MX2007004465A - Derivados de quinolina. - Google Patents

Derivados de quinolina.

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MX2007004465A
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methanone
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MX2007004465A
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Matthias Heinrich Nettekoven
Hans Richter
Susanne Raab
Rosa Maria Rodriguez-Sarmiento
Silvia Gatti Mcarthur
Olivier Roche
Franz Schuler
Cornelia Hertel
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de la formula (I) en donde R??, R2 y A son como se definen en la descripcion y las reivindicaciones, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, asi como las composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y a los metodos para su preparacion. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que son asociadas con la modulacion de los receptores H3.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con los nuevos derivados de quinolina, su fabricación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles e? el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. En particular, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o cicloalquilalquilo inferior, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, REF. s 181287 alcoxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior y halógeno; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o cicloalquilalquilo inferior, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior y halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo; A se selecciona de Al A2 A3 en donde m es 0, 1 ó 2; R3 es alquilo inferior; n es 0, 1 0 2; R7 es alquilo inferior; P es 0, 1 ó 2; q es 0 , 1 ó 2 ; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos en el receptor de histamina 3 (receptor H3) . La histamina (2- (4-imidazolil) etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que está ampliamente distribuida a todo lo largo del cuerpo, por ejemplo, el tracto gastrointestinal (Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 - 242). La histamina regula una variedad de eventos patofisiológicos digestivos como la secreción del ácido gástrico, motilidad intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991,102, pp 179-185), la respuesta vasomotora, respuestas inflamatorias intestinales y reacciones alérgicas (Raithel et al, Int. Arch. Allergy Immunol . 1995, 108, 127-133). En el cerebro de los mamíferos, la histamina es sintetizada en los cuerpos de las células histaminérgicas que son encontradas centralmente en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. De allí, los cuerpos celulares se proyectan hacia diversas regiones cerebrales (Panula et al., Proc. Nati . Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. ?eurol 1988, 273, 283 - 300). De acuerdo al conocimiento actual, la histamina media todas sus acciones en el sistema nervioso central (S?C) y en la periferia a través de cuatro distintos receptores de histamina, los receptores de histamina Hl, H2 , H3 y H4. Los receptores H3 están predominantemente localizados en el S?C. Como un autorreceptor, los receptores H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina a partir de las neuronas histaminérgicas (Arrang et al., ?ature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., ?euroscience 1987, 23, 149-157) . Como los heterorreceptores, los receptores H3 también modulan la liberación de otros neurotransmisores tales como acetilcolina, dopamina, serotonina y norepinefrina entre otros, en el sistema nervioso central y en los órganos periféricos, tales como los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham y Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982,107, 919- 923; Blandina et al. en The Histamine H3 Receptor (Leurs RL y Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, Holanda) . Los receptores H3 son constitutivamente activos, lo que significa que incluso sin la histamina hexógena, el receptor es tónicamente activado. En el caso de un receptor inhibitorio tal como el receptor H3 , esta actividad inherente provoca inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor. Por lo tanto, puede ser importante que un antagonista de H3R pudiera tener actividad agonista inversa para bloquear los efectos exógenos de la histamina y cambiar su receptor de su forma constitutivamente activa (inhibitoria) a un estado neutro. La amplia distribución de los receptores H3 en el SNC de mamífero indica el papel fisiológico de este receptor. Por lo tanto, el potencial terapéutico como un objetivo de desarrollo de un nuevo fármaco en diversas indicaciones ha sido propuesto. La administración de los ligandos de H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales - puede influir los niveles de histamina o la secreción de los neurotransmisores en el cerebro y la periferia y este modo puede ser útil en el tratamiento de diversos trastornos. Tales trastornos incluyen obesidad, (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487,183-197), trastornos cardiovasculares tales como infarto agudo y del miocardio, demencia y trastornos cognoscitivos tales como trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) y enfermedad de Alzheimer, trastornos neurológicos tales como esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Parkinson, y ataques o convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular tal como Morbus Meniere, abuso de drogas o fármacos y enfermedad del movimiento (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11) . Es por lo tanto un objetivo de la presente invención proporcionar antagonistas del receptor H3 , que actúan directamente, selectivos, respectivamente, agonistas inversos. Tales antagonistas /agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. En la presente descripción, el término "alquilo" solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático o saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 16 átomos de carbono, lo más preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada de 1 a 8 átomos de carbono son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los pentilos isoméricos, hexilos isoméricos, heptilos isoméricos o los octilos isoméricos, preferentemente metilo y etilo y más preferentemente metilo. El término "alquenilo inferior" o "alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono" solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 8, preferentemente hasta 6, particularmente preferentemente hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo, son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es el 2-propenilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O- en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado previamente dado. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, preferentemente metoxi y etoxi y lo más preferentemente metoxi . El término "alcoxialquilo inferior" o "alcoxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a los grupos alquilo inferiores como se definieron anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo alcoxi como se definió anteriormente. Entre los grupos alcoxialquilo inferior preferidos están metoximetilo, metoxietilo y etoximetilo, en donde el metoximetilo que es especialmente preferido. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo, con el flúor, cloro, y bromo que son los preferidos . El término "halogenoalquilo inferior" o "halógeno- (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) " se refiere a los grupos alquilo inferior como se definen anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un átomo de halógeno, preferentemente fluoro o cloro, lo más preferentemente fluoro. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo y clorometilo, con el trifluorometilo que es especialmente preferido. El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógeno- (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) " se refiere a los grupos alcoxi inferiores como se definen anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno, del grupo alcoxi inferior es reemplazado por un átomo de halógeno, preferentemente fluoro o cloro, lo más preferentemente fluoro. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y clorometoxi, con el trifluorometoxi que es especialmente preferido. El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi- (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) " se refiere a los grupos alquilo inferiores como se definen anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo hidroxilo. Los ejemplos de grupo hidroxialquilo inferior son hidroximetilo o hidroxietilo . El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" significa un anillo cicloalquilo que contiene 3 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicioheptilo. El anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Especialmente preferido es el ciclopropilo. El término "cicloalquilalquilo inferior" o "(cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) " se refiere a los grupos alquilo inferiores como se definen anteriormente, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno y del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo inferior preferidos son ciclopropilmetilo o ciclopropilmetilo en donde el grupo ciclopropilo está sustituido con alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o alcoxialquilo inferior, preferentemente metoximetilo. El término "heterociclilo" significa un anillo saturado o parcialmente insaturado, monovalente, que incorpora uno, dos o tres heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno o azufre. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se definió en la presente. Los ejemplos de porciones heterociclilo incluyen azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dihidropiridilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, azepinilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo o tetrahidropiranilo. Especialmente preferidos son oxetanilo, piperidilo y morfolinilo. El término "heterocicloalquilo inferior" o "heterociclil- (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) " se refiere a los grupos alquilo inferior como se define anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un grupo heterociclilo como se definió anteriormente. Un ejemplo de un grupo heterocicloalquilo inferior preferido es el 3-fluorooxetan-3-ilo . El término "un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre", se refiere a un anillo N-heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, el cual puede contener opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, tales como 2 , 5-dihidropirrolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o 3 , 6-dihidro-2H-piridinilo . El anillo heterocíclico puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
El término "carbamoilo" se refiere al grupo -C0-NH2. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o los ácidos libres, que no son biológicamente de otro modo indeseables. Las sales son formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferentemente ácido clorhídrico, y los ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden estar preparadas a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina y similares. El compuesto de la fórmula I puede también estar presente en la forma de zuiteriones o anfóteros . Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos de la fórmula I son las sales de clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I pueden también ser solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede ser efectuada en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar por ejemplo, como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye los solvatos fisiológicamente aceptables. Los "isómeros" son los compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de enlace de sus átomos o en el arreglo de sus átomos en el especio. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio son denominados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo, uno del otro y son denominados "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes en el espejo no superponibles son denominados "enantiómeros" o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono enlazado a cuatro sustituyentes no idénticos es denominado un "centro quiral" . En detalle, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general en donde se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o cicloalquilalquilo inferior, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior y halógeno; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o cicloalquilalquilo inferior, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior y halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo; se selecciona de A l A2 A 3 en donde m es 0 , 1 ó 2 ; R3 es alquilo inferior ; n es 0 , 1 ó 2 ; R7 es alquilo inferior; P es 0, 1 ó 2; q es 0 , 1 ó 2 ; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención son aquellos en donde R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del alquilo inferior o halógeno, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior. Los compuestos más preferidos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con alcoxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior o halógeno, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior. Especialmente preferidos son aquellos compuestos de la fórmula I en donde R1 y R2 son alquilo inferior. Otro grupo más de compuestos preferidos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención son aquellos en donde R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo. 1 Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-, 5-, ó 6- ó 7- miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo. Más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula I en donde R y R conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-, 5-, ó 6- ó 7- miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxi inferior, y oxo. Aún más preferidos son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina, piperidina, 2, 5-dihidropirrol, pirrolidina, azepan, piperazina, azetidina, tiomorfolina y 3 , 6-dihidro-2H-piridina, el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxi inferior, y oxo. Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico seleccionado de morfolinilo, tiomorfolinilo, 1, 1-dioxotiomorfolinilo, 3 , 6-dihidro-2H-piridinilo, piperidinilo, 2-metilpiperidinilo, 3-metilpiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4, 4-difluoropiperidinilo, 2,5-dihidropirrolilo, 4-metilpiperidinilo, pirrolidinilo, 2-metilpirrolidinilo, 2-trifluorometilpirrolidinilo, 2-cianopirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo y azetidinilo. Además, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención, en donde A significa Al y en donde m es 0, 1 ó 2 , y R3 es alquilo inferior, son preferidos . Dentro de este grupo, aquellos compuestos de la fórmula I son preferidos, en donde m es 0, lo que significa así que los grupos pirrolidina son preferidos. Un grupo preferido adicional incluye aquellos compuestos de la fórmula I, en donde m es 1, significando de este modo que los grupos piperidina son también preferidos. También preferidos son los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención, en donde A significa A2 y en donde n es 0, 1 ó 2 ; y R4 es alquilo inferior, con aquellos compuestos, en donde n es 0, significando de este modo que los derivados de pirrolidina son más preferidos. Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula I de acuerdo a la presente invención son aquellos en donde A significa A3 en donde p es O, 1 Ó 2, q es O, l ó 2 y R5 es hidrógeno o alquilo inferior. Dentro de este grupo, aquellos compuestos de la fórmula I son preferidos, en donde p es 1, lo que significa que los grupos piperidina son preferidos. Especialmente preferidos son aquellos compuestos de la fórmula I en donde p es 1 y q es 1. Además, los compuestos en donde R5 es hidrógeno, son preferidos. Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes: [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - ( 4-metoxi-piperidin-l-il ) -metanona, (2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, etil-metil-amida del ácido 6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-metil-pirrolidin-l-il) -metanona, ter-butilamida del ácido 6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-metil-piperidin-l-il) -metanona, (4-hidroxi-piperidin-l-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-íl] -(3-metil-piperidin-l-il) -metanona, (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - [6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -naftalen-2-il] -metanona 1:1 clorhidrato, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -tiomorfolin-4-il-metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-trifluorometil-pirrolidin-1-il) -metanona, etil- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, azetidin-1-il- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3-fluoro-oxetan-3-ilmetil) -amida del ácido 6-(l-isopropi1-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, (1-metoximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido 6- (l-iopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [2- ( tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido {6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -morfolin-4-il-metanona, ciclohexil-metil-amida del ácido 6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -quinolin-2-il] -metanona, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, (R) -1- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) - [6- ( l-isopropi1-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, dimetilamida del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico (2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) - [6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, ( [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] - (4-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, etil-metil-amida del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, ( [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -(2 -metil-pirrolidin-1-il) -metanona, ter-butilamida del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin- 3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 6-(l-isopropi1-pirrolidin-3 -iloxi) -quinolin-2-carboxílico, { [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-metil-piperidin-l-il) -metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] - (3-metil-piperidin-l-il) -metanona, isopropil-metil-amida