JP2008517003A - キノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ’、Ｒ２およびＡは記載および請求項に定義されている）および薬学的に許容されるそれらの塩ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防に役立つ。

Description

本発明は、新規キノリン誘導体、それらの製法、それらを含む医薬品組成物および薬剤としてのそれらの使用に関するものである。本発明の活性化合物は、肥満および他の障害の治療に有用である。
特に、本発明は、一般式
Figure 2008517003
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級シクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルからなる群より選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、および
低級ヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキルおよびハロゲンより選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級シクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルからなる群より選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、および
低級ヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキルおよびハロゲンより選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）からなる群より選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、前記飽和もしくは部分不飽和複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３つの基により置換されており；
Ａは、
Figure 2008517003
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルである）より選択される〕
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３レセプター（Ｈ３レセプター）におけるアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストである。
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、アミン作動性の神経伝達物質の１つであり、それは体の至る所に広範に分布されており、例えば消化管（Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 - 242）である。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179 - 185）のような種々の消化性の病態生理学的な現象,血管運動反応、腸炎反応およびアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127 - 133）を調節する。哺乳類の脳内で、ヒスタミンは視床下部後側基底部の結節乳頭核中で集中的にみられるヒスタミン作動性細胞体内で合成される。そこから、その細胞体は、種々の脳領域に放出される（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300）。
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４つの異なるヒスタミンレセプター、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４レセプターを通じて、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢の両方で、すべてその反応を介する。
Ｈ３レセプターは主に、ＣＮＳ内に位置している。オートレセプターとして、Ｈ３レセプターは、恒常的にヒスタミン作動性ニューロンからヒスタミンの合成および分泌を抑制する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832−837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149−157）。ヘテロレセプターとして、Ｈ３レセプターはまた、とりわけ中枢神経系および肺、心臓血管系や胃腸管のような末梢臓器の両方でアセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンのようなその他の神経伝達物質の放出も調節する（Clapham ＆ Kilpatrik, Br. J. Pharmacol． 1982, 107, 919- 923；Blandina et al．in The Histamine H3 Receptor（Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27−40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３レセプターは、恒常的活性であり、これは、外因性ヒスタミンなしにもかかわらず、そのレセプターが、持続的に活性化されることを意味する。Ｈ３レセプターのような阻害性レセプターの場合にも、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続性の阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストが、外因性ヒスタミン効果を遮断すること、ならびにその恒常的活性の（阻害性の）形態から中立状態へ、レセプターをシフトすることの両方に対するインバースアゴニスト活性も持っていることは重要であろう。
哺乳類ＣＮＳにおけるＨ３レセプターの広範な分布は、このレセプターの生理学的役割を示す。したがって、種々の適応症での新規な薬の開発ターゲットとしての治療上の可能性が、提唱されていた。
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストとしてのＨ３Ｒリガンドの投与は、脳や末梢中のヒスタミンレベルまたは神経伝達物質の分泌に影響し、そしていくつかの障害の治療に有用でありうる。そのような障害は肥満、（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741−2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183−197）、急性心筋梗塞のような循環器系障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やアルツハイマー病のような認知症および認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病のような神経性障害、ならびに発作または痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、メニエル病のような前庭機能不全、薬物乱用ならびに乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）を含む。
したがって、選択的、直接的に作用するＨ３レセプターアンタゴニストとそれぞれインバースアゴニストを供給することが本発明の目的である。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３レセプターの調節に関連している疾患の治療および／または予防に、治療上活性な物質として有用である。
本明細書中の用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐もしくは直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
用語「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、単独でまたは組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基および特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状および分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類および異性体オクチル類、好ましくはメチルおよびエチル、最も好ましくはメチルである。
用語「低級アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ８−アルケニル」は、単独でまたは組み合わされて、直鎖状もしくは分岐鎖状の、オレフィン結合および８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’がアルキルである）を意味する。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が前述の意義を有する）を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシおよび第三級ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
用語「低級アルコキシアルキル」または「アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記に定義されているようなアルコキシ基で置換されている）を意味する。好ましい低級アルコキシアルキル基の中には、メトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシメチルがあり、メトキシメチルが特に好ましい。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置換されている）を意味する。好ましいハロゲン化された低級アルキル基の中には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
