KR100841838B1 - 히스타민 수용체 길항제로서의 인돌 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 그러한 화합물의 제조방법 및 그들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112006094575651-pct00074
상기 식에서,
X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
이러한 화합물은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

Description

히스타민 수용체 길항제로서의 인돌 유도체{INDOLE DERIVATIVES AS HISTAMINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 신규한 인돌 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만증 및 기타 장애를 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112006094575651-pct00001
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설파닐알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카바모일알킬, 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설파닐알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카바모일알킬, 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 포화 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합되고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 -O-Het이고, R5는 수소이거나; 또는
R4는 수소 또는 플루오로이고, R5는 -O-Het이고;
Het는 하기 화학식 Het1, Het2, Het3 및 Het4중에서 선택된다:
Figure 112006094575651-pct00002
Figure 112006094575651-pct00003
Figure 112006094575651-pct00004
Figure 112006094575651-pct00005
m은 0, 1 또는 2이고;
R6은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬중에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R7은 저급 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X는 CR10R10', O 및 S중에서 선택되고;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 및 R11'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 함께 이중결합을 형성하고;
R12는 저급 알킬이고;
R13은 C3-C6-알킬이다.
화학식 1의 화합물은 히스타민 3 수용체(H3 수용체)에서 길항제 및/또는 역작용제이다.
히스타민(2-(4-이미다졸릴)에틸아민)은 신체, 예를 들면 위장관 전체에 널리 분포되어 있는 작동성 신경전달물질중의 하나이다[참조: Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242]. 히스타민은 위산 분비물, 장운동성[참조: Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185], 혈관운동계 반응, 장염증성 반응 및 알레르기 반응[참조: Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133]과 같은 다양한 소화성 병태생리학적 사건(digestive pathophysiological event)을 조절한다. 포유동물의 뇌에서, 히스타민은 뒤바닥 시상하부의 결절성 유두핵내에서 중추적으로 확인되는 히스타민성 세포체내에서 합성된다. 거기에서 히스타민성 세포체가 다양한 뇌 영역에 투사(project)된다[참조: Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300].
현재의 지식에 따르면, 히스타민은 4가지의 명백한 히스타민 수용체, 즉 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 통하여 CNS 및 말초 영역 모두에서 모든 그의 작용을 매개한다.
H3 수용체는 중추신경계(CNS)에서 우세하게 국소화된다. 자가수용체로서, H3 수용체는 히스타민성 뉴런으로부터의 히스타민의 합성 및 분비를 구조적으로 억제한다[참조: Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157]. 이종수용체로서, H3 수용체는 또한 중추신경계 및 폐, 심장혈관계 및 위장관과 같은 말초기관 모두에서 다른 것들 중에서도 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린과 같은 다른 신경전달물질의 방출을 조정한다[참조: Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. in The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands]. H3 수용체는 구조적으로 활성으로, 이는 외인성 히스타민이 없는 경우에 조차도 수용체가 긴장성 활성화되는 것을 의미한다. H3 수용체와 같은 억제성 수용체의 경우, 이러한 고유 활성은 신경전달물질 방출의 긴장성 억제를 유발한다. 따라서, H3R 길항제가 또한 차단 외인성 히스타민 효과 및 수용체가 그의 구조적 활성 형태에서 중성 상태로 이동하는데 대한 역작용제 활성을 갖는 것이 중요할 수 있다.
포유동물 CNS중의 H3 수용체의 광범위한 분포는 그러한 수용체의 생리학적 역할을 나타낸다. 그러므로, 다양한 징후에서 새로운 약물 개발 목표로서의 치료학적 잠재성이 제안되어 왔다.
길항제, 역작용제, 작용제 또는 부분 작용제로서 H3R 리간드를 투여하는 것은 뇌 및 말초기관내에서의 히스타민 준위 또는 신경전달물질의 영향을 줄 수 있으며, 따라서 몇가지 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 이러한 장애는 비만증[참 조: Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197], 급성 심근경색증과 같은 심혈관 장애, 주의력결핍과다활동장애(ADHD) 및 알쯔하이머 질환과 같은 치매 및 인지장애, 정신분열증과 같은 신경계 장애, 우울증, 간질, 파킨슨씨병, 및 대발작 또는 경련, 수면장애, 발작수면, 동통, 위장장애, 전정장애, 모버스 메니에르병(Morbus Meniere)과 같은 전정장애, 약물 남용 및 멀미가 포함된다[참조: Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11].
따라서, 본 발명의 목적은 각각 역작용제인 선택적인 직접 작용성의 H3 수용체 길항제(selective, directly acting H3 receptor antagonist)를 제공하는데 있다. 이러한 길항제/역작용제는 특히 H3 수용체의 조정과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방시에 치료학적 활성 물질로서 유용하다.
본 명세서에서, "알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"저급 알킬" 또는 "C1-8-알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어 1 내지 8개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-8-알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 이성체성 펜틸, 이성체성 헥실, 이성체성 헵틸 및 이성체성 옥틸이며, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"저급 알케닐" 또는 "C2-8-알케닐"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어 올레핀 결합과 8개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 아이소부테닐이다. 바람직한 예는 2-프로펜일이다.
"저급 알키닐" 또는 "C2-8-알키닐"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어 삼중결합과 8개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐이다. 바람직한 예는 2-프로피닐이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"이란 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 포화 카보사이클릭 기를 나타낸다. 이들중 특히 바람직한 것은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자중의 적어도 하나가 사이클로알킬로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 예는 사이클로프로필메틸이다.
"알콕시"란 용어는 기 R'-O-(이때, R'는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 상기에서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1-8-알콕시-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들중의 적어도 하나가 알콕시 기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 그들중에서, 바람직한 저급 알콕시알킬 기는 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필이다.
"알킬설파닐" 또는 "C1-8-알킬설파닐"이란 용어는 기 -R'-S-(이때, R'는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 상기에서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 저급 알킬설파닐 기의 예는, 예를 들면, 메틸설파닐 또는 에틸설파닐이다.
"저급 알킬설파닐알킬" 또는 "C1-8-알킬설파닐-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들중의 적어도 하나가 알킬설파닐 기, 바람직하게는 메틸설파닐로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 그들중에서, 바람직한 저급 알킬설파닐알킬 기는 2-메틸설파닐에틸이다.
"알킬설포닐" 또는 "저금 알킬설파닐"이란 용어는 기 -R'-S(O)2-(이때, R'는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 상기에서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 저급 알킬설포닐 기의 예는, 예를 들면, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 그들중 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들중의 적어도 하나가 할로겐원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 그들중에서, 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이며, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-8-알콕시"란 용어는 저급 알콕시 기의 수소원자들중의 적어도 하나가 할로겐원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 그들중에서, 바람직한 할로겐화된 저급 알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들중의 적어도 하나가 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
"다이알킬아미노"란 용어는 기 -NR'R"(이때, R' 및 R"는 저급 알킬이며, "저급 알킬"이란 용어는 상기에서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 바람직한 다이알킬아미노 기는 다이메틸아미노이다.
"저급 다이알킬아미노알킬" 또는 "C1-8-다이알킬아미노-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들중의 적어도 하나가 다이알킬아미노 기, 바람직하게는 다이메틸아미노로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 다이알킬아미노알킬 기는 3-다이메틸아미노프로필이다.
"저급 알카노일"이란 용어는 기 -CO-R'(이때, R'는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 상기에서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 그들중에서 R'가 메틸인 기 -CO-R', 즉 아세틸 기가 바람직하다.
"카바모일"이란 용어는 기 -CO-NH2를 지칭한다.
"저급 다이알킬카바모일" 또는 "C1-8-다이알킬카바모일"이란 용어는 기 -CO-NR'R"(이때, R' 및 R"는 저급 알킬이며, "저급 알킬"이란 용어는 상기에서 정의된 의미를 갖는다)를 지칭한다. 바람직한 다이알킬카바모일 기는 다이메틸카바모일이다.
"저급 다이알킬카바모일알킬" 또는 "C1-8-다이알킬카바모일-C1-8-알킬"이란 용어는 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들중의 적어도 하나가 상기에서 정의된 바와 같은 다이알킬카바모일 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 다이알킬카바모일알킬 기는 다이메틸카바모일메틸이다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1-8-알킬"이란 용어는 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들중의 적어도 하나가 상기에서 정의된 바와 같은 페닐 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 페닐알킬 기는 벤질 또는 펜에틸이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는, 예를 들면, 퓨릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 싸이에닐, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴이다. 특히 바람직한 것은 퓨릴 및 피리딜이다.
"저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들중의 적어도 하나가 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 포화되거나 부분적으로 불포화된 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 싸이아졸리디닐, 아이소싸이아졸리디닐, 싸이아다이아졸리디닐, 다이하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 싸이아모르폴리닐이 포함된다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 피페리디닐이다.
"저급 헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자들중의 적어도 하나가 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다.
"질소, 산소 및 황중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리"란 용어는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 싸이아졸리디닐, 아이소싸이아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 싸이오모르폴리닐 또는 아제파닐과 같은, 추가의 질소, 산소 및 황 원자를 임으로 함유할 수 있는 포화된 N-헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. "4-, 5-, 6- 또는 7-원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리"는 이중결합을 함유하는 상기 전의된 바와 같은 헤테로사이클릭 고리, 예를 들면 2,5-다이하이드로피롤릴 또는 3,6-다이하이드로-2H-피리디닐을 의미한다. 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 옥소중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합될 수도 있다. 그러한 축합된 헤테로사이클릭 고리의 예는 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린이다.
"약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 생물학적이거나 아니면 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유한 염을 지칭한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 파이루빈산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성시킨다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조할 수도 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도되는 염에는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연발생성 치환 아민을 포함한 치환 아민, 환상 아민, 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 알기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등과 같은 염기성 이온교환 수지가 포함되지만, 그들로 국한되는 것은 아니다. 화학식 1의 화합물은 또한 쯔비터이온의 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 1 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
또한, 화학식 1의 화합물은 용매화, 예를 들면 수화될 수도 있다. 이러한 용매화는 제조공정 도중에 실시할 수 있거나, 또는 예를 들면 화학식 1의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로서 일어날 수 있다. 약학적으로 허용되는 염이란 용어는 또한 생리학적으로 허용되는 용매화물도 포함한다.
