JP2012036197A - アトルバスタチンの塩形態 - Google Patents

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Abstract

【課題】アトルバスタチンナトリウムまたはその水和物の結晶の提供。
【解決手段】Ｘ線粉末回析パターンおよび固体ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の新規な塩形態、ならびに、それらの製造方法および医薬組成物。この塩形態は高脂血症、高コレステロール血症、骨粗しょう症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病の治療剤として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬として有用で、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸という化学名で知られているアトルバスタチンの新規な塩形態、それらの製造および分離方法、それらの化合物および製薬的に受容可能な担体を含む医薬組成物、ならびに、そうした組成物を、高脂血症、高コレステロール血症、良性前立腺過形成、骨粗しょう症、およびアルツハイマー病に罹患した、ヒト患者を含む、患者の治療のために使用する方法に関する。
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（HMG−CoA）からメバロネートへの変換は、コレステロール生合成経路の初期における律速段階である。この段階は酵素であるHMG−CoAレダクターゼにより触媒される。スタチン類はHMG−CoAレダクターゼがこの変換反応を触媒することを阻害する。したがって、スタチン類はまとめて強力な脂質降下剤である。
アトルバスタチンは、現在、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物という化学名および以下の式を有するリピトール(R)として販売されている：
Figure 2012036197
一般名は、USAN（米国で採用される名称）によればアトルバスタチンカルシウムであり、そしてINN（国際一般的名称）によればアトルバスタチンである。USANの確立された指
針では塩は名称に含まれるが、INNの指針では塩は名称に含まれない。
アトルバスタチンカルシウムはHMG−CoAレダクターゼの選択的、競合阻害剤である。したがって、アトルバスタチンカルシウムは強力な脂質降下化合物であり、それにより、脂質降下剤および／またはコレステロール降下剤として、ならびに骨粗しょう症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病の治療において有用である。
アトルバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウムの製剤、ならびにアトルバスタチンカルシウムを製造するための方法および主要な中間体を開示する多くの特許が発
行されている。それには、米国特許番号4,681,893; 5,273,995; 5,003,080; 5,097,045;
5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793;
5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690;
5,489,691; 5,510,488; 5,686,104; 5,998,633; 6,087,511; 6,126,971; 6,433,213; および6,476,235が含まれ、これらは参照により本願に組み入れられる。
アトルバスタチンカルシウムは、結晶形、液晶形、非晶形および無定形で存在できる。
アトルバスタチンカルシウムの結晶形は米国特許番号5,969,156;
6,121,461;および6,605,729で開示され、これらは参照により本願に組み入れられる。
さらに多くの国際特許公開公報がアトルバスタチンカルシウムの結晶形、および無定形のアトルバスタチンカルシウムの製造方法を開示している。それには、WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO
02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274;
WO 02/059087; WO 02/072073; WO 02/083637; WO 02/083638; およびWO 02/089788が含まれる。
アトルバスタチンはそのカルシウム塩、すなわち［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として製造される。このカルシウム塩は、それによってアトルバスタチンを、経口投与のための、例えば錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤（lozenges）、粉剤、等において都合よく製剤化できるので、望ましい。
米国特許5,273,995は、アトルバスタチンの、モノ−ナトリウム塩、モノ−カリウム塩
、ヘミ−カルシウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ヘミ−マグネシウム塩、ヘミ−亜鉛塩、および１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（Ｎ−メチルグルカミン）塩を開示している。
また、米国特許5,273,995で開示された、アトルバスタチンの遊離酸はそれらのアトル
バスタチンの塩を製造するために使用できる。
さらに、米国特許6,583,295B1は、一連のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤のアミン塩を開
示しており、それらはHMG−CoAレダクターゼの分離および／または精製の方法で使用できる。アトルバスタチンの第三級ブチルアミンおよびジシクロヘキシルアミン塩が開示されている。
我々は今回、意外にも驚くべきことに、所望の特性を有する、アンモニウム、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、ジベンジルアミン、ジエチルアミン、Ｌ−リシン、モ
ルフォリン、オールアミン（olamine）、ピペラジンおよび２−アミノ−２−メチルプロ
パン−１−オールの塩を含む、新規なアトルバスタチンの塩形態を発見した。我々はさらに、意外にも驚くべきことに、所望の特性を有する、エルブミン（erbumine）およびナトリウムとの塩を含むアトルバスタチンの新規な結晶形を発見した。それにより、これらの塩形態は製薬的に受容可能であり、そして医薬製剤を製造するために使用できる。したがって、本発明は、純粋で良好な安定性を有し、そして、従来のアトルバスタチンの塩形態に比べて有利な製剤化特性を有するアトルバスタチンの塩基性塩を提供する。
したがって、本発明の第１の局面は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した30％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、アトルバスタチンアンモニウムおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第２の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した８％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、フォームＡのアトルバスタチンベネタミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第３の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率（ppm）で表した以下の固体13C核磁気共鳴（SSNMR）スペクトルにより特徴付けられる、フォームＡのアトルバスタチン
ベネタミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
Figure 2012036197
第４の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体19Ｆ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、フォームＡのアトルバスタチンベネタミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第５の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した６％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、フォームＢのアトルバスタチンベネタミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第６の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体13C核磁気