用語「低級ハロゲンアルコキシ」または「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、上記に定義されているような低級アルコキシ基（ここで、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、もっとも好ましくはフルオロで置換されている）を意味する。好ましいハロゲン化された低級アルキル基の中では、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシおよびクロロメトキシ、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ヒドロキシ基で置換されている）を意味する。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペプチルのような３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル環を意味する。シクロアルキル環は、場合によっては本明細書で定義されたように置換されてもよい。特に好ましいのは、シクロプロピルである。
用語「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、上記に定義されているようなシクロアルキル基に置換されている）を意味する。好ましい低級シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチル、またはシクロプロピルメチル（ここで、シクロプロピル基は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキルまたは低級アルコキシアルキル、好ましくはメトキシメチルで置換されている）である。
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素または硫黄から選択された１、２、または３個のヘテロ原子を含む一価飽和または部分不飽和環を意味する。ヘテロシクリル環は、場合によっては本明細書で定義されたように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル、アゼピニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルを含む。特に好ましいのは、オキセタニル、ピペリジルおよびモルホリニルである。
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、上記に定義されているようなヘテロシクリル基で置換されている）を意味する。好ましい低級ヘテロシクリルアルキル基の例は、３−フルオロオキセタン−３−イルである。
用語「場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む４−、５−、６−もしくは７−員の飽和もしくは部分不飽和複素環」は、飽和または部分不飽和のＮ−複素環を意味し、それは場合によってはさらなる窒素、酸素または硫黄原子を含んでもよく、例えば２，５−ジヒドロピロリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、または３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルである。複素環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンより独立して選択される１、２もしくは３つの基によって置換されてもよい。
用語「カルバモイル」は、−ＣＯ−ＮＨ２基を意味する。
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持するそれらの塩を意味し、それらは生物学的に、またはその他の点でも有害ではない。その塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸で、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸で形成される。その上、これらの塩は、遊離酸に対して無機塩基または有機塩基の形態の付加を調製してもよい。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩などを含むがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、および第三級アミン類の塩、天然由来の置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むがこれらに限定されない。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
式Ｉの化合物を、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造方法の過程中でもたらされるか、または、例えば当初無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果（水和反応）として生じうる。薬学的に許容される塩という用語は、生理学的に許容される溶媒和物も含んでいる。
「異性体」は、同一の分子式を持つが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間においてそれらの原子の配列の異なる化合物である。空間においてそれらの原子の配列の異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれている。お互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれ、しばしば光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
詳細は、本発明は、一般式：
Figure 2008517003
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級シクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルからなる群より選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、および
低級ヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキルおよびハロゲンより選択される１または２つの基より置換されてもよい）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級シクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルからなる群より選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、および
低級ヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキルおよびハロゲンより選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）からなる群より選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、前記飽和もしくは部分不飽和複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルからなる群より選択される独立して１、２もしくは３つの基により置換されており；
Ａは、
Figure 2008517003
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルである）より選択される〕
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
本発明による式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級ヒドロキシアルキルもしくは低級アルコキシアルキルより選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、および低級ヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキルもしくはハロゲンより選択される１もしくは２つの基で置換されてもよい）からなる群より選択され、そして、
Ｒ２が、水素または低級アルキルである、化合物である。
より好ましいのは、Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル環は、非置換であっても、または低級アルコキシアルキルにより置換されてもよい）、低級アルコキシアルキル、および低級ヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキルもしくはハロゲンより選択される１もしくは２つの基で置換されてもよい）からなる群より選択され、そして、
Ｒ２が、水素または低級アルキルである、本発明による式Ｉの化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が、低級アルキルである、式Ｉのそれらの化合物である。
本発明による式Ｉの好ましい化合物のもう１つの群は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３つの基により置換されている化合物である。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３つの基により置換されている化合物である。
さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびオキソより独立して選択される１、２もしくは３つの基により置換されている式Ｉのそれらの化合物である。
なおさらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択される複素環を形成し、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびオキソより独立して選択される１、２もしくは３つの基により置換されている式Ｉの化合物である。
特に好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、４−メチルピペリジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−シアノピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニルおよびアゼチジニルより選択される複素環を形成する、式Ｉの化合物である。
さらに、Ａが、Ａ１：
Figure 2008517003
（式中、ｍが、０、１または２であり、Ｒ３が、低級アルキルである）を示す、本発明による式Ｉの化合物が、好ましい。
この群の中で、ｍが０である式１の化合物が好ましく、したがってピロリジン基が好ましいことを意味する。
さらなる好ましい群は、ｍが１である式Ｉの化合物を含むが、したがってピペリジン基も好ましいことを意味する。
Ａが、Ａ２：
Figure 2008517003
（式中、ｎが、０、１または２であり、Ｒ４が、低級アルキルである）を示す、本発明による式Ｉの化合物もまた好ましく、式中、ｎが０であるそれらの化合物（したがってピロリジン誘導体を意味する）がさらに好ましい。
