KR20090007430A - 1ｈ-인돌-5-일-피페라진-1-일-메탄온 유도체 - Google Patents

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마티아스 하인리히 네테코펜
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008078423950-PCT00013
상기 식에서, R1 내지 R4는 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 H3 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

Description

1Ｈ-인돌-5-일-피페라진-1-일-메탄온 유도체{1H-INDOL-5-YL-PIPERAZIN-1-YL-METHANONE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 1H-인돌-5-일-피페라진-1-일-메탄온 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 다른 장애를 치료하는데 유용하다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008078423950-PCT00001
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 -(CR5R6)m-NR7R8 또는 -(CR5R6)n-헤테로사이클릴이며;
m은 2 또는 3이고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 페닐알킬 및 저급 하이드록시알킬에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로환상 고리를 형성하되, 상기 헤테로환상 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬에 의해 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
헤테로사이클릴은 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피페리딘 및 모폴린으로부터 선택되는 N-헤테로환상 고리이고, 이 때 질소 원자는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며;
R11은 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 히스타민 3 수용체(H3 수용체)에서 길항제 및/또는 역작용제(inverse agonist)이다.
히스타민(2-(4-이미다졸릴) 에틸아민)은 신체, 예를 들어 위장관 전체에 걸쳐 널리 분포되는 아민성 신경 전달물질중 하나이다[벅스(Burks) 1994, 존슨 편집, Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242]. 히스타민은 위산 분비, 장 운동 같은 다양한 소화의 병리생리학적 경과[류어스(Leurs) 등, Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185], 혈관 운동 반응, 장 염증 반응 및 알러지 반응[레이텔(Raithel) 등, Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133]을 조절한다. 포유동물의 뇌에서, 히스타민은 후방 기저 시상하부의 조면유두체핵 중심에서 발견되는 히스타민성 세포체에서 합성된다. 여기로부터, 히스타민성 세포체는 다양한 뇌 영역으로 뻗어나간다[패뉼러(Panula) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; 이나가키(Inagaki) 등, J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300].
현재까지의 지식에 따르면, 히스타민은 4개의 개별적인 히스타민 수용체, 즉 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 통해 CNS 및 말초부 둘 다에서 그의 모든 작용을 매개한다.
H3 수용체는 주로 중추신경계(CNS)에 편재된다. 자가 수용체로서, H3 수용체는 히스타민성 뉴런으로부터의 히스타민의 합성 및 분비를 본질적으로 억제한다[아랭(Arrang) 등, Nature 1983, 302, 832-837; 아랭 등, Neuroscience 1987, 23, 149-157]. 헤테로 수용체(heteroreceptor)로서, H3 수용체는 또한 중추신경계 및 말초 기관(예: 폐, 심혈관계 및 위장관) 둘 다에서 특히 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린 같은 다른 신경 전달물질의 방출을 조절한다[클라팜(Clapham) 및 킬패트릭(Kilpatrik), Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; 블란디나(Blandina) 등, The Histamine H3 Receptor(류어스 및 팀머만 편집, 1998, pp 27-40, Elsevier, 네덜란드 암스테르담)]. H3 수용체는 구성적으로 활성인데, 이는 외인성 히스타민 없이도 수용체가 지속적으로 활성화됨을 의미한다. H3 수용체 같은 억제성 수용체의 경우, 이 고유한 활성은 신경 전달물질 방출의 지속적인 억제를 야기한다. 따라서, H3R 길항제가 또한, 외인성 히스타민 효과를 차단하고 수용체를 그의 구성적으로 활성(억제성)인 형태로부터 중성 상태로 변화시키도록 역 작용제 활성을 갖는 것이 중요할 수 있다.
포유동물 CNS에서의 H3 수용체의 광범위한 분포는 이 수용체의 생리학적 역할을 나타낸다. 그러므로, 다양한 증상에 대한 신규 약물의 개발 목적으로서의 치료 가능성이 제안되어 왔다.
길항제, 역 작용제, 작용제 또는 부분 작용제로서 H3R 리간드를 투여하는 것은 뇌 및 말초부에서 히스타민 수준 또는 신경 전달물질의 분비에 영향을 줄 수 있으며, 따라서 몇 가지 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 장애는 비만[마사키 (Masaki) 등, Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; 핸콕(Hancock) 등, European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197]; 급성 심근경색 같은 심혈관 장애; 치매, 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 알츠하이머(Alzheimer's)병 같은 인지 장애; 정신분열증, 우울증, 간질, 파킨슨(Parkinson's)병 및 발작 또는 경련 같은 신경 장애; 수면 장애, 기면 발작; 통증; 위장관 장애; 모부스 메니에르(Morbus Meniere) 같은 전정기관 장애; 약물 남용; 및 동요병[팀머만, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11]을 포함한다.
그러므로, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접적으로 작용하는 H3 수용체 길항제 또는 역 작용제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제/역 작용제는 특히 H3 수용체의 조절에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료 활성 성분으로서 유용하다.
발명의 상세한 설명에서, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1-C7-알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지형 C1-C7 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실 및 이성질체 헵틸이고, 바람직하게는 메틸 및 에틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
용어 "저급 알켄일" 또는 "C2 -7-알켄일"은, 단독으로 또는 조합되어, 올레핀 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알켄일기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일 및 아이소뷰텐일이다. 바람직한 예는 2-프로펜일이다.
용어 "저급 알킨일" 또는 "C2 -7-알킨일"은, 단독으로 또는 조합되어, 삼중 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알킨일기의 예는 에틴일, 1-프로핀일 또는 2-프로핀일이다. 바람직한 예는 2-프로핀일이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-C7-사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 같은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환상 기를 지칭한다. 특히 바람직한 것은 사이클로뷰틸 및 사이클로펜틸이다.
용어 "알콕시" 또는 "저급 알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하며, 이때 R'은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 앞서 주어진 의미를 갖는다. 저급 알콕시기의 예는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2급-뷰톡시 및 3급-뷰톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬"은 저급 알킬기의 수소 원자중 적어도 하나가 알콕시기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시로 대체된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시알킬기는 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-C7-알킬"은 저급 알킬기의 수소 원자중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직한 할로겐화된 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸 또는 2,2-다이플루오로에틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1 -7-알킬"은 저급 알킬기의 수소 원자중 적어도 하나가 페닐기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직한 저급 페닐알킬기는 벤질 또는 펜에틸이다.
용어 "저급 사이아노알킬" 또는 "사이아노-C1 -7-알킬"은 저급 알킬기의 수소 원자중 적어도 하나가 사이아노기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다. 바람직한 저급 사이아노알킬기는 사이아노메틸이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 일반적으로 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 포화 또는 부분 불포화 고리를 가리킨다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제핀일, 피페라진일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 티아다이아졸리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 옥시란일, 옥세탄일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일 및 티오모폴린일을 포함한다.
용어 "N-헤테로환상 고리"는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기를 지칭한다. "N-헤테로환상 고리"의 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제핀일, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일을 포함하지만, 또한 피롤리딘-2-온 같은 카본일기를 추가로 함유하는 고리도 포함한다. 바람직한 "N-헤테로환상 고리"는 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 및 피롤리딘-2-온이다.
용어 "산소 또는 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로환상 고리를 형성하는"은 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 아제판일 같은, 추가의 산소 또는 황 원자를 임의적으로 함유할 수 있는 N-헤테로환상 고리를 가리킨다. 헤테로환상 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬에 의해 치환될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산(바람직하게는, 염산) 및 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기 산으로 생성된다. 또한, 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 부가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(천연 발생 치환된 아민 포함), 환상 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예컨대 수화될 수 있다. 상기 용매화는 제조 공정 동안 수행될 수 있거나, 또는 예를 들어 처음에는 무수인 화학식 I의 화합물의 흡습성의 결과로서 이루어질 수 있다(수화). 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물도 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 특성, 또는 원자의 결합 순서 또는 공간에서의 원자의 배열이 상이한 화합물이다. 공간에서의 원자의 배열이 상이하고 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체"라고 하며, 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체", 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008078423950-PCT00002
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 -(CR5R6)m-NR7R8 또는 -(CR5R6)n-헤테로사이클릴이며;
m은 2 또는 3이고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 페닐알킬 및 저급 하이드록시알킬에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로환상 고리를 형성하되, 상기 헤테로환상 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬에 의해 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
헤테로사이클릴은 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피페리딘 및 모폴린으로부터 선택되는 N-헤테로환상 고리이고, 이 때 질소 원자는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며;
R11은 저급 알킬이다.