共鳴スペクトルにより特徴付けられる、フォームＢのアトルバスタチンベネタミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第７の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体19Ｆ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、フォームＢのアトルバスタチンベネタミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第８の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した 12％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、フォームＡのアトルバスタチンベンザチンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第９の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した９％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、フォームＢのアトルバスタチンベンザチンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第１０の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した13％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、フォームＣのアトルバスタチンベンザチンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第１１の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した８％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、アトルバスタチンジベンジルアミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第１２の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体13C核磁
気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、アトルバスタチンジベンジルアミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第１３の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体19Ｆ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、アトルバスタチンジベンジルアミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第１４の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した20％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、フォームＡのアトルバスタチンジエチルアミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第１５の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した８％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、フォームＢのアトルバスタチンジエチルアミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第１６の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した６％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、アトルバスタチンエルブミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第１７の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体13C核磁
気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、アトルバスタチンエルブミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第１８の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体19Ｆ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、アトルバスタチンエルブミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第１９の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した40％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、アトルバスタチンＬ−リシンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第２０の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した９％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、アトルバスタチンモルホリンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
Figure 2012036197
第２１の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体13C核磁
気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、アトルバスタチンモルホリンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第２２の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体19Ｆ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、アトルバスタチンモルホリンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第２３の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した15％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、アトルバスタチンオールアミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第２４の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体13C核磁
気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、アトルバスタチンオールアミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
Figure 2012036197