本発明による式Ｉのさらに好ましい化合物は、
Ａが、Ａ３：
Figure 2008517003
（式中、ｐが０、１または２であり、ｑが、０、１または２であり、Ｒ５が水素または低級アルキルである）を示す化合物である。
この群の中で、ｐが１である式Ｉのそれらの化合物が好ましく、したがってピペリジン基を意味する化合物が好ましい。特に好ましいのは、ｐが１であり、ｑが１である、式Ｉの化合物である。
さらに、Ｒ５が、水素である化合物が、好ましい。
式Ｉの好ましい化合物の例は以下である：
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン １：１ 塩酸塩、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（１−メトキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
｛６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（Ｒ）−１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
（［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
（［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
｛［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（１−メトキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン
モルホリン−４−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸（１−メトキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド、
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（Ｒ）−１−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル］−メタノン、
｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（Ｒ）−１−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノン、
｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
アゼチジン−１−イル−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノン、
６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド、
６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノン、
（Ｓ）−１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸イソブチル−アミド、
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、以下である：
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
アゼチジン−１−イル−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（１−メトキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（Ｒ）−１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
アゼチジン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
（Ｒ）−１−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容されるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
式Ｉの化合物は、通常の薬学的に許容される酸のような酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を形成してもよい。好ましくは、塩酸塩である。式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物およびそれらの塩類も、本発明の一部を形成する。
式Ｉの化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を持つことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物のような鏡像異性体の混合物の形態で存在する。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成によりまたは不斉のクロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を使用するクロマトグラフィー）により得られる。本発明は、これら形態のすべてを含む。
本発明中の一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化され、生体内で元の親化合物に変換しうる誘導体を与えてもよいことが認識されるであろう。生体内で一般式Ｉの親化合物を生産する能力がある生理学的に許容されかつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
さらなる本発明の側面は、上記に定義されているような式Ｉの化合物の製造方法であり、この方法は、
式ＩＩ：
Figure 2008517003
（式中、Ｒは、低級アルキルである）
の化合物と、式ＩＩＩ：
Figure 2008517003
（式中、Ａは、本明細書で前に定義されたとおりである）
のアルコールを、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン、およびジアゾ化合物の存在下で反応させ、式ＩＶ：
Figure 2008517003
の化合物を得て、
そして、式ＩＶのエステルを、酸性または塩基条件下で、式Ｖ：
Figure 2008517003
の酸に変換し、
そして、式Ｖの化合物を、式ＶＩ：
Figure 2008517003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で前に定義されたとおりである）
のアミンと、塩基性条件下でカップリング剤を用いてカップリングし、式Ｉ：
Figure 2008517003
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で前に定義されたとおりである）
の化合物を得ること、および
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
を特徴とする。
式ＶＩのアミン類と式Ｖの化合物の反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、l−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ）、l−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−l−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）である。
さらに詳細に、式Ｉの化合物は、以下に示される方法により、実施例中に示される方法により、または類似の方法により製造することができる。個々の反応段階の適切な反応条件は、当業者に知られている。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示される方法と類似の方法、テキストもしくは実施例で引用されている参考文献に記載されている方法、または従来技術で知られている方法のいずれかにより調製することができる。
Figure 2008517003
式ＩＩの化合物は、市販の、６−メトキシ−キノリン（１）から出発して製造することができ、これは還流条件下で過酸化水素および酢酸のような溶媒との反応によりＮ−オキシド ２ に変換することができる。６−メトキシ−キノリン−１−オキシドは、シアン化銀および塩化ベンゾイルと反応させて、Ｒｅｉｓｓｅｔ’ｓｃｈｅ反応（Ber., 38, 1610（1905）の修飾を経て、６−メトキシ−キノリン−２−カルボニトリル ３ を得る。シアノ基の加水分解は、酸性または塩基性媒体を利用することによって影響を受ける可能性がある。水酸化ナトリウムのような塩基を用ることは好都合であり、混合物の酸性処理の後に対応する６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸 ４ を得ることが見出された。臭化水素酸（水中４８％）のような酸によりメチル基を除去すると、６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸 ５ が得られる。この酸は、エタノールのようなアルコールと硫酸のような酸でエステル化し、６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エステル ＩＩ、例えば、６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチル エステル（ＩＩａ）が得られる。
本発明の式Ｉの化合物の製法は、連続的なまたは集中的な合成経路で行ってもよい。本発明の合成を以下のスキームで示す。反応および得られた生成物の精製を実施するために要求される技能は、当業者に公知である。以下に記載のプロセスにおいて使用される置換基および指数は、それと反対のものを示さない限り、上記の意義を有する。
Figure 2008517003
一般式Ｉの化合物は、スキーム２に従って以下のように調製できる：
