WO2009099177A1 - アミノイミダゾール誘導体 - Google Patents

アミノイミダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2009099177A1
WO2009099177A1 PCT/JP2009/052040 JP2009052040W WO2009099177A1 WO 2009099177 A1 WO2009099177 A1 WO 2009099177A1 JP 2009052040 W JP2009052040 W JP 2009052040W WO 2009099177 A1 WO2009099177 A1 WO 2009099177A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
phenyl
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/052040
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akito Yasuhara
Xiang-Min Sun
Kazunari Sakagami
Masato Hayashi
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2009099177A1 publication Critical patent/WO2009099177A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an activity promoting action of mGluR5.
  • Glutamate receptors play a central role in excitatory synaptic transmission in the central nervous system and include many physiological and pathological processes (eg, nerve plasticity, memory and learning, motor function, pain transmission, nerve cells Is known to be involved in death, etc.).
  • the metabotropic glutamate receptor (mGluR) has been clarified in 8 subtypes. From the agonist selectivity, second messenger similarity, amino acid sequence homology and the like, three subgroups (groups I, II, III).
  • Group I mGluR (mGluR1, mGluR5) is abundant in the postsynaptic membrane side of glutamate neurons, and similarities are observed in the distribution of NMDA receptors and glutamate neurons.
  • Group I mGluR is the only Gq-type G protein in mGluR, and induces activation of protein kinase C (PKC) by production of diacylglycerol accompanying activation of PLC ⁇ .
  • PLC protein kinase C
  • Non-patent Documents 1 and 2 Recent molecular biological studies reveal that the C-terminal regions of the NR1, NR2A and NR2B subunits that make up the NMDA receptor channel not only have high specificity, but are also target sites for phosphorylation by PKC Has been.
  • PKC activation significantly enhances the intracellular response of NMDA receptors (Non-patent Documents 1 and 2), and it has been reported that activation of PKC via mGluR1 also enhances NMDA receptor responses. (Non-Patent Document 3).
  • PKC not only enhances the NMDA receptor activation reaction, but also increases the frequency of receptor channel opening (Non-patent Document 4).
  • NMDA receptor activity is also regulated by mGluR5 stimulation in expressed cells or hippocampal or striatum slices, and the intracellular expression of group I mGluR and NMDA receptors at the co-expression site is also shown.
  • Crosstalk is suggested (Non-Patent Documents 5-7).
  • mGluR1 is localized in a large amount in cerebellar granule cells, and a part thereof is also distributed in the hippocampus and hypothalamus.
  • mGluR5 is expressed at high concentrations in the spinal cord and forebrain, and its expression is particularly strongly observed in the nucleus accumbens, striatum, and cerebral cortex (Non-Patent Documents 8-10).
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • Non-patent Document 12 discloses a substance that acts competitively with the binding site of an antagonist and modulates receptor activity. Since this substance does not affect the binding of quiscaric acid in mGluR5-expressing cells, it is a substance that causes positive activity regulation to the receptor non-competitively. Furthermore, it has been reported that this mGluR5 activity promoter exhibits an anti-schizophrenia-like action and an improvement effect on cognitive dysfunction in animal models. The mGluR5 activity promoter is associated with a decrease in NMDA receptor activity. Applications as therapeutic agents for various diseases are expected.
  • the present invention has an activity of promoting the activity of metabotropic glutamate receptor mGluR5, schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (generalized anxiety disorder, panic disorder, threatening disorder, social anxiety disorder, Effective for the prevention or treatment of diseases such as post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder) depression, ADHD (attention deficit / hyperactivity disorder), drug dependence, convulsions, tremors, and sleep disorders
  • the object is to provide a novel compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 and Ar 2 are the same or different and each represents a phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a di-C 1-10 alkylamino C 1-6 alkyl group And a nitrogen-containing 6-membered heteroaryl group, which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups), Ring A represents a benzene ring or a 5- to 10-membered heterocycle (wherein the benzene ring and the 5- to 10-membered heterocycle may be substituted with 1 to 4 halogen atoms), R 1 is a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-10 alkyl group (wherein the C 1-10 alkyl group may be substituted with an oxo group), a hydroxy C 1-10 alkyl group, a phenyl C 1- 6 alkyl group, phenyl C 2-6 alky
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, or N —C 1-6 alkyl, N- (t-butoxycarbonyl) amino group, or together, may form a C 2-3 alkylene group, or R 2 and R 3 bonded to the same carbon may be May be bonded together to form an oxo group or a C 2-6 alkylenedioxy group (except when R 2 and R 3 are both hydrogen atoms), and n is an integer of 0-6.
  • R 4 represents a C 1-6 alkyl group, a phenyl C 1-6 alkyl group (wherein the phenyl C 1-6 alkyl group is 1 to 5 selected from a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group) may be substituted by a substituent group.), or shows a pyridyl C 1-6 alkyl group, R 5 is a hydrogen atom Or shows a hydroxy C 1-6 alkyl group, R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group (wherein said C 1-10 alkyl group a C 1-6 alkoxy group , A phenyl group or a furyl group), a C 3-6 cycloalkyl group, a pyrrolidinyl group, or a piperidinyl group (wherein the pyrrolidinyl group and piperidinyl group are phenyl C 1-6 alkyl groups (wherein The phenyl C
  • R 6 and R 7 are both hydrogen atoms, R 6 and R 7 are both C 1-10 alkyl groups, one of R 6 and R 7 is a hydrogen atom and the other is C Except for 1-10 alkyl groups).
  • R 10 and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and R 8 represents a C 1-6 alkoxy group (wherein the C 1-6 alkoxy group represents A piperidinyl group or a piperidino group), an amino group, a mono C 1-10 alkylamino group, a diC 1-10 alkylamino group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperidino group (wherein The pyrrolidinyl group, piperidinyl group and piperidino group are a C 1-6 al
  • a piperazinyl group (wherein the piperazinyl group is a phenyl group) Replaced by Azacyclononanyl group, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholinyl group, S, S-dioxothiomorpholinyl group, or nitrogen-containing 5-membered heteroaryl group (wherein the nitrogen-containing 5-membered heteroaryl Group may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups.), M represents an integer of 0-6. ⁇ . Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 and Ar 2 are the same or different, and a phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a di-C 1-10 alkylamino C 1- 6 may be substituted with 1 to 5 substituents selected from an alkyl group and a C 1-6 alkoxy group.) Or a pyridyl group, Ring A is a benzene ring, isoindoline ring, or nitrogen-containing 5- or 6-membered heteroaryl ring (wherein the benzene ring and nitrogen-containing 5- or 6-membered heteroaryl ring may be substituted with 1 to 4 halogen atoms)
  • the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof The compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 and Ar 2 are the same or different, and phenyl group (wherein the phenyl group is 1 to 5 selected from a halogen atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) Or a pyridyl group, Ring A is a benzene ring or a nitrogen-containing 6-membered heteroaryl ring (wherein the benzene ring and the nitrogen-containing 6-membered heteroaryl ring may be substituted with 1 to 4 halogen atoms), R 1 is hydrogen atom, cyano group, C 1-6 alkyl group, hydroxy C 1-6 alkyl group, phenyl C 1-6 alkyl group, phenyl C 2-6 alkynyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, trifluoro Methyl group, trifluoromethoxy group, trifluoromethylthio group, phenyl group, formula (i), formula (ii), formula (iii)
  • R 10 and R 11 are both a hydrogen atom
  • R 8 is a C 1-6 alkoxy group (wherein the C 1-6 alkoxy group is a piperidinyl group) Or optionally substituted with a piperidino group), an amino group, a mono C 1-10 alkylamino group, a di C 1-10 alkylamino group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group (wherein the pyrrolidinyl group is a phenyl group) May be substituted), piperidinyl group, piperidino group (wherein the piperidinyl group and piperidino group may be substituted with a phenyl group), piperazinyl group (wherein the piperazinyl group is substituted with a phenyl group) Azacyclononanyl group, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholinyl group, or S
  • R 1 is a phenyl C 2-6 alkynyl group, formula (i), formula (ii), formula (iii), formula (iv), formula (v), formula (vi) Or the formula (vii) ⁇ in the formula (vii), R 8 is a C 1-6 alkoxy group (wherein the C 1-6 alkoxy group may be substituted with a piperidinyl group or piperidino group), an amino group A mono C 1-10 alkylamino group, a di C 1-10 alkylamino group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group (wherein the pyrrolidinyl group may be substituted with a phenyl group), a piperidinyl group, a piperidino group (here The piperidinyl group and piperidino group may be substituted with a phenyl group.), A piperazinyl group (wherein the piperazinyl group may be substituted with
  • Ar 1 is a phenyl group (wherein the phenyl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group)
  • ring A is a benzene ring or a pyridyl ring (wherein the benzene ring and the pyridyl ring may be substituted with 1 to 4 halogen atoms).
  • the described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 is a phenyl group (wherein the phenyl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group)
  • R 1 is the formula (i), formula (ii), formula (iii), formula (iv), formula (v), formula (vi) ⁇ in formula (i) and formula (iii),
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, a trifluoromethyl group, or N—C 1-6 alkyl, N- (t-butoxycarbonyl)
  • An amino group except when R 2 and R 3 are both hydrogen atoms), and in formula (vi), R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, C 1-10 alkyl A group (wherein the C 1-10 alkyl group may be substituted with a C halogen
  • R 8 is a C 1-6 alkoxy group, a diC 1-10 alkylamino group, a pyrrolidinyl group (wherein the pyrrolidinyl group may be substituted with a phenyl group).
  • a medicament comprising the compound according to any one of (1) to (7) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the medicament according to (8) which is an activity promoter for a group I metabotropic glutamate receptor (mGluR5).
  • Schizophrenia Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder containing the compound according to any one of (1) to (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the compound of the present invention has the activity of promoting the activity of metabotropic glutamate receptor mGluR5.
  • the terms used in this specification are as defined below.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the “C 1-6 alkyl group” refers to a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • a linear alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, or a hexyl group.
  • Examples of the branched alkyl group include isopropyl group, isobutyl group, tert-butyl group, isopentyl group, 1-ethylpropyl group, isohexyl group and the like.
  • the “C 1-10 alkyl group” refers to a linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a branched alkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl group for example, an octyl group, a nonyl group, and a decyl group can be mentioned.
  • the “mono C 1-10 alkylamino group” refers to a linear alkylamino group having 1 to 10 carbon atoms or a branched alkylamino group having 3 to 10 carbon atoms.
  • the “di-C 1-10 alkylamino group” refers to a linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an amino group having two branched alkyl groups having 3 to 10 carbon atoms.
  • dimethylamino group diethylamino group, methylethylamino group, dipropylamino group, dibutylamino group, dipentylamino group, dihexylamino group, dioctylamino group, dinonylamino group, didecylamino group, diisopropylamino group and the like.
  • the “di C 1-10 alkylamino C 1-6 alkyl group” is a group in which one hydrogen atom of the “C 1-6 alkyl group” is substituted with the above “di C 1-10 alkylamino group”. Show.
  • C 2-3 alkylene group includes an ethylene group, a propylene group, a methylethylene group, and the like.
  • the “C 3-6 cycloalkyl group” refers to a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • the “C 1-6 alkoxy group” refers to a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkoxy group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the linear alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, or a hexyloxy group.
  • Examples of the branched alkoxy group include an isopropoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, an isopentyloxy group, a 1-ethylpropoxy group, and an isohexyloxy group.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group refers to a C 1-6 alkyl group having C 1-6 alkoxy, such as methoxymethyl group, methoxyethyl group, methoxypropyl group, methoxybutyl group, methoxy Pentyl group, methoxyhexyl group, ethoxymethyl group, ethoxyethyl group, ethoxypropyl group, ethoxybutyl group, ethoxypentyl group, ethoxyhexyl group, isopropoxymethyl group, isopropoxyethyl group, isopropoxypropyl group, isopropoxybutyl group And isopropoxypentyl group, isopropoxyhexyl group, 1-methoxyethyl group, 1-ethoxyethyl group, 2-methoxypropyl group, 2-ethoxypropyl group, and the like.
  • “Pyridyl C 1-6 alkyl group” refers to a C 1-6 alkyl group having a pyridyl group, for example, pyridylmethyl group, pyridylethyl group, pyridylpropyl group, pyridylbutyl group, pyridylpentyl group, pyridylhexyl group.
  • “Hydroxy C 1-6 alkyl group” means a C 1-6 alkyl group having a hydroxy group, for example, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, 1-hydroxypropyl group.
  • hydroxy C 1-10 alkyl group refers to a C 1-10 alkyl group having a hydroxy group.
  • a hydroxyoctyl group, a hydroxynonyl group, and a hydroxydecyl group can be mentioned.
  • Phenyl C 1-6 alkyl group refers to a C 1-6 alkyl group substituted with a phenyl group, and includes a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group, a phenylbutyl group, a phenylpentyl group, and a phenylhexyl group. Etc.
