CN112996562A - 治疗阿尔茨海默病的方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了在人类患者中预防或治疗阿尔茨海默病的方法，其包括施用羟丙基‑β‑环糊精。

Description

治疗阿尔茨海默病的方法

交叉引用

本申请要求2018年10月29日提交的美国有临时申请第62/752,131号，以及2019年8月9日提交的美国临时申请第62/885,053号的权益和优先权，将其中的每一者通过引用其全文并入本文中。

技术背景

据估计，目前全世界有超过5000万人患有失智症。仅在美国，目前约有550万患有阿尔茨海默病(AD)的患者，并且预计到2050年，这一数字将增至1380万。目前估计，AD和其它形式的失智症的全球花费为6050亿美元。

目前批准的用于治疗AD的治疗剂(例如，胆碱酯酶抑制剂和美金刚)具有有限的效力，并且因其不对导致AD发展的潜在机制进行治疗，这些治疗剂不会中断疾病进程或逆转疾病过程。

最近，用于治疗AD的药物开发已将重点转移到限制、预防和减轻淀粉样蛋白β(Aβ)和Tau累积。基于淀粉样蛋白的疗法包括增加Aβ清除率、减少Aβ聚集以及靶向Aβ免疫疗法。迄今为止，尽管多次尝试，这些药物在后期临床试验中基本上失败了。基于Tau的疗法集中于靶向Tau磷酸化、防止Tau低聚、微管稳定性和Tau免疫疗法。像Aβ疗法一样，迄今为止，虽然基于Tau的疗法已经显示出一些潜力，但这些疗法仍处于发展的早期阶段，并且几年内不会产生效力数据。

因此，仍然存在开发靶向AD的潜在机制并导致该疾病进程中断和/或疾病过程逆转的治疗AD的新疗法的迫切需求。

发明概述

在一方面，本发明提供了在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述患有阿尔茨海默病的人类患者可至少50岁、至少60岁、至少65岁、至少70岁或至少80岁。

在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的预期的(contemplated)方法可以进一步包括以选定的时间间隔，通过胃肠外施用方式施用500mg/kg至3000mg/kg给药量(dose amount)的羟丙基-β-环糊精组合物，或通过中枢神经系统(CNS)直接施用方式(鞘内或脑室内)施用100mg至750mg给药量的羟丙基-β-环糊精组合物，以确保患者的安全性。例如，所述方法可以包括按照下面的每月给药量施用羟丙基-β-环糊精组合物：500mg/kg、1,000mg/kg、1,500mg/kg、2,000mg/kg、2,500mg/kg和3,000mg/kg。

在一些实施方案中，本文描述的有效量的羟丙基-β-环糊精组合物可以按每周、一月两次或一月一次的频率向患有阿尔茨海默病的人类患者施用。在一些实施方案中，本文描述的有效量的羟丙基-β-环糊精组合物可以按照下面的施用方式向患有阿尔茨海默病的人类患者施用：静脉内、皮下、鞘内或脑室内。

在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的预期的方法可以进一步包括以选定的时间间隔的每月递增的剂量方案施用羟丙基-β-环糊精组合物，以确保患者的安全性。例如，所述方法可以包括按下面的量和方式施用羟丙基-β-环糊精组合物：第1个月和第2个月500mg/kg，第3个月和第4个月1,000mg/kg，第5个月和第6个月1,500mg/kg，第7个月和第8个月2,000mg/kg，第9个月和第10个月2,500mg/kg，直至确定最大耐受剂量，并且随后施用该最大耐受剂量。

在一些实施方案中，在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法可以进一步包括施用第二种治疗剂。在一些实施方案中，所述第二种治疗剂是用来治疗阿尔茨海默病的剂。在一些实施方案中，所述第二种治疗剂选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、verubecestat、索拉珠单抗(solanezumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、阿杜那单抗(aducanumab)、tideglusib、埃坡霉素D和ABBV-8E12。在一些实施方案中，所述第二种治疗剂选自胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、靶向tau蛋白的人源化抗体、靶向β淀粉样蛋白的人源化抗体和BACE抑制剂。

在一些实施方案中，本发明的羟丙基-β-环糊精组合物可以包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类(species)的混合物，其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的每一者具有不同程度的羟丙基化的β-环糊精环，并且其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物具有约0.59至约0.73的摩尔取代值。在一些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含2.5％w/w或更少的丙二醇。在一些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含0.15％w/w或更少的未取代的β-环糊精。

在另一个方面，本文提供了在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类患者施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物，并且其中两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物具有约0.59至约0.73的摩尔取代值。

在另一个方面，本文提供了在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：

(a)向人类患者施用初始500mg/kg剂量的羟丙基-β-环糊精组合物；并且

(b)向人类患者按每月递增的剂量方案施用羟丙基-β-环糊精组合物，直至确定最大耐受剂量。例如，所述每月递增的剂量方案可以包括向人类患者施用初始剂量1个月后施用500mg/kg剂量，施用初始剂量2个月或3个月后施用1,000mg/kg，施用初始剂量4个月或5个月后施用1,500mg/kg剂量，施用初始剂量6个月或7个月后施用2,000mg/kg剂量和施用初始剂量8个月和9个月后施用2,500mg/kg剂量。

发明详述

本公开(一部分)提供了在患有阿尔茨海默病(AD)的受试者中治疗阿尔茨海默病的方法，其中向所述受试者施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物。本公开的羟丙基-β-环糊精组合物可以，例如使用固定的或每月递增的剂量方案，通过胃肠外(例如，皮下或静脉内)或通过CNS(例如，鞘内或脑室内)向受试者施用。施用这些羟丙基-β-环糊精组合物可以稳定AD进程和/或逆转疾病的主要特征(例如，认知功能障碍)。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的本领域技术人员通常所理解的相同的含义。本文使用的缩写在化学和生物领域内具有其常规含义。

在整个说明书中，其中描述的组合物和试剂盒具有、包括或包含特定组分，另外，可以预期本发明的组合物和试剂盒基本上由列举的组分组成或由列举的组分组成。

在本申请中，如果元素或组分被认为包含在列举列举的元素或组分的列表中和/或选自列举列举的元素或组分的列表，则应当理解，所述元素或组分可以是列举的元素或组分中的任何一个，或者所述元素或组分可以选自由两个或个更多个列举的元素或组分组成的组。

此外，应当理解，本文描述的组合物或方法的元素和/或特征可以以各种方式组合，而不偏离本发明的精神和范围，不管是本文明确的还是隐含的。例如，在提及具体化合物的情况下，除非上下文中另有理解，否则该化合物可以用于本发明组合物的各种实施方案和/或本发明的方法中。换句话说，在本申请中，实施方案已经按照能够书写和描绘清楚简要的申请的方式进行了描述和叙述，但是这旨在并能理解为，实施方案可以在不偏离本发明教导和发明内容(invention)的情况下，进行各种组合或拆分。例如，能理解的是，本文描述和叙述的所有特征可以适用于本文描述和叙述的本发明内容的所有方面。

应当理解，只要本发明保持可操作性，用于执行某些动作的步骤或顺序的规则(order)是非实质性的。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。

在本说明书的各个地方，变量或参数按组或范围进行公开。具体旨在描述包括这些组和范围的成员的每一个和每一独立的亚组合。例如，范围为0到40的整数旨在独立地公开0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，并且范围为1到20的整数旨在独立地公开1，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。

本文中的任何和所有实施例或示例性语言的使用，例如“诸如”或“包括”仅旨在更好地说明本发明，并且除非另有说明，否则不会对本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的元素对于本发明的实践是必不可少的。

定义

在本公开中使用的冠词“一个”和“一种”，指的是该冠词的一个或更多的语法对象(即，指的是至少一个)。举例而言，“一个元素”表示一个元素或多于一个元素。

除非另有指示，在本公开中使用的术语“和/或”意指“和”或“或”。

应当理解，除非上下文和用法中另有理解，否则表达方式“至少一种”独立地包括该表达后列举的对象的每一个以及两个或更多个列举的对象的各种组合。除非上下文中另有理解，否则与三个或更多个列举的对象有关的表达方式“和/或”应当理解为具有相同的含义。

除非上下文中另外特别指出或另有理解，术语“包含”，“包括”，“包括…在内”“具有”，“带有”，“有”，“含有”，“包容”或“含有…在内”，包括其语法上的等同形式，通常应当理解为开放式且非限制性的，例如，不排除其他未列举的元素或步骤。

如本文使用的，术语“约”是指大约、左右、大致或近似。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过扩展所述数值的上下边界来修饰该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于将数值修饰为以10％的偏差高于和低于所述值。

“个体”、“患者”和“受试者”可以互换使用并包括任何动物，所述动物包括哺乳动物，即小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物(包括人类)。

术语“治疗”、“处理”或“诊治”包括导致病症、疾病、障碍等等改善的任何效果(例如减轻、减少、调节、缓解或消除)。治疗可以是治愈、改善，或至少部分缓解障碍。在某些实施方案中，治疗是治愈疾病。

“药学上可接受的”包括当向动物或人类施用时，不会产生有害、过敏或其他不良反应的分子实体和制剂(视情况而定)。对人类施用时，制剂应该符合FDA生物制品办公室(FDA Office of Biologics)标准要求的无菌性、致热源性和一般安全性和纯度标准。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指辅助活性剂施用于受试者并且被受试者吸收以及可以包含在本发明组合物中而不会在患者中引起显著毒副作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水、乳酸林格氏溶液、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和染色剂等。这样的制剂可以被灭菌，并且如果需要，可与辅助剂(如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香族物质等)相混合，它们不会与本发明化合物进行有害反应。本领域技术人员将认识到其它药学上的赋形剂可以用于本发明。

本公开的药物制剂可以向哺乳动物(如人类)施用，也可以向其它哺乳动物(如有兽医治疗需求的动物)，例如家养动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。以本公开的方法治疗的哺乳动物需要是有着治疗阿尔茨海默病需要的哺乳动物。

如本文使用的，“药物组合物”或“药物制剂”是指活性剂与载体(惰性或活性)的组合，其使该组合物特别适合于体内或体外诊断或治疗用途。

如本文使用的，“有效量”或“治疗有效量”是指足以产生有益或需要的结果的化合物或组合物(例如，本发明的化合物或组合物)的量。有效量可以按照一次或更多次施用、施加或给药，且不旨在限制具体制剂或施用途径。