ａ） エーテルの合成は、広範に文献に記載されており、その製法は当業者に知られている（そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, 1999を参照）。その変形は、いわゆる「光延反応」において一般に利用されている反応条件を用いることに作用され、この反応は当業者に公知であり、広く記載されている（Hughes、David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (John Wiley ＆ Sons, New York, 1992, 42, 335−656)。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタンなどのようなそのような変形において一般に使われる溶媒中で、トリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）のようなトリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）などのようなホスフィンと、ジエチル−アゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（場合によっては高分子結合）、テトラメチルアゾジカルボキサミドなどのようなジアゾ化合物を使用する条件下で、式ＩＩＩのアルコール（市販されているか、あるいは文献に記載されている方法または従来技術において知られている方法によって利用できるもののいずれか；必要に応じて）と、式ＩＩのエステルとを結合させることが好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解するならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間は、通常、式ＩＶの化合物を得るのに十分であろう。
ｂ） エステルの加水分解は、広範に文献に記載されており、その手順は当業者に知られている（そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、実施例を参照）。その変形は、酸性または塩基性媒体を利用することによって作用することができる。塩酸のような酸を利用する酸性条件および、ジオキサン、ＴＨＦなどのような溶媒を使用することが好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解するならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間は、通常、標記化合物ＶＩを得るのに十分であろう。
ｃ） アミンとカルボン酸とのカップリングは、広範に文献に記載されており、その手順は、当業者に知られている（そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, 1999を参照）。式ＩＶの６−アルコキシ−キノリン−２−カルボン酸を、カップリング剤の使用を利用することによるアミン（Ｖ）（市販されているか、あるいは文献に記載されている方法または従来技術において知られている方法によって利用できるもののいずれか；必要に応じて）とのカップリングを通じて、それぞれのアミドに変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール （ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、l−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのようなカップリング剤は、そのような変形に作用するために同様によく利用されている。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、塩基の存在下で反応を行うことは、好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解するならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどを含む。この段階で使われる塩基の性質には特に制限はなく、この種の反応で通常使われるいかなる塩基が、ここに同様に使用されてもよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを含む。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間は、通常、式Ｉのアミド誘導体を得るのに十分であろう。
上に記載されているように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための薬剤として使うことができる。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度認知機能障害、失認、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他疾患である。肥満の治療および／または予防のための薬剤としての使用が、好ましい。
したがって、本発明は、上に記載されているような化合物ならびに薬学的に許容される担体および／または補助剤を含む医薬組成物にも関連する。
さらに、本発明は、治療上活性な物質として、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質としての使用のための上記に定義されているような化合物に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度認知機能障害、失認、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他疾患である。
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度認知機能障害、失認、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他疾患である。肥満の治療および／または予防のための方法が、好ましい。
本発明は、さらにＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度認知機能障害、失認、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他疾患である。肥満の治療および／または予防のための上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用が、好ましい。
また、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造のための、上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度認知機能障害、失認、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他疾患である。肥満の治療および／または予防のための薬剤の製造のための、上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用が、好ましい。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性を持つ。具体的には、本発明の化合物が優れたヒスタミン３レセプター（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることが見出された。
以下の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために実施した。
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いる結合アッセイ
飽和結合実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. （2003） J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のように調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を使用して実施した。
適切な量の膜（６０〜８０μｇ タンパク質／ウェル）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン 二塩酸塩の増大する濃度（０．１０〜１０nM）で培養した。非特異的な結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を使用して測定した。培養は、（ディープウェルプレート中で３時間振とうしながら）室温で実施した。各ウェルの最終的な容量は、２５０μlであった。培養後、（２００rpmで２時間振とうしているトリス５０mM中の０．５％ＰＥＩ １００μlを用いて前浸漬した）ＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過を行った。濾過を、細胞ハーベスターを使用して行い、その後フィルタープレートを、０．５Ｍ塩化ナトリウムを含む氷冷の洗浄緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを６０分間５５℃で乾燥し、次にシンチレーション液を添加し（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０、各ウェルに４０μｌ）、室温で２００rpmで２時間プレートを振とうした後、フィルター上の放射能の量をＰａｃｋａｒｄ ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。
結合緩衝液:５０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ ｐＨ７．４。洗浄緩衝液：５０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏおよび０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定：選択された化合物の１２の増大する濃度（１０μM〜０．３nMまでに及ぶ）を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞株の膜を使用する競合結合実験において常に試験した。適切なプロテインの量（例えばＫｄにおいてＲＡＭＨの約５００cpmの結合）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下で９６−ウェルプレート中、２５０μlの最終的な量で室温で１時間培養した（１nM最終濃度＝Ｋｄ）。非特異的結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を使用して測定した。
すべての化合物を、単一の濃度で二重に試験した。［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を５０％より多く示した化合物を、再度試験して段階希釈試験でＩＣ５０を測定した。Ｋｉを、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に基づいてＩＣ５０から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH （1973） Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、さらに好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内のＫｉ値を示す。下表は、本発明のいくつかの選択された化合物の計測値を示す。
下表は、本発明のいくつかの選択された化合物の計測値を示す。
Figure 2008517003
