JP2004091483A - 置換アミノ化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

【課題】　優れたβセクレターゼ阻害作用、Ａβ産生・分泌・凝集阻害作用を有し、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供する。
【解決手段】　式（Ｉ）
【化１】

〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい芳香環基、Ｒ_１は、各々、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_０−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル等、Ｒ_２は水素、各々、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_０−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−６等、Ｒ_３は、各々、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_０−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_２−１０アルキル等、ＸおよびＹは、酸素等、実線と破線で示す結合部位は単結合または二重結合を示す〕で表される化合物、それを含有するβセクレターゼ阻害剤。
【選択図】なし

Description

　本発明は、優れたアミロイドβ蛋白産生・分泌・凝集阻害作用を有する置換アミノ化合物およびアミロイドβ蛋白に起因する疾患、例えば神経変性疾患（例、アルツハイマー病、老年性痴呆症、ダウン症、パーキンソン病など）、アミロイドアンジオパシー、脳血管障害時の神経細胞障害などの予防・治療に有効な剤等に関する。

　アルツハイマー病は、神経細胞変性・脱落と共に、老人斑の形成および神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患である。アルツハイマー病に最も特徴的な老人斑は、アミロイドβ蛋白（以下、Ａβと略記することもある）を主成分として（Biochem. Biophys. Res. Commun. 122巻, 1131頁（1984））、生体成分が脳内に沈着したものである。アミノ酸４０または４２個からなるＡβ（以下、それぞれＡβ１−４０およびＡβ１−４２と略記する。）は、神経細胞に対して毒性を示し、神経原線維変化を惹起することが知られている。
　また、家族性アルツハイマー病患者の中にはＡＰＰ（Amyloid Precursor Protein）遺伝子に変異が認められる場合もあり、この変異遺伝子を導入した細胞では、Ａβの産生・分泌量の増加が指摘されている（例、Nature 360巻, 672頁（1992）、Science 259巻, 514頁（1993）、Science 264巻, 1336頁（1994）等）。
　このため、Ａβの産生・分泌を阻害する薬剤はＡβに起因する疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症など）の予防・治療に有効である。
　一方、分泌型ＡＰＰは、神経栄養因子様作用を有することが報告されている（ニューロン（Neuron）、10巻、243-254頁、1993年）。かかる神経栄養因子様作用としては、（１）神経細胞の生存・維持作用、（２）シナプスの形成促進作用、（３）神経細胞死保護作用、（４）海馬での長期増強作用などが挙げられる。このため、分泌型ＡＰＰの分泌を促進する薬剤には、上記作用を介して、（１）神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、老年期痴呆、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症など）、（２）脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血など）、による、頭部外傷による、または脊髄損傷による神経障害の予防・治療に有用である。
　また、ＥＰ−Ａ−６５２００９には、プロテアーゼ阻害作用を有し、細胞レベルでＡβ産生阻害作用を有するペプチド誘導体が開示されている。
　このＡβの産生は、その前駆体蛋白であるＡＰＰ（Amyloid Precursor Protein）より、βセクレターゼとγセクレターゼにより切り出される。最近、いくつかの研究所より、βセクレターゼのｃＤＮＡの単離が報告され、実体が明らかとなった（例、サイエンス（Science）、２８６巻、７３５ページ（１９９９）、ネイチャー（Nature）、４０２巻、５３３頁（１９９９）、ネイチャー（Nature）、４０２巻、５３７頁（１９９９）等）。家族性アルツハイマー病患者の中にはＡＰＰ遺伝子に変異が認められる場合もあり、この変異遺伝子を導入した細胞では、Ａβの産生・分泌量の増加が指摘されている（例、ネイチャー（Nature）、３６０巻、６７２頁（１９９２）、サイエンス（Science）、２５９巻、５１４頁（１９９３）、サイエンス（Science）、２６４巻、１３３６頁（１９９４）等）。したがって、特に家族性アルツハイマー病などの遺伝的にＡβに起因する疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症など）に罹患する可能性が高い患者、外傷などにより脳内でＡβ蛋白の増加を起こす患者等、脳内でＡβ蛋白の増加している患者に対して、βセクレターゼを阻害する薬剤はＡβの産生・分泌・凝集を阻害し、該疾患の予防・治療薬として有用であると考えられる。

　一方、置換アミノ化合物としては、以下の化合物が知られている。
　１）ＷＯ００／５３１７２には、アレルギー疾患治療薬として、式

で表される化合物が記載されている。
　２）ＷＯ９８／５０３４２には、骨粗鬆症、歯周疾患および関節炎を包含する過剰なシステインおよびセリンプロテアーゼ活性が関与している疾患の治療に有用な式

〔式中、Ｒはアリール基、アリール−アルキル基、複素環基等を示し、Ｒ’はアルキル基、シクロアルキル基、アリール−アルキル基、複素環基等を示す。〕で表される化合物が記載されている。
　３）ＷＯ０２／０２５１２には、βセクレターゼ阻害作用、βアミロイド産生・分泌・凝集阻害作用を有し、アルツハイマー病治療薬として有用な式

ＲｎＮＨ−ＣＨ（Ｒ^１）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）−ＮＨＲｃ

〔式中、Ｒｎは置換基を有していてもよいアリールカルボニル基等、Ｒ^１はアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基等、Ｒ^２およびＲ^３は水素、アルキル基等、Ｒｃはアルキル基、アルキル−シクロアルキル基、アルキル−アリール基等を示す。〕で表される化合物が記載されている。
欧州特許出願公開第６５２００９号明細書 国際公開第００／５３１７２号パンフレット 国際公開第９８／５０３４２号パンフレット 国際公開第０２／０２５１２号パンフレット

　従来のアルツハイマー病治療のためのＡβ産生阻害剤は、経口吸収性や安定性等に問題があり、医薬として満足すべきものではなく、優れたβセクレターゼ阻害作用やＡβ産生・分泌・凝集阻害作用を有し、かつ医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。

　本発明者らは、βセクレターゼ阻害作用、Ａβ産生・分泌・凝集阻害作用を有する化合物につき、種々検討した結果、以下の式（Ｉ’）で表される化合物が、予想外にも優れたβセクレターゼ阻害作用、Ａβ産生・分泌・凝集阻害作用を有すること、さらに式（Ｉ’）に包含される式（Ｉ）が文献未記載の新規化合物であることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。

　すなわち、本発明は
　（１）式（Ｉ）

〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい芳香環を、
Ｒ^１は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基を、
Ｒ^２は水素原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基を、
Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_２−１０アルキル基（ただし、１位または２位がオキソ基で置換されたＣ_２−１０アルキル基は除く）を、
実線と破線で示す結合部位は単結合または二重結合を、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を（ただし実線と破線で示す結合部位がすべて単結合のときＸはＯＨではない）、
Ｙは酸素原子または硫黄原子を示す。
ただし、Ａ環がピリジン環のとき、Ｒ^１はカルボキシメチル基でなく、また、Ｎ−［１−（｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝アセチル）−２−メチルブチル］−２−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］ベンズアミドを除く。〕で表される化合物またはその塩、
　（２）Ｒ^１が置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基である上記（１）記載の化合物、
　（３）Ｒ^１が置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基である上記（１）記載の化合物、
　（４）Ｒ^３が置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_４−１０アルキル基である上記（１）記載の化合物、
　（５）Ｒ^３が置換基を有していてもよいベンジル基である上記（１）記載の化合物、
　（６）Ｒ^２が水素原子である上記（１）記載の化合物、
　（７）Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼン環である上記（１）記載の化合物、
　（８）Ａ環が式

〔式中、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される基である上記（１）記載の化合物、
　（９）ＸおよびＹが、酸素原子である上記（１）記載の化合物、
　（１０）Ｒ^１が置換基を有していてもよいベンジル基である上記（１）記載の化合物、
　（１１）Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ^１が置換基を有していてもよいベンジル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^３が置換基を有していてもよいベンジル基、ＸおよびＹが酸素原子である上記（１）記載の化合物、
　（１２）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ、
　（１３）式（Ｉ'）

〔式中、Ｒ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'は独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、他の記号は上記（１）と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有するアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、
　（１４）式（Ｉ'）