  • the “C 2-6 alkynyl group” refers to a linear alkynyl group having at least one triple bond and having 2 to 6 carbon atoms or a branched alkynyl group having 4 to 6 carbon atoms.
  • the linear alkynyl group includes, for example, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, a 4-pentynyl group, and a 5-hexynyl group.
  • Examples of the branched alkynyl group include a 1-methyl-2-propynyl group, a 2-methyl-3-butynyl group, and a 3-methyl-4-pentynyl group.
  • the "phenyl C 2-6 alkynyl group” refers to C 2-6 alkynyl group substituted with a phenyl group, phenylethynyl group, phenylpropyl group, phenyl butynyl group, phenylpentyl group, phenyl f alkoxy sulfonyl group Etc.
  • the “C 2-6 alkylenedioxy group” includes, for example, ethylenedioxy group, propylenedioxy group, butylene dioxy group, pentylene dioxy group, hexylene dioxy group and the like.
  • N—C 1-6 alkyl, N- (t-butoxycarbonyl) amino group refers to an amino group having a C 1-6 alkyl group and a tert-butoxycarbonyl group, for example, methyl (t-butoxycarbonyl).
  • Amino group ethyl (t-butoxycarbonyl) amino group, propyl (t-butoxycarbonyl) amino group, butyl (t-butoxycarbonyl) amino group, pentyl (t-butoxycarbonyl) amino group, hexyl (t-butoxycarbonyl) ) Amino group and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group refers to a carbonyl group having a C 1-6 alkoxy group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, a hexyloxy group. Examples thereof include a carbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an isopentyloxycarbonyl group, a 1-ethylpropoxycarbonyl group, and an isohexyloxycarbonyl group.
  • Nonrogen-containing 6-membered heteroaryl ring (group) means a 6-membered aromatic heterocycle (group) containing 1 to 3 nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • Nonrogen-containing 5-membered heteroaryl ring (group) means a 5-membered aromatic heterocycle (group) containing 1 to 3 nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole Etc for example, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole Etc.
  • the “5- to 10-membered heterocycle” is a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or A heterocycle in which the aromatic heterocycle is partially or fully saturated.
  • the “nitrogen-containing 6-membered heteroaryl ring” and “nitrogen-containing 5-membered heteroaryl ring” are included in the range of “5 to 10-membered heterocycle”.
  • Examples of monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered aromatic heterocycles include pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, indole , Isoindole, benzimidazole, benzofuran, benzothiophene, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine.
  • Examples of the heterocyclic ring in which the aromatic heterocyclic ring is partially or fully saturated include pyrrolidine, piperidine, piperazine, indoline, and isoindoline.
  • the “C 1-6 alkanoyl group” refers to a linear alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkanoyl group having 4 to 6 carbon atoms.
  • a linear alkanoyl group is a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, a pentanoyl group, or a hexanoyl group.
  • the branched alkanoyl group is, for example, an isobutyryl group.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt in the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid and tartaric acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid and tartaric acid.
  • Salts with organic acids such as maleic acid, citric acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, alkali metal salts (for example, sodium salt, potassium salt, etc.), Alkaline earth metal salts (for example, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.) and salts with inorganic bases such as aluminum salts, ammonium salts, and trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, Dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, etc. And salts with organic salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts in the present invention are not limited to these salts.
  • R 1 in formula (I) is a cyano group, formula (i), formula (ii), formula (iii), formula (iv), formula (v), formula (vi) ⁇ wherein R 2 And R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, or an N—C 1-6 alkyl, N- (t-butoxycarbonyl) amino group (provided that both R 2 and R 3 are Except when it is a hydrogen atom).
  • n an integer of 0 to 6
  • R 4 represents a phenyl C 1-6 alkyl group (wherein the phenyl C 1-6 alkyl group is 1 to 5 selected from a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group)
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group (wherein the C 1-10 alkyl The group may be substituted with a C 1-6 alkoxy group, a phenyl group or a furyl group), or a C 3-6 cycloalkyl group (provided that R 6 and R 7 are both hydrogen atoms, R 6 and R 6 7 is a C 1-10 alkyl group, and one of R 6 and R 7 is a hydrogen atom and the other is a C 1-10 alkyl group.)
  • R 6 and R 7 are both hydrogen atoms
  • R 6 and R 6 7 is a C 1-10 alkyl group
  • Ar 1 is a phenyl group (wherein the phenyl group may be substituted with one halogen atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group, and the preferred substitution position on the benzene ring is
  • Ar 2 is a phenyl group (wherein the phenyl group may be substituted with 1 or 2 halogen atoms, and the preferred substitution position on the benzene ring is the 2-position or 3-position).
  • Ring A is a benzene ring (wherein the benzene ring may be substituted with 1 to 4 halogen atoms) or a nitrogen-containing 6-membered heteroaryl ring;
  • R 1 is a group represented by formula (i), formula (iii), formula (iv), formula (vi) ⁇ wherein R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, or N —C 1-6 alkyl, N- (t-butoxycarbonyl) amino group (except when R 2 and R 3 are both hydrogen atoms).
  • n represents an integer of 0 to 6
  • R 4 represents a phenyl C 1-6 alkyl group (wherein the phenyl C 1-6 alkyl group is 1 to 5 selected from a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group)
  • R 6 and R 7 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group (wherein the C 1-10 alkyl group is a C 1-6 alkoxy group). , May be substituted with a phenyl group or a furyl group), or a C 3-6 cycloalkyl group (provided that R 6 and R 7 are both hydrogen atoms, and R 6 and R 7 are both C 1-10 alkyl).
  • R 10 and R 11 both represent a hydrogen atom
  • R 8 represents a di-C 1-10 alkylamino group
  • a pyrrolidinyl group wherein the pyrrolidinyl group is substituted with a phenyl group
  • a piperidinyl group, a piperidino group wherein the piperidinyl group and piperidino group may be substituted with a phenyl group
  • a piperazinyl group wherein the piperazinyl group is substituted with a phenyl group
  • m is an integer of 1 to 6 ⁇ is preferred.
  • Ar 1 is a phenyl group (wherein the phenyl group may be substituted with one halogen atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group, and the preferred substitution position on the benzene ring is 2)
  • Ar 2 is a pyridyl group (preferably a 2- or 3-pyridyl group)
  • ring A is a benzene ring (wherein the benzene ring is substituted with one halogen atom).
  • R 1 is represented by the formula (iv) (wherein R 4 represents a phenyl C 1-6 alkyl group (wherein the phenyl C 1-6 alkyl group represents a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group). And may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group).
  • R 4 represents a phenyl C 1-6 alkyl group (wherein the phenyl C 1-6 alkyl group represents a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group). And may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group).
  • ⁇ Or formula (vii) ⁇ wherein R 10 and R 11 both represent a hydrogen atom, R 8 represents a C 1-6 alkoxy group, and m represents an integer of 1 to 6. ⁇ Is preferable.
  • drugs with high solubility-high membrane permeability are a group of compounds that have good absorption and high bioavailability, and have low solubility-low membrane permeability.
  • the compound (Class 4) is a group of compounds that are likely to cause major problems when orally administered. Therefore, when a compound is used as a drug, a compound having high solubility, which is one of important parameters regarding drug absorption, is preferable.
  • the compound (I) of the present invention and the compounds (I-I) to (I-VII) of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof can be prepared, for example, by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art. It can be produced by [Manufacturing method 1] to [Manufacturing method 8] to be described in detail, or a method analogous thereto.
  • the compound described in the following reaction formula may form a salt as long as the reaction is not inhibited.
  • a protecting group introduction method and a protecting group removal method are various methods known to those skilled in the art [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Willy. And Sons (see John Wiley & Sons, INC., Etc.)].
  • the protecting groups used in this case can be those described in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, John Willy & Sons, Inc., etc. .
  • Inert solvent means, for example, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, pyridine; hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, cyclohexane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; ester solvents such as ethyl acetate and ethyl formate; methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert- Alcohol solvents such as butyl alcohol and ethylene glycol; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as de; acetonitrile, nitriles and water, such as propionitrile, and the like These homogeneous and heterogeneous mixed solvents. These inert solvents are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • base means, for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride; lithium amide, sodium amide , Alkali metal or alkaline earth metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals such as tert-butoxide; alkyllithiums such as butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, methyllithium; sodium hydroxide, hydroxide Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, lithium hydroxide and barium hydroxide; Alkal
  • Examples of the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, and acetic acid. These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the amine imidazole (1) and the compound represented by the formula (2) to an amidation reaction.
  • X 1 represents a halogen atom or a hydroxyl group, and other symbols are as defined above.
  • Step 1 Compound (I) of the present invention is obtained by subjecting amine compound (1) and compound (2) wherein X 1 is a halogen atom to an amidation reaction in an inert solvent in the presence or absence of a base. be able to.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by subjecting the amine compound (1) and the compound (2) in which X 1 is a hydroxyl group to various amidation reactions known to those skilled in the art.
  • the amidation reaction is, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Hexafluorophosphoric acid (HATU) O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (HBTU), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ),
  • Amidation reaction using a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC ⁇ HCl), diphenylphosphoryl azide (DEPC) or carbonyldiimidazole (CDI), chlorocarbonic acid Amidation reaction via mixed acid anhydride using ethyl, isobutyl chlorocarbon
  • the compound (II) of the present invention can be produced by subjecting the compound represented by the formula (3) and the amine (4) to an amination reaction.
  • X 2 represents a leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group, and l represents an integer of 1 to 6.
  • halogen atom such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group
  • l represents an integer of 1 to 6.
  • Other symbols are as defined above.
  • Step 2 The compound (II) of the present invention can be obtained by subjecting the compound (3) and the amine (4) to an amination reaction in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the compound (I-II) of the present invention can be produced by subjecting the compound represented by the formula (3) and the compound represented by the formula (5) to an etherification reaction.
  • R 9 represents a C 1-6 alkyl group, and other symbols are as defined above.
  • Step 3 Compound (I-II) of the present invention can be obtained by subjecting compound (3) and the compound represented by formula (5) to an etherification reaction in an inert solvent in the presence of a base.
  • additives such as sodium iodide and tetrabutylammonium iodide can be used as necessary.
  • the compound (I-IV) of the present invention can be produced by subjecting the compound (I-III) of the present invention and an amine (4) to a coupling reaction.
  • Step 4 In an inert solvent, in the presence of a palladium catalyst and a base, in the presence or absence of a ligand, among the compounds (I) of the present invention, the compound represented by the formula (I-III) and an amine (4)
  • the compound of the present invention (I-IV) can be obtained by subjecting to a coupling reaction.
  • the palladium catalyst is a palladium compound such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium chloride, bis (benzonitrile) palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium chloride or palladium acetate. It is.
  • Ligand is dimethylphenylphosphine, diphenylphosphinoferrocene (DPPF), trimethylphosphine, triethylphosphine, tritert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, trimethoxyphosphine, triethoxyphosphine, tritert-butoxyphosphine, triphenylphosphine (PPh 3 ), 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (DPPE), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (DPPP), triphenoxyphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-m- Tolylphosphine, tri-p-tolylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', 6'-triisopropyl
  • the compound (IV) of the present invention can be produced by reducing the compound represented by the formula (6).
  • the compound (I-VI) of the present invention can be produced by subjecting the aldehyde (7) and amine (4) obtained by the oxidation reaction of the compound (IV) of the present invention to a reductive amination reaction. .
  • P 1 is a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group such as a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a trimethylsilyl group or a benzyl group
  • p is an integer of 0 to 5
  • other symbols are the same as above Show significance.
  • Step 5 The compound (IV) of the present invention can be obtained by reacting the compound (6) with a reducing agent in an inert solvent.
  • the reducing agent is a reagent capable of reducing a carboxylic acid or ester to convert it into an alcohol.
  • the reducing agent is a reagent capable of reducing a carboxylic acid or ester to convert it into an alcohol.
  • Step 6 The compound (IV) of the present invention can be converted to an aldehyde (7) by an oxidation reaction known to those skilled in the art in an inert solvent.
  • the oxidation reaction known to those skilled in the art includes, for example, chromium-based oxidation reaction using pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate, manganese-based oxidation reaction using manganese dioxide, etc., oxalyl chloride (Swern oxidation), dicyclohexyl.
  • a cooxidant such as sodium hypochlorite ( TEMPO oxidation)
  • TEMPO oxidation 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy oxidation reaction using Dess-Martin reagent.
  • Step 7 Compound (I-VI) of the present invention is subjected to reductive amination reaction of aldehyde (7) and amine (4) using a reducing agent in an inert solvent in the presence or absence of an acid.
  • a reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
  • the synthesis precursor (7) of the compound of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • X 3 represents a halogen atom
  • M represents a metal such as zinc or magnesium
  • q represents an integer of 0 to 4.