如本文使用的，“施用”意指口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、胃肠外、腹膜内、肌肉内、病变内、鞘内、颅内、脑室内、鼻内或皮下施用，或向受试者中植入缓慢释放装置，例如小型渗透泵。施用是通过任何途径来达成，包括胃肠外和经粘膜(例如经颊、舌下、经腭、经齿龈、经鼻、经阴道、经直肠或经皮)。胃肠外施用包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、室内和颅内。其它递送模式包括，但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴片等。就“共同施用”来说，其意指在施用一种或更多种额外疗法(例如抗癌剂、化学疗法或神经退行性疾病的治疗)的同时，就在所述施用之前，或就在所述施用之后施用本文所述的组合物。本发明化合物可单独施用或可共同施用于患者。共同施用意图包括独立地或以组合形式(超过一种化合物或药剂)同时或依序施用化合物。因此，当需要时，制剂也可与其它活性物质(例如用以降低代谢降解)组合。

如本文使用的，“羟丙基-β-环糊精类(species)”，“β-环糊精类”，或“β-环糊精”可以指具有独特的化学组成和/或化学结构的β-环糊精分子。例如，本发明的羟丙基-β-环糊精类可以具有独特的性质，其包括，但不限于每个β-环糊精分子中羟丙基的平均数目、摩尔取代值、羟丙基的分布、羟丙基的分布程度，或它们的任意组合。

如本文使用的，“在一个或更多个羟基位置被羟丙基取代”是指用羟丙基或羟丙基低聚物替换β-环糊精分子的一个或更多个羟基的氢。例如，“在一个或更多个羟基位置被羟丙基取代”可指在β-环糊精分子上的一个或更多个O-H键内插入一个或更多个CH₂CH(CH₃)O—取代基，从而产生一个或更多个醚键。

如本文使用的，受试者的“认知功能”或“认知机能”可以定义为一种智力活动或过程。智力活动或过程的实例包括，但不限于注意力、处理速度、学习和记忆、执行功能、语言流畅度和工作记忆。例如，如果本发明的羟丙基-β-环糊精组合物改善了患有阿尔茨海默病的受试者的一个或更多个智力活动或过程，那么其可以改善认知功能。

羟丙基-β-环糊精

环糊精是天然存在，衍生自淀粉的酶促转化的环状低聚糖，也可以被合成制备。环糊精由数量可变的吡喃葡萄糖单元组成，这些单元可以形成一个由疏水空腔和亲水表面组成的空心锥形环状结构。该空心锥形环状结构也可以被称为“β-环糊精环”。吡喃葡萄糖的数量决定了环糊精的空腔大小和名称，最常见的是由六个、七个或八个吡喃葡萄糖单元组成，并分别命名为α、β和γ-环糊精。环糊精的独特结构使其与别的不溶解的疏水化合物形成水溶性复合物。环糊精的这一特性使其应用为药物递送载体，以提高许多药学上的活性剂的溶解性、稳定性和生物利用度。羟丙基-β-环糊精(HPβCD)，也称为2-羟丙基-β-环糊精，并且在本文中可以称为2-羟丙基-β-环糊精，其是一种高度可溶的、经化学修饰的β-环糊精的合成衍生物。HPβCD是一种用于药物递送的，最常用且毒性最小的天然存在的环糊精的衍生物。

在一方面，本文提供了用于在患有阿尔茨海默病的受试者中治疗阿尔茨海默病的羟丙基-β-环糊精组合物。在某些实施方案中，所述受试者为人类患者。

在某些实施方案中，本发明的羟丙基-β-环糊精组合物是羟丙基-β-环糊精类的混合物。在一些实施方案中，羟丙基-β-环糊精类的混合物包含在一个或更多个羟基位置被羟丙基取代的β-环糊精分子的混合物。

在某些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物。在一些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种羟丙基-β-环糊精类的混合物。在一些实施方案中，在该混合物中的两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的每一者具有不同程度的羟丙基化的β-环糊精环。

在某些实施方案中，在混合物中的羟丙基-β-环糊精类包含下面结构的葡萄糖单元：

其中R¹、R²和R³的每次出现独立地为H或HP，其中HP包含一个或更多个羟丙基。

在某些实施方案中，HP包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个羟丙基。在一些实施方案中，HP包含1个羟丙基。在某些实施方案中，HP由1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个羟丙基组成。在一些实施方案中，HP由1个羟丙基组成。

在某些实施方案中，每β-环糊精环的HP的平均出现数为约3至约7、约3至约6、约3至约5、约3至约4、约4至约7、约4至约6、约4至约5、约5至约7、约5至约6、或约6至约7。在某些实施方案中，每β-环糊精环的HP的平均出现次数为约3、约4、约5、约6或约7。

在某些实施方案中，R³＝HP的总出现大于R¹＝HP或R²＝HP的总出现。在某些实施方案中，R³＝HP的总出现大于R¹＝HP和R²＝HP的总的组合出现。

在某些实施方案中，R¹和R²的总的组合出现的至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％为HP。

在一些实施方案中，不超过约50％、不超过约55％、不超过约60％、不超过约65％、不超过约70％、不超过约75％、不超过约80％、不超过约85％、不超过约90％或不超过约95％的R¹和R²的总的组合出现为HP。

在某些实施方案中，R¹和R²的组合为HP的百分比范围从约5％至约95％、约10％至约95％、约15％至约95％、约20％至约95％、约25％至约95％、约30％至约95％、约35％至约95％、约40％至约95％、约45％至约95％、约50％至约95％、约55％至约95％、约60％至约95％、约65％至约95％、约70％至约95％、约75％至约95％、约80％至约95％、约85％至约95％、约90％至约95％；约5％至约90％、约10％至约90％、约15％至约90％、约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％、约60％至约90％、约65％至约90％、约70％至约90％、约75％至约90％、约80％至约90％、约85％至约90％；约5％至约85％、约10％至约85％、约15％至约85％、约20％至约85％、约25％至约85％、约30％至约85％、约35％至约85％、约40％至约85％、约45％至约85％、约50％至约85％、约55％至约85％、约60％至约85％、约65％至约85％、约70％至约85％、约75％至约85％、约80％至约85％；约5％至约80％、约10％至约80％、约15％至约80％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约55％至约80％、约60％至约80％、约65％至约80％、约70％至约80％、约75％至约80％；约5％至约75％、约10％至约75％、约15％至约75％、约20％至约75％、约25％至约75％、约30％至约75％、约35％至约75％、约40％至约75％、约45％至约75％、约50％至约75％、约55％至约75％、约60％至约75％、约65％至约75％、约70％至约75％；约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、约50％至约70％、约55％至约70％、约60％至约70％、约65％至约70％；约5％至约65％、约10％至约65％、约15％至约65％、约20％至约65％、约25％至约65％、约30％至约65％、约35％至约65％、约40％至约65％、约45％至约65％、约50％至约65％、约55％至约65％、约60％至约65％；约5％至约60％、约10％至约60％、约15％至约60％、约20％至约60％、约25％至约60％、约30％至约60％、约35％至约60％、约40％至约60％、约45％至约60％、约50％至约60％、约55％至约60％；约5％至约55％、约10％至约55％、约15％至约55％、约20％至约55％、约25％至约55％、约30％至约55％、约35％至约55％、约40％至约55％、约45％至约55％、约50％至约55％；约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％、约25％至约50％、约30％至约50％、约35％至约50％、约40％至约50％、约45％至约50％；约5％至约45％、约10％至约45％、约15％至约45％、约20％至约45％、约25％至约45％、约30％至约45％、约35％至约45％、约40％至约45％；约5％至约40％、约10％至约40％、约15％至约40％、约20％至约40％、约25％至约40％、约30％至约40％、约35％至约40％；约5％至约35％、约10％至约35％、约15％至约35％、约20％至约35％、约25％至约35％、约30％至约35％；约5％至约30％、约10％至约30％、约15％至约30％、约20％至约30％、约25％至约30％；约5％至约25％、约10％至约25％、约15％至约25％、约20％至约25％；约5％至约20％、约10％至约20％、约15％至约20％；约5％至约15％、约10％至约15％；或约5％至约10％。

在某些实施方案中，至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％的R³的出现为HP。

在某些实施方案中，不超过约55％、不超过约60％、不超过约65％、不超过约70％、不超过约75％、不超过约80％、不超过约85％、不超过约90％或不超过约95％的R³的出现为HP。

在某些实施方案中，R³出现为HP的百分比范围从约20％至约90％、约25％至约90％、约30％至约90％、约35％至约90％、约40％至约90％、约45％至约90％、约50％至约90％、约55％至约90％、约60％至约90％、约65％至约90％、约70％至约90％、约75％至约90％、约80％至约90％、约85％至约90％、约20％至约85％、约25％至约85％、约30％至约85％、约35％至约85％、约40％至约85％、约45％至约85％、约50％至约85％、约55％至约85％、约60％至约85％、约65％至约85％、约70％至约85％、约75％至约85％、约80％至约85％、约20％至约80％、约25％至约80％、约30％至约80％、约35％至约80％、约40％至约80％、约45％至约80％、约50％至约80％、约55％至约80％、约60％至约80％、约65％至约80％、约70％至约80％、约75％至约80％、约20％至约75％、约25％至约75％、约30％至约75％、约35％至约75％、约40％至约75％、约45％至约75％、约50％至约75％、约55％至约75％、约60％至约75％、约65％至约75％、约70％至约75％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、约50％至约70％、约55％至约70％、约60％至约70％、约65％至约70％、约20％至约65％、约25％至约65％、约30％至约65％、约35％至约65％、约40％至约65％、约45％至约65％、约50％至约65％、约55％至约65％、约60％至约65％、约20％至约60％、约25％至约60％、约30％至约60％、约35％至约60％、约40％至约60％、约45％至约60％、约50％至约60％、约55％至约60％、约20％至约55％、约25％至约55％、约30％至约55％、约35％至约55％、约40％至约55％、约45％至约55％、约50％至约55％、约20％至约50％、约25％至约50％、约30％至约50％、约35％至约50％、约40％至约50％、约45％至约50％、约20％至约45％、约25％至约45％、约30％至约45％、约35％至约45％、约40％至约45％、约5％至约40％、约10％至约40％、约15％至约40％、约20％至约40％、约25％至约40％、约30％至约40％、约35％至约40％、约20％至约35％、约25％至约35％、约30％至约35％、约20％至约30％、约25％至约30％、或约20％至约25％。