바람직한 것은, R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이며; R10이 수소 또는 저급 알킬이며; 헤테로사이클릴이 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피페리딘 및 모폴린으로부터 선택되는 N-헤테로환상 고리로서, 이 때 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며; R11이 저급 알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 바람직한 군은, R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이며; R10이 수소 또는 저급 알킬이며; 헤테로사이클릴이 피롤리딘 및 피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 N-헤테로환상 고리로서, 이 때 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며; R11이 저급 알킬인 화합물이다.
특히 바람직한 것은, R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이며; R10이 수소 또는 저급 알킬이며; 헤테로사이클릴이 피롤리딘-3-일로서, 이 때 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며; R11이 저급 알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 군은, R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이며; R10이 수소 또는 저급 알킬이며; 헤테로사이클릴이 피페리딘 및 모폴린으로부터 선택되는 N-헤테로환상 고리로서, 이 때 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며; R11이 저급 알킬인 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 것은, R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이며; R10이 수소 또는 저급 알킬이며; 헤테로사이클릴이 피페리딘-3-일로서, 이 때 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며; R11이 저급 알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
또한, R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; 헤테로사이클릴기의 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직하게는, R9 및 R10은 수소이다.
정수 n은 0, 1, 2 또는 3의 의미를 갖는다. 바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이다. 더욱 바람직하게는, n은 0 또는 1이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은, R4가 -(CR5R6)m-NR7R8이고; m이 2 또는 3이며; R5가 수소 또는 저급 알킬이고; R6이 수소 또는 저급 알킬이고; R7 및 R8이 서로 독립적으로 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 페닐알킬 및 저급 하이드록시알킬에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로환상 고리를 형성하되, 상기 헤테로환상 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬에 의해 치환된 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물의 한 군은, R4가 -(CR5R6)m-NR7R8이고; m이 2 또는 3이며; R5가 수소 또는 저급 알킬이고; R6이 수소 또는 저급 알킬이고; R7 및 R8이 서로 독립적으로 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 페닐알킬 및 저급 하이드록시알킬에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 군은, R4가 -(CR5R6)m-NR7R8이고; m이 2 또는 3이며; R5 및 R6이 수소이고; R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로환상 고리를 형성하되, 상기 헤테로환상 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬에 의해 치환된 화합물이다.
정수 m은 2 또는 3의 의미를 갖는다. 바람직하게는, m은 2이다.
R5 및 R6은 바람직하게는 수소이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, R4가 -(CR5R6)m-NR7R8이고; m이 2 또는 3이며; R5 및 R6이 수소이고; R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제페인, 모폴린 및 티오모폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로환상 고리를 형성하되, 상기 헤테로환상 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬에 의해 치환된 화합물이다.
특히 바람직한 것은, R4가 -(CR5R6)m-NR7R8이고; m이 2이며; R5 및 R6이 수소이고; R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제페인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로환상 고리를 형성하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 것은, R1이 저급 알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 다른 화합물이고, R1이 아이소프로필 또는 3급-뷰틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한 바람직한 것은, R1이 사이클로알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이고, R1이 사이클로뷰틸 또는 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
따라서, R1이 아이소프로필, 3급-뷰틸, 사이클로뷰틸 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.
R2는 수소 또는 할로겐이다. 바람직하게는, R2는 수소 또는 클로로이다.
더욱 바람직한 것은, R2가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
R3은 수소 또는 저급 알킬이다. 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이다.
더욱 바람직한 것은 R3이 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(3-모폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
4-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-1-메틸-피롤리딘-2-온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
4-[5-(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-1-메틸-피롤리딘-2-온,
(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-메탄온,
3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-(1-벤질-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
2-{2-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-에틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
(S)-3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
1-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-2-온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-{1-[1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
3-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
[1-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
4-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
4-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
2-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-모폴린-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
2-{2-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-에틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
3-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
(S)-3-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
4-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-1-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-2-온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
(R)-2-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
(S)-2-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
(R)-2-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
(S)-2-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
[1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
{1-[2-(에틸-m-톨릴-아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
{1-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-(2-아제판-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-(3-다이메틸아미노-프로필)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-(3-다이메틸아미노-2,2-다이메틸-프로필)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-{1-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-다이에틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-페닐아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[2-(에틸-m-톨릴-아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
{1-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(2-아제판-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(3-다이메틸아미노-2,2-다이메틸-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-다이메틸아미노-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1-{2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1H-인돌-5-일)-메탄온,
[1-(2-아지리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[3-클로로-1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[3-클로로-1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-프로필-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
{4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피페리딘-1-일}-아세토나이트릴,
{1-[1-(2,2-다이플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-프로필-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일메틸]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
{(R)-3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피롤리딘-1-일}-아세토나이트릴,
[1-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
{(S)-3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피롤리딘-1-일}-아세토나이트릴,
[1-((S)-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온.
특히 바람직한 것은 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-(1-벤질-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
[1-(2-아제판-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(2-아제판-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-다이메틸아미노-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
[1-((S)-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터도 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 통상적인 약학적으로 허용가능한 산 같은 산과 함께 산 부가 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 말레이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타르타레이트 및 메테인설폰에이트를 형성할 수 있다. 바람직한 것은 하이드로클로라이드 염이다. 또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 수화물 및 이들의 염이 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 예컨대 라세미체 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체의 라세미체 또는 부분 입체 이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 라세미체의 분할에 의해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해, 광학적으로 활성인 형태를 수득할 수 있다. 본 발명은 이러한 형태들 모두를 포괄한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 작용기에서 유도체화시켜, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 알게 될 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는, 생리학적으로 허용가능하고 물질대사적으로 변화가능한 유도체도 본 발명의 영역 내에 속한다.
본 발명의 다른 양태는 염기성 조건하에 커플링 시약의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 피페라진과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이를 하기 화학식 I의 화합물로 변환시키며, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 변환시킴을 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112008078423950-PCT00003
Figure 112008078423950-PCT00004
Figure 112008078423950-PCT00005
화학식 I
Figure 112008078423950-PCT00006
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
적절한 커플링 시약은 예를 들어 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)이다. 바람직하게는, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)로 이루어진 군으로부터 선택되는 커플링 시약을 사용한다. 적절한 염기의 존재하에 예컨대 다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 다이옥세인 같은 적합한 용매 중에서 반응을 수행한다. 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 같은 염기가 바람직하다.
화학식 IB의 화합물로 변형시킨다는 것은, 무수 조건하에 적합한 용매 중에서 적합한 염기로(예를 들어, DMF 중에서 수소화나트륨으로) 화학식 IA의 화합물을 처리하고, 중간체 음이온을 알킬화제 또는 아실화제 R4-X(이때, X는 예컨대 아이오다이드, 브로마이드, 메테인설폰에이트 또는 클로라이드와 같은 이탈기를 나타냄)와 반응시켜, R3이 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알카노일, 저급 사이아노알킬, 저급 알킬설폰 일 또는 페닐설폰일을 의미하는 화학식 IB의 화합물을 수득하거나, 또는 다르게는 화학식 IB의 화합물로 변형시킨다는 것은, 예를 들어 다이클로로메테인 같은 적합한 용매 중에서 적절한 촉매[예컨대, 아세트산구리(II)] 및 염기(예컨대, 피리딘)를 사용하여, 화학식 IA의 화합물을 임의적으로 치환된 페닐보론산과 반응시켜, R4가 헤테로사이클릴기를 의미하는 화학식 IB의 화합물을 수득함을 의미한다.
