CN101472898A

CN101472898A - 新颖的化合物

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Publication number: CN101472898A
Application number: CNA2007800228514A
Authority: CN
Inventors: K·比加迪克; A·W·J·库珀; D·豪斯; I·M·麦莱; G·R·伍兰
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-04-20
Filing date: 2007-04-18
Publication date: 2009-07-01
Also published as: GB0607840D0; ZA200808764B

Abstract

本发明提供式(I)化合物、包含该化合物的药物组合物以及该化合物在制备药物，尤其是炎症和/或过敏性疾病的治疗药物中的用途。

Description

新颖的化合物

本发明涉及非甾体化合物、包含该化合物的药物组合物以及该化合物在制备药物，尤其是炎症和/或过敏性疾病的治疗药物中的用途。

核受体是一类涉及基因表达调控的结构相关的蛋白。甾体激素受体是该家族的一个亚群，其天然的配体典型地包含内源性类固醇，例如雌二醇(雌激素受体)、孕酮(孕酮受体)以及皮质醇(糖皮质激素受体)。这些受体的人造配体在人类的健康中起重要作用，尤其是糖皮质激素激动剂在治疗广泛的炎性疾病中的用途。

糖皮质激素通过至少两种细胞内机制(反式激活和反式阻遏)在糖皮质激素受体(GR)上发挥作用(参见Schacke，H.，Docke，W-D.& Asadullah，K.(2002)Pharmacoland Therapeutics 96：23-43；Ray，A.，Siegel，M.D.，Prefontaine，K.E.& Ray，P.(1995)Chest 107：139S；和Konig，H.，Ponta，H.，Rahmsdorf，H.J.& Herrlich，P.(1992)EMBO J 11：2241-2246)。反式激活涉及糖皮质激素受体与基因启动子内的独特的脱氧核糖核酸(DNA)糖皮质激素应答元件(GREs)的直接结合，通常但并非总是增加下游基因产物的转录。最近，已表明GR还可以通过额外的途径(反式阻遏)来调节基因表达，在所述途径中GR不直接与DNA结合。该机制涉及GR和其它转录因子(特别是NFkB和AP1)的相互作用，导致抑制它们的前转录活性(Schacke，H.，Docke，W-D.& Asadullah，K.(2002)Pharmacol and Therapeutics 96：23-43；和Ray，A，Siegel，M.D.，Prefontaine，K.E.& Ray，P.(1995)Chest 107：139S)。许多与炎性反应有关的基因是通过NFkB和AP1途径转录激活的，因此用糖皮质激素抑制该途径可以解释其抗炎作用(参见Barnes，P.J.& Adcock，I.(1993)Trend Pharmacol Sci 14：436-441；和Cato，AC.& Wade，E.(1996)Bioessays 18：371-378)。

尽管糖皮质激素在治疗广泛疾病中具有有效性，一些副作用与内源性皮质醇的病理性增加或外源性糖皮质激素(特别是全身给药)的使用相关。这些包括骨矿物质密度的减少(Wong，C.A，Walsh，L.J.，Smith，C.J.P.等(2000)Lancet 355：1399-1403)、生长减慢(Allen，D.B.(2000)Allergy 55：suppl 62，15-18)、皮肤擦伤(Pauwels，RA.，Lofdahl，C-G.，Latinen，L.A.等(1999)N Engl J Med 340：1948-1953)、白内障发展(Cumming，RG.，Mitchell，P.& Leeder，S.R(1997)N EnglJ Med 337：8-14)以及脂质和葡萄糖代谢的失调(Faul，J.L.，Tormey，W.，Tormey，V.& Burke，C.(1998)BMJ 317：1491；和Andrews，RC.& Walker，B.R(1999)Clin Sci96：513-523)。这些副作用通常严重得足以限制可用于治疗潜在疾病的糖皮质激素的剂量，导致治疗效用减弱。

已证明目前已知的糖皮质激素有用于治疗炎症、组织排斥、自身免疫性疾病、各种恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、库欣氏(Cushing′s)综合征、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增生/凋亡、HPA轴抑制和调节、高皮质激素血症、Th1/Th2细胞因子平衡的调控、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高血钙、高血糖、急性肾上腺机能减退症、慢性原发性肾上腺机能减退症、继发性肾上腺机能减退症、先天性肾上腺增生症、脑水肿、血小板减少症以及利特尔氏(Little′s)综合征。

糖皮质激素尤其有用于下述疾病状态，包括全身性炎症，例如炎性肠病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、韦格纳氏(Wegener′s)肉芽肿病、巨细胞动脉炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、季节性鼻炎、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克罗恩(Crohn’s)病、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化。糖皮质激素也已用作免疫刺激剂和抑制剂以及用作创伤愈合和组织修复剂。

糖皮质激素还已用于治疗下述疾病，例如炎性脱发症、脂膜炎、银屑病、盘状红斑狼疮、炎性囊肿、异位性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肌炎、妊娠疱疹、嗜酸性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉状瘤病、斯威特氏(Sweet′s)综合征、1型反应性麻风病、毛细管血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔藓、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、中毒性表皮坏死松解症、多形红斑以及皮肤T-细胞淋巴瘤。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物及其生理功能衍生物(以下称为“本发明的化合物”)：

其中：

A¹表示5-氟-2-甲氧基-苯基或5-氟-2-羟基-苯基；

R¹表示-N(R²)C(R³)(R⁴)CONHR⁵或

R²表示氢或甲基；

R³表示氢且R⁴表示氢、甲基或羟基甲基，或者R³和R⁴各自表示甲基；以及

R⁵表示氢或甲基。

在又一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物及其生理功能衍生物：

其中：

A¹表示5-氟-2-甲氧基-苯基或5-氟-2-羟基-苯基；

R¹表示-N(R²)C(R³)(R⁴)CONHR⁵或

R²表示氢或甲基；

R⁵表示氢或甲基；

其中该化合物不是1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺或其生理功能衍生物。

式(I)化合物含有一个或两个手性中心。因而每种式(I)化合物具有至多四种可能的立体异构体。此外，每种式(I)化合物的可能的立体异构体中至少一种调节糖皮质激素受体。

本文使用的术语“调节剂”指可以是糖皮质激素受体的例如激动剂、部分激动剂或拮抗剂的化合物。在一个实施方案中，糖皮质激素受体的调节剂可以是糖皮质激素受体的激动剂。

本发明的化合物可提供糖皮质激素受体的激动作用。

本发明的化合物可具有合适的水溶解度，以允许形成水溶液制剂，例如用于鼻内给予的水溶液。

本领域技术人员将理解，至少一种异构体(例如外消旋体的一种对映异构体)具有所述活性。其它异构体在功能性试验中可能具有类似活性、较低的活性、无活性或可能具有一些拮抗剂活性。

本文使用的术语“对映异构体A”和“对映异构体B”指基于它们的洗脱(使用本文所描述的手性色谱方法)顺序的式(I)化合物的对映异构体。对映异构体A指第一种洗脱出的对映异构体，对映异构体B指第二种洗脱出的对映异构体。

类似地，本文使用的术语“非对映异构体A”和“非对映异构体B”指基于它们的洗脱(使用本文所描述的手性色谱方法)顺序的式(I)化合物的非对映异构体。非对映异构体A指第一种洗脱出的非对映异构体，非对映异构体B指第二种洗脱出的非对映异构体。

本领域技术人员将理解，尽管色谱上的绝对保留时间是可变的，但是当使用相同的柱和条件时，洗脱的顺序保持不变。然而，使用不同的色谱柱和条件可能改变洗脱顺序。

单一的对映异构体或非对映异构体或异构体的混合物(例如外消旋混合物)可以是优选的。因此，在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物是对映异构体A。在本发明的又一个实施方案中，式(I)化合物是非对映异构体A。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中A¹表示5-氟-2-甲氧基-苯基。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中A¹表示5-氟-2-羟基-苯基。

在一个实施方案中，R¹表示

在其它实施方案中，R¹表示

应理解本发明包括上述取代基的所有组合。

在一个实施方案中，式(I)化合物是：

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺(对映异构体A)；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺(对映异构体B)；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺(对映异构体A)；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺(对映异构体B)；

N-[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

N-[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺(非对映异构体A)；

N-[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺(非对映异构体B)；

N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺(对映异构体A)；

N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺(对映异构体B)；

1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-L-脯氨酰胺；

1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺；

1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺(非对映异构体A)；

1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺(非对映异构体B)；

N-[(1S)-2-氨基-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

N-[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

1-{[3-(4-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺；

3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺；

N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺；

N-[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺；

N-[(1R)-2-氨基-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

1-{[3-(4-{[(2R)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺；或

其生理功能衍生物。

在另一个实施例中，式(I)化合物是：

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

N-[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-yl)苯甲酰胺；

N-[(1S)-2-氨基-1-(羟甲基)-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

N-[(1R)-2-氨基-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；或

其生理功能衍生物。

在另一个实施方案中，式(I)化合物是：

N-[(1S)-2-氨基-1-(羟基甲基l)-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺；

3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺；或

其生理功能衍生物。

在另一个实施方案中，式(I)化合物是：

1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺；或其生理功能衍生物。

在又一个实施方案中，(I)化合物是：

1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺。

本发明包括式(I)化合物的生理功能衍生物。术语“生理功能衍生物”指例如通过其骨架(back)可变得到的具有与游离的式(I)化合物相同的生理功能的式(I)化合物的化学衍生物，包括式(I)化合物的任何药学上可接受的酯、碳酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯、盐和溶剂合物，以及式(I)化合物的任何药学上可接受的酯、碳酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯或盐的溶剂合物，所述生理功能衍生物一经给予接受者，能(直接或间接地)提供式(I)化合物或其活性代谢物或残留物。因此，本发明的一个实施方案包含式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物。本发明的另一个实施方案包含式(I)化合物及其药学上可接受的盐。本发明的又一个实施方案包含式(I)化合物。

适用于药物的式(I)化合物的盐和其溶剂合物及其生理功能衍生物是其中抗衡离子和缔合的溶剂是是药学上可接受的那些。但是，具有非药学上可接受的抗衡离子或缔合的溶剂的盐和溶剂合物在本发明的范围内，例如，用作制备其它式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物及生理功能衍生物的中间体。因此，本发明的一个实施方案包含式(I)化合物及其盐和溶剂化物。本发明的又一个实施方案包含式(I)化合物及其盐。

根据本发明的合适的盐包括与有机酸或碱和无机酸或碱形成的那些盐。例如，根据本发明的合适的盐是与碱形成的那些盐。药学上可接受的酸加成盐可以包括与强酸(如盐酸、氢溴酸和硫酸)以及强磺酸(如对甲苯磺酸、樟脑磺酸和甲磺酸)形成的那些盐。药学上可接受的碱式盐包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐。

溶剂合物的例子包括水合物。

本发明的化合物可以具有形成多于一种结晶形式的能力。这种特征称为多晶型现象，应理解这种多晶形式(“多晶型”)落入本发明的范围内。多晶型现象通常响应于温度或压力或两者的变化而发生，还可以由于结晶过程中的各种变化而引起。多晶型可通过本领域已知的多种物理特征加以识别，例如X射线衍射图、溶解度和熔点。

在一个实施方案中，本发明提供结晶形式的1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺或其生理功能衍生物。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶形式的1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺。

在又一个实施方案中，本发明提供结晶1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺，其特征在于，其提供：

(i)具有起始温度为约112℃到约121℃的吸热峰(endotherm)的DSC(差示扫描量热法)热分析图，和/或

(ii)在约5.7、约7.1、约8.2、约10.0和约10.7处具有峰(°2θ)的XRPD(X射线粉末衍射)图。

在另一个实施方案中，本发明提供结晶1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺，其特征在于，其提供与图1基本一致的DSC热分析图。

在再一个实施方案中，本发明提供结晶1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺，其特征在于，其提供包含基本上如表2所列举的峰的XRPD图。

在又一个实施方案中，本发明提供结晶的1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺，其特征在于，其提供基本上与图2一致的XRPD图。

当本文指出起始温度为给定值时，一般意味着该温度在所引述值±1.5℃范围内。

当本文指出在XRPD图中，在给定值处具有峰时，一般意味着该峰在所引述值±0.2的范围内。

本发明的化合物是糖皮质激素受体的调节剂且可用于治疗与糖皮质激素受体活性相关的疾病。与糖皮质激素受体活性相关的疾病包括炎症、组织排斥、自身免疫性疾病、各种恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、库欣氏(Cushing′s)综合征、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增生/凋亡、HPA轴抑制和调节、高皮质激素血症、Th1/Th2细胞因子平衡的调控、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能减退症、慢性原发性肾上腺机能减退症、继发性肾上腺机能减退症、先天性肾上腺皮质增生症、脑水肿、血小板减少症、利特尔氏(Little′s)综合征、炎性脱发症、脂膜炎、银屑病、盘状红斑狼疮、炎性囊肿、异位性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肌炎、妊娠疱疹、嗜酸性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性血管炎、肉状瘤病、斯威特氏(Sweet′s)病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔藓、剥脱性皮炎(exfoliative dermatitus)、结节性红斑、痤疮、多毛症、中毒性表皮坏死松解症、多形红斑以及皮肤T-细胞淋巴瘤。涉及全身性炎症的疾病状态包括炎性肠病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、韦格纳氏(Wegener′s)肉芽肿病、巨细胞动脉炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、季节性鼻炎、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、肌腱炎、粘液囊炎、克罗恩氏(Crohn′s)病、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化。糖皮质激素调节剂也可用作免疫刺激剂和抑制剂以及用作创伤愈合和组织修复剂。

预期本发明的化合物具有潜在的有益的抗炎和/或抗过敏效果(特别是经局部施用)，例如通过其结合糖皮质激素受体的能力，以及通过该受体引发(illicit)反应的能力来展示。因此，本发明的化合物可用于治疗炎性和/或过敏性疾病。

预期可将本发明的化合物应用其中的炎性和/或过敏性疾病状态的例子包括皮肤疾病，例如湿疹、银屑病、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症(pruritis)、超敏反应；鼻、喉或肺的炎性疾病，例如哮喘(包括过敏原诱导的哮喘反应)、鼻炎(包括花粉症(hayfever))、鼻息肉、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺疾病和纤维化；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病；以及自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。

本文使用的术语“鼻炎”指所有类型的鼻炎，包括过敏性鼻炎，例如季节性皮炎(例如花粉症)或常年性鼻炎；以及非过敏性鼻炎或血管运动性鼻炎。

本领域技术人员将理解，本文涉及的治疗延伸到已确定疾病的预防和治疗。

如上所述，预期本发明的化合物用于人用药或兽用药，特别用作抗炎和/或抗过敏药。

因此，作为本发明的又一方面提供的本发明化合物用于人用药或兽用药，特别是用于治疗罹患炎性或过敏性疾病的患者，所述疾病例如为类风湿性关节炎、哮喘、COPD、变态反应和/或鼻炎。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗鼻炎(例如过敏性鼻炎)的本发明化合物。

进一步提供的是用于治疗患有皮肤疾病(例如湿疹、银屑病、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症和/超敏反应)的患者的本发明化合物。

