) 3.48 - 3·60 (m，1H) 3·36-3·46 (m， 1H) · "15 LC-MS 停留時間 3.19 分鐘，MH+ 580. 使用5 cm x 20 cm Chiralpak AD管柱，以含25%乙醇之庚 烷，在75 ml/min流速下洗提，將實施例12進一步預先分離其 對映異構物（異構物A及B)。 對映異構物1 (異構物A) 2〇 分析性掌性HPLC ( 25 cm Chiralpak AD管柱，含30%乙醇 之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間8.4分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000130M，v =350-200 nm，比色皿 146 200815360 長度=0·2 cm) 206.6 nm (de=4.44). 239.8 nm (de=2.74). 260.2 nm (de=3.08). 5 對映異構物2 (異構物B上 分析性掌性HPLC (25 cm Chiralpak AD管柱，含30%乙醇 之庚烧於1 ml/min洗提）-停留時間12.0分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000155Μ，ν =350_200 nm，比色皿 長度=0.2 cm) ίο 206.4 nm (de=-3.85). 241.0 nm ( de -2.71 ). 260.4 nm (de=-2.92) . 實旅例1-3丄_5_：：^基:溴-6-氟笨基）_暮1賒其}甲芊、 -3,3·3-三^氟-2-經基月基[I- (4·氟笨基）-1H』比吨-4-瀚醢峡
在含2->臭-6-氟笨甲酸（22 mg，0.1 mmol)之無水四氫呋喃 (1 ml) >谷液中，添力口無水二曱基曱醯胺（4 y)，然後添加 μΐ整數里（0.1 mm〇l)之含草酸氯（87 μΐ，1 mmol)之無水四氫 吱喃（〇·9 ml) >谷液。擾拌3〇分鐘，然後添加含孓胺基善[2_ 20 (胺基甲基）-3,3,3、三氟-2-羥基丙基]_1_ (4-氟苯基）_1Η_π比唑 -4-羧酸胺（29mg，〇 〇8mm〇1)之無水四氫呋喃（〇·5ιη丨）溶液 及一異丙基乙基胺（54 μΐ)，並以四氳呋喃（1〇〇 μΐ)清洗。然 147 200815360 後於21 °C授拌4小時’在此其間形成固體。將其汽放，溶於二 氯曱烷（5 ml)，並連續以ca· 5 ml水、2M氫氯酸、水、飽和碳 酸氫鈉、水及飽和鹽水清洗。將其洩放，獲得白色固體（41 mg)。 添加二氯甲烧（ca· 2 ml)，滤出而獲得標題化合物之不溶性白色 5固體（20 mg)，並以醚（1 ml)清洗’將濾液裝填於5 g SPE Si02 管柱上，以二氯甲烧、醚、環己烧·乙酸乙醋（2: 1)及（1 : 1) (3次）洗提，合併並蒸發相關濾份，進一步獲得標題化合物 (18.6 mg) 〇 !HNMR (400MHz5 DMSO-d6) δ ppm 9.02 (t, 1Η) 8.04 (t5 1H) 10 7·91 (s，1H) 7·51 -7·60(ιη，3Η) 7·33-7·44(ηι54Η) 6·65 (S，1H) 6·36 (s，2H) 3·71 3·82 (m，2H) 3·45- 3·57 (m，2H) · LC-MS 停留時間 3.15 分鐘，ΜΗ+ 564, 563· 使用2” X 23 cm Chiralpak AD管柱，以含50%乙腈之水， 在70 ml/min流速下洗提，將實施例13進一步預先分離其對映 15 異構物（異構物A及B)。 對映異構物1 (異構物A) 分析性掌性 HPLC( 25 X 0·46 cm Chiralpak AD 管柱，含 30% 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間10.20分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.00014M，v =350-200 nm，比色皿長 2〇 度=0.2 cm) 204.6 nm ( de=-3.23 ). 218 nm ( de-0.25). 244 nm ( de—2.72). 244 nm ( de=-2.77). 148 200815360 對映異檨物2 (異構物B) 分析性掌性 HPLC( 25 X 〇·46 cm Chiralpak AD 管柱，含 30% 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間13.98分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000131M，v =350-200 nm，比色皿 5 長度=0.2cm) 204 nm ( de=3.66). 218 nm ( de=0.00). 240 nm ( de=2.58 ) 260 nm (de=2.53) 10實·塗例14 : 5-胺基(2_(「Π2-氦-6-「Γ二氣甲基）氣卷L笨基） 羰基）胺基1甲某）-3,3,3-三氟-2-經某丙篡）_1_ (4-氟苯％^1H_ 。比嗤-4-幾驢胺
在含2-氯-6-[(二氟曱基）氧基]苯曱酸（22〇 mg)之無水 15四氫呋喃（5ml)溶液中，添加無水二甲基甲醯胺（1〇μ1)，之 後添加草醯氯（87 μΐ)。於室溫在氮氣下攪拌3〇分鐘。添加含 5-胺基-Ν-[2-(胺基甲基）_3,3,3_三氟_2_羥基丙基]_1-( 4_氟笨基3) -1H-吼唾-4·魏酿胺（ 325 mg)之無水四氫吱喃（3 ml)及二異 丙基乙基胺（0.52 ml )溶液，進一步以四氫吱喃（1 mi)清洗。 2〇混合物在氮氣下攪拌22小時。將其添加至乙酸乙酯（如仿^， 149 200815360 並連續以水（50ml)、2M氫氯酸（25 ml)、水（25 ml)、飽和 碳酸氫鈉（25 ml )、水（25 ml )及飽和鹽水（25 ml )清洗。 然後於MgS〇4上乾燥並蒸發。殘餘物於1〇 g二氧化石夕spE匣 上，以二氣甲烷，然後以環己烷：乙酸乙酯（4 : 1 )、（ 3 ·· 1 )、 5最終以（2 : 1 )( 8次）洗提而純化。合併適當之濾份並蒸發， 且溶於甲醇’及戌放，獲得標題化合物（369 mg)之玻璃狀物。 iHNMR (400 MHz，DMSO) δ ppm 8.97 (t，lH)，8.00 (t，1H)， 7.90(s，1H)，7.58(m，2H)，7·51 (m，1H)，7·38(ιη，3Η)，7·36 (t，1H，J=60Hz)，7,26 ( d，1Η)，6·63 ( 5, 1H)，6·35 ( br· s·，2H)， io 3.78 (m，2H)，3.48 (m，2H) · LC/MS停留時間1.08分鐘，MH+ 566. 使用 5 cm x 20 cm Chiralpak AD 管柱，以含 30〇/〇丙-2-醇之 庚燒，在75 ml/min流速下洗提，將實施例14進一步預先分離 其對映異構物（異構物A及B)。 15 對映異構物1 (異構物A) 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 40% 丙-2-醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間5.55分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000136M，v =350-200 nm，比色皿 長度=0·2 cm) 20 204.6 nm (dez=-4.49). 217.8 nm ( de=0.63 ). 240 nm ( de二-3.28 ) · 262 nm (de二-3·20) · 對映異槿物2 (異構物B) 150 200815360 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管检，含 40% 丙-2-醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間7·63分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000134Μ，ν =350_200nm，比色孤長 度=0·2 cm) 5 203.8 nm (de=4.55) 218.6 nm ( de=-0.23 ) 240 nm (de=2.94). 260 nm ( de=2.84). 下列實施例相似於實施例14而製備：