더욱 상세하게는, 아래 주어지는 방법에 의해, 실시예에 기재되는 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 연속적이거나 수렴적인 합성 경로로 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 반응 및 생성되는 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 공정의 하기 설명에 사용되는 치환기 및 지수는 달리 표시되지 않는 한 본원에서 앞서 주어진 의미를 갖는다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 도시된 것으로 한정되지 않으며, 출발 물질 및 이들의 개별적인 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되고 있거나, 또는 아래 주어지는 방법과 유사한 방법에 의해, 상세한 설명에 인용된 참조문헌 또는 실시예에 기재된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008078423950-PCT00007
a) 화학식 II의 인돌-5-카복실산은 시판되고 있거나 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법을 통해 합성될 수 있다. {이러한 반응에 영향을 주는, 문헌에 기재되어 있는 반응 조건에 대해서는 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 제2판, 라록(Richard C. Larock), John Wiley & Sons, 뉴욕주 뉴욕, 1999]을 참조한다}. 그러나, 본 발명자들은 커플링 시약을 사용함으로써, 치환된 피페라진(시판되고 있거나 또는 참조문헌에 기재되어 있는 방법 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 수득될 수 있음; 적절한 경우)과 아마이드 커플링시켜 화학식 II의 인돌-5-카복실산을 화학식 IV의 개별적인 피페라진 아마이드로 변형시키는 것이 편리함을 발견하였다. 상기 반응은 용매 및 염기의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 관련된 반응 또는 시약에 나쁜 영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 DMF, THF, 다이옥세인 등을 포함한다. 이 단계에 사용되는 염기의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 NEt3 또는 DIPEA 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 커플링 시약의 특성에 대해서는 특별히 제한되는 바가 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 커플링 시약을 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 환원제의 예는 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등을 포함한다. 넓은 온도 범위에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 주위 온도에서 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이면 통상적으로 화학식 IV의 화합물을 수득하기에 충분하다.
b) 화학식 IV의 인돌 질소는 다양한 방식으로, 또한 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 다양한 반응 조건하에서 치환될 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 화학식 IV의 인돌 유도체를 적절한 토실레이트, 메실레이트, 할로게나이드(시판되 고 있거나 또는 참조문헌에 기재되어 있는 방법 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 수득될 수 있음; 적절한 경우)와 반응시키는 것이 편리함을 발견하였다. 용매 및 염기의 존재 또는 부재하에 반응을 수행할 수 있다. 관련된 반응 또는 시약에 나쁜 영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 THF, 다이옥세인 등을 포함한다. 이 단계에 사용되는 염기의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 KOtBu 또는 NaH 등을 포함한다. 넓은 온도 범위에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 주위 온도에서 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이면 통상적으로 화학식 I의 화합물을 수득하기에 충분하다.
이러한 절차에 보충적으로, 커플링 시약 및 용매의 존재하에 화학식 IV의 인돌 유도체를 적합한 알콜(시판되고 있거나 또는 참조문헌에 기재되어 있는 방법 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 수득될 수 있음; 적절한 경우)과 반응시킨다. 이 단계에서 사용되는 커플링 시약의 특성에 대해서는 특별히 제한되는 바가 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 커플링 시약을 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 환원제의 예는 사이아노메틸렌트라이-n-뷰틸포스포레인 또는 사이아노메틸렌트라이메틸 포스포레인 등[Lit: THL 2002, 43, 2187-2190]을 포함한다. 관련된 반응 또는 시약에 나쁜 영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 톨루엔 등을 포함한다. 넓은 온도 범위에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 주위 온도에서 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이면 통상적으로 화학식 I의 화합물을 수득하기에 충분하다. 그러나, 생성되는 화합물은 질소 원자가 치환되지 않은 N-헤테로환상 고리를 함유하는 화학식 I의 화합물의 유도체이다[R4에서 구체화된 임의의 질소 원자로부터 보호기(R'=-COOR9)를 제거하여 R'=H인 화합물에 도달함]. 이들 유도체를 다수의 가능한 반응 조건하에서 연속적으로 반응시킨다. 그러나, 본 발명자들은 상기 보호되지 않은 질소를 적합한 조건하에서 알킬화 또는 환원에 의한 아민화를 통해 치환시키는 것이 편리함을 발견하였다. 염기의 존재 또는 부재하에, 또한 용매의 존재 또는 부재하에, 임의의 적합한 알킬화제를 사용하여 알킬화를 수행할 수 있다. 관련된 반응 또는 시약에 나쁜 영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 THF, 다이옥세인 등을 포함한다. 이 단계에 사용되는 염기의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 여기에 똑같이 사용 할 수 있다. 이러한 염기의 예는 KOtBu 또는 NaH 등을 포함한다. 넓은 온도 범위에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 주위 온도에서 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이면 통상적으로 화학식 I의 화합물을 수득하기에 충분하다. 산성 조건하에 용매의 존재 또는 부재하에서 환원제를 사용하여 환원에 의한 아민화를 수행할 수 있다. 관련된 반응 또는 시약에 나쁜 영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 특성에 대해서는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 THF, 다이옥세인, 메탄올 등을 포함한다. 이 단계에 사용되는 산의 특성에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 아세트산 등을 포함한다. 이 단계에 사용되는 환원제의 특성은 특별하게 한정되지 않으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 환원제를 여기에 똑같이 사용할 수 있다. 이러한 환원제의 예는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 등을 포함한다. 넓은 온도 범위에 걸쳐 반응을 수행할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자들은 주위 온도에서 환류 온도까지 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5시간 내지 수일이면 통상적으로 화학식 I의 화합물을 수득하기에 충분하다.
화학식 I의 화합물은 여러 개의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 예컨대 라세미체 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체의 라세미체 또는 부분 입체 이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 라세미체의 분할에 의해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해, 광학적으로 활성인 형태를 수득할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 H3 수용체의 조절에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
이와 관련하여, "H3 수용체의 조절에 관련된 질환"이란 표현은 H3 수용체의 조절에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환을 의미한다. 이러한 질환은 비만; 대사 증후군(증후군 X); 알츠하이머병, 치매, 연령-관련 기억 장애, 경도(mild) 인지 장애, 인지 결함, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독, 동요병 및 기면 발작을 비롯한 수면 장애를 포함하는 신경 질환; 및 천식, 알러지, 알러지-유발 기도 반응, 울혈, 만성 폐색성 폐 질환 및 위장관 장애를 포함하는 기타 질환을 포괄하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직한 양태에서, "H3 수용체의 조절에 관련된 질환"이라는 표현은 비만, 대사 증후군(증후군 X) 및 기타 섭식 장애에 관련되며, 비만이 특히 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담 체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 성분, 특히 H3 수용체의 조절에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, H3 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 비만의 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다.
본 발명은 또한 H3 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 H3 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 비만을 치료 및/또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
뿐만 아니라, 본 발명은 리파제 저해제(이는 특히 올리스타트(orlistat)임)로도 치료받고 있는 환자의 비만을 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만 또는 섭식 장애를 치료하기 위한 다른 약물의 치료 효과량과 함께 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여하여 이들이 함께 효과적으로 증상을 완화시키는 것을 포함하는, 비만 및 비만 관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 다른 바람직한 목적이다. 적합한 다른 약물은 식욕 감퇴 제, 리파제 저해제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 체지방의 대사를 자극하는 약제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 상기 약제의 조합 또는 병용은 별도 투여, 연속 투여 또는 동시 투여를 포괄할 수 있다.
용어 "리파제 저해제"는 리파제, 예를 들어 위장 리파제 및 췌장 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기재되어 있는 올리스타트 및 립스타틴이 리파제의 강력한 저해제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이고, 올리스타트는 립스타틴을 수소화시킨 결과물이다. 다른 리파제 저해제는 통상 판클리신으로 지칭되는 화합물 부류를 포함한다. 판클리신은 올리스타트의 유사체이다[뮤토(Mutoh) 등, 1994]. 용어 "리파제 저해제"는 또한 예컨대 국제 특허 공개 WO 99/34786 호[겔텍스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.)]에 기재되어 있는 중합체 결합된 리파제 저해제를 지칭한다. 이들 중합체는 리파제를 저해하는 하나 이상의 기로 치환되어 있음을 특징으로 한다. 용어 "리파제 저해제"는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 용어 "리파제 저해제"는 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴을 지칭한다. 치료 효과량의 테트라하이드로립스타틴과 함께 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것이 특히 바람직하다.