"이성체"는 동일한 분자식을 갖지만 그들 원자의 특성 또는 결합 순서가 다르거나 또는 그들 원자의 공간내에서의 배열이 다른 화합물이다. 공간내에서의 그들 원자의 배열이 다른 이성체는 "입체이성체"라 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체는 "부분입체이성체"라 하며, 완전히 겹쳐지는 거울상인 입체이성체는 "거울상이성체", 또는 때로는 광학 이성체라 한다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심(chiral center)"이라 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112006094575651-pct00006
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설파닐알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카바모일알킬, 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설파닐알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카바모일알킬, 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 포화 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합되고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 -O-Het이고, R5는 수소이거나; 또는
R4는 수소 또는 플루오로이고, R5는 -O-Het이고;
Het는 하기 화학식 Het1, Het2, Het3 및 Het4중에서 선택된다:
화학식 Het1
Figure 112006094575651-pct00007
화학식 Het2
Figure 112006094575651-pct00008
화학식 Het3
Figure 112006094575651-pct00009
화학식 Het4
Figure 112006094575651-pct00010
m은 0, 1 또는 2이고;
R6은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬중에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R7은 저급 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X는 CR10R10', O 및 S중에서 선택되고;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 및 R11'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 함께 이중결합을 형성하고;
R12는 저급 알킬이고;
R13은 C3-C6-알킬이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설파닐알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카바모일알킬, 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설파닐알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카바모일알킬, 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 포화 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합되고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 -O-Het이고, R5는 수소이거나; 또는
R4는 수소 또는 플루오로이고, R5는 -O-Het이고;
Het는 하기 화학식 Het1, Het2 및 Het3a중에서 선택된다:
화학식 Het1
Figure 112006094575651-pct00011
화학식 Het2
Figure 112006094575651-pct00012
Figure 112006094575651-pct00013
m은 0, 1 또는 2이고;
R6은 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R7은 저급 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X는 CR10R10', O 및 S중에서 선택되고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 화학식 1의 바람직한 화합물은 하기 화학식 1의 화합물이다:
R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬설파닐알킬, 저급 다이알킬아미노알킬, 저급 다이알킬카바모일알킬, 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
하기 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다:
R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로아릴알킬 및 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
훨씬 더 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 저급 알킬인 화학식 1의 화합물이다.
더욱이, R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 포화 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 2,5-다이하이드로피롤, 피롤리딘, 아제판, 피페라진, 아제티딘, 싸이오모르폴린 및 3,6-다이하이드로-2H-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 포화 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 보다 바람직하다.
보다 더 바람직하게는, R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 아제판 및 아제티딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬로 치환된다. R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소원자와 함께 모르폴리닐, 2,6-다이메틸모르폴리닐, 아제파닐, 피페리디닐, 2-메틸피페리디닐, 4-메틸피페리디닐, 피롤리디닐, 2-메틸피롤리디닐 및 아제티디닐중에서 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R3이 수소인 화학식 1의 화합물도 바람직하다.
다른 군의 화학식 1의 바람직한 화합물은 R3이 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
R4가 -O-Het 이고 R5가 수소인, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
R4가 수소 또는 플루오로이고 R5가 -O-Het인 화학식 1의 화합물도 또한 바람직하다. R4가 수소이고 R5가 -O-Het인 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
바람직하게, Het는 하기 화학식 Het1, Het2 및 Het3중에서 선택되는 기이다:
화학식 Het1
Figure 112006094575651-pct00014
화학식 Het2
Figure 112006094575651-pct00015
화학식 Het3
Figure 112006094575651-pct00016
상기 식에서,
m, n, p, q, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R11, R11'및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 Het가 하기 화학식 Het1을 나타내는 화합물이다:
화학식 Het1
Figure 112006094575651-pct00017
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
R6은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬중에서 선 택되되;
R6이 저급 알킬인 화합물이 특히 바람직하다.
이러한 기내에서, m이 0인 화학식 1의 화합물이 바람직하며, 그런 의미에서 피롤리딘 기가 바람직하다.
추가의 바람직한 군에는 m이 1인 화학식 1의 화합물이 포함되며, 그런 의미에서 피페리딘 기가 바람직하다.
또 다른 바람직한 화합물 군은 Het가 하기 화학식 Het2를 나타내는 화학식 1의 화합물이다:
화학식 Het2
Figure 112006094575651-pct00018
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
R7은 저급 알킬이되;
n이 0인 화합물, 그러한 의미에서 피롤리딘 유도체가 보다 바람직하다.
화학식 1의 또 다른 바람직한 화합물 군은 Het가 하기 화학식 Het3을 나타내는 화합물이다:
화학식 Het3
Figure 112006094575651-pct00019
상기 식에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
X는 CR10R10', O 및 S중에서 선택되고;
R8, R8', R9, R9', R10, R10, 'R11 및 R11'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
p가 0 또는 1인 화합물이 바람직하다.
또한, R9 및 R10은 함께 이중결합을 형성할 수 있으며, 이는 하기 화학식 Het3aa의 화합물을 의미한다:
화학식 Het3aa
Figure 112006094575651-pct00020
상기 식에서,
p, q, R8, R8', R9', R10, 'R11 및 R11'는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 추가의 바람직한 화합물은 Het가 하기 화학식 Het3a를 나타내는 화합물이다:
화학식 Het3a
Figure 112006094575651-pct00021
상기 식에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이다.
이러한 기내에서, p가 1이고 q가 1인 화학식 1의 화합물이 바람직하며, 그런 의미에서 피페리딘 기가 바람직하다.
화학식 1의 또 다른 바람직한 화합물 군은 Het가 하기 화학식 Het4를 나타내는 화합물이다:
화학식 Het4
Figure 112006094575651-pct00022
상기 식에서,
q는 0, 1 또는 2이고;
R12는 저급 알킬이고;
R13은 C3-C6-알킬이다.
화학식 1의 바람직한 화합물의 실례는 다음과 같다:
모르폴린-4-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필메틸-프로필-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 다이에틸아마이드;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
(2,6-다이메틸-모르폴린-4-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸-펜에틸-아마이드;
(2,5-다이라이드로-피롤-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로헥실-메틸-아마이드;
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2- 일]-메타논;
아제판-1-일-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 아이소프로필-메틸-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 아이소부틸-아마이드;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필메틸-프로필-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 다이에틸아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 아이소프로필아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 t-부틸아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 프로필아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 알릴아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 프로프-2-이닐아마이드;
(2,6-다이메틸-모르폴린-4-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸-펜에틸-아마이드;
(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로헥실-메틸-아마이드;
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
아제판-1-일-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 아이소프로필-메틸-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 아이소부틸-아마이드;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(2-메틸-피페리딘-1-일)-메 타논;
(4-벤질-피페라진-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필메틸-프로필-아마이드;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 다이에틸아마이드;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 아이소프로필아마이드;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 t-부틸아마이드;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 에틸-메틸-아마이드;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
(2,6-다이메틸-모르폴린-4-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 메틸-펜에틸-아마이드;
(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 사이클로헥실-메틸-아마이드;
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
아제판-1-일-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(4-메틸-페페리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 아이소프로필-메틸-아마이드;
(2-메틸-페페리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로헥실아마이드;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드;
아제티딘-1-일-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-싸이오모르폴린-4-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-벤질-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메타논;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸-피리딘-3-일메틸-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 [2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-아마이드;
(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸-피리딘-4-일메틸-아마이드;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-((S)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (3-메톡시-프로필)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (3-다이메틸아미노-프로필)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로헥실아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드;
아제티딘-1-일-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논; 하이드로클로라이드;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (1-에틸-피페리딘-3-일)-아마이드;
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-싸이오모르폴린-4-일-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(3-메톡시-피페리딘-1-일)- 메타논;
(4-벤질-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (2-메틸설파닐-에틸)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (1-페닐-프로필)-아마이드;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (2-플루오로-벤질)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 4-메틸-벤질아마이드;
1-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카보닐]-피페리딘-4-카복실산 아마이드;
(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(3-메틸-피페리딘-1-일)-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸-피리딘-3-일메틸-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 [2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 다이메틸카바모일메틸-메틸-아마이드;
(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드;
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드;
아제티딘-1-일-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-1H-인돌-2-일}-메타논;
{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-(3-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-메타논;
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(2-메틸-피롤리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-피롤리딘-1-일-메타논;
{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-피페리딘-1-일-메타논;
{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-모르폴린-4-일-메타논;
{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-싸이오모르폴린-4-일-메타논;
(4-메톡시-피페리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(4-메틸-피페라진-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(3-메톡시-피페리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(4-벤질-피페리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(3-메틸-피페리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌 -2-일}-메타논;
(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-((S)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-((S)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)메타논;
[5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[5-((R)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[5-((S)-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
모르폴린-4-일-[5-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-싸이오모르폴린-4-일-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)- 메타논;
[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
아제판-1-일-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(2,6-다이메틸-모르폴린-4-일)-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드;
6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 4-플루오로-벤질-아마이드;
6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
아제판-1-일-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-피롤리딘-1-일-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-싸이오모르폴린-4-일-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
아제판-1-일-[6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(2,6-다이메틸-모르폴린-4-일)-[6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드;
[5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-싸이오모르폴린-4-일-메타논;
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일-메타논;
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논;
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논;
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일- 메타논;
아제판-1-일-[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드;
[1-에틸-5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-((R)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
모르폴린-4-일-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-플루오로-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H- 인돌-2-일]-메타논;
[5-플루오로-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-에틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메탄설포닐-1H-인돌-2-일]-메타논;
1-[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카보닐)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-인돌-1-일]-에타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[5-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로폭시]-1H-인돌-2-일]-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(에틸-프로필-아미노)-프로폭시]-1H-인돌-2-일]-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(아미소프로필-메틸-아미노)-프로폭시]-1H-인돌-2-일]-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
포름산 염으로서의 [5-(3-아제판-1-일-프로폭시-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(3-메틸-피페리딘-1- 일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(2,6-시스-다이메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-[3-싸이오모르폴린-4-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(2,5-시스/트랜스-다이메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(3S-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
{5-[3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-모르폴린-4-일- 메타논;
[5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논; 및
그들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
모르폴린-4-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 t-부틸아마이드;
(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 아이소프로필-메틸-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (1-에틸-피페리딘-3-일)-아마이드;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 [2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-아마이드;
[5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메탄설포닐-1H-인돌-2-일]-메타논;
1-[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카보닐)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-인돌-1-일]-에타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논; 및
그들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
모르폴린-4-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 아이소프로필-메틸-아마이드;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘- 4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논;
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-일]-메타논;
[5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논; 및
그들의 약학적으로 허용되는 염.
또한, 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터도 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시태양을 구성한다.