實施例 編號 R1 R2 R3 化合物名稱 15 Η cf3 cf3 5-胺基-N-{2-[ ({[2,6-雙（三 氟甲基）苯基]羰基}胺基） 甲基]_3,3,3_三氟_2_羥基丙 基}-1_ (4·氟苯基）-1H-吡唑 4-羧醯胺 15 對映異 構物1 Η cf3 ^___ cf3 5-胺基-N-{2-[ ({[2,6-雙（三 氟甲基）苯基]幾基}胺基） 曱基]-3,3,3-三氟-2-經基丙 151 200815360 基}-1_(4，氣苯基），111-口比〇坐 -4-羧醯胺 15 對映異 構物2 Η cf3 cf3 5_胺基_Ν-{2·[ ({[2,6-雙（三 氟曱基）苯基]羰基}胺基） 甲基]-3,3,3-三氟-2-羥基丙 基}小（4-氟苯基）-1H-吡唑 -4-羧醯胺 16 ch3 Cl Br 5-胺基(2-{[[ (2-溴各氯 苯基）羰基](曱基）胺基} 甲基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙 基）-1 - ( 4-氣苯基）-1H- 口比 嗤-4-幾Ji胺 17 ch2ch2f F F 5-胺基_N- (2-{[[ (2,6-二氟 苯基）羰基](2_氟乙基）胺 基]甲基}-3,3,3-三氟-2-羥基 丙基）-1- (4-氟苯基）-1H_ 吼唑-4-羧醯胺 18 ch2ch2f F cf3 5-胺基-1- ( 4-氣苯基） -N-{3,3,3-三氟-2-[ ((2-氟乙 基）{[2-氟-6-(二氣甲基） 苯基]羰基}胺基）甲基]-2-羥 基丙基卜1H·吡唑-4-羧醯胺 19 H cf3 F 5-胺基-1- ( 4-氟苯基） -N-{3,3,3-三氟冬[({[2-氣各 152 200815360 (三氟甲基）苯基]羰基}胺 基）甲基]-2-羥基丙基卜1H-吼唑_4_羧醯胺 19 對映異 構物1 Η cf3 F 5-胺基-1- (4_氣苯基） >^{3,3,3-三氟-2-[({[2-氟-6-(三氟甲基）苯基]羰基}胺 基）曱基]-2-羥基丙基}-111-u比唑-4-羧醯胺 19 對映異 構物2 Η cf3 F 5-胺基-1- (4-氣苯基） - Ν-{3,3,3·三氟-2-[({[2-氟-6-(三氟曱基）苯基]羰基}胺 基）曱基]-2-羥基丙基}-111-吼唑-4-羧醯胺 20 Η ochf2 ochf2 5_ 胺基-N-(2_{[({2,6-雙[(二 氟曱基）氧基]苯基}羰基） 胺基]甲基}-3,3,3-三氟-2_羥 基丙基）小（4-氟苯基）-1Η-吼唾-4-叛醯胺 21 ch3 cf3 F 5-胺基-1- (4-氣苯基）-ISi-UJA 三氣-2-{[{[2-氟-6_ (三氟曱基）苯基}羰基}(甲 基）胺基]曱基卜2_經基丙基） -1H_吼嗤-4-羧驢胺 22 ch3 cf3 cf3 5-胺基-N- (2_{[{[2,6_雙（三 153 200815360 氟曱基）苯基]羰基}(曱基） 胺基]曱基}-3,3,3-三氟_2_羥 基丙基）-1- (4-亂苯基）-1H 吼唾-4-羧醯胺 23 CH2CH3 cf3 F 5_胺基-N-{2-[(乙基{[2-氟-6-(三氟甲基）苯基}羰基}胺 基）曱基]-3,3,3-三氟-2-羥基 丙基}-1- (4-氣苯基）-lH-at* 唑-4-羧醯胺 24 ch2ch3 Br Cl 5-胺基-N- (2-{[[ (2->臭-6-氯 苯基）羰基](乙基）胺基] 甲基}-3,3,3-三氟_2_羥基丙 基）-1- (4-亂苯基）-1 Η-σ比 嗤-4-叛醯胺 25 ch2ch3 OCHF2 Cl 5-胺基-Ν-(2-{[({2-氯-6-[(二 氟曱基）氧基]苯基}羰基） (乙基）胺基]曱基}-3,3,3-二氣-2-每基丙基）-1- (4-氣 苯基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺 26 CH2CH3 OCHF2 OCHF2 5-胺基-Ν-(2_{[({2,6-雙[(二 氟甲基）氧基]苯基}羰基） (乙基）胺基]曱基}-3,3,3_ 二氣-2-輕基丙基）-1- (4-亂 苯基）-1Η-吡唑斗羧醯胺 154 200815360 27 CH2CH3 cf3 cf3 5-胺基-N- (2-{[{[2,6-雙（三 氟甲基）苯基]羰基}(乙基） 胺基]甲基}-3,3,3-三氟-2-羥 基丙基）-1-(4-氟苯基）-1Η-啦嗤-4-羧醯胺 28 ch2ch2f Cl Cl 5-胺基-N- (2-{[[ (2,6-二氯 苯基）羰基](2·氟乙基）胺 基]曱基}-3,3,3-二氟-2-經基 丙基）-1- (4-氣苯基）-1H_ π比嗤-4-羧醯胺 29 ch2ch2f Cl F 5-胺基(2-{[[ (2-氯-6-氣 苯基）幾基](2-氣乙基）胺 基]曱基}-3,3,3-三氟_2_羥基 丙基）-1- (4-氣苯基）-1H_ 吡唑-4-羧醯胺 30 ch2ch2f Br Cl 5-胺基-N- (2-{[[ (2-溴-6-氯 苯基）羰基](2-氟乙基）胺 基]甲基}-3,3,3-二氟-2-輕基 丙基）-1- (4-氣苯基）-1H_ 吡唑-4-羧醯胺 31 ch2ch2f ochf2 Cl 5-胺基-N-(2_{[({2-氯-6_[(二 氟甲基）氧基}苯基}羰基） (2-氟乙基）胺基]曱 基}-3,3,3-三氟-2-輕基丙基） 155 200815360 -1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4- 羧醯胺 32 ch2ch2f ochf2 ochf2 5-胺基 _N_(2-{[({2,6-雙[(二 氣甲基）氧基]苯基}幾基)(2· 氟乙基）胺基]曱基}-3,3,3-三氟2_羥基丙基）-1- (4-氟 苯基）-1H·吡唑-4-羧醯胺 下列實施例相似於實施例6而製備：