〔式中、Ｒ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'は独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、他の記号は上記（１）と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有するβセクレターゼ阻害剤、
　（１５）（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害、（ｉｖ）精神疾患、（ｖ）ミオパシー、（ｖｉ）軽度認識障害、または（ｖｉｉ）アンジオパシーの予防・治療剤である上記（１４）記載の剤、
　（１６）アミロイドβ蛋白（１−４０）またはアミロイドβ蛋白（１−４２）の産生・分泌・凝集の阻害剤である上記（１４）記載の剤、
　（１７）アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である上記（１６）記載の剤、
　（１８）上記（１４）記載のβセクレターゼ阻害剤の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害、（ｉｖ）精神疾患、（ｖ）ミオパシー、（ｖｉ）軽度認識障害、または（ｖｉｉ）アンジオパシーの治療方法、
　（１９）βセクレターゼ阻害剤の製造のための式（Ｉ'）

〔式中、Ｒ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'は独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、他の記号は上記（１）と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用等を提供するものである。

　化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）は、優れたβセクレターゼ阻害作用を有し、さらにアミロイドβ蛋白（１−４０）産生・分泌・凝集抑制作用、アミロイドβ蛋白（１−４２）産生・分泌・凝集抑制作用を有するので、（１）神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、（２）脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（３）記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）、（４）精神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）および（５）ミオパシー等の予防・治療に有用である。

　上記式（Ｉ）および（Ｉ’）において、Ａ環は「置換基を有していてもよい芳香環」を示し、該「芳香環」の例としては、（ａ）単環式または縮合２もしくは３環式Ｃ_６−１４アリール（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）または（ｂ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１ないし４個を含む５ないし１４員ヘテロアリール（例、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなど）が挙げられる。
　これらの芳香環の置換基としては、(1) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 (2) Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、 (3) ニトロ、 (4) シアノ、 (5) ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、 (6) ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、 (7) ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、 (8) ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、 (9) ヒドロキシ、 (10) アミノ、 (11) モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、 (12) ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、 (13) ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５または６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）およびＣ_６−１０アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなど）から選ばれるアシル、(14)ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド（例、アセタミドなど）、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）およびＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）から選ばれるアシルアミノ、(15)Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）およびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、 (16) ５ないし７員飽和環状アミノ、 (17) スルホ、 (18) (i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、(iii)ニトロ、(iv)シアノ、(v)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、(vi)ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、(vii)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(viii)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、(ix)ヒドロキシ、(x)アミノ、(xi)モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、(xii)ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、(xiii)ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル、５または６員複素環カルバモイルおよびＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニルから選ばれるアシル、(xiv)ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミドおよびＣ_１−６アルキルスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、(xv)Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、(xvi)５ないし７員飽和環状アミノ、および(xvii)Ｃ_６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個をそれぞれ有していてもよい（ａ）フェニルまたは（ｂ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１ないし４個を含む５または６員芳香族複素環基および（19）オキソから選ばれる基が挙げられる。

　上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
　上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４,４−ジクロロシクロヘキシル、２,２,３,３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
　上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
　上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
　上記「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−置換ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イルなどが挙げられる。
　上記「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１ないし４個を含む５または６員芳香族複素環基」としては、、例えば、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルなどが挙げられる。
　該芳香環は、これらの置換基を置換可能な位置に１個以上、好ましくは１〜５個有していてよく、置換基数が２個以上の場合は同一または異なってもよい。

　上記式（Ｉ）において、Ｒ^１は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基を示す。
　Ｒ^１で示される「アリール基」としては、Ｃ_６−１４アリール、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなどが挙げられる。好ましくはフェニルなどである。
　Ｒ^１で示される「アリール−Ｃ_１−６アルキル基」としては、Ｃ_７−１９アラルキル、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなどが挙げられる。好ましくはベンジルなどである。
　Ｒ^１で示される「ヘテロアリール基」としては、５ないし１０員芳香族複素環基、例えば、２−，３−または４−ピリジル、１−，２−または３−インドリル、２−または３−チエニルなどが挙げられる。好ましくは、２−，３−または４−ピリジルなどである。
　Ｒ^１で示される「ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基」における「ヘテロアリール」としては例えば、上記と同様な基が、また、「Ｃ_１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、その具体例としては、ピリジルメチルなどが挙げられる。
　Ｒ^１で示される「Ｃ_１−６アルキル基」としては、例えば、上記と同様な基が挙げられる。
　Ｒ^１で示される「Ｃ_３−６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
　Ｒ^１で示される「Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基」としては、例えば、上記のシクロアルキル基とアルキル基が結合して形成される基、例えば、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
　これらの基の置換基としては、上記のＡ環で示される「置換基を有していてもよい芳香環」の「置換基」と同様な基が挙げられ、置換可能な位置に１個以上、好ましくは１〜５個有していてよく、置換基が２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基」における置換基として好ましくは、Ａ環で示される「置換基を有していてもよい芳香環」の上記した「置換基」のうち、第(18)項の置換基以外の置換基である。
　Ｒ^１としては、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基であるものが好ましい。なかでも、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基が、とりわけ置換基を有していてもよいベンジル基が好ましい。

　Ｒ^２は水素原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基を示す。
　Ｒ^２で示される「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基」は、上記のＲ^１で示される「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基」と同様な基が挙げられる。
　Ｒ^２としては水素原子が好ましい。
　Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_２−１０アルキル基を示す。
　Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基」としては、上記のＲ^１で示される「置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基」および「置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基」と同様な基が挙げられる。
　Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよいＣ_２−１０アルキル基」の「Ｃ_２−１０アルキル基」としては、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられ、なかでもＣ_４−１０アルキル基が好ましい例として挙げられる。その置換基としては上記のＡ環で示される「置換基を有していてもよい芳香環」の「置換基」と同様な基が挙げられるが、アミノ基に結合した炭素原子またはその隣の炭素原子すなわちアルキル基の１位または２位がオキソ基で置換されたＣ_２−１０アルキル基は除く。
　Ｒ^３としては、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_４−１０アルキル基が好ましく、なかでも置換基を有していてもよいベンジル基が好ましい。

　実線と破線で示す結合部位は単結合または二重結合を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を示す。式（Ｉ）で表される化合物としては、ＸがＯ、Ｓの場合、カルボニルまたはチオカルボニルである化合物のみならず、ケト−エノール互変異性によりエノールを形成している化合物も含まれる。但し、実線と破線で示す結合部位がすべて単結合でＸがＯＨの場合を除く。したがって、

で表される部分構造としては、

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基）などが含まれる。
　Ｒ^６およびＲ^７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記するＲ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様なものが挙げられる。
Ｘとしては、とりわけ、酸素原子が好ましい。
　Ｙは、酸素原子または硫黄原子を示し、とりわけ、酸素原子が好ましい。
　式（Ｉ’）におけるＲ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'は、独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
　Ｒ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリールまたはＣ_７−１９アラルキルなどが挙げられる。
　該「Ｃ_１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
　該「Ｃ_２−６アルケニル」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニルなどが挙げられる。
　該「Ｃ_２−６アルキニル」としては、例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルなどが挙げられる。
　該「Ｃ_３−６シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。
　該「Ｃ_６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなど、好ましくはフェニルが挙げられる。
　該「Ｃ_７−１９アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど、好ましくはベンジルが挙げられる。
　Ｒ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を、１ないし４個含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環、すなわち（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが挙げられる。
　上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが挙げられる。
　上記「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
　上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタンなどが挙げられる。

　該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を、１ないし４個の含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素環基である。具体的には、例えば２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−または４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、２−イソインドリニルなどの芳香族複素環基、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどの非芳香族複素環基などである。
　このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基等がさらに好ましい。具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどが挙げられる。
　Ｒ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、上記のＡ環で示される「置換基を有していてもよい芳香環」の「置換基」と同様な基が同数使用できる。

　式（Ｉ）で表される化合物としては、Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼン環である化合物が好ましい。とりわけＡ環が式

〔式中、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、各々、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕
で表されるベンゼン環である化合物が好ましい。
　Ｒ^４およびＲ^５で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、上記のＲ^１’、Ｒ^２’およびＲ^３’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様な基が挙げられる。

　式（Ｉ）において、Ａ環がピリジン環のとき、Ｒ^１はカルボキシメチル基でなく、また、Ｎ−［１−（｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝アセチル）−２−メチルブチル］−２−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］ベンズアミドは除く。

　式（Ｉ）で表される化合物としては、Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ^１が置換基を有していてもよいベンジル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^３が置換基を有していてもよいベンジル基、ＸおよびＹが酸素原子である化合物が好ましい。
　また、Ｒ^３としては、３−メトキシベンジル、３−クロロベンジル基、３−メトキシカルボニルベンジル基、３−フェニルベンジル基、３−フェノキシベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、２−ナフチルメチル基、ｎ−ヘキシル基、２−チエノメチル基またはインドール−３−メチル基である式（Ｉ）の化合物も好ましい。
　式（Ｉ）の化合物の具体例としては、Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−２−オキソプロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミドまたはその塩が挙げられる。