第２５の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体19Ｆ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、アトルバスタチンオールアミンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第２６の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した20％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、アトルバスタチンピペラジンおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第２７の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定し た25％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、アトルバスタチンナトリウムおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第２８の局面において、本発明は、CuKα放射を用いたブルッカーD5000回折計で測定した20％超の相対強度と２θにより表した以下のＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、アトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
第２９の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体13C核磁
気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、アトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
Figure 2012036197
第３０の局面において、本発明は、化学シフトを百万分率で表した以下の固体19Ｆ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられる、アトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールおよびその水和物を対象にする：
Figure 2012036197
HMG−CoAレダクターゼの阻害剤として、アトルバスタチンの新規な塩形態は、脂質降下剤およびコレステロール降下剤として、ならびに骨粗しょう症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病の治療において有用である。
さらに本発明のさらなる実施態様は、上記の治療方法において単位投与剤形としてアトルバスタチン塩の有効量を投与するための医薬組成物である。最後に、本発明はアトルバスタチンの塩形態の製造方法を対象にする。
本発明は、添付された図１〜３０に関する後出の非限定的な実施例によりさらに記載され、簡単な説明は以下に示す。
アトルバスタチンの新規な塩形態は、それらのＸ線粉末回析パターンおよび／または固形核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けることができる。
粉末Ｘ線回析
アトルバスタチン塩はその粉末Ｘ線回析パターンによって特徴付けられた。したがって、このＸ線回析パターンは、銅放射線（波長１：1.54056）を用いたブルッカーD5000回折計上で行った。管電圧およびアンペア数はそれぞれ40kVおよび50mAに設定した。ビームの開き（divergence）および散乱スリットは１mmに、そして受入スリットは0.6mmに設定し
た。回析された放射線はKevex PSI検出器で検出された。3.0から40 °２θまで2.4°／分
（１秒／0.04°ステップ）での１シータ（１θ）−２シータ（２θ）連続スキャンを用
いた。アルミナ標準を機器の配置構造をチェックするために解析した。データを収集し、そしてブルッカーアクシスソフトウエア第7.0版を用いて解析した。試料は石英容器の中
に入れて調製した。ブルッカー機器はジーメンスから購入し、したがってブルッカーD5000機器は実質的にジーメンスD5000と同じであることを注目すべきである。
以下の表には、アトルバスタチン塩およびその水和物の２θおよび線強度（intensities of lines）を列記している。さらに、アトルバスタチン塩およびその水和物の個別の２θピークを列記している表もある。アトルバスタチン塩およびその水和物の２またはそれ以上の結晶形が存在する場合は、それぞれの形態が同定できそして他の結晶形からは、単一Ｘ線回析線、線の組み合わせ、または他の形態のＸ線粉末回析とは異なったパターンのいずれかにより識別できる。
表１には、アトルバスタチンアンモニウムおよびその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞30％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
表２はアトルバスタチンアンモニウムおよびその水和物の個別のピークを列記している：
Figure 2012036197
表３はアトルバスタチンベネタミンのフォームＡおよびＢならびにその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞８％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
表４はアトルバスタチンベネタミンのフォームＡおよびＢならびにその水和物について、個別の２θピークを列記している。
Figure 2012036197
表５はアトルバスタチンベンザチンのフォームＡ、ＢおよびＣならびにその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞９％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
表６はアトルバスタチンベンザチンのフォームＡ、ＢおよびＣならびにその水和物の個別の２θピークを列記する。
Figure 2012036197
表７はアトルバスタチンジベンジルアミンおよびその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞８％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
Figure 2012036197
表８はアトルバスタチンジベンジルアミンおよびその水和物の個別の２θピークを列記する：
Figure 2012036197
表９はアトルバスタチンジエチルアミンのフォームＡおよびＢならびにその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞８％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
表１０はアトルバスタチンジエチルアミンのフォームＡおよびＢならびにその水和物について、個別の２θピークを列記している。
Figure 2012036197
表１１はアトルバスタチンエルブミンおよびその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞６％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
表１２はアトルバスタチンエルブミンおよびその水和物の個別の２θピークを列記する。
Figure 2012036197
表１３はアトルバスタチンＬ−リシンおよびその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞40％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
表１４はアトルバスタチンジＬ−リシンおよびその水和物の個別の２θピークを列記する：
Figure 2012036197
表１５はアトルバスタチンモルホリンおよびその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞９％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
Figure 2012036197
表１６はアトルバスタチンモルホリンおよびその水和物について、個別の２θピークを列記している。
Figure 2012036197
表１７はアトルバスタチンオールアミンおよびその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞15％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
表１８はアトルバスタチンオールアミンおよびその水和物の個別の２θピークを列記する。
Figure 2012036197
表１９はアトルバスタチンピペラジンおよびその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞20％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