在某些实施方案中，至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％的β-环糊精共同具有每β-环糊精环的HP的平均出现次数为约4至约7次、约4至约6次、约4至约5次、约5至约7次、约5至约6次、或约6至约7次。

在一些实施方案中，共同具有每β-环糊精的HP的平均出现数为约4至约7、约4至约6、约4至约5、约5至约7、约5至约6、或约6至约7的β-环糊精的百分比范围从约50％至约99％、约55％至约99％、约60％至约99％、约65％至约99％、约70％至约99％、约75％至约99％、约80％至约99％、约85％至约99％、约90％至约99％、约95％至约99％、约50％至约97％、约55％至约97％、约60％至约97％、约65％至约97％、约70％至约97％、约75％至约97％、约80％至约97％、约85％至约97％、约90％至约97％、约95％至约97％、约50％至约95％、约55％至约95％、约60％至约95％、约65％至约95％、约70％至约95％、约75％至约95％、约80％至约95％、约85％至约95％、约90％至约95％、约50％至约90％、约55％至约90％、约60％至约90％、约65％至约90％、约70％至约90％、约75％至约90％、约80％至约90％、约85％至约90％、约50％至约85％、约55％至约85％、约60％至约85％、约65％至约85％、约70％至约85％、约75％至约85％、约80％至约85％、约50％至约80％、约55％至约80％、约60％至约80％、约65％至约80％、约70％至约80％、约75％至约80％、约50％至约75％、约55％至约75％、约60％至约75％、约65％至约75％、约70％至约75％、约50％至约70％、约55％至约70％、约60％至约70％、约65％至约70％、约50％至约65％、约55％至约65％、约60％至约65％、约50％至约60％、约55％至约60％、或约50％至约55％。

如本文使用的，“取代度”或“DS”是指在β-环糊精分子上直接或间接取代的羟丙基的总数。例如，含有葡萄糖单元β-环糊精分子，其中的每一个取代有一个羟丙基，具有DS＝7。在另一个实例中，β-环糊精分子，其中仅七分之一的葡萄糖单元取代有羟丙基，并且该羟丙基自身取代有另外的羟丙基(例如，具有单一出现的HP的β-环糊精包含两个羟丙基)，具有DS＝2。

如本文使用的，“每β-环糊精的羟丙基的平均数量”，还被称作“平均取代度”、“平均DS”或“DS_a”，是指在全体β-环糊精中的羟丙基的总数除以β-环糊精分子的数量。在说明性实例中，含有其中各自取代有一个羟丙基的葡萄糖单元的β-环糊精和含有其中各自取代有两个羟丙基的葡萄糖单元的β-环糊精的等份混合物具有DS_a＝10.5(等份DS＝7的β-环糊精和DS＝14的β-环糊精的平均)。在另一个说明性实例中，33.3％的其中仅七分之一的葡萄糖单元取代有一个羟丙基(DS＝1)的β-环糊精和66.7％的含有各自取代有一个羟丙基(DS＝7)的葡萄糖单元的β-环糊精的混合物具有DS_a＝5.0。DS_a可以通过摩尔取代乘以7来确定。如本文使用的，DS_a与USP羟丙基β-环糊精专著中定义的“取代度”同义。

在某些实施方案中，本发明的羟丙基-β-环糊精组合物包含未取代的β-环糊精分子和一个或更多个羟基位置被羟丙基取代的β-环糊精类的混合物，其中该混合物具有约3至约7、约3至约6、约3至约5、约3至约4、约4至约7、约4至约6、约4至约5、约5至约7、约5至约6、或约6至约7的每β-环糊精的羟丙基的平均数量分子(DS_a)。

在本发明的羟丙基-β-环糊精组合物(其包含未取代的β-环糊精分子和一个或更多个羟基位置被羟丙基取代的β-环糊精类的混合物)中，取代度的分布可以变化。例如，含有其中各自取代有一个羟丙基的葡萄糖单元的β-环糊精和含有其中各自取代有两个羟丙基的葡萄糖单元的β-环糊精的等份混合物具有DS_a＝10.5(等份DS＝7的β-环糊精和DS＝14的β-环糊精的平均)。虽然DS_a＝10.5，但在该实例中，于该混合物中不存在DS＝10或DS＝11的β-环糊精。在其它的情况下，在β-环糊精混合物中，大多数β-环糊精类具有接近DS_a的DS。

在某些实施方案中，在所述混合物中，至少约50％、至少约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±Xσ的DS，其中σ为标准偏差，并且X为1、2或3。

在某些实施方案中，在所述混合物中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±1σ的DS。在一些实施方案中，在所述混合物中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±1σ的DS。

在某些实施方案中，在所述混合物中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±2σ的DS。在一些实施方案中，在所述混合物中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±2σ的DS。

在某些实施方案中，在所述混合物中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±3σ的DS。在一些实施方案中，在所述混合物中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±3σ的DS。

在某些实施方案中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±1的DS。在一些实施方案中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±1的DS。

在某些实施方案中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±0.8的DS。在一些实施方案中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±0.8的DS。

在某些实施方案中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±0.6的DS。在一些实施方案中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±0.6的DS。

在某些实施方案中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±0.5的DS。在一些实施方案中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±0.5的DS。

在某些实施方案中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±0.4的DS。在一些实施方案中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±0.4的DS。

在某些实施方案中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±0.3的DS。在一些实施方案中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±0.3的DS。

在某些实施方案中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±0.2的DS。在一些实施方案中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±0.2的DS。

在某些实施方案中，至少约50％的β-环糊精具有DS_a±0.1的DS。在一些实施方案中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的β-环糊精具有DS_a±0.1的DS。

在β-环糊精混合物中，每葡萄糖酐单元的羟丙基的数量被称为“摩尔取代”或“MS”，并且可以根据羟丙基-β-环糊精的USP专著(USP NF 2015)(“USP羟丙基-β-糊精专著”)中阐述的程序进行确定，将其通过引用全文并入本文。在本公开中，术语“平均摩尔取代”或“MS_a”与“MS”同义，正如该术语在USP羟丙基-β-环糊精专著中使用，并且术语“葡萄糖单元”与“葡萄糖酐单元”同义，正如该术语在USP羟丙基-β-环糊精专著中使用。

在一些实施方案中，羟丙基-β-环糊精类的混合物的MS从约0.51至约0.75、约0.51至约0.73、约0.51至约0.71、约0.51至约0.69、约0.51至约0.67、约0.51至约0.65、约0.51至约0.63、约0.51至约0.61、约0.51至约0.59、约0.51至约0.57、约0.51至约0.55、约0.51至约0.53、0.53至约0.75、约0.53至约0.73、约0.53至约0.71、约0.53至约0.69、约0.53至约0.67、约0.53至约0.65、约0.53至约0.63、约0.53至约0.61、约0.53至约0.59、约0.53至约0.57、约0.53至约0.55、0.55至约0.75、约0.55至约0.73、约0.55至约0.71、约0.55至约0.69、约0.55至约0.67、约0.55至约0.65、约0.55至约0.63、约0.55至约0.61、约0.55至约0.59、约0.55至约0.57、0.57至约0.75、约0.57至约0.73、约0.57至约0.71、约0.57至约0.69、约0.57至约0.67、约0.57至约0.65、约0.57至约0.63、约0.57至约0.61、约0.57至约0.59、0.59至约0.75、约0.59至约0.73、约0.59至约0.71、约0.59至约0.69、约0.59至约0.67、约0.59至约0.65、约0.59至约0.63、约0.59至约0.61、0.61至约0.75、约0.61至约0.73、约0.61至约0.71、约0.61至约0.69、约0.61至约0.67、约0.61至约0.65、约0.61至约0.63、0.63至约0.75、约0.63至约0.73、约0.63至约0.71、约0.63至约0.69、约0.63至约0.67、约0.63至约0.65、0.65至约0.75、约0.65至约0.73、约0.65至约0.71、约0.65至约0.69、约0.65至约0.67、0.67至约0.75、约0.67至约0.73、约0.67至约0.71、约0.67至约0.69、0.69至约0.75、约0.69至约0.73、约0.69至约0.71、0.71至约0.75、约0.71至约0.73、或约0.73至约0.75。在一些实施方案中，羟丙基-β-环糊精类的混合物的MS从约0.59至约0.73。

在某些实施方案中，羟丙基-β-环糊精类的混合物的MS为约0.40、约0.41、约0.42、约0.43、约0.44、约0.45、约0.46、约0.47、约0.48、约0.49、约0.50、约0.51、约0.52、约0.53、约0.54、约0.55、约0.56、约0.57、约0.58、约0.59、约0.60、约0.61、约0.62、约0.63、约0.64、约0.65、约0.66、约0.69、约0.68、约0.69、约0.70、约0.71、约0.72、约0.73、约0.74、约0.75、约0.76、约0.77、约0.78、约0.79或约0.80。在一些实施方案中，羟丙基-β-环糊精类的混合物的MS为约0.59、约0.60、约0.61、约0.62、约0.63、约0.64、约0.65、约0.66、约0.69、约0.68、约0.69、约0.70、约0.71、约0.72或约0.73。

羟丙基可以作为单体连接到β-环糊精上，或者可以自身按顺序连接到一个或更多个羟丙基上，以形成羟丙基低聚物，然后该羟丙基低聚物连接到β-环糊精上。在某些实施方案中，羟丙基在β-环糊精的羟基位置被取代为结构是—[CH₂CH(CH₃)O]_nH的羟丙基链，其中n≥1且每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为约3到约7。在一些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为约3至约6、约3至约5、约3至约4、约4至约7、约4至约6、约4至约5、约5至约7、约5至约6或约6至约7。在一些实施方案中，n为1、2、3或4。

在一个说明性实例中，结构是—CH₂CH(CH₃)OH的羟丙基链在所述羟丙基链中包含一个羟丙基(n＝1)。在另一个说明性实例中，结构是—[CH₂CH(CH₃)O]₃H的羟丙基链在所述羟丙基链中包含三个羟丙基(n＝3)。