화학식 1의 화합물은 통상의 약학적으로 허용되는 산과 같은 산과의 산부가염, 예를 들면 염산염, 브롬산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 살리실산염, 황산염, 피루빈산염, 시트르산염, 락트산염, 만델산염, 타르타르산염 및 메탄설폰산염을 형성할 수 있다. 그들중 바람직한 것은 염산염이다. 화학식 1의 화합물 및 그의 염의 용매화물 및 수화물도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 1의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며, 예를 들면, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물, 부분입체이성체성 라세미체 또는 부분입체이성체성 라세미체의 혼합물과 같은 광학적으로 순수한 거울상이성체 또는 거울상이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는 예를 들면 라세미체를 분해하거나, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용출제를 사용한 크로마토그래피)하여 수득할 수 있다. 본 발명은 이들 형태를 모두 포함한다.
본 발명에서의 화학식 1의 화합물을 작용성 기에서 유도체화되어 생체내에서 그의 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 사실을 알고 있을 것이다. 생체내에서 화학식 1의 모 화합물을 생성할 수 있는 약리학적으로 허용되고 물질대사 불안정성 유도체도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 추가의 양태는 하기의 단계를 포함하여 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이다:
(a) 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀 및 다이아조 화합물의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 알콜과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하고, 선택적으로 수득된 화합물을 알킬화시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키거나:
Figure 112006094575651-pct00023
[상기 식에서,
X, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같고;
R4 및 R5중의 하나는 -OH이고 다른 하나는 H이다]
HO-Het
[상기 식에서,
Het는 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006094575651-pct00024
[상기 식에서,
R3은 수소이다]
Figure 112006094575651-pct00025
[상기 식에서,
R3은 저급 알킬이다]; 또는 다른 방법으로는,
(b) 염기성 조건하에서 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 아민과 커플링시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하고, 선택적으로 수득된 화합물을 알킬화시켜 하기 화학식 1bb의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킨다:
Figure 112006094575651-pct00026
[상기 식에서,
R4 및 R5중의 하나는 상기에서 정의된 바와 같은 -O-Het이고, 다른 하나는 H이다]
H-NR1R2
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다]
Figure 112006094575651-pct00027
[상기 식에서,
R3은 수소이다]
Figure 112006094575651-pct00028
[상기 식에서,
R3은 저급 알킬이다].
보다 상세하게는, 화학식 1의 화합물은 하기에 설명된 방법, 실시예에서 설명된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 개개 반응 단계에 적절한 반응 조건은 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려져 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 하기에 설명된 방법과 유사한 방법, 명세서에서 인용된 참조 문헌 또는 실시예에 기술되어 있는 방법, 또는 본 기술분야에 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조공정은 순차적으로 실시하거나 또는 집합적인 합성 경로로 실시할 수 있다. 본 발명의 합성 경로는 하기 반응식에 나타나 있다. 반응을 실시하고 생성되는 생성물을 정제하는데 요구되는 기술은 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있다. 하기의 공정 설명에서 사용되는 치환체 및 색인은 별도의 언급이 없는 한은 상기에서 설명된 의미를 갖는다.
Figure 112006094575651-pct00029
화학식 1의 화합물은 반응식 1에 따라 하기에서와 같이 제조할 수 있다:
(a) 카복실산과 아민과의 커플링은 문헌에 널리 기술되어 있으며, 그 절차는 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있다. 이러한 반응을 실시할 수 있는 문헌에 기술되어 있는 반응조건에 대해서는 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참고하라. 5-하이드록시-인돌-2-카복실산(4)은 커플링 시약을 사용하여 (상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 참조 문헌에 기술되어 있는 방법 또는 본 기술분야에 알려진 방법으로 쉽게 제조할 수 있는) 아민(5)과의 커플링을 통하여 개개의 아마이드로 편리하게 전환시킬 수 있다. 예를 들면, N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링 시약을 동등하게 사용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다. 본 발명자들은 다이메틸포름아마이드(DMF)와 같은 용매중에서 및 염기의 존재하에 반응을 편리하게 실시할 수 있다는 사실을 확인하였다. 사용되는 용매의 특질에 대해서는 특별한 제한이 없지만, 단 반응 또는 포함된 시약에 역효과가 전혀 없어야 하며, 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 다음의 것들이 포함된다: DMF, 다이클로로메탄(DCM), 다이옥산, THF 등등. 본 단계에서 사용되는 염기의 특질에 대해서는 특별한 제한이 없으며, 이러한 타입의 반응에 통상 사용되는 특정의 염기는 본원에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필아민 등이 포함된다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정밀한 반응온도가 중요한 것은 아니다. 본 발명자들은 주변온도로 가열하여 환류시키면서 반응을 실시할 수 있다는 것을 확인하였다. 반응에 요구되는 시간도 또한 많은 인자, 그중에서도 특히 반응온도 및 시약의 특질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 아미드 유도체(8)를 수득하는데는 일반적으로 0.5시간 내지 수일이면 충분할 것이다.
(b) 에터의 합성방법은 문헌에 널리 기술되어 있으며, 그 절차는 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있다. 이러한 반응을 실시할 수 있는 문헌에 기술되어 있는 반응조건에 대해서는 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참고하라. 이러한 전환반응은 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있고 문헌[참조: Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions(New York)(1992), 42, 335-656]에 널리 기술되어 있는, 소위 "미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)에서 통상 사용되는 반응조건을 이용하여 실시할 수 있다. 본 발명자들은 테트라하이드로퓨란(THF), 톨루엔, 다이클로로메탄 등과 같은 이러한 전환반응에 통상 사용되는 용매중에서 트라이알킬포스핀, 예를 들면 트라이부틸포스핀((n-Bu)3P), 트라이페닐포스핀(Ph3,P) 등과 같은 포스핀 및 다 이에틸-아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필-아조다이카복실레이트(DIAD)(선택적으로는 중합체 결합), 테트라메틸 아조다이카복스아마이드 등과 같은 다이아조-화합물을 사용하는 조건하에 아마이드(8)를 (상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 참조 문헌에 기술되어 있는 방법 또는 본 기술분야에 알려진 방법으로 쉽게 제조할 수 있는) 알콜 H)-Het(3)과 편리하게 커플링시킬 수 있다는 사실을 확인하였다. 사용되는 용매의 특질에 대해서는 특별한 제한이 없지만, 단 반응 또는 포함된 시약에 역효과가 전혀 없어야 하며, 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정밀한 반응온도가 중요한 것은 아니다. 본 발명자들은 주변온도로 가열하여 환류시키면서 반응을 실시할 수 있다는 것을 확인하였다. 반응에 요구되는 시간도 또한 많은 인자, 그중에서도 특히 반응온도 및 시약의 특질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 표제 화합물(1b)을 수득하는데는 일반적으로 0.5시간 내지 수일이면 충분할 것이다.
(c) 화합물(1b)이 최종 생성물일 수 있지만, 그들에 대해 인돌 NH가 알킬화제와의 반응을 통하여 저급 알킬 치환체로 치환되는 연속 단계를 실시할 수 있다. 이러한 반응에 통상 사용되는 조건은 문헌에 널리 기술되어 있으며, 본 기술분야의 전문가들에게 알려져 있다. 이러한 반응은 용매의 존재하 또는 부재하에, 바람직하게는 염기의 존재하에 실시할 수 있다. N,N-다이에틸 아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸 에터, 다이옥산 등과 같은 용매가 통상 사용된다. 사용되는 용매의 특질에 대해서는 특별한 제한이 없지만, 단 반응 또는 포함된 시약에 역효 과가 전혀 없어야 하며, 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 일반적으로, 이러한 반응은 염기의 존재하에 실시한다. 적합한 염기로는 NaH, DIPEA, Na2CO3 등이 포함된다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정밀한 반응온도가 중요한 것은 아니다. 본 발명자들은 주변온도로 가열하여 환류시키면서 반응을 실시할 수 있다는 것을 확인하였다. 반응에 요구되는 시간도 또한 많은 인자, 그중에서도 특히 반응온도 및 시약의 특질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 표제 화합물(1c)을 수득하는데는 일반적으로 0.5시간 내지 수일이면 충분할 것이다.
다른 방법으로, 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006094575651-pct00030
5-하이드록시-인돌-2-카복실산 에틸 에스터로부터 출발하여, 하기에서와 같이 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다:
(d) 소위 "미쓰노부 반응"의 단계(b)에서 상술된 바와 같은 조건하에 5-하이드록시-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(9)로부터 화학식 10의 에터를 제조한다.
(e) 염기성 조건하에, 예를 들면 염기로서 수산화리튬 일수화물을 사용하여 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 유리산(free acid)으로 전환시킨다.
(f) 상기 단계 (a)에 기술된 바와 같은 조건하에 아미드 커플링 절차를 통하여 화학식(11)의 산을 화학식 5의 아민과 더 반응시킨다.
(g) 인돌(1b)이 목적하는 생성물일 수 있지만, 선택적으로는 이를 상기 단계(c)에 기술된 바와 같은 연속적인 알킬화 반응으로 처리하여 목적 생성물(1c)을 제공할 수 있다.
다른 방법으로, 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 선택적으로는 N-보호된-3-피롤리디놀에 대해 나타낸 것과 같은 입체이성체적으로 순수한 출발물질로부터 출발하는 입체특이적 합성 경로를 예시한다.
5-하이드록시-인돌-2-카복실산 에틸 에스터로부터 출발하여, 하기에서와 같이 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다:
(h) 소위 "미쓰노부 반응"의 단계(b)에서 상술된 바와 같은 조건하에서 적합하게는 N-보호된(PG = 벤질, t-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc) 등; 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 참조 문헌에 기술된 방법 또는 본 기술분야에 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다) 3-피롤리디놀(R 또는 S, 그러나 경우에 따라서는 라세미체에 적용할 수도 있다) 유도체를 사용하여 5-하이드록시-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(9)로부터 화학식 13의 에터를 제조한다.
(i) 염기성 조건하에, 예를 들면 염기로서 수산화리튬 일수화물을 사용하여 화학식 13의 화합물을 유리산으로 전화시킨 다음, 연속하여 상기 단계(a)에 기술된 바와 같은 조건하에 아마이드 커플링 절차를 통하여 그들 중간체를 화학식 5의 아민과 커플링시켜 화학식 14의 화합물을 제공한다.
(j) 적합한 방법을 이용하여 PG의 분열시켜 N-보호된 인돌 유도체(14)를 개개의 유리 아민으로 더 전환시킨다. 예를 들어, PG = 벤질인 경우, 문헌에 널리 기술되어 있는 가수소분해 조건하에 보호 기를 제거한다. 그들 중간체를 염기성 조건하에 적합한 알킬화 시약으로 편리하게 알킬화시켜 인돌 유도체(1d)를 수득한다.