表２０はアトルバスタチンピペラジンおよびその水和物の個別の２θピークを列記する。
Figure 2012036197
表２１はアトルバスタチンナトリウムおよびその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞25％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
表２２はアトルバスタチンナトリウムおよびその水和物の個別の２θピークを列記する。
Figure 2012036197
表２３はアトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールおよびその水和物について、２θおよび試料中で相対強度が＞20％である全ての線の相対強度を列記している：
Figure 2012036197
表２４はアトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールおよびその水和物の個別のピークを列記する。
Figure 2012036197
固体核磁気共鳴
アトルバスタチンの新規な塩形態はまたそれらの固体核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けることができる。したがって、アトルバスタチンの塩形態の固体核磁気共鳴スペクトルは、ブルッカー・バイオスピン・アバンスDSX 500 MHz NMR分光計上で行なわれた。
19 F
SSNMR
分析する試料それぞれについて、試料を約15mg、2.5mm ZrOスピンナー（spinner）中に密封した。１次元19Fスペクトルを、295Ｋおよび周囲圧力で、広口径のブルッカー・バイオスピン・アバンスDSX 500 MHz NMR分光計中に位置している、ブルッカーバイオスピン2.5mm
BL交差分極化マジック角回転（CPMAS）プローブ上に収集した。試料をマジック角に置き、そしてプロトン由来の交差分極化なしで、2.5mmスピンナーの最大指定回転速度に
対応する35.0kHzで回転させた。速い回転速度は回転の側波帯の強度を最小化にし、そし
てプロトンからの19Fシグナルのほぼ完全な脱共役を与えた。スキャン数は、十分なシン
グル／ノイズ（S/N）を得るために、各試料について個別に調節した。典型的には、１５
０回のスキャンが得られた。19F捕捉の前に、19F
緩和時間を反転回復技術により測定し
た。各試料のリサイクル遅延を次に、定量的なスペクトルの獲得を確実にするように、試料中の最長の19F 緩和時間の５倍に調節した。フッ素プローブのバックグラウンドを19F
シグナルの予備飽和化（presaturating）の後で各交互スキャンにおいて差し引いた。こ
のスペクトルは外部試料のトリフルオロ酢酸（水で50％ V/Vに希釈した）を用いて、その共鳴を−76.54ppmに設定して、参照した。
13 C
SSNMR
分析する試料それぞれについて、試料を約80mg、４mm ZrOスピンナー中に密封した。１次元13Cスペクトルを、周囲圧力で、広口径のブルッカー・バイオスピン・アバンスDSX 500
MHz NMR分光計中に位置している、ブルッカー４mm BL CPMASプローブ上に、295 Kで1H−13C CPMASを用いて収集した。試料を７mmスピンナーの最大指定回転速度に対応する15.0kHzで回転させた。速い回転速度は回転の側波帯の強度を最小化にした。シグナル感度を最適化するために、交差分極化接触時間を1.5msに調節し、そしてプロトン脱共役出力を100kHzに設定した。スキャン数は、十分なS/Nを得るために、各試料について個別に調節した。典型的には、１９００回のスキャンが５秒のリサイクル遅延を伴って得られた。このスペクトルは外部試料のアダマンタンを用いて、その高磁場共鳴を29.5ppmに設定して、
参照した。
表２５および表２５ａは、アトルバスタチンベネタミンのフォームＡおよびフォームＢならびにその水和物の13C NMR化学シフトを列記している：
Figure 2012036197
Figure 2012036197
Figure 2012036197
表２６は、フォームＡのアトルバスタチンベネタミンの個別の13C NMR化学シフトを列
記している：
Figure 2012036197
表２７は、フォームＢのアトルバスタチンベネタミンの個別の13C NMR化学シフトを列
記している：
Figure 2012036197
表２８および表２８ａは、アトルバスタチンベネタミンのフォームＡおよびフォームＢならびにその水和物の19F NMR化学シフトを列記している：
Figure 2012036197
Figure 2012036197
表２９は、アトルバスタチンジベンジルアミンおよびその水和物の13C NMR化学シフト
を列記している：
Figure 2012036197
表３０は、アトルバスタチンジベンジルアミンおよびその水和物の個別の13C NMR化学
シフトを列記している：
Figure 2012036197
表３１は、アトルバスタチンジベンジルアミンおよびその水和物の19F NMR化学シフト
を列記している：
Figure 2012036197
表３２はアトルバスタチンエルブミンおよびその水和物の13C NMR化学シフトを列記し
ている：
Figure 2012036197
表３３は、アトルバスタチンエルブミンおよびその水和物の個別の13C NMR化学シフト
を列記している：
Figure 2012036197
表３４は、アトルバスタチンエルブミンおよびその水和物の19F NMR化学シフトを列記
している：
Figure 2012036197
表３５は、アトルバスタチンモルホリンおよびその水和物の13C NMR化学シフトを列記
している：
Figure 2012036197
表３６は、アトルバスタチンモルホリンおよびその水和物の個別の13C NMR化学シフト
を列記している：
Figure 2012036197
表３７は、アトルバスタチンモルホリンおよびその水和物の個別の19F NMR化学シフト
を列記している：
Figure 2012036197
表３８は、アトルバスタチンオールアミンおよびその水和物の13C NMR化学シフトを列
記している：
Figure 2012036197
Figure 2012036197
表３９は、アトルバスタチンオールアミン及びその水和物の個別の13C NMR化学シフト
を列記している：
Figure 2012036197
表４０は、アトルバスタチンオールアミン及びその水和物の19F NMR化学シフトを列記
している：
Figure 2012036197
表４１は、アトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールおよびその水和物の13C NMR化学シフトを列記している：
Figure 2012036197
Figure 2012036197
表４２は、アトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール及びその水和物の個別の13C NMR化学シフトを列記している：
Figure 2012036197
表４３は、アトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール及びその水和物の19F NMR化学シフトを列記している：
Figure 2012036197
さらに、フォームＡおよびＢのアトルバスタチンベネタミン、アトルバスタチンジベンジルアミン、アトルバスタチンエルブミン、アトルバスタチンモルホリン、アトルバスタチンオールアミン、ならびにアトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールまたはこれらの塩の水和物は、Ｘ線粉末回析パターンまたは固体19F核磁気共鳴スペ
クトルによって特徴付けられることができる。例えば；
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：7.8、8.8、9.3、9.9、10.6、12.4，
および19.5を含むＸ線粉末回析パターンを有する、アトルバスタチンアンモニウムまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：4.7、5.3、9.5、12.0、15.6、18.1、および19.9を含むＸ線粉末回析パターンを有し、または、百万分率で表した以下の化学シフト：−113.2 および −114.2を持つ固体19F核磁気共鳴スペクトルを有する、フォーム
Ａのアトルバスタチンベネタミンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：5.0、7.1、8.4、10.0、11.6、12.6、14.8および20.2を含むＸ線粉末回析パターンを有し、または、百万分率で表した以下の化学シフト：−113.7および−114.4を持つ固体19F核磁気共鳴スペクトルを有する、フォー
ムＢのアトルバスタチンベネタミンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：14.0および15.1を含むＸ線粉末回析
パターンを有する、フォームＡのアトルバスタチンベンザチンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：8.3、10.2、14.4、15.8、18.6、21.8および23.3を含むＸ線粉末回析パターンを有する、フォームＢのアトルバスタチンベンザチンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：3.9、6.9、7.9、9.7および12.8を含
むＸ線粉末回析パターンを有する、フォームＣのアトルバスタチンベンザチンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：8.3、18.7、19.8、20.7、21.3および25.8を含むＸ線粉末回析パターンを有し、または、百万分率で表した以下の化学シフト：−107.8を持つ固体19F核磁気共鳴スペクトルを有する、アトルバスタチンジベンジルアミンまたはこの水和物。
以下のものから成る群から選択される化合物：
（ａ）CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：17.0、18.2、20.0、21.7およ
び23.0を含むＸ線粉末回析パターンを有する、フォームＡのアトルバスタチンジエチルアミンまたはこの水和物；および
（ｂ）CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：6.1、11.5、15.3、17.4、20.5、23.2および27.6を含むＸ線粉末回析パターンを有する、フォームＢのアトルバスタチンジエチルアミンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：5.4、7.3、9.5、17.8、19.2、20.0、22.2および24.2を含むＸ線粉末回析パターンを有し、または、百万分率で表した以下の化学シフト：−110.4を持つ固体19F核磁気共鳴スペクトルを有する、アトルバスタチンエルブタミンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：6.7、9.8、17.1および24.0を含むＸ
線粉末回析パターンを有する、アトルバスタチンＬ−リシンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：9.7、16.0、18.9、19.6、20.8、22.1、23.9および25.0を含むＸ線粉末回析パターンを有し、または、百万分率で表した以下の化学シフト：−117.6を持つ固体19F核磁気共鳴スペクトルを有する、アトルバスタチンモ ルホリンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：8.5、9.8、17.4、18.6、20.9、22.5
および24.1を含むＸ線粉末回析パターンを有し、または、百万分率で表した以下の化学シフト：−118.7を持つ固体19F核磁気共鳴スペクトルを有する、アトルバスタチンオールアミンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：7.8、9.3、11.8、16.1および19.7を
含むＸ線粉末回析パターンを有する、アトルバスタチンピペラジンまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：3.4、4.9、7.6、8.0、9.9、18.9および19.7を含むＸ線粉末回析パターンを有する、アトルバスタチンナトリウムまたはこの水和物。
CuKα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：4.2、8.3、16.0、17.5、18.3、19.4
および19.7を含むＸ線粉末回析パターンを有し、または、百万分率で表した以下の化学シフト：−113.6および−116.5を持つ固体19F核磁気共鳴スペクトルを有する、アトルバス
タチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールまたはこの水和物。
水和および／または溶媒和の程度にかかわらず、同等なＸ線粉末回析パターン、またはSSNMRを有する、本発明のアトルバスタチンの塩形態は、本発明の範囲に含まれる。
本発明で記載されたアトルバスタチンの新規な塩形態は有利な特性を有する。例えば、ベネタミン塩、ベンザチン塩、ジベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩、エルブミン塩およびモルホリン塩は、無水性、高融点で、同時に非吸湿性化合物であると考えられることが判明した。オールアミン塩および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール塩は、同様に無水性で高融点であることが判明した。また、アトルバスタチンのジエチルアミン塩、エルブミン塩、モルホリン塩、オールアミン塩および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール塩は、フォームＩのアトルバスタチンカルシウム（米国特許番号5,969,156で開示された）に比べてより高い水溶性を示した。
本発明は、アトルバスタチンの遊離酸（米国特許5,213,995）の以下の溶媒の１つ：ア
セトン、アセトニトリル、THF、１：１アセトン／水（v/v）、イソプロパノール（IPA）
、またはクロロホルム：の溶液の調製を含む、アトルバスタチンの塩形態の製造方法を提供する。カチオン性対イオン溶液を同一の溶媒中で0.5または1.0当量のいずれかを用いて製造した。水をいくつかの対イオンにその溶解性を増加させるために加えた。アトルバスタチン遊離酸溶液を攪拌しながらこの対イオン溶液に加えた。反応液を少なくとも４８時間、周囲温度で攪拌した。固体を含む溶液を減圧濾過し、反応溶媒で洗浄し、そして周囲条件下で終夜、空気乾燥した。２週間後に至っても沈殿が生じていない場合は、溶液をゆっくりと蒸発させた。全ての試料は周囲温度で保存し、そして以下に記載のように特性分析された。
Figure 2012036197
Figure 2012036197
本発明の化合物は広範囲にわたる各種の経口および非経口投与剤形として製造しそして投与できる。したがって、本発明の化合物は注射、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、１２指腸内、または腹腔内への注射により投与できる。また、本発明の化合物は、吸入、例えば経鼻により投与できる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与できる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、製薬的に受容できる担体は固体または液体のいずれかであっていい。固体の調製物には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固形の担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として働く１またはそれ以上の物質を含むことができる。
粉剤では、担体は、微細に砕かれた活性成分と混合物となる微細に砕かれた固体である。
錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を適切な比率で有する担体と混合され、そして所望の形状とサイズに圧縮される。
粉剤および錠剤は、好ましくは２または１０から約７０％の活性成分を含んでいる。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「調製物（preparation）」という表現は、活性成分が、他の担体と共にまたは含まないで、担体に囲ま
れるように関連しているカプセル剤を提供する担体としてのカプセル化材料と活性化合物との製剤を含む。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体投与剤形として用いることができる。
坐剤の製造のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド混合物またはカカオバターを最初に融解し、そして活性化合物をその中に、例えば攪拌しながら均質に分散させる。融解した均質混合物は次に都合のよいサイズの流し型に注ぎ入れ、冷却させ、そしてそれにより固化させる。