del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3 -iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [6- ( l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -tiomorfolin-4-il-metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-trifluorometil-pirrolidin-1-il) -metanona, etil- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, azetidin-1-il- [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) - [6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3-fluoro-oxetan-3-ilmetil) -amida del ácido 6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, (1-metoximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [2- ( tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il) - [6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -morfolin-4-il] -metanona, (4-metoxi-piperidin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, (4-metil-piperidin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, morfolin-4-il- [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, (2-metil-pirrolidin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico, [6- (3 -piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-il] - (2-trifluorometil-pirrolidin-1-il) -metanona, (2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) - [6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, etil- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico, azetidin-1-il- [6- ( 3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, (4 , 4-difluoro-piperidin-1-il) - {6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, ciclohexil-metil-amida del ácido 6- (3-piperidin-l-il-propoxi ) -quinolin-2-carboxílico, (1-metoximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido 6-(3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico, (3-fluoro-oxetan-3-ilmetil) -amida del ácido 6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico, [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 6- (3-piperidin-l-i1-propoxi) -quinolin-2 -carboxílico, (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 6- (3-piperidin-1-il-propoxi ) -quinolin-2-carboxílico, (2-metil-piperidin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, (R) -1- [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, (4-metil-piperidin-l-il) -{6- [2- (1-metil-pirrolidin- 2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -metanona, {6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -pirrolidin-1-il-metanona, (R) -l-{6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carbonil} -pirrolidin-2-carbonitrilo, (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) - {6- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -metanona, (4-metoxi-piperidin-l-il) -{6- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -metanona, {6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2- il} -morfolin-4-il-metanona, azetidin-l-il-{6- [ 2 - (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -metanona, [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carboxílico (3-fluoro-oxetan-3-ilmetil) -amida del ácido 6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carboxílico, (2-metil-pirrolidin-l-il)-{6-[2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -metanona, (S) -1- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin- 2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, (4-hidroximetil-piperidin-l-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, isobutil-amida del ácido 6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, ciclohexil-metil-amida del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3 -iloxi) -quinolin-2-carboxílico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Particularmente, los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes: [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -(4-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, [6- (l-isopropil-piperidín-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-metil-pirrolidin-l-il) -metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-trifluorometil-?irrolidin-1-il) -metanona, azetidin-1-il- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3-fluoro-oxetan-3-ilmetil) -amida del ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, (1-metoximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido 6- ( l-isopropi1-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, (R) -1- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, azetidin-1-il- [6- (3-piperidin-1-il-propoxi ) -quinolin-2-il] -metanona, (R) -1- [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, (S) -1- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I individualmente constituyen modalidades preferidas de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales por adición de ácido con ácidos tales como los ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartrato, y metansulfonato. Son preferidas las sales de clorhidrato. También los solvatos e hidratos de los compuestos de la fórmula I y sus sales forman parte de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden ser obtenidas por ejemplo, mediante la resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con adsorbentes quirales o eluyentes) . La invención abarca todas estas formas . Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I en esta invención, pueden se derivatizados en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de realizar la retroconversión al compuesto progenitor in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles que son capaces de producir compuestos progenitores de la fórmula general I in vivo, están también dentro del alcance de esta invención. Un aspecto adicional de la presente invención es el proceso para la fabricación de los compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente, cuyo proceso comprende: la reacción de un compuesto de la fórmula II: p en donde R es alquilo inferior, con un alcohol de la fórmula III HO-A III en donde A es como se definió anteriormente en la presente, en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto diazo para obtener un compuesto de la fórmula IV IV y convirtiendo el éster de la fórmula IV al ácido de la fórmula V V bajo condiciones acidas o básicas, y acoplando el compuesto de la fórmula V con una amina de la fórmula VI H-NR^2 VI en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente, con la ayuda de un agente de acoplamiento bajo condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula I I en donde A, R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente, y si se desea, la conversión del coitpuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable. Los agentes de acoplamiento para la reacción de los compuestos de la fórmula V con aminas de la fórmula IV son por ejemplo, N,N' -carbonildiimidazol (CDl), N,N'-diciciohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de l-(3-<±Lmetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-lH-l,2, 3-triazolo[4, 5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1,2, 3-benzotriazol (HOBT), o tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU) . Con más detalle, los compuestos de la fórmula I pueden ser fabricados mediante los métodos dados en seguida, mediante los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individual son conocidas por una persona experta en la técnica. Los materiales iniciales son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados mediante métodos análogos a los métodos dados más adelante, mediante los métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o mediante los métodos conocidos en la técnica.
Esquema de reacción 1 lll Los compuestos de la fórmula II pueden ser fabricados comenzando a partir de la 6-metoxi-quinolina (1) comercialmente disponible, que puede ser convertida al N-óxido 2 mediante reacción con peróxido de hidrógeno y un solvente como ácido acético bajo condiciones de reflujo. El 6-metoxi-quinolin-l-óxido se hace reaccionar con cianuro de plata y cloruro de benzoilo para obtener el 6-metoxi-quinolin-2-carbonitrilo-3 vía una modificación de la reacción de Reisset (Ber., 38, 1610 (1905). La hidrólisis del grupo ciano puede ser efectuada mediante el empleo de un medio ácido o básico. Se encuentra que es conveniente utilizar una base como hidróxido de sodio y después del tratamiento ácido de la mezcla se obtiene el ácido 6-metoxi-quinolin-2-carboxílico 4 correspondiente. La eliminación del grupo metilo con un ácido como el ácido bromhídrico al 48% en agua da el ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico (5). El ácido puede ser esterificado con un alcohol tal como etanol y un ácido como el ácido sulfúrico para producir el éster del ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico II, por ejemplo el éster etílico del ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico (Ha) . La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede ser llevada a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención son mostradas en el siguiente esquema de reacción.
Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos tienen la significancia dada anteriormente, a no ser que se indique lo contrario.