根据本发明的另一方面，提供本发明的化合物在制备治疗患有炎性和/或过敏性疾病的患者的药物中的用途，所述疾病例如为类风湿性关节炎、哮喘、COPD、变态反应和/或鼻炎。在一个实施方案中，本发明提供本发明化合物在制备治疗患有鼻炎(例如过敏性鼻炎)的患者的药物中的用途。

根据本发明的还一个方面，提供本发明化合物在制备治疗患有皮肤疾病(例如湿疹、银屑病、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症和/或超敏反应)的患者的药物中的用途。

在本发明的又一方面或另选方面，提供用于治疗患有炎性和/或过敏性疾病(例如类风湿性关节炎、哮喘、COPD、变态反应和/或鼻炎)的人或动物对象(subject)的方法，该方法包括给予所述人或动物对象有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，提供用于治疗患有鼻炎(例如过敏性鼻炎)的人或动物对象的方法，该方法包括给予所述人或动物对象有效量的本发明化合物。

在另一方面或另选方面，提供用于治疗患有皮肤疾疾病(例如湿疹、银屑病、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症和/或超敏反应)的人或动物对象的方法，该方法包括给予所述人或动物对象有效量的本发明化合物。

可将本发明化合物配制成以任何便利方式给予的制剂，因此本发明在其范围内也包括包含本发明化合物(如果需要，可与一种或多种生理上可接受的稀释剂和/或载体混合)的药物组合物。

此外，提供制备此类药物组合物的方法，该方法包括将各成分混合。可通过例如在环境温度和大气压力下混合来制备包含本发明化合物的药物组合物。

包含本发明化合物的药物组合物可适合于局部给予(其包括经皮(epicutaneous)、吸入、鼻内或眼部给予)、经肠给予(其包括口服或直肠给予)或胃肠外给予(例如通过注射或输注)。例如可将本发明化合物配制用于口服、经颊、舌下、肠胃外、局部直肠给予或其它局部给予的制剂。

药物组合物可以是如给药途径所需的形式，例如溶液剂、混悬剂(含水的或非水的)、片剂、胶囊、口服液体制剂、散剂、颗粒剂、锭剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、泡沫剂、可重建的散剂(reconstitutable powder)或栓剂。

一般地，取决于给药途径，含有本发明化合物的组合物可包含基于组合物总重量计的约0.1重量％～约99重量％(例如约10重量％～约60重量％)的本发明化合物。用于治疗上述疾病的化合物剂量通常随着疾病的严重程度、患者的体重及其它类似因素而变化。然而，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是约0.001mg～约100mg，例如约0.001mg～约1mg，且此类单位剂量一天可给予超过一次，例如一天两到三次。这样的治疗可延展数周或数月。

本文使用的局部给药包括通过吹入和吸入给予。用于局部给予的各类制剂的例子包括软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫剂、通过透皮贴剂传递的制剂、散剂、喷雾剂、气雾剂、吸入器或吹入器或滴剂(例如滴眼剂或滴鼻剂)中使用胶囊或药筒(cartridges)、用于喷雾的溶液/混悬剂、栓剂、阴道栓剂、保留灌肠剂和可咀嚼的或可吸吮的片剂或丸剂(例如用于治疗口疮性溃疡)或脂质体或微胶囊化制剂。

本发明的局部用组合物中本发明活性化合物的比例取决于待制备的组合物的精确类型和给药途径，但基于组合物总重量计，通常在0.001重量％～10重量％的范围内。通常，对于绝大多数类型的制剂来说，基于组合物总重量计，所用的比例将在0.005重量％到1重量％的范围内，例如0.01重量％～1重量％，如0.01重量％～0.5重量％。但是，在用于吸入或吹入的散剂中，所用的比例在组合物总重量的0.1重量％～5重量％的范围内。

在一个实施方案中，包含本发明化合物的药物组合物可适合于局部给予，例如适于鼻内或吸入给予。吸入给予包括吸入至肺的局部给予，例如通过气雾剂或干粉组合物。

通常，适于鼻内或吸入给予的组合物可方便地配制成任选含有一种或多种生理上可接受的稀释剂和/或载体(例如水性或非水性赋形剂)、增稠剂、等渗调节剂、抗氧化剂和/或防腐剂的气雾剂、溶液、混悬剂、滴剂、凝胶剂或干散剂。

对于适于鼻内或吸入给予的组合物，本发明的化合物可以通过例如微粉化和研磨制成粒径减小(particle-size-reduced)的形式。通常，所述粒径减小的(例如微粉化的)化合物可由约0.5到约10微米的D₅₀值(例如使用激光衍射所测量的)定义。

在一个实施方案中，药物组合物包含适合于鼻内给予的本发明化合物。例如，本发明化合物可配制成用于人的鼻内使用的溶液组合物或混悬液组合物，例如溶液组合物，如水溶液组合物。

鼻内用组合物(intranasal composition)的合适的剂量给药(dosing)方案可以是病人在鼻腔被清理后通过鼻子缓慢地吸入。在吸入期间，可对一个鼻孔给予组合物，同时人工按压另一个鼻孔。然后可对另一鼻孔重复该步骤。通常，通过每天至多两次或三次的上述步骤可给予每鼻孔一次或两次喷雾。在一个实施方案中，所述鼻内用组合物包含适合于每天给予一次的本发明化合物。典型地，对鼻孔的每次喷雾可递送约25μL到约100μL的鼻内用组合物。此外，通常对鼻孔的每次喷雾可递送约1μg到约100μg，例如约1μg到约50μg的本发明化合物。

包含本发明化合物的鼻内用组合物可允许将该化合物传递到鼻腔(靶组织)的所有区域，并且还允许使该化合物保持与靶组织接触较长的时间。适合于鼻内给予的包含本发明化合物的组合物根据需要可任选含有一种或多种悬浮剂、一种或多种防腐剂、一种或多种润湿剂和/或一种或多种等渗调节剂。适合于鼻内给予的组合物可任选地进一步包含其它赋形剂，例如抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)、掩味剂(例如薄荷醇)和甜味剂(例如葡萄糖、甘油、糖精和/或山梨醇)。可使用于鼻内给予的组合物的赋形剂包括例如木糖醇、山梨酸钾、EDTA、柠檬酸钠、柠檬酸、失水山梨醇聚氧乙氧烯(20)醚油酸酯(Polysorbate 80)和Avicel CL611。

若包含的话，基于组合物的总重量计，悬浮剂在鼻内用组合物中的存在量为约0.5重量％～5重量％，例如1.5重量％～2.4重量％。悬浮剂的例子包括微晶纤维素(Avicel)、羧甲基纤维素、硅酸镁铝(veegum)、黄芪胶、膨润土、甲基纤维素和聚乙二醇，例如微晶纤维素或羧甲基纤维素钠。适宜时，悬浮剂也可被包括在例如适合于吸入、经眼给予和口服给予的组合物中。

为了稳定性目的，包含本发明化合物的鼻内用组合物可通过包含防腐剂来防止微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的例子可包括季铵化合物(例如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、西曲溴铵(cetrimide)、西吡氯铵(cetylpyridinium chlorid))、汞剂(例如硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞)、醇试剂(例如氯丁醇、苯乙醇和苄醇)、抗菌酯(例如对羟基苯甲酸酯)、螯合剂(例如乙二胺四乙酸二钠(EDTA))和其它抗微生物剂，例如氯己啶、氯甲酚、山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的例子可包括苯甲酸钠。在一个实施方案中，提供不含苯扎氯铵的包含本发明化合物的药物组合物。若包含的话，基于组合物的总重量计，防腐剂的存在量为约0.001重量％～约1重量％，例如约0.015重量％。适宜时，防腐剂也可包括在适合于其它给药途径的组合物中。

含有混悬药物的组合物可包含药学上可接受的润湿剂，其作用为润湿药物颗粒以促进药物在组合物水相中的分散。典型地，润湿剂的用量将不会在混合期间引起分散体发泡。润湿剂的例子包括脂肪醇、酯和醚，失水山梨醇聚氧乙氧烯(20)醚油酸酯。基于组合物的总重量计，润湿剂在组合物中的存在量可为约0.001重量％～约1重量％，例如约0.005重量％～约1重量％。适宜时，润湿剂也可包括在适合于其它给药途径(例如吸入或经眼给予)的组合物中。

可包含等渗调节剂，以实现与体液(例如鼻腔的液体)等渗，导致刺激程度降低。等渗调节剂的例子包括氯化钠、葡萄糖、木糖醇和氯化钙。基于组合物的总重量计，组合物中等渗调节剂的含量可为约0.1重量％～约10重量％，例如约4.5重量％。适宜时，等渗调节剂也可包括在例如适合于吸入、经眼、口服和肠胃外给予形式的组合物中。

此外，可以通过加入合适的缓冲剂来缓冲鼻内用组合物，所述缓冲剂例如为柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸盐(例如磷酸氢二钠(例如十二水合物、七水合物、二水合物和无水形式)或磷酸钠)及其混合物。适宜时，缓冲剂也可包括在适合于其它给药途径的组合物中。

用于对鼻局部给药的例如用于治疗鼻炎的组合物包括通过加压泵对鼻给药的加压气雾剂组合物和含水组合物。在一个实施方案中，本发明包括非加压的且适于局部给至鼻腔的组合物。合适的组合物含有为此目的作为稀释剂或载体的水。用于对肺或鼻施用的含水组合物可含有常规赋形剂，如缓冲剂、等渗调节剂等。含水组合物也可以通过喷雾对鼻施用。

可将本发明化合物配制成流体组合物，以从流体分配器递药，所述分配器例如为具有分配喷嘴或分配孔的流体分配器，在使用者施力于流体分配器的泵机构时，通过分配喷嘴或分配孔分配定量(metered dose)的流体组合物。此类流体分配器通常配备有多个定量的流体组合物的贮库，一经顺序驱动泵，即可分配这些剂量。分配喷嘴或孔可加以配置用于插入使用者的鼻孔，以将流体组合物喷射分配至鼻腔中。前述类型的流体分配器记载和举例说明于WO05/044354中，其全部内容通过引用并入本文。该分配器具有容纳流体排放装置的壳体，流体排放装置具有安装在容纳流体组合物的容器上的压缩泵。壳体具有至少一个可手指操作的侧杆(side lever)，其相对壳体可向内移动，以在壳体中向上凸轮推动(cam)容器以引起泵压缩以及通过壳体的鼻喷嘴将定量的组合物泵出泵体。在一个实施方案中，流体分配器为WO05/044354的附图30-40中说明的通用类型。

可例如将喷雾组合物配制为水溶液或混悬液，或者为使用合适的液化抛射剂从加压包装(例如定量吸入器)递送的气雾剂。适合吸入的气雾剂组合物可以是混悬液或溶液，并且通常包含式(I)化合物和合适的抛射剂，例如碳氟化合物或含氢的氯氟烃(hydrogen-containing chlorofluorocarbon)或其混合物，特别是氢氟烷，尤其为1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。气雾剂组合物可任选地含有本领域熟知的额外的制剂赋形剂，例如表面活性剂，如油酸、卵磷脂或低聚乳酸或诸如WO94/21229和WO98/34596中所述的衍生物，及助溶剂，例如乙醇。

因此，本发明的又一方面提供药物气雾剂组合物，其包含本发明化合物和作为抛射剂的碳氟化合物或含氢的氯氟烃，任选与表面活性剂和/或助溶剂组合。

根据本发明的另一方面，提供药物气雾剂组合物，其中抛射剂选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷及其混合物。

可通过加入合适的缓冲剂来缓冲本发明的组合物。

气雾剂组合物可以单剂量或多剂量灭菌形式存在于密封的容器中，密封容器可以是药筒的形式或再填充以与雾化设备或吸入器一起使用。或者，密封容器可以是一体式分配装置，例如单剂量鼻吸入器或配备有计量阀的气雾剂分配器(定量吸入器)，一旦其内容物已被耗尽，就意在丢弃该容器。

用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如明胶制的)可配制成含有用于吸入的粉末混合物的制剂，所述粉末混合物包含本发明化合物和合适的粉末基质，例如乳糖或淀粉。每个胶囊或药筒通常可含有20μg～10mg的式(I)化合物。或者，可在不含赋形剂(如乳糖)的情况下含有本发明化合物。

任选地，特别对于干粉可吸入组合物，可将适合于吸入给予的组合物纳入纵向安装在合适的吸入装置内的条或带中的多个密封剂量容器(例如容纳干粉组合物)。容器在需要时可破裂或可剥开，例如干粉组合物的剂量可经由装置(如GlaxoSmithKline(葛兰素史克)销售的DISKUS^TM装置)吸入给予。DISKUS^TM吸入装置例如记载于GB2242134A，且在这种装置中，用于粉末形式组合物的至少一个容器(所述容器优选为纵向安装在条或带中的多个密封剂量容器)界定在两个可剥离固定的构件之间；该装置包含：用于限定所述一个或多个容器的开口位置的装置；用于在开口位置剥离分开两个构件以打开容器的装置；以及与打开的容器联通的出口，通过该出口使用者可以从打开的容器吸入粉末形式的组合物。

优选对气雾剂组合物进行安排，以使每个定量或“喷入”的气雾剂包含20μg～10mg，优选20μg～2000μg，更优选20μg～500μg的式(I)化合物。可一天一次或一天数次(例如2、3、4或8次)给药，例如每次给予1、2或3个剂量。气雾剂的每日总剂量将在100μg～10mg，优选200μg～2000μg的范围内。通过吸入器或吹入器中的胶囊和药筒传递的每日总剂量和各个定量通常将是用气雾剂组合物传递的两倍量。

就混悬液气雾剂组合物而言，微粒(例如微粉化的)药物的粒径应为允许一经给予气雾剂就基本上将所有药物吸入肺里这样的粒径，从而应小于100微米，优选小于20微米，且特别是1到10微米，例如1到5微米，更优选为2到3微米。

可通过在适当的容器中将药物和本发明化合物分散或溶解在选择的抛射剂中来制备本发明的组合物，例如借助超声处理或高剪切搅拌器。在受控的湿度条件下实施该方法是合意的。

本发明的气雾剂组合物的化学和物理稳定性以及药学上可接受性可由本领域技术人员熟知的技术来确定。从而，例如在产品的延长的储存之后，例如各组分的化学稳定性可由HPLC分析确定。物理稳定性数据可从其它常规分析技术得到，例如通过渗漏试验、通过阀输送试验(每次驱动的平均射出量)、通过剂量再现性试验(每次驱动的活性成分)和喷雾分布分析得到。

本发明的混悬液气雾剂组合物的稳定性可由常规的技术测定，例如通过采用后向光散射仪器测量絮凝物大小分布或通过级联撞击或“双碰撞器”分析方法测量粒径。本文使用的涉及“双碰撞器”试验是指如英国药典，1998版，附录XVII C第A204-207页所定义的“采用装置A加压的吸入中喷射量的沉积的测定”。这种技术能够计算气雾剂组合物的“可吸入分数(respirable fraction)”。一种用于计算“可吸入分数”的方法可参照采用上述双撞击器方法可吸入“分数粒分数(fine particle fraction)”，其是每次驱动在低冲击室聚集的活性成分的量，其表现为每次驱动传递的活性成分占总量的百分比。