在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为3.3±0.3、3.4±0.3、3.6±0.3或3.8±0.3。在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为4.0±0.3、4.2±0.3、4.4±0.3、4.6±0.3或4.8±0.3。在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为5.0±0.3、5.2±0.3、5.4±0.3、5.6±0.3或5.8±0.3。在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为6.0±0.3、6.2±0.3、6.4±0.3、6.6±0.3或6.7±0.3。

在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为3.2±0.2、3.3±0.2、3.4±0.2、3.5±0.2、3.6±0.2、3.7±0.2或3.8±0.2。在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为4.0±0.2、4.1±0.2、4.2±0.2、4.3±0.2、4.4±0.2、4.5±0.2、4.6±0.2、4.7±0.2或4.8±0.2。在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为5.0±0.2、5.1±0.2、5.2±0.2、5.3±0.2、5.4±0.2、5.5±0.2、5.6±0.2、5.7±0.2或5.8±0.2。在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为6.0±0.2、6.1±0.2、6.2±0.2、6.3±0.2、6.4±0.2、6.5±0.2、6.6±0.2、6.7±0.2或6.8±0.2。

在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为3.1±0.1、3.2±0.1、3.3±0.1、3.4±0.1、3.5±0.1、3.6±0.1、3.7±0.1、3.8±0.1或3.9±0.1。在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为4.0±0.1、4.1±0.1、4.2±0.1、4.3±0.1、4.4±0.1、4.5±0.1、4.6±0.1、4.7±0.1、4.8±0.1或4.9±0.1。在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为5.0±0.1、5.1±0.1、5.2±0.1、5.3±0.1、5.4±0.1、5.5±0.1、5.6±0.1、5.7±0.1、5.8±0.1或5.9±0.1。在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为6.0±0.1、6.1±0.1、6.2±0.1、6.3±0.1、6.4±0.1、6.5±0.1、6.6±0.1、6.7±0.1、6.8±0.1或6.9±0.1。

在某些实施方案中，至少约50％的羟丙基链具有n＝1。在一些实施方案中，约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％的羟丙基链具有n＝1。在一些实施方案中，至少70％的羟丙基链具有n＝1。在一些实施方案中，至少90％的羟丙基链具有n＝1。

在某些实施方案中，具有n＝1的羟丙基链的百分比范围从约50％至约99％、诸如约55％至约99％、约60％至约99％、约65％至约99％、约70％至约99％、约75％至约99％、约80％至约99％、约85％至约99％、约90％至约99％、约95％至约99％；诸如从约50％至约97％、诸如约55％至约97％、约60％至约97％、约65％至约97％、约70％至约97％、约75％至约97％、约80％至约97％、约85％至约97％、约90％至约97％、约95％至约97％；诸如从约50％至约95％、约55％至约95％、约60％至约95％、约65％至约95％、约70％至约95％、约75％至约95％、约80％至约95％、约85％至约95％、约90％至约95％；诸如从约50％至约90％、约55％至约90％、约60％至约90％、约65％至约90％、约70％至约90％、约75％至约90％、约80％至约90％、约85％至约90％；诸如从约50％至约85％、约55％至约85％、约60％至约85％、约65％至约85％、约70％至约85％、约75％至约85％、约80％至约85％；诸如从约50％至约80％、约55％至约80％、约60％至约80％、约65％至约80％、约70％至约80％、约75％至约80％；诸如从约50％至约75％、约55％至约75％、约60％至约75％、约65％至约75％、约70％至约75％；诸如从约50％至约70％、约55％至约70％、约60％至约70％、约65％至约70％；诸如从约50％至约65％、约55％至约65％、约60％至约65％；诸如从约50％至约60％、约55％至约60％；或者诸如从约50％至约55％。

在某些实施方案中，低于约3％、低于约5％、低于约10％、低于约15％、低于约20％、低于约25％、低于约30％、低于约35％、低于约40％、低于约45％或低于约50％的羟丙基链具有n＝2。在一些实施方案中，低于约30％的羟丙基链具有n＝2。在一些实施方案中，低于10％的羟丙基链具有n＝2。

在某些实施方案中，具有n＝2的羟丙基链的百分比范围从约5％至约50％、诸如约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％、约25％至约50％、约30％至约50％、约35％至约50％、约40％至约50％、约45％至约50％；诸如从约5％至约45％、约10％至约45％、约15％至约45％、约20％至约45％、约25％至约45％、约30％至约45％、约35％至约45％、约40％至约45％；诸如从约5％至约40％、约10％至约40％、约15％至约40％、约20％至约40％、约25％至约40％、约30％至约40％、约35％至约40％；诸如从约5％至约35％、约10％至约35％、约15％至约35％、约20％至约35％、约25％至约35％、约30％至约35％；诸如从约5％至约30％、约10％至约30％、约15％至约30％、约20％至约30％、约25％至约30％；诸如从约5％至约25％、约10％至约25％、约15％至约25％、约20％至约25％；诸如从约5％至约20％、约10％至约20％、约15％至约20％；诸如从约5％至约15％、约10％至约15％；或约5％至约10％。

在一些实施方案中，低于约3％、低于约5％、低于约10％、低于约15％、低于约20％、低于约25％、低于约30％、低于约35％、低于约40％、低于约45％或低于约50％的羟丙基链具有n>2。在一些实施方案中，低于约10％的羟丙基链具有n>2。

在某些实施方案中，具有n>2的羟丙基链的百分比范围从约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％、约25％至约50％、约30％至约50％、约35％至约50％、约40％至约50％、约45％至约50％、约5％至约45％、约10％至约45％、约15％至约45％、约20％至约45％、约25％至约45％、约30％至约45％、约35％至约45％、约40％至约45％、约5％至约40％、约10％至约40％、约15％至约40％、约20％至约40％、约25％至约40％、约30％至约40％、约35％至约40％、约5％至约35％、约10％至约35％、约15％至约35％、约20％至约35％、约25％至约35％、约30％至约35％、约5％至约30％、约10％至约30％、约15％至约30％、约20％至约30％、约25％至约30％、约5％至约25％、约10％至约25％、约15％至约25％、约20％至约25％、约5％至约20％、约10％至约20％、约15％至约20％、约5％至约15％、约10％至约15％或约5％至约10％。

在某些实施方案中，每β-环糊精的羟丙基链的平均数量为约4至约6。在一些实施方案中，至少约60％的β-环糊精共同具有每β-环糊精的平均数量为约4至约6的羟丙基链。在一些实施方案中，至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约97％的β-环糊精共同具有每β-环糊精的平均数量为约4至约6的羟丙基链。在一些实施方案中，共同具有每β-环糊精的平均数量为约4至约6的羟丙基链的β-环糊精的百分比范围从约60％至约97％、约65％至约97％、约70％至约97％、约75％至约97％、约80％至约97％、约85％至约97％、约90％至约97％、约60％至约95％、约65％至约95％、约70％至约95％、约75％至约95％、约80％至约95％、约85％至约95％、约90％至约95％、约60％至约90％、约65％至约90％、约70％至约90％、约75％至约90％、约80％至约90％、约85％至约90％、约60％至约85％、约65％至约85％、约70％至约85％、约75％至约85％、约80％至约85％、约60％至约80％、约65％至约80％、约70％至约80％、约75％至约80％、约60％至约75％、约65％至约75％、约70％至约75％、约60％至约70％、约65％至约70％、或约60％至约65％。

在某些实施方案中，本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物包含低于约0.05％w/w、低于约0.06％w/w、低于约0.07％w/w、低于约0.08％w/w、低于约0.09％w/w、低于约0.1％w/w、低于约0.2％w/w、低于约0.3％w/w、低于约0.4％w/w、低于约0.5％w/w、低于约0.6％w/w、低于约0.7％w/w、低于约0.8％w/w、低于约0.9％w/w、低于约1.0％w/w、低于约1.1％w/w、低于约1.2％w/w、低于约1.3％w/w、低于约1.4％w/w、低于约1.5％w/w、低于约1.6％w/w、低于约1.7％w/w、低于约1.8％w/w、低于约1.9％w/w、或低于约2％w/w的未取代的β-环糊精。在一些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含低于约0.15％w/w的未取代的β-环糊精。