Esquema de reacción 2 VI Los compuestos de la fórmula general I pueden ser preparados de acuerdo al Esquema de reacción 2 como sigue: a) La síntesis de los éteres son ampliamente descritos en la literatura y los procedimientos son conocidos por aquellos expertos en la materia. (Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, 1999) . La transformación puede ser efectuada mediante el empleo de condiciones de reacción que son comúnmente utilizadas en la denominada ^reacción de Mi tsunobu " la cual es conocida por aquellos expertos en la técnica y ampliamente descrita (Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (John Wiley & Sons, New York, 1992,42, 335-656), Se encuentra que es conveniente acoplar un éster de la fórmula II con alcoholes de la fórmula III (ya sea comercialmente disponibles o accesibles mediante métodos descritos en las referencias o por métodos conocidos en la técnica; como sea apropiado) bajo condiciones que emplean una fosfina como una trialquilfosfina tal como tributilfosfina ((n-Bu)3,P), trifenilfosfina (Ph3P) y similares, y un compuesto diazo como el azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (opcionalmente enlazado a un polímero) , tetrametil-azodicarboxamida y similares, en un solvente comúnmente utilizado en tales transformaciones como el tetrahidrofurano (THF) , tolueno, diclorometano y similares. No existe restricción particular sobre la naturaleza del solvente que vaya a ser empleado, con la condición de que éste no tenga efecto adverso sobre la reacción o reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierto grado. La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es típica para la invención. Se encuentra que es conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de 0.5 horas a varios días será usualmente suficiente para producir los compuestos de la fórmula IV. b) Las hidrólisis de los esteres son ampliamente descritas en la literatura y los procedimientos son conocidos por aquellos expertos en la técnica (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones ver por ejemplo:), la transformación puede ser efectuada mediante el empleo de medio ácido a básico. Se encuentra que es conveniente utilizar condiciones acidas empleando un ácido como HCl y un solvente como el dioxano, THF y similares. No existe restricción particular sobre la naturaleza del solvente que vaya a ser empleado, con la condición de que éste no tenga efecto adverso de la reacción o los reactivos involucrados, y que pueda disolver los reactivos al menos en cierto grado. La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperatura y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se encuentra que es conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de 0.5 horas a varios días será usualmente suficiente para producir los compuestos del título VI. El acoplamiento de los ácidos carboxílicos con aminas es ampliamente descrito en la literatura y los procedimientos son conocidos por aquellos expertos en la materia (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations , 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, 1999). Los ácidos 6-alcoxi-quinolin-2-carboxílicos de la fórmula IV pueden ser convenientemente transformados a la amida respectiva a través del acoplamiento con una amina V (ya sea comercialmente disponible o accesible mediante los métodos descritos en las referencias o mediante métodos conocidos en la técnica, como sea apropiado) mediante el uso de agentes de acoplamiento. Por ejemplo, los agentes de acoplamiento como N,N' -carbonildiimidazol (CDl), N,N' -diciciohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCl), hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) metilen] -1H-1,2, 3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-1, 2, 3-benzotriazol (HOBT), o tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU) y similares, pueden igualmente ser empleados para efectuar tal transformación. Se encuentra que es convenientemente llevar a cabo la reacción en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) y en presencia de una base. No existe restricción particular sobre la naturaleza del solvente que va a ser empleado, con la condición de que éste no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierto grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: DMF, diclorometano (DCM), dioxano, THF, y similares. No existe restricción particular sobre la naturaleza de la base utilizada en esta etapa, y cualquier base común es utilizada en este tipo de reacciones puede ser igualmente empleada aquí. Los ejemplos de tales bases incluyen trietilamina, y diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Se encuentra que es convenientemente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de 0.5 horas a varios días será usualmente suficiente para producir derivados de amida de la fórmula I. Como se describió previamente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores de H3. Los ejemplos de tales enfermedades son la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X) , enfermedades neurológicas incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada a la edad, deterioro cognoscitivo leve, déficit cognoscitivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, enfermedad del movimiento y trastornos del sueño incluyendo narcolepsia, y otras enfermedades incluyendo asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. El uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de la obesidad, es preferido. La invención también se refiere por lo tanto a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a los compuestos como se definen anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. Los ejemplos de tales enfermedades son la obesidad, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedades neurológicas que incluyen enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada a la edad, deterioro cognoscitivo leve, déficit cognoscitivo, trastorno de hiperactividad, déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, enfermedad del movimiento y trastornos del sueño incluyendo narcolepsia y otras enfermedades incluyendo asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. Los ejemplos de tales enfermedades son la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X) , enfermedades neurológicas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada a la edad, deterioro cognoscitivo leve, déficit cognoscitivo, trastorno con hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, enfermedad del movimiento y trastornos del sueño incluyendo narcolepsia y otras enfermedades incluyendo asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. Un método para el tratamiento y/o prevención de la obesidad es preferido. La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I como se define anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores de H3. Los ejemplos de tales enfermedades son la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X) , enfermedades neurológicas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada a la edad, deterioro cognoscitivo leve, déficit cognoscitivo, trastorno con hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, enfermedad del movimiento y trastornos del sueño incluyendo narcolepsia y otras enfermedades incluyendo asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. Un método para el tratamiento y/o prevención de la obesidad es preferido. Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I como se define anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. Los ejemplos de tales enfermedades son la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada a la edad, deterioro cognoscitivo leve, déficit cognoscitivo, trastorno con hiperactividad con déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, enfermedad del movimiento y trastornos del sueño incluyendo narcolepsia y otras enfermedades incluyendo asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. El uso de los compuestos de la fórmula I son como se definieron anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de la obesidad es preferido. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de la histamina 3 (H3R) . La siguiente prueba fue llevada con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I).