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、滞留性浣腸剤、および乳剤が含まれ、例えば水または水プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射のためには、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液中で製剤化される。
経口用途に適した水性懸濁液は、活性成分を水に溶解し、所望の適切な発色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および増粘剤を加えて製造できる。
経口用途に適した水性溶液は、微細に分断した活性成分を、粘性材料、例えば天然または合成ゴム類、樹脂類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に、水中に分散させて作ることができる。
使用直前に、経口投与のための液体形態製剤に変換されるための、固形形態製剤もまた含まれる。そうした液体の形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。これらの製剤には、活性成分に加えて、発色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、安定剤等を含んでもいい。
医薬製剤は好ましくは単位投与剤形である。そうした形態では、製剤は活性成分の適切な量を含んでいる単位用量に分割される。単位投与剤形は包装した製剤であってもよく、この包装品は分離した量の製剤、例えば包装の錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉剤を含んでいる。単位投与剤形はまたはカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤であってもよく、または包装形態のそれらのどれかの適当な数であってもいい。
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の効力に応じて、0.5mg
〜100mg、好ましくは2.5mg〜80mgに変更または調整できる。組成物は、必要ならば、他の相性が良い治療剤を含むこともできる。
高脂血症および／または高コレステロール血症の薬剤、ならびに骨粗しょう症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病の治療の薬剤として使用する場合に、本発明の製剤方法で利用されるアトルバスタチンの塩形態は、一日約2.5mg〜約80mgの初期投与量で投
与される。約2.5mgから約20mgの一日投与量の範囲が好ましい。しかしながら、この投与
量は、患者の要望、治療される症状の重篤度、および用いられる化合物に応じて変更できる。特定の状況での適切な投与量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量より少ない低用量で開始される。その後に、所与の環境下で最適効果が達成されるまで、投与量を少しずつ増量していく。使いやすさのために、必要ならば、一日総用量は一日の間にいくつかの部分に分けて投与される。
以下の非限定的な実施例で、本発明の化合物を製造するための発明者の好ましい方法を説明する。
〔実施例１〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、アンモニウム塩（アトルバスタチンアンモニウム）
アトルバスタチンのアンモニウム塩はアセトニトリル（ACN）中のアトルバスタチン遊
離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（25mLのACN中に0.634ｇ）を調製して合成した。
溶液は、水酸化アンモニウム（1.0当量）の12.04mgをアセトニトリル（0.5mL）に溶解し
て調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液（2.24mL）を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。ゲルが形成された場合は、追加のアセトニトリルおよび水を必要に応じて加えた。周囲温度で２日間の攪拌の後、0.45μm ナイロン66メンブレンフィルターを用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリルで洗浄し、次に周囲環境で空気乾燥してアトルバスタチンアンモニウムを得た。
〔実施例２〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン（アトルバスタチンベネタミン）
方法Ａ：
アトルバスタチンのベネタミン塩（フォームＡ）はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのACN中に１ｇ）を調製して合成した。Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン（ベネタミン）の溶液は、378.59mg（1.0当量
）をアセトニトリル（10mL）に溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。その間、さらに40mLのアセトニトリルを、ゲルの生成を防止するために加えた。周囲温度で５日間の攪拌の後、紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリル（75mL）で洗浄し、次に窒素下、25℃のオーブンに置いて終夜乾燥させ、アトルバスタチンベネタミンのフォームＡを得た。
方法Ｂ：
アトルバスタチンのベネタミン塩（フォームＢ）は２−プロパノール（IPA）中のアト
ルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのIPA中に１ｇ）を調製して合成した。Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン（ベネタミン）の溶液は、388.68mg（1.1当量）を２−プロパノール（100mL）に溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。ベネタミン塩の種結晶を加えた。この混合物を窒素気流下で湿潤固形物になるまで減少させ、そして得られた固形物を２−プロパノール（40mL）中でスラリーにした。周囲温度で７日間の攪拌の後、紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物を２−プロパノール（25mL）で洗浄し、次に窒素下、25℃のオーブンに置いて終夜乾燥させ、アトルバスタチンベネタミンのフォームＢを得た。
〔実施例３〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、Ｎ，Ｎ'−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン
（アトルバスタチンベンザチン）
方法Ａ：
アトルバスタチンのベンザチン塩（フォームＡ）はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのACN中に１g）を調製して合成した。
Ｎ，Ｎ'−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン（ベンザチン）の溶液は、220.64mg（0.5当量）をアセトニトリル（80mL）および水（20mL）に溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。周囲温度で２日間の攪拌の後、紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリル（75mL）で洗浄し、次に窒素下、25℃のオーブンに置いて終夜乾燥させ、アトルバスタチンベンザチンのフォームＡを
得た。
方法Ｂ：
アトルバスタチンのベンザチン塩（フォームＢ）はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのACN中に１ｇ）を調製して合成した。Ｎ，Ｎ'−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン（ベンザチン）の溶液は、220.64mg（0.5当量）をアセトニトリル（80mL）および水（20mL）に溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。周囲温度で２日間の攪拌の後、紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリル（75mL）で洗浄し、アトルバスタチンベンザチンのフォームＢを得た。この方法は、試料をオーブンで乾燥させないこと以外は、上記のものと同一であることに注目する。