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルは、例えば、経腸、非経口または局所投与のための医薬製剤という形態で、薬剤として使用することができる。それらは、例えば、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で、経直腸的には、例えば、坐剤の形態で、非経口的には、例えば、注射液または輸液の形態で、あるいは局所的には、例えば軟膏、クリームまたは油剤の形態で投与することができる。
医薬製剤の製造は、適切な、無毒な、不活性な、治療的に適合性の固体または液体担体物質および、所望ならば、通常の製薬の補助剤と一緒に、記載された式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容されるものをガレニカル投与形態にすることにより当業者が精通している方法で行うことができる。
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのための担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセルのために適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、油脂ならびに半固体および液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセルの場合には、活性成分の性質によって、担体は必要とされない）。溶液およびシロップの製造のために適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、油脂および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成および合成のグリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、粘稠改良剤、矯味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色料およびマスキング剤および抗酸化剤を、製薬の補助剤として考慮に入れる。
式（Ｉ）の化合物の投与量は、制御すべき疾患、患者の年齢および個々の状態ならびに投与方法により、広い範囲内で変動可能であり、おのおのの特定な場合における個々の要求に、もちろん、適合されるであろう。成人患者のための、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日投与量を、考慮に入れる。投与量により、１日投与量をいくつかの投与量の単位で投与することが、好都合である。
医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgを含むことが都合がよい。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細を説明するのに役立つ。それらは、しかしながら、いかなる方法においてもその範囲を制限することを意図するものではない。
実施例
中間体１
６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ａ） ６−メトキシ−キノリン１−オキシド
Figure 2008517003
６−メトキシキノリン（１５ｇ、０．０９４mol）を酢酸（９７ml）中に溶解し、過酸化水素（３７ml）で処理した。混合物を１００℃に２時間撹拌した。蒸発乾固の後、沈殿物が現れるまで残渣に水１００mlを加えた。濾過し、水で洗浄し、黄色の沈殿物を得、それを真空下で乾燥して、標記化合物１３．５ｇを、明黄色固体（８２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−メトキシ−キノリン−２−カルボニトリル
Figure 2008517003
クロロホルム３０ml中の６−メトキシ−キノリン−１−オキシド（１３．４８ｇ、０．０７６mol）をベンゾイルクロリド３．８７ｇ（０．０２８mol）とシアン化銀３．６５ｇ（０．０２７mol）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、さらに１４時間還流して撹拌した。溶媒を半量まで蒸発させた後、混合物を０℃に冷却し、銀塩の沈殿物が現れた。混合物を濾過し、溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで固体残渣を洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物１１ｇ（８２％）を、明褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） ６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸
Figure 2008517003
メタノール９６ml中の６−メトキシ−キノリン−２−カルボニトリル（９．３ｇ、０．０５０mol）を２０％水酸化ナトリウム２４０mlで処理し、混合物を密閉管中で１２０℃に一晩加熱した。０℃に冷却の後、沈殿物が現れた。混合物を濾過しナトリウム塩を得、それを水中に懸濁した。２５％塩酸をｐＨ３〜４になるまで加え、沈殿物として酸を得、それを濾過し、真空下で乾燥した。最初の濾過の母液を２５％塩酸で、ｐＨ３〜４になるまで、沈殿物が現れるまで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で固体を洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物９．６ｇ（８６％）を、明褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ） ６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸
Figure 2008517003
６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４ｇ、０．０１９mol）を水中の４８％臭化水素酸（８０ml）に懸濁し、混合物を１２５℃で一晩加熱した。０℃に冷却した後、水酸化アンモニウムをｐＨを６〜７になるまで加え、その後、塩酸をｐＨを３〜４になるまで加え、化合物を沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物３．５ｇ（０．０１８５mol、理論値の９７％）を、黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ） ６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2008517003
６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸（２．３ｇ、０．０１２mol）を無水エタノール（１５０ml）に溶解した。硫酸（０．５５０ml、０．００９６mol）を加え、混合物を１６時間還流した。室温に冷却した後、エタノールを蒸発し、酢酸エチル６０ml、冷却水５０mlを加えた。固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨを７に調整した。有機相を抽出し、濃縮して、標記生成物を明黄色固体として得、それを精製せずに（２．１ｇ、理論値の８１％）次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２
（６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩
ａ） ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2008517003
ＴＨＦ １００ml中の、６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル１ｇ（０．００４６mol）、トリフェニルホスフィン（Ｆｌｕｋａ）２．４ｇ（０．００９２mol）、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール２．４ｇ（０．００９２mol）およびトルエン中の４０％ジ−ｔｅｒｔブチルアザジカルボキシラート１．６ml（０．００９２mol）の混合物を３５℃で長時間撹拌した。混合物をシリカのパッドを通して濾過し、ＴＨＦ ３０mlで洗浄した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２のグラディエントで溶離するシリカで精製した。生成物の画分を蒸発し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥すると、標記化合物１．３mg（８３％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩
Figure 2008517003
ジオキサン（２５ml）中に６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、０．００３３mol）を溶解した。３７％塩酸（２．０６ml、０．０６６mol）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ジオキサンを蒸発し、トルエン（３ｘ１５ml）を使用して共沸蒸留によって残りの水を除去した。トルエンを蒸発した後、真空下で乾燥すると、標記化合物を黄色固体として得た（１．３ｇ、理論値の１００％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩
ａ） ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2008517003
ＴＨＦ １００ml中の、６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル０．９６０ｇ（０．００４４mol）、トリフェニルホスフィン（Ｆｌｕｋａ）２．３２ｇ（０．００８８mmol）、１−イソプロピル−３−ピロリジノール０．７３９ｇ（０．００５７mmol）およびトルエン中の４０％ジ−ｔｅｒｔブチルアザジカルボキシラート１．６１ml（０．００８８mmol）の混合物を３５℃で長時間撹拌した。混合物をシリカのパッドを通して濾過し、ＴＨＦ ３０mlで洗浄した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨが９８／２のグラディエントで溶離するシリカで精製した。生成物の画分を蒸発し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥すると、標記化合物１．３５ｇ（９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩
Figure 2008517003