Ensayo de enlace con 3H- (R) a-metilhistamina Fueron realizados experimentos de enlace de saturación utilizando las membranas HR3-CHO preparadas como se describe en Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218. Una cantidad apropiada de la membrana (60 a 80 µg de proteína/pozo) se incubó con concentraciones cada vez mayores de di-clorhidrato de 3H(R) a-Metilhistamina (0.10 a 10 nM) . El enlace no específico fue determinado utilizando un exceso de 200 veces del dibromhidrato de (R) a-metilhistamina (concentración final de 500 nM) . La incubación fue llevada a cabo a temperatura ambiente (en placas de pozo profundo con agitación por tres horas) . El volumen final en cada pozo fue de 250 µl . La incubación fue seguida por la filtración rápida sobre filtros sobre GF/B (pre-humedecidos con 100 µl de PEÍ al 0.5% en Tris 50 mM agitando sobre 200 rpm por dos horas) . La filtración fue realizada utilizando un cosechador de células y las placas de filtro fueron luego lavadas cinco veces con amortiguador de lavado inflado con hielo, que contenía cloruro de sodio 0.5 M. Después de la cosecha, las placas fueron secadas a 55 SC por 60 minutos, luego se agregó el fluido de cintilación (Microscint 40, 40 microlitros en cada pozo) y la cantidad de radioactividad sobre el filtro fue determinada en el contador top-counter Packard después de agitar las placas por dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente . Amortiguador de enlace: Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y cloruro de magnesio hexahidratado 5 mM, 7.4. Amortiguador de lavado: Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y cloruro de magnesio hexahidratado 5 mM y cloruro de sodio 0.5 M, pH 7.4. Medición indirecta de la afinidad de los agonistas inversos de H3R: doce concentraciones en incremento (en el intervalo de 10 µM hasta 0.3 nM) de los compuestos seleccionados fueron siempre probadas en los experimentos de enlace de competencia utilizando la membrana de la línea celular humana H3R-CH0. Una cantidad apropiada de proteína, por ejemplo aproximadamente 500 cpm de enlace de RAMH a Kd, se incubaron por 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 250 µl en placas de 96 pozos en presencia de 3H(R)a-metilhistamina (concentración final de 1 nM = Kd) . El enlace no específico fue determinado utilizando un exceso de 200 veces del dibromhidrato de 3H(R)a-metilhistamina frío. Todos los compuestos fueron probados a una concentración simple por duplicado. Los compuestos que mostraron una inhibición de [3H]-RAMH por más de 50%, fueron probados nuevamente para la determinar la IC50 en el experimento de dilución en serie. Las Ki ' s fueron calculadas a partir de la IC50 con base en la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108) . Los compuestos de la presente invención muestran valores de Ki dentro del intervalo de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 1000 nM, preferentemente de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 100 nM, y más preferentemente de aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 30 nM. La siguiente tabla muestra los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención. La siguiente tabla muestra los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Estos pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina suave y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo, en la forma de ungüento, cremas o aceites . La producción de las preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera que será familiar para cualquier persona experta en la técnica al poner los compuestos descritos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables en una forma de administración galénica junto con materiales portadores adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, sólidos o líquidos, y si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales portadores adecuados no son únicamente materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. De este modo, por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz, o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden ser utilizados como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas, y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para las cápsulas de gelatina dura son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no obstante, no son requeridos portadores en el caso de las cápsulas de gelatina suave) . Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales portadores adecuados para las soluciones de inyección, son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para los supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, grasas o polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales portadores adecuados para las preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos se i-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles, y derivados de celulosa. Los estabilizadores usuales, conservadores, agentes humectantes y emulsificantes, agentes mejoradores de la consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizadores, colorantes y agentes de enmascaramiento y anti-oxidantes, entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos . La dosis de los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de límites amplios, dependiendo de la enfermedad que va a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos entra en consideración una dosis diaria de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg. Dependiendo de la dosis, es conveniente administrar la dosis diaria en varias unidades de dosis . Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen aproximadamente 0.1-500 mg, preferentemente 0.5-100 mg de un compuesto de la fórmula (I) . Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle. No obstante, no se pretende que éstos limiten el alcance de ninguna manera.
Ejemplos Intermediario 1 Éster etílico del ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico a) 1-óxido de 6-metoxi-quinolina La 6-metoxi-quinolina (15 g, 0.094 mol) fue disuelta en 97 ml de ácido acético y tratada con 37 ml de peróxido de hidrógeno. La mezcla se agitó a 100°C por 2 horas. Después de la evaporación hasta sequedad, se agregan 100 ml de agua al residuo hasta que apareció un precipitado. La filtración y el lavado con agua dieron un precipitado amarillo que se secó a vacío para producir 13.5 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro. (82%) . S (m/e) : 176.3 (M+H)+. b) 6-metoxi-quinolin-2-carbonitrilo El 6-metoxi-quinolin-l-óxido (13.48 g, 0.076 mol) en 30 ml de cloroformo fue tratado con 3.87 g (0.028 mol) de cloruro de bencilo y 3.65 g (0.027 mol) de cianuro de plata. La mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente y se agitó a reflujo por 14 horas adicionales. Después de la evaporación del solvente hasta la mitad del volumen, la mezcla fue enfriada a 02C y apareció un precipitado de la sal de plata. La mezcla fue filtrada y la solución se concentró y el residuo sólido se lavó en éter dietílico y se secó a vacío para producir 11 g (82%) del compuesto del título como un sólido café claro. MS (m/e)= 185.3 (M+H)+. c) ácido 6-metoxi-quinolin-2-carboxílico El 6-metoxi-quinolin-2-carbonitrilo (9.3 g, 0.050 mol) en 96 ml de metanol se trató con 240 ml de hidróxido de sodio al 20% y la mezcla se calentó a 120aC en un tubo sellado toda la noche. Después del enfriamiento a 02C, apareció un precipitado. La mezcla se filtró para obtener una sal de sodio que fue suspendida en agua. Se agregó HCl al 25% hasta pH 3-4, para obtener el ácido como un precipitado que se filtró y se secó a vacío. El licor madre de la primera filtración fue acidificado con HCl al 25% hasta pH 3-4 hasta que apareció un precipitado. El precipitado fue filtrado y el sólido fue lavado en agua y secado a vacío para producir 9.6 g (86%) del compuesto del título como un sólido café claro MS (m/e)= 204 (M+ H)+. d) ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico El ácido 6-metoxi-quinolin-2-carboxílico (4 g, 0.019 mol) fue suspendido en ácido bromhídrico al 48% en 80 ml de agua y la mezcla se calentó a 125 aC toda la noche. Después de enfriar a 0aC se agregó hidróxido de amonio hasta que el pH fue de 6-7, seguido por la adición de HCl hasta que el pH fue de 3.4 y el compuesto precipitó. El sólido fue filtrado, lavado con agua y secado a vacío para producir 3.5 g (9.0185 mol, 97% del teórico) del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (m/e)= 190.1 (M+H)+. e) éster etílico del ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico El ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico (2.3 g, 0.012 mol) se disolvió en 150 ml de etanol absoluto. Se agregó ácido sulfúrico (0.550 ml, 0.0096 mol) y la mezcla se calentó a reflujo por 16 horas. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, el etanol se evaporó y se agregaron 60 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua fría. El pH se ajustó a 7 con carbonato ácido de sodio sólido. La extracción y la concentración de la fase orgánica dio el producto del título como un sólido amarillo claro que se utilizó para los siguientes pasos sin purificación. (2.1 g, 81% del teórico). MS (m/e)= 218.4 (M+ H)+.