术语“定量吸入器”或MDI指包含罐、盖住罐的固定盖和位于盖中的组合物计量阀的装置。MDI系统包括合适的通道(channelling)装置。合适的通道装置包含例如阀门驱动器和圆柱形或锥形通道，通过该通道可以从载药罐经计量阀传递药物到患者的鼻或嘴，例如接口管驱动器。

MDI容器(canister)通常包括能经受住使用的抛射剂的蒸气压的容器，例如塑料瓶或涂覆塑料的玻璃瓶或优选的金属罐，例如任选地经阳极氧化处理的、涂漆的和/或涂覆塑料的铝或其合金(例如通过引用并入本文的WO96/32099，其中部分或全部的内表面涂覆有一种或多种碳氟聚合物，其任选与一种或多种非碳氟聚合物组合)，该容器由计量阀关闭。可通过超声波焊接、螺杆拟合或边缘压拢(crimped)将盖固定到罐上。本文教导的MDI可通过本领域的方法(例如参见上述Byron及WO96/32099)制备。优选地，容器与盖组装固定，其中药物计量阀位于盖中，所述盖在适当的位置边缘压拢(crimped in place)。

在本发明的一个实施方案中，罐的金属内表面经含氟聚合物(最优选混合有无氟聚合物)涂覆。在本发明的另一个实施方案中，罐的金属内表面经聚四氟乙烯(PTFE)和聚醚砜(PES)的聚合物共混物涂覆。在本发明的又一个实施方案中，罐的全部金属内表面被聚四氟乙烯(PTFE)和聚醚砜(PES)聚合物共混物涂覆。

计量阀设计为每次驱动传递测定量的组合物，且并入垫片以防止抛射剂通过阀门泄漏。垫片可包含任何合适的弹性体材料，例如低密度聚乙烯、氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶、EPDM、黑白丁腈橡胶(black and white butadieneacrylonitrile)、丁基橡胶和氯丁橡胶。合适的阀门可商购自气雾剂行业著名的制造商，例如，购自法国的Valois(例如DF10、DF30、DF60)、英国的Bespak plc(例如BK300、BK357)以及英国的3M-Neotechnic有限公司(例如Spraymiser^TM)。

在各种实施方案中，MDI也可与其它结构联合使用，所述其它结构例如但不限于用于保存和容纳MDI的外包装，包括记载于美国专利No.6,119,853、6,179,118、6,315,112、6,352,152、6,390,291和6,679,374中的那些；以及剂量计数器装置，例如但不限于记载于美国专利No.6,360,739和6,431,168中的那些。

可采用药物气雾剂制造领域技术人员熟知的常规的大批量制造方法和机械来大规模批量制备填充容器(filled canister)的商业产品。从而，例如在一种用于制备混悬气雾剂组合物的大批量制造方法中，将计量阀边缘压拢到铝罐上以形成空罐。将微粒药物加入到装料容器中，通过装料容器将液化的抛射剂连同任选的赋形剂加压填充到制造容器中。药物混悬液在再循环到填充机前被混合，随后将一个等分试样的药物混悬液通过计量阀填充入罐中。在用于制备溶液气雾剂组合物的一种示例性大批量制造方法中，将计量阀边缘压拢到铝罐上，以形成空罐。通过加料容器将液化的抛射剂连同任选的赋形剂和溶解的药物一起填充入制造容器中。

在替代的方法中，在确保组合物不会挥发的足够冷的条件下，将一个等分试样的液化组合物加入到打开的罐中，然后将计量阀边缘压拢到罐上。

典型地，在为药学上使用制备的各批料中，在释放试验之前，对每个填充容器进行检重、编以批号且包装至用于保存的盘中。

可通过每天施用一次或多次将局部制剂给予感染区域，可有利地在皮肤区域上使用封闭性敷料。可通过粘附贮库系统实现持续或延长释药。

软膏剂、乳膏剂(例如水包油或油包水组合物，例如乳剂)和凝胶剂例如可用水性基质或油性基质并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂进行配制。因此此类基质可包括例如水和/或油(例如液体石蜡或植物油(例如花生油或蓖麻油))，或溶剂(例如聚乙二醇)。可根据基质的特性使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子乳化剂。局部制剂也可任选地包含一种或多种增溶剂和/或促透皮剂和/或表面活性剂和/或香精和/或防腐剂和/或乳化剂。

洗剂可用水性基质或油性基质配制，且通常也包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。

可借助任何合适的粉末基质(例如滑石粉)、乳糖或淀粉配制外用散剂。滴剂可用水性基质或非水性基质配制，也包含一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂。

在一个实施方案中，提供适于经眼给予的包含本发明化合物的药物组合物。此类组合物可任选地包含一种或多种悬浮剂、一种或多种防腐剂、一种或多种润湿/润滑剂和/或一种或多种等渗调节剂。眼用润湿/润滑剂的例子可包括纤维素衍生物、葡聚糖70、明胶、液体多元醇、聚乙烯醇和聚维酮，例如纤维素衍生物和多元醇。

对于体内给药，本发明化合物例如可以用常规方式配制，以用于口服、经鼻、胃肠外或直肠给予。口服给予的制剂包括糖浆剂、酏剂、散剂、颗粒剂、片剂和胶囊，适宜时，所述制剂一般包含常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。可优选剂量单位剂型(Dosage unit forms)。

在需要全身糖皮质激素受体激动剂治疗的情况下，通常可通过体内给药给予本发明化合物。

缓释或肠衣组合物可能是有利的，对于炎性肠疾病的治疗尤为如此。

用于肠胃外给予的流体单位剂量制剂可用本发明化合物与灭菌载体配制，所述灭菌载体可为水基或油基的。根据所使用的载体和浓度，本发明的化合物可以混悬或溶解在载体中。在制备溶液中，可将本发明化合物溶解，以用于注射，并且在装入合适的小瓶或安瓿和密封之前进行过滤灭菌。任选地，可将佐剂(例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)溶解在载体中。为了提高稳定性，在装入小瓶后可将组合物冷冻并在真空下除去水。冻干的注射用组合物可刚好在给药之前用合适的溶剂再构建。注射用混悬液也可用基本相同的方式制备，除了将化合物混悬在而非溶解在载体中，且不通过过滤来灭菌。该化合物可通过在混悬于灭菌载体前将其暴露在环氧乙烷中来灭菌。表面活性剂或润湿剂可包括在该组合物中以促进化合物的均匀分布。

在一些实施方案中，可对本发明化合物配制，以用于口服给予。在另一些实施方案中，可对本发明化合物进行配制，以用于吸入给予。在其它实施方案中，可对本发明化合物进行配制，以用于鼻内给予。

本发明的化合物和药物组合物可与一种或多种其它治疗剂联合使用，或包括一种或多种其它治疗剂，所述治疗剂例如选自抗炎药、抗胆碱能药(特别为M₁/M₂/M₃受体拮抗剂)、β₂-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)或抗组胺药。因此，在又一方面，本发明提供一种组合，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物以及一种或多种其它治疗活性剂，例如选自抗炎药(例如皮质类固醇或NSAID)、抗胆碱药、β₂-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)或抗组胺药。本发明的一个实施方案包括包含本发明化合物以及β₂-肾上腺素受体激动剂、和/或抗胆碱药、和/或PDE-4抑制剂、和/或抗组胺药的组合。

本发明的一个实施方案包括包含一种或两种治疗剂的组合。

本领域技术人员应清楚，适宜时，可将其它治疗成分以盐(例如碱金属盐或胺盐或酸加成盐)、或前药、或酯(例如低级烷基酯)、或溶剂合物(例如水合物)的形式使用，以使治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性(例如溶解性)最优化。也应清楚，适宜时，治疗成分可以光学纯形式使用。

在一个实施方案中，本发明包括包含本发明化合物和β₂-肾上腺素受体激动剂的组合。

β₂-肾上腺素受体激动剂的例子包括沙美特罗(salmeterol)(例如作为外消旋体或单一的对映异构体，如R-对映异构体)、沙丁胺醇(salbutamol)(例如作为外消旋体或单一的对映异构体，如R-对映异构体)、福莫特罗(formoterol)(例如作为外消旋体或单一的非对映异构体，如R，R-非对映异构体)、沙甲胺醇(salmefamol)、非诺特罗(fenoterol)、卡莫特罗(carmoterol)、依坦特罗(etanterol)、那明特罗(naminterol)、克仑特罗(clenbuterol)、吡布特罗(pirbuterol)、氟丁特罗(flerobuterol)、茶丙喘宁(reproterol)、班部特罗(bambuterol)、茚达特罗(indacaterol)或特布他林(terbutaline)及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐(1-羟基-2-萘甲酸盐)、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱或福莫特罗的富马酸盐。在一个实施方案中，β₂-肾上腺素受体激动剂是长效β₂-肾上腺素受体激动剂，例如提供12小时或更长时间的有效支气管扩张作用的化合物。

β₂-肾上腺素受体激动剂的例子可包括记载于WO02/066422A、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO 03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193和WO03/042160的那些化合物。

β₂-肾上腺素受体激动剂的例子包括：

3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；

3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；

4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2(羟基甲基)苯酚；

N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺；

N-2-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺；和

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，及其盐。

β₂-肾上腺素受体激动剂可与药学上可接受的酸形成盐的形式，所述药学上可接受的酸选自硫酸、盐酸、富马酸、羟基萘酸(例如1-或3-羟基-2-萘酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸。

合适的抗炎药包括皮质类固醇。可与本发明化合物联合使用的皮质类固醇的例子包括那些口服和吸入的皮质类固醇和它们的具有抗炎活性的前药。例子包括甲基强的松龙、强的松龙、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)丙酸酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯(糠酸氟替卡松)、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯、倍氯米松(beclomethasone)酯(例如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、莫美他松(mometasone)酯(例如糠酸莫美他松酯)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、罗氟奈德(rofleponide)、环索奈德(ciclesonide)(16α，17-[[(R)-环己基亚甲基]双(氧基)]-11β，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)、布替可特(butixocort)丙酸酯、RPR-106541和ST-126。在一个实施方案中，皮质类固醇包括氟替卡松丙酸酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲基酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-14-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯。在一个实施方案中皮质类固醇是6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯。

皮质类固醇的例子可包括记载于WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599和WO06/072600中的那些化合物。

可具有反式阻遏超过反式激活的选择性的，且可用于联合治疗的具有糖皮质激素激动活性的非甾体化合物包括以下公布的专利申请和专利涵盖的化合物：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398和WO06/015870。

抗炎药的例子包括非甾体抗炎药(NSAID’s).

NSAID’s的例子包括色甘酸钠、奈多罗米(nedocromil)钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱、PDE4抑制剂或PDE3/PDE4混合抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂(例如孟鲁司特(montelukast))、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如趋化因子拮抗剂，如CCR3拮抗剂)或细胞因子合成抑制剂，或5-脂氧合酶抑制剂。iNOS(诱导型一氧化氮合酶抑制剂)优选用于口服给药。合适的iNOS抑制剂包括在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和WO99/62875中公布的那些。合适的CCR3抑制剂包括在WO02/26722中公布的那些。

在一个实施方案中，本发明提供本发明化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的联合使用，例如在适合吸入的组合物的情况下。PDE4-特异性抑制剂可是任何已知抑制PDE4酶的化合物或被发现作为PDE4抑制剂起作用的化合物，并且仅是PDE4抑制剂，而非抑制PDE家族的其它成员(例如PDE3和PDE5，以及PDE4)的化合物。

化合物包括顺式-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]。另一个化合物是顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称为西洛司特)及其盐、酯、前药或物理学形式，其记载在1996年9月3日授权的美国专利5,552,438中，该专利及其公开的化合物通过引用全部并入本文。

其它化合物包括来自Elbion(Hofgen，N.等，15th EFMC Int Symp Med Chem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98；CAS登记号247584020-9)的AWD-12-281；命名为NCS-613(INSERM)的9-苄基腺嘌呤衍生物；来自Chiroscience andSchering-Plough的D-4418；确定为CI-1018(PD-168787)，属于Pfizer的苯并二氮杂PDE4抑制剂；Kyowa Hakko在WO99/16766中公开的苯并间二氧杂环戊烯衍生物；来自Kyowa Hakko的K-34；来自Napp的V-11294A(Landells，L.J.等，Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppt.28)：AbstP2393)；罗氟司特(roflumilast)(CAS登记号162401-32-3)和来自Byk-Gulden的pthalazinone(WO99/47505，其公开内容通过引用并入本文)；由Byk-Gulden(如今的Altana)制备和公开的PDE3/PDE4混合抑制剂普马芬群(Pumafentrine)，(-)-p-[(4aR^＊，10bS^＊)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺；Almirall-Prodesfarma正在开发的阿罗茶碱(arofylline)；来自Vernalis的VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等，J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)和T2585。

其它化合物公开于公布的国际专利申请WO04/024728、PCT/EP2003/014867(WO2004/056823)和PCT/EP2004/005494(WO2004/103998例如其中公开的实施例399或544)、WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353和WO2005/090354中，其申请人均为Glaxo Group Limited(葛兰素集团有限公司)。

抗胆碱能药的例子是用作毒蕈碱受体拮抗剂的化合物，特别是M₁或M₃受体拮抗剂、M₁/M₃或M₂/M₃受体双重拮抗剂或M₁/M₂/M₃受体全拮抗剂(pan-antagonist)的化合物。通过吸入给予的示例性化合物包括异丙托品(ipratropium)(例如溴化物形式，CAS 22254-24-6，以Atrovent为商品名销售)、氧托品(oxitropium)(例如溴化物形式，CAS 30286-75-0)以及噻托品(tiotropium)(例如溴化物形式，CAS136310-93-5，以Spiriva为商品名销售)。同样感兴趣的是瑞伐托酯(revatropate)(例如氢溴酸盐形式，CAS 262586-79-8)和公开于WO01/04118的LAS-34273。用于口服给予的示例性化合物包括哌仑西平(pirenzepine)(例如CAS 28797-61-7)、达非那新(darifenacin)(例如CAS 133099-04-4，或氢溴酸盐CAS 133099-07-7，以Enablex为商品名销售)、奥昔布宁(oxybutynin)(例如CAS 5633-20-5，以Ditropan为商品名销售)、特罗地林(terodiline)(例如CAS 15793-40-5)、托特罗定(tolterodine)(例如CAS 124937-51-5或酒石酸盐CAS 124937-52-6，以Detrol为商品名销售)、otilonium(例如溴化物形式，CAS 26095-59-0，以Spasmomen作为商品名销售)、曲司氯铵(trospium chloride)(例如CAS 10405-02-4)以及索非那新(solifenacin)(例如CAS242478-37-1，或CAS 242478-38-2，或也称为YM-905的琥珀酸盐，以Vesicare为商品名销售)。

另外的化合物记载于WO2005/037280、WO2005/046586和WO2005/104745中，通过引用将其并入本文。本组合包括但不限制于：

(3-内桥(endo))-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷碘化物；

(3-内桥)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物；

4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物；以及

(1R，5S)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8-甲基-8-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物。

