JP2021501794A - Aβ42オリゴマー形成に関連する疾患の治療のための小分子薬剤、及び関連する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
溶媒:エタノール、グリセロール、プロピレングリコール;
安定剤:EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、クエン酸;
抗菌保存剤:ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン;
緩衝剤:クエン酸/クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸/酢酸ナトリウム、マレイン酸/マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸/リン酸二水素カリウム、リン酸/リン酸水素二ナトリウム;及び、
張性調節剤:塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース。
「アシル」とは、ケトン置換基、C(O)Rを指す。ここでRは、本明細書に定義されるアルキル又は置換されたアルキル、アリール又は置換されたアリールである。
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。Xは、O、S、又はNRであり、ここで、Rは水素又はアルキルである。
N−[4−({[2−(3−クロロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アセトアミド(A0101);(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)({4[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)アミン(A0102);2−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2フェニルアセトアミド(A0103);3−[({[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル(A0104);4−({[3−(1−ピロリジニルメチル)ベンジル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル(AC0105);4−{1−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1,2,3,6テトラヒドロピリジン−4−イル}フェノール(A0106);又は、4−[({[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル、であり得る。
次の構造を有する化合物:
R42は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R43は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R44は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R45は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R46は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R47は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R48は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R50は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R51は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R52は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R53は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R54は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素である。
R42、R43、R47及びR48が独立して水素又はアルキルである上記化合物。
R44〜R46が水素又はアルキルである上記化合物。
R50〜R54が水素、アルキル又はハロゲンである上記化合物。
R62は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R63は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R64は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R65は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R66は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R67は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R68は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R69は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R80は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R81は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R82は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R83は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;そして、
R84は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素である。
R62、R63、R68、及びR69が独立して水素又はアルキルである上記化合物。
R64、R65、R66、及びR67が独立して水素又はアルキルである上記化合物。
R80〜R84が独立して水素、アルキル又はハロゲンである上記化合物。
AC010l、AC0102、AC0103、AC0104、AC0105、AC0106、AC0107、ベンザルド1、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
本発明の特定の化合物
7つの薬物候補(A0101−A0107)(図2)は、試験管内で一次齧歯類の神経細胞培養におけるAβオリゴマーにより誘発される膜輸送の変化を測定可能な、一次細胞生物学的スクリーニングアッセイ(primary cell biological screening assay)により21日間に渡りテストされた(Izzo et al., PLoS ONE 9(11):e111899, 2014を確認)。簡潔には、培養物はオリゴマーのAβ、又は、候補化合物を添加したオリゴマーのAβ、のいずれかで24時間処理された。Aβで処理されていない細胞を、対照実験とした。
重要なことに、以前の研究は、この膜輸送アッセイで最大3−4μMのEC50値を示す化合物が、マウス行動アッセイでのΑβ効果も阻害したことを示している(Cheng et al., Journal of Biological Chemistry, 282(33):23818-23828, 2007)。
続いて、Caco−2のA−B及びB−A透過性試験(pH7.4)をA0101−107分子について行い、ヒト腸管透過性及び薬物流出を評価した。このアッセイは、ヒト結腸癌に由来するCaco−2細胞株を通過する化合物の、生体内(in vivo)輸送速度を測定する。該細胞は、極性のある単層を形成し、頂端表面及び細胞間接合部に明確に定義された刷子縁を形成するなど、腸管上皮細胞に似た特徴を有する。細胞単層を横切る両方向(頂端側から基底側(A−B)及び基底側から頂端側(B−A))の輸送を評価することにより、化合物が能動的な流出を受けるかどうかの指標となる流出比を得ることができる。この評価の結果は、テーブル2のカラム2及び3に示されている。参照として、4つの参照化合物の透過性をテーブルの下部に示す。これらのうち、プロプラノロールは血液脳関門(BBB)透過性が高い。