　本発明で用いられる式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　本発明で用いられる式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。また、本発明で用いられる式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物が、コンフィグレーショナル・アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、自体公知の分離・精製手段でそれぞれを単離することができる。また、本発明で用いられる式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により、（Ｓ）体、（Ｒ）体に分離することができ、各々の光学活性体ならびにラセミ体のいずれについても、本発明に包含される。

　本発明で用いられる式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）と称することがある。］はプロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）または（Ｉ’）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）または（Ｉ’）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識されていてもよい。

　式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（以下、まとめて単に化合物（Ｉ）と称することがある）の製造法を以下に示す。なお、以下の製造法で示す原料物質および中間体は、上述した式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様な塩を形成していてもよい。また、式（Ｉ'）で表される化合物またはその塩は下記の化合物（Ｉ）の製造法あるいはＷＯ００／５３１７２、ＷＯ９８／５０３４２、ＷＯ０２／０２５１２などの公知文献に記載の製法等に準じて製造することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩においてＸおよびＹがそれぞれ酸素原子である化合物（Ｉａ）は、例えば、Ａ法（スキーム１）に示す方法によって製造することができる。
Ａ法
(スキーム１)

[式中、各記号は上記と同意義を示す。]
　化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩について、アミノ基の保護を行った後、酸化反応、続いて脱保護反応を行うことにより製造できる。
　アミノ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、フェノキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（J.F.W.McOmieら、プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられる。
　化合物（ＩＩ）またはその塩は、例えばＷＯ０２／０２５１２などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って製造される。酸化反応は、例えば化合物（ＩＩ）のアミノ基の保護体またはその塩１モルに対して酸化剤を０．５ないし２０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量使用する。かかる酸化剤としては、活性二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ジメチルスルホキシド−酸無水物(例えば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸など)、ジメチルスルホキシド−塩化チオニル、ジメチルスルホキシド−塩化スルフリル、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド−塩素、および酸(例えば、リン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸など)存在下のジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、四酸化ルテニウム、二酸化ルテニウム−過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられる。本酸化反応は、例えば化合物（ＩＩ）のアミノ基の保護体またはその塩１モルに対してに対して触媒量（０．１モル％ないし１０モル％、好ましくは１モル％ないし５モル％）の遷移金属触媒（例えば、ビスクロロビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、テトラアルキルアンモニウム過ルテニウム酸など）と１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量の共酸化剤（例えば、ヨードシルベンゼン、Ｎ−メチルモルホリンオキシドなど）の存在下で行うこともできる。この際用いられる溶媒は、酸化剤の種類によって適宜選択することができ、例えばエーテル類(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等)、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、ケトン類(例えば、アセトン、メチルエチルケトン等)、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等)などが挙げられる。反応時間は０．５ないし４８時間、好ましくは０．５ないし２４時間である。反応温度は酸化剤の種類によって適宜選択し、−８０℃から１００℃、好ましくは−７０℃から３０℃で行うことができる。

　また、化合物（ＩＩ）またはその塩は、以下のＢ法（スキーム２）またはＣ法（スキーム３）に示す方法でも製造することができる。
Ｂ法
(スキーム２)

[式中、各記号は上記と同意義を示す。]
　化合物（Ｖ）またはその塩は、例えばテトラヘドロン (Tetrahedron)、５５巻、８８８３〜８９０４頁　(１９９９年)、テトラヘドロン（Tetrahedron）、５２巻、１０９８７〜１０９９６頁(１９９６年)などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って合成される化合物(ＩＩＩ)とカルボン酸である化合物（ＩＶ）もしくはその反応性誘導体またはこれらの塩とを溶媒中、必要であれば塩基の存在下、縮合剤を用いることで製造することができる。化合物（ＩＶ）は、例えば市販の試薬を用いる他に、市販の試薬を公知の方法により官能基変換を行うことにより、また、ＷＯ０２/０２５１２などに記載の方法またはそれに準じた方法によっても製造することができる。カルボン酸の反応性誘導体としては、酸無水物、活性エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなど）、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、イミダゾリドあるいは混合酸無水物（例えば、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物など）等が挙げられる。その具体例としては、例えば、式 -COOHに換えて式 −COQ^１ [式中、Q¹は脱離基〔例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなど〕を示す]で表される基を有する化合物などが挙げられる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等)が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。用いる縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いる縮合剤等が挙げられ、具体的には、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル−N'-３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルフォスホリルアジド、N-ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−カルボキシイミド等が挙げられる。これらは単独あるいは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等との組み合わせで用いてもよい。この化合物（ＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、化合物（ＩＶ） で表されるカルボン酸もしくはその反応性誘導体またはこれらの塩は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられ、縮合剤は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし６モル当量用いられる。必要に応じて塩基を約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし６モル当量用いてもよい。このとき反応温度は、約−５０ないし２００℃、好ましくは約−２０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし９６時間、好ましくは約０．５ないし７２時間、より好ましくは約１ないし２４時間である。
　化合物（ＶＩ）またはその塩は化合物（Ｖ）またはその塩を酸化反応に付すことにより製造することができる。酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、有機過酸（例えば、m-クロロ過安息香酸、過酢酸、3,5-ジニトロ過安息香酸など）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、tert-ブチルヒドロペルオキシドなど）、過酸化水素水などが用いられる。これらは単独あるいは、金属錯体（例えば、アルミニウムトリ-tert-ブトキサイド、酸化バナジウムアセチルアセトナート、カルボニルモリブデンなど）との組み合わせで用いてもよい。また、必要であれば塩基の存在下で反応を行ってもよい。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。用いる溶媒としては、例えば水、プロトン性極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等)等が挙げられる。このとき化合物（Ｖ）またはその塩１モルに対して、酸化剤は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられ、塩基は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられる。反応温度は、約−５０ないし２００℃、好ましくは約−２０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし９６時間、好ましくは約１ないし２４時間である。
　化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩と式Ｒ^３ＮＨ_２で表されるアミンまたはその塩を反応させることにより製造できる。また、必要であれば塩基の存在下で反応を行ってもよい。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等)が挙げられる。このとき化合物（ＶＩ）またはその塩１モルに対して、式Ｒ^３ＮＨ_２で表されるアミンまたはその塩は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられ、塩基は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられる。反応温度は、約−５０ないし２００℃、好ましくは約−２０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし９６時間、好ましくは約１ないし２４時間である。

　化合物(ＩＩ)またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩からＣ法(スキーム３)に示す方法でも製造することができる。
Ｃ法
(スキーム３)

[式中、各記号は上記と同意義を示す。]
　化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩と金属アジ化物を反応させることにより製造できる。金属アジ化物としては、例えばアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。また、必要であれば塩化アンモニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、チタンテトライソプロポキシド等の存在下で反応を行ってもよい。用いる溶媒としては、例えば水、プロトン性極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等)等が挙げられる。このとき化合物（ＶＩ）またはその塩１モルに対して、金属アジ化物は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられ、反応温度は、約−５０ないし２００℃、好ましくは約−２０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし９６時間、好ましくは約１ないし２４時間である。
　化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩の還元反応により製造できる。本反応は公知の還元反応、例えば、遷移金属触媒（例えば、パラジウム−炭素、リンドラー触媒、ラネーニッケル等）を用いた接触還元反応、金属水素錯化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）による還元反応、ジボラン、トリフェニルホスフィン、チオール、スルフィド等を用いる還元反応等を用いて行うことができる。本反応は例えば、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（J. Org. Chem.）５０巻、３０９５〜３１０３頁　(１９８５年)、シンセシス（Synthesis）５９０頁（１９７５年）等に記載あるいはそれに準じた方法で行うことができる。

　化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と、式　Ｒ³-ＣＨＯで表されるアルデヒド化合物またはその塩とを用いて、還元的アルキル化反応の条件により製造することができる。還元的アルキル化反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等）、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等)、酢酸等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と、式　Ｒ³-ＣＨＯで表されるアルデヒド化合物またはその塩とを、金属水素錯化合物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下反応することにより製造することができる。このとき化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、式Ｒ³-ＣＨＯで表されるアルデヒド化合物またはその塩を約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられ、金属水素錯化合物は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、約０ないし２００℃、好ましくは約２０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし９６時間、好ましくは約１ないし２４時間である。