實施例 編號 (X) η 化合物名稱 33 3-F，4-F 5-胺基小（3,4-二氟苯基）-Ν- (2-{[[ (2,6_二氟苯 基）叛基](乙基）胺基]曱基}-3,3,3-二氣-2-故基 丙基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺 34 2-F? 4-F 5-胺基-1· (2,4-二氟苯基）-Ν- (2-{[[ (2,6-二氟苯 基）辣基](乙基）胺基]甲基}-3,3,3-二氣_2_輕基 丙基）-1Η-吡唑-4_羧醯胺 35 3-F，5-F 5-胺基-1- (3,5-二敦苯基）(2-{[[ (2,6-二敦苯 基）羰基](乙基）胺基]曱基}-3,3,3-三氟_2_羥基 156 200815360 丙基）-1H-吡唑-4-羧醯胺 36 2-F，5-F 5-胺基-1- (2,5-二氟苯基）-N- (2-{[[ (2,6-二氟苯 基）羰基](乙基）胺基]甲基}-3,3,3-三氟冬羥基 丙基）-1Η_σ比唾-4-羧酸胺 37 2-F，6-F 5-胺基-1- (2,6-二氟苯基）-Ν- (2-{[[ (2,6-二氟苯 基）羰基](乙基）胺基]曱基}-3,3,3-三氟-2-羥基 丙基）-1Η-吼唑-4_羧醯胺 38 3-F 5-胺基(2_{[[ (2,6-二氟苯基）羰基}(乙基） 胺基}甲基}-3,3,3-二氣-2-海基丙基）-1- (3-氣苯 基）-1Η-σ比嗤-4-叛醯胺 39 4-C1 5-胺基-1- (4-氯苯基）-Ν- (2-{[[ (2,6_二氟苯基） 羰基](乙基）胺基]曱基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基） -1Η-吼嗤4-魏醯胺 40 2-C1 5-胺基-1-(2-氯苯基）-1^-(2-{[[(2,6-二氣苯基） 羰基](乙基）胺基]曱基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基） 魏酿胺 41 3-C1 5-胺基-1- (3-氯苯基）-N- (2_{[[ (2,6-二氟苯基） 羰基](乙基）胺基]甲基}_3,3,3_三氟冬羥基丙基） -1H-吼嗤-4-羧醯胺 42 2-F 5-胺基(2-{[[ (2,6-二氟苯基）羰基](乙基） 胺基]曱基}-3,3,3-三氟-2·羥基丙基）小(2-氟苯基） -1H-吼嗤-4-羧醯胺 實施例43 : 5-胺基-N-丨2彳（（『2,6-雙（二氟曱基）笨基1魏基}胺 基）甲基1-3丄3-三氟-2-羥基丙基M- (4-氟茉基）-1H-吡唑-4- 157 200815360 羧醯胺
h2n
F 在含2,6-雙（二氟甲基）苯曱酸（2〇 mg)之無水四氳呋喃 (0·8 ml)溶液中，添加無水二曱基曱醯胺（5 μ1)，之後添加 5草酸氯（90 W)、含草醯氣（87 μΐ)之四氫呋喃（0.9 ml)溶液。 逼置30刀委里’然後添加5-胺基-N-[2-(胺基曱基）-3,3,3-三篆-2_ 赵基丙基]-1- (4-氟苯基）-lHjH叛酿胺（36 mg)及二異 '丙基乙基胺（52 μΐ)。留置於21t 17小時，洩放，分層於二氯 -甲烧（3 ml)與2M氩氣酸（2 ml)之間，以飽和鹽水（2ml) ίο清洗並洩放，獲得（41·7 mg)。將其於SPE匣（Si02, 2 g)上， 以二氣甲烧’然後以環己烧：乙酸乙酯（4 : 1 )、（ 3 : 1 )、（ 2 : 1) (2x)、（3 : 2) (3x)、最終以（1 : D (2x)洗提而純化。合 併適當之濾份並蒸發，獲得標題化合物（26.5 mg)。 H NMR( 400 MHz5 MeOD) δ ppm 7.81 - 7.89( m5 3H) 7.68 - 7.76 15 (m，lH) 7·48_7·58 (m，2H) 7·21-7·32 (m，2H) 6·95 (t，2H) 3·41 - 3·82 (m，4H) · LC-MS停留時間ΐ·〇8分鐘，MH+ 566. 使用Chiralcel 〇D管柱，以含20%乙醇之庚烷，在〗5 ml/min 流速下洗提，將實施例43進一步預先分離其對映異構物（異構 20 物 A 及 B )。 ’、 158 200815360 對映異構物1 (異構物A) 分析性掌性 HPLC ( 25 X 0·46 cm Chiralcel OD 管柱，含 25% 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間5·26分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000168Μ，ν =350-200 nm，比色孤 5 長度=0·2 cm) 203 nm ( de=3.10). 218 nm ( de=-1.47). 262 nm ( de=2.09). 對映異構物2 (異構物B) ίο 分析性掌性 HPLC( 25 x 0·46 cm Chiralcel OD 管柱，含 25% 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間7.47分鐘。 圓二色性（MeCN，RT，0.000166Μ，ν 二350_200 nm，比色皿 ，長度=0.2 cm) 202.4 nm (de=-2.20). 15 217 nm ( de=1.68 ). 263 nm ( de=-1.85 ). > } 實施例44 ·· 5-胺基（ U2-氣-6-(三氟H)茉某i^ 月安基）曱基Ί肇3,3,3-二氟-2麵經基丙基）-1- (4-氟苯基）口巫 -4-羧醯胺
在含2-氣-6-(二氟曱基）本曱酸（27 mg )之無水四氫咬喃 159 200815360 (1 ml)溶液中，添加無水二甲基甲醯胺（5 μΐ)，之後添加含 草酿氣之無水四氫咬喃（1M，〇13 ml)溶液。將溶液起^ 在氮氣下攪拌30分鐘。添加含5_胺基_Ν_[2_ (胺基甲基）3 3_ 三氟-2-經基丙基]-1- (4-氟笨基）_1Η_η比唾_4祕胺（36以，） 5之無水四氫吱喃（1 ml)及二異丙基乙基胺（65⑴溶液，並 進-步以四氳咬喃（0.5 mi)清洗。在氮氣下授摔16小時，戌 放，溶於二氯曱烷（5ml)，以2M氩氯酸（2ml)清洗，洩放 於二氧化石夕SPE匣（5 g)上，以二氯甲烷，之後以乙酸乙酉旨：’ 環己烧（1:5)、（1:3)、（1:2)、（1:1)(4次）洗提而純化。 10合併適當之濾份並蒸發，獲得標題化合物（5〇mg)。 ^NMRC^OMH^DMSO) δ ppm 9.02 (t,lH) ,8.03 (t lH) 7.91 (s,lH) ,7.87 (d,lH) ,7.79 (d,lH) , 7.67 ( t, 1H) , 7.57 (m,2H) ,7.36 (m，2H) ,6.65( s,lH) ,6.35( br.S.，2H) :3.75 (m，2H)，3·52 (m，2H) · ’ 15 LC/MS 停留時間 3.22 分鐘，MH+ 568. 使甩Chiralpak AD管柱，以含40%丙-2-醇之庚烷，在15 ml/min流速下洗提，將實施例44進一步預先分離其對映異構物 (異構物A及B)。 對映異構％J (異構物A) 20 分析性掌性 HPLC(25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 40% 丙-2-醇之庚烧於1 mi/min洗提）—停留時間4.62分鐘。 對映異構趣_2 (異構物B) 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 40% 丙-2-醇之庚燒於1 洗提）-停留時間6.47分鐘。 160 200815360 實施例45 : 5-胺基-Ν-ί2-Γ ( (「2-溴-6·(三氟甲基）茉基1_某} 胺基）甲基1-3,3,3-三氣-2-羥基丙基卜1- (4-氟苯基）-1Η-吡唑-4- 羧醯胺