  • Other symbols are as defined above.
  • Step 8 Obtaining an alkylenedioxy compound (9) by reacting the compound (I-III) of the present invention with an organometallic reagent (8) in the presence of a metal catalyst such as a palladium catalyst or a nickel catalyst in an inert solvent.
  • a metal catalyst such as a palladium catalyst or a nickel catalyst in an inert solvent.
  • the palladium catalyst is a palladium compound similar to Step 4 in Production Method 4.
  • Nickel catalysts include tetrakis (triphenylphosphine) nickel, bis (triethylphosphine) nickel chloride, bis (triphenylphosphine) nickel chloride, [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] dichloronickel, 1,2- Nickel compounds such as bis (diphenylphosphino) ethanedichloronickel.
  • Step 9 The compound (9) can be converted into a synthetic precursor (7) of the compound of the present invention by various hydrolysis reactions known to those skilled in the art.
  • the synthesis precursor (10) of the compound of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • Step 10 Iodine in the presence of N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, imidazole in the presence of trimethylphosphine, tributylphosphine, triphenylphosphine, etc. in the presence of a hydroxyl group of the compound (IV) of the present invention.
  • a base in the presence or absence of a base, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide,
  • Compound (10) can be obtained by conducting a halogenation reaction using a halogenating agent such as phosphorus pentabromide or phosphorus oxychloride.
  • the compound (I-VII) of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • Step 11 Compound (I-VII) of the present invention can be produced by reacting compound (7) with alkyllithium (12) or organometallic reagent (13) in an inert solvent.
  • the compound (I) of the present invention and the reaction product can be isolated and purified by known means (for example, solvent extraction, concentration, distillation, recrystallization, chromatography, etc.).
  • the compound used in each production method can be isolated and purified by the same known means as described above. Isolation and purification may be performed after each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can be produced according to various means known to those skilled in the art. For example, when the compound (I) of the present invention is a basic compound, an inorganic acid or an organic acid is added, or when the compound (I) of the present invention is an acidic compound, an inorganic base or an organic base is added. Can be manufactured by.
  • the compound (I) of the present invention may be labeled with an isotope (for example, D, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S, 125 I, etc.).
  • an isotope for example, D, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S, 125 I, etc.
  • room temperature means a temperature of 0 to 40 ° C.
  • % means percent by weight unless otherwise specified.
  • silica gel and NH silica gel when purified using column chromatography, silica gel 60N and Chromatrex NH commercially available from Kanto Chemical and Fuji Silysia, respectively, were used. Each device data described in the production examples and examples was measured by the following measuring devices.
  • MS spectrum Shimadzu LCMS-2010EV, micromass platform LC or micromass
  • GCT NMR spectrum 600 MHz (JNM-ECA600, JEOL), 300 MHz (INOVA300, Varian Inc.) or 200 MHz (GEMINI 2000/200, Varian Inc.)
  • the compound name in an Example was named by ACD / Name (ACD / Labs 10.01, Advanced Chemistry Development Inc.).
  • imidazole amines used in the production of the compounds of the present invention are the European Journal of Medicinal Chemistry (1999) 34 225-234. Was synthesized by the method described in 1. or a similar method.
  • N- (1,4-diphenyl-1H-imidazol-2-yl) -4-iodobenzamide 160 mg
  • tert-butyl piperazine-1-carboxylate 127 mg
  • tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 16 mg
  • Davephos 20 mg
  • sodium tert butoxide 66 mg
  • toluene 2 mL
  • the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 4- (1,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-ylmethyl) -N- (1,4-diphenyl-1H-imidazol-2-yl) benzamide and N- (1 , 4-Diphenyl-1H-imidazol-2-yl) -4-[(4-oxopiperidin-1-yl) methyl] benzamide
  • N- (1,4-diphenyl-1H-imidazol-2-yl) -4-iodobenzamide 160 mg
  • N-benzylpiperazine 120 mg
  • tris dibenzylideneacetone dipalladium (16 mg)
  • DavePhos 20 mg
  • Sodium tert butoxide 66 mg
  • toluene 2 mL
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the chloroform layer was dried with sodium sulfate.
  • N- (1,4-diphenyl-1H-imidazol-2-yl) -4-iodobenzamide (465 mg), ethynylbenzene (153 mg), triethylamine (152 mg), bistriphenylphosphine dichloropalladium (35 mg), tri
  • a mixture of phenylphosphine (8 mg) and tetrohydrofuran (4 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes, copper (I) iodide (3 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Fluo4-AM 1- [2-amino-5- (2,7-difluoro-6-hydroxy-3-oxo-9-xanthenyl) phenoxy] -2- (2-amino-5-methylphenoxy) ethane-N , N, N ′, N′-tetraacetic acid, pentaacetoxymethyl ester (test example)
  • CHO cells stably expressing the rat metabotropic glutamate receptor mGluR5 were used in the test for promoting the activity of metabotropic glutamate receptor mGluR5 activity. .
  • Dulbecco's modified Eagle medium containing 10% dialyzed fetal bovine serum, 0.3 mM proline, 1 mM sodium pyruvate, 2 mM succinic acid, 50 units / mL penicillin, 50 ⁇ g / mL streptomycin, and 2 mM L-glutamine was used for cell culture.
  • CHO cells stably expressing rat mGluR5 were seeded at a density of 3 ⁇ 10 4 cells / well in a 96-well plate and cultured overnight at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator.
  • a test buffer solution containing each test substance and 0.25 mg / mL amaranth was newly added to each well and added at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator for 30 minutes.
  • Glutamic acid was added to a final concentration of 700 nM, and the induced transient change in intracellular calcium concentration was monitored by FDSS at an excitation wavelength of 488 nm and a fluorescence wavelength of 530 nm for 180 seconds.
  • the rat metabotropic glutamate receptor mGluR5 promoting activity (EC 50 value) was calculated from the increase curve of calcium concentration in the presence of the test substance 10 ⁇ 10 to 10 ⁇ 5 M concentration.
  • the compound of the present invention has an activity of promoting the activity of metabotropic glutamate receptor mGluR5 and is a disease related to metabotropic glutamate receptor mGluR5, specifically, schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (Generalized anxiety disorder, panic disorder, threat disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.) Depression, ADHD (attention deficit / hyperactivity disorder), drug dependence, convulsions It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as tremor and sleep disorders.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

式（Ｉ） で表される化合物又はその医薬上許容される塩は、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５活性促進作用を有するので、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５に関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、脅迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）うつ病、ＡＤＨＤ（注意欠陥／多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患の予防・治療に対して有用である。

Description

アミノイミダゾール誘導体
　本発明は、ｍＧｌｕＲ５の活性促進作用を有する化合物に関する。
　グルタミン酸受容体は、中枢神経系における興奮性シナプス伝達の中心的な役割を果たしており、多くの生理学的・病理学的過程（例えば神経の可塑性、記憶と学習、運動機能、痛みの伝達、神経細胞死など）に関与していることが知られている。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、８個のサブタイプが明らかにされており、アゴニスト選択性、セカンドメッセンジャーの類似性、アミノ酸配列の相同性などから、３つのサブグループ（グループＩ，ＩＩ，ＩＩＩ）に分けられている。
　グループＩ　ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ１，ｍＧｌｕＲ５）はグルタミン酸神経のシナプス後膜側に多く存在し、ＮＭＤＡ受容体とグルタミン酸神経系における分布において類似性が認められる。また、グループＩ　ｍＧｌｕＲはｍＧｌｕＲの中で唯一ＧｑタイプのＧ蛋白質と共役しており、ＰＬＣβの活性化に伴うジアシルグリセロールの産生により、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化を誘導する。
　近年の分子生物学的研究により、ＮＭＤＡ受容体チャネルを構成するＮＲ１、ＮＲ２ＡおよびＮＲ２ＢサブユニットのＣ末端領域は高い特異性を有するばかりでなく、ＰＫＣによるリン酸化の標的部位であることが明らかにされている。ＰＫＣの活性化によってＮＭＤＡ受容体の細胞内応答は著しく増強され（非特許文献１，２）、ｍＧｌｕＲ１を介したＰＫＣの活性化によってもＮＭＤＡ受容体の応答は増強されることが報告されている（非特許文献３）。また、ＰＫＣによりＮＭＤＡ受容体の活性化反応が増強されるばかりでなく、受容体チャネルの開口頻度も増加する（非特許文献４）。さらに、発現細胞あるいは海馬や線条体のスライスにおいて、ｍＧｌｕＲ５の刺激によってもＮＭＤＡ受容体の活性調節がなされる報告も示されており、共発現部位でのグループＩ　ｍＧｌｕＲとＮＭＤＡ受容体の細胞内クロストークが示唆される（非特許文献５－７）。さらに、グループＩ　ｍＧｌｕＲのうち、ｍＧｌｕＲ１は小脳顆粒細胞に多く局在しており、海馬および視床下部にもその一部が分布している。一方、ｍＧｌｕＲ５は脊髄および前脳に高濃度に発現しており、特に側坐核、線条体および大脳皮質などにその発現が強く認められる（非特許文献８－１０）。
　Ｇ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の活性調節物質は単独では受容体活性に影響を及ぼさないが、作動物質（内因性物質）の存在下においてその活性化刺激を増強あるいは減弱させるものである。イオンチャネル型受容体の活性増強物質で代表的なものは、ＧＡＢＡA受容体でのベンゾジアゼピン系薬物がそれに相当する。最近では、ｍＧｌｕＲを含むＧＰＣＲでも活性調節物質探索の成功例が報告され始め、代表的なものがｍＧｌｕＲ１の活性促進物質である（非特許文献１１）。これらの化合物は、ｍＧｌｕＲ１の膜貫通領域に結合部位をもち、グルタミン酸結合部位に対するアゴニストの親和性を調節し、アゴニストの活性化シグナルを増強させるものである。
　近年、ｍＧｌｕＲ５においてもアロステリック調節部位の存在が明らかにされ、拮抗薬の結合部位と競合的に作用し、受容体活性を調節する物質の存在が報告された（非特許文献１２）。この物質は、ｍＧｌｕＲ５発現細胞におけるキスカル酸の結合にも影響を与えないことから、非競合的に受容体へ正の活性調節を引き起こす物質である。さらに、このｍＧｌｕＲ５の活性促進物質は動物モデルにおいて抗統合失調症様作用を示すことおよび認知機能障害改善作用を示すことなどが報告されており、ｍＧｌｕＲ５活性促進物質は、ＮＭＤＡ受容体活性低下に伴う種々の疾患治療薬としての応用が期待される。
　従来、ｍＧｌｕＲ５の活性促進物質としては、ピペリジン誘導体などいくつかの誘導体が報告されている（特許文献１－１８）。
ＷＯ２００５／０３０１２８ ＷＯ２００５／０４４７９７ ＷＯ２００５／１２３７０３ ＷＯ２００６／０３００３２ ＷＯ２００６／０４８７７１ ＷＯ２００６／１２３２４４ ＷＯ２００６／１２３２４９ ＷＯ２００６／１２３２５５ ＷＯ２００６／１２３２５７ ＷＯ２００６／１２９１９９ ＷＯ２００７／０８７１３５ ＷＯ２００７／０２３２４５ ＷＯ２００７／０２３２９０ ＷＯ２００８／０５６２５９ ＷＯ２００８／１１２４４０ ＷＯ２００８／１５１１８４ ＷＯ２００８／１５２０８９ ＷＯ２００８／１５２０９０ Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ　（１９９３）　４　５１９－５２２． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　（２００１）　５９　９６０－９６４． Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　（１９９２）　４４９　７０５－７１８． Ｎａｔｕｒｅ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（２００１）　４　３８２－３９０． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　（１９９７）　３６　２６５－２６７． Ｌｅａｒｎｉｎｇ　＆　Ｍｅｍｏｒｙ　（１９９８）　５　３３１－３４３． Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　（２０００）　２０　７８７１－７８７９． Ｎｅｕｒｏｎ　（１９９２）　９　２５９－２７０． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　（１９９３）　１６３　５３－５７． Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　（１９９５）　３５５　４５５－４６９． Ｔｈｅ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ　（２００１）　９８，　１３４０２－１３４０７，　２００１． Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，　３１３，　１９９－２０６，　２００５．
　本発明は、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５活性促進作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、脅迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）うつ病、ＡＤＨＤ（注意欠陥／多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有効な新規化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
　本発明者らは、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５活性促進作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記の式［Ｉ］で示される化合物が優れたｍＧｌｕＲ５活性促進作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　［式（Ｉ）中、Ａｒ1及びＡｒ2は、同一又は異なって、フェニル基（ここで、該フェニル基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ジＣ1-10アルキルアミノＣ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）、又は含窒素６員ヘテロアリール基を示し、
　環Ａはベンゼン環、又は５～１０員ヘテロ環（ここで、該ベンゼン環及び５～１０員ヘテロ環は１～４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