　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩においてＸが置換基を有してもよいアミノ基であり、Ｙが酸素原子であるときの製造法を以下に示す。
　化合物（Ｉ）またはその塩においてＸがＮＲ^６（Ｒ^６は置換基を有してもよい炭化水素基を示す）であり、Ｙが酸素原子である化合物（Ｉｂ）は、例えばＤ法（スキーム４）に示す方法によって製造することができる。
Ｄ法
（スキーム４）

[式中、ＰＧは保護基、Ｒ^６は置換基を有してもよい炭化水素基、その他の各記号は上記と同意義を示す。]
　化合物（ＩＩ）またはその塩について、スキーム１に示した方法と同様にしてアミノ基の保護、酸化反応を順次の行って得られた化合物（ＩＸ）について還元的アミノ化反応をおこなった後、スキーム１に示した方法と同様にして脱保護反応を行うことにより化合物（Ｉｂ）を製造できる。還元的アミノ化反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等）、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等)、酢酸等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、化合物（ＩＸ）またはその塩と、式　Ｒ^６-ＮＨ_２で表されるアミンまたはその塩とを、金属水素錯化合物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下反応することにより製造することができる。このとき化合物（ＩＸ）またはその塩１モルに対して、式Ｒ^６-ＮＨ_２で表されるアミン化合物またはその塩を約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられ、金属水素錯化合物は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、約０ないし２００℃、好ましくは約２０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし９６時間、好ましくは約１ないし２４時間である。また、還元的アミノ化反応は、ジャーナル　オブ　ケミカル　ソサエティー、パーキン　トランス１（J. Chem. Soc., Perkin Trans 1）２５２７−２５３０頁　(１９９８年) 等に記載あるいはそれに準じた方法で行うこともできる。

　化合物（Ｉ）またはその塩においてＸがＮ-ＯＲ^７（Ｒ^７は水素原子または置換基を有してもよい炭化水素基を示す）であり、Ｙが酸素原子である化合物（Ｉｃ）は、例えばＥ法（スキーム５）に示す方法によって製造することができる。
Ｅ法
(スキーム５)

[式中、Ｒ^７は水素原子または置換基を有してもよい炭化水素基、その他の各記号は上記と同意義を示す。]
　スキーム４で示した化合物（ＩＸ）についてヒドロキシルアミン誘導体Ｈ_２Ｎ-ＯＲ^７またはその塩と縮合反応を行い、続いてスキーム１に示した方法と同様にして脱保護反応を行うことにより化合物（Ｉｃ）を製造できる。化合物（ＩＸ）またはその塩とヒドロキシルアミン誘導体Ｈ_２Ｎ-ＯＲ^７またはその塩との縮合反応は、必要であれば塩基の存在下で反応を行ってもよい。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。また、アルカリ金属またはアルカリ土類金属酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）の存在下で反応を行っても良い。用いる溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等）、酢酸、ピリジン等が挙げられる。このとき化合物（ＸＩ）またはその塩１モルに対して、ヒドロキシルアミンまたはその塩は、約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられる。塩基は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられる。反応温度は、約−５０ないし２００℃、好ましくは約−２０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし９６時間、好ましくは約１ないし２４時間である。

　化合物（Ｉ）またはその塩においてＸが置換基を有さないアミノ基、Ｙが酸素原子である化合物（Ｉｄ）は、例えばスキーム４に示した方法に準じて製造できる。即ち、スキーム４に示した還元的アミノ化反応の段階においてＲ^６-ＮＨ_２で表されるアミンまたはその塩の代わりにアンモニアまたはその塩（塩化アンモニウム等）を用いれば良い。また、還元的アミノ化反応は、シンレット（Synlett）１７８１−１７８３頁　(１９９９年)等に記載あるいはそれに準じた方法で行うこともできる。
　別法として、化合物（Ｉ）またはその塩においてＸが置換基を有さないアミノ基、Ｙが酸素原子である化合物（Ｉｄ）は、例えばＦ法（スキーム６）に示す方法のように化合物（ＸＩ）またはその塩を還元反応に付し、続いてスキーム１に示した方法と同様にして脱保護反応を行うことによっても製造することができる。また、化合物（Ｉｂ）またはその塩においてＲ^７がベンジル基等であれば、同様に還元反応行うことにより製造することもできる。
Ｆ法
（スキーム６）

[式中、各記号は上記と同意義を示す。]
　本還元反応は公知の還元反応、例えば、遷移金属触媒（例えば、ロジウム、酸化白金、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いた接触還元反応、金属水素錯化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）による還元反応、ジボラン等を用いる還元反応等を用いて行うことができる。本反応は例えば、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（J. Org. Chem.）３７巻、３３５頁　(１９７２年)、シンセシス（Synthesis）９９５頁（１９８８年）、ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）７２ 巻、５４１４頁　(１９７２年) 等に記載あるいはそれに準じた方法で行うことができる。

　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩においてＸおよびＹがそれぞれ硫黄原子である化合物（Ｉｅ）は、例えば、Ｇ法（スキーム７）によって製造することができる。
Ｇ法
（スキーム７）

[式中、各記号は上記と同意義を示す。]
　化合物（Ｉe）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を硫化剤（例えば、五硫化リン、ローソン試薬、テーヴィ試薬等）存在下で処理して、あるいは化合物（ＸＩ）またはその塩を硫化剤で処理後、スキーム１に示した方法と同様にして脱保護反応を行うことにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、非プロトン性極性溶媒(例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等)、ピリジン等が挙げられる。化合物（Ｉａ）または（ＸＩ）またはそれらの塩１モルに対して、硫化剤は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量用いられる。反応温度は、約−５０ないし２００℃、好ましくは約０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし９６時間、好ましくは約１ないし２４時間である。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩においてＸが置換基を有してもよいアミノ基、Ｙが硫黄原子である化合物（Ｉｆ）は、例えば，スキーム４，５，６などで得られた化合物（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）またはこれらの塩などを，スキーム７と同様にして硫化剤で処理することにより製造できる。

　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩においてＸが硫黄原子、Ｙが酸素原子である化合物（Ｉｇ）は、例えば、Ｈ法（スキーム８）に示す方法により製造できる。
Ｈ法
（スキーム８）

[式中、Ｑ^２は脱離基、その他各記号は上記と同意義を示す。]
　化合物（ＩＩ）またはその塩について、スキーム１に示した方法と同様にしてアミノ基の保護した後、水酸基を脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなど）に変換することにより化合物（ＸＩＩ）またはその塩が得られる。化合物（ＸＩＩ）をアルカリ金属またはアルカリ土類金属チオ酢酸塩（例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム等）で処理すると、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩が得られ、続いてアセチル基の加水分解反応、スキーム１に示した方法と同様の脱保護反応を順次行うと化合物（Ｉｇ）またはその塩を製造することができる。具体的には、例えば、ヘテロサイクルス（Heterocycles）４１巻、１４７−１５９頁　(１９９５年)等に記載あるいはそれに準じた方法で行うことができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその塩においてＸが酸素原子であり、Ｙが硫黄原子である化合物（Ｉｈ）は、例えば，スキーム１，２，３などで得られた化合物（ＩＩ）またはこれらの塩をスキーム７と同様にして硫化剤で処理し、さらにスキーム１、４と同様にして酸化反応に付すことにより製造できる。その際必要に応じて前述したようにアミノ基を保護、脱保護することもできる。

　このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。上記の各製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、化合物（Ｉ）と同様な塩を形成していてもよい。
　また、上記各反応において、原料化合物が、置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ホルミル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
　ヒドロキ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７−１０アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、Ｃ_７−１０アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
　また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（J.F.W.McOmieら、プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられる。

　化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ'）は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害作用、とりわけ優れたβ-セクレターゼ阻害作用を有し、さらにアミロイドβ蛋白産生・分泌・凝集阻害作用を有し、かつ毒性が低いので医薬として有用である。したがって、化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ'）は、（１）神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症等）、（２）脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（３）記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）または（４）精神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）（5）ミオパシー（筋疾患、筋症）等の予防・治療に有用である。
　また、化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ'）は軽度認識障害（軽症記憶障害）やアミロイドアンジオパシーの予防・治療にも有用である。
化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ'）は上記の治療・予防に他の医薬と併用してもよい。このような併用薬としては、例えばアルツハイマー病治療薬（例えばドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等のコリンエステラーゼ阻害剤やイデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬）、抗パーキンソン薬（例えばＬ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミド等）、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬（例えばリルゾール、メカセルミン、ガバペンチン等）、神経栄養因子、抗うつ薬（例えばフルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン等）、精神分裂病治療薬（例えばオランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等）、抗不安薬（例えばアルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等）、睡眠薬（例えばブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム等）、抗高脂血症薬（例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例えばカプトプリル、デラプリル、エナラプリル、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン等）、抗血小板薬（例えばチクロピジン、ヘパリン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例えばリノレン酸、アスコルビン酸、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、トコフェロール等）、ビタミン類（例えばトコフェロール、アスコルビン酸等）、性ホルモン（例えばエストロゲン、エストロン、エストラジオール等）、抗炎症薬（例えばプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、非ステロイド性抗炎症薬（例えばインドメタシン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ等）、脳循環代謝改善薬（例えばニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル等）、抗痙攣薬（例えばカルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等）およびこれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられる。