5 將2-溴-6·(三氟甲基）苯曱酸（70%純，60 mg)溶於無水 四氫呋喃（2 ml)。於此中添加無水二甲基曱醯胺（5 μΐ)及0.25 ml含草醯氯（87 μΐ)之無水四氫呋喃（0·9 ml)溶液。然後在 氮氣下於21°C攪拌30分鐘，之後添加含5-胺基-N-[2-(胺基甲 基）-3,3,3-三貌-2-經基丙基]-1- (4-氟苯基）-111-吼哇-4-羧醯胺 ίο (72 mg)之無水四氫呋喃（2ml)與二異丙基乙基胺（130 μΐ) 溶液。在分層於乙酸乙酯（20ml)與2Μ氫氯酸（10 ml)間之 兩’在鼠氣下擾掉2小時而獲得懸浮液’以水（10 ml)及飽和 鹽水（10 ml)清洗，於上MgS04乾燥並蒸發，獲得樹脂狀物（128 mg)。經由 Flashmaster 2 在 Si02 (20 g)上，使用含 〇_1〇〇〇/0乙 15酸乙酯之環己烷30分鐘而純化此樹脂狀物，獲得標題化合物 (39.5 mg) 〇 'Η NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.0 ( t5 1H) ,8.03 (m，2H)，7·91 (s，1H)，7·83 (d，1H)，7·58 (m，3H)，7·36 (m，2H)，6·65 (s，1H)，6·35 (br.s”2H)，3·75 (m，2H)，3·52 2〇 (m，2H) · LC_MS 停留時間 3.32 分鐘，MH+ 612, 614. 161 200815360 使用Chiralpak AD管柱，以含40%丙-2-醇之庚烧，在15 ml/min流速下洗提，將實施例45進一步預先分離其對映異構物 (異構物A及B)。 對映異構物1 (異構物A) 5 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 4〇% 丙-2-醇之庚烧於1 ml/min洗提）-停留時間4.80分鐘。 對映異構物2 (異構物B) 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46 cm Chiralpak AD 管柱，含 4〇% 丙-2-醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間7.49分鐘。 ίο 眚施例48 : 5-腚某-N_ (2-(「（ {2-[(二氟曱基）氣某]^氣茉 羱某）胺基1甲基}-3,3,3-三氟-2-羥基_丙基）-1- 口比吨-4-藉醯胺
在含2-[(二氟甲基）氧基]-6-氟苯甲酸（53.5 mg)之無水 15四氫吱喃（2 ml)溶液中，添加無水二曱基甲醯胺（5 μΐ)，之 後添加草醯氯（23 μΐ)。在氮氣下攪拌30分鐘，然後添加胺 基-Ν-[2-(胺基曱基）-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]_1_( 4-氟笨基）_1Η_ 吼嗤-4-羧酿胺（72 mg)及二異丙基乙基胺（130 μΐ)，授拌23 小時，然後並分層於乙酸乙酯（25 ml)與水（20 ml)之間。以 2〇 2M氫氯酸（1〇 ml)、水（10 ml)、飽和碳酸氫鈉（10 ml)、水（1〇 ml)及飽和鹽水（10 ml)清洗’於MgS〇4上乾燥並蒸發，獲得 162 200815360 樹脂狀物（114 mg)。將其於Si02匣（20 g)上，以含〇_1〇〇% 乙酸乙酯之二氯甲烷洗提超過20分鐘而純化，分離適當之滤、 份，獲得標題化合物（65·3 mg)。 4 NMR ( 400 MHz，DMSO) δ ppm 8·92 ( t，1H)，8·〇2 ( t 1H) 5 7·91 ( s，1Η)，7·56 ( m，3Η)，7·36 ( t，2Η)，7·24 ( t，1Η，j=7,5Hz) 7·21 ( t，1H)，7·12 ( d，1H)，6·62 ( s，1H)，6·35 ( br· s” 2H) 3 7乂 (m，2H)，3·45 (m，2H) · LC-MS停留時間3.13分鐘，MH+ 550· 使用Chiralcel OD管柱，以含20%乙醇之庚烷，在15 ml/min 10 流速下洗提，將實施例48進一步預先分離其對映異構物（異構 物A及B )。 ' 芝L映異構物1 (異構物A) 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46 cm Chiralcel OD 管柱，含 20% 乙醇之庚烷於1 ml/min洗提）-停留時間9.55分鐘。 15 jjj色異構物2 (異構物B) 分析性掌性 HPLC( 25 X 0.46，cm Chiralcel OD 管柱，含 20% 乙醇之庚烧於1 ml/min洗提）-停留時間12·81分鐘。 亦可製備之化合物包括：
163 200815360 46 Η chf2 —cf3 47 Η Br ochf2 生物學實施例 糖皮質激素受體結合試驗 化合物結合至糖皮質激素（ghcocorticoid)受體之能力經 由評估其與Alexa 555經螢光標示之地塞米松（dexamethasone) 5 衍生物競爭之能力而測定。將化合物成為溶劑化物，並稀釋於 _ DMSO,且直接轉移至分析盤上。將螢光地塞米松及部分純化之 完全長度的糖皮質激素父體添力π至盤中，一起與緩衝成分安定 GR蛋白質，並在黑暗中於室溫培養2小時。經由分析計算混合 物螢光極化訊號減少的螢光配位體置換來評估各化合物之結 ίο合。劑量反應曲線由評估其pIC5〇值構成。 ^ 實施例1 (外消旋）、實施例1對映異構物1、實施例1對 映異構物2、實施例2 (外消旋）、實施例2對映異構物丨、實施 例2對映異構物2、實施例3(外消旋）、實施例3對映異構物1、 實施例3對映異構物2、實施例4 (外消旋）、實施例4對映異 構物卜實施例4對映異構物2、實施例5 (外消旋）、實施例5 對映異構物1、實施例5對映異構物2、實施例7 (外消旋）、實 施例8 (外消旋）、實施例9 (外消旋）、實施例1〇 (外消旋）、 貫施例10對映異構物1、貫施例1 1 (外消旋）、實施例1 1對映 異構物1、實施例11對映異構物2、實施例12 (外消旋）、實施 2〇例12對映異構物卜實施例12對映異構物2、實施例13 (外消 旋）、實施例13對映異構物1、實施例13對映異構物2、實施 例14 (外消旋）、實施例14對映異構物1、實施例14對映異構 164 200815360 物2、實施例15(外消旋）、實施例15對映異構物1、實施例 15對映異構物2、實施例16 (外消旋）、實施例17 (外消旋）、 實施例18 (外消旋）、25實施例19 (外消旋）、實施例19對映 異構物1、實施例19對映異構物2、實施例20 (外消旋）、實施 5例21 (外消旋）、實施例22 (外消旋）、實施例23 (外消旋）、 實施例24(外消旋）、實施例25(外消旋）、實施例26(外消旋）、 實施例27(外消旋）、實施例28(外消旋）、實施例29(外消旋）、 實施例30(外消旋）、實施例31(外消旋）、實施例32(外消旋）、 實施例33(外消旋）、實施例34(外消旋）、實施例35(外消旋）、 ίο實施例36(外消旋）、實施例37(外消旋）、實施例38(外消旋）、 實施例39(外消旋）、實施例40(外消旋）、實施例41 (外消旋）、 • 實施例42 (外消旋）、實施例43 (外消旋）、實施例43對映異 " 構物1、實施例44 (外消旋）、實施例44對映異構物1、實施例 44對映異構物2、實施例45 (外消旋）、實施例45對映異構物 15 1、實施例45對映異構物2、實施例48、實施例48對映異構物 1及實施例48對映異構物2在此分析中顯示糖皮質激素結合為 pIC50$6.5。 化合物在NFkB分析中具有激動作用，在MMTV激動劑分 析中具有降低效果，且在黃體酮（pr〇gester〇ne)受體上降低活 20 性，可相信具有提供降低副作用缺點之抗炎症活性的所欲輪廓。 NFkB分析 人％