테트라하이드로립스타틴(올리스타트)은 비만 및 고지혈증을 억제 또는 예방하는데 유용한 공지의 화합물이다(미국 특허 제 4,598,089 호(1986년 7월 1일자로 허여됨, 올리스타트의 제조 방법도 개시함) 및 미국 특허 제 6,004,996 호(적절한 약학 조성물을 개시함) 참조). 다른 적합한 약학 조성물은 예를 들어 국제 특허 공개 WO 00/09122 호 및 WO 00/09123 호에 기재되어 있다. 올리스타트를 제조하는 추가적인 방법이 유럽 특허 공개 제 0 185 359 호, 제 0 189 577 호, 제 0 443 449 호 및 제 0 524 495 호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 적합한 식욕 감퇴제는 APD356, 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 악소카인, 벤즈페타민, 뷰프로피온, 클로르펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터민, CP945598, 사이클렉세드린, CYT009-GhrQb, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜뷰트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 퓨르퓨릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페레인, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페프람온, 메탐페타민, 메트렐렙틴, 노르슈도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스, 리모나반트, 시부트라민, SLV319, SNAP 7941, SR147778(수리나반트), 스테로이드성 식물 추출물(예컨대, P57) 및 TM30338 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
가장 바람직한 식욕 감퇴제는 시부트라민, 리모나반트 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 서트랄린 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
체지방 대사를 자극하는 적합한 약제는 성장 호르몬 작용제(예컨대, AOD-9604)를 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다.
리파제 저해제, 식욕 감퇴제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 및 체지방 대사를 자극하는 약제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로도 치료를 받고 있는 환자의 비만을 치료 및 예방하는 약제를 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도 또한 본 발명의 목적이다.
리파제 저해제, 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴으로도 치료를 받고 있는 환자의 비만을 치료 및 예방하는 약제를 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도 또한 본 발명의 목적이다.
치료 효과량의 리파제 저해제(특히, 테트라하이드로립스타틴)와 함께 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 인간의 유형 II 당뇨병(비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이 추가의 바람직한 목적이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 리파제 저해제, 특히 테트라하이드로립스타틴의 동시, 별도 또는 연속 투여를 위한 상기 기재된 방법이다.
다른 바람직한 목적은 치료 효과량의 당뇨병 치료제와 함께 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 인간의 유형 II 당뇨병(비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
용어 "당뇨병 치료제"는 1) 피오글리타존(악토스) 또는 로시글리타존(아반디아) 등과 같은 PPARγ 작용제; 2) 메트포르민(글루코파지) 등과 같은 바이구아나이드; 3) 글리벤클라마이드, 글리메피라이드(아마릴), 글리피자이드(글루코트롤), 글라이뷰라이드(다이아베타) 등과 같은 설폰일우레아; 4) 나테글리나이드(스탈릭스), 레파글리마이드(프란딘) 등과 같은 비-설폰일우레아; 5) GW-2331 등과 같은 PPARα/γ 작용제; 6) LAF-237(빌다글립틴), MK-0431, BMS-477118(삭사글립틴) 또는 GSK23A 등과 같은 DPP-IV-저해제; 7) 예컨대 WO 00/58293 A1 호에 개시된 화합물 등과 같은 글루코키나제 활성화제; 8) 아카보즈(프레코즈) 또는 미글리톨(글라이세트) 등과 같은 α-글루코시다제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 가리킨다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 당뇨병 치료제를 동시, 별도 또는 연속 투여하기 위한 상기 기재된 방법이다.
당뇨병 치료제로도 치료받고 있는 환자의 유형 II 당뇨병을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 효과량의 지질 저하제와 함께 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 인간의 이상 지질혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
용어 "지질 저하제"는 1) 콜레스티라민(퀘스트란), 콜레스티폴(콜레스티드) 등과 같은 담즙산 봉쇄제(sequestrant); 2) 아토바스타틴(리피토르), 세리바스타틴(베이콜), 플루바스타틴(레스콜), 프라바스타틴(프라바콜), 심바스타틴(조코르) 등과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제; 3) 에제티마이브 등과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; 4) 토르세트라피브, JTT 705 등과 같은 CETP 억제제; 5) 베클로피브레이트, 겜피브로질(로피드), 페노피브레이트(리피딜), 베자피브레이트(베잘립) 등과 같은 PPARα-작용제; 6) 나이아신 등과 같은 지단백 합성 억제제; 및 7) 니코틴산 등과 같은 나이아신 수용체 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 지칭한다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 지질 저하제를 동시, 별도 또는 연속 투여하기 위한 상기 기재된 방법이다.
지질 저하제로도 치료받고 있는 환자의 이상 지질혈증을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료 효과량의 고혈압 치료제와 함께 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 인간의 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
용어 "고혈압 치료제" 또는 "혈압 강하제"는 1) 베나제프릴(로텐신), 카프토프릴(카포텐), 에날라프릴(바소텍), 포시노프릴(모노프릴), 리시노프릴(프리니빌, 제스트릴), 모엑시프릴(유니바스크), 페린도프릴(코버숨), 퀴나프릴(아큐프릴), 라미프릴(알타세), 트란돌라프릴(마빅) 등을 비롯한 안지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제; 2) 칸데사탄(아타칸드), 에프로사탄(테베텐), 이르베사탄(아바프로), 로사탄(코자르), 텔미사탄(미카디스크), 발사탄(디오반) 등을 비롯한 안지오텐신 II 수용체 길항제; 3) 아세뷰톨롤(세크트롤), 아테놀롤(테노르민), 베탁솔롤(컬론), 비소프롤롤(제베타), 카테올롤(카트롤), 메토프롤롤(로프레서; 토프롤-XL), 나돌롤(코르가드), 펜뷰톨롤(레바톨), 핀돌롤(비스켄), 프로프라놀롤(인데랄), 티몰롤(블로 카드렌) 등을 비롯한 베타-아드레날린 차단제; 카베딜롤(코레그), 라베탈롤(노르모다인) 등을 비롯한 알파/베타 아드레날린 차단제; 프라조신(미니프레스), 독사조신(카듀라), 테라조신(하이트린), 페녹시벤즈아민(다이벤질린) 등을 비롯한 알파-1 아드레날린 차단제; 구아나드렐(하일로렐), 구안에티딘(이스멜린), 레서핀(서파실) 등을 비롯한 말초 아드레날린-뉴런 차단제; α-메틸도파(알도메트), 클로니딘(카타프레스), 구아나벤즈(와이텐신), 구안파신(테넥스) 등을 비롯한 알파-2 아드레날린 차단제 같은 아드레날린 차단제(말초 또는 중추); 4) 하이드랄라진(아프레솔린), 미녹시딜(로니트렌), 클로니딘(카타프레스) 등을 비롯한 혈관 확장제; 5) 암로디핀(노르바스크), 펠로디핀(플렌딜), 이스라디핀(다이나시르크), 니카디핀(카딘 sr), 니페디핀(프로카디아, 아달라트), 니솔디핀(술라), 딜티아젬(카디젬), 베라파밀(이소프틸) 등을 비롯한 칼슘 채널 차단제; 6) 하이드로클로로티아자이드(하이드로디우릴, 마이크로자이드), 클로로티아자이드(디우릴), 클로르탈리돈(하이그로톤), 인다파마이드(로졸), 메톨라존(마이크록스) 등을 비롯한 티아자이드 및 티아자이드-유사 약제와 같은 이뇨제; 부메타나이드(부멕스) 및 퓨로세마이드(라식스), 에타크린산(에데크린), 토르세마이드(데마덱스) 등과 같은 루프 이뇨제; 아밀로라이드(미다모르), 트라이암테렌(다이레늄), 스피로놀락톤(알닥톤) 및 티아메니딘(심코르) 등을 비롯한 칼륨-보존 이뇨제와 같은 이뇨제; 7) 메티로신(뎀서) 등을 비롯한 타이로신 하이드록실라제 저해제; 8) BMS-186716(오마파트릴라트), UK-79300(칸독사트릴), 에카도트릴(시노르판), BP-1137(파시도트릴), UK-79300(삼파트릴라트) 등을 비롯한 중성 엔도펩티다제 저해제; 및 9) 테조센탄(RO0610612), A308165 등을 비롯한 엔도텔린 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 지칭한다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 고혈압 치료제를 동시, 별도 또는 연속 투여하기 위한 상기 기재된 방법이다.