在某些实施方案中，本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物中的未取代的β-环糊精的量是从约0.05％w/w至约2％w/w、约0.05％w/w至约1.5％w/w、约0.05％w/w至约1.4％w/w、约0.05％w/w至约1.3％w/w、约0.05％w/w至约1.2％w/w、约0.05％w/w至约1.1％w/w、约0.05％w/w至约1.0％w/w、约0.05％w/w至约0.8％w/w、约0.05％w/w至约0.6％w/w、约0.05％w/w至约0.5％w/w、约0.05％w/w至约0.4％w/w、约0.05％w/w至约0.3％w/w、约0.05％w/w至约0.2％w/w、约0.05％w/w至约0.1％w/w、约0.05％w/w至约0.07％w/w、约0.07％w/w至约1.5％w/w、约0.07％w/w至约1.4％w/w、约0.07％w/w至约1.3％w/w、约0.07％w/w至约1.2％w/w、约0.07％w/w至约1.1％w/w、约0.07％w/w至约1.0％w/w、约0.07％w/w至约0.8％w/w、约0.07％w/w至约0.6％w/w、约0.07％w/w至约0.5％w/w、约0.07％w/w至约0.4％w/w、约0.07％w/w至约0.3％w/w、约0.07％w/w至约0.2％w/w、约0.07％w/w至约0.1％w/w、约0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.1％w/w至约1.4％w/w、约0.1％w/w至约1.3％w/w、约0.1％w/w至约1.2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、约0.1％w/w至约1.0％w/w、约0.1％w/w至约0.8％w/w、约0.1％w/w至约0.6％w/w、约0.1％w/w至约0.5％w/w、约0.1％w/w至约0.4％w/w、约0.1％w/w至约0.3％w/w、约0.1％w/w至约0.2％w/w、约0.2％w/w至约1.5％w/w、约0.2％w/w至约1.4％w/w、约0.2％w/w至约1.3％w/w、约0.2％w/w至约1.2％w/w、约0.2％w/w至约1.1％w/w、约0.2％w/w至约1.0％w/w、约0.2％w/w至约0.8％w/w、约0.2％w/w至约0.6％w/w、约0.2％w/w至约0.5％w/w、约0.2％w/w至约0.4％w/w、约0.2％w/w至约0.3％w/w、约0.3％w/w至约1.5％w/w、约0.3％w/w至约1.4％w/w、约0.3％w/w至约1.3％w/w、约0.3％w/w至约1.2％w/w、约0.3％w/w至约1.1％w/w、约0.3％w/w至约1.0％w/w、约0.3％w/w至约0.8％w/w、约0.3％w/w至约0.6％w/w、约0.3％w/w至约0.5％w/w、约0.3％w/w至约0.4％w/w、约0.4％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约1.4％w/w、约0.4％w/w至约1.3％w/w、约0.4％w/w至约1.2％w/w、约0.4％w/w至约1.1％w/w、约0.4％w/w至约1.0％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、约0.4％w/w至约0.6％w/w、约0.4％w/w至约0.5％w/w、约0.5％w/w至约1.5％w/w、约0.5％w/w至约1.4％w/w、约0.5％w/w至约1.3％w/w、约0.5％w/w至约1.2％w/w、约0.5％w/w至约1.1％w/w、约0.5％w/w至约1.0％w/w、约0.5％w/w至约0.8％w/w、约0.5％w/w至约0.6％w/w、约0.6％w/w至约1.5％w/w、约0.6％w/w至约1.4％w/w、约0.6％w/w至约1.3％w/w、约0.6％w/w至约1.2％w/w、约0.6％w/w至约1.1％w/w、约0.6％w/w至约1.0％w/w、约0.6％w/w至约0.8％w/w、约0.8％w/w至约1.5％w/w、约0.8％w/w至约1.4％w/w、约0.8％w/w至约1.3％w/w、约0.8％w/w至约1.2％w/w、约0.8％w/w至约1.1％w/w、约0.8％w/w至约1.0％w/w、约1.0％w/w至约1.5％w/w、约1.0％w/w至约1.4％w/w、约1.0％w/w至约1.3％w/w、约1.0％w/w至约1.2％w/w、约1.0％w/w至约1.1％w/w、约1.1％w/w至约1.5％w/w、约1.1％w/w至约1.4％w/w、约1.1％w/w至约1.3％w/w、约1.1％w/w至约1.2％w/w、约1.2％w/w至约1.5％w/w、约1.2％w/w至约1.4％w/w、约1.2％w/w至约1.3％w/w、约1.3％w/w至约1.5％w/w、约1.3％w/w至约1.4％w/w或约1.4％w/w至约1.5％w/w。在一些实施方案中，本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物中的未取代的β-环糊精的量是从约0.05％w/w至约2％w/w。在一些实施方案中，本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物中的未取代的β-环糊精的量是从约0.1％w/w至约0.2％w/w。

在某些实施方案中，本发明的羟丙基-β-环糊精组合物可以包含杂质，其源自羟丙基-β-环糊精类的化学合成。在一些实施方案中所述杂质为丙二醇。

在某些实施方案中，本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物包含低于约2.0％、低于约2.1％w/w、低于约2.2％w/w、低于约2.3％w/w、低于约2.4％w/w、低于约2.5％w/w、低于约2.6％w/w、低于约2.7％w/w、低于约2.8％w/w、低于约2.9％w/w、或低于约3％w/w的丙二醇。在一些实施方案中，本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物包含低于约2.5％w/w的丙二醇。

在某些实施方案中，本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物包含2.0％或更少、2.1％w/w或更少、2.2％w/w或更少、2.3％w/w或更少、2.4％w/w或更少、2.5％w/w或更少、2.6％w/w或更少、2.7％w/w或更少、2.8％w/w或更少、2.9％w/w或更少、或者3％w/w或更少的丙二醇。在一些实施方案中，本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物包含2.5％w/w或更少的丙二醇。

在某些实施方案中，本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物中的丙二醇的量是从约2.0％w/w至约3.0％w/w、约2.0％w/w至约2.9％w/w、约2.0％w/w至约2.8％w/w、约2.0％w/w至约2.7％w/w、约2.0％w/w至约2.6％w/w、约2.0％w/w至约2.5％w/w、约2.0％w/w至约2.4％w/w、约2.0％w/w至约2.3％w/w、约2.0％w/w至约2.2％w/w、约2.0％w/w至约2.1％w/w、约2.1％w/w至约3.0％w/w、约2.1％w/w至约2.9％w/w、约2.1％w/w至约2.8％w/w、约2.1％w/w至约2.7％w/w、约2.1％w/w至约2.6％w/w、约2.1％w/w至约2.5％w/w、约2.1％w/w至约2.4％w/w、约2.1％w/w至约2.3％w/w、约2.1％w/w至约2.2％w/w、约2.2％w/w至约3.0％w/w、约2.2％w/w至约2.9％w/w、约2.2％w/w至约2.8％w/w、约2.2％w/w至约2.6％w/w、约2.2％w/w至约2.5％w/w、约2.2％w/w至约2.4％w/w、约2.2％w/w至约2.3％w/w、约2.3％w/w至约3.0％w/w、约2.3％w/w至约2.9％w/w、约2.3％w/w至约2.8％w/w、约2.3％w/w至约2.7％w/w、约2.3％w/w至约2.6％w/w、约2.3％w/w至约2.5％w/w、约2.3％w/w至约2.4％w/w、约2.4％w/w至约3.0％w/w、约2.4％w/w至约2.9％w/w、约2.4％w/w至约2.8％w/w、约2.4％w/w至约2.7％w/w、约2.4％w/w至约2.6％w/w、约2.4％w/w至约2.5％w/w、约2.5％w/w至约3.0％w/w、约2.5％w/w至约2.9％w/w、约2.5％w/w至约2.8％w/w、约2.5％w/w至约2.7％w/w、约2.5％w/w至约2.6％w/w、约2.6％w/w至约3.0％w/w、约2.6％w/w至约2.9％w/w、约2.6％w/w至约2.8％w/w、约2.6％w/w至约2.7％w/w、约2.7％w/w至约3.0％w/w、约2.7％w/w至约2.9％w/w、约2.7％w/w至约2.8％w/w、约2.8％w/w至约3.0％w/w、约2.8％w/w至约2.9％w/w、或约2.9％w/w至约3.0％w/w。在一些实施方案中，本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物中的丙二醇的量是从约2.0％w/w至约3.0％w/w。

在某些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物，其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的每一者具有不同程度的羟丙基化的β-环糊精环，并且其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含0.15％w/w或更少的未取代的β-环糊精。

在某些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物，其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的每一者具有不同程度的羟丙基化的β-环糊精环，其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物具有从约0.59至约0.73的摩尔取代值，并且其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含2.5％w/w或更少的丙二醇和0.15％w/w或更少的未取代的β-环糊精。

在某些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含一种或更多种羟丙基-β-环糊精类的5％(w/v)、10％(w/v)、15％(w/v)、20％(w/v)、25％(w/v)、30％(w/v)、35％(w/v)或40％(w/v)溶液。在一些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含一种或更多种羟丙基-β-环糊精类的25％(w/v)溶液。在一些实施方案中，一种或更多种羟丙基-β-环糊精类的25％(w/v)溶液是一种或更多种羟丙基-β-环糊精类的25％(w/v)水性溶液。

在某些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包括

Cyclo^TM羟丙基-β-环糊精组合物，可以从CTD Holdings,Inc购得。

用羟丙基-β-环糊精治疗阿尔茨海默病

胆固醇对阿尔茨海默病的作用

阿尔茨海默病(AD)神经病理学的特征可以在于1)含有斑块的淀粉样β(Aβ)和2)由神经丝和过度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结。虽然Aβ斑块和tau缠结在AD中的确切作用尚不清楚，但据信它们在阻断神经细胞间的通讯和破坏细胞生存所需的关键过程中起着关键作用。此外，研究已经表明，Aβ具有神经毒性，并且有证据暗示，它似乎是引发AD相关记忆丧失的原因。

胆固醇被认为对于细胞结构、功能和信号传导(signaling)是至关重要的。体内大约23％的胆固醇位于大脑内，其中神经元和星形胶质细胞含有最高量的胆固醇。胆固醇不是均匀分布的：因为同一细胞的每一个具体的膜内和不同的膜之间都存在变化。在每一个膜内，胆固醇集中在纳米/微区域，称为“脂质筏”。在神经元中，这些脂质筏是高度动态的，被认为是其高代谢需求和可塑性要求以及在整个生命过程进行重塑的结果。在神经元突触中也已经检测到脂质筏，其中它们为突触前和突触后的功能做出了贡献。在单一神经元内，胆固醇的相对分布在细胞内膜中也不同。胆固醇的绝大多数(>90％)位于质膜内。一旦穿过质膜，大多数胆固醇被转运到内体/溶酶体，然后进入某些细胞器进行加工，在那里其可能进入其它的细胞器膜(即线粒体、溶酶体、内质网)或以细胞溶质脂滴的形式酯化和储存。

患有AD的受试者通常患有胆固醇失衡，并且现有的研究表明，这些失衡可能是Aβ和tau累积的原因。此外，神经元由于其高代谢需求，可能会经受增加的氧化应激水平。氧化应激与异常的胆固醇累积和处理有关。研究表明，青年或幼年神经元具有低于成熟神经元的膜胆固醇水平。此外，对AD患者的尸体研究也表明，脆弱脑区的膜中细胞胆固醇水平显著升高，而非脆弱脑区则没有。还发现，在具有更严重认知症状的患者中的这些膜中的胆固醇的量大于轻度损伤患者中的这些膜中的胆固醇的量。

由于血脑屏障阻止富含胆固醇的脂蛋白进入，因此很大程度上切断了大脑细胞的血液胆固醇供应。因此，大多数CNS胆固醇在局部原位(locally)制造。另一方面，胆固醇通过神经元特异性酶细胞色素46A1不断从大脑中外排出。该酶将胆固醇羟基化为24S-羟基胆固醇(24-OHC)，其穿过血脑屏障进入循环。改变的CYP46A1表达与几种神经退行性疾病和认知改变有关。外排的第二种机制是HDL，其可以穿过血脑屏障，将胆固醇输送出大脑，输送到血浆中，然后输送到肝脏最终去除。低和/或功能失调的HDL颗粒是发展AD的已知危险因素。最后，载脂蛋白E(APOE)ε4亚型(其是LDL的一种形式并调节脑胆固醇代谢和转运)可能是发展AD最强烈的鉴定的遗传危险因素。