其它抗胆碱能药包括公开于美国专利申请60/487981的式(XXI)化合物：

其中，连接于托烷环上的烷基链的优选取向为内向的；

R³¹和R³²独立选自以下基团：包含优选具有1到6个碳原子的直链或支链低级烷基基团、具有5到6个碳原子的环烷基基团、具有6到10个碳原子的环烷基-烷基、2-噻吩基、2-吡啶基、苯基、被具有不超过4个碳原子的烷基取代的苯基和被具有不超过4个碳原子的烷氧基取代的苯基；

X^-表示与N原子的正电荷缔合的阴离子。X^-可为但不限制于氯根、溴根、碘根、硫酸根、苯磺酸根以及甲苯磺酸根，包括，例如：

(3-内桥)-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物；

(3-内桥)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物；

(3-内桥)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮氮鎓双环[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸酯；

(3-内桥)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物；和/或

(3-内桥)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物。

其它抗胆碱能药包括公开于美国专利申请60/511009的式(XXII)或(XXIII)化合物：

其中，所指出的H原子处于外向(exo)位置；

R^41-表示与N原子的正电荷缔合的阴离子。R^41-可为但不限制于氯根、溴根、碘根、硫酸根、苯磺酸根以及甲苯磺酸根；

R⁴²和R⁴³独立选自以下基团：直链或支链低级烷基基团(优选具有1到6个碳原子)、环烷基基团(具有5到6个碳原子)、环烷基-烷基(具有6到10个碳原子)、杂环烷基(具有5到6个碳原子，且杂原子为N或O)、杂环烷基-烷基(具有6到10个碳原子，且杂原子为N或O)、芳基、任选取代的芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基；

R⁴⁴选自(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₁₂)环烷基、(C₃-C₇)杂环烷基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₂)环烷基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₇)杂环烷基、芳基、杂芳基、(C₁-C₆)烷基-芳基、(C₁-C₆)烷基-杂芳基、-OR⁴⁵、-CH₂OR⁴⁵、-CH₂OH、-CN、-CF₃、-CH₂O(CO)R⁴⁶、-CO₂R⁴⁷、-CH₂NH₂、-CH₂N(R⁴⁷)SO₂R⁴⁵、-SO₂N(R⁴⁷)(R⁴⁸)、-CON(R⁴⁷)(R⁴⁸)、-CH₂N(R⁴⁸)CO(R⁴⁶)、-CH₂N(R⁴⁸)SO₂(R⁴⁶)、-CH₂N(R⁴⁸)CO₂(R⁴⁵)、-CH₂N(R⁴⁸)CONH(R⁴⁷)；

R⁴⁵选自(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₂)环烷基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₇)杂环烷基、(C₁-C₆)烷基-芳基、(C₁-C₆)烷基-杂芳基；

R⁴⁶选自(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₁₂)环烷基、(C₃-C₇)杂环烷基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₂)环烷基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₇)杂环烷基、芳基、杂芳基、(C₁-C₆)烷基-芳基、(C₁-C₆)烷基-杂芳基；

R⁴⁷和R⁴⁸独立选自H、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₁₂)环烷基、(C₃-C₇)杂环烷基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₂)环烷基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₇)杂环烷基、(C₁-C₆)烷基-芳基，以及(C₁-C₆)烷基-杂芳基，包括，例如：

(内桥)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物；

3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈；

(内桥)-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷；

3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；

3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸；

(内桥)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物；

(内桥)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷溴化物；

3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙烷-1-醇；

N-苄基-3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；

(内桥)-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物；

1-苄基-3-[3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；

1-乙基-3-[3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；

N-[3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺；

N-[3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；

3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈；

(内桥)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物；

N-[3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]苯磺酰胺；

[3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；

N-[3-((内桥)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]甲磺酰胺；和/或

(内桥)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷溴化物。

其它化合物包括：

(内桥)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物；和/或

抗组胺药(也称为H1-受体拮抗剂)的例子包括已知的抑制H1-受体且人用安全的众多拮抗剂中的任何一种或多种。第一代拮抗剂包括乙醇胺类、乙二胺类和烷基胺类的衍生物，例如二苯醇胺、吡拉明、氯马斯汀(clemastine)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)。第二代拮抗剂(非镇静性)包括氯雷他啶(loratidine)、地氯雷他啶(desloratidine)、特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、阿伐斯汀(acrivastine)、氮斯汀(azelastine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine)和西替利嗪(fexofenadine)。

抗组胺药的例子包括氯雷他啶、地氯雷他啶、非索非那定、西替利嗪、左旋西替利嗪、奥洛他定(olopatadine)、氨来呫诺(amlexanox)和依匹斯汀(epinastine)。

在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐与H1拮抗剂的组合。H1拮抗剂的例子包括但不限于氨来呫诺、阿司咪唑、阿扎他啶(azatadine)、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪、左旋西替利嗪、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯马斯汀、赛克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、地洛他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、诺柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪(meclizine)、诺司咪唑(norastemizole)、奥洛他定(olopatadine)、哌香豆司特(picumast)、吡拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、异丁嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)，特别是西替利嗪、左旋西替利嗪、乙氟利嗪和索非那定。在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐与H3拮抗剂(和/或逆激动剂)的组合。H3拮抗剂的例子包括，例如公开于WO2004/035556和WO2006/045416中的那些化合物。可与本发明的化合物联合使用的其它组胺受体拮抗剂包括H4受体拮抗剂(和/或逆激动剂)，例如公开于Jablonowski等，J.Med.Chem.46：3957-3960(2003)中的化合物。在又一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐与H1/H3双重拮抗剂的组合。H1/H3双重拮抗剂包括记载于在先申请GB0607839.8中的4-[(4-氯苯基)甲基]-2-({(2R)-1-[4-(4{[3-(六氢-1H-氮杂-1-基)丙基]氧基}苯基)丁基]-2-吡咯烷基}甲基)-1(2H)酞嗪酮或其药学上可接受的盐。

因此，在又一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物以及PDE4抑制剂的组合。

因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物与β₂-肾上腺素受体激动剂的组合。

因此，在再一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物以及皮质类固醇的组合。

因此，在还一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物以及另一非甾体GR激动剂的组合。

因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物以及抗胆碱能药的组合。

因此，在又一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物以及抗组胺药的组合。

因此，在再一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物以及PDE4抑制剂和β₂-肾上腺素受体激动剂的组合。

因此，在还一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物以及抗胆碱能药和PDE4抑制剂的组合。

此类组合中的各单个化合物可以单独的形式或以联合的药物组合物形式顺序给予或同时给予。在一个实施方案中，各单个化合物将以联合的药物组合物形式同时给予。本领域技术人员可容易地理解已知治疗剂的适当剂量。

以上涉及的组合可方便地以药物组合物的形式使用，因此包含以上定义的组合以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的又一方面。

因此，在又一方面，本发明提供包含本发明化合物与另一种治疗活性剂的组合的药物组合物。

因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与PDE4抑制剂的组合的药物组合物。

因此，在再一方面，本发明提供包含本发明化合物与β₂-肾上腺素受体激动剂的组合的药物组合物。

因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与皮质类固醇的组合的药物组合物。

因此，在又一方面，本发明提供包含本发明化合物与另一非甾体GR激动剂的组合的药物组合物。

因此，在还一方面，本发明提供包含本发明化合物与抗胆碱能药的组合的药物组合物。

因此，在再一方面，本发明提供包含本发明化合物与抗组胺药的组合的药物组合物。

因此，在又一方面，本发明提供包含本发明化合物与PDE4抑制剂及β₂-肾上腺素受体激动剂的组合的药物组合物。

因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与抗胆碱能药及PDE-4抑制剂的组合的药物组合物。

本发明的制备式(I)化合物的方法包括将式(II)的羧酸：

其中A¹如以上对于式(I)化合物的定义，与胺HN(R²)C(R³)(R⁴)CONHR⁵或

偶联，其中R²、R³、R⁴和R⁵同以上对于式(I)化合物的定义。

例如可使用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)在合适的碱(如N，N-二异丙基乙胺)的存在下，在合适的溶剂(如DMF)中进行该偶联。也可以使用本领域已知的用于形成酰胺键的另选(alternative)常规条件实施该偶联。

或者，可通过相继的两次酰胺偶联，从式(II)的羧酸制备式(I)化合物：首先与氨基酸HN(R²)C(R³)(R⁴)CO₂H或D-或L-脯氨酸偶联，接着与R⁵-NH₂(如氨)进行二次偶联，其中R²、R³、R⁴和R⁵同以上对于式(I)化合物的定义。

羧酸(II)可以通过对合适的经保护的衍生物(III)进行脱保护而得到：

其中A¹同以上对于式(I)化合物的定义，P¹表示合适的酯保护基，例如苄基酯或甲基酯。在苄基保护基的情况下，可以通过在乙醇中经钯碳上的氢解方便地进行脱保护。在甲基酯保护基的情况下，可以通过在甲醇水溶液中使用诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱水解来方便地进行脱保护。根据本发明所适用的另选保护基为本领域技术人员所熟知，且可以常规方式使用。例如参见，T.W.Greene和P.G.M Wuts的“Protectivegroups in organic synthesis”(John Wiley & sons 1999)或者P.J.Kocienski的“Protecting Groups”(Georg Thieme Verlag 1994)。

可以通过式(IV)的环氧化物：

其中A¹同以上对于式(I)化合物的定义，与式(V)的4-氨基-1-芳基吲唑的反应得到式(III)的中间体：

其中P¹为以上对于式(III)化合物所定义的酯保护基。环氧化物开环反应可以通过以下方式进行：例如，在乙腈溶液中于85℃下，在作为催化剂的三氟甲磺酸镱(III)的存在下，加热环氧化物(IV)和氨基吲唑(V)(Synthetic Communication 2003，33，2989-2994和Bioorg.Med.Chem.Letters.2001，11，1625-1628)。三氟甲磺酸镱(III)也可用作该反应的催化剂。其它可使用的催化剂例如包括三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铜和三氟甲磺酸。

其中A¹代表5-氟-2-甲氧基-苯基的式(IV)化合物以外消旋体形式记载于WO04/062163中，且以单独的对映异构体形式记载于US2005/0234250、WO05/040145、Bioog.Med.Chem.Letters.2006，16，654-657和J Org Chem.2007，72，292-294中。

式(V)化合物是新颖的，并且形成了本发明的另一个方面，可通过式(VI)的6-甲基-1H-吲唑-4-胺：

与式(VII)的芳基碘反应来制备：

其中P¹为对于式(III)化合物所定义的酯保护基。

可在铜(I)催化剂(如碘化铜(I))和弱碱(如碳酸钾或磷酸钾)以及胺配体(如L-脯氨酸、环己二胺、N，N′-二甲基环己二胺或N，N′-二甲基亚乙基二胺)的存在下，在各种溶剂(包括甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜)中，在60-160℃的温度(最典型为110℃)下进行式(VI)与式(VII)的反应。代表性的操作报道于如下参考文献中：Synthesis 2005，3，496-499，J.Org.Chem.，2004，69，5578-5587和J.Am.Chem.Soc.，2001，123，7727-7729。

或者，式(V)化合物也可以通过6-甲基-4-硝基-1H-吲唑(VIII)：

与芳基碘(VII)的类似反应，然后通过还原硝基(例如通过钯碳氢化)来制备。

6-甲基-1H-吲唑-4-胺(VI)和6-甲基-4-硝基-1H-吲唑(VIII)是已知化合物，其可例如采用J.Chem.Soc.，1955，2412-2423和其中引用的文献报道的方法来制备。

本发明制备式(III)化合物的一种替代方法包括使式(IX)的胺：

其中A¹同以上对于式(I)化合物的定义，与式(X)的4-溴-1-芳基吲唑反应：

其中P¹为如对于式(III)化合物定义的酯保护基。

可使用Buchwald在Topics in Current Chemistry，2002，219，131-209中描述的钯催化剂类型方便地进行该偶联反应。例如，可使用三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、外消旋BINAP(2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘)和叔丁醇钠，在甲苯中于回流温度下或采用微波加热进行该偶联反应。

其中A¹代表5-氟-2-甲氧基-苯基的式(IX)化合物已知为外消旋体形式(WO05/003098，WO03/082827)。式(IX)化合物也可以通过式(IV)的环氧化物与苄基胺开环反应，进而采用如钯碳为催化剂的氢解脱除苄基来制备。

式(IX)化合物的单个对映异构体可通过例如在手性柱上用HPLC方法分离外消旋物质(IX)或其经保护的衍生物(XI)而得到：

其中A¹同以上对于式(I)化合物的定义，P²代表在对映异构体分离后脱除的保护基。

在一个实施方案中，P²表示苄氧羰基(CBZ)或苄基保护基。然而，本领域技术人员能了解使用其它保护基作为替代。CBZ或苄基保护基可以通过例如在合适的催化剂(如钯碳)上的氢解来脱除。

当化合物(XI)中的该保护基P²含有另外一个立体化学确定的手性中心，如在(R)-1-苯乙基胺衍生物(XII)中：

其中A¹同以上对于式(I)化合物的定义，所得的非对映异构体可通过非手性或手性载体上的色谱进行分离。如上所述，在异构体分离后通过氢解脱保护，提供单个对映异构体(IX)。

式(XI)的化合物可以通过保护外消旋胺(IX)直接制备。或者，式(XI)和式(XII)的中间体可以通过环氧化物(IV)与胺P²-NH₂反应进行制备。

可例如通过在乙醇溶液中于50-80℃与胺加热进行环氧化物的开环反应。

式(X)化合物是新颖的，形成了本发明的另外一个方面，可通过式(XIII)的腙的环合(cyclisation)来制备：

其中P¹为如对于式(III)化合物定义的酯保护基。或者，式(X)化合物可以通过羧酸(XIII，P¹＝H)的环合，然后进行酯保护而得到。

可使用Buchwald在Topics in Current Chemistry，2002，219，131-209中描述的钯催化剂类型进行该分子内N-芳基化反应。例如，可使用三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、外消旋BINAP(2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘)和磷酸三钾在甲苯或1，4-二氧六环中，于回流温度下进行这种环合反应。或者，也可以在不使用钯催化剂条件下，用例如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在合适的溶剂(如DMF和THF)中进行该环合反应。

也可以方便地利用4-溴-1-芳基吲唑羧酸(X，P¹＝H)来提供4-氨基-1-芳基吲唑中间体(V)。例如，在加压下，将4-溴吲唑(X，P¹＝H)与氨水在碘化铜(I)催化剂的存在下反应制备4-溴-1-芳基吲唑(V，P¹＝H)。

式(XIII)的腙可以通过醛(XIV)

与芳基肼(XV)的反应制备

其中P¹为如对于式(III)化合物定义的酯保护基。或者，醛(XIV)可以与未保护的羧酸(XV，P¹＝H)反应制备腙酸(XIII，P¹＝H)，其可以被酯化，然后环合得到吲唑(X)，或先环合然后通过酯保护得到吲唑(X)。

醛(XIV)是已知的，可以通过Lulinski和Serwatowski在J.Org.Chem.2003，68，5384-5387中描述的方法进行制备。

芳基肼(XV)可以是商业可购买的或根据标准文献方法(例如参见J Med Chem1991，34，2895；J Med Chem 2000 43：4707，J Med Chem 2003 46：2012)，用亚硝酸钠原位生成的亚硝酸处理相应的苯胺，然后将所得的芳基重氮离子用氯化锡(II)还原来制备。