고혈압 치료제로도 치료받는 환자의 고혈압을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도 또한 본 발명의 목적이다.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 우수한 히스타민 3 수용체(H3R) 길항제 및/또는 역 작용제인 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다.
3 H-(R)α- 메틸히스타민과의 결합 분석
다카하시(Takahashi, K.), 도키타(Tokita, S.), 고타니(Kotani, H.)의 문헌[(2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218]에 기재된 바와 같이 제조된 HR3-CHO 막을 사용하여 포화 결합 실험을 수행하였다.
적절한 양의 막(60 내지 80㎍ 단백질/웰)을, 3H(R)α-메틸히스타민 다이-하이드로클로라이드의 농도를 증가시키면서(0.10 내지 10nM) 배양하였다. 200배 과량의 차가운 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드(500nM 최종 농도)를 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 실온에서 배양하였다(3시간동안 깊은 웰의 플레이트에서 진탕하면서). 각 웰의 최종 부피는 250㎕였다. 배양한 후 GF/B 필터(2시간동안 200rpm에서 진탕하면서 트리스 50mM중 0.5% PEI 100㎕로 미리 침지시 켰음) 상에서 신속하게 여과하였다. 세포 수집기를 사용하여 여과하고, 0.5M NaCl을 함유하는 빙냉 세척 완충액으로 필터 플레이트를 5회 세척하였다. 수집 후, 플레이트를 55℃에서 60분간 건조시킨 다음, 섬광 유체(마이크로신트(Microscint) 40, 각 웰에 40㎕)를 첨가하고, 실온에서 200rpm에서 2시간동안 플레이트를 진탕한 후 필터상의 방사능의 양을 팩커드 탑-카운터(Packard top-counter)에서 측정하였다.
결합 완충액: 50mM 트리스-HCl pH 7.4 및 5mM MgCl2×6H2O pH 7.4. 세척 완충액: 50mM 트리스-HCl pH 7.4 및 5mM MgCl2×6H2O 및 0.5M NaCl pH 7.4.
H3R 역 작용제의 친화력의 간접적인 측정: 선택된 화합물의 농도를 12가지로 증가시켜(10μM 내지 0.3nM), 인간 H3R-CHO 세포주의 막을 사용하는 경쟁 결합 실험에서 항상 시험하였다. 적절한 양의 단백질, 예를 들어 Kd에서 약 500cpm의 결합을 갖는 RAMH를, 3H(R)α-메틸히스타민(1nM 최종 농도=Kd)의 존재하에 96개-웰 플레이트에서 250㎕의 최종 부피로 실온에서 1시간동안 배양하였다. 200배 과량의 차가운 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드를 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다.
모든 화합물을 하나의 농도에서 2회씩 시험하였다. 50%보다 큰 [3H]-RAMH의 억제를 나타낸 화합물을 다시 시험하여 연속 희석 실험에서 IC50을 측정하였다. 쳉-프러소프(Cheng-Prusoff) 방정식[쳉(Cheng, Y.), 프러소프(Prusoff, W. H.) (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108]에 기초하여 IC50으로부터 Ki를 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1 내지 약 1000nM, 바람직하게는 약 1 내지 약 100nM, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 30nM, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 20nM의 Ki 값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물에서 측정된 값을 보여준다.
Ki(nM)
실시예 6 5.9
실시예 11 12.1
실시예 59 15.4
당해 분야에 널리 알려져 있는 시험관내, 생체외 및 생체내 분석법을 통해 본 발명의 화합물의 추가적인 생물학적 활성을 입증할 수 있다. 예를 들어, 당뇨병, 증후군 X 또는 죽상 경화증 및 관련 장애(예컨대, 고트라이글라이세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증) 같은 비만-관련 장애를 치료하기 위한 약제의 효능을 입증하기 위하여, 하기 분석법을 이용할 수 있다.
혈중 글루코즈 수준을 측정하는 방법
db/db 마우스[메인주 바 하버 소재의 잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories)로부터 수득함]로부터 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에서), 상응하는 평균 혈중 글루코즈 수준에 따라 군을 나눈다. 이들에게 시험 화합물을 하루에 1회씩 7 내지 14일간 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 비히클중에서 위관 영양법에 의해). 이 시점에서, 동물의 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 채혈하고, 혈중 글루코즈 수준을 결정한다.
트라이글라이세라이드 수준을 측정하는 방법
hApoAl 마우스(메인주 바 하버 소재의 잭슨 래보러토리즈로부터 수득함)로부터 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에서), 상응하는 평균 혈청 트라이글라이세라이드 수준에 따라 군을 나눈다. 이들에게 시험 화합물을 하루에 1회씩 7 내지 14일간 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 비히클 중에서 위관 영양법에 의해). 이어, 눈 또는 꼬리 정맥에서 상기 동물로부터 다시 채혈하고 혈청 트라이글라이세라이드 수준을 결정한다.
HDL-콜레스테롤 수준을 측정하는 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 결정하기 위하여, hApoA1 마우스로부터 채혈하고 상응하는 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 수준에 따라 군을 나눈다. 마우스에게 비히클 또는 시험 화합물을 하루에 1회씩 7 내지 14일간 경구 투여한 다음, 그 다음 날에 채혈한다. 혈장을 HDL-콜레스테롤에 대해 분석한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 예컨대 장, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 이들을 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여할 수 있거나, 예를 들어 좌약의 형태로 직장 투여할 수 있거나, 예를 들어 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 비경구 투여할 수 있거나, 또는 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국부 투여할 수 있다.
기재된 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 치료 면에서 양립가능한 적합한 비-독성 불활성 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여형으로 만듦으로써 당해 분야의 숙련자가 정통한 방식으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않음). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전환당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국부 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제 성분, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제되는 질환, 환자의 연령과 개인적인 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한도 내에서 달라질 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 조건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000mg, 특히 약 1 내지 약 100mg의 1일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라, 1일 투여량을 수개의 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg을 편리하게 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
중간체 1
(1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
DMF 50mL중 인돌-5-카복실산(시판중임) 3.23g(20밀리몰), 1-(2-프로필)-피페라진(시판중임) 3.07g(24밀리몰), TBTU 8.03g(25밀리몰) 및 DIPEA 10.3mL(60밀리몰)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 휘발성 성분을 모두 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 이어, DCM, MeOH 및 NH3 수용액으로부터 제조된 혼합물로 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여, 합쳐진 생성물 분획을 증발시킨 후, 표제 화합물 5.1g(94%)을 밝은 갈색 거품으로서 수득하였다. MS(m/e): 272.3 (MH+).
중간체 2
(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온
(1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 인돌-5-카복실산(시판중임) 및 1-사이클로뷰틸-피페라진(시판중임)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 284.0 (MH+).
중간체 3
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온
(1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 인돌-5-카복실산(시판중임) 및 1-사이클로펜틸-피페라진(시판중임)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 298.5 (MH+).
중간체 4
(4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온
(1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 인돌-5-카복실산(시판중임) 및 1-3급-뷰틸-피페라진(시판중임)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 286.1 (MH+).
중간체 5
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-메탄온
(1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 2-메틸-1H-인돌-5-카복실산(시판중임) 및 1-(2-프로필)- 피페라진(시판중임)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 158.3 (MH+-아이소프로필-피페라진).