方法Ｃ：
アトルバスタチンのベンザチン塩（フォームＣ）は、フォームＡのアトルバスタチンベンザチンを脱イオン水の３mLにその溶解度より過剰に加えることで合成した。スラリーを室温で２日間攪拌し、減圧濾過で分離し、そして周囲条件下で乾燥し、フォームＣのアトルバスタチンベンザチンを得た。
〔実施例４〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンメタンアミン（アトルバスタチンジベンジルアミン）
アトルバスタチンのジベンジルアミン塩はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのACN中に１ｇ）を調製して合成した。ジベンジルアミンの溶液は、351.05mg（1.0当量）をアセトニトリル（100mL）に溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。その間、さらに40mLのアセトニトリルを、ゲルの生成を防止するために加え（100mL）、固形物を
攪拌したままにした。周囲温度で４日間の攪拌の後、紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリル（75mL）で洗浄し、次に窒素下、25℃のオーブンに置いて終夜乾燥させ、アトルバスタチンジベンジルアミンを得た。
〔実施例５〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、Ｎ−エチルエタンアミン（アトルバスタチンジエチルアミン）方法Ａ：
アトルバスタチンのジエチルアミン塩（フォームＡ）はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのACN中に１g）を調製して合成し
た。ジエチルアミンの溶液は、132.33mg（1.0当量）をアセトニトリル（20mL）に溶解し
て調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。その間、さらに40mLのアセトニトリルを、ゲルの生成を防止するために加えた。周囲温度で５日間の攪拌の後、紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリル（75mL）で洗浄し、次に窒素下、25℃のオーブンに置いて終夜乾燥させ、アトルバスタチンジエチルアミンのフォームＡを得た。
方法Ｂ： アトルバスタチンのジエチルアミン塩（フォームＢ）はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのACN中に１ｇ）を調製して合成した。ジエチルアミンの溶液は、132.33mg（1.0当量）をアセトニトリル（20mL）に溶解し
て調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。その間、さらに40mLのアセトニトリルを、ゲルの生成を防止するために加えた。周囲温度で５日間の攪拌の後、紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリル（75mL）で洗浄し、アトルバスタチンジエチルアミンのフォームＢを得た。この方法は、試料をオーブンで乾燥させないこと以外は、上記のものと同一であることに注目する。
〔実施例６〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、第三級ブチルアミン（アトルバスタチンエルブミン）
アトルバスタチンのエルブミン塩はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのACN中に１ｇ）を調製して合成した。第三級ブチルアミン（エルブミン）の溶液は、128.00mg（1.0当量）をアセトニトリル（10mL）に溶解し
て調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。その間、さらに120mLのアセトニトリルを、ゲルの生成を防止するために加えた。周囲
温度で５日間の攪拌の後、紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリル（75mL）で洗浄し、次に窒素下、25℃のオーブンに置いて終夜乾燥させ、アトルバスタチンエルブミンを得た。
〔実施例７〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、Ｌ−リシン（アトルバスタチンＬ−リシン）
アトルバスタチンのＬ−リシン塩はイソプロピルアルコール（IPA）中のアトルバスタ
チン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（50mLのIPA中に2.577ｇ）を調製して合成
した。Ｌ−リシンの溶液は、28.0mg（1.0当量）をイソプロピルアルコール（1mL）に溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液（2.08mL）を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。周囲温度で７日間の攪拌の後、0.45μm
ナイロン66メンブレンフィルターを用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をIPAで洗浄し、次に周囲温度
で空気乾燥してアトルバスタチンＬ−リシンを得た。
〔実施例８〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン（アトルバスタチンモルホリン）
アトルバスタチンのモルホリン塩はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのACN中に１ｇ）を調製して合成した。モルホリンの溶液は、160.28mg（1.1当量）をアセトニトリル（100mL）に溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液（2.24mL）を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。塩が生成しないので、この溶液をN2下で、白色固形物が形成されるまで蒸発した。次にアセトニトリルを固形物に加え（50mL）、固形物を攪拌したままにした。周囲温度で３日間の攪拌の後、紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリル（25mL）で洗浄し、次に窒素下、25℃のオーブンに置いて終夜乾燥させ、アトルバスタチンモルホリンを得た。
〔実施例９〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、２−アミノエタノール（アトルバスタチンオールアミン）
方法Ａ：
アトルバスタチンのオールアミン塩はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（25mLのACN中に0.8ｇ）を調製して合成した。オールアミ
ンの溶液は、15.0mg（〜2.7当量）をアセトニトリル（0.5mL）に溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液（3.0mL）を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。ゲル
が生成した時には、追加のアセトニトリルを必要に応じて加えた。周囲温度で６日間の攪拌の後、0.45μm ナイロン66メンブレンフィルターを用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリルで洗浄し、次に周囲環境で空気乾燥してアトルバスタチンオールアミンを得た。
方法Ｂ:
アトルバスタチンのオールアミン塩はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのACN中に１ｇ）を調製して合成した。２−アミノエタノール（オールアミン）の溶液は、139.77mg（1.1当量）をアセトニトリル（100mL）に溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。オールアミン塩の種結晶を加えた。その間、さらにアセトニトリルを、攪拌を助けるために加え（300mL）、そして固形物を攪拌するままにしておいた。周囲温度で４日
間の攪拌の後、紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリル（75mL）で洗浄し、次に窒素下、25℃のオーブンに置いて２日間乾燥させ、アトルバスタチンオールアミンを得た。