(k) 인돌(1d)이 목적하는 생성물일 수 있지만, 선택적으로는 이를 상기 단계(c)에 기술된 바와 같은 연속적인 알킬화 반응으로 처리하여 목적 생성물(1e)을 제공할 수 있다.
Figure 112006094575651-pct00031
다른 방법으로, 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006094575651-pct00032
(l) 적합한 알데하이드, 3-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(14)로부터 출발하여, 하이드록실 작용기를 적합한 기(PG = 벤질, 알릴 및 하이드록시 작용기를 보호하여 특정의 반응 순서에 불리하게 관여하도록 하는데 통상 사용되는 다른 기)으로 보호하여 알데하이드(15)를 제공한다.
(m) 염기성 조건 및 승온하에서 메틸 2-아지도아세테이트와의 반응을 통하여 알데하이드(15)를 개개의 인돌 유도체(16)로 편리하게 전환시킨다[참조: Synthesis 1985, 186-188].
(n) 보호 기의 특질에 따라 보호 기 PG를 제거할 수 있으며, PG = 벤질인 경우, 중간체로서의 유리 알콜을 수득하는 가수소분해 조건하에 가장 편리하게 실시되는 반응을 소위 "미쓰노부 반응"의 단계(b)에서 상술된 바와 같은 반응으로 처리하여 인돌 유도체(17)를 수득한다.
(o) 화학식 17의 화합물을 염기성 조건하에서, 예를 들면 염기로서 수산화리튬 일수화물을 사용하여 유리산으로 전환시킨 다음, 연속하여 상기 단계(a)에 기술된 바와 같은 조건하에 아마이드 커플링 절차를 통하여 그들 중간체를 화학식 5의 아민과 커플링시켜 화학식 1f의 화합물을 제공한다.
(p) 인돌(1f)이 목적하는 생성물일 수 있지만, 선택적으로는 이를 상기 단계(c)에 기술된 바와 같은 연속적인 알킬화 반응으로 처리하여 목적 생성물(1g)을 제공할 수 있다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 비만증, 대사성 증후군(증후군 X), 알쯔하이머 질환을 포함한 신경계 질환, 치매, 나이-관련 기억장애, 경도인지장애, 인지결핍, 주의력결핍과다활동장애, 간질, 신경병성동통, 염증성동통, 편두통, 파킨슨씨병, 다발경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 마약중독증, 멀미 및 발작수면을 포함한 수면장애, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도성 기도반응, 울혈, 만성폐쇄폐질환 및 위장장애를 포함한 다른 질환이다. 비만증의 치료 및/또는 예방용 약제로서의 용도가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히는 H3 수용체의 조절과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로사 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 비만증, 대사성 증후군(증후군 X), 알쯔하이머 질환을 포함한 신경계 질환, 치매, 나이-관련 기억장애, 경도인지장애, 인지결핍, 주의력결핍과다활동장애, 간질, 신경병성동통, 염증성동통, 편두통, 파킨슨씨병, 다발경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 마약중독증, 멀미 및 발작수면을 포함한 수면장애, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도성 기도반응, 울혈, 만성폐쇄폐질환 및 위장장애를 포함한 다른 질환이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 비만증, 대사성 증후군(증후군 X), 알쯔하이머 질환을 포함한 신경계 질환, 치매, 나이-관련 기억장애, 경도인지장애, 인지결핍, 주의력결핍과다활동장애, 간질, 신경병성동통, 염증성동통, 편두통, 파킨슨씨병, 다발경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 마약중독증, 멀미 및 발작수면을 포함한 수면장애, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도성 기도반응, 울혈, 만성폐쇄폐질환 및 위장장애를 포함한 다른 질환이다. 비만증을 치료 및/또는 예방하는 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 비만증, 대사성 증후군(증후군 X), 알쯔하이머 질환을 포함한 신경계 질환, 치매, 나이-관련 기억장애, 경도인지장애, 인지결핍, 주의력결핍과다활동장애, 간질, 신경병성동통, 염증성동통, 편두통, 파킨슨씨병, 다발경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 마약중독증, 멀미 및 발작수면을 포함한 수면장애, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도성 기도반응, 울혈, 만성폐쇄폐질환 및 위장장애 를 포함한 다른 질환이다. 비만증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방용의 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 비만증, 대사성 증후군(증후군 X), 알쯔하이머 질환을 포함한 신경계 질환, 치매, 나이-관련 기억장애, 경도인지장애, 인지결핍, 주의력결핍과다활동장애, 간질, 신경병성동통, 염증성동통, 편두통, 파킨슨씨병, 다발경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 마약중독증, 멀미 및 발작수면을 포함한 수면장애, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도성 기도반응, 울혈, 만성폐쇄폐질환 및 위장장애를 포함한 다른 질환이다. 비만증을 치료 및/또는 예방용의 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 용도가 바람직하다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 매우 유용한 약리학적 성질을 소유하고 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 양호한 히스타민 3 수용체(H3R) 길항제 및/또는 역작용제인 것으로 밝혀졌다.
화학식 1의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기 시험을 실시하였다.
3 H-(R)α-메틸히스타민과의 결합 분석(binding assay)
문헌[참조: Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003), J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218]에 기술되어 있는 바와 같이 제조한 HR3-CHO 멤브 레인을 사용하여 포화 결합 실험(saturation binding experiment)을 실시하였다.
3H-(R)α-메틸히스타민 다이하이드로클로라이드의 농도를 증가시키면서(0.10 내지 10nM) 적절한 양(60 내지 80㎍ 단백질/웰)의 멤브레인을 배양하였다. 200배 과량의 냉 3H-(R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드(최종 농도 500nM)를 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 배양은 실온에서 실시(디프-웰 플레이트내에서 3시간동안 진탕하면서)하였다. 각각의 웰의 최종 부피는 250㎕였다. 배양에 이어 (2시간동안 200rpm에서 진탕하면서 트리스 50mM중의 0.5% PEI 100㎕로 예비-침지시킨) GF/B 필터상에서 신속히 여과하였다. 세포-수확기(cell-harvester)를 사용하여 여과한 다음, 0.5M NaCl을 함유하는 빙냉된 세척 완충액으로 필터 플레이트를 5회 세척하였다. 수확한 후, 플레이트를 55℃에서 60분동안 건조하고, 이어서 신틸레이션 유체(Microscint 40, 각각의 웰내에 40 마이크롤)를 첨가한 다음, 플레이트를 2시간동안 실온에서 200rpm의 속도로 진탕한 후에 패카드 상부-계수기(Packard top-counter)에서 방사능의 양을 측정하였다.
결합 완충액: 50mM Tris-HCl, pH 7.4 및 5mM MgCl2x6H2O, pH 7.4. 세척 완충액: 50mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2x6H2O, pH 7.4 및 0.5M NaCl, pH 7.4.
H3R 역작용제의 친화력의 간접 측정: 인간 HR3-CHO 세포주의 멤브레인을 사용한 경쟁 결합 실험(competition binding experiment)에서 항상 12배 증가된 농도(10μM 내지 0.3nM 범위)의 선택된 화합물을 시험하였다. 적절한 양의 단백질, 예를 들면 Kd에서 대략 500cpm 결합된 RAMH를 96-웰 플레이트내에서 3H-(R)α-메틸히스타민(1nM의 최종 농도 = Kd)의 존재하에 250㎕의 최종 부피에서 1시간동안 실온에서 배양하였다. 200배 과량의 냉 3H-(R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드를 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다.
모든 화합물은 2개의 단일 농도에서 시험하였다. 50% 이상의 [3H]-RAMH의 억제율을 나타낸 화합물을 다시 시험하여 일련의 희석 실험에서 IC50 값을 측정하였다. 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)[참조: Cheng, Y, Prusoff, WH(1973), Biochem Pharmacol 22, 3099-3108]에 기초하여 IC50 값으로부터 Ki 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 1000nM, 바람직하게는 약 1nM 내지 약 100nM, 보다 바람직하게는 약 1nM 내지 약 30nM 범위내의 Ki 값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 몇가지 선택된 화합물에 대하여 측정된 값을 나타낸 것이다.
Figure 112006094575651-pct00033
화학식 1의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는, 예를 들면 소화관내 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여용의 약학 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 그들은, 예를 들면, 경구적으로, 예를 들면 정제, 코팅 정제, 당 의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태로, 직장내, 예를 들면 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들면 주사용액 또는 주입용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들면 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다.
약학 제제는 화학식 1의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염을 적합한 비독성이고 불활성이고 약학적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질 및, 경우에 따라서는, 약학적 보조제와 함께 생약 투여형내에 투입하는, 본 기술분야의 전문가들에게 친숙한 방식으로 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용의 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 식물성 오일, 밀납, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 전혀 필요치 않을 수도 있다). 액제 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 중성유 또는 경화유, 밀납, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소투여용 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 경화유, 액체 밀납, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 점조도-향상제, 향미-향상 제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차단제 및 산화방지제는 약학적 보조제로서 간주한다.
화학식 1의 화합물의 투여량은 치료할 질환, 환자의 나이 및 개개의 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 이는 물론 각각의 특정한 경우에 있어서 개개의 요건에 적합할 것이다. 성인 환자의 경우, 고려되는 일일 투여량은 약 1㎎ 내지 약 1000㎎, 특히 약 1㎎ 내지 약 100㎎이다. 투여량에 따라, 일일 투여량을 여러개의 투여량 단위로 투여하는 것이 편리하다.
하기 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위하여 제공하는 것이다. 그러나, 그들 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 국한하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예 1
모르폴린-4-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논
(a) 단계 1: (5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-모르폴린-4-일-메타논
25ml의 DMF중의 1.77g(0.01mol)의 5-하이드록시-인돌-2-카복실산의 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 3.53g(0.011mol)의 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트, 0.96g(0.011mol)의 모르폴린 및 8.6ml(0.05mol)의 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음 추가로 16시간동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔사를 75ml의 에틸 아세테이트, 75ml의 THF, 100ml의 물 및 50ml의 10% NaHCO3 용액에 용해시켰다. 수성 상을 50ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 THF로 추출하였다. 합한 유기층을 100ml의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 증발 건고시켰다. 잔사를 30ml의 에틸 아세테이트/메탄올 9/1 혼합물에 현탁시키고, 여과하여 20ml의 에틸 아세테이트/메탄올 9/1 혼합물에 다시 현탁시켰다. 잔사를 다이에틸 에터중에서 세척한 다음 진공하에 40℃에서 건조하여 2.04g(83%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 247.4(MH+, 100%).