중간체 6
톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터
DCM 30mL중 1-메틸-3-피페리딘메탄올 2.07g(16밀리몰), p-톨루엔설폰일 클로라이드 3.35g(18밀리몰), 4-다이메틸아미노피리딘 0.58g(5밀리몰) 및 NEt3 2.23mL(16밀리몰)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 증발 건조시켜, 표제 화합물 4.5g(99%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS(m/e): 284.1 (MH+).
중간체 7
톨루엔-4-설폰산 1-아이소프로필-피롤리딘-3-일 에스터
톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 6)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1-아이소프로필-3-피롤리딘올(시판중임) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 284.0 (MH+).
중간체 8
톨루엔-4-설폰산 1-에틸-피롤리딘-3-일 에스터
톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 6)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1-에틸-피롤리딘-3-올(시판중임) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이 드(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 270.0 (MH+).
중간체 9
톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스터
톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 6)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1-메틸-피롤리딘-3-올(시판중임) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 256 (MH+).
중간체 10
톨루엔-4-설폰산 1-벤질-피롤리딘-3-일 에스터
톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 6)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 1-벤질-피롤리딘-3-올(시판중임) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 332 (MH+).
중간체 11
톨루엔-4-설폰산 1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일 에스터
톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 6)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 4-하이드록사-1-메틸-피롤리딘-2-온(시판중임) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 270 (MH+).
중간체 12
톨루엔-4-설폰산 1-벤질-피페리딘-3-일메틸 에스터
a) 단계 1: 3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 6)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 270 (MH+-Boc).
b) 단계 2: 톨루엔-4-설폰산 피페리딘-3-일메틸 에스터, 하이드로클로라이드
다이옥세인 30mL중 3-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 8.5g(23밀리몰) 및 다이옥세인중 4N HCl 28.7mL(115밀리몰)의 혼합물을 증발 건조시켰다. 이에 의해, 표제 화합물 7.57g(97%)을 점성 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS(m/e): 270 (MH+).
c) 단계 3: 톨루엔-4-설폰산 1-벤질-피페리딘-3-일메틸 에스터
THF 25mL중 톨루엔-4-설폰산 피페리딘-3-일메틸 에스터, 하이드로클로라이드 1.4g(4.6밀리몰), 벤즈알데하이드(시판중임) 2.43g(23밀리몰), 아세트산 2.62mL(46밀리몰) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 2.9g(14밀리몰)의 혼합물을 90℃까지 가열하였다. 휘발성 성분을 증발시킨 후, 단리물을 첨가하고, 이어 DCM, MeOH 및 NH3 수용액으로부터 제조된 혼합물로 용리되는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 합쳐진 생성물 분획을 증발시킨 후, 표제 화합물 1.03g(50%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 360 (MH+).
중간체 13
톨루엔-4-설폰산 1-에틸-피페리딘-3-일메틸 에스터
아세토나이트릴 20mL중 톨루엔-4-설폰산 피페리딘-3-일메틸 에스터, 하이드로클로라이드 1g(3.2밀리몰), 에틸 아이오다이드(시판중임) 1.02g(7밀리몰) 및 탄산나트륨 0.6g(10밀리몰)의 혼합물을 65℃에서 하룻밤동안 진탕하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 증발 건조시키고, 아세토나이트릴/물/NEt3로부터 형성되는 구배로 용리되는 역상 예비(preparative) HPLC에 의해 잔사를 정제하였다. 합쳐진 생성물 분획을 증발시켜, 표제 화합물 40mg(4%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 298 (MH+).
중간체 14
톨루엔-4-설폰산 3-모폴린-4-일-프로필 에스터
톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 6)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 2-모폴린-4-일-에탄올(시판중임) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 300.1 (MH+).
중간체 15
(3-클로로-1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
a) 단계 1: 3-클로로-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스터
메탄올 40mL중 1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스터 1.4g(8밀리몰) 및 N-클로로석신이미드 1.28g(9.6밀리몰)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합 물을 증발 건조시키고 DCM에 넣은 후 1N NaHCO3 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 증발 건조시켜, 표제 화합물 1.05g(62%)을 수득하였다. MS(m/e): 210.1 (MH+).
b) 단계 2: (3-클로로-1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
THF, 메탄올, 물중 3-클로로-1H-인돌-5-카복실산 메틸 에스터 1.05g(5밀리몰) 및 LiOH H2O 1.05g(25밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 상응하는 산을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. 1-(2-프로필)-피페라진 0.77g(6밀리몰), TBTU 2.4g(7.5밀리몰), NEt3 2.5g(25밀리몰) 및 DMF 20mL를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 1N NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리되는 실리카 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. 합쳐진 생성물 분획을 증발시켜, 표제 화합물 0.67g(44%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 306.3 (MH+).
실시예 1
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온
THF 20mL중 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 1.06g(3.9밀리몰), KOtBu 0.484g(4.3밀리몰) 및 톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 6) 1.33g(4.7밀리몰)의 혼합물을 60℃에서 3시간동안 진탕하였다. 혼합물의 휘발성 성분을 모두 증발시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. DCM, 메탄올, NEt3으로부터 제조된 용매 혼합물로 용리되는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. 합쳐진 생성물 분획을 증발시켜, 표제 화합물 1.44g(91%)을 밝은 황색 검으로서 수득하였다. MS(m/e): 383.5 (MH+).
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 추가의 인돌 유도체를 하기 표 1에 언급된 개별적인 출발 물질로부터 합성하였다. 다르게는 아세토나이트릴, 물, NEt3으로부터 형성된 구배로 용리되는 역상 예비 HPLC 정제에 의해 화합물을 정제할 수 있다. 실시예는 표 1에 기재되며, 실시예 2 내지 실시예 21을 포함한다.
번호 MW 명칭 출발 물질 실측된 MH+
2 398.6 (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(3-모폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 톨루엔-4-설폰산 3-모폴린-4-일-프로필 에스터(중간체 14) 399.2
3 382.6 (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 톨루엔-4-설폰산 1-아이소프로필-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 7) 383.4
4 368.52 [1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 톨루엔-4-설폰산 1-에틸-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 8) 369.0
5 380.54 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 9) 381.4
6 394.56 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 톨루엔-4-설폰산 1-에틸-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 8) 395.5
7 456.63 [1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 톨루엔-4-설폰산 1-벤질-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 10) 457.4
8 408.59 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 톨루엔-4-설폰산 1-아이소프로필-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 7) 409.5
9 394.52 4-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-1-메틸-피롤리딘-2-온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 톨루엔-4-설폰산 1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 11) 395.4
10 408.59 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 6) 409.5
11 484.69 [1-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 톨루엔-4-설폰산 1-벤질-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 12) 485.4
12 422.62 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 톨루엔-4-설폰산 1-에틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 13) 423.4
13 430.6 [1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 톨루엔-4-설폰산 1-벤질-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 10) 431.4
번호 MW 명칭 출발 물질 실측된 MH+
14 458.65 [1-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 톨루엔-4-설폰산 1-벤질-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 12) 459.4
15 396.58 [1-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 톨루엔-4-설폰산 1-에틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 13) 397.3
16 380.54 (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 2) 및 톨루엔-4-설폰산 1-에틸-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 8) 381.4
17 442.61 [1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-메탄온 (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 2) 및 톨루엔-4-설폰산 1-벤질-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 10) 443.4
18 394.56 (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 2) 및 톨루엔-4-설폰산 1-아이소프로필-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 7) 395.4
19 380.49 4-[5-(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-1-메틸-피롤리딘-2-온 (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 2) 및 톨루엔-4-설폰산 1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일 에스터(중간체 11) 381.4
20 394.56 (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 2) 및 톨루엔-4-설폰산 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 6) 395.4
21 470.66 [1-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-메탄온 (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 2) 및 톨루엔-4-설폰산 1-벤질-피페리딘-3-일메틸 에스터(중간체 12) 471.4
실시예 22
3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
톨루엔 1.5mL중 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 21.7mg(0.08밀리몰), 3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 24.1mg(0.12밀리몰), 사이아노메틸렌트라이-n-뷰틸포스포레인 38.6mg(0.16밀리몰)의 혼합물을 장시간동안 110℃로 가열하였다. 증발시킨 후, 아세토나이트릴/물/NEt3으로부터 형성된 구배로 용리되는 역상 예비 HPLC에 의해 잔사를 정제하였다. 합쳐진 생성물 분획을 증발시켜, 표제 화합물 14.3mg을 수득하였다. MS(m/e): 455.4 (MH+).