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、０．００２mol）をジオキサン（２０ml）に溶解した。３７％塩酸（０．９４ml、０．０３mol）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ジオキサンを蒸発し、トルエン（３ｘ１５ml）を使用して共沸蒸留によって残りの水を除去した。トルエンを蒸発した後、真空下で乾燥すると、標記化合物を黄色固体として得た（０．５７０ｇ，理論値の１００％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩
ａ） ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2008517003
ＴＨＦ ４０ml中の、６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル０．４００ｇ（０．００２mol）、トリフェニルホスフィン（Ｆｌｕｋａ）０．９６６ｇ（０．００４mmol）、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール０．３９６ｇ（０．００３mmol）およびトルエン中の４０％ジ−ｔｅｒｔブチルアザジカルボキシラート０．６８ml（０．００４mmol）の混合物を３５℃で長時間撹拌した。混合物をシリカのパッドを通して濾過し、ＴＨＦ ３０mlで洗浄した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．５〜９０／１０／０．５のグラディエントで溶離するシリカで精製した。生成物の画分を蒸発し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥すると、標記化合物０．６００ｇ（９３％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩
Figure 2008517003
６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６ｇ、０．００２mol）をジオキサン（２０ml）に溶解した。３７％塩酸（１．０８ml、０．０３５mol）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ジオキサンを蒸発し、トルエン（３ｘ１０ml）を使用して共沸蒸留によって残りの水を除去した。トルエンを蒸発した後、真空下で乾燥すると、標記化合物を黄色固体として得た（０．５９２ｇ、理論値の９６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５
６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩
ａ） ６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2008517003
ＴＨＦ ４０ml中の、６−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル０．４００ｇ（０．００２mol）、トリフェニルホスフィン（Ｆｌｕｋａ）０．９６６ｇ（０．００４mmol）、１−メチル−２−ピロリジンエタノール０．３９６ｇ（０．００３mmol）およびトルエン中の４０％ジ−ｔｅｒｔブチルアザジカルボキシラート０．６８ml（０．００４mmol）の混合物を３５℃で長時間撹拌した。混合物をシリカのパッドを通して濾過し、ＴＨＦ ３０mlで洗浄した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９７／３／０．５〜９０／１０／０．５のグラディエントで溶離するシリカで精製した。生成物の画分を蒸発し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、真空下で乾燥すると、標記化合物０．３１７ｇ（５３％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩
Figure 2008517003
６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３１０ｇ、０．００１mol）をジオキサン（１０ml）に溶解した。３７％塩酸（０．５８０ml、０．０１９mol）を加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ジオキサンを蒸発し、トルエン（３ｘ１０ml）を使用して共沸蒸留によって残りの水を除去した。トルエンを蒸発した後、真空下で乾燥すると、標記化合物を黄色固体として得た（０．３９５ｇ、理論値の９６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（３０mg、０．０８６mmol、中間体２参照）をＤＭＦ（０．３００ml）に溶解した。１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（１７mg、０．１０mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。４−メトキシ−ピペリジン（６mg、０．０１４mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をメタノール０．４mlで希釈し、アセトニトリル／水／トリエチルアミンのグラディエントで溶離する逆相材料での分取ＨＰＬＣ精製に付した。生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物４．７mg（１４％）を、明褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．４（ＭＨ＋、１００％）。
実施例１の合成に記載された手順に従って、さらなる誘導体を、６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩およびそれぞれのアミン類から合成した。結果を表１に示し、実施例２〜２６を含む。
Figure 2008517003
Figure 2008517003

Figure 2008517003
実施例２７
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン
実施例１の合成に記載された手順に従って、６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（中間体３）および２，５−ジヒドロピロール（市販）から（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノンを合成した。標記化合物を１８％（５．７mg）でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２．５（ＭＨ＋、１００％）。
したがって、さらなる誘導体を、６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩およびそれぞれのアミン類から合成した。結果を表２に示し、実施例２８〜４６を含む。
Figure 2008517003
Figure 2008517003
実施例４７
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン
実施例１の合成に記載された手順に従って、６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（中間体４）および４−メトキシ−ピペリジン（市販）から（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノンを合成した。標記化合物を２２％（７．８mg）でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．４（ＭＨ＋、１００％）。
したがって、さらなる誘導体を、６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩およびそれぞれのアミン類から合成した。結果を表３に示し、実施例４８〜６６を含む。
Figure 2008517003
Figure 2008517003
実施例６７
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノン
実施例１の合成に記載された手順に従って、６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（中間体５）および４−メチル−ピペリジン（市販）から（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノンを合成した。標記化合物を１３％（４．２mg）で白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．４（ＭＨ＋、１００％）。
実施例６７の合成に記載された手順に従って、さらなる誘導体を、６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩およびそれぞれのアミン類から合成した。結果を表４に示し、実施例６８〜７６を含む。
Figure 2008517003
実施例７７
（Ｓ）−１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１の合成に記載された手順に従って、６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、（Ｓ）−シアノピロリジン（市販）および１，１’−カルボニル−ジイミダゾールの代わりにＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩から（Ｓ）−１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリルを合成した。標記化合物４５％（５０mg）を無色泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．９（Ｍ）。
実施例７８
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１の合成に記載された手順に従って、６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、４−メチルピペリジン（市販）および１，１’−カルボニル−ジイミダゾールから［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７９
（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン
実施例１の合成に記載された手順に従って、６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、４−ヒドロキシメチルピペリジン（市販）および１，１’−カルボニル−ジイミダゾールから（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノンを合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０