　Ｒ1は水素原子、シアノ基、Ｃ1-10アルキル基（ここで、該Ｃ1-10アルキル基はオキソ基で置換されてもよい。）、ヒドロキシＣ1-10アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基、フェニルＣ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、フェニル基、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）、式（ｖｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ｛式中、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、又はＮ－Ｃ1-6アルキル，Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基を示し、あるいは一緒になってＣ2-3アルキレン基を形成してもよく、あるいは同一炭素に結合したＲ2及びＲ3が、共に結合してオキソ基又はＣ2-6アルキレンジオキシ基を形成してもよく（但し、Ｒ2及びＲ3が共に水素原子である場合を除く。）、ｎは０～６の整数を示し、Ｒ4はＣ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基（ここで、該フェニルＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）、又はピリジルＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ5は水素原子、又はヒドロキシＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基（ここで、該Ｃ1-10アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、フェニル基又はフリル基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基（ここで、該ピロリジニル基及びピペリジニル基はフェニルＣ1-6アルキル基（ここで、該フェニルＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、及びシアノ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）で置換されてもよい。）を示す（但し、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子、Ｒ6及びＲ7が共にＣ1-10アルキル基、Ｒ6及びＲ7の一方が水素原子でもう一方がＣ1-10アルキル基である場合を除く。）。｝、又は式（ｖｉｉ）
－（ＣＲ10Ｒ11）m－Ｒ8　（ｖｉｉ）
｛式中、Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ8はＣ1-6アルコキシ基（ここで、該Ｃ1-6アルコキシ基はピペリジニル基又はピペリジノ基で置換されていてもよい。）、アミノ基、モノＣ1-10アルキルアミノ基、ジＣ1-10アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基（ここで、該ピロリジニル基、ピペリジニル基及びピペリジノ基は、Ｃ1-6アルカノイル基、水酸基、及びフェニル基（ここで、該フェニル基はＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基及びシアノ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい。）、ピペラジニル基（ここで、該ピペラジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、アザシクロノナニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、Ｓ，Ｓ－ジオキソチオモルホリニル基、又は含窒素５員ヘテロアリール基（ここで、該含窒素５員ヘテロアリール基は１～３個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）を示し、ｍは０～６の整数を示す。｝を示す。］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）前記式（Ｉ）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なって、フェニル基（ここで、該フェニル基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ジＣ1-10アルキルアミノＣ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）又はピリジル基であり、
　環Ａがベンゼン環、イソインドリン環、又は含窒素５又は６員ヘテロアリール環（ここで、該ベンゼン環及び含窒素５又は６員ヘテロアリール環は１～４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）前記式（Ｉ）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なって、フェニル基（ここで、該フェニル基はハロゲン原子、水酸基及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）又はピリジル基であり、
　環Ａがベンゼン環、又は含窒素６員ヘテロアリール環（ここで、該ベンゼン環及び含窒素６員ヘテロアリール環は１～４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
　Ｒ1が水素原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基、フェニルＣ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、フェニル基、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）、式（ｖｉ）｛式（ｉ）及び式（ｉｉｉ）中、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、又はＮ－Ｃ1-6アルキル，Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基であり、あるいは同一炭素に結合したＲ2及びＲ3が、共に結合してオキソ基又はＣ2-6アルキレンジオキシ基を形成してもよく（但し、Ｒ2及びＲ3が共に水素原子である場合を除く。）、式（ｖｉ）中、Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基（ここで、該Ｃ1-10アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、フェニル基又はフリル基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル基、ピロリジニル基（ここで、該ピロリジニル基はフェニルＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）又はピペリジニル基（ここで、該ピペリジニル基はフェニルＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）である（但し、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子、Ｒ6及びＲ7が共にＣ1-10アルキル基、Ｒ6及びＲ7の一方が水素原子でもう一方がＣ1-10アルキル基である場合を除く。）。｝、又は式（ｖｉｉ）｛式（ｖｉｉ）中、Ｒ10及びＲ11は、共に水素原子であり、Ｒ8がＣ1-6アルコキシ基（ここで、該Ｃ1-6アルコキシ基はピペリジニル基又はピペリジノ基で置換されていてもよい。）、アミノ基、モノＣ1-10アルキルアミノ基、ジＣ1-10アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基（ここで、該ピロリジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペリジニル基、ピペリジノ基（ここで、該ピペリジニル基及びピペリジノ基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペラジニル基（ここで、該ピペラジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）アザシクロノナニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、又はＳ，Ｓ－ジオキソチオモルホリニル基である。｝である（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）前記式（Ｉ）において、Ｒ1がフェニルＣ2-6アルキニル基、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）、式（ｖｉ）又は式（ｖｉｉ）｛式（ｖｉｉ）中、Ｒ8がＣ1-6アルコキシ基（ここで、該Ｃ1-6アルコキシ基はピペリジニル基又はピペリジノ基で置換されていてもよい。）、アミノ基、モノＣ1-10アルキルアミノ基、ジＣ1-10アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基（ここで、該ピロリジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペリジニル基、ピペリジノ基（ここで、該ピペリジニル基及びピペリジノ基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペラジニル基（ここで、該ピペラジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）アザシクロノナニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、又はＳ，Ｓ－ジオキソチオモルホリニル基であり、ｍが１～６の整数である。｝である（３）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）前記式（Ｉ）において、Ａｒ1がフェニル基（ここで、該フェニル基はハロゲン原子、水酸基及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）であり、環Ａがベンゼン環、又はピリジル環（ここで、該ベンゼン環及びピリジル環は１～４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）である（３）又は（４）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）前記式（Ｉ）において、Ｒ1がパラ位に結合している（３）～（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）前記式（Ｉ）において、Ａｒ1がフェニル基（ここで、該フェニル基はハロゲン原子、水酸基及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）であり、Ｒ1が式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）、式（ｖｉ）｛式（ｉ）及び式（ｉｉｉ）中、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、又はＮ－Ｃ1-6アルキル，Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基であり（但し、Ｒ2及びＲ3が共に水素原子である場合を除く。）、式（ｖｉ）中、Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基（ここで、該Ｃ1-10アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、フェニル基又はフリル基で置換されてもよい。）又はＣ3-9シクロアルキル基である（但し、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子、Ｒ6及びＲ7が共にＣ1-10アルキル基、Ｒ6及びＲ7の一方が水素原子でもう一方がＣ1-10アルキル基である場合を除く。）。｝、又は式（ｖｉｉ）｛式中、Ｒ8がＣ1-6アルコキシ基、ジＣ1-10アルキルアミノ基、ピロリジニル基（ここで、該ピロリジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペリジニル基、ピペリジノ基（ここで、該ピペリジニル基及びピペリジノ基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペラジニル基（ここで、該ピペラジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、アザシクロノナニル基、モルホリニル基、モルホリノ基又はチオモルホリニル基であり、ｍが１～６の整数である｝である（３）～（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）上記（１）から（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（９）グループＩ代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ５）の活性促進剤である（８）に記載の医薬。
（１０）上記（１）から（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤＨＤ（注意欠陥/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬である。
　本発明化合物は、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５活性促進作用を有する。
　本明細書中で用いられる用語は以下に定義される通りである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキル基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルキル基を示す。直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基である。分岐鎖状アルキル基とは、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、イソヘキシル基などである。
「Ｃ1-10アルキル基」とは、炭素原子を１から１０個有する直鎖状アルキル基又は炭素原子を３から１０個有する分岐鎖状アルキル基を示す。上記「Ｃ1-6アルキル基」に列挙した基に加えて、例えばオクチル基、ノニル基、デシル基が挙げられる。
「モノＣ1-10アルキルアミノ基」とは、炭素原子を１から１０個有する直鎖状アルキルアミノ基又は炭素原子を３から１０個有する分岐鎖状アルキルアミノ基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、１－エチルプロピルアミノ基、イソヘキシルアミノ基などである。
「ジＣ1-10アルキルアミノ基」とは、炭素原子を１から１０個有する直鎖状アルキル基又は炭素原子を３から１０個有する分岐鎖状アルキルを２つ有するアミノ基を示す。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジオクチルアミノ基、ジノニルアミノ基、ジデシルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などである。
「ジＣ1-10アルキルアミノＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」の１つの水素原子が上記「ジＣ1-10アルキルアミノ基」で置換された基を示す。例えば、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノメチル基などである。
「Ｃ2-3アルキレン基」とは、エチレン基、プロピレン基、メチルエチレン基などである。
「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、炭素原子を３ないし６個有する環状アルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルコキシ基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルコキシ基を示す。直鎖状アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基である。分岐鎖状アルコキシ基とは、例えば、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、１－エチルプロポキシ基、イソヘキシルオキシ基などである。
「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とは、Ｃ1-6アルコキシ有するＣ1-6アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシヘキシル基、イソプロポキシメチル基、イソプロポキシエチル基、イソプロポキシプロピル基、イソプロポキシブチル基、イソプロポキシペンチル基、イソプロポキシヘキシル基、1-メトキシエチル基、1-エトキシエチル基、２-メトキシプロピル基、２-エトキシプロピル基などである。
「ピリジルＣ1-6アルキル基」とは、ピリジル基を有するＣ1-6アルキル基を示し、例えば、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリジルプロピル基、ピリジルブチル基、ピリジルペンチル基、ピリジルヘキシル基などである。
「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、ヒドロキシ基を有するＣ1-6アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２-ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、１-ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基などである。
「ヒドロキシＣ1-10アルキル基」とは、ヒドロキシ基を有するＣ1-10アルキル基を示す。上記「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」で列挙した基に加えて、例えば、ヒドロキシオクチル基、ヒドロキシノニル基、ヒドロキシデシル基が挙げられる。
「フェニルＣ1-6アルキル基」とは、フェニル基で置換されているＣ1-6アルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基などである。
「Ｃ2-6アルキニル基」とは、少なくとも１個の三重結合を含み、炭素原子を２から６個有する直鎖状アルキニル基又は炭素原子を４から６個有する分岐鎖状アルキニル基を示す。直鎖状アルキニル基とは、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、４－ペンチニル基、５－ヘキシニル基を示す。分岐鎖状アルキニル基とは、例えば、１－メチル－２－プロピニル基、２－メチル－３－ブチニル基、３－メチル－４－ペンチニル基、などである。
「フェニルＣ2-6アルキニル基」とは、フェニル基で置換されているＣ2-6アルキニル基を示し、フェニルエチニル基、フェニルプロピニル基、フェニルブチニル基、フェニルペンチニル基、フェニルヘキシニル基などである。
「Ｃ2-6アルキレンジオキシ基」とは、例えば、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ブチレンジオキシ基、ペンチレンジオキシ基、ヘキシレンジオキシ基などである。
「Ｎ－Ｃ1-6アルキル，Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基」とは、Ｃ1-6アルキル基及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を有するアミノ基を示し、例えば、メチル（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基、エチル（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基、プロピル（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基、ブチル（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基、ペンチル（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基、ヘキシル（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基などである。
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、Ｃ1-6アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、１－エチルプロポキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基などである。
「含窒素６員ヘテロアリール環（基）」とは、炭素原子以外に窒素原子を１から３個含有する６員の芳香族ヘテロ環（基）を示し、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどである。
「含窒素５員ヘテロアリール環（基）」とは、炭素原子以外に窒素原子を１から３個含有する５員の芳香族ヘテロ環（基）を示し、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールなどである。
「５～１０員ヘテロ環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１から３個含有する単環又は二環式の５～１０員の芳香族ヘテロ環、あるいは該芳香族ヘテロ環が部分又は全部飽和されたヘテロ環を示す。前記「含窒素６員ヘテロアリール環」及び「含窒素５員ヘテロアリール環」は、「５～１０員ヘテロ環」の範囲に含まれる。
単環又は二環式の５～１０員の芳香族ヘテロ環としては、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジンが挙げられる。該芳香族ヘテロ環が部分又は全部飽和されたヘテロ環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリンが挙げられる。
　「Ｃ1-6アルカノイル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルカノイル基又は炭素原子を４から６個有する分岐鎖状アルカノイル基を示す。直鎖状アルカノイル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基である。分岐鎖状アルカノイル基とは、例えば、イソブチリル基などである。
　本発明における医薬上許容される塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸などの無機酸との塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）及びアルミニウム塩などの無機塩基との塩、アンモニウム塩、並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンなどの有機塩との塩などが挙げられる。本発明における医薬上許容される塩は、これらの塩に限定されるものではない。
　本発明化合物における好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、式（Ｉ）において好ましいＲ1は、シアノ基、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）、式（ｖｉ）｛式中、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又はＮ－Ｃ1-6アルキル，Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基を示す（但し、Ｒ2及びＲ3が共に水素原子である場合を除く。）。ｎは０～６の整数を示し、Ｒ4はフェニルＣ1-6アルキル基（ここで、該フェニルＣ1-6アルキル基はハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）を示し、Ｒ5は水素原子を示し、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって水素原子、Ｃ1-10アルキル基（ここで、該Ｃ1-10アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、フェニル基又はフリル基で置換されてもよい。）、又はＣ3-6シクロアルキル基を示す（但し、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子、Ｒ6及びＲ7が共にＣ1-10アルキル基、Ｒ6及びＲ7の一方が水素原子でもう一方がＣ1-10アルキル基である場合を除く。）。｝、又は式（ｖｉｉ）｛式中、Ｒ10及びＲ11は、共に水素原子を示し、Ｒ8はＣ1-6アルコキシ基（ここで、該Ｃ1-6アルコキシ基はピペリジニル基又はピペリジノ基で置換されていてもよい。）、ジＣ1-10アルキルアミノ基、ピロリジニル基（ここで、該ピロリジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペリジニル基、ピペリジノ基（ここで、該ピペリジニル基及びピペリジノ基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペラジニル基（ここで、該ピペラジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）又はアザシクロノナニル基を示し、ｍは０～６の整数を示す。｝である。