〔実施例１０〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、ピペラジン（アトルバスタチンピペラジン）
アトルバスタチンのピペラジン塩はイソプロピルアルコール中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（50mLのIPA中に2.577ｇ）を調製して合成した。ピ
ペラジンの溶液は、14.4mg（1.0当量）をイソプロピルアルコール（１mL）に溶解して調
製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液（1.85mL）を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。周囲温度で７日間の攪拌の後、0.45μm ナイロン66メンブレンフィルターを用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をイソプロピルアルコールで洗浄し、次に周囲環境で空気乾燥してアトルバスタチンピペラジンを得た。
〔実施例１１〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、ナトリウム（アトルバスタチンナトリウム）
アトルバスタチンのナトリウム塩はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（25mLのACN中に0.634ｇ）を調製して合成した。溶液は、水
酸化ナトリウムの2.67mg（1.0当量）をアセトニトリルの0.5mLおよび水0.05mLに溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液（1.55mL）を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。ゲルが生成したときは、必要に応じて追加のアセトニトリルおよび水を加えた。周囲温度で６日間の攪拌の後、0.45μm ナイロン66メンブレンフィルターを用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリルで洗浄し、次に周囲環境で空気乾燥してアトルバスタチンナトリウムを得た。
〔実施例１２〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（アトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール）
方法Ａ：
アトルバスタチンの２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール塩はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（25mLのACN中に0.8ｇ）
を調製して合成した。２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールの溶液は、6.1mg（
１当量）の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを0.5mLのアセトニトリルに溶
解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液（1.21mL）を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。ゲルが生成したときは、必要に応じて追加のアセトニトリルを加えた。周囲温度で６日間の攪拌の後、0.45μm ナイロン66メンブレンフィルターを用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリルで洗浄し、次に周囲環境で空気乾燥してアトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを得た。
方法Ｂ：
アトルバスタチンの２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール塩はアセトニトリル中のアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）の保存溶液（40mLのACN中に１ｇ）を調製して合成した。２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールの溶液は、173.08mg（1.1当量）をアセトニトリル（100mL）に溶解して調製した。アトルバスタチン遊離酸の保存溶液を攪拌しながら対イオン溶液中に加えた。２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール塩の種結晶を加えた。その間、さらにアセトニトリルを、攪拌を助けるために加え（100mL）、そして固形物を攪拌するままにしておいた。周囲温度で４日間の攪拌の後、
紙フィルター（#2ワットマン）を付けたブッフナー漏斗を用いた減圧濾過により、固形物を分離した。この固形物をアセトニトリル（75mL）で洗浄し、次に窒素下、25℃のオーブンに置いて２日間乾燥させ、アトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを得た。
ブルッカーD5000回折計で行ったアトルバスタチンアンモニウムのデフラクトグラム。 ブルッカーD5000回折計で行ったフォームＡのアトルバスタチンベネタミンのデフラクトグラム。 フォームＡのアトルバスタチンベネタミンの固体13C核磁気共鳴スペクトル。 フォームＡのアトルバスタチンベネタミンの固体19F核磁気共鳴スペクトル。 ブルッカーD5000回折計で行ったフォームＢのアトルバスタチンベネタミンのデフラクトグラム。 フォームＢのアトルバスタチンベネタミンの固体13C核磁気共鳴スペクトル。 フォームＢのアトルバスタチンベネタミンの固体19F核磁気共鳴スペクトル。 ブルッカーD5000回折計で行ったフォームＡのアトルバスタチンベンザチンのデフラクトグラム。 ブルッカーD5000回折計で行ったフォームＢのアトルバスタチンベンザチンのデフラクトグラム。 ブルッカーD5000回折計で行ったフォームＣのアトルバスタチンベンザチンのデフラクトグラム。 ブルッカーD5000回折計で行ったアトルバスタチンジベンジルアミンのデフラクトグラム。 アトルバスタチンベンジルアミンの固体13C核磁気共鳴スペクトル。 アトルバスタチンベンジルアミンの固体19F核磁気共鳴スペクトル。 ブルッカーD5000回折計で行ったフォームＡのアトルバスタチンジエチルアミンのデフラクトグラム。 ブルッカーD5000回折計で行ったフォームＢのアトルバスタチンジエチルアミンのデフラクトグラム。 ブルッカーD5000回折計で行ったアトルバスタチンエルブミンのデフラクトグラム。 アトルバスタチンエルブミンの固体13C核磁気共鳴スペクトル。 アトルバスタチンエルブミンの固体19F核磁気共鳴スペクトル。 ブルッカーD5000回折計で行ったアトルバスタチンＬ−リシンのデフラクトグラム。 ブルッカーD5000回折計で行ったアトルバスタチンモルホリンのデフラクトグラム。 アトルバスタチンモルホリンの固体13C核磁気共鳴スペクトル。 アトルバスタチンモルホリンの固体19F核磁気共鳴スペクトル。 ブルッカーD5000回折計で行ったアトルバスタチンオールアミンのデフラクトグラム。 アトルバスタチンオールアミンの固体13C核磁気共鳴スペクトル。 アトルバスタチンオールアミンの固体19F核磁気共鳴スペクトル。 ブルッカーD5000回折計で行ったアトルバスタチンピペラジンのデフラクトグラム。 ブルッカーD5000回折計で行ったアトルバスタチンナトリウムのデフラクトグラム。 ブルッカーD5000回折計で行ったアトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールのデフラクトグラム。 アトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールの固体13C核磁気共鳴スペクトル。 アトルバスタチン２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールの固体19F核磁気共鳴スペクトル。

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  1. ＣｕＫα放射線を用いて測定した以下の２θピーク：３．４、４．９、７．６、８．０、９．９、１８．９および１９．７を含むＸ線粉末回析パターンを有する、アトルバスタチンナトリウムまたはその水和物の結晶。
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