(b) 단계 2: 모르폴린-4-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논
20ml의 THF중의 246mg(1mmol)의 (5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-모르폴린-4-일-메타논, 1g(약 3mmol)의 중합체 결합된 트라이페닐포스핀(Fluka), 179mg(1.25mmol)의 피페리딘프로판올 및 461mg(2mmol)의 다이-t-부틸 아자다이카복실레이트의 혼합물을 실온에서 장시간 교방하였다. 실리카의 패드를 통하여 혼합물을 여과하여 30ml의 THF로 세척하였다. 혼합물을 증발 건고시킨 다음, 메탄올중의 DCM/2N NH3 98/2 내지 메탄올중의 DCM/2N NH3 9/1로 용출하면서 실리카상에서 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔사를 다이에틸 에터로 연마한 다음, 진공하에 40℃에서 건조하여 47mg(13%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 372.4(MH+, 100%).
실시예 2
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
실시예 1에 기술된 합성 절차에 따라, (5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-모르폴린-4-일-메타논 및 1-아이소프로필-피롤리디놀로부터 표제 화합물을 8%의 수율로 백색 고체로서 합성하였다. MS(m/e): 358.1(MH+, 100%).
실시예 3
(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
(a) 단계 1: (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-(5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-메타논
실시예 1/단계 1에 기술된 합성 절차에 따라, 5-하이드록시-인돌-2-카복실산 및 1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-(5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-메타논을 72%의 수율로 백색 고체로서 합성하였다. MS(m/e): 293.0(MH+, 100%).
(b) 단계 2: (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 1/단계 1에 기술된 합성 절차에 따라, (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-(5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-메타논 및 1-아이소프로필-피롤리디놀로부터 표제 화합물을 28%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 404.5(MH+, 100%).
실시예 4
(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일}-메타논
실시예 1에 기술된 합성 절차에 따라, (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-(5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-메타논 및 (상업적으로 입수할 수 있는) 1-메틸-2-피롤리딘에탄올로부터 표제 화합물을 3%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 404.5(MH+, 100%).
실시예 5
5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필메틸-프로필-아마이드
(a) 단계 1: 5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
75ml의 THF중의 3.08g(15mmol)의 5-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터, 2.51g(20mmol)의 1-아이소프로필-3-피롤리디놀 및 8.7ml(30mmol)의 트라이-N-부틸 포스핀의 혼합물을 75ml의 THF중의 7.57g(30mmol)의 1,1'-(아조다이카보닐)-다이피페리딘으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 장시간 교반한 다음, 연속하여 증발 건고시켰다. 잔사를 40ml의 DCM/n-헵탄 1/1 혼합물에 현탁하고, 여과한 다음, 다시 40ml의 DCM/n-헵탄 1/1 혼합물로 세척하였다. 여액을 증발시킨 다음, 메탄올중의 DCM/2N NH3 99/1 내지 메탄올중의 DCM/2N NH3 93/7로 용출하면서 실리카상에서 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔사를 다이에틸 에터로 연마하고, 여과하여 세척한 다음, 잔사를 진공하에 50℃에서 건조하여 2.1g(44%)의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 317.1(MH+, 100%).
(b) 단계 2: 5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산
30ml의 THF, 30ml의 메탄올 및 15ml의 물중의 2.05g(6mmol)의 5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 0.299g(7mmol)의 수산화리튬 1수화물의 혼합물을 2시간동안 100℃로 가열하였다. 유기 용매를 제거한 다음, 수성 1N HCl을 첨가하여 용액의 pH를 2-3으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건고시키고, 생성된 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS(m/e): 289.1(MH+, 100%).
(c) 단계 3: 5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필메틸-프로필-아마이드
0.7ml의 DMF중의 0.07mmol의 5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산, 1.25 당량의 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트, 1.25 당량의 사이클로프로필메틸-프로필-아민 및 5 당량의 N-에틸다이아이소프로필-아민의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 0.8ml의 메탄올로 희석한 다음, 역상 물질상에서 아세토나이트릴/물/트라이에틸아민으로 구배용출하면서 예비 HPLC 정제하였다. 생성물 분획을 증발 건고하 여 9.1mg(37%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 384.5(MH+, 100%).
중간체 1
5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산
Figure 112006094575651-pct00034
(a) 단계 1: 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 5/단계 1에 기술된 합성 절차에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 5-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 (상업적으로 입수할 수 있는) 1-아이소프로필-피페리딘-4-올로부터 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 합성하였다. 표제 화합물을 33%의 수율로 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 331.1(MH+, 100%).
(b) 단계 2: 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산
실시예 5/단계 2에 기술된 합성 절차에 따라, 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 수산화리튬 1수화물로부터 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산을 합성하였다.
표제 화합물을 담갈색 포말로서 수득하였으며, 추가의 정제없이 사용하였다. MS(m/e): 303.1(MH+, 100%).
중간체 2
5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산
Figure 112006094575651-pct00035
(a) 단계 1: 5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 5/단계 1에 기술된 합성 절차에 따라, (상업적으로 입수할 수 있는) 5-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 (상업적으로 입수할 수 있는) 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에탄올로부터 5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 합성하였다. 표제 화합물을 38%의 수율로 담갈색 포말로서 수득하였다. MS(m/e): 317.1(MH+, 100%).
(b) 단계 2: 5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산
실시예 5/단계 2에 기술된 합성 절차에 따라, 5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 수산화리튬 1수화물로부터 5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산을 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 추가의 정제없이 사용하였다. MS(m/e): 289.1(MH+, 100%).
실시예 5에 기술된 합성 절차에 따라, 실시예 5/단계 3에 기술된 커플링 절차를 통하여 하기 표 1에 언급되어 있는 개개의 아민을 사용하여 각각 5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산, 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 또는 5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산로부터 추가의 인돌 유도체를 합성하였다. 몇몇 실시예의 경우, 개개의 혼합물로부터의 개개의 화합물의 침전으로 인하여 정제 공정을 채용하였다. 그러한 경우, 표제 화합물을 여과하여 메탄올(실시예 85의 경우에는 HCl을 함유함) 및 다이에틸 에터로 세척한 다음 건조시켰다. 그 결과가 하기 표 1에 나타나 있으며, 실시예 6 내지 실시예 134를 포함한다.
Figure 112006094575651-pct00036
Figure 112006094575651-pct00037
Figure 112006094575651-pct00038
Figure 112006094575651-pct00039
Figure 112006094575651-pct00040
Figure 112006094575651-pct00041
Figure 112006094575651-pct00042
Figure 112006094575651-pct00043
Figure 112006094575651-pct00044
실시예 135
[5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
(a) 단계 1: 5-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
600ml의 THF중의 20.5g(0.1mol)의 에틸-5-하이드록시인돌-2-카복실레이트, 23g(0.13mol)의 (R)-1-벤질-피롤리딘, 58ml(0.2mol)의 트라이-n-부틸-포스핀 및 50g(0.2mol)의 1,1'-아조다이카보닐 다이피페리딘의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과한 다음, 여액을 증발 건고하였다. 잔사를 100ml의 헵탄/DCM 1/1 혼합물에 용해시킨 다음, 침전물을 여과하여 100ml의 헵탄/DCM 1/1 혼합물로 세척하였다. 여액을 증발 건고하고, 잔사를 100ml의 DCM에 용해시킨 다음, 실리카상에서 에틸 아세테이트/헵탄 1/3 내지 2/1으로 구배용출하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 풀링(pooling)하여 증발 건고한 다음, 실리카상에서 MeOH중의 DCM/2N NH3 99/1 내지 19/1로 구배용출하면서 다시 정제하였다. 순수한 분획을 풀링 및 증발시켜 6.2g의 순수한 생성물을 수득하였다. 이것을 다이에틸 에터 및 헵탄으로부터 재결정화한 다음 다이에틸 에터/헵탄으로 세척하여 3.5g의 순수한 생성물을 수득하였다: MS(m/e):365.1(MH+, 100%). 개개 분획을 풀링 및 증발시켜 26g의 불순한 생성물을 수득하였다. 이를 다이에틸 에터 및 헵탄으로부터 재결정화한 다음 다이에틸 에터/헵탄으로 세척하여 9.0g의 순수한 생성물을 수득하였다. 모든 여액을 풀링하고 증발 건고시켜 14g의 약간 불순한 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
(b) 단계 2: [5-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
100ml의 THF/MeOH 1/1 및 25ml의 물중의 14g의 5-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 1.45g(0.035mol)의 수산화리튬 1수화물의 혼합물을 2시간동안 가열 환류시킨 후, 감압하에 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 100ml의 물(0℃)을 첨가한 다음, 2X100ml의 다이에틸 에터로 추출하였다. 4N HCl로 수성상의 pH를 2로 조정한 다음, 형성된 침전물로부터 물을 딸아 내었다. 혼합물을 진공중 50℃에서 건조하여 8.5g의 갈색 포말을 수득하였다. 이를 100ml의 DMF에 용해시키고, 0℃에서 9.6g(0.03mol)의 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트, 2.6g(0.03mol)의 모르폴린 및 25.8ml(0.15mol)의 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리한 다음, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시킨 다음, 200ml의 아세테이트, 200ml의 물 및 200ml의 수성 10% Na2CO3를 첨가하였다. 수성상을 200ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 200ml의 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. Na2SO4를 사용하여 건조시켜 여과한 다음 증발 건고하였다. 잔사를 100ml의 다이에틸 에터/메탄올 9/1에 현탁시키고, 여과하고, 300ml의 다이에틸 에터/메탄올 9/1로 세척한 다음, 진공중 30℃에서 건조시켜 6g(0.014mmol)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e):406.5(MH+, 100%).
(c) 단계 3: 모르폴린-4-일-[5-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
250ml의 에틸 아세테이트/아세트산 9/1중의 4.6g(0.016mol)의 [5-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논 및 480mg의 탄소상 10% 팔라듐의 혼합물을 실온에서 4시간동안 수소화하였다. 여과한 후, 여액을 증발 건고시키고, 잔사를 250ml의 DCM 및 150ml의 10% Na2CO3에 용해하였다. 수성상을 2x100ml의 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 증발 건고시켜 2.77g(77%)의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. MS(m/e):316.1(MH+, 100%).
(d) 단계 4: [5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
3ml의 DMF중의 315mg(1mmol)의 모르폴린-4-일-[5-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논, 615mg(5mmol)의 2-브로모프로판 및 173mg(1.25mmol)의 K2CO3의 혼합물을 16시간동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 증발 건고시킨 다음, 50ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 물에 용해시켰다. 수성상을 50ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 50ml의 NaCl 포화 수용액으로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발 건고시켰다. 잔사를 실리카상에서 메탄올중 DCM/2N NH3 19/1 내지 85/15로 구배용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 풀링하고 증발 건고시킨 다음, 다이에틸 에터로 처리하였다. 침전물을 여과하여 소 분획의 다이에틸 에터로 세척하였다. 진공중 30℃에서 건조시켜 172mg(48%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS(m/e):358.3(MH+, 100%).