A549 SPAP 細I 已以含具有NFkB反應子之ELAM啟動子序列的質體於其 中輪疋轉染南加索人肺癌A549細胞株（No 165 200815360 86012804)。以TNFot刺激細胞株造成細胞内訊號傳導並最終造 成NFkB轉位至核内。此活化插入之DNA序列造成完整SPAP 基因之轉錄，使用色度分析定量。於此分析中，GR激動劑化合 物抑制NFkB驅動的轉錄造成訊號降低。將穩定轉染的細胞株 5於補充FCS-HI (1〇%)、#必需胺基酸（1%)、L-麩醯胺酸（2 mM)、pen/Strep ( 1%)及遺傳黴素（Geneticin) (50mg/ml)之 DMEM生長為單層。 激動劑分析 以200 g離心5分鐘收集70%匯合T225燒瓶之A549 SPAP 10細胞，再懸浮於試驗緩衝液（DMEM，補充10% FCS 2xHI，2 mM L-麵醯胺酸，及非必需胺基酸）並稀釋為〇16χ ι〇6 個/ml。將60 μΐ細胞溶液分散於透明Nunc 384孔盤之每孔中， ’含所需濃度之化合物。於添加10 μΐ TNFoc為最終濃度3.2 ng/ml 之别將平盤培育於37°C、95%澄度、5% C〇2中1小時，添加後 15置回細胞培養箱中15小時。於添加25 μΐ pNPP緩衝液（1M二 乙醇胺 pH 9·8, 〇·5 mM MgCl2, 〇·28Μ NaCl，2 mg/ml pNPR)於 试驗盤每孔之前使平盤平衡至室溫，覆蓋此盤以保護試劑免於 光照’然後培育於室溫約1小時後於Ascent上使用405 nm單濾 光為讀取。劑量反應曲線由評估其pIC50值構成。 20 實施例1 (外消旋）、實施例1對映異構物1、實施例1對 映異構物2、實施例2 (外消旋）、實施例2對映異構物卜實施 例2對映異構物2、實施例3(外消旋）、實施例3對映異構物1、 實施例3對映異構物2、實施例4 (外消旋）、實施例4對映異 構物1、實施例4對映異構物2、實施例5 (外消旋）、實施例5 166 200815360 對映異構物1、實施例5對映異構物2、實施例7 (外消旋）、實 施例7對映異構物1、實施例7對映異構物2、實施例8 (外消 旋）、實施例9 (外消旋）、實施例1〇 (外消旋）、實施例1〇對 映異構物1、實施例11 (外消旋）、實施例U對映異構物1、實 5施例11對映異構物2、實施例12 (外消旋）、實施例12對映異 構物1、實施例12對映異構物2、實施例13 (外消旋）、實施例 13對映異構物1、實施例13對映異構物2、實施例14(外消旋）、 實施例14對映異構物1、實施例η對映異構物2、實施例15 (外消旋）、實施例15對映異構物2、實施例16 (外消旋）、實 ίο施例17 (外消旋）、實施例18 (外消旋）、實施例19 (外消旋）、 實施例19對映異構物1、實施例19對映異構物2、實施例21 (外消旋）、實施例22 (外消旋）、實施例23 (外消旋）、實施 • 例24 (外消旋）、實施例25 (外消旋）、實施例26 (外消旋）、 實施例27(外消旋）、實施例28(外消旋）、實施例29(外消旋）、 15實施例30(外消旋）、實施例31(外消旋）、實施例32(外消旋）、 實施例33(外消旋）、實施例34(外消旋）、實施例35(外消旋）、 實施例36(外消旋）、實施例37(外消旋）、實施例38(外消旋）、 實施例39 (外消旋）、實施例40 (外消旋）、實施例15 41 (外 消旋）、實碜例42 (外消旋）、實施例43 (外消旋）、實施例43 2〇 對映異構物1、實施例43對映異構物2、實施例44 (外消旋）、 實施例44對映異構物1、實施例44對映異構物2、實施例45 (外消旋）、實施例45對映異構物1、實施例45對映異構物2、 實施例48 (外消旋）、實施例48對映異構物1及實施例48對映 異構物2於NFkB分析之pIC5〇值>6。 167 200815360 MMTV分析 Α549 MMTV 細胞 已以含具有MMTV啟動子的珊蝴轰螢光酶（Renilla luciferase)報告子之質體於其中穩定轉染高加索人肺癌A549細 5 胞株（ECACC No. 86012804)。以GR激動劑刺激細胞株造成細 胞内訊號傳導並最終造成GR轉位至核内。此活化插入之DNA 序列造成完整蟲螢光酶基因之轉錄，其使用光放射定量。將穩 定轉染的細胞株於補充FCS-HI (10%)、非必需胺基酸（1%)、 L-麩醯胺酸（2mM)、Pen/Strep (1%)及遺傳黴素（50mg/ml) ίο 之DMEM生長為單層。 MMTV激動劑分妍
以200 g離心5分鐘收集90%匯合T175燒瓶之A549 MMTV • 細胞，再懸浮於試驗緩衝液（DMEM，補充10% FCS 2xHI，2 mM
Glutamax，非必需胺基酸及HEPES)並稀釋為O.lxlO6個/ml。 15 將70 μΐ細胞溶液分散於白色Nunc 384孔盤之每孔中，含所需 濃度之化合物。將平盤培育於37°C、95%溼度、5% C02中6小 時，將平盤置於室溫平衡1小時後添加10 μΐ珊瑚蟲（Renilla) 受質於分析平盤每孔，覆蓋此盤以保護試劑免於光照，然後培 育於室溫約15分鐘，之後於Viewlux上讀取。劑量反應曲線由 2〇評估其PIC5G值及最大漸近線構成。 MMTV拮抗劑分析 以200 g離心5分鐘收集90%匯合T175燒瓶之A549 MMTV 細胞，再懸浮於試驗緩衝液（DMEM，補充10% FCS 2xHI，2 mM Glutamax，非必需胺基酸及HEPES)並稀釋為〇·1 χ 1〇6個/ml。 168 200815360 將地基米松加至細胞溶液為15 nM之濃度。由75 μΜ地塞米松 母液（DMSO溶劑）添加2〇μ1至每100ml分析培養基及細胞， 將70 μΐ細胞溶液分散於白色Nunc 384孔平盤之每孔，含所需 濃度之化合物。將平盤培育於37QC、95%溼度、5% C02中24 5小時，將平盤置於室溫平衡1小時後添加10 μΐ珊瑚蟲（Renilla) 受質於分析平盤每孔，覆蓋此盤以保護試劑免於光照，然後培 育於室溫約15分鐘，之後於Viewlux上讀取。劑量反應曲線由 評估其pIC5()值構成。 下列實施例於NFkB及MMTV激動劑分析中全為激動劑 10 (即，具有^85%之平均最大漸近線）： • 實施例1 (外消旋）、實施例1對映異構物1、實施例2 (外 消旋）、實施例2對映異構物2、實施例4 (外消旋）、實施例4 ^對映異構物1、實施例5 (外消旋）、實施例5對映異構物2、實 施例8 (外消旋）、實施例9 (外消旋）、實施例1〇 (外消旋）、 15實施例10對映異構物1、實施例16 (外消旋）、實施例17 (外 消旋）、實施例18 (外消旋）、實施例21 (外消旋）、實施例22 (外消旋）、實施例23 (外消旋）、實施例24 (外消旋）、實施 例25(外消旋）、實施例26(外消旋）、實施例3〇27(外消旋）、 實施例28(外消旋）、實施例29(外消旋）、實施例3〇(外消旋）、 20實施例31(外消旋）、實施例33(外消旋）、實施例34(外消旋）、 實施例35(外消旋）、實施例36(外消旋）、實施例37(外消旋）、 實施例38(外消旋）、實施例39(外消旋）、實施例4〇(外消旋）、 實施例41 (外消旋）及實施例42 (外消旋）。 下列實施例於NFkB分析為部份或全部為激動劑（即，具 169 200815360 有-20%之平均最大漸近線）及於MMTV激動劑分析為部份或 效力選擇性激動劑（即，具有>20%及<85%之平均最大漸近 線）· 實施例1對映異構物2、實施例2對映異構物1、實施例3 5 (外消旋）、實施例3對映異構物1、實施例3對映異構物2、 實施例4對映異構物2、實施例5對映異構物1、實施例7 (外 消旋）、實施例7對映異構物1、實施例7對映異構物2、實施 例11 (外消旋）、實施例11對映異構物1、實施例η對映異構 物2、實施例12 (外消旋）、實施例12對映異構物1、實施例 ίο 12對映異構物2、實施例π (外消旋）、實施例13對映異構物 1、實施例13對映異構物2、實施例14 (外消旋）、實施例14 對映異構物1、實施例14對映異構物2、實施例15 (外消旋）、 實施例15對映異構物1、實施例15對映異構物2、實施例19 (外消旋）、實施例19對映異構物1、實施例19對映異構物2、 15實施例43 (外消旋）、實施例43對映異構物1、實施例44 (外 消旋）、實施例44對映異構物1、實施例44對映異構物2、實 施例45 (外消旋）、實施例45對映異構物1、實施例45對映異 構物2、實施例48對映異構物1及實施例48對映異構物2。 