６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 イソブチル−アミド
実施例１の合成に記載された手順に従って、６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、イソブチルアミン（市販）および１，１’−カルボニル−ジイミダゾールから（６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸イソブチル−アミドを合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１
６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
実施例２７の合成に記載された手順に従って、６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（中間体３）、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（市販）および１，１’−カルボニル−ジイミダゾールから６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミドを合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液と共に造粒した。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得た。核を、上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液で塗布した。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填した。
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ７にした
注射用水 加えて全量を１．０mlにした
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造できる：
カプセル含有物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル含有物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
カリオン８３（Karion 83） ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填した。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理した。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは、常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
矯味剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒した。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び矯味剤と混合し、サッシェに充填した。

Claims (28)

  1. 一般式：
    Figure 2008517003
    〔式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、
    シクロアルキルまたは低級シクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルからなる群より選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）、
    低級ヒドロキシアルキル、
    低級アルコキシアルキル、および
    低級ヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキルおよびハロゲンより選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）
    からなる群より選択され；
    Ｒ２は、水素、
    低級アルキル、低級アルケニル、
    シクロアルキルまたは低級シクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルからなる群より選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）、
    低級ヒドロキシアルキル、
    低級アルコキシアルキル、および
    低級ヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキルおよびハロゲンより選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）
    からなる群より選択され；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、前記飽和もしくは部分不飽和複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３つの基により置換されており；
    Ａは、
    Figure 2008517003
    （式中、
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ３は、低級アルキルであり；
    ｎは、０、１または２であり；
    Ｒ７は、低級アルキルであり；
    ｐは、０、１または２であり；
    ｑは、０、１または２であり；
    Ｒ５は、水素または低級アルキルである）より選択される〕
    の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩。
  2. Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級アルケニル、
    シクロアルキルまたは低級シクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級ヒドロキシアルキルもしくは低級アルコキシアルキルより選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）、
    低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、および
    低級ヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキルもしくはハロゲンより選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）
    からなる群より選択され、そして
    Ｒ２が、水素または低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｒ１が、低級アルキル、
    シクロアルキルまたは低級シクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル環は、非置換であっても、または低級アルコキシアルキルにより置換されてもよい）、
    低級アルコキシアルキル、および
    低級ヘテロシクリルアルキル（ここでヘテロシクリル環は、非置換であっても、または低級アルキルもしくはハロゲンより選択される１もしくは２つの基により置換されてもよい）
    からなる群より選択され、そして
    Ｒ２が、水素または低級アルキルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ１およびＲ２が、低級アルキルである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
  5. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルより独立して選択される１、２もしくは３つの基により置換されている、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、およびオキソより独立して選択される１、２もしくは３つの基により置換されている、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択される複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、およびオキソより独立して選択される１、２もしくは３つの基により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  8. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、２，５−ジヒドロピロリル、４−メチルピペリジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−シアノピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニルおよびアゼチジニルより選択される複素環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  9. Ａが、Ａ１：
    Figure 2008517003
    （式中、
    ｍが、０、１または２であり、Ｒ３が、低級アルキルである）を示す、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  10. ｍが、０である、請求項９記載の式Ｉの化合物。
  11. ｍが、１である、請求項９記載の式Ｉの化合物。
  12. Ａが、Ａ２：
    Figure 2008517003
    （式中、
    ｎが、０、１または２であり、Ｒ４が、低級アルキルである）を示す、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  13. ｎが、０である、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
  14. Ａが、Ａ３：
    Figure 2008517003
    （式中、
    ｐが、０、１または２であり、ｑが、０、１または２であり、Ｒ５が、水素または低級アルキルである）を示す、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  15. ｐが、１である、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