　溶解性の観点からは以下の化合物が好ましい。
すなわち、式（Ｉ）において、Ａｒ1がフェニル基（ここで、該フェニル基は１個のハロゲン原子、水酸基及びＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよく、好ましいベンゼン環上の置換位置は２位である。）であり、Ａｒ2がフェニル基（ここで、該フェニル基は１又は２個のハロゲン原子で置換されてもよく、好ましいベンゼン環上の置換位置は２位又は３位である。）であり、
　環Ａがベンゼン環（ここで、該ベンゼン環は１～４個のハロゲン原子で置換されてもよい）又は含窒素６員ヘテロアリール環であり、
　Ｒ1が、式（ｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖｉ）｛式中、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又はＮ－Ｃ1-6アルキル，Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基を示す（但し、Ｒ2及びＲ3が共に水素原子である場合を除く。）。ｎは０～６の整数を示し、Ｒ4はフェニルＣ1-6アルキル基（ここで、該フェニルＣ1-6アルキル基はハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）を示し、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって水素原子、Ｃ1-10アルキル基（ここで、該Ｃ1-10アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、フェニル基又はフリル基で置換されてもよい。）、又はＣ3-6シクロアルキル基を示す（但し、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子、Ｒ6及びＲ7が共にＣ1-10アルキル基、Ｒ6及びＲ7の一方が水素原子でもう一方がＣ1-10アルキル基である場合を除く。）。｝、又は式（ｖｉｉ）｛式中、Ｒ10及びＲ11は、共に水素原子を示し、Ｒ8はジＣ1-10アルキルアミノ基、ピロリジニル基（ここで、該ピロリジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペリジニル基、ピペリジノ基（ここで、該ピペリジニル基及びピペリジノ基はフェニル基で置換されてもよい。）又はピペラジニル基（ここで、該ピペラジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）を示し、ｍは１～６の整数を示す｝で表される化合物が好ましい。
　また、溶解性の観点から別の以下の化合物も好ましい。
すなわち、式（Ｉ）において、Ａｒ1がフェニル基（ここで、該フェニル基は１個のハロゲン原子、水酸基及びＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよく、好ましいベンゼン環上の置換位置は２位である。）であり、Ａｒ2がピリジル基（好ましくは、２－又は３－ピリジル基）であり、環Ａがベンゼン環（ここで、該ベンゼン環は１個のハロゲン原子で置換されても良い。）であり、Ｒ1が式（ｉｖ）｛式中、Ｒ4はフェニルＣ1-6アルキル基（ここで、該フェニルＣ1-6アルキル基はハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）を示す。｝、又は式（ｖｉｉ）｛式中、Ｒ10及びＲ11は、共に水素原子を示し、Ｒ8はＣ1-6アルコキシ基を示し、ｍは１～６の整数を示す。｝で表される化合物が好ましい。
　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　（１９９５）　１２　４１３－４２０．によると薬物のｉｎ　ｖｉｔｒｏの溶解性とｉｎ　ｖｉｖｏの生物学的利用率の相関関係で、薬物の溶解性と消化管の膜透過性が、薬物の吸収速度と吸収量を制御する基本のパラメータであることが提唱され、ｔｈｅ　Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　（ＢＣＳ）と呼ばれている。すなわち、薬物の溶解度がｉｎ　ｖｉｖｏでの薬物吸収に関する重要なパラメータの１つであると考えられている。このＢＣＳでは、薬物を高溶解性－高膜透過性の化合物（クラス１）、低溶解性－高膜透過性の化合物（クラス２）、高溶解性－低膜透過性の化合物（クラス３）および低溶解性－低膜透過性の化合物（クラス４）の４つのクラスに分類している。この中で、高溶解性－高膜透過性の化合物（クラス１）の薬物は、吸収が良好で、高い生物学的利用率が期待される化合物群であり、低溶解性－低膜透過性の化合物（クラス４）の薬物は、経口による薬物の投与を行う場合、大きな問題が発生することが懸念される化合物群であるとしている。従って、化合物を薬物として用いる場合には、薬物吸収に関する重要なパラメータの１つである溶解性が高い化合物が好ましい。
　本発明化合物（Ｉ）及び本発明化合物（Ｉ-Ｉ）ないし（Ｉ-ＶＩＩ）、又はその医薬上許容される塩は、当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて、例えば以下に詳述する［製造法１］ないし［製造法８］、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。以下の反応式に記載された化合物は、反応を阻害しなければ、塩を形成していてもよい。
　下記の各製造法において、アミド化反応、アミノ化反応、エーテル化反応、カップリング反応、アルキル化反応、還元的アミノ化反応、酸化反応、還元反応、加水分解反応、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ反応、ハロゲン化反応などを行なう場合、これらの反応は当業者に公知である種々の方法に準じて行なうことができる。このような方法としては、例えばコンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ （Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）　１９９９年刊、ブイシーエイチ　パブリッシャーズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　ＩＮＣ．）に記載の方法などが挙げられる。
　また、下記の各製造法において、保護基の導入方法及び保護基の除去方法は当業者に公知である種々の方法［プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　ＩＮＣ．）等参照］に準じて行なうことができる。また、その際用いる保護基に関しても、プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　ＩＮＣ．）に記載のものなどを用いることができる。
　本反応は反応に不活性な溶媒（不活性溶媒）を用いて行なうのが有利である。「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒などである。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　また以下に詳述する製造法中、「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
［製造法１］
　本発明化合物（Ｉ）は、アミンイミダゾール（１）と式（２）で示される化合物をアミド化反応に供することにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式中Ｘ1はハロゲン原子又は水酸基を、その他の記号は前記と同意義示す。
工程１：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、アミン化合物（１）とＸ1がハロゲン原子である化合物（２）をアミド化反応に供することにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。或いはアミン化合物（１）とＸ1が水酸基である化合物（２）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ´－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＥＰＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
［製造法２］
　本発明化合物（Ｉ-Ｉ）は、式（３）で示される化合物とアミン（４）をアミノ化反応に供することにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式中Ｘ2はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はp－トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を、ｌは１～６の整数を示す。その他の記号は前記と同意義を示す。
　工程２：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（３）とアミン（４）をアミノ化反応に供することにより、本発明化合物（Ｉ-Ｉ）を得ることができる。
［製造法３］
　本発明化合物（Ｉ-ＩＩ）は、式（３）で示される化合物と式（５）で示される化合物をエーテル化反応に供することにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式中Ｒ9はＣ1-6アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。
　工程３：不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３）と式（５）で示される化合物をエーテル化反応に供することにより本発明化合物（Ｉ-ＩＩ）を得ることができる。エーテル化反応の際、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの添加剤を使用することができる。
［製造法４］
　本発明化合物（Ｉ-ＩＶ）は、本発明化合物（Ｉ-ＩＩＩ）とアミン（４）をカップリング反応に供することにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式中の記号は前記と同意義を示す。
　工程４：不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基存在下、配位子の存在下又は非存在下、本発明化合物（Ｉ）の内、式（Ｉ-ＩＩＩ）で示される化合物とアミン（４）をカップリング反応に供することにより、本発明化合物（Ｉ-ＩＶ）を得ることができる。ここでパラジウム触媒とは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどのパラジウム化合物である。配位子とはジメチルフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリメトキシホスフィン、トリエトキシホスフィン、トリｔｅｒｔ－ブトキシホスフィン、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、トリフェノキシホスフィン、トリ－ｏ－トリルホスフィン、トリ－ｍ－トリルホスフィン、トリ－ｐ－トリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´、６´－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´、４´、６´－トリイソプロピルビフェニル、２，２´-ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１´－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ)ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）などである。
［製造法５］
　本発明化合物（Ｉ-Ｖ）は、式（６）で示される化合物を還元することにより製造することができる。また、本発明化合物（Ｉ‐ＶＩ）は、本発明化合物（Ｉ－Ｖ）の酸化反応により得られるアルデヒド（７）とアミン（４）を還元的アミノ化反応に供することにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　式中Ｐ1は水素原子又は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリメチルシリル基又はベンジル基などのカルボキシル基の保護基を、ｐは０～５の整数を、その他の記号は前記と同意義を示す。
　工程５：不活性溶媒中、化合物（６）に対して還元剤を反応させることにより本発明化合物（Ｉ-Ｖ）を得ることができる。ここで還元剤とはカルボン酸又はエステルを還元してアルコールに変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどである。
　工程６：不活性溶媒中、本発明化合物（Ｉ-Ｖ）を当業者に公知である酸化反応にてアルデヒド（７）に変換することができる。ここで当業者に公知である酸化反応とは例えば、ピリジニウムジクロマート、ピリジニウムクロロクロマートなどを用いたクロム系酸化反応、二酸化マンガンなどを用いたマンガン系酸化反応、塩化オキサリル（Ｓｗｅｒｎ酸化）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化）などを活性化剤として用いるジメチルスルホキシド系酸化反応、次亜塩素酸ナトリウムなどの共酸化剤を用いる２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ酸化反応（ＴＥＭＰＯ酸化）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いた酸化反応などである。
　工程７：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、アルデヒド（７）とアミン（４）を還元的アミノ化反応に供することにより本発明化合物（Ｉ-ＶＩ）を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
　上記製造法２，４，５において、アミン（４）のかわりに、モノＣ1-10アルキルアミン、ジＣ1-10アルキルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、Ｓ，Ｓ－ジオキソチオモルホリン、アザシクロノナン、イソインドリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン等の環状アミノ基（これらは、置換基を有してもよい）を用いて同様の反応を行うことでも、本発明化合物を合成することができる。
　本発明化合物の製造において、合成前駆体、出発原料又は試薬として用いる化合物は、それ自体公知であるか、或いは当業者に公知である種々の方法［コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ （Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）　１９８９年、ブイシーエイチ　パブリッシャーズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　ＩＮＣ．）参照］及び、その方法を組み合わせることにより製造することができる。例えば本発明化合物の合成前駆体は以下に詳述する［製造法６］、［製造法７］あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
［製造法６］
　本発明化合物の合成前駆体（７）は、例えば下記のように製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式中、Ｘ3はハロゲン原子を、Ｍは亜鉛、マグネシウムなどの金属を、ｑは０～４の整数を示す。その他の記号は前記と同意義を示す。
　工程８：不活性溶媒中、パラジウム触媒、ニッケル触媒などの金属触媒存在下、本発明化合物（Ｉ-ＩＩＩ）と有機金属試薬（８）を反応させることによりアルキレンジオキシ化合物（９）を得ることができる。ここでパラジウム触媒とは、製造法４中の工程４と同様なパラジウム化合物などである。ニッケル触媒とは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンジクロロニッケルなどのニッケル化合物である。
　工程９：化合物（９）を当業者に公知である種々の加水分解反応により本発明化合物の合成前駆体（７）に変換することができる。
　［製造法７］
　本発明化合物の合成前駆体（１０）は、例えば下記のように製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　式中、記号は前記と同意義を示す。
　工程１０：不活性溶媒中、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなど存在下、本発明化合物（Ｉ-Ｖ）の水酸基をＮ－クロロコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、イミダゾール存在下でのヨウ素などのハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行なうか、或いは不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、オキシ塩化リンなどのハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行なうことにより化合物（１０）を得ることができる。
［製造法８］
本発明化合物（Ｉ－ＶＩＩ）は、例えば下記のように製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式中、ｔ及びｕは、同一又は異なって、０～８の整数を示す。但し、ｔ及びｕの和は０～８とする。その他の記号は前記と同意義を示す。
工程１１：不活性溶媒中、化合物（７）に、アルキルリチウム（１２）または有機金属試薬（１３）を反応させることにより本発明化合物（Ｉ－ＶＩＩ）製造することができる
　本明細書中の各製造法において、本発明化合物（Ｉ）及び反応生成物は公知の手段（例えば、溶媒抽出、濃縮、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。また、各製造法において用いられる化合物は、上記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。単離精製は各反応後に行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　本発明化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩は、当業者に公知である種々の手段に従い製造することができる。例えば、本発明化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、或いは本発明化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には無機塩基又は有機塩基を加えることによって製造することができる。
　本発明化合物（Ｉ）に光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体が存在し得る場合には、個々の単一化合物及びそれらの混合物のいずれも本発明の範囲に包含される。これらの異性体は当業者に公知である合成方法、分離方法によりそれぞれ単一化合物として得ることができる。また、本発明化合物（Ｉ）が水和物又は有機溶媒和物を形成する場合、これらも本発明化合物に包含される。
　本発明化合物（Ｉ）は同位元素（例えば、D、3H、13C、14C、15N、35Ｓ、125Ｉなど）で標識されていてもよい。
　次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の製造例及び実施例中、「室温」とは、０ないし４０℃の温度を示し、「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲル」及び「ＮＨシリカゲル」は、関東化学及びＦｕｊｉ　Ｓｉｌｙｓｉａにてそれぞれ市販されているシリカゲル６０Ｎ及びクロマトレックスＮＨを使用した。製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定した。
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ　ＧＣＴ
ＮＭＲスペクトル：６００　ＭＨｚ　（ＪＮＭ－ＥＣＡ６００、日本電子)、３００　ＭＨｚ（ＩＮＯＶＡ３００，　Ｖａｒｉａｎ　Ｉｎｃ．）又は２００　ＭＨｚ　（ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００，　Ｖａｒｉａｎ　Ｉｎｃ．）
　実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１０．０１，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　本発明化合物の製造に用いる下記イミダゾールアミンはＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９９９）　３４　２２５－２３４．に記載の方法又は同様の方法にて合成した。
　4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（１）アニリン（１０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）及びＤＭＦ（２５０ｍＬ）の混合物に、２－ブロモアセトフェノン（２５ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、濃縮し1-(3-メトキシフェニル)-2-(フェニルアミノ)エタノン（２４ｇ）を得た。
（２）1-(3-メトキシフェニル)-2-(フェニルアミノ)エタノン（２３ｇ）、シアナミド（４０ｇ）とエタノール（３００ｍＬ）の混合物を２４時間加熱還留した。減圧下エタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（１３．５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.86 (s, 3 H) 4.18 - 4.31 (m, 2 H) 6.75 - 6.82 (m, 1 H) 7.24 - 7.54 (m, 9 H)
(ESI pos.) m/z : 266 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
１－（２－メトキシフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) d ppm 3.88 (s, 3 H) 6.99 - 7.69 (m, 10 H)
(ESI pos.) m/z : 266 ([M+H]+)
１－（３－メトキシフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.86 (s, 3 H) 4.35 (br. s., 2 H) 6.91 - 7.07 (m, 4 H) 7.19 - 7.45 (m, 4 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 266 ([M+H]+)
１－（２－クロロフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.07 - 4.34 (m, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.14 - 7.75 (m, 9 H)
(ESI pos.) m/z : 270 ([M+H]+)
１－（３－クロロフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.35 (br. s., 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.16 - 7.76 (m, 9 H)
(ESI pos.) m/z : 270 ([M+H]+)