　化合物（Ｉ）および（Ｉ'）は、自体公知の手段に従って製剤化することができ、化合物（Ｉ）または（Ｉ'）そのままあるいは薬理学的に許容される担体を、製剤化工程において適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、徐放剤、点眼剤等の非経口剤に製剤することができる。特に、神経変性疾患に罹患した、嚥下に困難を有する患者に投与する場合、舌下錠、口腔内崩壊錠、シロップ剤、外用剤、および経鼻剤等が好ましい。

　これらの製剤は、その形態に適した方法で、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
　本発明の医薬組成物中、化合物（Ｉ）または（Ｉ'）の含有量は、剤全体の０.１〜１００重量％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えばアルツハイマー病治療薬として、成人（約６０kg）に対し、経口剤として、１回当たり、有効成分（化合物（Ｉ）または（Ｉ'））として約０.１〜５００mg、好ましくは約１〜１００mg、さらに好ましくは５〜１００mgであり、１日１〜数回に分けて投与することができる。
　上記した「他の医薬」と本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ'）とは、自体公知の方法に従って混合し、一つの医薬組成物中に製剤化して併用してもよく、また、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
　本発明の組成物の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
　結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
　溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
　等張化剤としては、例えばブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
　無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
　防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

　以下に、参考例、実施例、製剤例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは単なる例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　下記参考例および実施例において、¹H−NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００(２００ＭＨｚ) 、またはマーキュリー３００（３００ＭＨｚ）で測定し、全δ値を parts per million (ppm)で示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。％は特に断らない限り重量パーセントを意味する。また、シリカゲルクロマトグラフィ−における溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。シリカゲルは、特に断らない限りシリカゲル６０（１００−２３０メッシュ）（メルク社製）を用いた。また、シリカゲルクロマトグラフィー(NH)と記載した場合は、クロマトレックスNH-DM1020 （１００−２００メッシュ）（富士シリシア社製）を用いた。また、分取HPLCによる精製には、コンビプレップＯＤＳ−Ａ （ＹＭＣ製、20 mm i.d. x 50 mm）を用い、０．１％のトリフルオロメタンスルホン酸を含有したアセトニトリル／水混合溶媒（１０／９０→１００／０）により精製した。本明細書中における室温(常温)とは、約１０℃から約３５℃の温度を表す。
　なお、実施例、参考例、合成例中の略号は次の意味を表す。
　ｓ：シングレット（singlet）、ｄ：ダブレット（doublet）、ｔ：トリプレット（triplet）、ｑ：クアルテット（quartet）、br：ブロード（broad）、J：カップリング定数（coupling constant）、dd：ダブルダブレット（double doublet）、m：マルチプレット（multiplet）、Hz：ヘルツ（Hertz）、CDCl_３：重クロロホルム、DMSO-d₆:重ジメチルスルホキシド、NMR:プロトン核磁気共鳴、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、％：重量％。
　下記実施例においてマススペクトル (MS) は以下の条件により測定した。
測定機器：ウオーターズ社　Micromass ZQ
イオン化法：電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)

参考例１
tert−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アジド−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート

　アルドリッチ社製tert−ブチル−［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−（−）−（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）カルバメート（２．００ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．４７ｇ，３８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０２ｇ，１９ｍｍｏｌ）をメタノール−水（８：１）混合溶媒（９０ｍＬ）中で１時間３０分加熱還流した。室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物（１．９７ｇ，８５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38 (9H, s), 2.90 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.75-3.91 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.36 (5H, m), hidden (1H).

参考例２
３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸

　イソフタル酸ジメチル（３９．０ｇ，２０１ｍｍｏｌ）のメタノール/水（１：１）混合溶媒（４００ｍＬ）に水酸化ナトリウム（８．８４ｇ，２２１ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分加熱還流した。室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて水で抽出した。続いて抽出水溶液に濃塩酸を加えて酸性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解させた。ジプロピルアミン（５０．９ｇ，５０３ｍｍｏｌ）、シアノリン酸ジエチル（７４．９ｍＬ，５０３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１８２ｍＬ，１．３１ｍｏｌ）を加え、さらに５０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、５０℃で５０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて水で抽出した。続いて抽出液に濃塩酸を加えて酸性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をエーテルで洗浄して表題化合物（１２．８ｇ、２６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.00 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.55 (2H, q, J = 4.2 Hz), 1.72 (2H, q, J = 4.2 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.62 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, q, J = 0.9 Hz), 8.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz) , hidden (1H).

参考例３
Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アジド−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド

　tert−ブチル−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アジド−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（１．９０ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に溶解させ室温で２０分間放置した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化した。得られた化合物（１．４０ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（８０４μＬ，５．７７ｍｍｏｌ）、および、参考例２で製造した３−[(ジプロピルアミノ)カルボニル]安息香酸（１．７２ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。シアノリン酸ジエチル（１．０３ｍＬ，６．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（２．４１ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝４０／６０→７０／３０)で精製して表題化合物（１．９５ｇ，７２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.71 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.80 (4H, m), 2.96-3.11 (4H, m), 3.35-3.49 (4H, m), 3.87-3.91 (1H, m), 4.27-4.43 (2H, m), 6.90 (1H, br s), 7.22-7.37 (6H, m), 7.51 (1H, s), 7.58-7.63 (1H, m), hidden (1H),
MS (ESI+): 438 (M+H).

参考例４
Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド

　Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アジド−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド（１．１１ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素粉末（３０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下室温で１時間３０分撹拌した。触媒をセライトによりろ別し、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ） (ジクロロメタン／メタノール＝９５／５)で精製して表題化合物（９００ｍｇ，８６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.70 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.46-1.70 (4H, m), 2.76-2.80 (2H, m), 2.89-3.07 (4H, m), 3.44-3.58 (3H, m), 4.35-4.37 (1H, m), 7.16-7.39 (7H, m), 7.57-7.63 (2H, m), hidden (4H),
MS (ESI+): 412 (M+H).

参考例５
Ｎ'−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド

　Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド（７０２ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンズアルデヒド（２０８ μＬ，１．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／ＤＭＦ（１：１）の混合溶媒 (２０ｍＬ)に溶解させた。酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を水で希釈後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ）(酢酸エチル)で精製して表題化合物（６０１ｍｇ，６６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.72 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.42-1.71 (4H, m), 2.79 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.01 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.44-3.50 (2H, m), 3.62-3.71 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.36-4.44 (1H, m), 6.79-6.92 (4H, m), 7.25-7.46 (7H, m), 7.59-7.61 (2H, m), hidden (3H),
MS (ESI+): 532 (M+H).

参考例６
tert−ブチル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛３−［（ ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カルバメート

　Ｎ'−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド（４１４ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３２７μＬ，２．３４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン＝３０／７０→７０／３０)で精製して表題化合物（４７９ｍｇ，９７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.71 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.49 (9H, s), 1.39-1.71 (4H, m), 2.98-3.09 (4H,m), 3.40-3.45 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.90-3.93 (1H, m), 4.42-4.44 (1H, m), 4.44 (2H, s), 6.55 (1H, br s), 6.74-6.80 (3H, m), 7.15-7.27 (5H, m), 7.39-7.56 (4H, m), hidden (2H),
MS (ESI+): 632 (M+H).

参考例７
tert−ブチル−（３Ｓ）−３−（｛３−［（ ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カルバメート

　tert−ブチル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛３−［（ ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カルバメート（２４１ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、モレキュラーシーブス４Ａ（５０ｍｇ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１１２ｍｇ，０．９５５ｍｍｏｌ）、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸（７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)で精製して表題化合物（２３８ｍｇ，９９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.73 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42-1.72 (4H, m), 1.45 (9H, d, J = 12.0 Hz), 3.02-3.14 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.95-4.14 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.96-5.01 (1H, m), 6.74-6.89 (4H, m), 7.10-7.27 (5H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.67-7.71 (2H, m), hidden (1H),
MS (ESI+): 630 (M+H).

実施例１
Ｎ'−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−２−オキソプロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド　塩酸塩

　tert−ブチル−（３Ｓ）−３−（｛３−［（ ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カルバメート（７１．６ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解させ室温で１５分間放置した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させ表題化合物（２５．４ｍｇ，３８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.67 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (2H, m), 1.58 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.12 (2H, m), 3.15 (1H, br d), 3.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.99 (1H, br d), 4.10 (1H, br d), 4.83 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.28 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.94 (1H, br s), 9.11 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.44 (1H, br s), 10.18 (1H, br s),
¹³C-NMR (CDCl₃) δ: 11.13, 11.45, 20.59, 21.73, 36.17, 46.71, 50.88, 51.13, 51.73, 55.42, 59.37, 115.19, 115.84, 122.55, 124.39, 126.64, 128.33, 129.30, 129.41, 129.41, 129.75, 130.02, 131.73, 132.22, 136.66, 136.68, 159.88, 166.25, 171.25, 202.57,
MS (ESI+): 530 (M+H).

実施例２
Ｎ'−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ヒドロキシイミノ）−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド　塩酸塩

　ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−（｛３−［（ ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カルバメート（１２９ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、塩化ヒドロキシアンモニウム（１７．１ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、ピリジン（８４μＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→５０／５０)で精製して白色粉末（１２２ｍｇ，９２％）を得た。この粉末（１０１ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に溶解させ室温で１５分間放置した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させ表題化合物（３１ｍｇ，３６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.69 (3H, m), 0.96 (3H, m), 1.43-1.66 (4H, m), 3.09-3.22 (4H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.15 (2H, m), 5.05 (0.5H, br s), 5.26 (0.5H, br s), 6.81 (1H, m), 6.96-7.29 (10H, m), 7.70-7.92 (2H, m), 8.31 (0.5H, br s), 8.64 (0.5H, br s), 9.31-9.66 (1.5H, m), 11.26 (0.5H, br s),
MS (ESI+): 545 (M+H).

実施例３
Ｎ'−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド　二塩酸塩

　ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−（｛３−［（ ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カルバメート（１３８ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（１１８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド（６４７ μＬ，２．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０６ μＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。続いてテトラヒドロホウ素ナトリウム（４２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。アンモニア水溶液を加え、生じた不溶物をろ過により除去した後、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン＝８０／２０→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール９５／５)で精製して、二つのジアステレオマーのうち、低極性化合物および高極性化合物をそれぞれ単品として得た。上記低極性化合物及び高極性化合物をそれぞれ４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解させ室温で１５分間放置した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、表題化合物をそれぞれジアステレオマーＡ（７．５０ｍｇ，６％）、およびジアステレオマーＢ（１０．２ｍｇ，８％）として得た。
ジアステレオマーＡ：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.69 (3H, br s), 0.92 (3H, br s), 1.43 (2H, br s), 1.64 (2H, br s), 2.43 (4H, m), 3.06 (2H, br s), 3.41 (2H, br s), 3.71 (3H, s), 4.05-4.47 (3H, m), 4.69 (1H, br s), 6.84 (1H, br s), 7.10-7.32 (10H, m), 7.95 (2H, br s), 8.95 (2H, br s), 9.69 (1H, br s), 9.99 (1H, br s),
MS (ESI+): 531 (M+H).
ジアステレオマーＢ：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.66 (3H, br s), 0.93 (3H, br s), 1.43 (2H, br s), 1.64 (2H, br s), 2.65 (4H, m), 3.03 (2H, br s), 3.37 (2H, br s), 3.66 (4H, m), 4.17 (2H, br s), 4.81 (1H, br s), 6.78 (1H, br s), 7.10-7.26 (10H, m), 7.79 (2H, br s), 8.87 (2H, br s), 9.83 (1H, br s), hidden (1H),
MS (ESI+): 531 (M+H).

実施例４
Ｎ'−［（１Ｓ）−１−ベンジル−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−２−（メチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド　二塩酸塩

　ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−（｛３−［（ ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カルバメート（１２７ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化メチルアンモニウム（１３７ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド（５９７ μＬ，２．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８２ μＬ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。続いてテトラヒドロホウ素ナトリウム（３９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。アンモニア水溶液を加え、生じた不溶物をろ過により除去した後、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０)で精製して、二つのジアステレオマーのうち、低極性化合物および高極性化合物をそれぞれ単品として得た。上記低極性化合物及び高極性化合物をそれぞれ４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解させ室温で１時間放置した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、表題化合物をそれぞれジアステレオマーＡ（２０．０ｍｇ，１６％）、およびジアステレオマーＢ（５１．２ｍｇ，４１％）として得た。
ジアステレオマーＡ：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.72-0.84 (6H, m), 1.52-1.69 (4H, m), 1.95-2.04 (5H, m), 3.03-3.66 (7H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 (2H, br s), 4.59 (1H, br s), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.57 (11H, m), 8.00 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.02-9.56 (2H, m), hidden (1H),
MS (ESI+): 545 (M+H).
ジアステレオマーＢ：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.70 (3H, br s), 0.95 (3H, br s), 1.48 (2H, br s), 1.64 (2H, br s), 2.20-2.51 (5H, m), 3.08 (2H, br s), 3.25-3.50 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.80 (1H, br s), 4.15 (2H, br s), 4.75 (1H, br s), 6.88 (1H, m), 7.20-7.39 (10H, m), 7.99 (2H, ｍ), 9.18 (2H, m), hidden (1H),
MS (ESI+): 545 (M+H).

実施例５
Ｎ'−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−３−［（２−ナフチルメチル）アミノ］−２−オキソプロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド　トリフルオロ酢酸塩

　参考例５、６および７と同様の操作により、Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミドおよび２−ナフトアルデヒドから合成した tert−ブチル−（３Ｓ）−３−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル（２−ナフチルメチル）カルバメート（４３．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍＬ）に溶解させ室温で１時間放置した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取HPLCにより精製して表題化合物（２６．３ｍｇ，６０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.68 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.66 (4H, m), 2.84-3.09 (4H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (1H, d, J = 18 Hz), 4.11-4.29 (3H, m), 4.68 (1H, dd, J = 13.6, 6.6 Hz), 7.04-7.80 (15H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.0 Hz), hidden (2H),
MS (ESI+): 550 (M+H).

実施例６〜１６
　以下、実施例１と同様にして実施例６〜１６の化合物を合成した。

実施例１７〜６５
　以下、実施例５と同様にして実施例１７〜６５の化合物を合成した。

実施例６６
Ｎ'−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ヒドロキシイミノ）−３−［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド　塩酸塩

　参考例５、６および７と同様の操作により、Ｎ'−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミドおよび３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから合成したｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−（｛３−［（ ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート（５５０ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化ヒドロキシアンモニウム（６９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３３４μＬ，４．１３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０→７０／３０)で精製して、二つのジアステレオマーのうち、低極性化合物および高極性化合物をそれぞれ単品として得た。上記低極性化合物及び高極性化合物をそれぞれ４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解させ室温で５０分間放置した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、表題化合物をそれぞれジアステレオマーＡ（９４ｍｇ，１８％）、およびジアステレオマーＢ（１７０ｍｇ，３３％）として得た。
ジアステレオマーＡ： ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.68 (3H, m), 0.91 (3H, m), 1.47-1.65 (4H, m), 3.08-3.17 (4H, m), 3.30-3.45 (3H, m), 3.86 (1H, m), 4.20 (2H, m), 5.07-5.20 (1H, m), 7.17-7.60 (10H, m), 7.73-7.82 (3H, m), 8.31 (1H, m), 8.69 (1H, m), 9.66 (1H, m), hidden (1H),
MS (ESI+): 583 (M+H).
ジアステレオマーＢ： ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.68 (3H, m), 0.92 (3H, m), 1.43-1.66 (4H, m), 3.07-3.17 (4H, m), 3.38-3.46 (3H, m), 3.85 (1H, m), 4.17 (2H, m), 5.03-5.20 (1H, m), 7.11-7.59 (10H, m), 7.74-7.87 (3H, m), 8.34 (1H, m), 8.70 (1H, m), 9.60 (1H, m), hidden (1H),
MS (ESI+): 583 (M+H).

製剤例１
（1）実施例１で得られた化合物　　　　　　　 ５０mg
（2）ラクトース　　　　　　　　　　　　　 　３４mg
（3）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　１０.６mg
（4）トウモロコシ澱粉（のり状）　　　　　　 　５mg
（5）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０.４mg
（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム　 ２０mg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　　１２０mg
　常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、錠剤機により打錠し、錠剤を得た。

製剤例２
実施例１で得られた化合物含有フィルム錠
処方：

　流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ，（株）パウレック）中で、実施例１で得られた化合物（４４０ｇ）、Ｄ−マンニトール（４０７０ｇ）およびトウモロコシデンプン（６０５ｇ）を均一に混合後、機内で、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）（１６５ｇ）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られた造粒物を、パワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。得られた整粒末（４７０４ｇ）に、トウモロコシデンプン（１６１．７ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３４．３ｇ）を加え、タンブラー混合機で混合し打錠用顆粒とし、この顆粒を打錠機で６．５ｍｍφの杵を用いて重量１００ｍｇで打錠し、裸錠とした。
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５（商品名）信越化学工業製）を溶解し、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を水に分散した液と混合した。コーティング機中(DRC-500)で得られた裸錠に噴霧し、１錠当り実施例１で得られた化合物を８ｍｇ含有するフィルム錠約４２０００錠を得た。

実験例１
　βセクレターゼ阻害作用の測定大腸菌を用いての遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング（Molecularcloning）に記載されている方法に従った。
　（１）ヒトβセクレターゼ発現用プラスミドの構築βセクレターゼをコードする遺伝子の塩基配列において、Bennettらの報告（Science 286，735-741（1999））している塩基配列と比較して、クローン番号FG04087（GenBank Accession No.AB032975、かずさＤＮＡ研究所）の塩基配列に１塩基の挿入（第１０２番目）があったため変換を行い、さらに精製が容易なようにＣ末端側にＦｌａｇペプチド（Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys（配列番号：８））をコードする塩基配列(５'−gattacaaggatgacgacgataag−３'（配列番号：１）)を付加した。まず、クローン番号FG04087の遺伝子を鋳型に、Bennettらが報告しているβ−セクレターゼ遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット：５'−ggcaccaccaaccttcgt−３'（配列番号：２）とＦｌａｇペプチドをコードする塩基配列を含む５'−ggtacctacttatcgtcgtcatccttgtaatccttcagcagggagatgtcatcag−３'（配列番号：３）とを各２０pmol ずつ添加し、ＫＯＤ（東洋紡）を使用してＰＣＲ反応をMiniCycler^ＴＭ（MJ RESERCH社）にて行った（反応条件：９４℃で２分間を１サイクル、９８℃で１５秒間、７２℃で２秒間、７４℃で１０秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６８℃で２秒間、７４℃で１０秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６４℃で２秒間、７４℃で１０秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６０℃で２秒間、７４℃で１０秒間を２８サイクル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約７００b のＤＮＡ断片を回収した。その断片をZero Blunt TOPO PCR Cloning Kit（Invitrogen社）を用いてクローニングした。得られたプラスミドを制限酵素ＡｐａＩ（宝酒造）とＫｐｎＩ（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約２５０bのＤＮＡ断片を回収した。クローン番号FG04087を含むプラスミドをＡｐａＩで消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約１．２ｋb のＤＮＡ断片を回収した。これらＤＮＡ断片とＡｐａＩとＫｐｎＩ で消化した動物細胞用発現プラスミド pcＤＮＡ３.１（−）（フナコシ）を混合し、 Ligation High（東洋紡）を用いて連結し、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド pＢＡＣＥ１を得た。次に１塩基挿入の変換を行うために、クローン番号FG04087の遺伝子を鋳型に、Bennettらが報告しているβ−セクレターゼ遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット：５'−taatacgactcactataggg−３'（配列番号：４）と５'−ggcgccccccagaccacttctcag−３'（配列番号：５）を各２０pmol ずつ添加し、ＫＯＤ（東洋紡）を使用して、ＰＣＲ反応をMiniCycler^ＴＭ（MJ RESERCH社）にて行った（反応条件：９４℃で２分間を１サイクル、９８℃で１５秒間、７２℃で２秒間、７４℃で１０秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６８℃で２秒間、７４℃で５秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６４℃で２秒間、７４℃で５秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６０℃で２秒間、７４℃で５秒間を２８サイクル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約１７０b のＤＮＡ断片を回収した。その断片をZero Blunt TOPOPCR Cloning Kit（Invitrogen社）を用いてクローニングした。得られたプラスミドを制限酵素ＡｐａＩ（宝酒造）とＢｂｅＩ（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約１２０b のＤＮＡ断片を回収した。ｐＢＡＣＥ１を同様の制限酵素で消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約１．１ｋb のＤＮＡ断片を回収した。さらにｐＢＡＣＥ１をＡｐａＩで消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約５．７ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。これらの３つの断片をLigation High（東洋紡）を用いて連結し、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド pＢＡＣＥ２を得た。得られたｃＤＮＡ断片は、配列番号：６で表わされる塩基配列を有しており、その塩基配列の第１番目〜第１５２７番目に配列番号：７で表わされるアミノ酸配列がコードされていた。

　（２）組換え型ヒトβセクレターゼのＣＯＳ７細胞での発現と精製１０％ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むＤ−ＭＥＭ培地（日研生物医学研究所）を用いてテイッシュカルチャーフラスコ１５０ｍＬ（ベクトンディキンソン）で生育させたＣＯＳ７細胞に１５μｇのヒトβ−セクレターゼ発現用プラスミドｐＢＡＣＥ２と４５μＬのＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス）、１．５ｍＬのＤ−ＭＥＭ培地を１５分間、室温で放置したものを添加した。２日間培養後、細胞を回収し、５ｍＬの縣濁用緩衝液（０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）を添加後、超音波破砕機（トミー精工ＵＲ−２００Ｐ）（破砕条件：アウトプット５、５秒間）を用いて破砕した。その破砕液を遠心分離（５００ｇ、１０分間）し、その上清をさらに超遠心分離（１００，０００ｇ、４５分間）し、その沈殿物を０．５ｍＬの可溶化用緩衝液（０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）、０．０５Ｍ オクチル−β−グルコシド１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）で可溶化（４℃、２．５時間）した後、超遠心分離（１００，０００ｇ、４５分間）した。その上清を１００μＬの抗Ｆｌａｇ抗体（シグマ）を用いて精製した。その結果、目的の約７０ｋＤａの組換え型ヒトβセクレターゼを４μｇ取得できた。

　（３）βセクレターゼ阻害作用の測定９６穴プレート（黒色プレート、コーニング社）に２５μＬの０．０５Ｍ 酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）、１０μＬの２５０μＭ Nma-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys(Dnp)-Arg-Arg-NH₂（配列番号：９）、上記（２）で得られた１０μＬの組換え型βセクレターゼ（０．００５ｍｇ／ｍＬ）、５μＬの被験化合物 （実施例１で得られた化合物）５％ＤＭＦ溶液を添加し、対照には５μＬの５％ＤＭＦをそれぞれ添加し、３７℃にて２０時間反応した。反応終了後、蛍光強度（励起波長３２５ｎＭ、測定波長４６０ｎＭ）をフルオロスキャンアセント（ラボシステムズ社）を用いて測定した。測定結果（ＩＣ_５０）を表４に示す。

実験例２
　実験例１と同様に、表５中の実施例の化合物のβセクレターゼ抑制率ＩＣ_５０（μＭ）を測定した（表５）。

実験例３
　ヒト・ニューロブラストーマＩＭＲ−３２細胞におけるＡβ（１−４０）産生・分泌抑制作用、Ａβ（１−４２）産生・分泌抑制作用を調べた。参考文献：サイエンス（Science）264巻，1336頁（1994）、バイオケミストリー（Biochemistry）34巻，10272頁（1995）等）。
（方法）
ａ）実験材料
　ヒト・ニューロブラストーマＩＭＲ−３２細胞：（アメリカン・タイプ・カルチャー・センター（American Type Culture Center）社製）
ダルベッコ改変イーグル培地（Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEMと略記）：日水製薬社製
牛胎児血清（Fetal calf serum, FCSと略記）およびペニシリン（5000 Ｕ/ｍＬ）／ストレプトマイシン（５ｍｇ/ｍＬ）混液：バイオホワイタッカー社製
リン酸／生理食塩水緩衝液（phosphate buffered saline, PBSと略記）：フローラボラトリーズ社製
ブロックエース（Block Ace）（商品名）：大日本製薬社製
牛血清アルブミン（bovine serum albumin；BSAと略記）：シグマ社製
培養用フラスコ：ファルコン社製
４８ウェルプレート：住友ベークライト社製
９６ウェルプレート：グライナー社製
Ａβ（１−４０）標準品およびＡβ（１−４２）標準品：バッケム社製
他の試薬：市販の特級品を使用。