黃體酮受體活性分析 20 於Τ225燒瓶之CV-1細胞於80%匯合之密度下以PBS清 洗，使用0.25%胰蛋白酶使其自燒瓶剝離並使用SysmexKX-21N 計數。細胞稀釋於含10% Hyclone、2 mM L-麩醯胺酸及1% Pen/Strep 之 DMEM 為 140 個細胞/μΐ 並轉換為 i〇〇/0pRb-BacMam 及10%MMTV-BacMam。將70 ml懸浮液細胞分散於白色Nunc 170 200815360 384孔平盤之每孔，含所需濃度之化合物。添加1〇g1Steadylite 於平盤每孔24小時後，將平盤置於黑暗中1 〇min，之後於 Viewlux讀數器上讀取。劑量反應曲線由評估其pIc5Q值構成。 實施例1 (外消旋）、實施例1對映異構物1、實施例1對 5映異構物2、實施例2 (外消旋）、實施例2對映異構物1、實施 例2對映異構物2、實施例3(外消旋）、實施例3對映異構物1、 實施例3對映異構物2、實施例4 (外消旋）、實施例4對映異 構物1、實施例4對映異構物2、實施例5 (外消旋）、實施例5 對映異構物1、實施例5對映異構物2、實施例6 (外消旋）、實 1〇施例7 (外消旋）、實施例7對映異構物1、實施例7對映異構 物2、實施例8 (外消旋）、實施例9 (外消旋）、實施例1〇 (外 消旋）、實施例10對映異構物1、實施例10對映異構物2、實 ' 施例11 (外消旋）、實施例11對映異構物1、實施例11對映異 構物2、實施例12 (外消旋）、實施例12對映異構物1、實施例 15 12對映異構物2、實施例13 (外消旋）、實施例13對映異構物 1、實施例13對映異構物2、實施刺14 (外消旋）、實施例14 ' 對映異構物1、實施例14對映異構物2、實施例15 (外消旋）、 實施例15對映異構物1、實施例15對映異構物2、實施例16 (外消旋）\實施例17 (外消旋）、實施例18 (外消旋）、實施 2〇 例19 (外消旋）、實施例20 (外消旋）、實施例21 (外消旋）、 實施例22 5 (外消旋）、實施例23 (外消旋）、實施例24 (外消 旋）、實施例25(外消旋）、實施例26 (外消旋）、實施例27 (外 消旋）、實施例28 (外消旋）、實施例30 (外消旋）、實施例31 (外消旋）、實施例32 (外消旋）、實施例33 (外消旋）、實施 171 200815360 例34 (外消旋）、實施例35 (外消旋）、實施例36 (外消旋）、 實施例37(外消旋）、實施例38(外消旋）、實施例39(外消旋）、 實施例41 (外消旋）、實施例42(外消旋）、實施例43(外消旋）、 實施例43對映異構物1、實施例43對映異構物2、實施例44 5對映異構物卜實施例44對映異構物2、實施例45 (外消旋）、 實施例45對映異構物1、實施例45對映異構物2、實施例48 (外消旋）、實施例48對映異構物丨及實施例48對映異構物2 顯示於此分析中pEC5〇<6。 腦外顯率分析 10 每一大鼠接受1 mg/kg濃度之單一靜脈内劑量，此劑調配於 10°/〇 DMSD/5〇% PEG200/40〇/〇無菌水中，於投劑後5或15分鐘 採最終jk液樣品，經由異氟醚（is〇flu〇rane)麻醉後心臟穿刺。 於相同時間點移除腦。 使用含類似化合物作為内標準之120 pL乙腈由20 pL血漿 15以蛋白貝’儿潘又&取出化合物。收集經過濾之提取物至96孔平盤 並以等量之含0.1%曱酸於水（v/v)的1〇%乙腈稀釋，然後於平 盤震盪為上混合此平盤至少5分鐘，之後以LC-MS/MS分析， 對知製備於對照組血漿之標準化線。 秤重每一腦，然後均質化於3 ml乙腈：水（1〇 ·· 90 v/v)。 2〇使用含類似化合物作為内標準之600)liL乙腈由2〇〇 ^[生成的均 貝物以蛋白質沉殿提取化合物。離心提取物並過濾15〇 y每孔 及轉私至96孔盤。以含〇1〇/〇甲酸於水（v/v)之1〇〇/〇乙腈稀釋 正數里。於平盤震盪器上混合此盤至少5分鐘，之後以 LC-MS/MS分析，與對照組腦均質物中製備的標準化線比較。 172 200815360 :::映異構物υ *實施例5(對 漿比率等於或大於（U。 π驷對血 構物於中依據其活性描述實施例，應明暸至少-種里 具有所述科。其它對㈣H如外歧物）巾之對映異構物 活性、較少活性力能分析之情料具有相似 ，明查人+ 續或可具有—些拮抗劑活性。 :兄月印王文及附隨之申請專利範圍， 未，包含，’一字及其變化諸如人厂 ，、他要 說明之整體或整體或步及3有’將被了解為暗示所 15 20 驟或整體或㈣之群之排除。α ’㈣任何其他整體或步 所述任何特徵或特徵之‘。^二圍可針對本文 獻併案所轉利、專财輯及其他參考讀以參考文 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 173

Claims (1)

  1. 200815360 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物， (x)n~〇LT2
    5 其中 選自氫、曱基、乙基及2-氟乙基； R及R3各自獨立選自溴、氯、氟、_CH # 或 mS〇2CH3iR3 為氳； 〇CHF2 ^ 10
    15 n為選自0、1及2之整數， 當η為1時，X選自氯及氟，且 當η為2,各X為氟； 或其鹽類及溶劑化物。 2·如申請專利範圍第工項之化合物，‘其巾以係選自氣及乙基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫。 4·如申請專利範圍第i至3項中任—項之化合物，其中r 各自獨立選自氟、氯、溴、-〇CHF2及-CHF2。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2及r3各為一 6·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2及r3各為= 174 200815360 7·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2為氯且R3為氟。 8·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2為氟且R3為溴。 9·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2為氯且R3為 -〇chf2 〇 10·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2及R3各為_CHF2。 1 ·如申睛專利範圍第4項之化合物，其中R2為氟且R3為 、〇CHF2 〇 13·如申請專利範圍第12項之化合物 14·—種式（IA)化合物， 八 2·如申睛專利範圍第1至11項中任一項之化合物，其中為1。 其中X為氟。
    H \xCF3 A^oh