１－（４－クロロフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.26 (br. s., 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.19 - 7.74 (m, 9 H)
(ESI pos.) m/z : 270 ([M+H]+)
４－（２－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.92 (s, 3 H) 4.26 (br. s., 2 H) 6.90 - 7.23 (m, 3 H) 7.33 - 7.55 (m, 6 H) 8.06 - 8.14 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 266 ([M+H]+)
１－フェニル－４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
(ESI pos.) m/z : 237 ([M+H]+)
１－フェニル－４－ピリジン－３－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.68 (s, 2 H) 7.31 - 7.59 (m, 7 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.32 - 8.38 (m, 1 H) 8.91 - 8.95 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 237 ([M+H]+)
４－（３－エトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.42 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.29 (br. s., 2 H) 6.69 - 6.87 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.19 - 7.57 (m, 8 H)
(ESI pos.) m/z : 280 ([M+H]+)
４－（３－フルオロフェニル）－１－フェニル－１H－イミダゾール－２－アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.41 (br. s., 2 H) 6.81 - 6.99 (m, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.20 - 7.62 (m, 8 H)
(ESI pos.) m/z : 254 ([M+H]+)
４－（３―メトキシフェニル）－１－（２－フルオロフェニル）－１H－イミダゾール－２－アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.85 (s, 3 H) 4.27 (s, 2 H) 6.71 - 6.84 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.15 - 7.54 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 284 ([M+H]+)
４－（３－シアノフェニル）－１－フェニル－１H-イミダゾール－２－アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.32 (br. s., 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.41 - 7.57 (m, 7 H) 7.89 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 261 ([M+H]+)
製造例１　４－（クロロメチル）－Ｎ－［１－（２－メトキシフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
１－（２－メトキシフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（１．３２７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ）、及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物に、クロロメチルベンゾイルクロリド（２．３６ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（５１２ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.86 (s, 3 H) 4.60 (s, 2 H) 6.97 - 7.71 (m, 12 H) 7.97 - 8.20 (m, 2 H).
(ESI pos.) m/z : 418 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 416 ([M-H]-).
　同様にして以下の化合物を合成した。
４－（クロロメチル）－Ｎ－［１－（３－メトキシフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.90 (s, 3 H) 4.62 (s, 2 H) 7.31 (qq, 12 H) 8.15 - 8.29 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 418 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 416 ([M-H]-).
４－（クロロメチル）－Ｎ－［１－（２－クロロフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.62 (s, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.34 - 7.62 (m, 10 H) 7.69 - 7.78 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 422 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 420 ([M-H]-).
４－（クロロメチル）－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.60 - 4.68 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.35 - 8.24 (m, 13 H)
(ESI pos.) m/z : 422 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 420 ([M-H]-).
４－（クロロメチル）－Ｎ－［１－（４－クロロフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.59 (s, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.32 - 7.68 (m, 12 H) 7.99 - 8.15 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 422 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 420 ([M-H]-).
４－（クロロメチル）－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.62 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.34 - 7.64 (m, 10 H) 7.76 (s, 2 H) 8.15 - 8.23 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 388 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 386 ([M-H]-).
４－（クロロメチル）－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.87 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 6.91 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 3 H) 7.55 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.71 - 7.83 (m, 2 H) 8.11 - 8.26 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 418 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 416 ([M-H]-).
４－（クロロメチル）－Ｎ－（１－フェニル－４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.82 (s, 2 H) 7.18 - 8.14 (m, 13 H) 8.52 - 8.60 (m, 1 H) 10.66 - 10.79 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 389 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 387 ([M-H]-).
４－（クロロメチル）－Ｎ－（１－フェニル－４－ピリジン－３－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.82 (s, 2 H) 7.32 - 8.23 (m, 12 H) 8.44 - 8.51 (m, 1 H) 9.03 - 9.12 (m, 1 H) 10.74 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 389 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 387 ([M-H]-).
４－（クロロメチル）－Ｎ－［４－（３－エトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.45 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 6.84 - 7.21 (m, 4 H) 7.29 - 7.63 (m, 6 H) 7.70 - 7.81 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 432 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 430 ([M-H]-).
４－（クロロメチル）－Ｎ－［４－（３－フルオロフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.61 (s, 2 H) 7.00 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.27 - 7.75 (m, 10 H) 8.07 - 8.17 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 406 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 404 ([M-H]-).
４－（クロロメチル）－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－（２―フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.87 (s, 3 H) 4.60 (s, 2 H) 6.92 (d, J=1.83 Hz, 4 H) 7.28 - 7.50 (m, 6 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 8.05 - 8.19 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 436 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 434 ([M-H]-).
製造例２　５－（クロロメチル）－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（１）４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（２００ｍｇ）、６－（クロロカルボニル)ピリジン－３－カルボン酸メチル（３３０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ）、及びベンゼン（１０ｍＬ）の混合物を室温で4時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、６－｛［４－（３－メトキシフェニル）－１-フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル}ピリジン－３－カルボン酸メチル（５８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.87 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.78 - 6.89 (m, 1 H) 7.26 (s, 9 H) 8.18 - 8.26 (m, 1 H) 8.39 - 8.50 (m, 1 H) 9.08 - 9.23 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 182 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 180 ([M-H]-).
（２）６－｛［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルバモイル｝ピリジン－３－カルボン酸メチル（５４０ｍｇ）、のメタノール（３０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２０ｇ）を数回にわけて加えた。室温で4時間攪拌した後、反応溶液に水を加えた。クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製し、５－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル]ピリジン－２－カルボキサミド（４０８ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.88 (s, 3 H) 4.81 (s, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 7.22 - 7.59 (m, 9 H) 7.73 - 7.90 (m, 2 H) 8.42 (s, 1 H) 9.66 - 9.76 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 401 ([M+H]+)
（３）５－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．１１ｍＬ）を加え、室温で2時間攪拌後、クロロホルムで希釈し、クロロホルム溶液を水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１５：１）で精製し、表題化合物（３３２ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 419 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 417 ([M-H]-).
　同様にして以下の化合物を合成した。
５－（クロロメチル）－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)ピリジン－２－カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.63 (s, 2 H) 7.20 - 7.57 (m, 9 H) 7.76 - 7.94 (m, 3 H) 8.09 - 8.19 (m, 1 H) 8.52 - 8.62 (m, 1 H) 9.79 - 9.93 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 389 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 387 ([M-H]-).
６－（クロロメチル）－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 5.00 - 5.14 (m, 2 H) 7.06 - 8.86 (m, 15 H)
(ESI pos.) m/z : 389 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 387 ([M-H]-).
６－（クロロメチル）－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル]ピリジン－３－カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.89 (s, 3 H) 5.02 - 5.14 (m, 2 H) 6.88 - 8.02 (m, 12 H) 8.78 - 9.34 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 419 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 417 ([M-H]-).
製造例３　４－（クロロメチル）－Ｎ－［４－（３－ヒドロキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル]ベンズアミド（１．２５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（８５０μｌ）を－７８℃で加えた。ドライアイス－アセトン浴を取り除いた後、反応液を３０分間攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０：１～３０：１）で精製し表題化合物（６４３ｍｇ）を得た。
製造例４　Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－ピペラジン－１－イルベンズアミド・２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（１）Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－ヨードベンズアミド（１６０ｍｇ）、ピペラジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６ｍｇ）、Ｄａｖｅｐｈｏｓ（２０ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（６６ｍｇ）、及びトルエン（２ｍＬ）の混合物を１８時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで酢酸エチル層を乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛４－［（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシラートを得、これ以上の精製をせず、次の反応に利用した。
（２）得られた ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛４－［（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジン－１－カルボキシラートを酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.13 - 3.25 (m, 4 H) 3.49 - 3.60 (m, 4 H) 6.98 - 7.10 (m, 2 H) 7.27 - 7.61 (m, 8 H) 7.77 - 7.92 (m, 4 H) 8.14 - 8.19 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 424 ([M+H]+)
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－ピペラジン－１－イルピリジン－２－カルボキサミド・２塩酸
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.24 - 3.38 (m, 4 H) 3.56 - 3.65 (m, 4 H) 6.92 - 7.57 (m, 10 H) 7.78 - 8.20 (m, 4 H) 9.69 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 525 ([M+H]+)
N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-4-[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.45 - 1.79 (m, 1 H) 1.90 - 2.16 (m, 1 H) 2.54 - 3.14 (m, 3 H) 3.15 - 3.49 (m, 4 H) 6.47 - 6.67 (m, 2 H) 6.81 (dd, J=8.02, 2.52 Hz, 1 H) 7.22 - 7.74 (m, 10 H) 8.01 (s, 1 H) 8.48 - 8.48 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 454 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 452 ([M-H]-).
N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-4-(ピペリジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.57 - 1.85 (m, 2 H) 2.00 (s, 2 H) 2.87 - 3.04 (m, 2 H) 3.24 - 3.36 (m, 2 H) 3.59 - 3.68 (m, 1 H) 6.62 - 6.71 (m, 2 H) 7.56 (s, 9 H) 8.33 - 8.50 (m, 2 H) 8.91 - 9.12 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 468 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 466 ([M-H]-).
製造例５　メチル　４－［（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）カルバモイル］ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（９４０ｍｇ）、クロロモノメチルテレフタラート（１．７５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ）、及びベンゼン（５ｍＬ）の混合物を室温で２３時間攪拌した。減圧下ベンゼンを留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、クロロホルム溶液を水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（８ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。減圧下テトラヒドロフランを留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル＝２０：１）で精製し得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物（１．０９ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.93 (s, 3 H) 7.15 (s, 1 H) 7.26 (s, 0 H) 7.34 - 7.86 (m, 10 H) 8.02 - 8.14 (m, 2 H) 8.21 - 8.34 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 398 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 396 ([M-H]-).