상술된 [5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논의 합성 방법에 따라, 에틸-5-하이드록시인돌-2-카복실레이트 및 (S)-1-벤질-피롤리딘으로부터 출발하는 유사한 방식으로 개개의 거울상이성체 [5-((R)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논을 합성하였다. MS(m/e):358.3(MH+, 100%).
실시예 136
[5-((S)-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
상술된 [5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논의 합성 절차에 따라, 모르폴린-4-일-[5-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논 및 브로모메틸-사이클로프로판으로부터 표제 화합물을 합성하였다. 표제 화합물은 담황색 고체로 수득되었다. MS(m/e):370.3(MH+, 100%).
실시예 137
모르폴린-4-일-[5-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
상술된 [5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논의 합성 절차에 따라, 모르폴린-4-일-[5-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논 및 1-아이오도프로판으로부터 표제 화합물을 합성하였다. 표제 화합물은 백색 고체로 수득되었다. MS(m/e):358.4(MH+, 100%).
실시예 138
[6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
(a) 단계 1: 6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
50ml의 THF중의 1g(4.8mmol)의 에틸-6-하이드록시인돌-2-카복실레이트(Journal of the American Chemical Society(1967), 89(13), 3349-50), 0.81g(6.3mmol)의 1-아이소프로필-3-피롤리디놀, 2.83ml(11mmol)의 트라이-n-부틸-포스핀 및 2.56g(9.75mmol)의 1,1'-아조다이카보닐-다이피페리딘의 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과한 다음, 여액을 증발 건고시켰다. 잔사를 실리카상에서 MeOH중의 DCM/2N NH3 99/1 내지 19/1로 구배용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합한 다음 증발 건고시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 다이에틸 에터 및 헵탄으로부터 결정화시켜 0.5g의 갈색 결정을 수득하였다. MS(m/e):317.1(MH+, 100%). 이어서, 여액을 증발시켜 0.6g의 약간 불순한 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
(b) 단계 2: [6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
20ml의 THF/MeOH 1/1 및 5ml의 물중의 0.6g의 6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 0.088g(2.1mmol)의 수산화리튬 1수화물의 혼합물을 1시간동안 가열 환류한 후, 모든 유기 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 10ml의 물(0℃)을 첨가한 다음, 4N HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 680mg의 갈색 포말을 수득하였다. 이를 5ml의 DMF에 용해시키고, 0.61g(1.9mmol)의 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트, 165mg(1.9mmol)의 모르폴린 및 1.63ml(9.5mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민으로 처리한 다음, 16시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건고시킨 다음, 50ml의 에틸 아세테이트, 50ml의 물 및 50ml의 수성 10% Na2CO3를 첨가하였다. 수성상을 50ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 50ml의 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 증발 건고시켰다. 잔사를 실리카상에서 MeOH중의 DCM/2N NH3 19/1 내지 85/15로 구배용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 풀링하여 증발 건고시켰다. 잔사를 5ml의 다이에틸 에터에 용해하고, 여과한 다음, 5ml의 다이에틸 에터로 다시 세척하였다. 진공중 50℃에서 건조시켜 표제 화합물(165mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e):358.4(MH+, 100%).
중간체 3
6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
Figure 112006094575651-pct00045
실시예 138/단계 1에 기술된 합성 절차에 따라, 6-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 (상업적으로 입수가능한) 1-아이소프로필-피페리딘-4-올로부터 6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 합성하였다. 표제 화합물을 15%의 수율로 담갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e):331.1(MH+, 100%).
중간체 4
6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
Figure 112006094575651-pct00046
실시예 138/단계 1에 기술된 합성 절차에 따라, 6-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 (상업적으로 입수가능한) 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에탄올로부터 6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 합성하였다. 표제 화합물을 77%의 수율로 담갈색 오일로서 수득하였다. MS(m/e):317.3(MH+, 100%).
중간체 5
6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
Figure 112006094575651-pct00047
실시예 138/단계 1에 기술된 합성 절차에 따라, 6-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 (상업적으로 입수가능한) 3-피페리딘-1-일-프로판-1-올로부터 6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 합성하였다. 표제 화합물을 77%의 수율로 담갈색 오일로서 수득하였다. MS(m/e):317.3(MH+, 100%).
실시예 138/단계 2에 기술된 합성 절차에 따라, 하기 표 2에 언급되어 있는 개개의 아민을 사용하여 각각 6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터, 6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터, 6-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 또는 6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터로부터 추가의 인돌 유도체를 합성하였다. 그 결과가 하기 표 2에 나타나 있으며, 실시예 139 내지 실시예 162를 포함한다.
Figure 112006094575651-pct00048
Figure 112006094575651-pct00049
실시예 163
[5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메탄싸이온
10ml의 THF중의 0.1g(0.28mmol)의 [5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논 및 141mg(0.47mmol)의 로손 시약(Lawson's reagent)의 혼합물을 실온에서 68시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건고시킨 다음, 잔사를 실리카상에서 메탄올중의 DCM/2N NH3 97/3 내지 19/1로 구배용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 56mg(54%)의 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다. MS(m/e):374.4(MH+, 100%).
실시예 164
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
(a) 단계 1: 4-벤질옥시-3-플루오로-벤즈알데하이드
150ml의 DMF중의 18.6g(0.133mol)의 3-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데하이드, 24.9g(0.146mol)의 벤질브로마이드 및 22g(0.159mol)의 K2CO3의 혼합물을 2시간동안 55℃로 가열하였다. 잔사를 여과하여 30ml의 DMF로 세척한 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트 및 염수사이에 분배한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 추가의 정제없이 사용하였다. MS(m/e):231.1(MH+, 100%).
(b) 단계 2: 6-벤질옥시-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터
톨루엔중의 메틸 2-아지도아세테이트, 4-벤질옥시-3-플루오로-벤즈알데하이드 및 (메탄올중의) 나트륨 메탄올레이트의 혼합물을 0℃에서 3시간동안 반응시켰다. 현탁액을 여과한 후의 잔사를 메탄올로 세척하고, 에틸 아세테이트와 염화암모늄 용액사이에 분배한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건고시킨 다음, 잔사를 p-자일렌에 용해하여 2시간동안 환류온도로 가열하였다. 농축후, 혼합물을 결정화하고, 형성된 결정을 여과하여 톨루엔으로 세척하였다. 생성물을 진공하에 40℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다. MS(m/e):300.3(MH+, 100%).
(c) 단계 3: 5-플루오로-6-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터
800ml의 에틸 아세테이트중의 20.2g(0.067mol)의 6-벤질옥시-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터의 용액을 2g(10%)의 Pd/C로 처리한 다음 1bar에서 2시간동안 수소화하였다. 여과하고 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재경정화하였다. 결정을 여과하여 다이에틸 에터로 세척한 다음 진공하에 40℃에서 건조시켜 10.9g(74%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다. MS(m/e):208.1(MH+, 100%).
(d) 단계 4: 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 5(단계 2)에 기술된 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터 및 (상업적으로 입수가능한) 1-아이소프로필-피페리딘-4-올로부터 표제 화합물을 48%의 수율로 백색 결정으로 수득하였다. MS(m/e):335.4(MH+, 100%).
(e) 단계 5: 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산
실시예 5(단계 3)에 기술된 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터 및 수산화리튬으로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하여 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS(m/e):321.4(MH+, 100%).
(f) 단계 6: [5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
실시예 5(단계 3)에 기술된 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 모르폴린으로부터 출발하여 표제 화합물을 68%의 수율로 합성하였다. MS(m/e):390.4(MH+, 100%).
실시예 165
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-싸이오모르폴린-4-일-메타논
상술된 [5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논(실시예 164)의 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 싸이오모르폴린으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):406.3(MH+, 100%).
실시예 166
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일-메타논
상술된 [5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논(실시예 164)의 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 피페리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):388.0(MH+, 100%).
실시예 167
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메타논
상술된 [5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논(실시예 164)의 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 4-메틸-피페리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):402.3(MH+, 100%).
실시예 168
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논
상술된 [5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논(실시예 164)의 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 4-메톡시-피페리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):418.1(MH+, 100%).
실시예 169
[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논
상술된 [5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논(실시예 164)의 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):374.0(MH+, 100%).
실시예 170
아제판-1-일-[5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
상술된 [5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논(실시예 164)의 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 아제판으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):402.1(MH+, 100%).
실시예 171
5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 사이클로프로필-메틸-아마이드
상술된 [5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논(실시예 164)의 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 사이클로프로필메틸아민으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):374.0(MH+, 100%).
실시예 172
[1-에틸-5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
2ml의 N,N-다이메틸아세트아마이드중의 0.179g(0.5mmol)의 [5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논, 0.094g(0.6mmol)의 아이오도에탄 및 오일중의 55% 현탁액으로서의 0.22g(0.5mmol)의 NaH의 혼합물을 1시간동안 60℃로 가열하였다. 모든 휘발성 물질이 증발한 후, 잔사를 50ml의 에틸 아세테이트 및 50ml의 물에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 증발 건고시켰다. 잔사를 실리카상에서 MeOH중의 DCM/2N NH3의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 생성물 분획을 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 다이에틸 에터로부터 결정화하였다. 표제 화합물(0.051g(26%))을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e):386.5(MH+, 100%).
실시예 173
[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
상술된 [1-에틸-5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논(실시예 172)의 합성 절차에 따라, [5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논 및 (상업적으로 입수가능한) 2-아이오도프로판으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):400.5(MH+, 100%).
실시예 174
(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 5/단계 3에 기술된 합성 절차에 따라, [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 3,3'-다이플루오로피페리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):406.6(MH+, 100%).
실시예 175
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
(a) 단계 1: [5-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논
실시예 135에 기술된 합성 절차에 따라, 5-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 4,4-다이플루오로피페리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):440.4(MH+, 100%).
(b) 단계 2: (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 135에 기술된 합성 절차에 따라, [5-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논으로부터 수소화반응을 통하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):350.5(MH+, 100%).
(c) 단계 3: (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 135에 기술된 합성 절차에 따라, (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논 및 2-아이오도프로판으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):392.3(MH+, 100%).
실시예 176
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-((R)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
(4,4-다이플루오로-피페리딘1-일)-[5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 75)에 대해 상술한 합성 절차에 따라, 에틸-5-하이드록시인돌-2-카복실레이트 및 (R)-1-벤질-피롤리딘으로부터 출발하는 유사한 방식으로 개개의 거울상이성체인 (4,4-다이플루오로-피페리딘1-일)-[5-((R)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논을 합성하였다. MS(m/e):392.4(MH+, 100%).