    *=掌性中心 其中 气時，R2及R3各自獨立選自氯及氣 R及R各自獨立選自氯及氟，或R2為 ，或 -so2ch3 R1選自氫、甲基及乙基；且 當Rl為氫或甲基時，R2及I 當Rl為乙基時，R2及R3各自率 且R3為氫； 或其鹽類及溶劑化物。 175 200815360 15· —種化合物，其實質上如實施例1至48中任一者所述，或其 鹽類或或溶劑化物。 16.—種化合物，其為： 5-胺基-N-[2- ( {[ (2,6-二氯苯基）羰基]胺基}曱基）-3,3,3_三 5 氟-2-羥基丙基]-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺； 5-胺基-N_[2- ( {[ (2,6-二氯苯基）羰基]胺基}甲基）-3,3,3-三 氟-2-羥基丙基]-1- (4-氟苯基）-1H-吡唑-4-甲醯胺（對映異構 物1 ); 5-胺基-N-[2- ( {[ (2,6-二氣苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,3-三 10 氟-2-羥基丙基]-卜（4-氟苯基）-1H-吡唑-4-曱醯胺（對映異構 物2); 5_胺基_N-( 2-{[[( 2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基]曱基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1- (4_氟苯基）-1H-吡唑-4-羧醯胺； 5-胺基-N-( 2-{[[( 2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基]甲基}_3,3,3- 15 二氟每基丙基）_1- ( 4-1苯基）-111-°比嗤-4-羧醯胺（對映 異構物1 ); 5-胺基-N-( 2-{[[( 2,6-二氟苯基）羰基](乙基）胺基]甲基}_3,3,3-三氟-2-經基丙基）(4_氟苯基）-1H_吡唑4-羧醯胺（對映 異構物2); 2〇 5_胺基-N_[2- ( {[ (2-氯-6-氟苯基）羰基]胺基}曱基）-3,3,3- 二氟-2-經基丙基]-丨_ (4_氟苯基）_1Η-吡唑-4_羧醯胺； 5-胺基-Ν-[2_ ( {[ (2-氯_6_氟苯基）羰基]胺基}曱基）_3,3,3- 二氣-2-經基丙基](令氟苯基）_1Η-吡唑羧醯胺（對映異 構物1 ); 176 200815360 5-胺基-N-[2- ({[ (2-氯-6-氟苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,3_ 二氟-2-赵基丙基]小（4-氟苯基）-1H-吼唾-4-曱酸胺（對映異 構物2); 5-胺基-Ν-[2· ( {[ (2-溴-6-氟苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,3_ 5 二氟1备基丙基]小（4-氟苯基）-1Η-11比嗤-4-甲酿胺； 5-胺基-Ν-[2- ( {[ ( 2-溴_6_氟苯基）幾基]胺基}甲基）_3,3,3_ 二氟-2-备基丙基]_1_ (4-氟苯基）-ιη_吼唾-4-甲驢胺（對映異 構物1); ^ 5-胺基_Ν-[2_ ( {[ (2-溴-6-氟苯基）羰基;j胺基}甲基）_3,3,3- ίο 二氟-2-赵基丙基Μ- (4-氟苯基）_ih_u比峻-4-甲蕴胺（對映異 構物2); " 5-胺基-N- (2-{[ ( {2-氯-6-[(二氟甲基）氧基]苯基}羰基）胺 基]甲基}_3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-i_ (4-氟苯基） 羧醯胺； 15 5_胺基-Ν· (24[ ( {2-氯-6-[(二氟甲基）氧基]苯基}羰基）胺 基]曱基卜3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-1- ( 4-氟苯基） 111-°比唾-4- " 羧醯胺（對映異構物1); 5-胺基-Ν- (2-{[ ( {2-氯-6-[(二氟甲基）氧基]苯基}羰基）胺 基]甲基}-3,3,3-三氟-2-羥基丙基）-μ (4-氟苯基） 2〇 羧醯胺（對映異構物2); 5-胺基-N-{2-[ ( {[2,6-雙（二氟甲基）苯基]羰基}胺基）曱 基]-3,3,3-二氟-2-經基丙基}-1_ (4-氟苯基）-ΐΗ-σ比峻-4-叛酿 胺； 5-胺基-N-{2-[ ( {[2,6-雙（雙氟甲基）苯基;|羰基}胺基）甲 177 200815360 基]-3,3,3-二氣-2-赵基丙基）-1- (4-氣本基）-1Η_σ比唾_4_叛酸 胺（對映異構物1); 5·胺基-Ν-{2·[({[2,6-雙（雙氟甲基）苯基憤基}胺基）甲 基]_3,3,3-二^氣-2-經基丙基}-1- (4-鼠苯基）_ 1Η-12比唾-4-魏酿 5 胺（對映異構物2); 5_胺基善（2-{[ ({2_[(二氟甲基）氧基]_6_氟苯基}魏基）胺 基]甲基}_3,3,3_二氣-2-經基丙基）-1-(4-氣苯基）-111-0比唾_4- 羧醯胺； 5_胺基-Ν- (2-{[ ( {2-[(二敦甲基）氧基]-6-氟苯基}幾基）胺 1〇 基]甲基}·3,3,3_三氟-2-羥基丙基）-1- ( 4-氟苯基） -111-°比唾-4- 羧醯胺（對映異構物1); 5_胺基_Ν'(2-{[ ({2_[(二氟τ基）氧基]_6_氟苯基}羰基）胺 基]甲基}-3,3,3_三氟_2-羥基丙基）小（4-氟苯基）-11^比唑冰 羧醯胺（對映異構物2);或 15 其鹽類或溶劑化物。 17·—種化合物，其為： 5-胺基-Ν-[2- ( {[ (2,6-二氯苯基）羰基]胺基}甲基）_3,3,夂三 氟-2-羥基丙基]-1- (4-氟苯基）-ΐΗ_π比唑_4_羧醯胺（對映異構 物2);或其鹽類或溶劑化物。 、 20 18·—種化合物，其為·· 5一-胺基-Ν-(2-{[[(2,6-二氟苯基）幾基](乙基）胺基]甲基}·3,3 3_ 三氟-2-祕丙基）+ (4_氟苯基）_心比唾_顿醯胺（對映 異構物2);或其鹽類或溶劑化物。 19.-種如申請專利範圍第！至18項中任一項之化合物或其醫藥 178 200815360 可接受性鹽類或溶劑化物，其用於治療。 20· —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物，其用於治療具有炎症及/或過敏症 狀之病患。 5 21· —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物，其用於治療具有炎症及/或自體免 疫症狀之病患。 f 22· —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物，其用於治療具有風濕性關節炎、 10 氣喘、COPD、過敏及/或鼻炎之病患。 23· —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物，其用於治療具有風濕性關節炎之 病患。 24· —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 15 可接受性鹽類或溶劑化物，其用於治療具有皮膚病之病患。 25· —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 V 可接受性鹽類或溶劑化物，其用於治療具有濕疹、牛皮癬、 過敏性皮膚炎、神經性皮膚炎、搔癢症及/或過敏反應之病患。 26· —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 20 可接受性鹽類或溶劑化物，其用於治療具有中樞神經系統炎 症之病患。 27· —種如申請專利範圍第丨至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物，其用於治療具有多發性硬化症、 腦血管炎、神經類肉瘤病、Sjogren氏徵候群、全身性紅斑性 179 200815360 狼瘡、急性或慢性炎症性神經根病、Alzheimer氏症、神經系 統贅瘤性疾病，包括腦膜瘤、淋巴瘤及惡性腦膜炎、神經系 統創傷或感染性疾病，例如結核病、脊髓損傷或大腦損傷， 例如血塊形成後（中風）之病患。 