製造例６　Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－ホルミルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル)ベンズアミド（３８ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（９０ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに二酸化マンガン（２０ｍｇ）を追加し、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１～３：１）で精製し、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.15 (s, 1 H) 7.60 (s, 9 H) 7.73 - 7.81 (m, 2 H) 7.89 - 7.94 (m, 2 H) 8.32 - 8.39 (m, 2 H) 10.08 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 368 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 366 ([M-H]-).
　同様にして以下の化合物を合成した。
４－ホルミル－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.88 (s, 3 H) 6.93 (dd, J=8.25, 2.29 Hz, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.17 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 10.06 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 398 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 396 ([M-H]-).
製造例７　Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（３－オキソプロピル）ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（１）Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－ヨードベンズアミド（３４９ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの混合物に、（１，３－ジオキソラン－２－イルエチル）亜鉛 ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．５ｍＬ）を加え、６５度で１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、４－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エチル］－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド（３１２ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 2.73 - 2.84 (m, 2 H) 3.81 - 4.06 (m, 4 H) 4.87 - 4.93 (m, 1 H) 6.84 - 7.74 (m, 13 H) 8.08 - 8.18 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 440 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 438 ([M-H]-).
（２）４－［２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）エチル］－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド（２８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、６５℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２５６ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.80 (t, J=7.11 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=7.11 Hz, 2 H) 7.01 - 7.85 (m, 13 H) 8.02 - 8.21 (m, 2 H) 9.83 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 418 ([M+Na]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－（３－オキソプロピル）ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.75 - 2.83 (m, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.28 - 7.80 (m, 11 H) 8.01 - 8.17 (m, 1 H) 9.80 - 9.83 (m, 1 H)
(ESI neg.) m/z : 424 ([M-H]-)
製造例８　Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－（２－オキソエチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（１）(メトキシメチル)(トリフェニル)ホスホニウムクロリド（１．５５ｇ）、のテトラヒドロフラン（３．７５ｍＬ）懸濁液に氷冷下、ブチルリチウム（２．７７Ｍヘキサン溶液、１．６３ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。４－ホルミル－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド（３００ｍｇ）を加え、室温まで昇温し、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：４～１：１）で精製し４－［２－メトキシエテニル］－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド（２８８ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 426 ([M+H]+)
（２）４－［２－メトキシエテニル］－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド（２８８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）溶液に、１Ｎ塩酸を加え、６５℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、表題化合物（３５９ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.70 - 3.78 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 6.79 - 8.28 (m, 15 H) 9.75 (s, 1 H)
製造例９　6-(1-ヒドロキシエチル)-N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
6-ホルミル-N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミド（３１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、－７８℃で、メチルマグネシウムクロリド（３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．７９ｍＬ）を加え、同温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、表題化合物（４４４ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.17 - 4.28 (m, 1 H) 4.89 - 4.98 (m, 1 H) 6.89 - 7.20 (m, 4 H) 7.27 - 7.81 (m, 7 H) 8.40 - 8.46 (m, 1 H) 9.32 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 415 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 413 ([M-H]-).
製造例１０　N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
tert-ブチル 5-{[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]カルバモイル}-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラート（３２ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸／メタノール（１．５ｍＬ）を加えて、２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) d ppm 3.84 - 3.90 (m, 3 H) 4.63 - 4.72 (m, 4 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 7.33 - 7.71 (m, 10 H) 7.88 - 7.98 (m, 2 H) 8.07 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 411 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 409 ([M-H]-).
製造例１１　4-ホルミル-N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
4-シアノ-N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミド（７．４ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、―４０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液）を加え、同温で３０分間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）と１Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、さらに(＋)-酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（大過剰）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ゲル、クロロホルム／酢酸エチル＝４０：１～２０：１）で精製し、表題化合物（５．１２ｇｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.18 (s, 1 H) 7.36 - 7.79 (m, 13 H) 8.15 - 8.21 (m, 1 H) 10.01 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 386 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 384 ([M-H]-).
同様にして以下の化合物を合成した。
4-ブチル-2-フルオロ-N-[4-(3-ホルミルフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.81 - 0.91 (m, 3 H) 1.20 - 1.32 (m, 2 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 7.18 - 8.15 (m, 15 H) 10.47 - 10.59 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 424 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 422 ([M-H]-).
実施例１　Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビフェニル－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（１００ｍｇ）、４－ビフェニルカルボニルクロリド（１１０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）及びベンゼン（５ｍＬ）の混合物を室温で、８時間攪拌し、４－ビフェニルカルボニルクロリド（５０ｍｇ）を加え、さらに１０．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル溶液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、溶液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、１Ｍテトラブチルアンモニウムクロリド　テトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ゲル、クロロホルム／酢酸エチル＝２０：１～１５：１）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
実施例２　４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イルメチル）－Ｎ－［１－（２－メトキシフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
４－（クロロメチル）－Ｎ－［１－（２－メトキシフェニル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド（１２５ｍｇ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１２０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ）、及びクロロホルム（２ｍＬ）の混合物をシールドチューブを用いて、６０度で４８時間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ゲル、クロロホルム／メタノール＝４０：１）及び（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
実施例３　Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－［（４－フェニルピペリジン－１－イル）メチル］ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
４－（クロロメチル）－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド（７８ｍｇ）、４－フェニルピペリジン（６４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ）、及びクロロホルム（５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－［（４－フェニルピペリジン－１－イル）メチル］ベンズアミド（７１ｍｇ）を得た。このＮ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－［（４－フェニルピペリジン－１－イル）メチル］ベンズアミド（５６ｍｇ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル（０．１ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、表題化合物（５６ｍｇ）を得た。
実施例４　４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イルメチル）－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド及びＮ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－［（４－オキソピペリジン－１－イル）メチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（１）４－（クロロメチル）－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド（３８８ｍｇ）、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２８６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ），及びメタノール（６ｍＬ）の混合物を室温で１４時間攪拌後、シールドチューブに移し、１００度で３時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２～１：３）で精製し、表題化合物４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イルメチル）－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド（４７０ｍｇ）を得た。
（２）４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イルメチル）－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド（１００ｍｇ）、６Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物をシールドチューブで１００度で、４時間攪拌した。放冷後、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－［（４－オキソピペリジン－１－イル）メチル］ベンズアミド（６２ｍｇ）を得た。
実施例５　Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－（エトキシメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
５－（クロロメチル）－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（１１７ｍｇ）、１０％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（１ｍＬ）、及びエタノール（１ｍＬ）の混合物を８０度で攪拌した。放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製し、表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
実施例６　４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－ヨードベンズアミド（１６０ｍｇ）、Ｎ－ベンジルピペラジン（１２０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２０ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（６６ｍｇ）、及びトルエン（２ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
実施例７　Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（フェニルエチニル）ベンズアミド及びＮ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（２－フェニルエチル）ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（１）Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－ヨードベンズアミド（４６５ｍｇ）、エチニルベンゼン（１５３ｍｇ）、トリエチルアミン（１５２ｍｇ）、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（３５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８ｍｇ）、及びテトロヒドロフラン（４ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、よう化銅（Ｉ）（３ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（フェニルエチニル）ベンズアミド（３２４ｍｇ）を得た。
（２）Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（フェニルエチニル）ベンズアミド（２２０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に１０％パラジウム－炭素（５３．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し表題化合物Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（２－フェニルエチル）ベンズアミド（２２５ｍｇ）を得た。
実施例８　４－［４－（３－クロロベンジル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－ピペラジン－１－イルベンズアミド（２９３ｍｇ）、３－クロロベンジルブロミド（２０５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）、及びクロロホルム（１０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、クロロホルム溶液を水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝３０：１）及び（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製し表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
実施例９　４－ブチル－Ｎ－［４－（３－ヒドロキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
４－ブチル－Ｎ－［４－（３－メトキシフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ベンズアミド（９００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（３７μｌ）を－７８℃で加え得た。ドライアイス－アセトン浴を取り除いた後、反応液を３０分間攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０：１～３０：１）で精製し表題化合物（６５０ｍｇ）を得た。
実施例１０　４－［（ベンジルアミノ）メチル］－Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－ホルミルベンズアミド（１８４ｍｇ）、ベンジルアミン（１０１ｍｇ）、酢酸（３３ｍｇ）、及びクロロホルム（３ｍＬ）の混合物を室温で３０分攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５９ｍｇ）を加え、室温で２５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。水槽をクロロホルムで抽出し、合わせたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
実施例１１　 Ｎ－（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（１）６－［（１，４－ジフェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）カルバモイル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（２．００ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．８０ｇ）を数回に分けて加えた。添加後、２時間室温で攪拌した。水を反応液に加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（１．０１ｇ）を得た。
実施例１２　4-アセチル-N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-アミン（５００ｍｇ）のアセトニトリル（９．５ｍL）懸濁液に、４－アセチル安息香酸（３７０ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（１．０７ｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１：９９～５：９５）で精製し、表題化合物（２８７ｍｇ）を得た。
実施例１３　6-アセチル-N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
6-(1-ヒドロキシエチル)-N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミド（４４４ｍｇ）のクロロホルム（８ｍL）溶液に、二酸化マンガン（９１６ｍｇ）を加え1時間攪拌し、さらに二酸化マンガン（４５８ｍｇ）を加え１時間攪拌した。反応液中の固体をセライト（登録商標）を用いてろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にジエチルエーテル加え固化し、表題化合物（２５２ｍｇ）を得た。
実施例１４
2-ペンチル-N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキサミド（２６ｍｇ）のクロロホルム（１．５ｍL）溶液に、ペンタナール（９．３μL）と酢酸（１７μL）を加え室温で３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：４～３：１）で精製し、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例１５
4-シアノ-2-フルオロ-N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
4-ブロモ-2-フルオロ-N-[4-(3-メトキシフェニル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミド（１．６ｇ）、ジシアノ亜鉛（２３９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（３１７ｍｇ）、およびジメチルホルムアミド（１１．２ｍL）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で６時間攪拌した。さらに反応液に（２３９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（３１７ｍｇ）、を加え、１００℃で８時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライト（登録商標）を用いてろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で酢酸エチル層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２～１：４～クロロホルム／メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（２７６ｍｇ）を得た。
　実施例１から１５で示した化合物及び、同様の方法で合成した化合物の構造及び機器データを表１－１から表７－３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
　化合物２６１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　実施例２と同様の方法を用いて、化合物２６１を合成した。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.89 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 1.21 - 1.35 (m, 4 H) 1.45 - 1.53 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.29 - 2.36 (m, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.87 - 6.92 (m, 1 H) 7.02 - 7.23 (m, 3 H) 7.27 - 7.48 (m, 6 H) 7.67 - 7.85 (m, 1 H) 7.95 - 8.18 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 501 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 499 ([M-H]-).