실시예 177
[5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논
(a) 단계 1: 5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
18g(49mmol)의 5-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터, 28.3ml의 아세트산 및 2g의 Pd/C 10%의 혼합물을 실온에서 16시간동안 H2로 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건고시켰다. 잔사를 500ml의 DMF에 용해시키고, 34.1g(247mmol)의 K2CO3 및 42g(247mmol)의 2-아이오고프로판을 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 4시간동안 교반하였다. 여과하여 증발시킨 후, 잔사를 실리카상에서 DCM/MeOH(2N NH3) 98/2 내지 92/8로부터 형성된 구배제로 용출하면서 정제한 다음 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물(60%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e):317.3(MH+, 100%).
(b) 단계 2: 5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 1:1 하이드로클로라이드
100ml의 THF, 50ml의 물 및 10ml의 메탄올중의 8.9g(28mmol)의 5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 1.3g(31mmol)의 LiOH 1수화물의 혼합물을 2시간동안 가열하여 환류시킨 다음, 감압하에 유기 용매를 제거하였다. 적량의 4N HCl을 첨가한 후, 혼합물을 증발 건고시켜 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS(m/e):289.3(MH+, 100%).
(c) 단계 3: [5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논
실시예 1에 기술된 합성 절차에 따라, DMF중의 TBTU 및 DIPEA를 사용하는 커플링 조건하에서 5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 1:1 하이드로클로라이드 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 실리카상에서 DCM/MeOH(2N NH3) 98/2 내지 94/6으로부터 형성된 구배제로 용출하면서 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e):342.3(MH+,100%).
실시예 178
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-플루오로-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논
(a) 단계 1: 5-플루오로-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터
5-플루오로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 164/단계 4)에 대하여 상술한 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터 및 (상업적으로 입수가능한) 3-피페리딘-1-일-프로판-1-올로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):335.4(MH+,100%).
(b) 단계 2: 5-플루오로-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산
실시예 5(단계 3)에 기술된 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터 및 수산화리튬으로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS(m/e):321.4(MH+,100%).
(c) 단계 3: (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-플루오로-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 5(단계 3)에 기술된 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 4,4'-다이플루오로피페리딘으로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):424.5(MH+,100%).
실시예 179
[5-플루오로-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
실시예 5(단계 3)에 기술된 합성 절차에 따라, 5-플루오로-6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 모르폴린으로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):390.5(MH+,100%).
실시예 180
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 102) 및 (상업적으로 입수가능한) 2-브로모프로판으로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):448.5(MH+,100%).
실시예 181
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 102) 및 (상업적으로 입수가능한) 2-브로모에틸 메틸 에터로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):464.6(MH+,100%).
실시예 182
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-에틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 102) 및 (상업적으로 입수가능한) 브로모에탄으로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):434.5(MH+,100%).
실시예 183
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 102) 및 (상업적으로 입수가능한) 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):434.5(MH+,100%).
실시예 184
[1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 102) 및 (상업적으로 입수가능한) 브로모메틸 사이클로프로판으로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):434.5(MH+,100%).
실시예 185
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논(실시예 90) 및 (상업적으로 입수가능한) 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):437.5(MH+,100%).
실시예 186
[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논(실시예 92) 및 (상업적으로 입수가능한) 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):454.5(MH+,100%).
실시예 187
(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, (3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 174) 및 (상업적으로 입수가능한) 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):488.5(MH+,100%).
실시예 188
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 102) 및 (상업적으로 입수가능한) 1,3,2-다이옥사싸이올란-2,2-다이옥사이드로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):488.5(MH+,100%).
실시예 189
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메탄설포닐-1H-인돌-2-일]-메타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 102) 및 (상업적으로 입수가능한) 메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):484.5(MH+,100%).
실시예 190
1-[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카보닐)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-인돌-1-일]-에타논
실시예 172에 기술된 합성 절차에 따라, (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 102) 및 (상업적으로 입수가능한) 아세틸 클로라이드로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e):448.5(MH+,100%).
실시예 191
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-일]-메타논
(a) 단계 1: 모노메틸설페이트 염으로서의 4-[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-인돌-5-일옥시]-1-아이소프로필-1-메틸-피페리디늄
아세톤(16ml)중의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(실시예 102, 400mg, 0.99mmol, 1.0 당량), 탄산세슘(1.26g, 3.85mmol, 3.9 당량) 및 다이메틸설페이트(0.744g, 5.72mmol, 5.8 당량)의 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과한 다음, 고체를 아세톤으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 926mg의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS(m/e):434.3(MH+,100%).
(b) 단계 2: (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-일]-메타논
N,N-다이메틸포름아마이드(0.5ml)중의 모노메틸설페이트 염으로서의 4-[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-인돌-5-일옥시]-1-아이소프로필-1-메틸-피페리디늄(120mg, 0.2mmol, 1.0 당량) 및 수소화리튬(5mg, 0.5mmol, 2.5 당량)의 혼합물에 에탄에티올(0.05ml, 0.6mmol, 2.7 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반하고, 실온 이하로 냉각한 다음, 물과 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 조 혼합물을 실리카상에서 메탄올중 DCM/2N NH3 19/1로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 89mg(96%)의 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS(m/e):420.5(MH+,100%).
실시예 192
[5-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
(a) 단계 1: 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-온
아세토나이트릴(30ml)중의 (브로모메틸)사이클로프로판(500mg, 4mmol, 1.0 당량) 및 4-피페리돈 하이드레이트 하이드로클로라이드(579mg, 4mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 탄산나트륨(1.148g, 11mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과한 다음, 고체를 아세토나이트릴로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축한 다음, 실리카상에서 메탄올중 DCM/2N NH3 97:3으로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 339mg(62%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e):154.2(MH+,100%).
(b) 단계 2: 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-올
에탄올(4ml)중의 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-온(314mg, 2mmol, 1.0 당량)의 냉각된 용액(0℃)에 수소화붕소나트륨(61mg, 2mmol, 0.75 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 물, 수산화나트륨 및 다이클로로메탄을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 이어서 여과한 다음 진공에서 농축 건고하여 160mg(50%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS(m/e):156.3(MH+,100%).
(c) 단계 3: [5-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
실시예 1/단계 2에 기술된 합성 절차에 따라, (5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-모르폴린-4-일-메타논(실시예 1, 단계 1) 및 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-올(실시예 192, 단계 2)로부터 표제 화합물을 합성하였다. (m/e):384.4(MH+,100%).
실시예 193
[5-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
실시예 1/단계 2에 기술된 합성 절차에 따라, (5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-모르폴린-4-일-메타논(실시예 1, 단계 1) 및 (상업적으로 입수가능한) 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. (m/e):419.52(MH+,100%).
실시예 194
포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논
(a) 단계 1: 5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
2-부타논(200ml)중의 에틸-5-하이드록시인돌-2-카복실레이트(15g, 73mmol, 1.0 당량) 및 1-브로모-3-클로로프로판(8.8ml, 88mmol, 1.2 당량)의 용액에 탄산칼륨(12.1g, 88mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8-℃에서 160시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 에틸 아세테이트와 물사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 조 혼합물을 실리카상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 15.3mg(74%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e):282.7(MH+,100%).
(b) 단계 2: 5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산
실시예 5/단계 2에 기술된 합성 절차에 따라, 5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터로부터 5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산을 합성하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 98%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):253.1(M,100%).
(c) 단계 3: [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논
실시예 5/단계 3에 기술된 합성 절차에 따라, 5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 4,4'-다이플루오로피페리딘으로부터 [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논을 합성하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 76%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):357.8(MH+,100%).
(d) 단계 4: 포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논
N,N-다이메틸포름아마이드(1ml)중의 [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논(42mg, 0.12mmol, 1.0 당량) 및 탄산칼륨(50mg, 0.35mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 N-메틸-N-프로필아민(13mg, 0.18mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 40시간동안 교반한 다음 냉각하고, 이어서 조 혼합물을 YMC 콤비프렙(Combiprep)TM상에서 물/아세토나이트릴/포름산 90:10:0.1로 용출하면서 HPLC에 의해 직접 정제하여 2.1mg(4%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e):440.5(MH+,100%).
실시예 194/단계 4에 기술된 합성 절차에 따라, 하기 표 3에 언급되어 있는 개개의 아민을 사용하여 [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논으로부터 추가의 인돌 유도체를 합성하였다. 그 결과가 하기 표 3에 나타나 있으며, 실시예 195 내지 208을 포함한다.
Figure 112006094575651-pct00050
실시예 209
{5-[3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
(a) 단계 1: [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
실시예 5/단계 3에 기술된 합성 절차에 따라, 5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-카복실산 및 (상업적으로 입수가능한) 모르폴린으로부터 [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논을 합성하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 92%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):323.9(MH+,100%).
(b) 단계 2: {5-[3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-모르폴린-4-일-메타논
실시예 194/단계 4에 기술된 합성 절차에 따라, [5-(3-클로로-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논 및 (상업적으로 입수가능한) 4,4'-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로부터 {5-[3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-모르폴린-4-일-메타논을 합성하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 54%의 수율로 수득하였다. MS(m/e):408.5(MH+,100%).
실시예 210
[5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
(a) 단계 1: 3-[사이클로프로필-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스터
무수 에탄올(45ml)중의 에틸 아크릴레이트(30.0g, 300mmol, 2.0 당량) 및 사이클로프로필 아민(8.5ml, 149mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 조 혼합물을 진공(20mbar)에서 분별증류하여 정제하였다. 하나의 분획(20mbar에서의 비점 135℃)을 수거하여 20.58g(54%)의 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/e):274.3(MH+,100%).
(b) 단계 2: 1-사이클로프로필-피페리딘-4-온
무수 테트라하이드로퓨란(65ml)중의 3-[사이클로프로필-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스터(10.0g, 39mmol, 1.0 당량)의 용액을 무수 테트라하이드로퓨란(65ml)중의 수소화나트륨(60% 오일 분산액, 2.33g, 58mmol, 1.5 당량)의 용액에 적가하였다. 이어서, 무수 에탄올(1.79g, 39mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 수득된 용액을 묽은 아세트산으로 중화(pH:7)시킨 다음, 물과 에틸 아세테이트사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 용매를 제거하여 10.2g의 적색 오일을 수득하였다.