5 28. —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物，其用於治療具有神經類肉瘤病之 病患。 29. —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物之用途，其用於製造用以治療具有 10 炎症及/或過敏症狀病患之藥劑。 30. —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 ^ 可接受性鹽類或溶劑化物之用途，其用於製造用以治療具有 • 風濕性關節炎、氣喘、COPD、過敏及/或鼻炎病患之藥劑。 31. —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 15 可接受性鹽類或溶劑化物之用途，其用於製造用以治療具有 風濕性關節炎病患之藥劑。 32. —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物之用途，其用於製造用以治療具有 皮膚病病患之藥劑。 2〇 33. —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物之用途，其用於製造用以治療具有 濕疹、牛皮癬、過敏性皮膚炎、神經性皮膚炎、搔癢症及/或 過敏反應病患之藥劑。 34. —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 180 200815360 可接文性鹽類或溶劑化物之用途，其用於製造用以治療具有 炎症及/或自體免疫症狀病患之藥劑。 5 10
    35·一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物之用途，其用於製造用以治療具有 中樞神經系統炎症病患之藥劑。 36·種如申睛專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥 可接受性鹽類或溶劑化物之用途，其用於製造用以治療具有 多發性硬化症、腦血管炎、神經類肉瘤病、Sjogren氏徵候群、 全身性紅斑性狼瘡、急性或慢性炎症性神經根病、Alzheimer 氏症、神經系統贅瘤性疾病，包括腦膜瘤、淋巴瘤及惡性腦 膜炎、神經系統創傷或感染性疾病，例如結核病、脊髓損傷 或大腦損傷，例如血塊形成後（中風）病患之藥劑。 37. —種如申請專利範圍第is 18項中任一項之化合物或其醫荜 可接受性鹽類或溶劑化物之用途，其用於製造用以治療具有 神經類肉瘤病病患之藥劑。 、 &一種醫藥組成物，#用於治療具有炎症及/或過敏症狀之人 或動物病患’其包含有效量之如中請專利範圍第i至i 39任:項Λ式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽類或溶劑化物 ==組成物，其驗^具有風_㈣炎、氣^ 如申請專利範圍第丨至18項中 八匕3有政I 藥可接受性鹽類或溶劑化物。 貞之’⑴化合物或其 種醫藥組成物，其用於治瘅月 、 AL· ^ ± ^ …、有風濕性關節炎之人_ j ^ 物病患’其包含有效量之如申請專利範圍第！至18項^! 40. 20 200815360 項之式（i)化合物或其醫藥可接受性鹽類或溶劑化物。 41. 一種醫藥組成物，其用於治療具有皮膚病之人類或動物病 患，其包含有效量之如申請專利範圍第丨至18項中任一項之 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類或溶劑化物。 5 42· —種醫樂組成物，其用於治療具有濕疹、牛皮癬、過敏性皮 膚炎、神經性皮膚炎、搔癢症及/或過敏反應之人類或動物病 患，其包含有效量之如申請專利範圍第丨至18項中任一項之 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類或溶劑化物。 43· —種醫藥組成物，其用於治療具有炎症及/或自體免疫症狀之 1〇人類或動物病患，其包含有效量之如申請專利範圍第丨至18 項中任一項之式（1)化合物或其·醫藥可接受性鹽類或溶劑化 物。 4(-種醫藥組成物’其用於治療具有中樞神經系統炎症症狀之 人類或動物病患，其包含有效量之如申請專利範圍第丨至 15項巾任-項之式（I)化合物或其w藥可接受性_或溶劑化 物。 45.種醫樂組成物’其用於治療具有多發性硬化症、腦血管炎、 神經類肉瘤病、Sjogren氏徵候群、全身性紅斑性狼瘡、急性 或慢性炎症性神經根病、Alzhei·氏症、神經系統贅瘤^疾 2〇病，包括腦膜瘤、淋巴瘤及惡性腦膜炎、神經系統創傷或感 杂性疾病，例如結核病、脊髓損傷或大腦損傷，例如血塊形 成後（中風）之人類或動物病患’其包含有效量之如申請專 利範圍第1至18項中任一項之式〇)化合物或其醫藥可^受 性鹽類或溶劑化物。 182 200815360 46. -種醫藥組成物，其用於治療具有神經類 物病患，其包含有效量之如帽專利範圍第i至18項中^ 項之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽類或溶劑化物。 5 47. -種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第丨至a項中任一 二„化合物或其醫藥可接受性鹽類或溶劑化物，盥一 或夕種醫藥可接受性稀釋劑或載劑混合。 〃 .一種製備如申請專利範圍第丨至18項中任一項 合物或其醫藥可接受性鹽類或溶劑化物之方 ^ 化 (II)之胺 其包含將式
    (其中R1、X及η如申請專利範圍第丨項之定義 與式（ΠΙ)化合物
    (其中R2及R3如申請專利範圍第1項之~笔 15 說基）反應。 我且γ為氯或 49. 一種式（II)化合物， 183 200815360
    其中R1、X及η如申請專利範圍第1項之定義。 50·—種式（IV)化合物，
    (IV) 5 其中X及η如申請專利範圍第1項之定義。 51·—種式（VI)化合物， cf3 OH (VI) 〇 52·—種式（VII)化合物，
    (VII) ίο 其中R1、X及η如申請專利範圍第1項之定義。 53·—種式（VIII)化合物， 184 200815360
    nh2 其中R為曱基、乙基或2-氣乙基 54·—種式（IX)化合物， h3c (IX) 5 55·—種式（X)化合物，
    其中X及η如申請專利範圍第1項之定義。 56·—種式（XI)化合物，
    (XI) 10 其中X及η如申請專利範圍第1項之定義。 57·—種式（XII)化合物， f3c η2ν"^^^οη OH (XH) 〇 185 200815360 58·—種式（XIII)化合物，
    59·—種式（XIV)化合物， h3c ch3 (xiv) 5 60·—種式（XVI)化合物， ιχ°ΐ^°^0 (XVI) 61·—種式（XVIII)化合物， κΧ) (XVIII) 62·—種式（XIX)化合物，
    其中R1、R2及R3如申請專利範圍第1項之定義 63·—種式（XX)化合物， 186 10 200815360
    其中R1、R2及R3如申請專利範圍第1項之定義。 64·—種式（XXI)化合物，
    R1、R2及R3如申請專利範圍第1項之定義。 187 200815360 七、 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5
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