  16. Ｒ５が、水素である、請求項１４または１５記載の式Ｉの化合物。
  17. ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノン １：１ 塩酸塩、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
    アゼチジン−１−イル−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    （３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（１−メトキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
    ｛６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド、
    （４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    （３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    （Ｒ）−１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
    （２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    （［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
    （［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド、
    ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
    ｛［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド、
    ［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
    アゼチジン−１−イル−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    （３，６−ジヒドロ−２Ｈ！−ピリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
    ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（１−メトキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
    ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド、
    （４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    （４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    モルホリン−４−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    （２−メチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
    ［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    （２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
    アゼチジン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    （３，６−ジヒドロ−２Ｈ！−ピリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    （４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸（１−メトキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド、
    ６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
    （２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    （Ｒ）−１−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    （４−メチル−ピペリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノン、
    ｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    （Ｒ）−１−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノン、
    （４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノン、
    ｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
    アゼチジン−１−イル−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノン、
    ６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド、
    ６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
    （２−メチル−ピロリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−キノリン−２−イル｝−メタノン、
    （Ｓ）−１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸イソブチル−アミド、
    ６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド、
    からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩。
  18. ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    アゼチジン−１−イル−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
    ６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボン酸（１−メトキシメチル−シクロプロピルメチル）−アミド、
    ［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    （Ｒ）−１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    アゼチジン−１−イル−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−イル］−メタノン、
    （Ｒ）−１−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （Ｓ）−１−［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩。
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
    ａ） 式ＩＩ：
    Figure 2008517003
    （式中、Ｒが、低級アルキルである）
    の化合物と、式ＩＩＩ：
    Figure 2008517003
    （式中、Ａが、請求項１で定義されたとおりである）
    のアルコールを、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン、およびジアゾ化合物の存在下で反応させ、式ＩＶ：
    Figure 2008517003
    の化合物を得て、
    そして、式ＩＶのエステルを、酸性または塩基条件下で、式Ｖ：
    Figure 2008517003
    の酸に変換し、
    そして、式Ｖの化合物を、式ＶＩ：
    Figure 2008517003
    （式中、Ｒ１およびＲ２が、請求項１で定義されたとおりである）
    のアミンと、塩基性条件下でカップリング剤を用いてカップリングし、式Ｉ：
    Figure 2008517003
    （式中、Ｒ１およびＲ２が、請求項１で定義されたとおりである）
    の化合物を得ること、および
    所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
    を特徴とする方法。
  20. 請求項１９記載の方法によって製造される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
  21. 請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される担体および／または補助剤を含む医薬組成物。
  22. Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための請求項２１記載の医薬組成物。
  23. 治療上活性物質としての使用のための請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
  24. Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療上活性物質としての使用のための請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
  25. Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法であって、ヒトまたは動物に対して請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
  26. Ｈ３レセプターの調節に関連している疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造のための請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
  27. 肥満の治療および／または予防のための請求項２６記載の使用。
  28. 本明細書において実質的に記載されたような新規化合物、プロセスおよび方法ならびにそのような化合物の使用。
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