실시예 22의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 추가의 인돌 유도체를 표 2에 언급된 개별 출발 물질로부터 제조하였다. 실시예는 표 2에 기재되며, 실시예 22 내지 84를 포함한다.
번호 MW 명칭 출발 물질 실측된 MH+
23 368.52 (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 ((S)-1-에틸-피롤리딘-2-일)-메탄올(시판중임) 369.4
24 444.62 [1-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 ((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일)-메탄올(시판중임) 445.4
25 444.62 [1-(1-벤질-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 1-벤질-피페리딘-3-올(시판중임) 445.4
26 454.61 4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 455.4
27 468.64 4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 469.4
28 482.67 2-{2-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-에틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 2-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 483.3
번호 MW 명칭 출발 물질 실측된 MH+
29 468.64 (S)-3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 (S)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 469.4
30 513.47 1-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-2-온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 1-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-2-온(시판중임) 513.3
31 460.62 (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-{1-[1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-올(WO 2004/033463 호에서 제조됨) 461.4
32 498.59 (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올(WO 2004/033463 호에서 제조됨) 499.3
33 480.65 3-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 481.4
34 470.66 [1-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 ((S) -1-벤질-피롤리딘-2-일)-메탄올(시판중임) 471.4
35 470.66 [1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 1-벤질-피페리딘-4-올(시판중임) 471.4
36 480.65 4-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 481.4
37 494.68 4-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 495.4
38 496.65 2-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-모폴린-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-하이드록시메틸-모폴린-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 497.4
39 508.71 2-{2-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-에틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 509.5
40 494.68 3-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 495.4
번호 MW 명칭 출발 물질 실측된 MH+
41 494.68 (S)-3-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 3-(S)-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 495.5
42 539.51 4-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-1-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-2-온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 1-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-2-온(시판중임) 539.3
43 486.66 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-올(WO 2004/033463 호에서 제조됨) 487.4
44 454.61 (R)-2-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 (R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 455.3
45 454.61 (S)-2-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 (S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 455.4
46 368.52 (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 1-메틸-피페리딘-3-올(시판중임) 369.4
47 468.64 3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 469.4
48 422.62 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에탄올(시판중임) 423.3
49 480.65 (R)-2-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 (R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 481.4
50 480.65 (S)-2-[5-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 (S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 481.4
51 408.59 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 1-에틸-피페리딘-3-올(시판중임) 409.5
52 524.63 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올(WO 2004/033463 호) 525.3
53 342.49 [1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 2-다이메틸아미노-에탄올(시판중임) 343.4
번호 MW 명칭 출발 물질 실측된 MH+
54 432.61 {1-[2-(에틸-m-톨릴-아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 2-(에틸-m-톨릴-아미노)-에탄올(시판중임) 433.3
55 418.58 {1-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 2-(벤질-메틸-아미노)-에탄올(시판중임) 419.3
56 396.58 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 2-아제판-1-일-에탄올(시판중임) 397.3
57 356.51 [1-(3-다이메틸아미노-프로필)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 N,N'-다이메틸-프로페인-1,3-다이아민(시판중임) 357.3
58 384.57 [1-(3-다이메틸아미노-2,2-다이메틸-프로필)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 2,2,N,N-테트라메틸-프로페인-1,3-다이아민(시판중임) 385.5
59 410.61 (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-{1-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-일}-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아민(시판중임) 411.5
60 396.58 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-다이에틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 N,N-다이에틸-에테인-1,2-다이아민(시판중임) 397.3
61 416.57 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-페닐아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 N-페닐-에테인-1,2-다이아민(시판중임) 417.4
62 458.65 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[2-(에틸-m-톨릴-아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-(에틸-m-톨릴-아미노)-에탄올(시판중임) 459.4
63 444.62 {1-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-(벤질-메틸-아미노)-에탄올(시판중임) 445.4
64 394.56 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-피롤리딘-1-일-에틸아민(시판중임) 395.4
65 408.59 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-피페리딘-1-일-에틸아민(시판중임) 409.4
66 422.62 [1-(2-아제판-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-아제판-1-일-에탄올(시판중임) 423.4
67 410.56 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-모폴린-1-일-에탄올(시판중임) 411.5
번호 MW 명칭 출발 물질 실측된 MH+
68 410.61 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(3-다이메틸아미노-2,2-다이메틸-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2,2,N,N-테트라메틸-프로페인-1,3-다이아민(시판중임) 411.5
69 422.62 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 3-피페리딘-1-일-프로필아민(시판중임) 423.4
70 436.64 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1H-인돌-5-일}-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아민(시판중임) 437.4
71 408.59 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에탄올(시판중임) 409.4
72 396.58 (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 3-피페리딘-1-일-프로필아민(시판중임) 397.4
73 368.52 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-다이메틸아미노-에탄올(시판중임) 369.4
74 396.58 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-다이메틸아미노-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2,2,N,N-테트라메틸-프로페인-1,3-다이아민(시판중임) 397.3
75 398.55 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1-{2-[(2-하이드록시에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1H-인돌-5-일)-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-에탄올(시판중임) 399.4
76 366.51 [1-(2-아지리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 3) 및 2-아지리딘-1-일-에탄올(시판중임) 367.3
77 382.6 (4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 4) 및 1-메틸-피페리딘-3-올(시판중임) 383.3
78 396.6 (4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 4) 및 1-에틸-피페리딘-3-올(시판중임) 397.3
79 396.6 (4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 4) 및 (1-메틸-피페리딘-3-일)-메탄올(시판중임) 397.3
80 396.6 (4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온 (4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 4) 및 1-아이소프로필-피롤리딘-3-올(시판중임) 397.3
81 444.6 [1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-메탄온 (4-3급-뷰틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 4) 및 1-벤질-피롤리딘-3-올(시판중임) 445.4
번호 MW 명칭 출발 물질 실측된 MH+
82 396.6 [1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-메탄온(중간체 5) 및 1-에틸-피페리딘-3-올(시판중임) 397.4
83 403 [3-클로로-1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (3-클로로-1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 15) 및 1-메틸-피페리딘-3-올(시판중임) 403.4
84 417 [3-클로로-1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (3-클로로-1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 15) 및 1-에틸-피페리딘-3-올(시판중임) 417.3
실시예 85
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-프로필-피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온
4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 26)를 다이옥세인중 4N HCl로 처리하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 잔사를 THF에 용해시키고 KOtBu로 처리하였다. 프로필아이오다이드를 첨가하고 60℃로 가열하였다. 증발 건조시킨 후, 잔사를 메탄올/DMF에 용해시키고, 아세토나이트릴/물/NEt3으로부터 형성된 구배로 용리되는 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 합쳐진 생성물 분획을 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 397.3 (MH+).
실시예 86
{4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피페리딘-1-일}-아세토나이트릴
실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 출발 물질로서 4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 26) 및 아이오도아세토나이트릴(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 394.3 (MH+).
실시예 87
{1-[1-(2,2-다이플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-1H-인돌-5-일}-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 출발 물질로서 4-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 26) 및 2-브로모-1,1-다이플루오로에테인(시판중임)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 419.3 (MH+).
실시예 88
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-프로필-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온
실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 출발 물질로서 3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 47) 및 프로필아이오다이드(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 411.5 (MH+).
실시예 89
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일메틸]-1H-인돌-5-일}-메탄온
실시예 83의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 출발 물질로서 3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 47) 및 2-브로모에틸 메틸 에터(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 427.3 (MH+).