Aβ和胆固醇之间存在确定的联系，因为Aβ的产生和清除都受胆固醇调节。增加胆固醇含量，特别是在诸如质膜的结构域中，可导致Aβ水平升高(如细胞培养和AD的大多数动物模型中均有所示)。Tau毒性也可以取决于细胞胆固醇水平。已表明高胆固醇饮食可增加tau过度磷酸化。研究表明，随着胆固醇浓度的增加，神经元对Aβ-依赖性钙蛋白酶活化的敏感性也增加。已知钙蛋白酶活化截断tau并产生毒性片段。这些截断的tau形式可以诱导神经元死亡、突触丧失和/或行为缺陷。具有胆固醇可测量地低于老年神经元的年轻神经元也含有较少的磷酸化tau(p-tau)。

用羟丙基-β-环糊精治疗AD

已知HPβCD与胆固醇形成复合物，并且HPβCD已经常规用于调节细胞培养系统中的细胞胆固醇含量。在一些实施方案中，可以通过修饰环糊精:胆固醇摩尔比例来控制细胞胆固醇含量。在一些实施方案中，修饰环糊精:胆固醇摩尔比例导致胆固醇减少。在一些实施方案中，修饰环糊精:胆固醇摩尔比例导致胆固醇富集。在高细胞浓度(10-100mM)，HPβCD可以作为胆固醇池(sink)，并且可以用于提取和捕获胆固醇。然而，在低浓度(<1-3mM)，HPβCD也可以作为胆固醇穿梭(shuttle)并在膜之间转运胆固醇。

在一方面，本文提供了在患有阿尔茨海默病的受试者中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括施用有效量的本文公开的羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述受试者为人类。

在另一个方面，本文提供了在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物。

在某些实施方案中，在先前施用另一种疗法后，患者具有阿尔茨海默氏病的进程。在一些实施方案中，所述先前施用的另一种疗法是用于阿尔茨海默病的疗法。在一些实施方案中，所述用于阿尔茨海默病的疗法选自ABBV-8E12(抗tau抗体)、AC-1204(葡萄糖刺激剂)、ACI-24(抗Aβ疫苗)、ACI-35(抗pTau疫苗)、阿度努单抗(BIIB037)(β-淀粉样蛋白mAb)、AGB101(左乙拉西坦低剂量)、ALZ-801(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、ALZT-OP1(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂/炎症介质抑制剂)、AMG520/CNP520(BACE1蛋白抑制剂)、ANAVEX^TM2-73(M1毒蕈碱型受体激动剂/细胞内σ1受体激动剂)、AstroStem(间充质干细胞疗法)、AUS-131(非荷尔蒙雌激素受体激动剂)、AVN-101(血清素6受体拮抗剂)、AVN-322(血清素6受体拮抗剂)、AVP-786(右美沙芬类似物/超低剂量奎尼丁)、AXS-05(丁氨苯丙酮/右美沙芬)、azeliragon(TTP488)(RAGE拮抗剂)、BAN2401(抗β-淀粉样蛋白mAb)、贝沙罗汀(RXR-选择性维甲酸类似物)、BI 409306(PDE9A抑制剂)、BIIB076(抗tau抗体)、BIIB092(抗细胞外tau抗体)、BNC375(正向别构调节剂)、BPN14770(4型环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂)、苔藓抑素1(蛋白激酶C刺激剂)、CAD106(阿米莫肽)(VLP免疫疗法疫苗)、Corplex多奈哌齐(多奈哌齐透皮贴剂)、Corplex美金刚(美金刚透皮贴剂)、CPC-201(多奈哌齐/索利那新组合)、CPC-212(下一代乙酰胆碱酯酶抑制剂)、CPC-250(下一代乙酰胆碱酯酶抑制剂)、克瑞奈珠单抗(Crenezumab)(抗β淀粉样蛋白抗体)、CSP-1103(β淀粉样蛋白-蛋白抑制剂)、CSTC1(BAC)、CT1812(β淀粉样蛋白低聚物受体拮抗剂)、E2027(PDE9抑制剂)、E2609(BACE1蛋白抑制剂)、EVT302(MAO-B抑制剂)、冈特奈卢单抗(gantenerumab)(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、GC021109(嘌呤受体P2Y6激动剂)、HSRx-888(多奈哌齐/基于食物的化合物)、免疫球蛋白/白蛋白、INP-102鼻内给药、intepirdine(RVT-101)(血清素6受体拮抗剂)、IONIS-MAPTRx(靶向tau蛋白)、JNJ-54861911(BACE抑制剂)、JOT106(白藜芦醇的口服胶囊)、KPAX002-2(哌甲酯的专有版本)、lanabecestat(BACE抑制剂)、LM11A-31(p75神经生长素受体)、LMTX(tau蛋白聚集抑制剂/TDP-43聚集抑制剂)、LY3002813(N3pG-β淀粉样蛋白抗体)、LY3202626(BACE抑制剂)、LY3303560(tau抗体)、M1激动剂(选择性M1受体激动剂)、MEDI1814(抗β淀粉样蛋白42mAb)、间充质干细胞疗法、MP-101(mGluR2/mGluR3激动剂)、MSDC-0160(mTOT调节剂)、NBXT-001+Nobilis^TM吸入装置(NMDA受体拮抗剂)、neflamapimod(VX-745)(p38促分裂素原活化蛋白激酶抑制剂)、NGP 555(γ分泌酶复合物调节剂)、尼伐地平(可溶性淀粉样蛋白还原/清除剂)、NPT088(靶向β淀粉样蛋白、tau、α-突触核蛋白的GAIM Ig融合物的GAIM Ig融合物)、

pimavanserin、PF-05251749(酪蛋白激酶1δ/ε)、PF-06648671(γ分泌酶复合物调节剂)、PF-06751979(酶抑制剂)、吡格列酮(低剂量)(PPARγ激动剂)、piromelatine(褪黑素激动剂)、

R-phenserine、

布瑞哌唑、RG6100(tau蛋白抑制剂)、RVT-103+RVT-104(QAAM+胆碱酯酶抑制剂)、SAR228810(抗原纤丝状AB mAb)、选择性BACE 1抑制剂、索拉珠单抗(β淀粉样蛋白抑制剂)、SUVN-502(血清素6受体拮抗剂)、SUVN-D4010(血清素4受体激动剂)、SUVN-G3031(组胺H3受体拮抗剂)、T-817MA(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、T3D-959(PPAR-δ/γ激动剂)、TAK-071(毒蕈碱型M1受体调节剂)、TPI 287(下一代紫杉烷)、UB-311(抗淀粉样蛋白内体疫苗(anti-amyloid endobody vaccine))、UE-2343(11β-HSD1抑制剂)、verubecestat(MK-8931)(BACE1蛋白抑制剂)，或它们的组合。

在某些实施方案中，所述人类患者至少40岁、至少45岁、至少50岁、至少55岁、至少60岁、至少65岁、至少70岁、至少75岁、至少80岁、至少85岁或至少90岁。在一些实施方案中，所述人类患者至少50岁。在一些实施方案中，所述人类患者至少60岁。在一些实施方案中，所述人类患者至少65岁。在一些实施方案中，所述人类患者至少70岁。在一些实施方案中，所述人类患者至少80岁。

在某些实施方案中，向人类患者施用的羟丙基-β-环糊精组合物的量是通过患者的体重判定的。在一些实施方案中，向患者施用的给药量按照mg/kg患者体重进行计算。

在某些实施方案中，所述方法包括按照下面的给药量向人类患者施用羟丙基-β-环糊精组合物：约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约150mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约300mg/kg、约350mg/kg、约400mg/kg、约450mg/kg、约500mg/kg、约600mg/kg、约700mg/kg、约800mg/kg、约900mg/kg、约1000mg/kg、约1100mg/kg、约1200mg/kg、约1300mg/kg、约1400mg/kg、约1500mg/kg、约1600mg/kg、约1700mg/kg、约1800mg/kg、约1900mg/kg、约2000mg/kg、约2100mg/kg、约2200mg/kg、约2300mg/kg、约2400mg/kg、约2500mg/kg、约3000mg/kg、约3500mg/kg、约4000mg/kg、约4500mg/kg、或约5000mg/kg。在一些实施方案中，所述方法包括按照约500mg/kg的给药量向人类患者施用羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述方法包括按照约750mg/kg的给药量向人类患者施用羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述方法包括按照约1000mg/kg的给药量向人类患者施用羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述方法包括按照约1500mg/kg的给药量向人类患者施用羟丙基-β-环糊精组合物。

在一些实施方案中，所述方法包括按照下面的给药量向人类患者施用羟丙基-β-环糊精组合物：从约100mg/kg至约3000mg/kg、约500mg/kg至约3000mg/kg、约1000mg/kg至约3000mg/kg、约1500mg/kg至约3000mg/kg、约2000mg/kg至约3000mg/kg、约2500mg/kg至约3000mg/kg、约100mg/kg至约2500mg/kg、约100mg/kg至约2000mg/kg、约100mg/kg至约1500mg/kg、约100mg/kg至约1000mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约500mg/kg至约2500mg/kg、约500mg/kg至约2000mg/kg、约500mg/kg至约1500mg/kg、约500mg/kg至约1000mg/kg、约1000mg/kg至约2500mg/kg、约1000mg/kg至约2000mg/kg、约1000mg/kg至约1500mg/kg、约1500mg/kg至约2500mg/kg、约1500mg/kg至约2000mg/kg、或者约2000mg/kg至约2500mg/kg。在一些实施方案中，所述方法包括按照约500mg/kg至约1500mg/kg的给药量向人类患者施用羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述方法包括按照约500mg/kg至约1000mg/kg的给药量向人类患者施用羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述方法包括按照约750mg/kg至约1000mg/kg的给药量向人类患者施用羟丙基-β-环糊精组合物。

在某些实施方案中，所述方法包括向人类患者施用下面针对中枢神经系统(CNS)的剂量的羟丙基-β-环糊精：约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg或约750mg。