Intermediario 2 Ácido (6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato a) éster etílico del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico Una mezcla de 1 g (0.0046 mol) del éster etílico del ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico, 2.4 g (0.0092 mol) de trifenilfosfina (Fluka), 2.4 g (0.0092 mol) de 1-isopropil-piperidin-4-ol y 1.6 ml (0.0092 mol) de azadicarboxilato de di-ter-butilo al 40% en tolueno en 100 ml de THF, se agitó por un periodo prolongado de tiempo a 35 aC. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice y se lavó con 30 ml de THF. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de DCM/metanol 98/2. Las fracciones del producto fueron evaporadas y el residuo se trituró con éter dietílico para producir, después del secado a vacío, 1.3 g (83%) del compuesto del título como un sólido blanco MS (m/e): 343.3 (M+H)+. b) ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico 1 : 1 clorhidrato El éster etílico del ácido 6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico (1.1 g, 0.0033 mol) se disolvió en 25 ml de dioxano. Se agregó HCl al 37% (2.06 ml, 0.066 mol) y la mezcla se agitó a 85°C por 16 horas. El dioxano se evaporó y se utilizaron 3 porciones de 15 ml de tolueno para eliminar el agua remanente mediante destilación azeotrópica. Después de la evaporación del tolueno, el compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo después del secado a vacío (1.3 g, 100% del teórico). MS (m/e)= 315.2 (M+ H)+.
Intermediario 3 Ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato a) éster etílico del ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico Una mezcla de 0.960 g (0.0044 mol) del éster etílico del ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico, 2.32 g (0.0088 mmol) de trifenilfosfina (Fluka), 0.739 g (0.0057 mmol) de l-isopropil-3-pirrolidinol y 1.61 ml (0.0088 mmol) de azadicarboxilato de di-ter-butilo 40% en tolueno en 100 ml de THF, se agitó por un periodo prolongado de tiempo a 35aC. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice y se lavó con 30 ml de THF. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de DCM/metanol 98/2. Las fracciones del producto fueron evaporadas y el residuo fue triturado con éter dietílico para producir, después del secado a vacío, 1.35 g (94%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (m/e): 329.3 (M+ H)+. b) ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico ácido 1:1 clorhidrato El éster etílico del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi ) -quinolin-2-carboxílico (0.5 g, 0.002 mol) se disolvió en 20 ml dioxano. Se agregó HCl al 37% (0.94 ml, 0.03 mol) y la mezcla se agitó a 85°C por 16 horas. El dioxano se evaporó y se utilizó tolueno (3 x 15 ml) para eliminar el agua remanente mediante destilación azeotrópica. Después de la evaporación del tolueno el compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo después del secado a vacío, (0.570 g, 100 % del teórico). MS (m/e) = 301.2 (M+ H)+.
Intermediario 4 Ácido 6- (3-Piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato a) éster etílico del ácido 6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico Una mezcla de 0.400 g (0.002 mol) del éster etílico del ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxílico, 0.966 g (0.004 mmol) de trifenilfosfina (Fluka), 0.396 g (0.003 mmol) de 3-piperidin-1-il-propan-l-ol y 0.68 ml (0.004 mmol) de azadicarboxilato de di-ter-butilo al 40% en tolueno, en 40 ml THF, se agitó por un periodo prolongado de tiempo a 35°C. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice y se lavó con 30 ml THF. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de DCM/metanol /hidróxido de amonio desde 97/3/0.5 hasta 90/10/0.5. Las fracciones de producto fueron evaporadas y el residuo fue triturado con éter dietílico para producir, después del secado a vacío, 0.600 g (93%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (m/e): 343.3 (M+H)+. b) ácido 6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato El éster etílico del ácido 6- ( 3-?iperidin-l-il-propoxi ) -quinolin-2-carboxílico (0.6 g, 0.002 mol) se disolvió en 20 ml de dioxano. Se agregó HCl al 37% (1.08 ml , 0.035 mol) y la mezcla se agitó a 85°C por 16 horas. El dioxano se evaporó y se utilizó tolueno (3 x 10 ml ) para eliminar el agua remanente mediante destilación azeotrópica. Después de la evaporación del tolueno el compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo después del secado a vacío, (0.592 g, 96% del teórico) . MS (m/e) = 315.3 (M+ H) + .
Intermediario 5 Ácido 6- [2- ( l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato a) éster etílico del ácido 6- [2- ( l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carboxílico Una mezcla de 0.400 g (0.002 mol) del éster etílico del ácido 6-hidroxi-quinolin-2-carboxí lico , 0.966 g (0.004 mmol) de trifenilfosfina (Fluka), 0.396 g (0.003 mmol) del l-metil-2-pirrolidinetanol y 0.68 ml (0.004 mmol) azadicarboxilato de di-ter-butilo al 40% en tolueno en 40 ml THF, se agitó por un periodo prolongado de tiempo a 35°C. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice y se lavó con 30 ml THF. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de DCM/metanol /hidróxido de amonio desde 97/3/0.5 hasta 90/10/0.5. Las fracciones de producto fueron evaporadas y el residuo fue triturado con éter dietílico para producir, después del secado a vacío, 0.317 g (53%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (m/e): 329.2 (M+H)+. b) ácido 6- [2- ( l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi ] quinolin-2-carboxí lico 1:1 clorhidrato El éster etílico del ácido 6- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carboxílico (0.310 g, 0.001 mol) se disolvió en 10 ml de dioxano. Se agregó HCl al 37% (0.580 ml, 0.019 mol) y la mezcla se agitó a 85°C por 16 horas. El dioxano se evaporó y el tolueno (3 x 10 ml) se utilizó para eliminar el agua remanente mediante destilación azeotrópica. Después de la evaporación del tolueno el compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo después del secado a vacío, (0.395g, 96% del teórico). MS (m/e)= 301.3 (M+H)+.
Ej emplo 1 ( 2 , 5-dihidro-pirrol-l-il ) - [ 6- ( l-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -quinolin-2-il ] -metanona El ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato (30 mg, 0.086 mmol, ver intermediario 2) fue disuelto en DMF (0.300 ml) . Se agregó 1, 1' -carbonildiimidazol (17 mg, 0.10 mmol) y la mezcla se agitó por media hora. Se agregó 4-metoxi-piperidina (6 mg, 0.014 mmol) y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se diluyó con 0.4 ml de metanol y se sometió a purificación por HPLC preparativa sobre material de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua/trietilamina. Las fracciones del producto fueron evaporadas hasta sequedad para producir 4.7 mg (14%) del compuesto del título como un sólido café claro MS (m/e): 412.4 (MH+, 100%). De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1, los derivados adicionales han sido sintetizados a partir del ácido 6- (l-isopropi1-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico 1 : 1 clorhidrato y las aminas respectivas . Los resultados se muestran en la tabla 1 y comprenden los ejemplos 2 al 26.