ｂ）実験方法
　（１）ＩＭＲ−３２細胞の培養
　ＩＭＲ−３２細胞を、１０％ ＦＣＳ／ＤＭＥＭ培養液含有フラスコ（Falcon，750ｍＬ）中、１０％ 二酸化炭素／９０％ 空気中、３７℃でコンフルエント状態（満杯状態）になるまで培養した。培養後、ＩＭＲ−３２細胞を、１.２×１０^５細胞／ウェルとなるように、４８ウェルプレートに播種し、さらに３日間、同条件で培養後、培養液を吸引除去した。
　被験物含有ＤＭＦ溶液を０.２％ ＢＳＡ／ＤＭＥＭ ０.７５ ｍＬに溶解し、上記プレートに添加し、さらに２４時間培養した。コントロールとしては、被験物を含まないＤＭＦ溶液を０.２％ ＢＳＡ／ＤＭＥＭ ０.７５ ｍＬに溶解したものを用いた。上清を採取し、Ａβ（１−４０）、Ａβ（１−４２）の測定サンプルとした。
　（２）Ａβの酵素免疫測定（ＥＩＡ）
　一次抗体として、ＢＮＴ−７７抗体を用いた。Ａβ（１−４０）を測定する場合、二次抗体としてＢＡ−２７抗体を用いた。Ａβ（１−４２）を測定する場合、二次抗体としてＢＣ−０５抗体を用いた。
　０.１Ｍ炭酸緩衝液（pH 9.6）に５μｇ／ｍＬの濃度で溶解したＢＮＴ−７７抗体を、９６ウェルプレートに、７５μＬずつそれぞれ添加し、４℃で一晩放置した。ＰＢＳでプレート表面を３回洗浄後、ブロック液（２５％ ブロックエース／０.２５％ スラオフＣＡ／ＰＢＳ）１２５μＬを添加した。この状態で上記（1）の上清添加時まで、４℃で保存した。
　上清添加直前に、プレート表面をＰＢＳで３回洗浄後、一次反応用緩衝液（２０ ｍＭリン酸緩衝液，pH 7.0；４００ ｍＭ ＮａＣｌ；２ ｍＭ ＥＤＴＡ；１０％ ブロックエース；０.２％ ＢＳＡ；０.２５％ スラオフＣＡ）２５μＬを添加した。さらに、１００μＬの上清および一次反応用緩衝液に希釈したＡβ（１−４０）またはAβ（１−４２）標準品（濃度が、それぞれ１０００, ２００, ４０, ８および１.６ ｐｇ／ｍＬとなるよう希釈）１００μＬを添加し、４℃で一晩放置した。
　プレートをＰＢＳにて３回洗浄し、二次反応用緩衝液（２０ ｍＭ リン酸緩衝液，pH 7.0；４００ ｍＭ ＮａＣｌ：２ ｍＭ ＥＤＴＡ；１％ ＢＳＡ）に溶解したＨＲＰ標識二次抗体（ＢＡ−２７抗体またはＢＣ−０５抗体，ＨＲＰ：西洋ワサビペルオキシダーゼ（horseradish peroxidase））１００μＬを添加した。Ａβ（１−４０）は６時間室温にて放置した後、ＰＢＳで６回洗浄し、着色反応液（TMB Peroxidase Substrate（商品名），Kirkegaard ＆ Perry Lab.製）７５μＬを加えた。室温で、５〜１０分放置し、１Ｍ リン酸溶液７５μＬをプレートに添加し反応を止め、プレートリーダー（[Wallac 1420 multilabel counter (Amershambiotech社)]にて比色定量（測定波長：４５０ｎｍ）した。Ａβ（１−４２）は６時間室温にて放置した後、ＰＢＳで６回洗浄し、蛍光基質液(QuantaBle Fluorogenic Peroxidase Substrate，Pierce社)７５μＬを添加し室温にて１５〜２０時間放置後、キット停止液７５μＬをプレートに添加し反応を止め、同機器を用いて励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍで定量した。

　（３）結果
　薬物１濃度につき、４ wellを用いた。実施例１で得られた化合物（１μＭ）のＡβ（１−４０）、Ａβ（１−４２）産生・分泌に対する阻害作用を対照群に対する割合(％)で表した。結果を表６に示す。

　実験例４
　実験例３と同様に、表７中の実施例の化合物のＡβ（１−４０）産生・分泌抑制作用、Ａβ（１−４２）産生・分泌抑制作用を調べた（表７）。表７中、＋は対照の７０％以下を示し、＋＋は５０％以下を示す。

　これらの結果より、本発明化合物（Ｉ）および（Ｉ'）は、優れたβセクレターゼ阻害作用及びアミロイドβ蛋白（１−４０）産生・分泌・凝集抑制作用、アミロイドβ蛋白（１−４２）産生・分泌・凝集抑制作用を有することが確認された。

　配列番号：１　Designed oligonucleotide encoding FLAG peptide
　配列番号：２　Primer
　配列番号：３　Primer comprising DNA sequence encoding Flag peptide
　配列番号：４　Primer
　配列番号：５　Primer
　配列番号：８　FLAG peptide
　配列番号：９　Designed substrate forβsecretase

Claims (19)

1. 　式（Ｉ）
   

   

   〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい芳香環を、
   Ｒ^１は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル基を、
   Ｒ^２は水素原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−６シクロアルキル基を、
   Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_２−１０アルキル基（ただし、１位または２位がオキソ基で置換されたＣ_２−１０アルキル基は除く）を、
   実線と破線で示す結合部位は単結合または二重結合を、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を（ただし実線と破線で示す結合部位がすべて単結合のときＸはＯＨではない）、
   Ｙは酸素原子または硫黄原子を示す。
   ただし、Ａ環がピリジン環のとき、Ｒ^１はカルボキシメチル基でなく、また、Ｎ−［１−（｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝アセチル）−２−メチルブチル］−２−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］ベンズアミドを除く。〕で表される化合物またはその塩。
2. 　Ｒ^１が置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基である請求項１記載の化合物。
3. 　Ｒ^１が置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基である請求項１記載の化合物。
4. 　Ｒ^３が置換基を有していてもよいアリール−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_４−１０アルキル基である請求項１記載の化合物。
5. 　Ｒ^３が置換基を有していてもよいベンジル基である請求項１記載の化合物。
6. 　Ｒ^２が水素原子である請求項１記載の化合物。
7. 　Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
8. 　Ａ環が式
   

   

   〔式中、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される基である請求項１記載の化合物。
9. 　ＸおよびＹが、酸素原子である請求項１記載の化合物。
10. 　Ｒ^１が置換基を有していてもよいベンジル基である請求項１記載の化合物。
11. 　Ａ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ^１が置換基を有していてもよいベンジル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^３が置換基を有していてもよいベンジル基、ＸおよびＹが酸素原子である請求項１記載の化合物。
12. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
13. 　式（Ｉ'）
    

    

    〔式中、Ｒ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'は独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、他の記号は請求項１と同意義を示す。〕
    で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有するアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤。
14. 　式（Ｉ'）
    

    

    〔式中、Ｒ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'は独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、他の記号は請求項１と同意義を示す。〕
    で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有するβセクレターゼ阻害剤。
15. 　（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害、（ｉｖ）精神疾患、（ｖ）ミオパシー、（ｖｉ）軽度認識障害、または（ｖｉｉ）アンジオパシーの予防・治療剤である請求項１４記載の剤。
16. 　アミロイドβ蛋白（１−４０）またはアミロイドβ蛋白（１−４２）の産生・分泌・凝集の阻害剤である請求項１４記載の剤。
17. 　アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である請求項１６記載の剤。
18. 　請求項１４記載のβセクレターゼ阻害剤の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害、（ｉｖ）精神疾患、（ｖ）ミオパシー、（ｖｉ）軽度認識障害、または（ｖｉｉ）アンジオパシーの予防・治療方法。
19. 　βセクレターゼ阻害剤の製造のための式（Ｉ'）
    

    

    〔式中、Ｒ^１'、Ｒ^２'およびＲ^３'は独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、他の記号は請求項１と同意義を示す。〕
    で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用。