在某些实施方案中，所述方法包括向人类患者施用下面针对CNS的剂量的羟丙基-β-环糊精：从约100mg至约750mg、从约150mg至约750mg、从约300mg至约750mg、从约450mg至约750mg、从约600mg至约750mg、从约100mg至约600mg、从约150mg至约600mg、从约300mg至约600mg、从约450mg至约600mg、从约100mg至约450mg、从约150mg至约450mg、从约300mg至约450mg、从约100mg至约300mg、从约150mg至约300mg、或从约100mg至约150mg。在一些实施方案中，所述方法包括向人类患者施用针对CNS的约100mg至约750mg的剂量的羟丙基-β-环糊精。

在某些实施方案中，将羟丙基-β-环糊精组合物一月一次、一月两次、每周或每天施用。在一些实施方案中，将羟丙基-β-环糊精组合物一月一次施用。

在某些实施方案中，将羟丙基-β-环糊精组合物在下面的时间段内以一月一次施用：至少1月、至少2月、至少3月、至少4月、至少5月、至少6月、至少7月、至少8月、至少9月、至少10月、至少11月、至少12月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少6年、至少7年、至少8年、至少9年、至少10年、至少15年、至少20年或至少25年。在一些实施方案中，将羟丙基-β-环糊精组合物在至少12个月的时间段内一月一次施用。在一些实施方案中，将羟丙基-β-环糊精组合物一月一次施用，持续长达所述人类患者的寿命持续时间。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括每月按下面的剂量施用羟丙基-β-环糊精组合物：50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg、1,000mg/kg、1,250mg/kg、1,500mg/kg、2,000mg/kg、2,500mg/kg、3,000mg/kg、3,500mg/kg、4,000mg/kg、4,500mg/kg或5,000mg/kg。在一些实施方案中，所述方法进一步包括每月按下面的给药量施用羟丙基-β-环糊精组合物：500mg/kg、750mg/kg、1,000mg/kg、1,500mg/kg、2,000mg/kg或2,500mg/kg。在一些实施方案中，所述方法进一步包括每月按500mg/kg的给药量施用羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括每月按750mg/kg的给药量施用羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括每月按1000mg/kg的给药量施用羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括每月按1500mg/kg的给药量施用羟丙基-β-环糊精组合物。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括每月按下面针对CNS的给药量施用羟丙基-β-环糊精组合物：约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg或约750mg。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括按每月递增的剂量方案施用羟丙基-β-环糊精组合物，直至确定最大耐受剂量。在一些实施方案中，在已经确定了最大耐受剂量时，在下面的时间段内，一月一次向患者施用最大耐受剂量的羟丙基-β-环糊精组合物：1月、2月、3月、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、15年、20年或25年。在一些实施方案中，在已经确定了最大耐受剂量时，一月一次向患者施用最大耐受剂量的羟丙基-β-环糊精组合物，持续长达所述人类患者的寿命持续时间。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括按每月递增的剂量方案施用羟丙基-β-环糊精组合物，直至确定最大耐受剂量，并且随后施用该最大耐受剂量。在一些实施方案中，所述方法进一步包括按每月递增的剂量方案施用下面的量的羟丙基-β-环糊精组合物：第1个月和第2个月500mg/kg，第3个月和第4个月1,000mg/kg，第5个月和第6个月1,500mg/kg，第7个月和第8个月2,000mg/kg，第9个月和第10个月2,500mg/kg，直至确定最大耐受剂量，并且随后施用最大耐受剂量。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括每月施用羟丙基-β-环糊精组合物，持续：至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少6年、至少7年、至少8年、至少9年、至少10年、至少15年、至少20年或至少25年。在一些实施方案中，所述方法进一步包括每月施用羟丙基-β-环糊精组合物，持续长达所述人类患者的寿命持续时间。在一些实施方案中，所述方法进一步包括每月施用羟丙基-β-环糊精组合物，持续12个月。

在某些实施方案中，所述方法包括通过下面的施用途径向人类患者施用本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物：腔内、真皮内、肌肉内、鞘内、静脉内、皮下、脑室内，和它们的任何组合。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用选自下面的第二种治疗剂：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、verubecestat、索拉珠单抗、巴匹珠单抗、阿杜那单抗(aducanumab)、tideglusib、埃坡霉素D和ABBV-8E12或当前处于研发中的用于治疗阿尔茨海默病的其它治疗剂。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用选自下面的第二种治疗剂：胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、靶向tau蛋白的人源化抗体、靶向β淀粉样蛋白的人源化抗体和BACE抑制剂。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用选自下面的第二种治疗剂：

多奈哌齐、美金刚、Excelon、

XR、加兰他敏、

ODT、卡巴拉汀、维生素E、

ER、多奈哌齐/美金刚、

甲磺酸二氢麦角碱、Aqua-

Gem-E、依那西普、

Vita-Plus E natural、

E、

和E-400clear。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用第二种治疗剂，其中所述第二种治疗剂选自：ABBV-8E12(抗tau抗体)、AC-1204(葡萄糖刺激剂)、ACI-24(抗Aβ疫苗)、ACI-35(抗pTau疫苗)、阿杜那单抗(aducanumab)(BIIB037)(β-淀粉样蛋白mAb)、AGB101(左乙拉西坦低剂量)、ALZ-801(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、ALZT-OP1(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂/炎症介质抑制剂)、AMG520/CNP520(BACE1蛋白抑制剂)、ANAVEX^TM2-73(M1毒蕈碱型受体激动剂/细胞内σ1受体激动剂)、AstroStem(间充质干细胞疗法、AUS-131(非荷尔蒙雌激素受体激动剂)、AVN-101(血清素6受体拮抗剂)、AVN-322(血清素6受体拮抗剂)、AVP-786(右美沙芬类似物/超低剂量奎尼丁)、AXS-05(丁氨苯丙酮/右美沙芬)、azeliragon(TTP488)(RAGE拮抗剂)、BAN2401(抗-β-淀粉样蛋白mAb)、贝沙罗汀(RXR-选择性维甲酸类似物)、BI409306(PDE9A抑制剂)、BIIB076(抗tau抗体)、BIIB092(抗细胞外tau抗体)、BNC375(正向别构调节剂)、BPN14770(4型环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂)、苔藓抑素1(蛋白激酶C刺激剂)、CAD106(阿米莫肽)(VLP免疫疗法疫苗)、Corplex多奈哌齐(多奈哌齐透皮贴剂、Corplex美金刚(美金刚透皮贴剂、CPC-201(多奈哌齐/索利那新组合)、CPC-212(下一代乙酰胆碱酯酶抑制剂)、CPC-250(下一代乙酰胆碱酯酶抑制剂)、克瑞奈珠单抗(Crenezumab)(抗β淀粉样蛋白抗体)、CSP-1103(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、CSTC1(BAC)、CT1812(β淀粉样蛋白低聚物受体拮抗剂)、E2027(PDE9抑制剂)、E2609(BACE1蛋白抑制剂)、EVT302(MAO-B抑制剂)、冈特奈卢单抗(gantenerumab)(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、GC021109(嘌呤受体P2Y6激动剂)、HSRx-888(多奈哌齐/基于食物的化合物)、免疫球蛋白/白蛋白、INP-102鼻内给药、intepirdine(RVT-101)(血清素6受体拮抗剂)、IONIS-MAPTRx(靶向tau蛋白)、JNJ-54861911(BACE抑制剂)、JOT106(白藜芦醇的口服胶囊)、KPAX002-2(哌甲酯的专有版本)、lanabecestat(BACE抑制剂)、LM11A-31(p75神经生长素受体)、LMTX(tau蛋白聚集抑制剂/TDP-43聚集抑制剂)、LY3002813(N3pG-β淀粉样蛋白抗体)、LY3202626(BACE抑制剂)、LY3303560(tau抗体)、M1激动剂(选择性M1受体激动剂)、MEDI1814(抗β淀粉样蛋白42mAb)、间充质干细胞疗法、MP-101(mGluR2/mGluR3激动剂)、MSDC-0160(mTOT调节剂)、NBXT-001+Nobilis^TM吸入装置(NMDA受体拮抗剂)、neflamapimod(VX-745)(p38促分裂素原活化蛋白激酶抑制剂)、NGP 555(γ分泌酶复合物调节剂)、尼伐地平(可溶性淀粉样蛋白还原/清除剂)、NPT088(靶向β淀粉样蛋白、tau、α-突触核蛋白的GAIM Ig融合物)、

pimavanserin、PF-05251749(酪蛋白激酶1δ/ε)、PF-06648671(γ分泌酶复合物调节剂)、PF-06751979(酶抑制剂)、吡格列酮(低剂量)(PPARγ激动剂)、piromelatine(褪黑素激动剂)、

R-phenserine、

布瑞哌唑、RG6100(tau蛋白抑制剂)、RVT-103+RVT-104(QAAM+胆碱酯酶抑制剂)、SAR228810(抗原纤丝状AB mAb)、选择性BACE 1抑制剂、索拉珠单抗(索拉珠单抗)(β淀粉样蛋白抑制剂)、SUVN-502(血清素6受体拮抗剂)、SUVN-D4010(血清素4受体激动剂)、SUVN-G3031(组胺H3受体拮抗剂)、T-817MA(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、T3D-959(PPAR-δ/γ激动剂)、TAK-071(毒蕈碱型M1受体调节剂)、TPI 287(下一代紫杉烷)、UB-311(抗淀粉样蛋白内体疫苗(anti-amyloid endobody vaccine))、UE-2343(11β-HSD1抑制剂)、verubecestat(MK-8931)(BACE1蛋白抑制剂)，或它们的组合。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用第二种治疗剂，其中所述第二种治疗剂选自表1中阐述的任何治疗剂。

表1.治疗阿尔茨海默病的治疗剂。

在另一个方面，本文提供了在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类患者施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物，并且其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物具有从约0.59至约0.73的摩尔取代值。

在某些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物进一步包含2.5％w/w或更少的丙二醇。在某些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物，其中两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的每一者具有不同程度的羟丙基化的β-环糊精环，并且其中羟丙基-β-环糊精组合物包含0.15％w/w或更少的未取代的β-环糊精。