실시예 90
{(R)-3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피롤리딘-1-일}-아세토나이트릴
실시예 22 및 83의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 출발 물질로서 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1), (S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 및 아이오도아세토나이트릴(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 380.4 (MH+).
실시예 91
[1-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 22 및 83의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 출발 물질로서 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1), (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 및 에틸아이오다이드(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 369.4 (MH+).
실시예 92
{(S)-3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피롤리딘-1-일}-아세토나이트릴
실시예 22 및 83의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 출발 물질로서 (1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1), (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임) 및 아이오도아세토나이트릴(시판중임)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 380.4 (MH+).
실시예 93
[1-((S)-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
보호기를 절단하고, 사이클로펜탄온(시판중임) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드로 표준 환원성 아민화시키고, 아세토나이트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리되는 역상 예비 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제한 후, (S)-3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터[(1H-인돌-5-일)-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(시판중임)로부터 실시예 22의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 입수될 수 있음]로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (m/e): 409.4 (MH+).
실시예 94
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온
실시예 91의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 출발 물질로서 3-[5-(4-아이소프로필-피페라진-1-카본일)-인돌-1-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 47) 및 아세톤(시판중임)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 411.5 (MH+).
실시예 A
하기 구성성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
구성성분 정제 1개당
알맹이:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미정질 셀룰로즈 23.5mg 43.5mg
함수 락토즈 60.0mg 70.0mg
포비돈 K30 12.5mg 15.0mg
소듐 전분 글라이콜레이트 12.5mg 17.0mg
스테아르산마그네슘 1.5mg 4.5mg
(알맹이 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합한 후, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화시킨다. 과립을 소듐 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 알맹이를 수득한다. 알맹이를 상기 언급된 필름 코팅의 수용액/수성 현탁액으로 도포한다.
실시예 B
하기 구성성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
구성성분 캡슐 1개당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
성분을 체질하고 혼합한 후, 크기 2의 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
탄산나트륨 최종 pH가 7이 되도록 하는 양
주사 용액용 물 1.0ml가 되도록 하는 양
실시예 D
하기 구성성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황랍 8.0mg
수소화된 대두유 8.0mg
부분 수소화된 식물유 34.0mg
대두유 110.0mg
캡슐 내용물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글라이세롤 85% 32.0mg
캐리온(Karion) 83 8.0mg(건조물)
이산화티탄 0.4mg
산화철(황색) 1.1mg
활성 성분을 다른 구성성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 구성성분을 함유하는 사쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토즈, 미분 1015.0mg
미정질 셀룰로즈[아비셀(AVICEL) PH 102) 1400.0mg
소듐 카복시메틸 셀룰로즈 14.0mg
폴리비닐피롤리돈 K 30 10.0mg
스테아르산마그네슘 10.0mg
향미 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 소듐 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산마그네슘 및 향미 첨가제와 혼합하고 사쉐 내로 충전시킨다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008078423950-PCT00008
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 -(CR5R6)m-NR7R8 또는 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이며;
    m은 2 또는 3이고;
    R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 페닐알킬 및 저급 하이드록시알킬에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로 부터 선택되거나, 또는 R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로환상 고리를 형성하되, 상기 헤테로환상 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬에 의해 치환되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R9는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R10은 수소 또는 저급 알킬이며;
    헤테로사이클릴은 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피페리딘 및 모폴린으로부터 선택되는 N-헤테로환상 고리이고, 이 때 질소 원자는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며;
    R11은 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고; R9가 수 소 또는 저급 알킬이며; R10이 수소 또는 저급 알킬이며; 헤테로사이클릴이 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피페리딘 및 모폴린으로부터 선택되는 N-헤테로환상 고리로서, 이 때 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며; R11이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이며; R10이 수소 또는 저급 알킬이며; 헤테로사이클릴이 피롤리딘 및 피롤리딘-2-온으로부터 선택되는 N-헤테로환상 고리로서, 이 때 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며; R11이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이며; R10이 수소 또는 저급 알킬이며; 헤테로사이클릴이 피롤리딘-3-일로서, 이 때 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며; R11이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이며; R10이 수소 또는 저급 알킬이며; 헤테로사이클릴이 피페리딘 및 모폴린으로부터 선택되는 N-헤테로환상 고리로서, 이 때 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페 닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며; R11이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; n이 0, 1, 2 또는 3이고; R9가 수소 또는 저급 알킬이며; R10이 수소 또는 저급 알킬이며; 헤테로사이클릴이 피페리딘-3-일로서, 이 때 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐, 및 -COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환되며; R11이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR9R10)n-헤테로사이클릴이고; 헤테로사이클릴기의 질소 원자가 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 페닐알킬, 저급 사이아노알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기에 의해 치환된 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R9 및 R10이 수소인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 n이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR5R6)m-NR7R8이고; m이 2 또는 3이며; R5가 수소 또는 저급 알킬이고; R6이 수소 또는 저급 알킬이고; R7 및 R8이 서로 독립적으로 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 페닐알킬 및 저급 하이드록시알킬에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로환상 고리를 형성하되, 상기 헤테로환상 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬에 의해 치환된 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR5R6)m-NR7R8이고; m이 2 또는 3이며; R5가 수소 또는 저급 알킬이고; R6이 수소 또는 저급 알킬이고; R7 및 R8이 서로 독립적으로 저급 알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 페닐알킬 및 저급 하이드록시알킬에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR5R6)m-NR7R8이고; m이 2 또는 3이며; R5 및 R6이 수소이고; R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 및 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로환상 고리를 형성하되, 상기 헤테로환상 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬에 의해 치환된 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항, 제 10 항 및 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR5R6)m-NR7R8이고; m이 2 또는 3이며; R5 및 R6이 수소이고; R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제페인, 모폴린 및 티오모폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로환상 고리를 형성하되, 상기 헤테로환상 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬에 의해 치환된 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항, 제 10 항, 제 12 항 및 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4가 -(CR5R6)m-NR7R8이고; m이 2이며; R5 및 R6이 수소이고; R7과 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제페인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로환상 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1이 아이소프로필 또는 3급-뷰틸인 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1이 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물:
    (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
    [1-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
    (4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-[1-(1-아이소프로필-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
    [1-(1-벤질-피페리딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로뷰틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    [1-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    [1-(1-벤질-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    [1-((S)-1-벤질-피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[1-(1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-{1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-메탄온,
    [1-(2-아제판-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
    [1-(2-아제판-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[1-(2-다이메틸아미노-2-메틸-프로필)-1H-인돌-5-일]-메탄온,
    [1-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    [1-((S)-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일)-1H-인돌-5-일]-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
  21. 염기성 조건하에 커플링 시약의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 피페라진과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이를 하기 화학식 I의 화합물로 변환시키며, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112008078423950-PCT00009
    화학식 III
    Figure 112008078423950-PCT00010
    화학식 IV
    Figure 112008078423950-PCT00011
    화학식 I
    Figure 112008078423950-PCT00012
    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 제 21 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 조성물이 H3 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 것인 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 것인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 H3 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 것인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 치료가 필요한 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, H3 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  28. H3 수용체의 조절에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 용도가 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 것인 용도.
  30. 리파제 저해제, 식욕 감퇴제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 및 체지방 대사를 자극하는 약제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 치료 효과량과 함께 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료 효과량 을 투여함을 포함하는, 인간 또는 동물의 비만을 치료 또는 예방하는 방법.
  31. 당뇨병 치료제의 치료 효과량과 함께 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 인간 또는 동물의 유형 II 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법.
  32. 리파제 저해제로도 치료받고 있는 환자의 비만을 치료 또는 예방하는 약제를 제조함에 있어서의, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  33. 당뇨병 치료제로도 치료받고 있는 환자의 유형 II 당뇨병을 치료 또는 예방하는 약제를 제조함에 있어서의, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  34. 지질 저하제로도 치료받고 있는 환자의 이상 지질혈증을 치료 또는 예방하는 약제를 제조함에 있어서의, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  35. 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 신규 화합물, 공정, 방법 및 이들 화합물의 용도.
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