　化合物７，５４，５５は実施例３に記載の通り、塩酸塩を形成している。
試験例に用いた試薬の略語を以下に示す。
Ｆｌｕｏ4-ＡＭ：１－［２－アミノ－５－（２，７－ジフルオロ－６‐ヒドロキシ－３－オキソ－９－キサンテニル）フェノキシ］－２－（２－アミノ－５－メチルフェノキシ）エタン－Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´－四酢酸、ペンタアセトキシメチルエステル
（試験例）代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５活性促進作用評価
試験には、ラット代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５を安定発現したＣＨＯ細胞を用いた。細胞の培養には１０％透析牛胎児血清、０．３ｍＭプロリン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ　コハク酸、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ　Ｌ－グルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地を用いた。
ラットｍＧｌｕＲ５を安定発現したＣＨＯ細胞は９６穴プレートに３×１０4個／穴密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター内にて一晩培養した。
翌日に培地を除去し、０．５μＭ　Ｆｌｕｏ４－ＡＭおよび０．０４％　Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含む評価用緩衝液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１．８ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭ　プロベネシドおよび０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ溶液、ｐＨ７．４）を１穴あたり１００μＬ添加して３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター内で１時間培養した。その後緩衝液を除去し、新たにそれぞれの濃度の被検物質および０．２５ｍｇ／ｍＬアマランスを含む評価用緩衝液を１穴あたり１５０μｌ添加して３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター内にて３０分培養した。最終濃度が７００ｎＭとなるようにグルタミン酸を添加し、誘起された細胞内カルシウム濃度の一過性変化をＦＤＳＳにより励起波長４８８ｎｍ、蛍光波長５３０ｎｍで１８０秒間モニターした。
被検物質１０-10～１０-5Ｍ濃度存在下でのカルシウム濃度の上昇曲線より、ラット代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５促進活性（ＥＣ50値）を算出した。
本発明化合物中、化合物１０５、１０７、１０８、１１７、１８０、２３６、２４８については上記試験を行っておらず、化合物４、２６、２９、３０、５１、７９、１２８、１５９、１６６、１７３、１７４、１９６、１９９、２１８、２４１、２５７のＥＣ50値は１μM以上であり、その他の化合物のＥＣ50値は１μMより小さかった。なお、ＥＣ50値の具体値を表８に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
本発明化合物は、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５活性促進作用を有し、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５に関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、脅迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）うつ病、ＡＤＨＤ（注意欠陥／多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患の予防・治療薬として利用できる。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　［式（Ｉ）中、Ａｒ1及びＡｒ2は、同一又は異なって、フェニル基（ここで、該フェニル基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ジＣ1-10アルキルアミノＣ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）、又は含窒素６員ヘテロアリール基を示し、
    　環Ａはベンゼン環、又は５～１０員ヘテロ環（ここで、該ベンゼン環及び５～１０員ヘテロ環は１～４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
    　Ｒ1は水素原子、シアノ基、Ｃ1-10アルキル基（ここで、該Ｃ1-10アルキル基はオキソ基で置換されてもよい。）、ヒドロキシＣ1-10アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基、フェニルＣ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、フェニル基、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）、式（ｖｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ｛式中、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、又はＮ－Ｃ1-6アルキル，Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基を示し、あるいは一緒になってＣ2-3アルキレン基を形成してもよく、あるいは同一炭素に結合したＲ2及びＲ3が、共に結合してオキソ基又はＣ2-6アルキレンジオキシ基を形成してもよく（但し、Ｒ2及びＲ3が共に水素原子である場合を除く。）、ｎは０～６の整数を示し、Ｒ4はＣ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基（ここで、該フェニルＣ1-6アルキル基は、ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）、又はピリジルＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ5は水素原子、又はヒドロキシＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基（ここで、該Ｃ1-10アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、フェニル基又はフリル基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基（ここで、該ピロリジニル基及びピペリジニル基はフェニルＣ1-6アルキル基（ここで、該フェニルＣ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、及びシアノ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）で置換されてもよい。）を示す（但し、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子、Ｒ6及びＲ7が共にＣ1-10アルキル基、Ｒ6及びＲ7の一方が水素原子でもう一方がＣ1-10アルキル基である場合を除く。）。｝、又は式（ｖｉｉ）
    －（ＣＲ10Ｒ11）m－Ｒ8　（ｖｉｉ）
    ｛式中、Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ8はＣ1-6アルコキシ基（ここで、該Ｃ1-6アルコキシ基はピペリジニル基又はピペリジノ基で置換されていてもよい。）、アミノ基、モノＣ1-10アルキルアミノ基、ジＣ1-10アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基（ここで、該ピロリジニル基、ピペリジニル基及びピペリジノ基は、Ｃ1-6アルカノイル基、水酸基、及びフェニル基（ここで、該フェニル基はＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基及びシアノ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい。）、ピペラジニル基（ここで、該ピペラジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、アザシクロノナニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、Ｓ，Ｓ－ジオキソチオモルホリニル基、又は含窒素５員ヘテロアリール基（ここで、該含窒素５員ヘテロアリール基は１～３個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）を示し、ｍは０～６の整数を示す。｝を示す。］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. 　前記式（Ｉ）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なって、フェニル基（ここで、該フェニル基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ジＣ1-10アルキルアミノＣ1-6アルキル基及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）又はピリジル基であり、
    　環Ａがベンゼン環、イソインドリン環、又は含窒素５又は６員ヘテロアリール環（ここで、該ベンゼン環及び含窒素５又は６員ヘテロアリール環は１～４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. 　前記式（Ｉ）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なって、フェニル基（ここで、該フェニル基はハロゲン原子、水酸基及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）又はピリジル基であり、
    　環Ａがベンゼン環、又は含窒素６員ヘテロアリール環（ここで、該ベンゼン環及び含窒素６員ヘテロアリール環は１～４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
    　Ｒ1が水素原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、フェニルＣ1-6アルキル基、フェニルＣ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、フェニル基、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）、式（ｖｉ）｛式（ｉ）及び式（ｉｉｉ）中、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、又はＮ－Ｃ1-6アルキル，Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基であり、あるいは同一炭素に結合したＲ2及びＲ3が、共に結合してオキソ基又はＣ2-6アルキレンジオキシ基を形成してもよく（但し、Ｒ2及びＲ3が共に水素原子である場合を除く。）、式（ｖｉ）中、Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基（ここで、該Ｃ1-10アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、フェニル基又はフリル基で置換されてもよい。）、Ｃ3-6シクロアルキル基、ピロリジニル基（ここで、該ピロリジニル基はフェニルＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）又はピペリジニル基（ここで、該ピペリジニル基はフェニルＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）である（但し、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子、Ｒ6及びＲ7が共にＣ1-10アルキル基、Ｒ6及びＲ7の一方が水素原子でもう一方がＣ1-10アルキル基である場合を除く。）。｝、又は式（ｖｉｉ）｛式（ｖｉｉ）中、Ｒ10及びＲ11は、共に水素原子であり、Ｒ8がＣ1-6アルコキシ基（ここで、該Ｃ1-6アルコキシ基はピペリジニル基又はピペリジノ基で置換されていてもよい。）、アミノ基、モノＣ1-10アルキルアミノ基、ジＣ1-10アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基（ここで、該ピロリジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペリジニル基、ピペリジノ基（ここで、該ピペリジニル基及びピペリジノ基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペラジニル基（ここで、該ピペラジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）アザシクロノナニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、又はＳ，Ｓ－ジオキソチオモルホリニル基である。｝である請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. 前記式（Ｉ）において、Ｒ1がフェニルＣ2-6アルキニル基、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）、式（ｖｉ）又は式（ｖｉｉ）｛式（ｖｉｉ）中、Ｒ8がＣ1-6アルコキシ基（ここで、該Ｃ1-6アルコキシ基はピペリジニル基又はピペリジノ基で置換されていてもよい。）、アミノ基、モノＣ1-10アルキルアミノ基、ジＣ1-10アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基（ここで、該ピロリジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペリジニル基、ピペリジノ基（ここで、該ピペリジニル基及びピペリジノ基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペラジニル基（ここで、該ピペラジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）アザシクロノナニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、又はＳ，Ｓ－ジオキソチオモルホリニル基であり、ｍが１～６の整数である。｝である請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. 前記式（Ｉ）において、Ａｒ1がフェニル基（ここで、該フェニル基はハロゲン原子、水酸基及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）であり、環Ａがベンゼン環、又はピリジル環（ここで、該ベンゼン環及びピリジル環は１～４個のハロゲン原子で置換されてもよい。）である請求項３又は４に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. 前記式（Ｉ）において、Ｒ1がパラ位に結合している請求項３～５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. 前記式（Ｉ）において、Ａｒ1がフェニル基（ここで、該フェニル基はハロゲン原子、水酸基及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されてもよい。）であり、Ｒ1が式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）、式（ｖｉ）｛式（ｉ）及び式（ｉｉｉ）中、Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、又はＮ－Ｃ1-6アルキル，Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ基であり（但し、Ｒ2及びＲ3が共に水素原子である場合を除く。）、式（ｖｉ）中、Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル基（ここで、該Ｃ1-10アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、フェニル基又はフリル基で置換されてもよい。）、又はＣ3-9シクロアルキル基である（但し、Ｒ6及びＲ7が共に水素原子、Ｒ6及びＲ7が共にＣ1-10アルキル基、Ｒ6及びＲ7の一方が水素原子でもう一方がＣ1-10アルキル基である場合を除く。）。｝、又は式（ｖｉｉ）｛式中、Ｒ8がＣ1-6アルコキシ基、ジＣ1-10アルキルアミノ基、ピロリジニル基（ここで、該ピロリジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペリジニル基、ピペリジノ基（ここで、該ピペリジニル基及びピペリジノ基はフェニル基で置換されてもよい。）、ピペラジニル基（ここで、該ピペラジニル基はフェニル基で置換されてもよい。）、アザシクロノナニル基、モルホリニル基、モルホリノ基又はチオモルホリニル基であり、ｍが１～６の整数である。｝である請求項３～６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. 請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  9. グループＩ代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ５）の活性促進剤である請求項８に記載の医薬。
  10. 請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤＨＤ（注意欠陥/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬。
PCT/JP2009/052040 2008-02-06 2009-02-06 アミノイミダゾール誘導体 WO2009099177A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008027085 2008-02-06
JP2008-027085 2008-02-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009099177A1 true WO2009099177A1 (ja) 2009-08-13

Family

ID=40952249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/052040 WO2009099177A1 (ja) 2008-02-06 2009-02-06 アミノイミダゾール誘導体

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2009099177A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8772301B2 (en) 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
WO2020009403A1 (ko) * 2018-07-02 2020-01-09 한국기초과학지원연구원 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2021501794A (ja) * 2017-11-06 2021-01-21 エースロット, インコーポレイテッドAcelot, Inc. Ａβ４２オリゴマー形成に関連する疾患の治療のための小分子薬剤、及び関連する方法
JP2021528387A (ja) * 2018-06-13 2021-10-21 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのその使用
WO2022076764A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Aminoimidazole fpr2 agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030128A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2006123249A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Addex Pharma Sa Novel oxadiazole derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2007087135A2 (en) * 2006-01-17 2007-08-02 Astrazeneca Ab PIPERAZINES AND PIPERIDINES AS mGluR5 POTENTIATORS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030128A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2006123249A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Addex Pharma Sa Novel oxadiazole derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2007087135A2 (en) * 2006-01-17 2007-08-02 Astrazeneca Ab PIPERAZINES AND PIPERIDINES AS mGluR5 POTENTIATORS

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN Y. ET AL.: "Interaction of Novel Positive Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate Receptor 5 with the Negative Allosteric Antagonist Site Is Required for Potentiation of Receptor Responses", MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 71, no. 5, 2007, pages 1389 - 1398 *
KINNEY G. G. ET AL.: "A Novel Selective Positive Allosteric Modulator of Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5 Has in Vivo Activity and Antipsychotic-Like Effects in Rat Behavioral Models", THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 313, no. 1, 2005, pages 199 - 206 *
KNOFLACH F. ET AL.: "Positive allosteric modulators of metabotropic glutamate 1 receptor: Characterization, mechanism of action, and binding site", THE PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 98, no. 23, 2001, pages 13402 - 13407 *
O'BRIEN J. A. ET AL.: "A Novel Selective Allosteric Modulator Potentiates the Activity of Native Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5 in Rat Forebrain", THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 309, no. 2, 2004, pages 568 - 577 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8772301B2 (en) 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
US10077243B2 (en) 2009-12-18 2018-09-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
JP2021501794A (ja) * 2017-11-06 2021-01-21 エースロット, インコーポレイテッドAcelot, Inc. Ａβ４２オリゴマー形成に関連する疾患の治療のための小分子薬剤、及び関連する方法
JP2021528387A (ja) * 2018-06-13 2021-10-21 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのその使用
JP7371029B2 (ja) 2018-06-13 2023-10-30 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのその使用
WO2020009403A1 (ko) * 2018-07-02 2020-01-09 한국기초과학지원연구원 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022076764A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Aminoimidazole fpr2 agonists

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009300607C1 (en) 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative
AU2009247262B2 (en) Amide compound
JP5221453B2 (ja) イミダゾール誘導体
RU2668550C2 (ru) Новое производное амина или его соль
JP5992615B2 (ja) 抗癌剤であるシクロプロパンカルボキサミドで置換された芳香族化合物
CA2993312A1 (en) 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
JP2022503942A (ja) イソインドリン化合物、その調製方法、医薬組成物および使用
WO2013100027A1 (ja) 複素環化合物
JPWO2004110986A1 (ja) ベンズアミド誘導体又はその塩
WO2016021742A1 (en) Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists
WO2013129622A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
JPWO2008059854A1 (ja) ピペリジン誘導体またはその塩
CA2961033A1 (en) Heterocyclic compound
AU2006327320A1 (en) Novel benzimidazole derivatives as vanilloid receptor 1 (VRL) inhibitors
JPWO2013005755A1 (ja) メチルピペリジン誘導体
JPWO2012036278A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
JP2010523530A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤として有益な［２，６］ナフチリジン
JP2017100950A (ja) オキソ複素環誘導体
WO2009099177A1 (ja) アミノイミダゾール誘導体
JP5369721B2 (ja) ピリドピリミジン−４−オン誘導体
WO2010057418A1 (zh) 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EA026062B1 (ru) Производные пиразолкарбоксамида в качестве модуляторов рецепторов следовых аминов (taar) для применения при лечении различных расстройств, таких как депрессия, диабет и болезнь паркинсона
JP6127056B2 (ja) スルホンアミド化合物
JP2009523747A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09707717

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09707717

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP