JP2005162657A - カンナビノイド受容体調節剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 カンナビノイド受容体調節剤を提供する。
【解決手段】 式(I)
【化1】
[式中、
R1は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基等を示すか、あるいは、R2とR3が互いに結合して環を形成してもよく;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく;
Zはカルボニルまたはスルホニルを示し;
環Aは更に置換されていてもよいベンゼン環を示す。]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するカンナビノイド受容体調節剤。
【選択図】 なし
【解決手段】 式(I)
【化1】
[式中、
R1は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基等を示すか、あるいは、R2とR3が互いに結合して環を形成してもよく;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく;
Zはカルボニルまたはスルホニルを示し;
環Aは更に置換されていてもよいベンゼン環を示す。]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するカンナビノイド受容体調節剤。
【選択図】 なし
Description
本発明は、特定の化学構造を有するカンナビノイド受容体調節剤に関する。
カンナビノイド受容体は、7回膜貫通型ドメインを持つGたんぱく質共役型の受容体に属する。このうち、主に中枢神経系に分布するCB1受容体は、Devane W Aら (Molecular Pharmacology,34,605−613(1988)) により存在が明らかとされ、一方、主に末梢組織中、免疫系に細胞分布するCB2受容体は、Munro Sら(Nature,365,61−65(1993))により発見された。CB1受容体とCB2受容体は48%の相同性を示し、CB1受容体はアミノ酸配列でラット、マウス、ヒトにおいて97−99%保持されている。
脳内において、CB1受容体は海馬、線条体、黒質、前脳基底部、嗅球および小脳により多く存在し、脳幹、髄質、視床には少ない。CB1受容体は、シナプス前部に局在し、神経伝達物質の放出を抑制的に制御していると考えられている(Trends Pharmacological Sciences,22,565−572(2001))。CB1受容体については、4種のアゴニスト、すなわちジベンゾピラン環を有したテトラヒドロカンナビノール(THC)誘導体の古典的カンナビノイド類、THC構造のピラン環が開裂した2環および3環性の誘導体である非−古典的カンナビノイド類、アミノアルキルインドール類、ならびに内因性アゴニストとして知られているアナンダマイド(Science,258,1946−1949(1992))等のアラキドン酸誘導体が広く知られている。
カンナビノイド受容体アゴニストであるWIN55,212−2は、脳虚血に基づく神経細胞死を抑制することが報告されており(Journal of Neuroscience,19,2987−2995(1999))、その作用はグルタミン酸神経シナプス前部のCB1受容体の活性化を介してグルタミン酸の遊離が抑制されるためと考えられている。また、内因性リガンドであるアナンダマイドが脳障害後の神経細胞死抑制作用を示すことが報告されている(Nature,413,527−531(2001))。また、Bakerらは、多発性硬化症の動物モデルにおいて、カンナビノイド受容体アゴニストである、WIN55,212−2、JWH−133、THCおよびメタアマンダアミドが振戦や攣縮を改善することを報告している(Nature,404,84(2000))。
脳血管障害は日米欧において死因の第2〜3位であり、重症後遺症の原因の第1位である医療経済的損失の大きい疾患である。現在のところ、一部の脳塞栓症および脳血栓症患者に対して積極的原因治療(tPAなど)が行われているが、治療タイムウインドーの制限からその対象は患者全体の数パーセントにとどまっている。ほとんどの場合は、抗脳浮腫および再発・拡大抑制(抗血栓薬)を目的とした維持療法が施されるのみであり、根治・脳保護を目的とした有効な薬剤はない。現在までに各種作用機序を有する開発品(例、グルタメート拮抗薬、カルシウム拮抗薬、抗酸化剤など)が多数試みられてきたが、そのほとんどが臨床試験に失敗している。
脳卒中患者の集中治療体制の充実にともない、臨床で有効性が見直された脳保護療法として脳低温療法がある。脳低温療法は、脳の温度(脳温)を32−33℃に低下させ維持する療法であり、顕著な脳保護効果がある。このため、次第に注目を浴びるようになっている。しかし、この療法には集中治療施設と複数の医療スタッフの24時間集中管理が必要であるため、一般治療法としての普及は難しい。
ところで、特表平11−503445号公報には、cGMP−PDE阻害剤として、インドール骨格のベンゼン環にアシル基を有する化合物が記載されている。
[式中、R4は保護されたカルボキシ、アシル等示す。]
脳内において、CB1受容体は海馬、線条体、黒質、前脳基底部、嗅球および小脳により多く存在し、脳幹、髄質、視床には少ない。CB1受容体は、シナプス前部に局在し、神経伝達物質の放出を抑制的に制御していると考えられている(Trends Pharmacological Sciences,22,565−572(2001))。CB1受容体については、4種のアゴニスト、すなわちジベンゾピラン環を有したテトラヒドロカンナビノール(THC)誘導体の古典的カンナビノイド類、THC構造のピラン環が開裂した2環および3環性の誘導体である非−古典的カンナビノイド類、アミノアルキルインドール類、ならびに内因性アゴニストとして知られているアナンダマイド(Science,258,1946−1949(1992))等のアラキドン酸誘導体が広く知られている。
カンナビノイド受容体アゴニストであるWIN55,212−2は、脳虚血に基づく神経細胞死を抑制することが報告されており(Journal of Neuroscience,19,2987−2995(1999))、その作用はグルタミン酸神経シナプス前部のCB1受容体の活性化を介してグルタミン酸の遊離が抑制されるためと考えられている。また、内因性リガンドであるアナンダマイドが脳障害後の神経細胞死抑制作用を示すことが報告されている(Nature,413,527−531(2001))。また、Bakerらは、多発性硬化症の動物モデルにおいて、カンナビノイド受容体アゴニストである、WIN55,212−2、JWH−133、THCおよびメタアマンダアミドが振戦や攣縮を改善することを報告している(Nature,404,84(2000))。
脳血管障害は日米欧において死因の第2〜3位であり、重症後遺症の原因の第1位である医療経済的損失の大きい疾患である。現在のところ、一部の脳塞栓症および脳血栓症患者に対して積極的原因治療(tPAなど)が行われているが、治療タイムウインドーの制限からその対象は患者全体の数パーセントにとどまっている。ほとんどの場合は、抗脳浮腫および再発・拡大抑制(抗血栓薬)を目的とした維持療法が施されるのみであり、根治・脳保護を目的とした有効な薬剤はない。現在までに各種作用機序を有する開発品(例、グルタメート拮抗薬、カルシウム拮抗薬、抗酸化剤など)が多数試みられてきたが、そのほとんどが臨床試験に失敗している。
脳卒中患者の集中治療体制の充実にともない、臨床で有効性が見直された脳保護療法として脳低温療法がある。脳低温療法は、脳の温度(脳温)を32−33℃に低下させ維持する療法であり、顕著な脳保護効果がある。このため、次第に注目を浴びるようになっている。しかし、この療法には集中治療施設と複数の医療スタッフの24時間集中管理が必要であるため、一般治療法としての普及は難しい。
ところで、特表平11−503445号公報には、cGMP−PDE阻害剤として、インドール骨格のベンゼン環にアシル基を有する化合物が記載されている。
脳血管障害は大きく脳梗塞、脳出血、くも膜下出血の病型に分類される。その治療はX線CTまたはMRI画像診断などによる病型の確定診断を待っておこなう必要性があり、そのことが治療タイムウインドーを制限している。しかし、カンナビノイド受容体アゴニストは病型を選ばないことから、確定診断を必要とせず、治療タイムウインドーの課題を解決することができる。また、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、また頭部外傷、あるいは様々な炎症性疾患の予防・治療剤および診断薬などに有効であると期待される。さらに、低体温療法が必要とする重厚な集中治療施設および医療スタッフによる集中管理体制を必要せず、しかも低体温療法と同等の脳保護効果を発揮することが期待できる。
したがって、本発明は、カンナビノイド受容体機能調節作用を有するインドール誘導体を提供することを目的とする。
したがって、本発明は、カンナビノイド受容体機能調節作用を有するインドール誘導体を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意探索した結果、前記式(I)および(Ia)で示す化合物が予想外にも優れた、カンナビノイド受容体機能調節作用を有することを見出し、さらなる研究の結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
(1) 式(I)
[式中、
R1は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいアルコキシ基、または置換されていてもよいアルキルチオ基を示すか、あるいは、R2とR3が互いに結合して環を形成してもよく;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく;
Zはカルボニルまたはスルホニルを示し;
環Aは更に置換されていてもよいベンゼン環を示す。]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するカンナビノイド受容体調節剤、
(2) R1が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC3−14炭素環基で置換されたC1−6アルキルである上記(1)記載の剤、
(3) R2が、水素またはC1−6アルキルである上記(1)記載の剤、
(4) R3が、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6アルキルチオである上記(1)記載の剤、
(5) R2とR3が互いに結合して炭素数5〜6個の不飽和同素環を形成している上記(1)記載の剤、
(6) R4が、水素またはC1−6アルキルである上記(1)記載の剤、
(7) R5が、水素またはC1−6アルキルである上記(1)記載の剤、
(8) R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜14員含窒素複素環を形成している上記(1)記載の剤、
(9) 式(I)で表される化合物またはその塩がカンナビノイド受容体アゴニストである上記(1)記載の剤、
(10) カンナビノイド受容体がカンナビノイド・タイプ1受容体である上記(1)記載の剤、
(11) 脳血管障害急性期、脊髄損傷、または頭部外傷の予防治療剤である上記(1)記載の剤、
(12) 式(Ia)
[式中、R3aは置換されていてもよいアルコキシ基、または置換されていてもよいアルキルチオ基を示し、その他の記号は上記(1)記載と同意義を示す。]
で表される化合物またはその塩等を提供するものである。
すなわち、本発明は、
(1) 式(I)
R1は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいアルコキシ基、または置換されていてもよいアルキルチオ基を示すか、あるいは、R2とR3が互いに結合して環を形成してもよく;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく;
Zはカルボニルまたはスルホニルを示し;
環Aは更に置換されていてもよいベンゼン環を示す。]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するカンナビノイド受容体調節剤、
(2) R1が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC3−14炭素環基で置換されたC1−6アルキルである上記(1)記載の剤、
(3) R2が、水素またはC1−6アルキルである上記(1)記載の剤、
(4) R3が、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6アルキルチオである上記(1)記載の剤、
(5) R2とR3が互いに結合して炭素数5〜6個の不飽和同素環を形成している上記(1)記載の剤、
(6) R4が、水素またはC1−6アルキルである上記(1)記載の剤、
(7) R5が、水素またはC1−6アルキルである上記(1)記載の剤、
(8) R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜14員含窒素複素環を形成している上記(1)記載の剤、
(9) 式(I)で表される化合物またはその塩がカンナビノイド受容体アゴニストである上記(1)記載の剤、
(10) カンナビノイド受容体がカンナビノイド・タイプ1受容体である上記(1)記載の剤、
(11) 脳血管障害急性期、脊髄損傷、または頭部外傷の予防治療剤である上記(1)記載の剤、
(12) 式(Ia)
で表される化合物またはその塩等を提供するものである。
上記式(I)で表される化合物またはその塩のうち、R3が置換されていてもよいアルコキシ基、または置換されていてもよいアルキルチオ基である化合物、すなわち上記した式(Ia)で表される化合物またはその塩は、新規の化合物である。
本発明によれば、カンナビノイド受容体機能調節作用を有するインドール誘導体が提供される。
前記R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、例えば直鎖または分枝鎖状の炭化水素基、脂環式炭化水素基及びアリール基等が挙げられ、中でも直鎖または分枝鎖状の炭化水素基が好ましい。
当該炭化水素基の例としての「直鎖または分枝鎖状の炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。
ここで、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−メチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルプロピル、2−エチルブチル、n−ヘプチル、1−メチルヘプチル、1−エチルヘキシル、n−オクチル、ノニル、デシル等のC1−10アルキル基(好ましくはC1−6アルキル等、さらに好ましくはC1−3アルキル等)等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル等のC2−6アルケニル基等が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等のC2−6アルキニル基が挙げられる。
中でも、前記R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては特に好ましくは、C1−3アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル)である。
前記炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のC3−9シクロアルキル等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」としては、例えば2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル、1−シクロブテン−1−イル、1−シクロペンテン−1−イル等のC3−6シクロアルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカンジエニル基」としては、例えば2,4−シクロペンタンジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサンジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサンジエン−1−イル等のC4−6シクロアルカンジエニル基等が挙げられる。
前記炭化水素基の例としての「アリール基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のC6−14アリール基等が好ましく、中でもフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が特に好ましい。
当該炭化水素基の例としての「直鎖または分枝鎖状の炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。
ここで、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−メチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルプロピル、2−エチルブチル、n−ヘプチル、1−メチルヘプチル、1−エチルヘキシル、n−オクチル、ノニル、デシル等のC1−10アルキル基(好ましくはC1−6アルキル等、さらに好ましくはC1−3アルキル等)等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル等のC2−6アルケニル基等が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等のC2−6アルキニル基が挙げられる。
中でも、前記R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては特に好ましくは、C1−3アルキル(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル)である。
前記炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のC3−9シクロアルキル等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」としては、例えば2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル、1−シクロブテン−1−イル、1−シクロペンテン−1−イル等のC3−6シクロアルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカンジエニル基」としては、例えば2,4−シクロペンタンジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサンジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサンジエン−1−イル等のC4−6シクロアルカンジエニル基等が挙げられる。
前記炭化水素基の例としての「アリール基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のC6−14アリール基等が好ましく、中でもフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が特に好ましい。
前記R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、例えば(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、(2)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等)、(3)ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいC2−6アルキニル、(8)ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル、(9)C6−14アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、アンスリル等)、(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ、(11)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ又はメルカプト、(12)ヒドロキシ、(13)アミノ、(14)モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ等)、(15)モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、(16)ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、(17)ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等)、(18)アシル、(19)アシルアミノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基を有していてもよい5〜7員飽和環状アミノ、(22)5〜10員芳香族複素環基(例、2−又は3−チエニル、2−,3−又は4−ピリジル、2−,3−,4−,5−又は8−キノリル、1−,3−,4−又は5−イソキノリル、1−,2−又は3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[b]フラニル等)、(23)スルホ、(24)C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等)等が挙げられる。
なかでも、R1で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基として好ましくは、ハロゲン原子である。また、R1としては無置換の炭化水素基も好ましい。一方、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、無置換の炭化水素基が好ましい。
置換基が存在する場合の置換基の数は、好ましくは1〜3個である。
なかでも、R1で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基として好ましくは、ハロゲン原子である。また、R1としては無置換の炭化水素基も好ましい。一方、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、無置換の炭化水素基が好ましい。
置換基が存在する場合の置換基の数は、好ましくは1〜3個である。
R2およびR3で表される「アシル基」としては、例えば、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、C3−6シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、C7−16アラルキル−カルボニル(例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等)、C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等)、5又は6員複素環カルボニル(例、ニコチノイル、イソニコチノイル、2−テノイル、3−テノイル、2−フロイル、3−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1−ピロリジニルカルボニル等)、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、チオカルバモイル、5又は6員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)、C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)、C6−14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル等)等が挙げられる。
なかでも、R2およびR3で表される「アシル基」として好ましくは、アセチルである。
なかでも、R2およびR3で表される「アシル基」として好ましくは、アセチルである。
R2およびR3で表される「置換されていてもよいアルコキシ基」、「または置換されていてもよいアルキルチオ基」のアルコキシ基およびアルキルチオ基としては、R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基の例として上記したアルキル基(好ましくはC1−3アルキル基)が、それぞれ酸素原子および硫黄原子を介して結合する基が挙げられる。
当該「置換されていてもよいアルコキシ基」および「または置換されていてもよいアルキルチオ基」の置換基としては、R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が存在する場合の置換基の数は、好ましくは1〜3個である。
なかでも、R2およびR3で表される「置換されていてもよいアルコキシ基」、および「または置換されていてもよいアルキルチオ基」としては、無置換のものが好ましい。
当該「置換されていてもよいアルコキシ基」および「または置換されていてもよいアルキルチオ基」の置換基としては、R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が存在する場合の置換基の数は、好ましくは1〜3個である。
なかでも、R2およびR3で表される「置換されていてもよいアルコキシ基」、および「または置換されていてもよいアルキルチオ基」としては、無置換のものが好ましい。
R2とR3が互いに結合して環を形成する環としては、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有する、5〜6員の同素または複素環が挙げられる。
かかる5〜6員の同素環としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサ−1,3−ジエン、シクロヘキサ−1,4−ジエン、ベンゼン等が挙げられる。
かかる5〜6員の複素環としては、環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子1〜3種(好ましくは1〜2種)を1個以上(好ましくは1〜2個)含む環が挙げられる。かかる環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、チオピラン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン等が挙げられる。
R2とR3が互いに結合して環を形成する環が有していてもよい置換基としては、R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様のものが挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは1〜3個、さらに好ましくは1〜2個である。当該環としては、無置換のものも好ましい。
R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環として炭素原子と1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含んでいてもよい3〜8員(好ましくは5〜6員)の含窒素複素環等(例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピロール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン等)が挙げられる。かかる環は、R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様の置換基を1〜4個有していてもよい。
環Aが更に有していてもよい置換基としては、R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は1〜3個が好ましい。
かかる5〜6員の同素環としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサ−1,3−ジエン、シクロヘキサ−1,4−ジエン、ベンゼン等が挙げられる。
かかる5〜6員の複素環としては、環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子1〜3種(好ましくは1〜2種)を1個以上(好ましくは1〜2個)含む環が挙げられる。かかる環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、チオピラン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン等が挙げられる。
R2とR3が互いに結合して環を形成する環が有していてもよい置換基としては、R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様のものが挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは1〜3個、さらに好ましくは1〜2個である。当該環としては、無置換のものも好ましい。
R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環として炭素原子と1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含んでいてもよい3〜8員(好ましくは5〜6員)の含窒素複素環等(例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピロール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン等)が挙げられる。かかる環は、R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様の置換基を1〜4個有していてもよい。
環Aが更に有していてもよい置換基としては、R1、R2、R3、R4、およびR5で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は1〜3個が好ましい。
式(I)(および式(Ia))で表される化合物(以下、化合物(I)と略記する場合がある。)の塩としては、当該化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基(例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等)や有機塩基(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等)などとの塩が挙げられる。
一方、化合物(I)がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸(例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こすか、あるいは胃酸等により加水分解などを起こして当該化合物に変化する化合物をいう。かかるプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など);化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);本発明の化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物(例、本発明の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、かかるプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
一方、化合物(I)がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸(例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こすか、あるいは胃酸等により加水分解などを起こして当該化合物に変化する化合物をいう。かかるプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など);化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);本発明の化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物(例、本発明の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、かかるプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
次に、本発明の化合物(I)等の製造法について説明する。
本発明の化合物(I)等は以下に示す方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は特に断りのない限り前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物(I)等と同様のものが挙げられる。
本発明の化合物(I)および(Ia)のZがカルボニルである化合物(Ib)およびその薬理学的に許容される塩は、例えばスキーム1によって製造することができる。
スキーム1
[式中、R1、R2、R3、R4、R5は前記に同じ。]
式(Ib)で表される化合物またはその塩は、式(IIb)で表される化合物、その反応性誘導体またはこれらの塩と、式(III)で表される化合物またはその塩とを溶媒中、必要であれば塩基、縮合剤を用いることにより製造することができる。式(IIb)で表される化合物の反応性誘導体としては、酸無水物、活性エステル(例えば、p−ニトロフェニルエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなど)、酸ハライド(例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど)、イミダゾリドあるいは混合酸無水物(例、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物など)等が挙げられる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)、炭化水素系溶媒(例えば、トルエン、ヘキサンなど)、ハロゲン系溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど)、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。用いる縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いる縮合剤等が挙げられ、具体的には、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−1−イル−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルフォスホリルアジド等が挙げられる。これらは単独あるいは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等との組み合わせで用いてもよい。このとき式(IIb)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(III)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、縮合剤は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−50ないし200℃、好ましくは−20ないし100℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。
本発明の化合物(I)等は以下に示す方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は特に断りのない限り前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物(I)等と同様のものが挙げられる。
本発明の化合物(I)および(Ia)のZがカルボニルである化合物(Ib)およびその薬理学的に許容される塩は、例えばスキーム1によって製造することができる。
スキーム1
式(Ib)で表される化合物またはその塩は、式(IIb)で表される化合物、その反応性誘導体またはこれらの塩と、式(III)で表される化合物またはその塩とを溶媒中、必要であれば塩基、縮合剤を用いることにより製造することができる。式(IIb)で表される化合物の反応性誘導体としては、酸無水物、活性エステル(例えば、p−ニトロフェニルエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなど)、酸ハライド(例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど)、イミダゾリドあるいは混合酸無水物(例、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物など)等が挙げられる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)、炭化水素系溶媒(例えば、トルエン、ヘキサンなど)、ハロゲン系溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど)、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。用いる縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いる縮合剤等が挙げられ、具体的には、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−1−イル−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルフォスホリルアジド等が挙げられる。これらは単独あるいは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等との組み合わせで用いてもよい。このとき式(IIb)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(III)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、縮合剤は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−50ないし200℃、好ましくは−20ないし100℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。
本発明の化合物(I)および(Ia)のZがスルホニルである化合物(Ic)およびその薬理学的に許容される塩およびその薬理学的に許容される塩は、例えばスキーム2によって製造することができる。
スキーム2
[式中、R1、R2、R3、R4、R5は前記に同じ。]
式(Ic)で表される化合物またはその塩は、式(IIc)で表される化合物の反応性誘導体またはこれらの塩と、式(III)で表される化合物またはその塩とを溶媒中、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。式(IIc)で表される化合物の反応性誘導体としては、スルホニルハライド(例えば、スルホニルクロリド、スルホニルブロミドなど)、スルホン酸無水物などが挙げられる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)、炭化水素系溶媒(例えば、トルエン、ヘキサンなど)、ハロゲン系溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど)、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。このとき式(IIc)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(III)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、塩基は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−50ないし200℃、好ましくは−20ないし100℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。
スキーム2
式(Ic)で表される化合物またはその塩は、式(IIc)で表される化合物の反応性誘導体またはこれらの塩と、式(III)で表される化合物またはその塩とを溶媒中、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。式(IIc)で表される化合物の反応性誘導体としては、スルホニルハライド(例えば、スルホニルクロリド、スルホニルブロミドなど)、スルホン酸無水物などが挙げられる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)、炭化水素系溶媒(例えば、トルエン、ヘキサンなど)、ハロゲン系溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど)、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。このとき式(IIc)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(III)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、塩基は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−50ないし200℃、好ましくは−20ないし100℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。
式(IIb)で表される化合物またはその塩は、例えばスキーム3によって製造することができる。
スキーム3
[式中、R1、R2、R3、R4、R5は前記に同じであり、R6は置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、トリチル)等を示す。]
式(IIb)で表される化合物またはその塩は、式(IVb)で表される化合物またはその塩を酸あるいは塩基で処理することにより製造することができる。すなわち、式(IIb)で表される化合物またはその塩を、例えば水、エーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノールなど)等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、鉱酸(例えば、塩酸、硫酸など)またはアルカリ金属の水酸化物など(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)を用いて0ないし150℃、好ましくは20ないし50℃で反応することにより製造することができる。このときの酸および塩基の強さとしては、0.1ないし10規定前後がよく、反応時間は1ないし72時間である。また、式(IVb)のR6がベンジル基等の場合、パラジウム/活性炭等の触媒存在下、水素などを水素源に、アルコール系溶媒などを溶媒に、接触水素添加することにより、式(IIb)で表される化合物またはその塩を製造することができる。
スキーム3
式(IIb)で表される化合物またはその塩は、式(IVb)で表される化合物またはその塩を酸あるいは塩基で処理することにより製造することができる。すなわち、式(IIb)で表される化合物またはその塩を、例えば水、エーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノールなど)等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、鉱酸(例えば、塩酸、硫酸など)またはアルカリ金属の水酸化物など(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)を用いて0ないし150℃、好ましくは20ないし50℃で反応することにより製造することができる。このときの酸および塩基の強さとしては、0.1ないし10規定前後がよく、反応時間は1ないし72時間である。また、式(IVb)のR6がベンジル基等の場合、パラジウム/活性炭等の触媒存在下、水素などを水素源に、アルコール系溶媒などを溶媒に、接触水素添加することにより、式(IIb)で表される化合物またはその塩を製造することができる。
式(IVb)で表される化合物またはその塩は、例えばスキーム4によって製造することができる。
スキーム4
[式中、Xは塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、R1、R2、R3は前記に同じであり、R6は置換されていてもよいC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、トリチル)等を示す。]
式(IVb)で表される化合物またはその塩は、式(Vb)で表される化合物その塩と、式(VI)で表される化合物またはその塩とを溶媒中、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)、炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエンなど)、ハロゲン系溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど)、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ナトリウム等が挙げられる。このとき式(Vb)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(VI)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、塩基は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−50ないし200℃、好ましくは−20ないし100℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。
スキーム4
式(IVb)で表される化合物またはその塩は、式(Vb)で表される化合物その塩と、式(VI)で表される化合物またはその塩とを溶媒中、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)、炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエンなど)、ハロゲン系溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど)、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ナトリウム等が挙げられる。このとき式(Vb)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(VI)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、塩基は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−50ないし200℃、好ましくは−20ないし100℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。
式(IIc)で表される化合物またはその塩は、例えばスキーム5によって製造することができる。
スキーム5
[式中、R1、R2、R3、Xは前記に同じ。]
式(IIc)で表される化合物またはその塩は、式(Vc)で表される化合物その塩と、式(VI)で表される化合物またはその塩とを溶媒中、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)、炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエンなど)、ハロゲン系溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど)、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ナトリウム等が挙げられる。このとき式(Vc)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(VI)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、塩基は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−50ないし200℃、好ましくは−20ないし100℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。
スキーム5
式(IIc)で表される化合物またはその塩は、式(Vc)で表される化合物その塩と、式(VI)で表される化合物またはその塩とを溶媒中、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)、炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエンなど)、ハロゲン系溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど)、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ナトリウム等が挙げられる。このとき式(Vc)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(VI)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、塩基は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−50ないし200℃、好ましくは−20ないし100℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。
式(Vb)あるいは式(Vc)である式(V)で示される化合物またはその塩は、公知である幾つかの方法で製造することができるが、例えばスキーム6によって製造することができる。
スキーム6
[式中、R2、R3、Zは前記に同じであり、YはZがカルボニルの場合ヒドロキシまたは置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ(例えば、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ)などを示し、Zがスルホニルの場合ヒドロキシなどを示す。]
式(V)で表される化合物またはその塩は、式(VII)で表される化合物その塩と、式(VIII)で表される化合物とを溶媒中、酸触媒の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばアルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノールなど)等が挙げられる。用いる酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。このとき式(VII)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(VIII)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、酸は0.01ないし10モル当量、好ましくは0.1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−50ないし200℃、好ましくは20ないし100℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。また、式(V)に示される化合物が位置異性体の混合物の場合には、通常の方法により分けることができる。
スキーム6
式(V)で表される化合物またはその塩は、式(VII)で表される化合物その塩と、式(VIII)で表される化合物とを溶媒中、酸触媒の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばアルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノールなど)等が挙げられる。用いる酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。このとき式(VII)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(VIII)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、酸は0.01ないし10モル当量、好ましくは0.1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−50ないし200℃、好ましくは20ないし100℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。また、式(V)に示される化合物が位置異性体の混合物の場合には、通常の方法により分けることができる。
また、式(V)で表される化合物またはその塩のうちR3が置換されていてもよいアルキルチオ基である(Va)はスキーム7によっても製造することができる。
スキーム7
スキーム7
式(Va)で表される化合物またはその塩は、式(IX)で表される化合物その塩を次亜塩素酸tret−ブチルエステルなどでクロル化して得られるN−クロロアニリン誘導体などと式(X)で表される化合物とを塩基の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばハロゲン系溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど)等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。このとき式(IX)で表される化合物またはその塩1モルに対して、式(X)で表される化合物またはその塩は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、次亜塩素酸tert−ブチルエステルなどのクロル化剤は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられ、塩基は0.5ないし10モル当量、好ましくは1ないし5モル当量用いられる。このとき反応温度は、−100ないし100℃、好ましくは−80ないし50℃であり、反応時間は0.5ないし96時間好ましくは0.5ないし72時間で、より好ましくは1ないし24時間である。また、式(Va)に示される化合物が位置異性体の混合物の場合には、通常の方法により分けることができる。
前記化合物(I)および(Ia)等の原料化合物は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物(I)等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物(I)および(Ia)等の配置異性体(E,Z体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物(I)および(Ia)等は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物(I)および(Ia)等は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)および(Ia)等を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)および(Ia)等は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)および(Ia)等が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)および(Ia)等がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、フェニルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、バレリル等)、ニトロ等が用いられる。置換基の数は例えば1ないし3個である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
化合物(I)および(Ia)およびそのプロドラッグは、カンナビノイド受容体(特にCB1)アゴニスト作用を有し、Clin. Pharmacokinet., 2003 42(4)327-360 に記載されているような種々の疾患の治療および予防に有用である。具体的には、脳梗塞、脳出血などの脳血管障害;頭部外傷;脊髄損傷;神経ガス損傷による酸欠および虚血;抗癌剤による悪心、吐き気、嘔吐;癌、AIDSにおける拒食、悪液質等の食欲不振;催吐剤による吐き気;多発性硬化症による痙攣;神経因性疼痛;慢性疼痛;ツレット症候群、失調症;レボドパ惹起運動障害等の運動機能障害;喘息;緑内障;アレルギー;炎症;癲癇;難治性のしゃっくり;鬱病;躁鬱病;不安症;麻薬およびアルコール依存症、禁断症状;腎不全などの腎疾患;アルツハイマー病の諸症状;多発性硬化症、関節炎、リウマチ、クローン病などの自己免疫疾患;高血圧;癌;下痢;気道閉塞;睡眠時無呼吸症、などに有用であると考えられるが、これらに限定されるものではない。
かかる観点からは、化合物(I)、(Ia)およびそのプロドラッグが好ましい。
化合物(I)および(Ia)ならびにそのプロドラッグは、カンナビノイド受容体(特にCB1)アンタゴニスト作用を有し、不安症、気分障害、せん妄、精神病一般、統合失調症、鬱病、アルコール依存症、ニコチン依存症等の薬物乱用に関わる疾患、ニューロパシー、偏頭痛、神経性ストレス症、癲癇、パーキンソン病のジスキネジアのような運動障害、記憶障害、認知障害、パニック障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、レイノー病、振戦、強迫または切迫神経症、老人性・アルツハイマー型痴呆症、多動症、覚醒障害、神経変性疾患での神経保護、摂食障害、食欲過多、過食症、肥満における食欲抑制、二型糖尿病、消化管障害、下痢、潰瘍、嘔吐、尿路・膀胱機能障害、循環障害、不妊、炎症性肺炎、感染症、抗癌、禁煙、エンドトキシンショック、出血性ショック、低血圧、不眠の治療または予防、また、鎮痛、麻薬性、非麻薬性鎮痛薬の増強、消化管運動の改善に有用であるが、これらの用途に制限されるものではない。CB1レセプターの検出およびラベリングのために、ヒトまたは動物における薬理学的な道具として、そのままで、あるいはラジオアイソトープで標識された形態で用いることもできる。
かかる観点からは、化合物(I)、(Ia)およびそのプロドラッグが好ましい。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等を製造して、経口的又は非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約0.001ないし約100重量%である。
該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば頭部外傷治療剤として、成人に対し、注射剤として投与する場合、本発明の化合物を有効成分として約0.001ないし約20mg/kg体重、好ましくは約0.005ないし約5mg/kg体重、更に好ましくは約0.05ないし約1mg/kg体重であって、1日1ないし数回に分けて投与することができる。
更に、他の活性成分〔血栓溶解剤(例、ティシュープラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ等)、抗凝固剤(例、アルガトロバン、ワーファリン等)、第10因子阻害剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤(例、オザグレル等)、抗酸化剤(例、エダラボン等)、抗浮腫剤(例、グリセロール、マンニトール等)、神経新生・再生促進薬(例、Akt/PKB活性化剤、GSK-3β阻害剤など)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等)、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤(例、WO 98/38156記載の化合物、WO 02/2505, WO 02/2506, WO 02/2512記載の化合物、OM99−2(WO 01/00663))、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤(例、PTI−00703、ALZHEMED(NC−531)、PPI−368(特表平11−514333)、PPI−558(特表平2001−500852)、SKF−74652(Biochem. J.(1999),340(1),283−289))、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等]、脳機能賦活薬(例、アニラセタム、ニセルゴリン等)、他のパーキンソン病治療薬[(例、ドーパミン受容体作動薬(L−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等)、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬(デプレニル、セルジリン(セレギリン)、レマセミド(remacemide),リルゾール(riluzole)等)、抗コリン剤(例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等))、COMT阻害剤(例、エンタカポン 等))、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬[スタチン系(例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブラート(例、クロフィブラート等)、スクワレン合成酵阻害剤]、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬(例、鎮静剤、抗不安剤等)、アポトーシス阻害薬(例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等)、神経分化・再生促進剤(レテプリニム(Leteprinim)、キサリプローデン(Xaliproden;SR-57746-A)、 SB-216763等)、降圧剤、糖尿病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、非ステロイド性抗炎症薬(例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬など)、ステロイド薬(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等)、性ホルモンまたはその誘導体(例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬等〕と併用してもよい。該その他の活性成分と本発明の化合物又はその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物(例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等)中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。
化合物(I)および(Ia)等の配置異性体(E,Z体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物(I)および(Ia)等は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物(I)および(Ia)等は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)および(Ia)等を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)および(Ia)等は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)および(Ia)等が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)および(Ia)等がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、フェニルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、バレリル等)、ニトロ等が用いられる。置換基の数は例えば1ないし3個である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
化合物(I)および(Ia)およびそのプロドラッグは、カンナビノイド受容体(特にCB1)アゴニスト作用を有し、Clin. Pharmacokinet., 2003 42(4)327-360 に記載されているような種々の疾患の治療および予防に有用である。具体的には、脳梗塞、脳出血などの脳血管障害;頭部外傷;脊髄損傷;神経ガス損傷による酸欠および虚血;抗癌剤による悪心、吐き気、嘔吐;癌、AIDSにおける拒食、悪液質等の食欲不振;催吐剤による吐き気;多発性硬化症による痙攣;神経因性疼痛;慢性疼痛;ツレット症候群、失調症;レボドパ惹起運動障害等の運動機能障害;喘息;緑内障;アレルギー;炎症;癲癇;難治性のしゃっくり;鬱病;躁鬱病;不安症;麻薬およびアルコール依存症、禁断症状;腎不全などの腎疾患;アルツハイマー病の諸症状;多発性硬化症、関節炎、リウマチ、クローン病などの自己免疫疾患;高血圧;癌;下痢;気道閉塞;睡眠時無呼吸症、などに有用であると考えられるが、これらに限定されるものではない。
かかる観点からは、化合物(I)、(Ia)およびそのプロドラッグが好ましい。
化合物(I)および(Ia)ならびにそのプロドラッグは、カンナビノイド受容体(特にCB1)アンタゴニスト作用を有し、不安症、気分障害、せん妄、精神病一般、統合失調症、鬱病、アルコール依存症、ニコチン依存症等の薬物乱用に関わる疾患、ニューロパシー、偏頭痛、神経性ストレス症、癲癇、パーキンソン病のジスキネジアのような運動障害、記憶障害、認知障害、パニック障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、レイノー病、振戦、強迫または切迫神経症、老人性・アルツハイマー型痴呆症、多動症、覚醒障害、神経変性疾患での神経保護、摂食障害、食欲過多、過食症、肥満における食欲抑制、二型糖尿病、消化管障害、下痢、潰瘍、嘔吐、尿路・膀胱機能障害、循環障害、不妊、炎症性肺炎、感染症、抗癌、禁煙、エンドトキシンショック、出血性ショック、低血圧、不眠の治療または予防、また、鎮痛、麻薬性、非麻薬性鎮痛薬の増強、消化管運動の改善に有用であるが、これらの用途に制限されるものではない。CB1レセプターの検出およびラベリングのために、ヒトまたは動物における薬理学的な道具として、そのままで、あるいはラジオアイソトープで標識された形態で用いることもできる。
かかる観点からは、化合物(I)、(Ia)およびそのプロドラッグが好ましい。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等を製造して、経口的又は非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約0.001ないし約100重量%である。
該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば頭部外傷治療剤として、成人に対し、注射剤として投与する場合、本発明の化合物を有効成分として約0.001ないし約20mg/kg体重、好ましくは約0.005ないし約5mg/kg体重、更に好ましくは約0.05ないし約1mg/kg体重であって、1日1ないし数回に分けて投与することができる。
更に、他の活性成分〔血栓溶解剤(例、ティシュープラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ等)、抗凝固剤(例、アルガトロバン、ワーファリン等)、第10因子阻害剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤(例、オザグレル等)、抗酸化剤(例、エダラボン等)、抗浮腫剤(例、グリセロール、マンニトール等)、神経新生・再生促進薬(例、Akt/PKB活性化剤、GSK-3β阻害剤など)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等)、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤(例、WO 98/38156記載の化合物、WO 02/2505, WO 02/2506, WO 02/2512記載の化合物、OM99−2(WO 01/00663))、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤(例、PTI−00703、ALZHEMED(NC−531)、PPI−368(特表平11−514333)、PPI−558(特表平2001−500852)、SKF−74652(Biochem. J.(1999),340(1),283−289))、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等]、脳機能賦活薬(例、アニラセタム、ニセルゴリン等)、他のパーキンソン病治療薬[(例、ドーパミン受容体作動薬(L−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等)、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬(デプレニル、セルジリン(セレギリン)、レマセミド(remacemide),リルゾール(riluzole)等)、抗コリン剤(例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等))、COMT阻害剤(例、エンタカポン 等))、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬[スタチン系(例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブラート(例、クロフィブラート等)、スクワレン合成酵阻害剤]、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬(例、鎮静剤、抗不安剤等)、アポトーシス阻害薬(例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等)、神経分化・再生促進剤(レテプリニム(Leteprinim)、キサリプローデン(Xaliproden;SR-57746-A)、 SB-216763等)、降圧剤、糖尿病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、非ステロイド性抗炎症薬(例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬など)、ステロイド薬(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等)、性ホルモンまたはその誘導体(例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬等〕と併用してもよい。該その他の活性成分と本発明の化合物又はその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物(例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等)中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、ツイーン(登録商標)80のような親水性の界面活性剤、コレステロール、シクロデキストリン(例えばα-,β-もしくは γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンなど)、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、ツイーン(登録商標)80のような親水性の界面活性剤、コレステロール、シクロデキストリン(例えばα-,β-もしくは γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンなど)、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10ないし約35℃を示す。%は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
dd:ダブレット オブ ダブレッツ(doublet of doublets)
dt:ダブレット オブ トリプレッツ(doublet of triplets)
t :トリプレット(triplet)
q :カルテット(quartet)
m :マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J :カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3 :重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H-NMR :プロトン核磁気共鳴
また、1H-NMRについて、水酸基やアミノ基上のプロトンにおいて非常に緩やかなピークについては記載していない。
シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、富士シリシア社製シリカゲルを使用した。
下記の参考例および実施例においてNMRスペクトルはVarian Gemini 200 (200 MHz)あるいはVarian Mercury 300 (300 MHz)にて測定した。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10ないし約35℃を示す。%は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
dd:ダブレット オブ ダブレッツ(doublet of doublets)
dt:ダブレット オブ トリプレッツ(doublet of triplets)
t :トリプレット(triplet)
q :カルテット(quartet)
m :マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J :カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3 :重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H-NMR :プロトン核磁気共鳴
また、1H-NMRについて、水酸基やアミノ基上のプロトンにおいて非常に緩やかなピークについては記載していない。
シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、富士シリシア社製シリカゲルを使用した。
下記の参考例および実施例においてNMRスペクトルはVarian Gemini 200 (200 MHz)あるいはVarian Mercury 300 (300 MHz)にて測定した。
下記の参考例および実施例においてHPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器:マイクロマス社 ZMD、およびアジレントテクノロジー社 HP1100
カラム: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
溶媒:A液;0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10), 2.00分(A液/B液=5/95), 2.75分(A液/B液=5/95), 2.76分(A液/B液=90/10), 3.45分(A液/B液=90/10)
注入量:2 μl、流速:0.5 ml/min、検出法:UV 220 nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
測定機器:マイクロマス社 ZMD、およびアジレントテクノロジー社 HP1100
カラム: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
溶媒:A液;0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10), 2.00分(A液/B液=5/95), 2.75分(A液/B液=5/95), 2.76分(A液/B液=90/10), 3.45分(A液/B液=90/10)
注入量:2 μl、流速:0.5 ml/min、検出法:UV 220 nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
下記の参考例および実施例において分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10), 1.00分(A液/B液=90/10), 4.00分(A液/B液=10/95), 8.50分(A液/B液=10/95), 8.60分(A液/B液=90/10), 8.70分(A液/B液=90/10)
流速:20 ml/min、検出法:UV 220 nm
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10), 1.00分(A液/B液=90/10), 4.00分(A液/B液=10/95), 8.50分(A液/B液=10/95), 8.60分(A液/B液=90/10), 8.70分(A液/B液=90/10)
流速:20 ml/min、検出法:UV 220 nm
参考例1
2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
4−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩(10.0g)、メチルエチルケトン(7.6ml)、濃硫酸(4.24ml)およびエタノール(55ml)の混合物を15時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣に石油エーテルを加え、析出した固体を濾取した。濾取した固体を石油エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物(9.00g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.25(3H, s), 2.37(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 7.23(1H, d, J=8.6 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.93(1H, br), 8.23(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=218 (M+1)、純度 95% (保持時間:2.00分).
2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.25(3H, s), 2.37(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 7.23(1H, d, J=8.6 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.93(1H, br), 8.23(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=218 (M+1)、純度 95% (保持時間:2.00分).
参考例2
2−エチル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例1と同様にして標記化合物(5.80g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.23(3H, t, J=7.5 Hz), 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.20(3H, s), 2.72(2H, q, J=7.5 Hz), 4.30(2H, q, J=7.0 Hz), 7.30(1H, d, J=8.6 Hz), 7.65(1H, dd, J=8.6, 1.4 Hz), 8.06(1H, d, J=1.4 Hz), 11.09(1H, br).
LC/MS:m/e=232 (M+1)、純度 88% (保持時間:2.08分).
2−エチル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.23(3H, t, J=7.5 Hz), 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.20(3H, s), 2.72(2H, q, J=7.5 Hz), 4.30(2H, q, J=7.0 Hz), 7.30(1H, d, J=8.6 Hz), 7.65(1H, dd, J=8.6, 1.4 Hz), 8.06(1H, d, J=1.4 Hz), 11.09(1H, br).
LC/MS:m/e=232 (M+1)、純度 88% (保持時間:2.08分).
参考例3
3−エチル−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例1と同様にして標記化合物(5.60g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.15(3H, t, J=7.6 Hz), 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.33(3H, s), 2.67(2H, q, J=7.6 Hz), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 7.25-7.30(1H, m), 7.62(1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 8.07(1H, d, J=1.6 Hz), 11.08(1H, s).
LC/MS:m/e=232 (M+1)、純度 91% (保持時間:2.07分).
3−エチル−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.15(3H, t, J=7.6 Hz), 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.33(3H, s), 2.67(2H, q, J=7.6 Hz), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 7.25-7.30(1H, m), 7.62(1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 8.07(1H, d, J=1.6 Hz), 11.08(1H, s).
LC/MS:m/e=232 (M+1)、純度 91% (保持時間:2.07分).
参考例4
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−カルボン酸エチルエステル
参考例1と同様にして標記化合物(7.11g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.33(3H, t, J=7.2 Hz), 1.73-1.93(4H, m), 2.60-2.78(4H, m), 4.29(2H, q, J=7.2 Hz), 7.31(1H, d, J=8.4 Hz), 7.65(1H, dd, J=8.4, 1.7 Hz), 8.03(1H, d, J=1.7 Hz), 11.08(1H, br).
LC/MS:m/e=244 (M+1)、純度 94% (保持時間:2.12分).
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.33(3H, t, J=7.2 Hz), 1.73-1.93(4H, m), 2.60-2.78(4H, m), 4.29(2H, q, J=7.2 Hz), 7.31(1H, d, J=8.4 Hz), 7.65(1H, dd, J=8.4, 1.7 Hz), 8.03(1H, d, J=1.7 Hz), 11.08(1H, br).
LC/MS:m/e=244 (M+1)、純度 94% (保持時間:2.12分).
参考例5
3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例1と同様にして標記化合物(0.266g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.34(3H, t, J=7.0 Hz), 2.29(3H, d, J=0.8 Hz), 4.30(2H, q, J=7.0 Hz), 7.22(1H, q, J=0.8 Hz),7.39(1H, d, J=8.4 Hz), 7.71(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.17(1H, d, J=1.5 Hz), 11.13(1H, br).
LC/MS:m/e=204 (M+1)、純度 98% (保持時間:1.92分).
3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.34(3H, t, J=7.0 Hz), 2.29(3H, d, J=0.8 Hz), 4.30(2H, q, J=7.0 Hz), 7.22(1H, q, J=0.8 Hz),7.39(1H, d, J=8.4 Hz), 7.71(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.17(1H, d, J=1.5 Hz), 11.13(1H, br).
LC/MS:m/e=204 (M+1)、純度 98% (保持時間:1.92分).
参考例6
3−メチル−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例1と同様にして標記化合物(6.36g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.35(3H, t, J=7.0 Hz), 2.45(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.0 Hz), 7.36-7.44(2H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.66-7.69(2H, m), 7.75(1H, dd, J=8.6, 1.3 Hz), 8.21(1H, d, J=1.3 Hz), 11.58(1H, br).
LC/MS:m/e=280 (M+1)、純度 96% (保持時間:2.24分).
3−メチル−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.35(3H, t, J=7.0 Hz), 2.45(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.0 Hz), 7.36-7.44(2H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.66-7.69(2H, m), 7.75(1H, dd, J=8.6, 1.3 Hz), 8.21(1H, d, J=1.3 Hz), 11.58(1H, br).
LC/MS:m/e=280 (M+1)、純度 96% (保持時間:2.24分).
参考例7
3−ベンジル−2−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸エチルエステル
参考例1と同様にして標記化合物(4.31g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.32(3H, t, J=7.2 Hz), 2.41(3H, s), 4.01(2H, s), 4.28(2H, q, J=7.2 Hz), 7.00-7.25(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.2 Hz), 7.52(1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.89(1H, d, J=1.8 Hz), 11.22(1H, br).
LC/MS:m/e=294 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.23分).
3−ベンジル−2−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.32(3H, t, J=7.2 Hz), 2.41(3H, s), 4.01(2H, s), 4.28(2H, q, J=7.2 Hz), 7.00-7.25(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.2 Hz), 7.52(1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.89(1H, d, J=1.8 Hz), 11.22(1H, br).
LC/MS:m/e=294 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.23分).
参考例8
2,3−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸エチルエステル
参考例1と同様にして標記化合物(5.09g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.17(3H, d, J=0.3 Hz), 2.35(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 7.42(1H, d, J=8.4 Hz), 7.57(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.88(1H, dd, J=0.3, 1.5 Hz), 11.08(1H, br).
LC/MS:m/e=218 (M+1)、純度 87% (保持時間:2.05分).
2,3−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.17(3H, d, J=0.3 Hz), 2.35(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 7.42(1H, d, J=8.4 Hz), 7.57(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.88(1H, dd, J=0.3, 1.5 Hz), 11.08(1H, br).
LC/MS:m/e=218 (M+1)、純度 87% (保持時間:2.05分).
参考例9
2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
次亜塩素酸tert−ブチルエステル(10.8g)の塩化メチレン(50ml)溶液を-70℃に冷却した4−アミノ安息香酸エチルエステル(16.5g)の塩化メチレン(500ml)溶液に滴下し、1時間攪拌した。その反応混合物へ、メチルチオ−2−プロパノン(10.4g)の塩化メチレン(50ml)溶液を滴下した。1時間攪拌した後、トリエチルアミン(13.9ml)の塩化メチレン(30ml)溶液を滴下した。15分攪拌後、冷却浴を除き、さらに1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。濾取した固体をジエチルエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物(19.7g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.35(3H, t, J=7.0 Hz), 2.21(3H, s), 2.49(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.0 Hz), 7.35-7.40(1H, m), 7.72(1H, dd, J=1.4, 8.5 Hz), 8.18(1H, d, J=1.4 Hz), 11.71(1H, s).
LC/MS:m/e=250 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.03分).
2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.35(3H, t, J=7.0 Hz), 2.21(3H, s), 2.49(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.0 Hz), 7.35-7.40(1H, m), 7.72(1H, dd, J=1.4, 8.5 Hz), 8.18(1H, d, J=1.4 Hz), 11.71(1H, s).
LC/MS:m/e=250 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.03分).
参考例10
2,3−ジメチル−1H−インドール−5−スルホン酸ナトリウム
4−ヒドラジノベンゼンスルホン酸1/2水和物(10.5g)、メチルエチルケトン(7.6ml)、濃硫酸(4.24ml)およびエタノール(55ml)の混合物を2日間加熱還流した。冷却後、水酸化ナトリウムを加えpHを約12に調製し、減圧下に濃縮した。析出した固体を濾取して、水で洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物(5.86g)を得た。濾液と洗浄液を合わせて、減圧下に濃縮した。析出した固体を濾取して、水で洗浄後、減圧下に乾燥して2次晶として標記化合物(4.07g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.14(3H, s), 2.29(3H, s), 7.08-7.11(1H, m), 7.27(1H,dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.62(1H, d, J=1.6 Hz), 10.66(1H, s).
2,3−ジメチル−1H−インドール−5−スルホン酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.14(3H, s), 2.29(3H, s), 7.08-7.11(1H, m), 7.27(1H,dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.62(1H, d, J=1.6 Hz), 10.66(1H, s).
参考例11
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル(7.00g)、66%水素化ナトリウム(油性)(1.41g)、N,N−ジメチルホルムアミド(35ml)の氷冷下の混合物に、臭化ベンジル(4.21ml)を加え、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(8.37g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.28(3H, s), 2.31(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.29(2H, s), 6.91-6.94(2H, m), 7.17(1H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.28(3H, m), 7.82(1H,dd, J=8.6, 1.8 Hz), 8.23(1H, d, J=1.8 Hz).
LC/MS:m/e=308 (M+1)、純度 90% (保持時間:2.35分).
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.28(3H, s), 2.31(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.29(2H, s), 6.91-6.94(2H, m), 7.17(1H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.28(3H, m), 7.82(1H,dd, J=8.6, 1.8 Hz), 8.23(1H, d, J=1.8 Hz).
LC/MS:m/e=308 (M+1)、純度 90% (保持時間:2.35分).
参考例12
1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(5.87g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.90-1.20(5H, m), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 1.55-1.85(6H, m), 2.27(3H, s), 2.34(3H, s), 3.86(2H, d, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.21(1H, d, J=8.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.24(1H, d, J=1.5 Hz).
1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.90-1.20(5H, m), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 1.55-1.85(6H, m), 2.27(3H, s), 2.34(3H, s), 3.86(2H, d, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.21(1H, d, J=8.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.24(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例13
1−(4−フルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(2.57g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.27(3H, s), 2.31(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.27(2H, s), 6.88-7.00(4H, m), 7.16(1H, d, J=8.4 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 8.29(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=326 (M+1)、純度 91% (保持時間:2.43分).
1−(4−フルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.27(3H, s), 2.31(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.27(2H, s), 6.88-7.00(4H, m), 7.16(1H, d, J=8.4 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 8.29(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=326 (M+1)、純度 91% (保持時間:2.43分).
参考例14
1−イソブチル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(0.56g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.92(6H, d, J=6.9 Hz), 1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.10-2.21(1H, m), 2.28(3H, s), 2.34 (3H, s), 3.85(2H, d, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.21(1H, d, J=8.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.25(1H, d, J=1.5 Hz).
1−イソブチル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.92(6H, d, J=6.9 Hz), 1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.10-2.21(1H, m), 2.28(3H, s), 2.34 (3H, s), 3.85(2H, d, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.21(1H, d, J=8.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.25(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例15
1−(3−フルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(1.47g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.28(3H, s), 2.32(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.29(2H, s), 6.58-6.64(1H, m), 6.70-6.75(1H, m), 6.88-6.96(1H, m), 7.15(1H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 7.19-7.26(1H, m), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.30(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
1−(3−フルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.28(3H, s), 2.32(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.29(2H, s), 6.58-6.64(1H, m), 6.70-6.75(1H, m), 6.88-6.96(1H, m), 7.15(1H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 7.19-7.26(1H, m), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.30(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
参考例16
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(1.56g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.29(3H, s), 2.31 (3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.30 (2H, s), 6.35-6.43(1H, m), 6.62-6.70(1H, m), 6.81-6.90(1H, m), 7.16(1H, d, J=8.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.29(1H, d, J=1.5 Hz).
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.29(3H, s), 2.31 (3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.30 (2H, s), 6.35-6.43(1H, m), 6.62-6.70(1H, m), 6.81-6.90(1H, m), 7.16(1H, d, J=8.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.29(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例17
1−(3,4−ジクロロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(3.52g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.27(3H, s), 2.31 (3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.24(2H, s), 6.70(1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.06(1H, d, J=2.1 Hz), 7.12(1H, d, J=8.7 Hz), 7.31(1H, d, J=8.1 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.28(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=376 (M+1)、純度 94% (保持時間:2.61分).
1−(3,4−ジクロロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.27(3H, s), 2.31 (3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.24(2H, s), 6.70(1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.06(1H, d, J=2.1 Hz), 7.12(1H, d, J=8.7 Hz), 7.31(1H, d, J=8.1 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.28(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=376 (M+1)、純度 94% (保持時間:2.61分).
参考例18
2,3−ジメチル−1−(2−チエニルメチル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(4.42g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.33(3H, t, J=7.2 Hz), 2.22(3H, d, J=0.9 Hz), 2.38(3H, d, J=0.3 Hz), 4.30(2H, q, J=7.2 Hz), 5.59(2H, s), 6.90-6.95(1H, m), 6.99-7.00(1H, m), 7.36(1H, dd, J=1.4, 5.0 Hz), 7.57(1H, d , J=0.3, 8.6 Hz), 7.70(1H, d , J=1.6, 8.6 Hz), 7.62(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=314 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.29分).
2,3−ジメチル−1−(2−チエニルメチル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.33(3H, t, J=7.2 Hz), 2.22(3H, d, J=0.9 Hz), 2.38(3H, d, J=0.3 Hz), 4.30(2H, q, J=7.2 Hz), 5.59(2H, s), 6.90-6.95(1H, m), 6.99-7.00(1H, m), 7.36(1H, dd, J=1.4, 5.0 Hz), 7.57(1H, d , J=0.3, 8.6 Hz), 7.70(1H, d , J=1.6, 8.6 Hz), 7.62(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=314 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.29分).
参考例19
1−(4−tert−ブチルベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(5.45g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.26(9H, s), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.29(3H, s), 2.31 (3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.27(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4 Hz), 7.20(1H, d, J=8.7 Hz), 7.26(2H, d, J=8.4 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.29(1H, d, J=1.5 Hz).
1−(4−tert−ブチルベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.26(9H, s), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.29(3H, s), 2.31 (3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.27(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4 Hz), 7.20(1H, d, J=8.7 Hz), 7.26(2H, d, J=8.4 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.29(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例20
2,3−ジメチル−1−(2−ナフチルメチル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(3.11g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.31(3H, s), 2.33(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.46(2H, s), 7.11-7.46(5H, m), 7.64-7.86(4H, m), 8.32(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=358 (M+1)、純度 93% (保持時間:2.58分).
2,3−ジメチル−1−(2−ナフチルメチル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.31(3H, s), 2.33(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.46(2H, s), 7.11-7.46(5H, m), 7.64-7.86(4H, m), 8.32(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=358 (M+1)、純度 93% (保持時間:2.58分).
参考例21
1−((2E)−3−フェニル−2−プロペニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(4.00g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.30(3H, s), 2.36(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 4.84(2H, d, J=3.9 Hz), 6.20-6.23(2H, m), 7.18-7.30(6H, m), 7.84(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.27(1H, d, J=1.5 Hz).
1−((2E)−3−フェニル−2−プロペニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.30(3H, s), 2.36(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 4.84(2H, d, J=3.9 Hz), 6.20-6.23(2H, m), 7.18-7.30(6H, m), 7.84(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.27(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例22
1−ベンジル−2−エチル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(4.04g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.10(3H, t, J=7.5 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.33(3H, s), 2.71(2H, q, J=7.5 Hz), 4.38(2H, q, J=7.2 Hz), 5.32(2H, s), 6.90-6.93(2H, m), 7.13(1H, d, J=8.7 Hz), 7.18-7.30(3H, m), 7.80(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.29(1H, d, J=1.5 Hz). LC/MS:m/e=322 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.50分).
1−ベンジル−2−エチル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.10(3H, t, J=7.5 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.33(3H, s), 2.71(2H, q, J=7.5 Hz), 4.38(2H, q, J=7.2 Hz), 5.32(2H, s), 6.90-6.93(2H, m), 7.13(1H, d, J=8.7 Hz), 7.18-7.30(3H, m), 7.80(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.29(1H, d, J=1.5 Hz). LC/MS:m/e=322 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.50分).
参考例23
1−ベンジル−3−エチル−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(2.35g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.25(3H, t, J=7.5 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.29(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.5 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.31(2H, s), 6.90-6.95(2H, m), 7.15-7.40(4H, m), 7.82(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.33(1H, d, J=1.5 Hz).
1−ベンジル−3−エチル−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.25(3H, t, J=7.5 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.29(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.5 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.31(2H, s), 6.90-6.95(2H, m), 7.15-7.40(4H, m), 7.82(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.33(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例24
9−ベンジル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(3.39g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 1.80-2.00(4H, m), 2.58-2.65(2H, m), 2.75-2.83(2H, m), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.26(2H, s), 6.97(2H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.20(1H, d, J=8.7 Hz), 7.21-7.30(3H, m), 7.82(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.27(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=334 (M+1)、純度 86% (保持時間:2.55分).
9−ベンジル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 1.80-2.00(4H, m), 2.58-2.65(2H, m), 2.75-2.83(2H, m), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.26(2H, s), 6.97(2H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.20(1H, d, J=8.7 Hz), 7.21-7.30(3H, m), 7.82(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.27(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=334 (M+1)、純度 86% (保持時間:2.55分).
参考例25
1−ベンジル−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(15.7g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.35(3H, t, J=7.2 Hz), 2.24(3H, s), 2.49(3H, s), 4.33(2H, q, J=7.2 Hz), 5.53(2H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.20-7.30(3H, m), 7.58(1H, d, J=8.6 Hz), 7.76(1H, d , J=1.6, 8.6 Hz), 8.26(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=340 (M+1)、純度 96% (保持時間:2.40分).
1−ベンジル−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.35(3H, t, J=7.2 Hz), 2.24(3H, s), 2.49(3H, s), 4.33(2H, q, J=7.2 Hz), 5.53(2H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.20-7.30(3H, m), 7.58(1H, d, J=8.6 Hz), 7.76(1H, d , J=1.6, 8.6 Hz), 8.26(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=340 (M+1)、純度 96% (保持時間:2.40分).
参考例26
1−ベンジル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(1.22g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.36(3H, d, J=0.9 Hz), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.27(2H, s), 6.93(1H, d, J=0.9 Hz), 7.07-7.11(2H, m), 7.22-7.33(4H, m), 7.88(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.36(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
1−ベンジル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.36(3H, d, J=0.9 Hz), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.27(2H, s), 6.93(1H, d, J=0.9 Hz), 7.07-7.11(2H, m), 7.22-7.33(4H, m), 7.88(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.36(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
参考例27
1−ベンジル−3−メチル−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(1.86g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.33(3H, s), 4.41(2H, q, J=7.2 Hz), 5.25(2H, s), 6.88-6.92(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.7, 0.6 Hz), 7.20-7.43(8H, m), 7.87(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.40(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
1−ベンジル−3−メチル−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.33(3H, s), 4.41(2H, q, J=7.2 Hz), 5.25(2H, s), 6.88-6.92(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.7, 0.6 Hz), 7.20-7.43(8H, m), 7.87(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.40(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
参考例28
3−ベンジル−1,2−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(1.45g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.39(3H, s), 3.74(3H, s), 4.10(2H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.10-7.26(5H, m), 7.41(1H, d, J=8.4 Hz), 7.73(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.03(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=308 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.41分).
3−ベンジル−1,2−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.39(3H, s), 3.74(3H, s), 4.10(2H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.10-7.26(5H, m), 7.41(1H, d, J=8.4 Hz), 7.73(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.03(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=308 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.41分).
参考例29
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸エチルエステル
参考例11と同様にして標記化合物(3.12g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.38(3H, t, J=7.2 Hz), 2.28(6H, s), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.36(2H, s), 6.92-6.96(2H, m), 7.20-7.30(3H, m), 7.52(1H, d, J=8.4 Hz), 7.80(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.99(1H, d, J=1.5 Hz).
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.38(3H, t, J=7.2 Hz), 2.28(6H, s), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.36(2H, s), 6.92-6.96(2H, m), 7.20-7.30(3H, m), 7.52(1H, d, J=8.4 Hz), 7.80(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.99(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例30
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−スルホン酸
参考例11と同様にして標記化合物(4.10g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.21(3H, s), 2.26(3H, s), 5.38(2H, s), 6.90-6.95(2H, m), 7.15-7.35(5H, m), 7.72(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=316 (M+1)、純度 93% (保持時間:1.77分).
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−スルホン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.21(3H, s), 2.26(3H, s), 5.38(2H, s), 6.90-6.95(2H, m), 7.15-7.35(5H, m), 7.72(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=316 (M+1)、純度 93% (保持時間:1.77分).
参考例31
2,3−ジメチル−1−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル(7.82g)、ヨウ化銅(286mg)、リン酸三カリウム(13.37g)およびトルエン(30ml)の懸濁液に、アルゴン気流下、ヨードベンゼン(6.12g)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(530mg)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、シリカゲル濾過をして固体を除去した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5.41g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.22(3H, s), 2.34(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz), 7.28-7.56(5H, m), 7.78(1H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 8.29(1H, d, J=1.2 Hz).
2,3−ジメチル−1−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.22(3H, s), 2.34(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz), 7.28-7.56(5H, m), 7.78(1H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 8.29(1H, d, J=1.2 Hz).
参考例32
1−ベンジル−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1−ベンジル−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル(8.70g)のエタノール(600ml)溶液に、ラネーニッケルW−2(約45g)を加え、3時間攪拌後、更にラネーニッケルW−2(約45g)を加え1日攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下に留去した。残渣に石油エーテルを加え、析出した固体を濾取した。濾取した固体を石油エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物(6.92g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.32(3H, t, J=7.0 Hz), 2.36(3H, d, J=0.9 Hz), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 5.46(1H, s), 6.46(1H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.20-7.30(3H, m), 7.47(1H, d, J=8.4 Hz), 7.67(1H,dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.16(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=294 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.27分).
1−ベンジル−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.32(3H, t, J=7.0 Hz), 2.36(3H, d, J=0.9 Hz), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 5.46(1H, s), 6.46(1H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.20-7.30(3H, m), 7.47(1H, d, J=8.4 Hz), 7.67(1H,dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.16(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=294 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.27分).
参考例33
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル(14.7g)、エタノール(100ml)、テトラヒドロフラン(100ml)および1規定水酸化ナトリウム水溶液(75ml)の混合物を1時間攪拌した。反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を加え室温で1時間、50℃で8時間攪拌した後、18時間加熱還流した。濃縮後、3規定塩酸を加え、析出した固体濾取した。濾取した固体を水で洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物(13.3g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ2.25(3H, s), 2.29(3H, s), 5.43(2H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.21-7.33(3H, m), 7.42(1H, d, J=8.7 Hz), 7.67(1H,dd, J=8.7, 1.6 Hz), 8.12(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=280 (M+1)、純度 87% (保持時間:2.02分).
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ2.25(3H, s), 2.29(3H, s), 5.43(2H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.21-7.33(3H, m), 7.42(1H, d, J=8.7 Hz), 7.67(1H,dd, J=8.7, 1.6 Hz), 8.12(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=280 (M+1)、純度 87% (保持時間:2.02分).
参考例34
1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(4.58g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.95-1.20(5H, m), 1.40-1.80(6H, m), 2.22(3H, s), 2.34(3H, s), 3.95(2H, d, J=7.5 Hz), 7.40(1H, d, J=8.4 Hz), 7.68(1H, d, J=8.4 Hz), 8.08(1H, s).
LC/MS:m/e=286 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.45分).
1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.95-1.20(5H, m), 1.40-1.80(6H, m), 2.22(3H, s), 2.34(3H, s), 3.95(2H, d, J=7.5 Hz), 7.40(1H, d, J=8.4 Hz), 7.68(1H, d, J=8.4 Hz), 8.08(1H, s).
LC/MS:m/e=286 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.45分).
参考例35
1−(4−フルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(1.92g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.24(3H, s), 2.28(3H, s), 5.41(2H, s), 6.98-7.14(4H, m), 7.43(1H, d, J=8.4 Hz), 7.67(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.11(1H, d, J=1.5 Hz).
1−(4−フルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.24(3H, s), 2.28(3H, s), 5.41(2H, s), 6.98-7.14(4H, m), 7.43(1H, d, J=8.4 Hz), 7.67(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.11(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例36
1−イソブチル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(0.41g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.85(6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.13(1H, m), 2.22(3H, s), 2.34(3H, s), 3.94(2H, d, J=7.5 Hz), 7.42(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.07(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=246 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.09分).
1−イソブチル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.85(6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.13(1H, m), 2.22(3H, s), 2.34(3H, s), 3.94(2H, d, J=7.5 Hz), 7.42(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.07(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=246 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.09分).
参考例37
1−(3−フルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(1.25g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.26(3H, s), 2.29(3H, s), 5.47(2H, s), 6.74-6.81(2H, m), 7.03-7.10(1H, m), 7.29-7.37(1H, m), 7.43(1H, d, J=8.4 Hz), 7.68(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.12(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=298 (M+1)、純度 95% (保持時間:2.08分).
1−(3−フルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.26(3H, s), 2.29(3H, s), 5.47(2H, s), 6.74-6.81(2H, m), 7.03-7.10(1H, m), 7.29-7.37(1H, m), 7.43(1H, d, J=8.4 Hz), 7.68(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.12(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=298 (M+1)、純度 95% (保持時間:2.08分).
参考例38
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(1.28g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.28 (3H, s), 5.46(2H, s), 6.53-6.62(1H, m), 6.92-6.99(1H, m), 7.26-7.34(1H, m), 7.44(1H, d, J=8.7 Hz), 7.68(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.12(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=316 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.12分).
1−(2,4−ジフルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.28 (3H, s), 5.46(2H, s), 6.53-6.62(1H, m), 6.92-6.99(1H, m), 7.26-7.34(1H, m), 7.44(1H, d, J=8.7 Hz), 7.68(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.12(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=316 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.12分).
参考例39
1−(3,4−ジクロロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(2.99g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.28 (3H, s), 5.46(2H, s), 6.82(1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.28(1H, d, J=1.8 Hz), 7.43(1H, d, J=9.0 Hz), 7.53(1H, d, J=8.4 Hz), 7.68(1H, d, J=9.0 Hz), 8.12(1H, s).
LC/MS:m/e=348 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.25分).
1−(3,4−ジクロロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.28 (3H, s), 5.46(2H, s), 6.82(1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.28(1H, d, J=1.8 Hz), 7.43(1H, d, J=9.0 Hz), 7.53(1H, d, J=8.4 Hz), 7.68(1H, d, J=9.0 Hz), 8.12(1H, s).
LC/MS:m/e=348 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.25分).
参考例40
2,3−ジメチル−1−(2−チエニルメチル)−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(1.94g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.22(3H, s), 2.39(3H, s), 5.59(2H, s), 6.94(1H, dd, J=5.1, 3.6 Hz), 7.01(1H, dd, J=3.6, 1.5 Hz), 7.37(1H, dd, J=5.1, 1.5 Hz), 7.55(1H, d, J=8.4 Hz), 7.70(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.08(1H, d, J=1.5Hz).
LC/MS:m/e=286 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.04分).
2,3−ジメチル−1−(2−チエニルメチル)−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.22(3H, s), 2.39(3H, s), 5.59(2H, s), 6.94(1H, dd, J=5.1, 3.6 Hz), 7.01(1H, dd, J=3.6, 1.5 Hz), 7.37(1H, dd, J=5.1, 1.5 Hz), 7.55(1H, d, J=8.4 Hz), 7.70(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.08(1H, d, J=1.5Hz).
LC/MS:m/e=286 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.04分).
参考例41
1−(4−tert−ブチルベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(2.52g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.21(9H, s), 2.24(3H, s), 2.29(3H, s), 5.37(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.7 Hz), 7.28(2H, d, J=8.7 Hz), 7.42(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.10(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=336 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.37分).
1−(4−tert−ブチルベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.21(9H, s), 2.24(3H, s), 2.29(3H, s), 5.37(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.7 Hz), 7.28(2H, d, J=8.7 Hz), 7.42(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.10(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=336 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.37分).
参考例42
2,3−ジメチル−1−(2−ナフチルメチル)−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(2.54g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.27(3H, s), 2.33(3H, s), 5.59(2H, s), 7.17(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.44-7.48(4H, m), 7.67(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.75-7.89(3H, m), 8.14(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=330 (M+1)、純度 94% (保持時間:2.23分).
2,3−ジメチル−1−(2−ナフチルメチル)−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.27(3H, s), 2.33(3H, s), 5.59(2H, s), 7.17(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.44-7.48(4H, m), 7.67(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.75-7.89(3H, m), 8.14(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=330 (M+1)、純度 94% (保持時間:2.23分).
参考例43
1−((2E)−3−フェニル−2−プロペニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(2.98g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.38(3H, s), 4.95(2H, d, J=4.5 Hz), 6.29-6.40(2H, m), 7.18-7.40(5H, m), 7.48(1H, d, J=8.7 Hz), 7.70(1H, dd, J=8.7, 1.2 Hz), 8.12(1H, d, J=1.2 Hz).
LC/MS:m/e=306 (M+1)、純度 89% (保持時間:2.19分).
1−((2E)−3−フェニル−2−プロペニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.38(3H, s), 4.95(2H, d, J=4.5 Hz), 6.29-6.40(2H, m), 7.18-7.40(5H, m), 7.48(1H, d, J=8.7 Hz), 7.70(1H, dd, J=8.7, 1.2 Hz), 8.12(1H, d, J=1.2 Hz).
LC/MS:m/e=306 (M+1)、純度 89% (保持時間:2.19分).
参考例44
1−ベンジル−2−エチル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(2.73g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.02(3H, t, J=7.5 Hz), 2.26(3H, s), 2.72(2H, q, J=7.5 Hz), 5.44(2H, s), 6.93(2H, d, J=6.9 Hz), 7.17-7.29(3H, m), 7.36(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.13(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=294 (M+1)、純度 100% (保持時間:2.15分).
1−ベンジル−2−エチル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.02(3H, t, J=7.5 Hz), 2.26(3H, s), 2.72(2H, q, J=7.5 Hz), 5.44(2H, s), 6.93(2H, d, J=6.9 Hz), 7.17-7.29(3H, m), 7.36(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.13(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=294 (M+1)、純度 100% (保持時間:2.15分).
参考例45
1−ベンジル−3−エチル−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(1.77g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.17(3H, t, J=7.5 Hz), 2.30(3H, s), 2.74(2H, q, J=7.5 Hz), 5.44(2H, s), 6.97(2H, dd, J=6.6, 1.5 Hz), 7.20-7.36(3H, m), 7.44(1H, d, J=8.4 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.15(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=294 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.15分).
1−ベンジル−3−エチル−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.17(3H, t, J=7.5 Hz), 2.30(3H, s), 2.74(2H, q, J=7.5 Hz), 5.44(2H, s), 6.97(2H, dd, J=6.6, 1.5 Hz), 7.20-7.36(3H, m), 7.44(1H, d, J=8.4 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.15(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=294 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.15分).
参考例46
9−ベンジル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(2.77g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.70-1.90(4H, m), 2.50-2.80(4H, m), 5.36(2H, s), 7.02(2H, d, J=6.9 Hz), 7.20-7.40(3H, m), 7.43(1H, d, J=8.4 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.07(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=306 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.19分).
9−ベンジル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.70-1.90(4H, m), 2.50-2.80(4H, m), 5.36(2H, s), 7.02(2H, d, J=6.9 Hz), 7.20-7.40(3H, m), 7.43(1H, d, J=8.4 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.07(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=306 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.19分).
参考例47
1−ベンジル−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(2.07g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.24(3H, s), 2.49(3H, s), 5.52(2H, s), 7.01(2H, d, J=6.6 Hz), 7.20-7.34(3H, m), 7.55(1H, d, J=8.4 Hz), 7.74(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.24(1H, d, J=1.5 Hz).
1−ベンジル−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.24(3H, s), 2.49(3H, s), 5.52(2H, s), 7.01(2H, d, J=6.6 Hz), 7.20-7.34(3H, m), 7.55(1H, d, J=8.4 Hz), 7.74(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.24(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例48
1−ベンジル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(1.01g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.30(3H, s), 5.39(2H, s), 7.17-7.36(6H, m), 7.49(1H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 7.72(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.17(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
LC/MS:m/e=266 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.01分).
1−ベンジル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.30(3H, s), 5.39(2H, s), 7.17-7.36(6H, m), 7.49(1H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 7.72(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.17(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
LC/MS:m/e=266 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.01分).
参考例49
1−ベンジル−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(1.81g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.37(3H, s), 5.46(2H, s), 6.45(1H, s), 6.99(2H, dd, J=6.6, 1.5 Hz), 7.20-7.33(3H, m), 7.45(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.14(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=266 (M+1)、純度 96% (保持時間:2.00分).
1−ベンジル−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.37(3H, s), 5.46(2H, s), 6.45(1H, s), 6.99(2H, dd, J=6.6, 1.5 Hz), 7.20-7.33(3H, m), 7.45(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.14(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=266 (M+1)、純度 96% (保持時間:2.00分).
参考例50
1−ベンジル−3−メチル−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(1.58g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.26(3H, s), 5.36(2H, s), 6.82(2H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.10-7.23(3H, m), 7.30-7.60(6H, m), 7.75(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.25(1H, d, J=1.5 Hz).
1−ベンジル−3−メチル−2−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.26(3H, s), 5.36(2H, s), 6.82(2H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.10-7.23(3H, m), 7.30-7.60(6H, m), 7.75(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.25(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例51
2,3−ジメチル−1−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(2.58g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.21(3H, s), 2.30(3H, s), 7.24(1H, d, J=8.4 Hz), 7.43(2H, d, J=7.2 Hz), 7.50-7.65(3H, m), 7.68(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.17(1H, d, J=1.5 Hz).
2,3−ジメチル−1−フェニル−1H−インドール−5−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.21(3H, s), 2.30(3H, s), 7.24(1H, d, J=8.4 Hz), 7.43(2H, d, J=7.2 Hz), 7.50-7.65(3H, m), 7.68(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.17(1H, d, J=1.5 Hz).
参考例52
3−ベンジル−1,2−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(1.15g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.44(3H, s), 3.73(3H, s), 4.05(2H, s), 7.10-7.26(5H, m), 7.44(1H, d, J=8.4 Hz), 7.56(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.99(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=280 (M+1)、純度 100% (保持時間:2.07分).
3−ベンジル−1,2−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.44(3H, s), 3.73(3H, s), 4.05(2H, s), 7.10-7.26(5H, m), 7.44(1H, d, J=8.4 Hz), 7.56(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.99(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=280 (M+1)、純度 100% (保持時間:2.07分).
参考例53
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸
参考例33と同様にして標記化合物(2.55g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.24(3H, s), 2.32(3H, s), 5.47(2H, s), 6.94(2H, J=6.6 Hz), 7.20-7.30(3H, m), 7.50(1H, d, J=8.4 Hz), 7.62(1H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 7.95(1H, d, J=1.2 Hz).
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−6−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.24(3H, s), 2.32(3H, s), 5.47(2H, s), 6.94(2H, J=6.6 Hz), 7.20-7.30(3H, m), 7.50(1H, d, J=8.4 Hz), 7.62(1H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 7.95(1H, d, J=1.2 Hz).
参考例54
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−スルホニルクロリド
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−スルホン酸(700mg)およびシュウ酸クロリド(1.4ml)の塩化メチレン(15ml)溶液を氷浴下4時間攪拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物(629mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ2.33(6H, s), 5.34(2H, s), 6.90-6.95(2H, m), 7.25-7.40(4H, m), 7.74(1H, dd, J=1.7, 8.5Hz), 8.23(1H, d, J=1.7 Hz).
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−スルホニルクロリド
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ2.33(6H, s), 5.34(2H, s), 6.90-6.95(2H, m), 7.25-7.40(4H, m), 7.74(1H, dd, J=1.7, 8.5Hz), 8.23(1H, d, J=1.7 Hz).
実施例1
1−((1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸(6.00g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.77g)、(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩(5.35g)、2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(4.63g)、トリエチルアミン(3.60ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を1晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、5%クエン酸水溶液、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(6.47g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.25-1.85(6H, m), 2.20-2.45(1H, m), 2.28(6H, s), 3.10-3.40(1H, m), 3.78(3H, s), 5.30(2H, s), 5.45-5.65(1H, m), 6.91-6.96(2H, m), 7.17-7.31(5H, m), 7.65(1H, s).
LC/MS:m/e=405 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.38分).
1−((1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.25-1.85(6H, m), 2.20-2.45(1H, m), 2.28(6H, s), 3.10-3.40(1H, m), 3.78(3H, s), 5.30(2H, s), 5.45-5.65(1H, m), 6.91-6.96(2H, m), 7.17-7.31(5H, m), 7.65(1H, s).
LC/MS:m/e=405 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.38分).
実施例2
(2S)−1−((1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
実施例1と同様にして標記化合物(516mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.20-1.80(6H, m), 2.00-2.30(1H, m), 2.22(3H, s), 2.29(3H, s), 3.05-3.25(1H, m), 3.71(3H, s), 5.15-5.35(1H, m), 5.41(2H, s), 6.97-7.00(2H, m), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.31(3H, m), 7.40(1H, d, J=8.4 Hz), 7.47(1H, s).
LC/MS:m/e=405 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.23分).
[α]D 20 -50.3° (c=1.01, MeOH)
(2S)−1−((1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.20-1.80(6H, m), 2.00-2.30(1H, m), 2.22(3H, s), 2.29(3H, s), 3.05-3.25(1H, m), 3.71(3H, s), 5.15-5.35(1H, m), 5.41(2H, s), 6.97-7.00(2H, m), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.31(3H, m), 7.40(1H, d, J=8.4 Hz), 7.47(1H, s).
LC/MS:m/e=405 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.23分).
[α]D 20 -50.3° (c=1.01, MeOH)
実施例3
(2R)−1−((1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
実施例1と同様にして標記化合物(438mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.20-1.80(6H, m), 2.00-2.30(1H, m), 2.22(3H, s), 2.29(3H, s), 3.05-3.25(1H, m), 3.71(3H, s), 5.15-5.35(1H, m), 5.41(2H, s), 6.97-7.00(2H, m), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.31(3H, m), 7.40(1H, d, J=8.4 Hz), 7.47(1H, s).
LC/MS:m/e=405 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.25分).
[α]D 20 +52.4° (c=1.01, MeOH)
(2R)−1−((1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.20-1.80(6H, m), 2.00-2.30(1H, m), 2.22(3H, s), 2.29(3H, s), 3.05-3.25(1H, m), 3.71(3H, s), 5.15-5.35(1H, m), 5.41(2H, s), 6.97-7.00(2H, m), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.31(3H, m), 7.40(1H, d, J=8.4 Hz), 7.47(1H, s).
LC/MS:m/e=405 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.25分).
[α]D 20 +52.4° (c=1.01, MeOH)
実施例4
1−ベンジル−2,3−ジメチル−5−(1−ピペリジニルカルボニル)−1H−インドール
実施例1と同様にして標記化合物(4.52g)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.45-1.75(6H, m), 2.27(6H, s), 3.25-3.80(4H, m), 5.29(2H, s), 6.90-6.94(2H, m), 7.11-7.28(5H, m), 7.60-7.61(1H, m).
LC/MS:m/e=347 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.19分).
1−ベンジル−2,3−ジメチル−5−(1−ピペリジニルカルボニル)−1H−インドール
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.45-1.75(6H, m), 2.27(6H, s), 3.25-3.80(4H, m), 5.29(2H, s), 6.90-6.94(2H, m), 7.11-7.28(5H, m), 7.60-7.61(1H, m).
LC/MS:m/e=347 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.19分).
実施例5
1−ベンジル−5−((2−エチル−1−ピペリジニル)カルボニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール
実施例1と同様にして標記化合物(191mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.75-1.00(3H, m), 1.40-1.95(8H, m), 2.28(6H, s), 2.85-3.05(1H, m), 3.50-4.80(2H, m), 5.30(2H, s), 6.93-6.95(2H, m), 7.10-7.29(5H, m), 7.58(1H, s).
LC/MS:m/e=375 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.35分).
1−ベンジル−5−((2−エチル−1−ピペリジニル)カルボニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.75-1.00(3H, m), 1.40-1.95(8H, m), 2.28(6H, s), 2.85-3.05(1H, m), 3.50-4.80(2H, m), 5.30(2H, s), 6.93-6.95(2H, m), 7.10-7.29(5H, m), 7.58(1H, s).
LC/MS:m/e=375 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.35分).
実施例6
5−(1−アゼパニルカルボニル)−1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール
実施例1と同様にして標記化合物(175mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50-2.00(8H, m), 2.27(6H, s), 3.35-3.80(4H, m), 5.29(2H, s), 6.92-6.96(2H, m), 7.10-7.35(5H, m), 7.59(1H, s)
LC/MS:m/e=361 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.27分).
5−(1−アゼパニルカルボニル)−1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50-2.00(8H, m), 2.27(6H, s), 3.35-3.80(4H, m), 5.29(2H, s), 6.92-6.96(2H, m), 7.10-7.35(5H, m), 7.59(1H, s)
LC/MS:m/e=361 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.27分).
実施例7
1−ベンジル−N,N−ビス(2−メトキシエチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例1と同様にして標記化合物(185mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ2.27(3H, s), 2.28(3H, s), 3.15-3.85(14H, m), 5.29(2H, s), 6.91-6.94(2H, m), 7.10-7.25(5H, m), 7.62-7.63(1H, m).
LC/MS:m/e=395 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.09分).
1−ベンジル−N,N−ビス(2−メトキシエチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボキサミド
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ2.27(3H, s), 2.28(3H, s), 3.15-3.85(14H, m), 5.29(2H, s), 6.91-6.94(2H, m), 7.10-7.25(5H, m), 7.62-7.63(1H, m).
LC/MS:m/e=395 (M+1)、純度 98% (保持時間:2.09分).
実施例8
1−ベンジル−2,3−ジメチル−N,N−ジプロピル−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例1と同様にして標記化合物(146mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.60-1.10(6H, m), 1.45-1.80(4H, m), 2.27(3H, s), 2.28(3H, s), 3.15-3.55(4H, m), 5.29(2H, s), 6.92-6.94(2H, m), 7.09-7.28(5H, m), 7.55(1H, s).
LC/MS:m/e=363 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.34分).
1−ベンジル−2,3−ジメチル−N,N−ジプロピル−1H−インドール−5−カルボキサミド
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.60-1.10(6H, m), 1.45-1.80(4H, m), 2.27(3H, s), 2.28(3H, s), 3.15-3.55(4H, m), 5.29(2H, s), 6.92-6.94(2H, m), 7.09-7.28(5H, m), 7.55(1H, s).
LC/MS:m/e=363 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.34分).
実施例9
2−(1−((1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−4−ピペリジニル)エタノール
実施例1と同様にして標記化合物(192mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.05-1.35(2H, m), 1.45-1.90(5H, m), 2.28(6H, s), 2.75-3.05(2H, m), 3.70(3H, t, J=6.3 Hz), 3.80-4.80(2H, m), 5.29(2H, s), 6.92-6.96(2H, m), 7.10-7.35(5H, m), 7.61(1H, s).
LC/MS:m/e=391 (M+1)、純度 99% (保持時間:1.97分).
2−(1−((1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−4−ピペリジニル)エタノール
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.05-1.35(2H, m), 1.45-1.90(5H, m), 2.28(6H, s), 2.75-3.05(2H, m), 3.70(3H, t, J=6.3 Hz), 3.80-4.80(2H, m), 5.29(2H, s), 6.92-6.96(2H, m), 7.10-7.35(5H, m), 7.61(1H, s).
LC/MS:m/e=391 (M+1)、純度 99% (保持時間:1.97分).
実施例10
1−ベンジル−2,3−ジメチル−5−(4−チオモルホリニルカルボニル)−1H−インドール
実施例1と同様にして標記化合物(272mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ2.28(6H, s), 2.50-2.70(4H, m), 3.70-4.10(4H, m), 5.30(2H, s), 6.80-7.00(2H, m), 7.05-7.35(5H, m), 7.61(1H, s).
LC/MS:m/e=365 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.19分).
1−ベンジル−2,3−ジメチル−5−(4−チオモルホリニルカルボニル)−1H−インドール
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ2.28(6H, s), 2.50-2.70(4H, m), 3.70-4.10(4H, m), 5.30(2H, s), 6.80-7.00(2H, m), 7.05-7.35(5H, m), 7.61(1H, s).
LC/MS:m/e=365 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.19分).
実施例11
(2S)−1−((1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
実施例1と同様にして標記化合物(523mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.90-1.80(16H, m), 2.05-2.25(1H, m), 2.19(3H, s), 2.34(3H, s), 3.05-3.30(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.72(3H, s), 3.94(2H, d, J=7.2 Hz), 5.15-5.30(1H, m), 7.07(1H, d, J=8.5 Hz), 7.39(1H, d, J=8.5 Hz), 7.43(1H, s).
LC/MS:m/e=411 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.43分).
[α]D 19 -50.0° (c=1.01, MeOH)
(2S)−1−((1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.90-1.80(16H, m), 2.05-2.25(1H, m), 2.19(3H, s), 2.34(3H, s), 3.05-3.30(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.72(3H, s), 3.94(2H, d, J=7.2 Hz), 5.15-5.30(1H, m), 7.07(1H, d, J=8.5 Hz), 7.39(1H, d, J=8.5 Hz), 7.43(1H, s).
LC/MS:m/e=411 (M+1)、純度 97% (保持時間:2.43分).
[α]D 19 -50.0° (c=1.01, MeOH)
実施例12
(2R)−1−((1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
実施例1と同様にして標記化合物(543mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.90-1.80(16H, m), 2.05-2.25(1H, m), 2.19(3H, s), 2.34(3H, s), 3.05-3.30(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.72(3H, s), 3.94(2H, d, J=7.2 Hz), 5.15-5.30(1H, m), 7.06(1H, d, J=8.3 Hz), 7.39(1H, d, J=8.3 Hz), 7.43(1H, s).
LC/MS:m/e=411 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.44分).
[α]D 19 +49.5° (c=1.04, MeOH)
(2R)−1−((1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.90-1.80(16H, m), 2.05-2.25(1H, m), 2.19(3H, s), 2.34(3H, s), 3.05-3.30(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.72(3H, s), 3.94(2H, d, J=7.2 Hz), 5.15-5.30(1H, m), 7.06(1H, d, J=8.3 Hz), 7.39(1H, d, J=8.3 Hz), 7.43(1H, s).
LC/MS:m/e=411 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.44分).
[α]D 19 +49.5° (c=1.04, MeOH)
実施例13
2−(1−((1−(4−フルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジニル)エタノール
実施例1と同様にして標記化合物(283mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.25-1.80(7H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.22(3H, s), 2.28(3H, s), 2.85-3.10(1H, m), 3.25-3.50(2H, m), 3.60-4.10(1H, m), 4.20-4.70(1H, m), 4.41(1H, t, J=5.3 Hz), 5.40(2H, s), 6.95-7.20(5H, m), 7.38(1H, d, J=8.4 Hz), 7.45(1H, d, J=1.2 Hz).
LC/MS:m/e=409 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.27分).
2−(1−((1−(4−フルオロベンジル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジニル)エタノール
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.25-1.80(7H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.22(3H, s), 2.28(3H, s), 2.85-3.10(1H, m), 3.25-3.50(2H, m), 3.60-4.10(1H, m), 4.20-4.70(1H, m), 4.41(1H, t, J=5.3 Hz), 5.40(2H, s), 6.95-7.20(5H, m), 7.38(1H, d, J=8.4 Hz), 7.45(1H, d, J=1.2 Hz).
LC/MS:m/e=409 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.27分).
実施例14
2−(1−((1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジニル)エタノール
実施例1と同様にして標記化合物(335mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.95-1.80(19H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.18(3H, s), 2.33(3H, s), 2.85-3.05(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.50-4.10(1H, m), 3.92(2H, d, J=7.5 Hz), 4.20-4.70(1H, m), 4.40(1H, t, J=5.7 Hz), 7.02(1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.34(1H, d, J=8.4 Hz), 7.38(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=397 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.38分).
2−(1−((1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジニル)エタノール
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.95-1.80(19H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.18(3H, s), 2.33(3H, s), 2.85-3.05(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.50-4.10(1H, m), 3.92(2H, d, J=7.5 Hz), 4.20-4.70(1H, m), 4.40(1H, t, J=5.7 Hz), 7.02(1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.34(1H, d, J=8.4 Hz), 7.38(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=397 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.38分).
実施例15
2−(1−((1−ベンジル−3−エチル−2−メチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジニル)エタノール
実施例1と同様にして標記化合物(298mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.16(3H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.80(7H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.29(3H, s), 2.67(2H, q, J=7.2 Hz), 2.80-3.10(1H, m), 3.25-3.50(2H, m), 3.80-4.10(1H, m), 4.20-4.50(1H, m), 4.41(1H, t, J=6.0 Hz), 5.41(2H, s), 6.95-7.05(3H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.38(1H, d, J=8.4 Hz), 7.48(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=405 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.34分).
2−(1−((1−ベンジル−3−エチル−2−メチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジニル)エタノール
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.16(3H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.80(7H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.29(3H, s), 2.67(2H, q, J=7.2 Hz), 2.80-3.10(1H, m), 3.25-3.50(2H, m), 3.80-4.10(1H, m), 4.20-4.50(1H, m), 4.41(1H, t, J=6.0 Hz), 5.41(2H, s), 6.95-7.05(3H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.38(1H, d, J=8.4 Hz), 7.48(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=405 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.34分).
実施例16
2−(1−((1−ベンジル−2−エチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジニル)エタノール
実施例1と同様にして標記化合物(335mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.30-1.75(7H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.22(3H, s), 2.48(3H, s), 2.85-3.10(1H, m), 3.25-3.45(2H, m), 3.55-4.00(1H, m), 4.10-4.70(2H, m), 5.48(2H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.10(1H, dd, J=1.3, 8.7 Hz), 7.20-7.35(3H, m), 7.48(1H, d, J=8.7 Hz), 7.53(1H, d, J=1.3 Hz).
LC/MS:m/e=423 (M+1)、純度 99% (保持時間:1.94分).
2−(1−((1−ベンジル−2−エチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジニル)エタノール
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.30-1.75(7H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.22(3H, s), 2.48(3H, s), 2.85-3.10(1H, m), 3.25-3.45(2H, m), 3.55-4.00(1H, m), 4.10-4.70(2H, m), 5.48(2H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.10(1H, dd, J=1.3, 8.7 Hz), 7.20-7.35(3H, m), 7.48(1H, d, J=8.7 Hz), 7.53(1H, d, J=1.3 Hz).
LC/MS:m/e=423 (M+1)、純度 99% (保持時間:1.94分).
実施例17
1−((1−ベンジル−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
実施例1と同様にして標記化合物(382mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.20-1.80(6H, m), 2.00-2.30(1H, m), 2.22(3H, s), 2.48(3H, s), 3.05-3.25(1H, m), 3.72(3H, s), 5.20-5.35(1H, m), 5.49(2H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.35(3H, m), 7.52(1H, d, J=8.7 Hz), 7.58(1H, s).
LC/MS:m/e=437 (M+1)、純度 95% (保持時間:2.07分).
1−((1−ベンジル−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.20-1.80(6H, m), 2.00-2.30(1H, m), 2.22(3H, s), 2.48(3H, s), 3.05-3.25(1H, m), 3.72(3H, s), 5.20-5.35(1H, m), 5.49(2H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.35(3H, m), 7.52(1H, d, J=8.7 Hz), 7.58(1H, s).
LC/MS:m/e=437 (M+1)、純度 95% (保持時間:2.07分).
実施例18
1−ベンジル−2,3−ジメチル−N−(2−(3−ピリジニル)エチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例1と同様にして標記化合物(210mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ2.28(6H, s), 2.97(2H, d, J=6.7 Hz), 3.74(2H, dt, J=6.7, 6.7 Hz), 5.29(2H, s), 6.20-6.35(1H, m), 6.91-6.95(2H, m), 7.14-7.30(5H, m), 7.45(1H, d, J=7.5 Hz), 7.58(1H, d, J=7.5 Hz), 7.96(1H, s), 8.47-8.51(2H, m).
LC/MS:m/e=384 (M+1)、純度 99% (保持時間:1.66分).
1−ベンジル−2,3−ジメチル−N−(2−(3−ピリジニル)エチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ2.28(6H, s), 2.97(2H, d, J=6.7 Hz), 3.74(2H, dt, J=6.7, 6.7 Hz), 5.29(2H, s), 6.20-6.35(1H, m), 6.91-6.95(2H, m), 7.14-7.30(5H, m), 7.45(1H, d, J=7.5 Hz), 7.58(1H, d, J=7.5 Hz), 7.96(1H, s), 8.47-8.51(2H, m).
LC/MS:m/e=384 (M+1)、純度 99% (保持時間:1.66分).
実施例19
1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−5−((2,6−ジメチル−1−ピペリジニル)カルボニル)−1H−インドール
1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸(285mg)、シュウ酸クロリド(113μl)の塩化メチレン(5ml)溶液を終夜攪拌した後、2,6−ジメチルピペリジン(430μl)およびトリエチルアミン(430μl)を加え2時間攪拌した。反応混合物に5%クエン酸水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(316mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.95-1.35(11H, m), 1.40-1.95(12H, m), 2.18(3H, s), 2.32(3H, s), 3.92(2H, d, J=7.2 Hz), 4.25-4.50(2H, m), 6.97(1H, dd, J=1.5, 8.3 Hz), 7.33(1H, d, J=8.3 Hz), 7.33(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=381 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.86分).
1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−5−((2,6−ジメチル−1−ピペリジニル)カルボニル)−1H−インドール
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.95-1.35(11H, m), 1.40-1.95(12H, m), 2.18(3H, s), 2.32(3H, s), 3.92(2H, d, J=7.2 Hz), 4.25-4.50(2H, m), 6.97(1H, dd, J=1.5, 8.3 Hz), 7.33(1H, d, J=8.3 Hz), 7.33(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS:m/e=381 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.86分).
実施例20
1−((1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)スルホニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(252mg)、トリエチルアミン(0.39ml)および塩化メチレン(5ml)の混合物に、1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−スルホニルクロリド(300mg)の塩化メチレン(5ml)溶液を加え、1晩攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、5%クエン酸水溶液、食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(302mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.10-1.30(2H, m), 2.45-2.65(3H, m), 2.85-2.95(1H, m), 2.26(3H, s), 2.31(3H, s), 3.10-3.20(1H, m), 3.38(3H, s), 3.60-3.65(1H, m), 4.63(1H, d, J=4.2 Hz), 5.47(2H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.41(1H, dd, J=1.7, 9.0 Hz), 7.56(1H, d, J=9.0 Hz), 7.87(1H, d, J=1.7 Hz).
LC/MS:m/e=441 (M+1)、純度 96% (保持時間:2.26分).
1−((1−ベンジル−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)スルホニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.10-1.30(2H, m), 2.45-2.65(3H, m), 2.85-2.95(1H, m), 2.26(3H, s), 2.31(3H, s), 3.10-3.20(1H, m), 3.38(3H, s), 3.60-3.65(1H, m), 4.63(1H, d, J=4.2 Hz), 5.47(2H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.41(1H, dd, J=1.7, 9.0 Hz), 7.56(1H, d, J=9.0 Hz), 7.87(1H, d, J=1.7 Hz).
LC/MS:m/e=441 (M+1)、純度 96% (保持時間:2.26分).
実施例21
1−ベンジル−N,N−ビス(2−メトキシエチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−スルホンアミド
実施例20と同様にして標記化合物(298mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.29(3H, s), 3.18(6H, s), 3.24(4H, t, J=6.0 Hz), 3.39(4H, t, J=6.0 Hz), 5.47(2H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.46(1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 7.57(1H, d, J=8.7 Hz), 7.91(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=431 (M+1)、純度 96% (保持時間:2.17分).
1−ベンジル−N,N−ビス(2−メトキシエチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−スルホンアミド
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.29(3H, s), 3.18(6H, s), 3.24(4H, t, J=6.0 Hz), 3.39(4H, t, J=6.0 Hz), 5.47(2H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.46(1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 7.57(1H, d, J=8.7 Hz), 7.91(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS:m/e=431 (M+1)、純度 96% (保持時間:2.17分).
実施例22
1−((1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸の0.15M N,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.4ml)、2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩およびトリエチルアミンの0.2M N,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.36ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩の0.2M N,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.36ml)を順次混合し、室温で1晩攪拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(2.2ml)を加え、塩化メチレン(3ml)で抽出した。抽出液を、ポリテトラフルオロエチレン膜加工チューブに通し有機層を得た後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジメチルスルホキシド(1ml)に溶解し、逆相分取HPLCにて精製して、標記化合物(15.3mg)を得た。
LC/MS:m/e=411 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.38分).
1−((1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)カルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
LC/MS:m/e=411 (M+1)、純度 99% (保持時間:2.38分).
製剤例1
実施例1で得られた化合物を、30%(W/V)ポリエチレングリコール400を含む生理食塩水に溶解し、該化合物の0.01%溶液を調整し、滅菌ろ過後、バイアルに10mLずつ分注した。バイアル1個当たり1mgの化合物を含有する注射剤を製造した。
実施例1で得られた化合物を、30%(W/V)ポリエチレングリコール400を含む生理食塩水に溶解し、該化合物の0.01%溶液を調整し、滅菌ろ過後、バイアルに10mLずつ分注した。バイアル1個当たり1mgの化合物を含有する注射剤を製造した。
製剤例2
実施例1で得られた化合物を、5%シクロデキストリンを含む生理食塩水に溶解し、該化合物の0.1%溶液を調整し、滅菌ろ過後、バイアルに10mLずつ分注した。バイアル1個当たり10mgの化合物を含有する注射剤を製造した。
実施例1で得られた化合物を、5%シクロデキストリンを含む生理食塩水に溶解し、該化合物の0.1%溶液を調整し、滅菌ろ過後、バイアルに10mLずつ分注した。バイアル1個当たり10mgの化合物を含有する注射剤を製造した。
製剤例3
(1)実施例1で得られた化合物50mg
(2)ラクトース34mg
(3)トウモロコシ澱粉10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状)5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム20mg
計120mg
常法に従い前記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
(1)実施例1で得られた化合物50mg
(2)ラクトース34mg
(3)トウモロコシ澱粉10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状)5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム20mg
計120mg
常法に従い前記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
実験例1
ヒトCB1およびCB2受容体発現細胞膜画分を用いた[3H]−CP55940結合試験
[3H]−CP55940結合阻害アッセイは、CB1受容体発現CHO細胞膜画分と被検化合物および500pM [3H]−CP55940を反応用緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.4),5mM MgCl2,2.5mM EDTA,0.5%BSA (fatty acid free))中、室温で60分間保温して行った。反応液をGF/Cフィルターでろ過し、300μlの洗浄用緩衝液(50mM Tris−HCl (pH7.4),0.05% BSA (fatty acid free))で4回洗浄後、フィルターの放射活性をトップカウントシンチレーションカウンター(Packard)で測定した。被検化合物は濃度依存的に膜画分への[3H]−CP55940の結合を阻害した。
被検化合物の[3H]−CP55940結合阻害活性は500pM [3H]−CP55940のみ添加での放射活性を100%、500pM [3H]−CP55940と100nM CP55940を同時に添加した時の放射活性を0%とした百分率で算出した。さらに、被検化合物濃度と百分率の値をPRISM3.0 (グラフパッド ソフトウェア社(Graphpad Software, Inc.))を用いて解析することにより、被検化合物のIC50値を算出した。
CB2受容体発現CHO細胞膜画についても同様に試験を行い、[3H]−CP55940結合阻害活性を算出した。
ヒトCB1およびCB2受容体発現細胞膜画分を用いた[3H]−CP55940結合試験
[3H]−CP55940結合阻害アッセイは、CB1受容体発現CHO細胞膜画分と被検化合物および500pM [3H]−CP55940を反応用緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.4),5mM MgCl2,2.5mM EDTA,0.5%BSA (fatty acid free))中、室温で60分間保温して行った。反応液をGF/Cフィルターでろ過し、300μlの洗浄用緩衝液(50mM Tris−HCl (pH7.4),0.05% BSA (fatty acid free))で4回洗浄後、フィルターの放射活性をトップカウントシンチレーションカウンター(Packard)で測定した。被検化合物は濃度依存的に膜画分への[3H]−CP55940の結合を阻害した。
被検化合物の[3H]−CP55940結合阻害活性は500pM [3H]−CP55940のみ添加での放射活性を100%、500pM [3H]−CP55940と100nM CP55940を同時に添加した時の放射活性を0%とした百分率で算出した。さらに、被検化合物濃度と百分率の値をPRISM3.0 (グラフパッド ソフトウェア社(Graphpad Software, Inc.))を用いて解析することにより、被検化合物のIC50値を算出した。
CB2受容体発現CHO細胞膜画についても同様に試験を行い、[3H]−CP55940結合阻害活性を算出した。
実験例2
マウスにおける体温低下作用
本発明の化合物のin vivoにおけるCB1受容体作動活性は、マウスに薬物を投与し、その後の体温への影響を調べることにより評価した。実験にはJcl:ICR系雄性マウス(5週齢)を用いた。体温測定用プローブを接続した温度計(Physitem pBAT−12)にて直腸温を測定した後、2.2%EtOH,5%G2−β−シクロデキストリン(溶媒)に溶解した化合物を腹腔内に投与した。対照群には溶媒のみ投与した。投与後30分に再び直腸温を測定した。一群4例で実験を行った。
本発明の化合物について、30mg/kg,i.p.投与において30分後に対照群と比較し、1℃以上の有意な体温降下が見られたとき試験結果を有効とした。
表17に示した通り、本発明の化合物は、非常に低用量でCB1受容体作動活性に基づく体温降下作用を発揮した。
マウスにおける体温低下作用
本発明の化合物のin vivoにおけるCB1受容体作動活性は、マウスに薬物を投与し、その後の体温への影響を調べることにより評価した。実験にはJcl:ICR系雄性マウス(5週齢)を用いた。体温測定用プローブを接続した温度計(Physitem pBAT−12)にて直腸温を測定した後、2.2%EtOH,5%G2−β−シクロデキストリン(溶媒)に溶解した化合物を腹腔内に投与した。対照群には溶媒のみ投与した。投与後30分に再び直腸温を測定した。一群4例で実験を行った。
本発明の化合物について、30mg/kg,i.p.投与において30分後に対照群と比較し、1℃以上の有意な体温降下が見られたとき試験結果を有効とした。
実験例3
実験的脳梗塞モデルにおける脳梗塞巣縮小効果
実験にはJcl:SD系雄性ラット(8週齢)を用いた。ハロタン麻酔下に左側総頚静脈よりカニューレを挿入し、持続注入用とした。左側総頚動脈よりシリコンコーティングナイロン栓子を挿入し、中大脳動脈を閉塞した(MCAO)。120分間閉塞後、再びハロタンにて軽麻酔した後、栓子を取り除き再潅流した。MCAO中にラットの神経症状を観察し典型的な症状が発現しているラットのみを実験に使用した。薬物は、2.2%EtOH,5%G2−β−シクロデキストリン(溶媒)に溶解した。化合物は、再灌流直後に体温低下作用が認められる最小用量の3倍量を腹腔内投与し、さらに2、4、6時間後に同量を投与した。対照群には、同様に同量の溶媒を投与した。MCAO処置2日後に、ラットを断頭し、脳を摘出し氷冷下に2mm厚の脳前額断切片を6枚作成した。各切片は1%TTC溶液で37℃にて15分間染色し、デジタルカメラで撮影した。画像解析ソフト(フォトショップ(商品名))により各断面の白色部分を梗塞巣として面積を測定し、切片の厚さを乗じて梗塞体積を求めた。その結果、実施例1の化合物は、30mg/kgの4回投与にて、対照群に比べ梗塞体積を41%縮小させた。
以上から明らかなように、化合物(I)等は優れたカンナビノイド受容体機能調節作用を有する。また、脳梗塞保護作用を示し脳血管障害治療などの医薬作用を有する。さらに毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れると考えられる。
実験的脳梗塞モデルにおける脳梗塞巣縮小効果
実験にはJcl:SD系雄性ラット(8週齢)を用いた。ハロタン麻酔下に左側総頚静脈よりカニューレを挿入し、持続注入用とした。左側総頚動脈よりシリコンコーティングナイロン栓子を挿入し、中大脳動脈を閉塞した(MCAO)。120分間閉塞後、再びハロタンにて軽麻酔した後、栓子を取り除き再潅流した。MCAO中にラットの神経症状を観察し典型的な症状が発現しているラットのみを実験に使用した。薬物は、2.2%EtOH,5%G2−β−シクロデキストリン(溶媒)に溶解した。化合物は、再灌流直後に体温低下作用が認められる最小用量の3倍量を腹腔内投与し、さらに2、4、6時間後に同量を投与した。対照群には、同様に同量の溶媒を投与した。MCAO処置2日後に、ラットを断頭し、脳を摘出し氷冷下に2mm厚の脳前額断切片を6枚作成した。各切片は1%TTC溶液で37℃にて15分間染色し、デジタルカメラで撮影した。画像解析ソフト(フォトショップ(商品名))により各断面の白色部分を梗塞巣として面積を測定し、切片の厚さを乗じて梗塞体積を求めた。その結果、実施例1の化合物は、30mg/kgの4回投与にて、対照群に比べ梗塞体積を41%縮小させた。
以上から明らかなように、化合物(I)等は優れたカンナビノイド受容体機能調節作用を有する。また、脳梗塞保護作用を示し脳血管障害治療などの医薬作用を有する。さらに毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れると考えられる。
本発明によれば、カンナビノイド受容体機能調節作用を有するインドール誘導体が提供される。
Claims (12)
- 式(I)
R1は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいアルコキシ基、または置換されていてもよいアルキルチオ基を示すか、あるいは、R2とR3が互いに結合して環を形成してもよく;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく;
Zはカルボニルまたはスルホニルを示し;
環Aは更に置換されていてもよいベンゼン環を示す。]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するカンナビノイド受容体調節剤。 - R1が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC3−14炭素環基で置換されたC1−6アルキルである請求項1記載の剤。
- R2が、水素またはC1−6アルキルである請求項1記載の剤。
- R3が、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6アルキルチオである請求項1記載の剤。
- R2とR3が互いに結合して炭素数5〜6個の不飽和同素環を形成している請求項1記載の剤。
- R4が、水素またはC1−6アルキルである請求項1記載の剤。
- R5が、水素またはC1−6アルキルである請求項1記載の剤。
- R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜14員含窒素複素環を形成している請求項1記載の剤。
- 式(I)で表される化合物またはその塩がカンナビノイド受容体アゴニストである請求項1記載の剤。
- カンナビノイド受容体がカンナビノイド・タイプ1受容体である請求項1記載の剤。
- 脳血管障害急性期、脊髄損傷、または頭部外傷の予防治療剤である請求項1記載の剤。
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WO2008036021A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Astrazeneca Ab | Tetrahydro-lh-pyrido [3,4 -b] indole derivatives as cbl receptor ligands |
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