可通过其中A¹代表5-氟-2-甲氧基-苯基的式(I)化合物与例如三溴化硼在二氯甲烷溶液中反应或通过于220℃微波加热下用碘化锂在N-甲基吡咯烷酮溶液中处理来制备其中A¹代表5-氟-2-羟基-苯基的式(I)化合物。

当异构体的混合物在合成中用作中间体时，式(I)化合物可以对映异构体或非对映异构体的混合物的形式制备。例如，使用对映异构体外消旋混合物形式的式(IV)或(IX)化合物，将导致最终产物中形成异构体的混合物。如有必要，可以通过方便的方法(如在手性柱上的HPLC或通过手性试剂如手性酸或手性胺进行拆分)分离这些异构体。

或者，异构体的分离可以在合成的早期进行，例如可使用式(IV)或(IX)的化合物的单独异构体，其可排除作为合成的最后阶段进行异构体分离的需要。后一种方法在理论上更有效，因此是优选的。例如可以通过例如分离前体羟基酸化合物(XVI)的对映异构体以单一手性体的形式方便地得到其中A¹代表5-氟-2-甲氧基-苯基的中间体环氧化物(IV)

包含本发明化合物的组合物也构成了本发明的一个方面。

此外，包含一种或多种式(I)化合物的组合物的制备方法形成了本发明的一个方面。

式(I)化合物的溶剂合物、其生理功能衍生物或其非生理上可接受的盐可用作制备其它式(I)化合物、其生理功能衍生物或其盐的中间体。

可预期本发明化合物展示良好的抗炎和/或抗过敏特性。还可预期它们具有吸引人的副作用概貌(profile)，例如，由对糖皮质激素受体(相对孕酮受体)选择性提高所证实的，它们可望与病人方便的治疗方案兼容。

现通过以下非限制性实施例对本发明进行阐述。

实施例

合成实验

缩写

CDCl₃	氘氯仿
CDCl₃	氘氯仿	DMSO	二甲基亚砜
EtOH	乙醇	DMSO	二甲基亚砜
EtOH	乙醇	Me	甲基
NMR	核磁共振	Me	甲基
NMR	核磁共振	SPE	固相萃取
HPLC	高压液相色谱	SPE	固相萃取
HPLC	高压液相色谱	LCMS	液相色谱-质谱联用法
DMF	N，N-二甲基甲酰胺	LCMS	液相色谱-质谱联用法
DMF	N，N-二甲基甲酰胺	BINAP	(2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘)
HATU	O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐	BINAP	(2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘)
HATU	O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐	HCl	盐酸
EtOAc	乙酸乙酯	HCl	盐酸
EtOAc	乙酸乙酯	TBME	叔丁基甲基醚(1，1-二甲基乙基甲基醚)
DCM	二氯甲烷	TBME	叔丁基甲基醚(1，1-二甲基乙基甲基醚)
DCM	二氯甲烷	TFA	三氟乙酸
THF	四氢呋喃	TFA	三氟乙酸
THF	四氢呋喃	IMS	工业用甲基化酒精

色谱纯化

使用预填充硅胶柱(cartridge)实施色谱纯化。Flashmaster II(购自ArgonautTechnologies Ltd)是自动多用户的闪式色谱系统，其采用一次性正相SPE柱(2g至100g)。它提供四元在线溶剂混合，以使梯度方法得以进行。使用管理溶剂、流速、梯度分布和收集条件的多功能开放访问软件对样品进行排列。该系统配备有Knauer可变波长UV检测器和两台Gilson FC204级分收集器，以能自动进行峰切割、收集和追踪。

NMR

在Bruker DPX 400或Bruker Avance DRX或Varian Unity 400(均在400MHz下工作)光谱仪上，于CDCl₃或DMSO-d₆中记录¹H NMR光谱。所用的内标为四甲基硅烷或残留的质子化溶剂(对于CDCl₃为7.25ppm，或对于DMSO-d₆为2.50ppm)。

质量定向的自动制备HPLC(Mass Directed Autopreparative HPLC)

系统A：

Agilent 1100系列LC/MSD硬件，使用电喷雾正离子模式(ES+ve)，运行chemstation 32纯化软件。

柱子：Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT(规格212×100mm，5μm填充)，20ml/min溶剂流速。

水溶剂＝水+0.1％TFA

有机溶剂＝MeCN+0.1％TFA

使用的具体梯度：

梯度1(基于UV/质谱离子触发收集)

70％水(0.1％TFA):30％MeCN(0.1％TFA)1分钟，经9分钟提高到5％水(0.1％TFA):95％MeCN(0.1％TFA)以洗脱化合物。

梯度2(只基于UV收集)

系统B：

使用Micromass ZQ平台(platform)实施。柱子为固定相粒径为5μm的100mm×20mm Supelco LCABZ++。

溶剂：A：水+0.1％甲酸

B：MeCN:水95:5+0.05％甲酸

梯度50～90％ B经10分钟

流速20mL/min

LCMS系统

使用如下的LCMS系统：

·柱子：3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS(购自Supelco)

·流速：3ml/min

·注射体积：5μl

·温度：室温(RT)

·UV检测范围：215nm至330nm

溶剂：A：0.1％甲酸+10mM乙酸铵。

B：95％乙腈+0.05％甲酸

梯度：时间 A％ B％

0.00 100 0

0.70 100 0

4.20 0 100

5.30 0 100

5.50 100 0

圆二色谱

使用乙腈为溶剂，于室温下在Applied Photophysics Chirascan分光光度计上，在200-350nm范围内测定圆二色谱。

中间体1：3-(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸苯甲酯

a)3-碘苯甲酸苯甲酯的制备

将3-碘苯甲酸(12.4g)溶解于DMF(100mL)中，加入碳酸钾(7.6g)。随后约经10分钟滴加苄基溴(6.5mL)，导致轻微的放热升温至24℃。在室温下搅拌悬浮液1.5小时。然后将悬浮液倾入水(约300mL)中，并用二乙醚萃取。合并的有机相用水和盐水回洗，并经硫酸纳干燥。汽提(strip)溶剂，得到无色油状粗产物(17.0g)。将粗产物施加到硅胶柱上，用环己烷-乙酸乙酯(95:5)洗脱，得到无色油状物(13.08g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.41(1H，t)，8.05(1H，dt)，7.90(1H，dt)，7.48-7.34(5H，m)，7.19(1H，t)和5.37(2H，s)。

b)3-(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸苯甲酯的制备

将6-甲基-1H-吲唑-4-胺盐酸盐(0.5g，2.7mmol)、3-碘苯甲酸苯甲酯(0.9g，2.6mmol)、碘化铜(I)(14mg，0.07mmol)、碳酸钾(1.2g，8.68mmol)和反式-N，N′-二甲基-1，2-环己二胺(20mg，0.14mmol)在DMF(5mL)中一起回流加热过夜。将混合物倾入水(15mL)中，加入乙酸乙酯以溶解所得的油状物。然后使悬浮液过滤通过硅藻土。分离有机相，与第二次乙酸乙酯萃取物合并，依次用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并进行减压蒸发。残渣用硅胶柱色谱(75g)(以1～5％的乙酸乙酯二氯甲烷溶液梯度洗脱)纯化，得到浅褐色油状的标题化合物(0.3g)。

¹H-NMR：(CDCl₃，400MHz)δ 8.46(t，1H)，8.10(s，1H)，8.06(m，1H)，7.96(m，1H)，7.61(t，1H)，7.49(m，2H)，7.42(m，2H)，7.38(m，1H)，6.96(s，1H)，6.31(s，1H)，5.44(s，2H)，4.15(m，2H)，2.42(s，3H)。

中间体2：3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸苯甲酯

将外消旋的2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-甲基丙基}-2-(三氟甲基)环氧乙烷(可按照WO04/063163制备，350mg，1.2mmol)的乙腈(2mL)溶液加至3-(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸苯甲酯(357mg，1.0mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(124mg，0.2mmol)的混合物中。在氮气下，于温室装置中搅拌并加热混合物至85℃，持续18小时，当温度升至100℃时，剧烈回流下加热混合物约21小时。将混合物冷却至室温，在二氯甲烷(50mL)和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配(partitioned)。水层再次用二氯甲烷(50mL)萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并经蒸发。残渣经使用FlashmasterII(50g柱)的硅胶色谱(以经40分钟从环己烷至1:1的环己烷：乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，得到白色固体状标题化合物(424mg)。

¹H-NMR：(CDCl₃，400MHz)δ 8.40(t，1H)，8.04-8.07(m，1H)，7.97(s，1H)，7.91(ddd，1H)，7.60(t，1H)，7.46-7.49(m，2H)，7.35-7.43(m，4H)，7.17(dd，1H)，6.91-6.99(m，2H)，6.85(dd，1H)，5.70(宽峰s，1H)，5.42(s，2H)，3.87(s，3H)，3.35(d，1H)，3.12(d，1H)，2.88(d，1H)，2.38(s，3H)，2.28(d，1H)，1.46(s，3H)，1.43(s，3H)。

中间体3：3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸

方法A：通过苄酯

将3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸苯甲酯(2.33g，3.598mmol)悬浮于乙醇(75mL)中，在10％钯碳(700mg)的存在下，在5个大气压下于室温剧烈搅拌进行氢化，持续16小时。将混合物过滤通过硅藻土，蒸发滤液得到浅黄色泡沫状的标题化合物(1.85g)。

LCMS：t_RET＝4.06min；MH⁺＝560

方法B：通过甲酯

将3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯(400mg，0.77mmol)在含10％氢氧化钾的甲醇(3mL)中于40℃下搅拌。原料随着反应进行而溶解，通过HPLC显示，在1.5h内完成水解。随后允许反应混合物冷却至室温，使用5M HCl调节pH至1。加入水(3mL)，通过过滤收集沉淀的产物，在40℃下真空干燥过周末，得到固体标题化合物(352mg)。

LCMS：t_RET＝3.92min；MH⁺＝560

方法C：自2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-甲基丙基}-2-(三氟甲基)环氧乙烷的两步操作

在乙腈(1.375L)中加入2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-甲基丙基}-2-(三氟甲基)环氧乙烷(344.2g，1.18mol)，随后加入3-(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1基)苯甲酸甲酯(333.3g，1.18mol)和三氟甲磺酸镱(126.6g，0.236mol，20mol％)。将所得混合物加热至回流(83℃)，持续17小时40分钟，然后使之冷却至20±3℃。随后先后加入盐酸(0.75M，3.42L)和TBME(1.7L)。去除水相，将有机相过滤通过硅藻土。用TBME(690mL)洗涤滤器，先后用0.75M盐酸(2×3.42L)和饱和盐水(2.6L)再次洗涤合并的有机滤液，过滤通过硅藻土。加入甲醇(2.8L)，通过蒸馏去除TBME将混合物浓缩至2.76L。允许混合物冷却至40±3℃，加入氢氧化钾(345g)。甲酯的水解在约1小时内完成，然后加入水(3.45L)，用5M盐酸调节pH至约1。产物用TBME(2L)萃取，萃取液最后用饱和盐水(2.6L)洗涤，并过滤通过硅藻土。滤器用TBME(0.69L)洗涤，将合并的滤液浓缩至干，在40℃下真空干燥产物，得到标题化合物(517.7g)。

LCMS：t_RET＝3.93min；MH⁺＝560

中间体4：N-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸

在3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(96mg，0.171mmol)的DMF(1mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.149mL，0.855mmol)和HATU(68.3mg，0.18mmol)，在氮气下于室温搅拌溶液10min。加入N-甲基-L-丙氨酸(44.1mg，0.43mmol)，在室温下搅拌混合物5天。所得悬浮液用甲醇和DMSO稀释，得到溶液，将其过滤，并经质量定向的自动制备(系统B)纯化，得到标题化合物(40.9mg)。

LCMS：t_RET＝3.79min；MH⁺＝645

中间体5：N-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-N-甲基-D-丙氨酸

类似于中间体4，从3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸和N-甲基-D-丙氨酸制备。

LCMS：t_RET＝3.80min；MH⁺＝645

中间体6：N-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-丝氨酸

类似于中间体4，从3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸和D-丝氨酸制备。

LCMS：t_RET＝3.84min；MH⁺＝647

中间体7和8：[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基甲酸苯甲酯

将外消旋的2-(氨基甲基)-1，1，1-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-戊醇(可按照WO03/082827制备，894mg，2.89mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。加入N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(1.08g，4.34mmol)，搅拌混合物5min。加入三乙胺(804μL，5.78mmol)，继续搅拌3.5小时，该时间后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，并在真空中蒸干。通过Flashmaster II纯化残渣，得到油状的外消旋产物(1.12g)，所述Flashmaster II使用100g硅胶柱和如下溶剂梯度：经1小时时间，环己烷:乙酸乙酯从100:0至0:100。将该油状物施加到2英寸×20cm的Chiralpak AD柱上，用庚烷:IPA97.5:2.5以75mL/min的流速洗脱，约42分钟后得到中间体7(2R异构体，443mg)，约60分钟后得到中间体8(2S异构体，441mg)。

中间体7(2R异构体)：分析型手性HPLC(25×0.46cm CHiralpak AD柱，庚烷:IPA97.5:2.5，以1mL/min的流速洗脱):约8分钟

LCMS：t_RET＝3.75min；MH⁺＝444。

中间体8(2S异构体)：分析型手性HPLC(25×0.46cm CHiralpak AD柱，庚烷:IPA97.5:2.5，以1mL/min的流速洗脱):约9.8分钟

LCMS：t_RET＝3.75min；MH⁺＝444。

中间体9和10：1，1，1-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-({[(1R)-1-苯基乙基]氨基}甲基)-2-戊醇

在搅拌的外消旋2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-甲基丙基}-2(三氟甲基)环氧乙烷(可按照WO04/063161制备，600mg，2.05mmol)的无水乙醇(3mL)溶液中加入(R)-(+)-1-苯乙胺(1.31mL，10.3mmol)。然后在氮气下将反应混合物搅拌并加热至50℃过夜，然后保持5天。冷却至室温并在真空中蒸发。将残渣施加至70g二氧化硅SPE柱上并用0.5％NH₃的甲苯液洗脱。合并适当的级分，在真空中蒸发，得到无色油状物(991.4mg)。通过手性HPC，在2英寸×15cm Chiralpak AD柱上用25％乙腈/0.25M磷酸铵(pH4.9)以70mL/min的流速洗脱来对710mg该油状物进行分离，17.5min后得到中间体9(2S异构体，230mg)，24.8min后得到中间体10(2R异构体，200mg)。

中间体9(2S异构体)：

对从乙酸乙酯中缓慢蒸发得到的斜方晶的单晶X-射线结构分析确定是2S构型。

LCMS：t_RET＝2.81min；MH⁺＝414。

中间体10(2R异构体)：

LCMS：t_RET＝2.91min；MH⁺＝414.

中间体11：(2R)-2-(氨基甲基)-1，1，1-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-戊醇

方法A：通过[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基甲酸(2R)-苯甲酯

将[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基甲酸(2R)-苯甲酯(343mg，0.774mmol)溶于乙醇(25mL)中，加10％钯/活性炭(34mg)，在室温和3bar下氢化4小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，真空蒸发滤液，得到灰色固体标题化合物(213mg)，其未经进一步纯化而使用。

LCMS：t_RET＝2.38min；MH⁺＝310

圆二色性(池长度(cell length)：0.5cm；浓度：230μM)

221.0nm(de＝-1.25)和280.4nm(de＝-0.76)

方法B：通过(2R)-1，1，1-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-({[(1R)-1-苯基乙基]氨基}甲基)-2-戊醇

将(2R)-1，1，1-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-({[(1R)-1-苯基乙基]氨基}甲基)-2-戊醇(200mg，0.48mmol)溶于乙醇(8mL)中，加10％钯/活性炭(100mg)，在53psi和室温下氢化16小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，用乙醇洗涤硅藻土数次。真空蒸发滤液，得到浅黄色油状的标题化合物(158mg)，其未经进一步纯化而使用。

LCMS：t_RET＝2.38min；MH⁺＝310。

圆二色性(池长度：0.5cm；浓度：230μM)

222.0nm(de＝-0.96)和280.8nm(de＝-0.69)

中间体12：3-{2-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)亚甲基}肼基}苯甲酸

方法A：

将2，6-二溴-4-甲基苯甲醛(14.74g，53mmol)和3-肼基苯甲酸(8.07g，53mmol)悬浮于甲醇(250mL)中，在氮气下加热回流2小时。将混合物冷却至室温，然后在冰中冷却，过滤收集沉淀物，用冰冷的甲醇洗涤(大约2×50mL)，真空干燥得到标题化合物(19.8g)。

LCMS：t_RET＝4.07min；MH⁺＝411/413/415。

方法B：

在氮气氛下，将2，6-二溴-4-甲基苯甲醛(1500g，5.39mol)和3-肼基苯甲酸(820.2g，5.39mmol)悬浮于甲醇(12.75L)中并加热至40℃。2小时后停止加热，使反应混合物冷却至0℃，搅拌30min。过滤收集沉淀物，用冷冻的甲醇(1.5L)洗涤，在55℃下真空干燥，得到标题化合物(2121.8g)。

LCMS：t_RET＝3.96min；MH⁺＝411/413/415。

中间体13：3-{2-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)亚甲基]肼基]苯甲酸苯甲酯

将碳酸钾(7.41g，53.61mmol)加至3-{2-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)亚甲基]肼基]苯甲酸(19.4g，44.65mmol)的无水DMF(200mL)溶液中。然后将苄基溴(5.42mL，45.6mmol)加至混合物中，在室温下搅拌15小时，然后在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)之间分配。分离有机相，与第二次乙酸乙酯萃取物(300mL)合并，依次用水(4×500mL)和盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发并进一步真空干燥，得到标题化合物(23.2g)。

LCMS：t_RET＝4.51min；MH⁺＝501，503，505。

中间体14：3-(4-溴-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸苯甲酯

在氮气氛中，将3-{2-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)亚甲基]肼基}苯甲酸苯甲酯(10.04g，20mmol)、磷酸钾(10.61g，50mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(575mg，1mmol)和外消旋BINAP(623mg，1mmol)溶于二氧六环(200mL)中，回流加热48小时。然后将混合物冷却，在二氯甲烷和稀盐酸(各自为约300mL)之间分配。分离有机相，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物与由相似反应(以8.9g 3-{2-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)亚甲基]肼基}苯甲酸酯为原料)所得到的物料合并，通过硅胶色谱进行纯化，所述色谱使用Flashmaster II(2×50g柱)，以经40分钟使环己烷:二氯甲烷从100:0至0:100的梯度洗脱。合并含产物的级分，蒸发以留下棕色油状物，其在二乙醚中经搅拌固化。用乙醚(3×15mL)洗涤，得到米色固体标题化合物(10.2g)。

LCMS：t_RET＝4.37min；MH⁺＝421/423

中间体15：3-(4-{[(2R)-4[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基}苯甲酸苯甲酯

将(2R)-2-(氨基甲基)-1，1，1-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)-苯基]-4-甲基-2-戊醇(54.7mg，0.177mmol)、3-(4-溴-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸苯甲酯(65.3mg，0.155mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(14.2mg，0.0155mmol)、外消旋BINAP(9.7mg，0.0155mmol)和叔丁醇钠(20.9mg，0.217mmol)在无水甲苯(0.9mL)中的混合物在微波反应器中于120℃(功率设定为400瓦，预搅拌30秒钟)加热15分钟。过滤反应混合物，滤液在水和乙酸乙酯(各40mL)之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，通过疏水玻璃料(hydrophobic frit)干燥并蒸发，通过质量定向的自动制备(系统B)纯化。使包含产物的级分在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中分配。水层用二氯甲烷再萃取，依次用水和盐水洗涤合并的有机相，通过疏水玻璃料干燥并进行真空蒸发，得到标题化合物(18.8mg)。

LCMS：t_RET＝4.31min；MH⁺＝650。

中间体16：3-(4-{[(2R)-4[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸

方法A：

将甲醇(0.6mL)中的3-(4-{[(2R)-4[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸苯甲酯(18.8mg，0.029mmol)，在以下条件下氢化：50个大气压、25℃、10％钯碳(700mg)催化，使用H-cube。蒸发甲醇，得到不纯的标题化合物(11.9mg)，其未经进一步纯化而使用。

LCMS：t_RET＝4.03min；MH⁺＝560。

方法B：

在室温下搅拌3-(4-{[(2R)-4[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯(400mg，0.7mmol)的甲醇(16mL)溶液。加入2M氢氧化钠溶液(5mL)，在室温下搅拌所得混合物过夜。用1M盐酸调节pH至1左右，生成灰白色悬浮液，将其萃取至TBME(15mL)中。然后依次用饱和碳酸氢钠(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤有机相。然后将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到固体标题化合物(331mg)。

LCMS：t_RET＝3.91min；MH⁺＝560。

中间体17：4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸

将锰(109.2g，1.99mol)悬浮于无水THF(630mL)中，用0.5M氯化锌的THF(168mL)溶液处理，将混合物在回流下加热。在回流下(内容物处于66℃)加入3-溴-2-甲基-1-丙烯(2.1mL，20.8mmol)，随后用THF(14mL)冲洗(line wash)。然后将混合物搅拌57min。在氮气氛下，将3-溴-2-甲基-1-丙烯(207g，1.53mol)和3，3，3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(140g，0.82mol)的溶液溶于THF(560mL)中，随后在回流状态下，以3ml/min的速度加至混合物中。当加入10％的该溶液时，将该批料(batch)冷至50℃，停止加料，并通过¹⁹F NMR分析，以检查2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-4-戊烯酸乙酯的形成。然后在回流^＊下经4小时加入剩余的90％上述溶液。然后将混合物加热回流1小时，之后将夹套(jacket)设置为20℃，并将混合物在20℃下搅拌过夜。(^＊发现在THF中加入3-溴-2-甲基-1-丙烯和3，3，3-三氟-2-氧代丙酸乙酯时会产生剧烈的放热，并可能导致危险的容器增压。该反应最安全的操作是：在回流时加入少量的3-溴-2-甲基-1-丙烯引发反应，然后在加入剩余物料之前冷却至55℃，并多次取样和进行NMR监测，以确保3，3，3-三氟-2-氧代丙酸乙酯的累积未达到不安全的水平)。

反应混合物用乙酸乙酯(1400mL)稀释，然后冷却至0℃(夹套设置为0℃)。经24min加入27％w/v的氯化铵溶液(700mL)，在4.9℃下搅拌所得乳状液56min。在1-5℃下，经54min加入5M盐酸(700mL)。在5℃下搅拌所得两相混合物20min，并在5℃下分离各相。上层有机相的样品用¹⁹F和¹H NMR分析，以检查2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-4-戊烯酸乙酯的形成。使溶液静置1小时11分钟。有机相依次用25％w/v盐水溶液(560mL)，9％w/v碳酸氢钠水溶液(560mL)和25％w/v盐水溶液(560mL)洗涤，并在20℃下静置过夜。然后通过常压蒸馏将有机相浓缩至560mL。加入1-氟-4-(甲氧基)苯(518g，4.1mol)，在中度真空下放置溶液，当到达150mbar时，将混合物非常缓慢地加热至87℃。然后将混合物浓缩至630mL，并在135mbar真空和90℃温度下保持1.2小时，随后释放真空后冷却至20℃。(2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-4-戊烯酸乙酯未经分离而直接用于下一步骤)。

将氯化铝(231g，1.73mol)分成五等分，间隔10分钟加入混合物中，并在此加样过程中保持温度为20-50℃。然后在20℃下搅拌混合物过夜，之后将混合物冷却至1℃(夹套设置为-2℃)，于3±3℃经1小时缓慢加入IMS(140mL)进行猝灭，然后在5±5℃下经20min加入TBME(840mL)，随后在5±5℃下经1小时20分钟加入水(840mL)。在5±5℃下搅拌所得两相混合物10分钟，使各相分离。在5±5℃下，依次以0.5M HCl(560mL)和9％w/v碳酸氢钠水溶液(560mL)洗涤有机相。(4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙酯未经分离而直接用于下一阶段)。

将含有4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙酯的有机相经常压蒸馏浓缩至590mL，然后用甲醇(2800mL)稀释，将容器冷却(夹套设置为60℃)。然后将夹套设置为20℃并且静置过夜。在80℃下将该溶液经常压蒸馏再浓缩至1120mL，然后冷却至20℃。搅拌下以两等份加入氢氧化钾薄片(231g，4.1mol)，其中每次加样之间为10分钟搅拌间隔，维持温度在20-50℃。然后将悬浮液加热回流53min，随后冷却至20℃，并用水(1260mL)稀释。该甲醇水溶液用甲苯(2×840mL)洗涤，分离含有4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸钾盐的水相，并静置过夜。随后用TBME(700mL)稀释水相，然后于20±5℃(夹套设置为15℃)经45min缓慢加入5M HCl(875mL)以将pH调节至1。之后搅拌混合物20min后分离各相。有机相用25％w/v盐水(560mL)洗涤，然后用异辛烷(2100mL)稀释，通过常压蒸馏浓缩至840mL。然后加入TBME(140mL)，将所得溶液施加至二氧化硅柱(238g，用异辛烷/TBME混合物(6:1，980mL)预洗脱)，用异辛烷/TBME(6:1，1960mL)洗脱。用异辛烷(980mL)稀释包含产物的级分，然后通过常压蒸馏使之浓缩至1680mL。将溶液冷却至54℃，加入4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸晶种(21mg)。在5min后引发结晶，在53℃下搅拌所得悬浮液30min，然后冷却至20℃后静置过周末。在20℃下搅拌悬浮液20min，过滤收集产物，并在20℃下用异辛烷(2×210mL)洗涤。在40℃下真空干燥产物24小时，得到标题化合物(136.1g)，为灰白色结晶固体。

LCMS：t_RET＝1.02min；MH^-＝323。

通过手性HPLC将类似制备的146g外消旋物料拆分成其各对映异构体，所述手性HPLC使用Varian SD-2 800G制备HPLC系统，其配置有填充有Chiralpak AD 20微米手性固定相的50mm i.d.×244mm制备HPLC柱。将外消旋体溶于庚烷:乙醇:三氟乙酸(95:5:0.05)中(一般为8.5g溶于80mL)，用于注射到柱上。柱子用庚烷:乙醇:三氟乙酸(95:5:0.05)以118mL/min的流速进行洗脱。收集第一洗脱的2S对映异构体，为典型地在4.2min至6.0min之间洗脱的级分。收集一般在6.0min至6.6min之间洗脱的混合级分。第二洗脱的2R对映异构体收集在典型地在6.6min至10min之间洗脱的级分中。蒸发混合级分，并通过相同的方法再加工。蒸发含有第一洗脱的对映异构体的级分，得到固体中间体17-A(2S)-4[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸(66g)，其含有<0.5％的相反的对映异构体。蒸发含有第二洗脱的对映异构体的级分，得到固体中间体17-B(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸(64g)，其含有<0.5％的相反的对映异构体。

中间体17-A(2S异构体)分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD柱，95:5:0.05庚烷:乙醇:三氟乙酸，以1mL/min洗脱，柱温20℃):t_RET＝5.2min

中间体17-B(2R异构体)分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD柱，95:5:0.05庚烷:乙醇:三氟乙酸，以1mL/min洗脱，柱温20℃):t_RET＝6.6min

中间体18：2(R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2-戊二醇

在氮气氛下，将氢化铝锂溶液(1M四氢呋喃溶液，12.6mL，12.6mmol)引入烧瓶中。在氮气下，加热该溶液至50℃。随后使用注射泵滴加2(R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸(2g，6.17mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液(滴加速度50mL/h)。将该溶液在50℃下搅拌13h。然后将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入(加样速度10mL/h)水(0.5mL)进行猝灭，同时保持温度低于5℃。一旦气体逸出停止，使混浊溶液升温至20℃，先后滴加15％氢氧化钠水溶液(0.5mL)和水(1.5mL)(加样速度40mL/h)。在室温下搅拌浆液(slurry)15min，过滤，无机盐用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤两次。然后依次用7.5％碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤有机相。将有机相分成两等份，第一份浓缩至干，得到标题化合物(851mg)，第二份在甲基环己烷中重结晶，得到标题化合物(595mg)。

LCMS(重结晶前)：t_RET＝3.26min；MH⁺＝311。

中间体19：(2R)-2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-甲基丙基}-2-(三氟甲基)环氧乙烷

在(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-4-甲基-2-(三氟甲基)-1，2戊二醇(3.4g，10.9mmol)的DCM(34mL)溶液中加入三乙胺(8.2mL，58.8mmol)。然后将该溶液冷却到0℃，保持温度在0-5℃的条件下，经5分钟加入纯甲磺酰氯(1.1mL，15.3mmol)。所得悬浮液在0-5℃下搅拌15分钟，然后升温至20℃。然后将反应混合物搅拌过夜。在室温下加入另外的纯甲磺酰氯(0.84μL，0.1eq)，将混合物搅拌15分钟。先后用1M HCl(3×12mL)、9％碳酸氢钠水溶液(12mL)和水(12mL)洗涤反应混合物，然后蒸发至干，得到标题化合物3.08g。

分析型手性HPLC(Analytical chiral HPLC)(25×0.46cm Chiralcel OD-H柱，用100％庚烷以1mL/分钟的流速进行洗脱，柱温30℃):t_RET＝5.5分钟，纯度99.8％(2S对映异构体t_RET＝5.1分钟)。

中间体20：3-(4-溴-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸

在氮气下将3-{2-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)亚甲基]肼基}苯甲酸(1050g)的DMF(3.46L)溶液冷却到10℃。然后加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液(1M，在THF中，6.34L)，其间保持温度低于15℃。将经搅拌的溶液加热到70±3℃，保持64小时，然后将反应混合物冷却至5℃，并依次缓慢加入水(4.2L)、5M盐酸(2.62L)和水(3.68L)，进行猝灭。在5℃下搅拌所得浆液1小时34分钟，过滤，依次用纯水(1L，然后2.1L，处于5±5℃)和甲醇(2×1L，处于5±5℃)洗涤。在50℃将固体真空干燥，得到标题化合物(742.9g)。