이어서, 수득된 조 오일을 5시간동안 18% w/w 염산(130ml)중에서 환류하에 가열하였다. 수산화나트륨(약 31g, pH: dir 12)으로 염기화시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공에서 용매를 제거하였다. 조 혼합물을 진공(20mbar)에서 분별증류하여 정제하였다. 하나의 분획(20mbar에서의 비점 75℃)을 수거하여 3.6g(67%)의 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/e):140.0(MH+,100%).
(c) 단계 3: 1-사이클로프로필-피페리딘-4-올
무수 에탄올중의 1-사이클로프로필-피페리딘-4-온(1.5g, 11mmol, 1.0 당량)의 냉각된 용액(0℃)에 수소화붕소나트륨(306mg, 8mmol, 0.75 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 빙수(10ml)에 이어 수산화나트륨 수용액(28% w/w, dir 10ml) 및 다이클로로메탄(20ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 상을 분리한 후, 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 이어서 여과한 다음 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카상에서 메탄올중의 DCM/2N NH3 93/7로 용출하면서 정제하여 1.44g(95%)의 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/e):423.1(MH+,100%).
(d) 단계 4: [5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
실시예 1/단계 2에 기술된 합성 절차에 따라, (5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-모르폴린-4-일-메타논(실시예 1, 단계 1) 및 1-사이클로프로필-피페리딘-4-올(실시예 201, 단계 3)로부터 [5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논을 합성하였다. MS(m/e):370.5(MH+,100%).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅 정제는 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006094575651-pct00051
활성 성분을 걸러서 미세결정성 셀룰로즈와 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 물중의 폴리바이닐피롤리돈의 용액을 사용하여 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 압착하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 언급된 필름 도막의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006094575651-pct00052
각 성분들을 걸러서 혼합한 다음 사이즈 2의 캡슐에 채워 넣는다.
실시예 C
주사 용액은 하기의 조성을 가질 수 있다:
Figure 112006094575651-pct00053
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006094575651-pct00054
활성 성분을 다른 성분의 가온 용융물에 용해시킨 다음, 혼합물을 적절한 크기의 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 방식으로 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 향낭(sachet)은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006094575651-pct00055
활성 성분들을 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합한 다음, 물중의 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립화한다. 과립을 마그네슘스테아레이트 및 향미제와 혼합하여 향낭에 채워 넣는다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112007091475715-pct00075
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C8 알킬, 하이드록시-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬설파닐-C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬아미노-C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬카바모일-C1-C8 알킬, 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐-C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 페닐-C1-C8 알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 헤테로아릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C8 알킬, 하이드록시-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬설파닐-C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬아미노-C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬카바모일-C1-C8 알킬, 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐-C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 페닐-C1-C8 알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 헤테로아릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 C1-C8 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 포화 헤테로사이클릭 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-C8 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합되고;
    R3은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 할로겐-C1-C8 알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬설포닐 및 C1-C8 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 -O-Het이고, R5는 수소이거나; 또는
    R4는 수소 또는 플루오로이고, R5는 -O-Het이고;
    Het는 하기 화학식 Het1, Het2, Het3 및 Het4중에서 선택되고:
    화학식 Het1
    Figure 112007091475715-pct00076
    화학식 Het2
    Figure 112007091475715-pct00077
    화학식 Het3
    Figure 112007091475715-pct00078
    화학식 Het4
    Figure 112007091475715-pct00079
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R6은 C1-C8 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C8 알킬 및 페닐-C1-C8 알킬중에서 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R7은 C1-C8 알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    X는 CR10R10', O 및 S중에서 선택되고;
    R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 및 R11'는 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이-C1-C8 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 이중결합을 형성하고;
    R12는 C1-C8 알킬이고;
    R13은 C3-C6-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 O 또는 S이고;
    R1이 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, 하이드록시-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬설파닐-C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬아미노-C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬카바모일-C1-C8 알킬, 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐-C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 페닐-C1-C8 알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 헤테로아릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 C1-C8 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, 하이드록시-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬설파닐-C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬아미노-C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬카바모일-C1-C8 알킬, 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐-C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 페닐-C1-C8 알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 헤테로아릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 C1-C8 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 포화 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-C8 알킬, 하이드록시, C1-C8 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합되고;
    R3이 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R4가 -O-Het이고, R5가 수소이거나; 또는
    R4가 수소 또는 플루오로이고, R5가 -O-Het이고;
    Het가 하기 화학식 Het1, Het2 및 Het3a중에서 선택되고:
    화학식 Het1
    Figure 112007091475715-pct00080
    화학식 Het2
    Figure 112007091475715-pct00081
    화학식 Het3a
    Figure 112007091475715-pct00082
    m이 0, 1 또는 2이고;
    R6이 C1-C8 알킬이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    R7이 C1-C8 알킬이고;
    p가 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    R8이 수소 또는 C1-C8 알킬인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, 하이드록시-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬설파닐-C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬아미노-C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬카바모일-C1-C8 알킬, 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐-C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 페닐-C1-C8 알킬(이때, 페닐 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다), 헤테로아릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 알콕시 및 하이드록시-C1-C8 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다) 및 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 C1-C8 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소 또는 C1-C8 알킬인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬, 페닐-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬 및 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬(이때, 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 C1-C8 알킬 기로 치환될 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소 또는 C1-C8 알킬인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 C1-C8 알킬인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소원자와 함께 질소, 산소 및 황중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 포화 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-C8 알킬, 하이드록시, C1-C8 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 2,5-다이하이드로피롤, 피롤리딘, 아제판, 피페라진, 아제티딘, 싸이오모르폴린 및 3,6-다이하이드로-2H-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 포화 헤테로사이클릭 고리가 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-C8 알킬, 하이드록시, C1-C8 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카바모일중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 페닐 고리와 축합된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소원자와 함께 모르폴리닐, 2,6-다이메틸모르폴리닐, 아제파닐, 피페리디닐, 2-메틸피페리디닐, 4-메틸피페리디닐, 피롤리디닐, 2-메틸피롤리디닐 및 아제티디닐중에서 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 C1-C8 알킬인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -O-Het이고;
    R5가 수소인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 플루오로이고;
    R5가 -O-Het인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    Het가 하기 화학식 Het1을 나타내는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Het1
    Figure 112007091475715-pct00083
    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R6은 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬 및 페닐-C1-C8 알킬중에서 선택된다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R6이 C1-C8 알킬인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 12 항에 있어서,
    m이 0인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 12 항에 있어서,
    m이 1인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    Het가 하기 화학식 Het2를 나타내는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Het2
    Figure 112007091475715-pct00084
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R7은 C1-C8 알킬이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    n이 0인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 16 항에 있어서,
    n이 1인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    Het가 하기 화학식 Het3을 나타내는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Het3
    Figure 112007091475715-pct00085
    상기 식에서,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    X는 CR10R10', O 및 S중에서 선택되고;
    R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 및 R11'는 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이-C1-C8 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R9 및 R10은 함께 이중결합을 형성한다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    p가 0, 1 또는 2이고;
    q가 0, 1 또는 2이고;
    X가 CR10R10'이고;
    R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 및 R11'가 수소 또는 C1-C8 알킬인
    화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 19 항에 있어서,
    p가 1인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    Het가 하기 화학식 Het4를 나타내는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Het4
    Figure 112007091475715-pct00086
    상기 식에서,
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R12는 C1-C8 알킬이고;
    R13은 C3-C6-알킬이다.
  23. 제 1 항에 있어서,
    모르폴린-4-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    [5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 t-부틸아마이드;
    (2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2- 일]-메타논;
    (3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 아이소프로필-메틸-아마이드;
    5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아마이드;
    5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (1-에틸-피페리딘-3-일)-아마이드;
    [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
    [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 [2-(2-메틸-피페리딘- 1-일)-에틸]-아마이드;
    [5-((S)-1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    [6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    (3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    [1-사이클로프로필메틸-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메타논;
    [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메탄설포닐-1H-인돌-2-일]-메타논;
    1-[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카보닐)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-인돌-1-일]-에타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메틸 -1H-인돌-2-일]-메타논;
    [5-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    포름산 염으로서의 (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-{5-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-1H-인돌-2-일}-메타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논; 및
    [5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    모르폴린-4-일-[5-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    [5-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    (2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    (3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 아이소프로필-메틸-아마이드;
    [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
    [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    [5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    [6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    (3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[1-아이소프로필-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-인돌-2-일]-메타논;
    (4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-인돌-2-일]-메타논; 및
    [5-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-모르폴린-4-일-메타논
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀 및 다이아조 화합물의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 알콜과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하고, 선택적으로 수득된 화합물을 알킬화시켜 하기 화학식 1aa의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 2
    Figure 112007091475715-pct00087
    [상기 식에서,
    X, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R4 및 R5중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 H이다]
    화학식 3
    HO-Het
    [상기 식에서,
    Het는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 1a
    Figure 112007091475715-pct00088
    [상기 식에서,
    R3은 수소이다]
    화학식 1aa
    Figure 112007091475715-pct00089
    [상기 식에서,
    R3은 C1-C8 알킬이다]
  26. 삭제
  27. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 비만증, 대사성 증후군(증후군 X), 신경계 질환, 알쯔하이머병, 치매, 나이-관련 기억장애, 경증인지장애, 인지결핍, 주의력결핍과다활동장애, 간질, 신경병성동통, 염증성동통, 편두통, 파킨슨씨병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독증, 멀미, 수면장애, 수면발작, 천식, 알레르기, 알레르기-유도성 기도반응, 울혈, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 위장장애의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  28. 삭제
  29. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    H3 수용체의 조절과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 인간을 제외한 동물에 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 비만증, 대사성 증후군(증후군 X), 신경계 질환, 알쯔하이머병, 치매, 나이-관련 기억장애, 경증인지장애, 인지결핍, 주의력결핍과다활동장애, 간질, 신경병성동통, 염증성동통, 편두통, 파킨슨씨병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독증, 멀미, 수면장애, 수면발작, 천식, 알레르기, 알레르기-유도성 기도반응, 울혈, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 위장장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  32. 삭제
  33. 제 27 항에 있어서,
    비만증을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  34. 삭제
  35. 염기성 조건하에서 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 아민과 커플링시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하고, 선택적으로 수득된 화합물을 알킬화시켜 하기 화학식 1bb의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    Figure 112007091475715-pct00090
    [상기 식에서,
    R4 및 R5중 하나는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 -O-Het이고, 다른 하나는 H이다]
    화학식 5
    H-NR1R2
    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 1b
    Figure 112007091475715-pct00091
    [상기 식에서,
    R3은 수소이다]
    화학식 1bb
    Figure 112007091475715-pct00092
    [상기 식에서,
    R3은 C1-C8 알킬이다].
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WO2001074773A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted indoles as histamine h3-receptor antagonists

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