最後に、A0101−107化合物について、human Ether-a-go-go Related Gene (hERG)細胞アッセイで心臓毒性試験が行われた。契約研究所は、心臓の安全性の指標としてhERGイオンチャネル細胞株のスクリーニングを提供した。薬物候補は、哺乳類の心臓で発現され、全ての心拍中の心筋の再分極及び弛緩に不可欠であるhERGチャネルを遮断してはならない。カリウム流出は、チャネルが開き、心筋細胞の膜電位がカリウムの平衡電位よりも高い際に起こる。心電図で測定されたQT時間の延長は、致死的な心室性不整脈を引き起こす可能性のある薬物の副作用を示している。細胞の「パッチクランプ(patch-clamp)」アッセイは、医薬品規制調和国際会議ガイドラインで要求されるデータを提供する。このアッセイの結果は、テーブル2の第4列目(hERG毒性)に示されている。化合物のうち6つは弱いか又は阻害を示さないが、AC0101は中等度の価を示している。アッセイされた7つの化合物はすべて低分子量(300〜380amu)であり、化学的に安定しており、モノアミンまたはジアミンを含有するHCl塩として処方されている点で「アルカロイドに関連する」ものであった。
ここでは、薬剤候補A0107の評価に使用されるIMS−MS法が記載される。Αβ42と薬物候補の生理学的に関連する溶液がさまざまな時間インキュベートされ、その後特別なスプレーキャピラリーに装填され、そして溶液はナノエレクトロスプレーされ、イオン漏斗で捕捉され、輸送され、脱水され、連続的に四極質量分析計に供給され、検出された。この過程により質量スペクトルが得られた。構造情報又はオリゴマー情報のいずれかを得るために、イオンは次に漏斗の端に格納され、次いで、ヘリウムガスで満たされたドリフトセルに低エネルギーでパルス注入され、低電場に曝され、セルを通してイオンが輸送された。四重極は特定の質量電荷比(m=z)を通過するように設定され、このm=zでのイオンの到着時間分布(ATD)が検出器から得られる(例えば、Bernstein et al, Journal of the American Chemical Society, 127(7):2075-2084, 2005を参照)。全ての分子は、10mM酢酸アンモニウム中10μMの濃度であった。
Claims (17)
- 以下の構造を有する化合物。
R3は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R4は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R5は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R6は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R20は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R21は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R22は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R23は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R24は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R25は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R26は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R27は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R28は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R29は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかである。] - 前記R1が水素、アルキル、又はアシルのいずれかである、請求項1に記載の化合物。
- 前記R3〜R6が独立して水素又はアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- 前記R20〜R24が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項3に記載の化合物。
- 前記R25〜R29が独立して水素、アルキル又はハロゲンである、請求項4に記載の化合物。
- 以下の構造を有する化合物。
R3は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R4は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R5は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R6は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R20は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R21は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R22は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R23は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R24は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R25は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R26は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R27は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R28は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R29は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかである。] - 前記R1が水素、アルキル、又はアシルのいずれかである、請求項6に記載の化合物。
- 前記R3〜R6が独立して水素又はアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- 前記R20〜R24が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項8に記載の化合物。
- 前記R25〜R29が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項9記載の化合物。
- 被験体中のAβ42オリゴマーの形成を減少させる、又はAβ42オリゴマーを破壊する方法であって、
AC010l、AC0102、AC0103、AC0104、AC0105、AC0106、AC0107、ベンザルド1、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル及びジメトキシからなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。 - 前記Aβ42オリゴマーが、ヘキサマー、ドデカマー又は高次オリゴマーのいずれかであり、
前記Aβ42ヘキサマー、オリゴマー、又は高次オリゴマーの形成又は量が減少される、請求項11に記載の方法。 - 前記医薬組成物の投与が、認知機能の低下した被験体における認知機能の改善又は増強をもたらす、請求項11に記載の方法。
- 前記被験体がADと診断される、請求項11記載の方法。
- 前記被験体が遺伝的にADに罹患しやすい、請求項11記載の方法。
- 前記被験体が、早期発症家族性ADの遺伝子を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記被験体がADを発症するリスクがある、請求項11記載の方法。
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