LCMS：t_RET＝3.71分钟；MH⁺＝331，333

中间体21：3-(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸

将3-(4-溴-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(1450.5g，4.38mol)和碘化铜(I)(42.47g，0.22mol，5mol％)在氨水(0.88sg，13.5L)中的悬浮液在密封压力容器内加热，直到产生7巴±0.3巴的压力(内容物温度约78℃)。连续搅拌约两天时间。将反应混合物冷却到20℃，然后加入到带有5M HCl涤气器(scrubber)的可控实验室反应器内。将该溶液加热回流，通过逐步提高内容物的温度至>90℃(终点pH值7.87)，以脱除过量的氨。然后将反应混合物冷却至60±3℃，并缓慢加入乙酸(725mL，12.7mol)，以生成沉淀(终点pH值＝5.68)。将该批料冷却到5±3℃，并搅拌825分钟。将浆液过滤，并用水(3×4.5L)洗涤。在50℃下，真空干燥固体，得到标题化合物(1112.3g)。

LCMS：t_RET＝2.93分钟；MH⁺＝268

中间体22：3-(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯

在氮气气氛下，将乙酰氯(1000mL，11.5mol)缓慢地加入冷甲醇(10.84L，0±3℃)中，同时保持温度低于5℃。将反应混合物在0±3℃下继续搅拌35分钟，然后加入3-(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(1084.2g，4.06mol)。将该反应混合物加热回流2.5小时，然后通过蒸馏将其体积减至大约一半。加入乙酸异丙酯(10.84L)，保持温度高于50℃，并在60℃下维持1小时。经3小时将溶液冷却至0℃，并在3±3℃的温度下进一步老化约10小时。过滤沉淀，先后用冷的乙酸异丙酯:甲醇混合液(大约10:1，3.26L，3±3℃)和冷的乙酸异丙酯(2.1L，3±3℃)洗涤。将固体在55℃下真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐(933.2g):LCMS：t_RET＝3.20分钟；MH⁺＝282。将该物料(874.1g，2.76mol)在水(5.28L)和2-甲基四氢呋喃(8.7L)混合物中的一部分，用氢氧化钠(先1M，2720mL，然后2M，13mL)进行处理，直到pH＝7。分离有机相，并用水(6.1L)洗涤，水层萃取物用2-甲基四氢呋喃(4.4L)反萃取。蒸发合并的有机萃取物至近干，然后加入甲苯(4.4L)，蒸发混合物，得到标题化合物(767.4g)。

LCMS：t_RET＝3.17分钟；MH⁺＝282

中间体23：3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1-H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯

将2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-甲基丙基}-2-(三氟甲基)环氧乙烷(其可按照WO04/063163制备，96mg，0.33mmol)、3-(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯(85mg，0.3mmol)和三氟甲磺酸镱(28mg，0.045mmol)在乙腈(0.4mL)中与若干分子筛一起搅拌。然后将所得混合物加热至回流(80℃)过夜，随后使之冷却至室温。将混合物倾入乙酸乙酯(5mL)中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机相，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，用硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯/环己烷洗脱)纯化残渣，获得标题化合物(75mg)，为白色固体。

LCMS：t_RET＝4.08分钟；MH⁺＝574

中间体24：3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-((三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯

在室温和氮气气氛下，将(2R)-2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-甲基丙基}-2-(三氟甲基)环氧乙烷(530mg，1.81mmol)加入乙腈(2.5mL)中，接着加入3(4-氨基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯(590mg，2.1mmol)和三氟甲磺酸镱(197mg，0.37mmol)。然后，将所得混合物加热至回流(83℃)过夜，之后使之冷却至室温，用乙酸乙酯(7mL)稀释。相继用饱和碳酸氢钠(10mL)和水(10mL)洗涤混合物，进行干燥和浓缩。然后用柱色谱(10％乙酸乙酯/环己烷)纯化残渣，经浓缩后得到标题化合物(540mg)。

LCMS：t_RET＝4.08分钟；MH⁺＝574

实施例1：N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-({[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺

在3-(4{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(70mg，0.125mmol)和HATU(47.5mg，0.125mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.109mL，0.625mmol)，在室温下搅拌溶液5分钟。加入甘氨酸盐酸盐(34.6mg，0.313mmol)，在室温下搅拌混合物过夜，然后在2M HCl(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，用质量定向的自动制备(系统B)纯化此粗产物，得到标题化合物(62.5mg)。

LCMS：t_RET＝3.59分钟；MH⁺＝616

用手性HPLC在2英寸×20cm Chiralpak AD柱上对该外消旋物料进行拆分(用庚烷:EtOH2:8以75mL/分钟的流量洗脱)，得到实施例1-A(对映异构体A，15.2mg)和实施例1-B(对映异构体B，17.5mg)。

实施例1-A(对映异构体A)：分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD柱，庚烷:EtOH 2:8洗脱，1mL/分钟):t_RET＝6.7分钟

LCMS：t_RET＝3.60分钟；MH⁺＝616

实施例1-B(对映异构体B)：分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD柱，庚烷:EtOH 1:9洗脱，1mL/分钟):t_RET＝11.3分钟

LCMS：t_RET＝3.60分钟；MH⁺＝616

实施例2：N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺

用与实施例1类似的方法，由3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸和盐酸肌氨酰胺制备。

LCMS：t_RET＝3.57分钟；MH⁺＝630

将86.2mg该外消旋材料用手性HPLC进行拆分(2英寸×20cm Chiralpak AD柱，庚烷:乙醇＝4:6洗脱，流速75mL/min)，得到实施例2-A(对映异构体A，28.7mg)和实施例2-B(对映异构体B，31.5mg)。

实施例2-A(对映异构体A)：分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD柱，用庚烷:EtOH 4:6洗脱，1mL/分钟):t_RET＝10.9分钟

LCMS：t_RET＝3.58分钟；MH⁺＝630

实施例2-B(对映异构体B)：分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD柱，庚烷:EtOH 4:6洗脱，1mL/分钟):t_RET＝19.1分钟

LCMS：t_RET＝3.58分钟；MH⁺＝630

实施例3：N-[1(R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺

用与实施例1类似的方法，从3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸和盐酸D-丙氨酰胺制备。

LCMS：t_RET＝3.65分钟；MH⁺＝630

将95.8mg该非对映异构体的混合物用手性HPLC进行拆分，在2英寸×20cmChiralpak AD柱上，用庚烷：EtOH 2:8以75mL/分钟的流速洗脱，得到实施例3-A(非对映异构体A，42.4mg)和实施例3-B(非对映异构体B，45.2mg)。

实施例3-A(非对映异构体A)：分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD柱，庚烷:EtOH 2:8以1mL/分钟洗脱):t_RET＝5.1分钟

LCMS：t_RET＝3.66分钟；MH⁺＝630

实施例3-B(非对映异构体B)：分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD柱，庚烷:EtOH 2:8以1mL/分钟洗脱):t_RET＝10.9分钟

LCMS：t_RET＝3.66分钟；MH⁺＝630

实施例4：N-[1(S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺

用与实施例1类似的方法，从3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸和盐酸L-丙氨酰胺，使用系统A通过质量定向的自动制备进行纯化而制备。

LCMS：t_RET＝3.53分钟；MH⁺＝630

实施例5：N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺

用与实施例1类似的方法，从3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸和2-甲基丙氨酰胺制备。

LCMS：t_RET＝3.70分钟；MH⁺＝644

将16mg这种外消旋材料用手性HPLC进行拆分，在25cm×2cm Chiralpak AD柱上，用庚烷:EtOH 1:1以15mL/分钟的流速洗脱，得到实施例5-A(对映异构体A，6.0mg)和实施例5-B(对映异构体B，5.2mg)。

实施例5-A(对映异构体A)：分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD柱，庚烷:EtOH 1:1洗脱，1mL/分钟):t_RET＝14.8分钟

LCMS：t_RET＝3.58分钟；MH⁺＝644

实施例5-B(对映异构体B)：分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD柱，庚烷:EtOH 1:1洗脱，1mL/分钟):t_RET＝23.8分钟

LCMS：t_RET＝3.58分钟；MH⁺＝644

实施例6：1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-L脯氨酰胺

用与实施例1类似的方法，从3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸和L-脯氨酰胺，使用系统A通过质量定向的自动制备进行纯化而制备。

LCMS：t_RET＝3.52分钟；MH⁺＝656

实施例7：1-{[3-({4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺

用与实施例1类似的方法，从3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸和D-脯氨酰胺制备。

LCMS：t_RET＝3.63分钟；MH⁺＝656

将118.8mg这种非对映异构体的混合物用手性HPLC进行拆分，在2英寸×20cm Chiralpak AD柱上，用庚烷:EtOH 1:9以75mL/分钟的流速洗脱，得到实施例7-A(非对映异构体A，59mg)和实施例7-B(非对映异构体B，61mg)。

实施例7-A(非对映异构体A，2R异构体)：分析型手性HPLC(25×0.46cmChiralpak AD柱，庚烷:EtOH 1:9洗脱，1mL/分钟):t_RET＝8.4分钟

LCMS：t_RET＝3.63分钟；MH⁺＝656

实施例7-B(非对映异构体B，2S异构体)：分析型手性HPLC(25×0.46cmChiralpak AD柱，庚烷:EtOH 1:9以1mL/分钟洗脱):t_RET＝22.4分钟

LCMS：t_RET＝3.63分钟；MH⁺＝656

实施例7-A：1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺

方法A：

先后将N，N-二异丙基乙胺(0.017mL，0.098mmol)和HATU(7.8mg，0.02mmol)加入到3-(4{[(2R)-4-[5-氟-2(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(11mg，0.0196mmol)的无水DMF(0.3mL)溶液中，在室温、氮气下，搅拌溶液10分钟。加入D-脯氨酰胺(6mg，0.052mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后在冰箱中放置6天。所得黄色溶液用甲醇稀释至0.5mL，通过质量定向的自动制备(系统B)进行纯化。使含有产物的级分在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用二氯甲烷再萃取，先后用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，通过疏水性玻璃料干燥，蒸发，得到标题化合物(4.7mg)。

LCMS：t_RET＝3.51分钟；MH⁺＝656。分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralcel OJ柱，庚烷:EtOH 4:1，以1m L/分钟洗脱):t_RET＝13.9分钟。使用与此同样的分析型手性HPLC系统，显示前面实施例7分离的非对映异构体t_RET＝13.8分钟(实施例7-A，)和t_RET＝20.9分钟(实施例7-B)。

方法B：

在氮气下以及将温度调节到20±3℃的情况下，将3-(4{[4-[5-氟-2(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(464.3g，0.83mol)，加入到DMF(2.8L)中，接着加入N，N-二异丙基乙胺(434mL，3eq)和HATU(331g，1.05eq)。然后在20±3℃下搅拌所得混合物大约1小时。随后加入D-脯氨酰胺(115g，1.0mol)，在20±3℃下搅拌所得混合物，直至反应完毕(大约2小时)。在该混合物中加入水(4.6L)，将产物萃取到TBME(3×2.8L)中。合并的TBME萃取物用饱和盐水(2×约4.5L)洗涤，然后在减压条件下浓缩至干，最终在40℃下真空干燥，得到标题化合物及其2S非对映异构体(1-{[3-(4-{[(2S)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺)的混合物(512.1g)。

LCMS：t_RET＝3.53分钟；MH⁺＝656

使用Varian SD-2 800G Prep HPLC系统，通过手性HPLC将86g类似制得的材料拆分成其非对映异构体，所述系统配备填充有ChiralpakAD20微米手性固定相的75mm i.d.×250mm制备HPLC柱。将该外消旋体溶解于乙醇(以每15mL中1.5g到2.7g为一批)，注射到柱上。所述柱用1:1乙醇:甲醇，以140mL/分钟的流速洗脱大约15至18分钟，然后以530mL/分钟的流速洗脱第二洗脱(second eluting)异构体。收集第一洗脱2R非对映异构体，作为从8.8分钟至14.6分钟之间典型洗脱的级分。收集从14.6分钟到16.2分钟之间典型洗脱的混合级分，使用同样的方法对这些级分进行蒸发和再处理。将含有第一洗脱非对映异构体的级分蒸发，得到含有1％相反非对映异构体的1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2(甲氧基)苯基]2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺(2R非对映异构体，39.7g)。1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺(2R非对映异构体):分析型手性HPLC(25×0.46cm Chiralpak AD-H柱，1:1乙醇:甲醇，以0.7mL/分钟洗脱，柱温40℃):t_RET＝8.7分钟(2S异构体t_RET＝14.9分钟)。

使一批相似制备的1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺从甲苯中重结晶。将1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2(甲氧基)苯基]2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺(221g)于50±3℃加到甲苯(5.52L)中。使溶液澄清并加入甲苯管道洗液(440mL)。然后，将混合物在50±3℃下搅拌45分钟，之后经约1小时冷却至20±3℃。使浆液在20±3℃下老化大约2小时，然后冷却到10±3℃并老化95分钟。在真空下滤出固体，用甲苯(经预过滤，2×660mL)洗涤，在80℃下真空干燥至恒重，得到标题化合物(181g)。

熔点开始(DSC)114℃

LCMS：t_RET＝3.52分钟；MH⁺＝656

特征XRPD角度和d-间距记录于表1中。

表1

实施例8：N-[(1S)-2-氨基-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺

与实施例1类似地，用质量定向的自动制备系统A进行纯化，从3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸和L-丝氨酰胺制备。

LCMS：t_RET＝3.40分钟；MH⁺＝646

实施例9：N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺

将N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺(55.1mg，0.0875mmol)溶解于无水二氯甲烷(0.2mL)中，在氮气下冷却至-78℃(cardice/丙酮浴)。然后分批加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)(0.435mL，0.435mmol)，5分钟之后，使混合物升温至室温。反应液在室温下搅拌6小时，再次冷却到-78℃，并用甲醇(1mL)进行猝灭。当加入更多的二氯甲烷(1mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)时，反应液升温至室温，将混合物剧烈搅拌，然后倒在疏水性玻璃料上，收集二氯甲烷层，在真空中蒸发。粗产物用质量定向的自动制备(系统B)纯化。合并包含产物的级分，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。水层用二氯甲烷反萃取两次以上，先后用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，通过疏水性玻璃料干燥，并真空蒸发，得到标题化合物(17.2mg)。

LCMS：t_RET＝3.41分钟；MH⁺＝616

实施例10：N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺

与实施例9类似地，从N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-苯甲酰胺制备。

LCMS：t_RET＝3.43分钟；MH⁺＝602

实施例11：N-[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺

与实施例9类似地，从N-[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺

LCMS：t_RET＝3.49分钟；MH⁺＝616

实施例12：1-{[3-(4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺

除了升温至室温后将反应液放置过夜而不是放置六个小时之外，与实施例9相似地，从1-{[3-(4-{[4-(5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺制备。

LCMS：t_RET＝3.32分钟；MH⁺＝642

实施例13：3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺

与实施例1类似地，使用系统A通过质量定向的自动制备进行纯化，从3(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸和N’-甲基甘氨酰胺制备。