Tabla 1 1 Ejemplo 27 (2, 5-dihidro-pirrol-l-il) - [6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2 -il ] metanona De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1, la ( 2 , 5-dihidro-pirrol-l-il ) - [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona fue sintetizada a partir del ácido 6-(l-i sopropil -pirrol idin- 3 -iloxi ) -quinolin-2 -carboxílico 1:1 clorhidrato (intermediario 3) y 2 , 5-dihidropirrol (comercialmente disponible) . El compuesto del título fue producido con un rendimiento del 18% (5.7 mg ) como un sólido blanquecino. MS (m/e) : 352.5 (MH+, 100%) . En consecuencia, han sido sintetizados los derivados adicionales a partir del ácido 6-(l-i sopropi 1 -pirrolidin- 3 -iloxi ) -quinolin- 2 -carboxí lico 1:1 clorhidrato y las aminas respectivas. Los resultados se muestran en la tabla 2 y comprenden los Ejemplos 28 al 46.
Tabla 2 Ejemplo 47 (4-metoxi-piperidin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) - quinolin-2-il] -metanona De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1, la (4-metoxi-piperidin-l-il) - [6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona fue sintetizada a partir del ácido 6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato (intermediario 4) y la 4-metoxi-piperidina (comercialmente disponible) . El compuesto del título fue producido con un rendimiento del 22% (7.8 mg) como un sólido blanquecino. MS (m/e): 412.4 (MH+, 100%) . En consecuencia, han sido sintetizados derivados adicionales a partir del ácido 6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato y las aminas respectivas . Los resultados se muestran en la Tabla 3 y comprenden los Ejemplos 48 al 66.
Tabla 3 Ejemplo 67 (4-metil-piperidin-l-il) -{6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) - etoxi] -quinolin-2-il} -metanona De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1, la (4-metil-piperidin-l-il) - { 6- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -metanona fue sintetizada a partir del ácido 6- [ 2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato (intermediario 5) y de la 4-metil-piperidina (comercialmente disponible) . El compuesto del título fue producido con un rendimiento del 13% (4.2 mg) como un sólido blanco. MS (m/e): 382.4 (MH+, 100%) . De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 67 los derivados adicionales han sido sintetizados a partir del ácido 6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato y las aminas respectivas. Los resultados se muestran en la Tabla 4 y comprenden los Ejemplos 68 al 76.
Tabla 4 Ejemplo 77 (S) -1- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2- carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1, el (S) -1- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo fue sintetizado a partir del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato, (S)-cianopirrolidina (comercialmente disponible) y el tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il) -N, N, N J N ' -tetrametiluronio en vez del 1, 1 ' -carbonil-diimidazol . El compuesto del título fue producido con un rendimiento del 45% (50 mg) como una espuma incolora. MS (m/e) : 392.9 (M) .
Ejemplo 78 [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (4-metil- piperidin-1-il]metanona De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -quinolin-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona fue sintetizada a partir del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato, 4-metilpiperidina (comercialmente disponible) y 1, 1 ' -carbonildiimidazol . MS (m/e): 396.6 (M+H).
Ejemplo 79 (4-hidroximetil-piperidin-l-il) - [6- (l-isopropil-piperidin-4- iloxi) -quinolin-2-il-metanona De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1, (4-hidroximetil-piperidin-l-il) - [6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona fue sintetizada a partir del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato, 4-hidroximetil piperidina (comercialmente disponible) y 1, 1 ' -carbonildiimidazol. MS (m/e): 412.5 (M+H).
Ejemplo 80 Isobutil-amida del ácido (6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - quinolin-2-carboxílico De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1, isobutil-amida del ácido (6-{l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico fue sintetizada a partir del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato, isobutilamina (comercialmente disponible) y 1, 1 ' -carbonil-diimidazol . (m/e) : 370.6 (M+H) .
Ejemplo 81 Ciclohexil-metil-amida del ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3- iloxi) -quinolin-2-carboxílico De acuerdo al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 27, del ciclohexil-metil-amida del ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico fue sintetizada a partir del ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico 1:1 clorhidrato (intermediario 3), N-metilciclohexilamina (comercialmente disponible) y 1, 1' -carbonil-diimidazol. MS (m/e): 396.4 (M+H).
Ejemplo A Tabletas recubiertas con película que contenían los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional : Ingredientes Por tableta Núcleo : Compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón de sodio 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Recubrimiento de película: Hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (Amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo es tamizado y mezclado con la celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado es mezclado con glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio y comprimido para producir los núcleos de 120 a 350 mg, respectivamente. Los núcleos son laqueados con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de película anteriormente mencionada.
Ejemplo B Cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional : Ingredientes Por cápsula Compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes son tamizados y mezclados y llenados dentro de cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Carbonato de sodio para obtener un pH final de 7 Agua para soluciones de inyección agregar 1.0 ml Ejemplo D Cápsulas de gelatina suave que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricadas de una manera convencional : Contenidos de la cápsula Compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de frijol de soya hidrogenado 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de frijol de soya 110.0 mg Peso de los contenidos de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (material seca) Dióxido de titanio 0. mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en un fundido caliente de los otros ingredientes y la mezcla se llena dentro de cápsulas de gelatina suave del tamaño apropiado.
Las cápsulas de gelatina suave rellenas son tratadas de acuerdo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E Sacos que contienen los siguientes ingredientes pueden ser fabricados de una manera convencional : Compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg El ingrediente activo es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y granulada con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con el estearato de magnesio y los aditivos saborizantes, y se llena dentro de sacos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Los compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o cicloalquilalquilo inferior, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior y halógeno; se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o cicloalquilalquilo inferior, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior y alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior y halógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo; A se selecciona de
Al A2 A3 en donde m es 0 , 1 ó 2 ; R3 es alquilo inferior; n es 0, 1 0 2; R7 es alquilo inferior; P es 0, 1 ó 2; q es 0 , 1 ó 2 ; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Los compuestos de la fórmula I conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior o alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo de heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados del alquilo inferior o halógeno, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
3. Los compuestos de la fórmula I conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquilalquilo inferior, en donde el anillo del cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con alcoxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, y heterocicloalquilo inferior en donde el anillo de heterociclilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo inferior o halógeno, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 y R2 son alquilo inferior.
5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo.
6. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-, 5-, ó 6- ó 7- miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxi inferior, y oxo, fenilo.
7. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina, piperidina, 2,5-dihidropirrol , pirrolidina, azepan, piperazina, azetidina, tiomorfolina y 3 , 6-dihidro-2H-piridina, el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxi inferior, y oxo.
8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterocíclico seleccionado de morfolinilo, tiomorfolinilo, 1, 1-dioxotiomorfolinilo, 3,6-dihidro-2H-piridinilo, piperidinilo, 2-metilpiperidinilo, 3-metilpiperídinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4,4-difluoropiperidinilo, 2, 5-dihidropirrolilo, 4-metilpiperidinilo, pirrolidinilo, 2-metilpirrolidinilo, 2-trifluorometilpirrolidinilo, 2-cianopirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo y azetidinilo.
9. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque A significa Al t en donde m es 0, 1 ó 2 , y R3 es alquilo inferior.
10. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque m es 0.
11. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque m es 1.
12. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque A significa A2 en donde n es 0, 1 ó 2 , y R4 es alquilo inferior.
13. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque n es 0.
14. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque A significa A3 en donde p es O, 1 Ó 2, q es O, 1 Ó 2, y R5 es hidrógeno o alquilo inferior.
15. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque p es 1.
16. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizados porque R5 es hidrógeno .
17. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se selecciona del grupo que consiste de [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, (2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, etil-metil-amida del ácido 6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-metil-pirrolidin-l-il) -metanona, ter-butilamida del ácido 6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-metil-piperidin-l-il ) -metanona, (4-hidroxi-piperidin-l-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -(3-metil-piperidin-l-il) -metanona, (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - [6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -naftalen-2-il] -metanona 1:1 clorhidrato, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -tiomorfolin-4-il-metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il) -metanona, etil- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 6-(l- isopropil-piperidin-4-iloxi ) -quinolin-2-carboxílico, azetidin-1-il- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3-fluoro-oxetan-3-ilmetil) -amida del ácido 6-(l-isopropi1-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, (1-metoximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido 6- (l-iopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido {6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -morfolin-4-il-metanona, ciclohexil-metil-amida del ácido 6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -quinolin-2-carboxílico, (4 , 4-difluoro-piperidin-1-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -pirrolidin-l-i1-metanona, (R) -1- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, (1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -quinolin-2-il] -metanona, dimetilamida del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico (2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) - [6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, ( [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] - (4-metoxi-piperidin-l-il) -metanona, etil-metil-amida del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi ) -quinolin-2-carboxílico, ( [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-metil-pirrolidin-l-il) -metanona, ter-butilamida del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 6-(l-isopropil-pirrolidin-3 -iloxi) -quinolin-2-carboxílico, { [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-metil-piperidin-l-il) -metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -(3-metil-piperidin-l-il) -metanona, isopropil-metil-amida del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -tiomorfolin-4-il-metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] - (2-trifluorometil-pirrolidin-1-il) -metanona, etil- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, azetidin-1-il- [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) - [6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3-fluoro-oxetan-3-ilmetil) -amida del ácido 6-(l-isopropi1-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, (1-metoximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, (4 , 4-difluoro-piperidin-1-il) - [6- ( l-isopropi1-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, [6- (l-isopropi1-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -morfolin-4-il] -metanona, (4-metoxi-piperidin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, (4-metil-piperidin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, morfolin-4-il- [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, (2-metil-pirrolidin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico, [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] - (2-trifluorometil-pirrolidin-1-il) -metanona, (2, 5-dihidro-pirrol-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, etil- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 6- (3-piperidin-1-il-propoxi ) -quinolin-2-carboxílico, azetidin-1-il- [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il) -{6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, ciclohexil-metil-amida del ácido 6- (3-piperidin-l-il-propoxi ) -quinolin-2-carboxílico, (1-metoximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido 6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico, (3-fluoro-oxetan-3-ilmetil) -amida del ácido 6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico, [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico, ( tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -quinolin-2-carboxílico, (2-metil-piperidin-l-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, (R) -1- [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi ) -quinolin-2-il] -metanona, (4-metil-piperidin-l-il) -{6- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -metanona, {6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -pirrolidin-1-il-metanona, (R) -l-{6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carbonil} -pirrolidin-2-carbonitrilo, (1 , l-dioxo-tiomorfolin-4-il) - {6- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -metanona, (4-metoxi-piperidin-l-il) -{6- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -metanona, {6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -morfolin-4-il-metanona, azetidin-l-il-{6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il} -metanona, [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -amida del ácido 6-[2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carboxílico (3-fluoro-oxetan-3-ilmetil) -amida del ácido 6- [2-(l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-carboxílico, (2-metil-pirrolidin-l-il) -{6- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -quinolin-2-il) -metanona, (S) -1- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il) -metanona, (4-hidroximetil-piperidin-l-il) - [6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -quinolin-2-il] -metanona, isobutil-amida del ácido 6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, ciclohexil-metil-amida del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se selecciona del grupo que consiste de [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -( 4-metoxi-piperidin-1-i1 ) -metanona, [6- (l-isopropil-piperidín-4-iloxi) -quinolin-2-il] -(2-metil-pirrolidin-l-il) -metanona, [6- ( 1-isopropi1-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -(2-trifluorometi1-pirrolidin-1-il) -metanona, azetidin-1-il- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -metanona, (3-fluoro-oxetan-3-ilmetil) -amida del ácido 6-(l-isopropi1-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, (1-metoximetil-ciclopropilmetil) -amida del ácido 6- (l-isopropil-piperidín-4-iloxi) -quinolin-2-carboxílico, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, (R) -1- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, azetidin-1-il- [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-il] -metanona, (R) -1- [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, (S) -1- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -quinolin-2-carbonil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. Un proceso para la fabricación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula II: II en donde R es alquilo inferior, con un alcohol de la fórmula III HO-A III en donde A es como se definió anteriormente en la reivindicación 1, en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto diazo para obtener un compuesto de la fórmula IV ?V y convirtiendo el éster de la fórmula IV al ácido de la fórmula V V bajo condiciones acidas o básicas, y acoplando el compuesto de la fórmula V con una amina de la fórmula VI H-NRXR2 VI en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente, con la ayuda de un agente de acoplamiento bajo condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula I I en donde A, R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
20. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque son fabricados mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 19.
21. Las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
22. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 21, caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
23. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados por su uso como sustancias terapéuticamente activas.
24. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados por su uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
25. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
26. El uso de conformidad con cualquiera de la reivindicación 25, para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
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