LCMS：t_RET＝3.54分钟；MH⁺＝630

实施例14：N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺

将N，N-二异丙基乙胺(0.044mL，0.25mmol)和HATU(20.1mg，0.053mmol)加入到N-{[3-(4-{[4-[(5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-N-甲基-L-丙氨酸(32.4mg，0.05mmol)的DMF(1mL)溶液中，于室温、在氮气下搅拌溶液10分钟。加入含有氨的二噁烷(5M，1.01mL，5.05mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用甲醇稀释，通过质量定向的自动制备(系统B)纯化，使含有产物的级分在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，与二氯甲烷二次萃取物合并，用水洗涤两次，通过疏水性玻璃料干燥，蒸发，得到标题化合物(11mg)。

LCMS：t_RET＝3.52分钟；MH⁺＝644

实施例15：N-[(1R)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺

与实施例14相似，从N-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-N-甲基-D-丙氨酸和氨制备。

LCMS：t_RET＝3.52分钟；MH⁺＝644

实施例16：N-[(1R)-2-氨基-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-苯甲酰胺

与实施例14相似，由N-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-丝氨酸和氨制备。

LCMS：t_RET＝3.41分钟；MH⁺＝646

实施例17：1-{[3-(4-{[(2R)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}D-脯氨酰胺

将1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}D-脯氨酰胺(340mg，0.5185mmol)溶解于无水二氯甲烷(12mL)中，在氮气下冷却至-78℃(cardice/丙酮浴)。然后分批加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，2.57mL，2.57mmol)，5分钟以后使搅拌的混合物在氮气下缓慢升至室温。4小时之后，LCMS提示有些许反应发生，将混合物再次冷却到-78℃，并补加三溴化硼(1.0M在二氯甲烷中，2mL，2mmol)，然后将此混合物在室温下搅拌过夜。LCMS依然指示反应尚未完成，将混合物再次冷却到-78℃，并再次加入三溴化硼(1.0M在二氯甲烷中，2mL，2mmol)，将混合物再度冷却到-78℃之前，在室温下搅拌3小时。通过逐步加入甲醇(5mL)进行猝灭。当加入更多的二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)并将混合物剧烈搅拌5分钟时，反应物升至温室温。有机相通过疏水性玻璃料进行分离，并进行真空蒸发。用质量定向的自动制备系统纯化该粗产物。合并含产物的级分，使之在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层先后用水和盐水洗涤，并通过疏水性玻璃料干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物(98mg)。

LCMS：t_RET＝3.36分钟；MH⁺＝642

多晶型物实验

按以下方法制备结晶形式的1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}D-脯氨酰胺：

在无定形1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}D-脯氨酰胺(25mg)中加入甲苯(0.5mL)，对所得浆液进行温度循环(在每一个小时期间从0℃到40℃)，持续2.5天。于室温在压力下迫使溶剂通过玻璃料，分离得到固体，然后在环境温度下在空气中干燥1-2天。

用DSC(差示扫描量热法)和XRPD(X射线粉末衍射)对所得的结晶形式进行表征。

差示扫描量热法(DSC)

使用序列号为1000-0126的TA Q1000热量计获得结晶1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}D-脯氨酰胺的DSC热分析图。将样品称重到一个铝盘中，盘盖放在顶部并轻轻地边缘压拢，但不将盘密封。使用每1分钟10℃的加热速率实施该实验。

实验数据示于图1中。

X射线粉末衍射(XRPD)

结晶1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}D-脯氨酰胺的X射线粉末衍射(XRPD)图示于图2中。在PANalytical X′Pert Pro粉末衍射仪上获得该数据，所述粉末衍射仪的型号为PW3040/60，序列号为DY1850，使用XCelerat检测器。测定条件为：辐射：Cu Kα，发生器电压：40kV，发生器电流：45mA，起始角度：2.0°2θ，终止角度：40.0°2θ，步幅：0.0167°2θ，每步时间：31.75秒。样品的制备：在Si晶片(wafer)(零背景)板之上，敷上几毫克样品形成一薄层粉末。XRPD特征角和d-间距记录在表2中。

固态形式的特征峰汇总在表2中，并附有计算的晶格间距。使用Highscore软件测量峰位置。

表2

药物组合物实验

鼻内使用的组合物

在以下组合物中，数量表示为基于该组合物总重量的重量百分比。

方法

将1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺(10mg±1mg)称量入闪烁管(scintillation vial)中，用Giluson吸液管加入5mL合适的载体。对每一混合物进行超声波处理2分钟，并偶尔用手摇动，以确保分散和湿润完全。然后将样品置于机械摇混器上，轻轻地摇动过夜。

混悬液

使用例如以下赋形剂制备1-{[3-(4-{[(2R)4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺的混悬液组合物：

1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]

-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}

-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺 0.2％

木糖醇 4.5％

山梨酸钾 0.3％

EDTA(二水合乙二胺四乙酸二钠) 0.015％

柠檬酸钠 1.48％

柠檬酸 0.96％

失水山梨醇聚氧乙氧烯(20)醚油酸酯 0.005％

水加至100％

溶液

使用以下赋形剂制备1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺的溶液组合物：

1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]

-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}

-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺 0.2％

木糖醇 4.5％

山梨酸钾 0.3％

EDTA(二水合乙二胺四乙酸二钠) 0.015％

柠檬酸钠 1.48％

柠檬酸 0.96％

失水山梨醇聚氧乙氧烯(20)醚油酸酯 1.0％

水至100％

生物学实验

体外数据

糖皮质激素受体结合试验

通过评估化合物与Alexa 555荧光标记的地塞米松衍生物竞争的能力测定它们结合糖皮质激素的能力。将化合物溶解并稀释于DMSO中，直接转移到试验板上。将荧光地塞米松和部分纯化的全长糖皮质激素受体连同稳定GR蛋白的缓冲剂组分(包括稳定化肽(Panvera目录号P 2815))一起加到板上，于暗处室温孵育2小时。测量混合物荧光极化信号的减弱来分析荧光配体的置换，从而评估每个化合物的结合。

实施例1、1-A、1-B、2、2-A、2-B、3、3-A、3-B、4、5、5-A、5-B、6、7、7-A、7-B和8～15在本试验中显示糖皮质激素结合的pIC₅₀>7。

糖皮质激素介导的NFkB活性的反式抑制作用

按照先前Ray，K.P.、Farrow，S.、Daly，M.、Talabot，F.和Searle，N.“Induction ofthe E-selectin promoter by interleukin 1 and tumor necresis factor alpha，andinhibition by glucocorticoids”Biochemical Journal(1997)328：707-15所描述的，在NFkB依赖性ELAM启动子远端区域的控制下，将人A549肺上皮细胞用基因工程方法处理，使其含有分泌的胎盘碱性磷酸酶基因。

将化合物溶解并稀释于DMSO中，直接转移到试验板中，以使DMSO的终浓度为0.7％。加入细胞(40K/孔)后，将板孵育1小时，然后加入3ng/ml人重组TNFα。继续孵育16小时后，加入0.7体积试验缓冲液(1mg/ml对硝基苯基磷酸酯(溶于1M二乙醇胺中)、0.28M NaCl、0.5mM MgCl₂)，然后于405nM处测定光密度随时间的变化以测定碱性磷酸酶的活性。构建剂量反应曲线，从该曲线估计pEC₅₀值。

实施例1、1-A、2、2-A、2-B、3、3-A、4、5、5-A、6、7、7-A和8～17在本试验中显示pEC₅₀>8.5。

孕酮受体活性试验

将含CV-1细胞(密度为80％融合)的T225烧瓶用PBS洗涤，用0.25％胰蛋白酶将细胞从瓶上分离下来，用Sysmex KX-21N计数。将细胞用含10％ Hyclone、2mML-谷氨酸和1％ Pen/Strep的DMEM稀释成140个细胞/μl，并用10％ PRb-BacMam和10％ MMTV-BacMam转导。将70ml细胞混悬液分配到含所需浓度化合物的白色Nunc 384孔板的各个孔中。将板于暗处孵育10分钟，然后在Viewlux读板仪上读数。构建剂量反应曲线，从该曲线估计pEC₅₀值。

实施例1-B、2、2-A、2-B、3-B、5-B、6、7、7-A、7-B、8～10、12、14～17在本试验中显示pEC₅₀<8。

在根据其在上述试验中的活性描述各实施例中，将理解，至少一种异构体，例如异构体混合物(如外消旋体)中的一中对映异构体具有所描述的活性。另一对映异构体可能具有类似的活性、较少活性、无活性或在功能性试验中可能具有某些拮抗剂活性。

体内数据

雄性CD大鼠鼻内剂量给予LPS引起中性白细胞增多症

化合物/载体预处理

用异氟烷(5％，2L/min O₂，1L/min NO)麻醉150-200g的雄性CD大鼠，使之垂直固定，用100μl Gilson滴管剂量给予试验化合物或载体(0.2％吐温80盐水溶液)，每鼻孔给予25μl剂量体积(dose volume)。滴管端部插入鼻孔约3mm，滴入给予物质。剂量给药后，将动物置于仰位以待从麻醉中恢复。

LPS攻击方案

给予化合物或载体约30分钟后，将大鼠再次作如上麻醉，然后以同样方式给予磷酸盐缓冲盐水载体(PBS)或10mg/ml脂多糖(LBS)，25μl/鼻孔。

鼻灌洗方案

在PBS/LBS攻击4小时后，用腹腔内给予过量戊巴比妥钠对动物进行淘汰。暴露气管，作一小切口，顺着鼻腔插管。然后用15ml鼻洗液(NAL)(3.72g EDTA和1g牛血清白蛋白，溶于1升PBS中)。

将NAL样本于1300rpm离心分离7分钟，所得细胞沉淀再悬浮于0.5ml NAL液体中，用100μl作FACS分析以确定中性白细胞计数。中性白细胞计数表示为每毫升NAL原体积的数目。

噁唑酮诱导的小鼠耳朵皮肤迟发型超敏反应模型(DTH)

致敏方案

致敏前在所有小鼠(雌性BALB/c 10-14g，Charles River，UK)腹侧先剃毛，使致敏剂与皮肤更好地接触。背景组动物仅施用载体(1份橄榄油、4份丙酮)。在剃毛后的腹侧局部施用50μl2.5％噁唑酮溶液(25mg/ml)。5天后在麻醉(5％异氟烷、2L/min O₂)下用工程测径器测量耳朵的厚度。

化合物剂量方案

在攻击前1小时和攻击后3小时，于麻醉下在动物的右耳上局部给予10μl载体(乙醇)或化合物溶液。

攻击方案

于麻醉下，用0.25％噁唑酮溶液(在1份橄榄油和4份丙酮中，2.5mg/ml，在每耳背面上施用20μl)对动物进行攻击。攻击后24小时，再次测量耳朵的厚度。

从攻击组和化合物处理组的耳朵平均厚度减去背景组动物的耳朵平均厚度，得到由各种处理引起的耳朵厚度的特异性增加。未作处理的左耳指示出受试化合物的全身性活性。

在试验的体内模型系统中，发现1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基l-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺具有类似于或大于丙酸氟替卡松的效力。

贯穿说明书及随附的权利要求，除非上下文另有需要，词语“包含”及其变化，如“包括”和“含有”将理解为暗示包括所述的整数或步骤或整数组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。

本说明书和权利要求构成的本申请可用作其后任何申请的优先权的基础。这样的后续申请可涉及本文描述的任何特征或特征的组合。它们可以是产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，并可通过实施例包括随附的权利要求，且不受限制。

本申请中所述的专利和专利申请均引入本申请作为参考。

Claims

1.式(I)化合物或其生理功能衍生物：

其中：

A¹表示5-氟-2-甲氧基-苯基或5-氟-2-羟基-苯基；

R¹表示-N(R²)C(R³)(R⁴)CONHR⁵或

R²表示氢或甲基；

R⁵表示氢或甲基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A¹表示5-氟-2-甲氧基-苯基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹表示

4.如实施例1～17任一个中所描述的化合物或其生理功能衍生物。

5.一种化合物，它是：

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺(对映异构体A)；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺(对映异构体B)；

其生理功能衍生物。

6.化合物，其为：

7.化合物，其为：

8.化合物，其为：

结晶形式的1-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1H-吲唑-1-基)苯基]羰基}-D-脯氨酰胺或其生理功能衍生物。

9.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，用于人药或兽药。

10.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，用于治疗炎性和/或过敏性疾病。

11.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、COPD、变态反应和/或鼻炎。

12.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，用于治疗鼻炎。

13.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，用于治疗皮肤病患者。

14.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，用于治疗湿疹、银屑病、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症和/或超敏反应患者。

15.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物在制备治疗炎性和/或过敏性疾病患者的药物中的用途。

16.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物在制备治疗类风湿性关节炎、哮喘、变态反应和/或鼻炎患者的药物中的用途。

17.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物在制备治疗鼻炎患者的药物中的用途。

18.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物在制备治疗皮肤病患者的药物中的用途。

19.权利要求1～8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物在制备治疗湿疹、银屑病、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症和/或超敏反应患者的药物中的用途。

20.治疗患有炎性和/或过敏性疾病的人或动物对象的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物。

21.治疗患有类风湿性关节炎、哮喘、COPD、变态反应和/或鼻炎的人或动物对象的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物。

22.治疗患有鼻炎的人或动物对象的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物。

23.治疗患有皮肤疾病的人或动物对象的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物。

24.治疗患有湿疹、银屑病、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症和/或超敏反应的人或动物对象的方法，所述方法包括给予所述人或动物对象有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物。

25.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，如果需要，所述化合物或其生理功能衍生物与一种或多种生理上可接受的稀释剂和/或载体混合。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物适合鼻内递送。

27.药物气雾剂组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，以及作为抛射剂的碳氟化合物或含氢的氯氟烃或其混合物，任选地与表面活性剂和/或助溶剂组合。

28.根据权利要求27所述的药物气雾剂组合物，其中抛射剂选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷及其混合物。

29.根据权利要求25所述的药物组合物，其进一步包含另一种治疗活性剂。

30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述另一种治疗活性剂是β₂-肾上腺素受体激动剂。

31.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，以及PDE4抑制剂。

32.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，以及抗组胺药。

33.一种组合，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物或其生理功能衍生物，以及一种或多种其它治疗活性剂。

34.根据权利要求33所述的组合，其中所述治疗活性剂是β₂-肾上腺素受体激动剂。

35.根据权利要求33所述的组合，其中所述治疗活性剂是PDE4抑制剂。

36.根据权利要求33所述的组合，其中所述治疗活性剂是抗组胺药。

37.权利要求1-8任一项所述式(I)化合物或其生理功能衍生物的制备方法，其包括：

a)将式(II)的羧酸：

其中A¹如权利要求1所定义，与胺HN(R²)C(R³)(R⁴)CONHR⁵或

偶联，其中R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1所定义；或

b)将式(II)的羧酸：

其中A¹如权利要求1所定义，与胺HN(R²)C(R³)(R⁴)CO₂H或D-或L-脯氨酸偶联，然后与R⁵-NH₂二次偶联，其中R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1所定义。

38.式(V)的化合物：

其中P¹是酯保护基。

39.式(X)的化合物：

其中P¹是酯保护基。