在另一个方面，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物，其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的每一者具有不同程度的羟丙基化的β-环糊精环，其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物具有从约0.59至约0.73的摩尔取代值，并且其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含2.5％w/w或更少的丙二醇以及0.15％w/w或更少的未取代的β-环糊精。

在另外的方面，本文提供了在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：

(a)向人类患者施用初始剂量的羟丙基-β-环糊精组合物；并且

(b)向人类患者按每月递增的剂量方案施用羟丙基-β-环糊精组合物，直至确定最大耐受剂量。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括随后向人类患者施用最大耐受剂量。

在另一个方面，本文提供了在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：

(a)通过胃肠外施用方式向人类患者施用初始500mg/kg剂量的羟丙基-β-环糊精组合物或通过CNS施用方式向人类患者施用初始100mg剂量的羟丙基-β-环糊精组合物；并且

(b)向人类患者按每月递增的剂量方案施用羟丙基-β-环糊精组合物，直至确定最大耐受剂量。

在另外的方面，本文提供了在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：

(a)向人类患者施用初始500mg/kg剂量的羟丙基-β-环糊精组合物；并且

(b)向人类患者按每月递增的剂量方案施用羟丙基-β-环糊精组合物，直至确定最大耐受剂量，其中所述每月递增的剂量方案包括向人类患者施用初始剂量1个月后施用500mg/kg剂量，施用初始剂量2个月和3个月后施用1,000mg/kg，施用初始剂量4个月和5个月后施用1,500mg/kg剂量，施用初始剂量6个月和7个月后施用2,000mg/kg剂量和施用初始剂量8个月和9个月后施用2,500mg/kg剂量。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括以1月1次施用最大耐受剂量的羟丙基-β-环糊精组合物，持续：3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。在一些实施方案中，所述方法进一步包括1月1次施用最大耐受剂量的羟丙基-β-环糊精组合物，持续长达所述人类患者的寿命持续时间。

在另外的方面，本文提供了在患有阿尔茨海默病的受试者中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括

(a)施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物；并且

(b)施用有效量的第二种治疗剂。

在某些实施方案中，所述第二种治疗剂选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、verubecestat、索拉珠单抗、巴匹珠单抗、阿杜那单抗(aducanumab)、tideglusib、埃坡霉素D和ABBV-8E12。在一些实施方案中，所述第二种治疗剂选自胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、靶向tau蛋白的人源化抗体、靶向β淀粉样蛋白的人源化抗体和BACE抑制剂。在一些实施方案中，所述第二种治疗剂选自

多奈哌齐、美金刚、

XR、加兰他敏、

ODT、卡巴拉汀、维生素E、

ER、多奈哌齐/美金刚、

甲磺酸二氢麦角碱、

Aqua

依那西普、

Vita-Plus E natural、

和E-400clear。

在某些实施方案中，本公开提供了\特征在于(provides features)在受试者中减少Aβ产生的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物。

在某些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物，使Aβ产生降低约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。

在某些实施方案中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物，使Aβ斑块沉积降低约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。

在某些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物，使Tau累积减少1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。

在某些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物，其在有此需求的受试者中稳定阿尔茨海默病的进程。

在一些实施方案中，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物，使该有此需求的受试者的认知功能当与施用羟丙基-β-环糊精组合物前该受试者的认知功能相比较时增加约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。

在一些实施方案中，向有此需求的受试者中施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物，使该有此需求的受试者的认知功能当与施用羟丙基-β-环糊精组合物前受试者的认知功能相比较时增加约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约600倍、约700倍、约800倍、约900倍、约1000倍、约10000倍、约100000倍、或约1000000倍。

药物组合物

在一方面，本公开提供了在患有阿尔茨海默病的受试者中治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包括本文公开的有效量的羟丙基-β-环糊精组合物。在一些实施方案中，所述受试者为人类患者。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1250mg、约1500mg、约1750mg、约2000mg、约2250mg、约2500mg、约2750mg或约3000mg的羟丙基-β-环糊精组合物。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含从约25mg至约2500mg、约250mg至约2500mg、约500mg至约2500mg、约750mg至约2500mg、约1000mg至约2500mg、约1250mg至约2500mg、约1500mg至约2500mg、约1750mg至约2500mg、约2000mg至约2500mg、约2250mg至约2500mg、约25mg至约2250mg、约25mg至约2000mg、约25mg至约1750mg、约25mg至约1500mg、约25mg至约1250mg、约25mg至约1000mg、约25mg至约750mg、约25mg至约500mg、约500mg至约2250mg、约500mg至约2000mg、约500mg至约1750mg、约500mg至约1500mg、约500mg至约1250mg、约500mg至约1000mg、约500mg至约750mg、约750mg至约2250mg、约750mg至约2000mg、约750mg至约1750mg、约750mg至约1500mg、约750mg至约1250mg、约750mg至约1000mg、约1000mg至约2250mg、约1000mg至约2000mg、约1000mg至约1750mg、约1000mg至约1500mg、约1000mg至约1250mg、约1250mg至约2250mg、约1250mg至约2000mg、约1250mg至约1750mg、约1250mg至约1500mg、1500mg至约2250mg、1500mg至约2000mg、1500mg至约1750mg、约1750mg至约2250mg、约1750mg至约2000mg、或约2000mg至约2250mg的羟丙基-β-环糊精组合物。

在某些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物包含一种或更多种羟丙基-β-环糊精类的5％(w/v)、10％(w/v)、15％(w/v)、20％(w/v)、25％(w/v)、30％(w/v)、35％(w/v)或40％(w/v)水性溶液。在一些实施方案中，所述有效量的羟丙基-β-环糊精组合物包含一种或更多种羟丙基-β-环糊精类的25％(w/v)溶液。在一些实施方案中，所述一种或更多种羟丙基-β-环糊精类的25％(w/v)溶液是一种或更多种羟丙基-β-环糊精类的25％(w/v)水性溶液。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物进一步包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述一种或更多种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂，或它们的任意组合。

在某些实施方案中，所述药物组合物可以配制为适用于腔内、真皮内、肌肉内、鞘内、静脉内、皮下或脑室内施用的液体剂型进行施用。

在某些实施方案中，本文描述的药物组合物的液体剂型进一步包含稀释剂。在一些实施方案中，该插入的稀释剂是盐溶液。

在某些实施方案中，本文描述的药物组合物的液体剂型进一步包含缓冲剂。例如，适合与本公开一起使用的缓冲剂包括，但不限于有机酸及无机酸及其盐，比如柠檬酸盐缓冲剂(例如，柠檬酸一钠-柠檬酸二钠混合物、柠檬酸-柠檬酸三钠混合物、柠檬酸-柠檬酸一钠混合物等)、琥珀酸盐缓冲剂(例如，琥珀酸-琥珀酸一钠混合物、琥珀酸-氢氧化钠混合物、琥珀酸-琥珀酸二钠混合物等)，酒石酸盐缓冲剂(例如，酒石酸-酒石酸钠混合物、酒石酸-酒石酸钾混合物、酒石酸-氢氧化钠混合物等)，富马酸缓冲剂(例如，富马酸-富马酸一钠混合物、富马酸-富马酸二钠混合物、富马酸一钠-富马酸二钠混合物等)，葡萄糖酸盐缓冲剂(例如，葡萄糖酸-葡萄糖酸钠混合物、葡萄糖酸-氢氧化纳混合物、葡萄糖酸-葡萄糖酸钾混合物等)，草酸盐缓冲剂(例如，草酸-草酸钠混合物、草酸-氢氧化钠混合物、草酸-草酸钾混合物等)，乳酸盐缓冲剂(例如，乳酸-乳酸钠混合物、乳酸-氢氧化钠混合物、乳酸-乳酸钾混合物等)及乙酸盐缓冲剂(例如，乙酸-乙酸钠混合物、乙酸-氢氧化钠混合物等等)。此外，可以使用磷酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂和三甲铵盐(如Tris)。

在某些实施方案中，本文描述的药物组合物的液体剂型进一步包含防腐剂。例如，适合与本公开一起使用的防腐剂包括，但不限于苯酚、苯甲醇、间甲酚(meta-cresol)、对羟基苯甲酸甲酯(methyl paraben)、对羟基苯甲酸丙酯(propyl paraben)、十八烷基二甲基苄基氯化铵(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride)、苯扎铵卤化物(例如，氯、溴及碘)、氯化六烃季铵、对羟基苯甲酸烷基酯(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、儿茶酚、间苯二酚、环己醇及3-戊醇)。

在某些实施方案中，本文描述的药物组合物的液体剂型进一步包含稳定剂。例如，合适的稳定剂包括，但不限于多元糖醇、三元或更多元的醣醇、氨基酸、有机糖或糖醇、聚乙烯吡咯烷酮单糖、三糖、多糖、蛋白、含硫还原剂、氨基酸聚合物和乙二醇。

在某些实施方案中，本文描述的药物组合物的液体剂型进一步包含增溶剂。在一些实施方案中，所述增溶剂是离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂的实例包括，但不限于聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polyoxamers)、普朗尼克多元醇(pluronic polyols)以及聚氧乙烯山梨醇酐单醚。

在某些实施方案中，本文公开的羟丙基-β-环糊精组合物的药物组合物可以通过将羟丙基-β-环糊精组合物与任选的本领域通常使用的药学上可接受的载体、赋形剂、稳定剂(例如，缓冲剂、稳定剂、防腐剂、等渗剂、非离子型洗涤剂、抗氧化剂和其他混杂的添加剂)混合，制备成冻干制剂或水性溶液来进行储存。

在某些实施方案中，本文描述的药物组合物进一步包含第二种治疗剂。在一些实施方案中，所述第二种治疗剂被表明用于治疗阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述第二种治疗剂选自多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、verubecestat、索拉珠单抗、巴匹珠单抗、阿杜那单抗(aducanumab)、tideglusib、埃坡霉素D和ABBV-8E12。在一些实施方案中，所述第二种治疗剂选自胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂,靶向tau蛋白的人源化抗体、靶向β淀粉样蛋白的人源化抗体和BACE抑制剂。在一些实施方案中，所述第二种治疗剂选自

多奈哌齐,美金刚、

Namenda

加兰他敏、

ODT、卡巴拉汀、维生素E、

ER、多奈哌齐/美金刚、

甲磺酸二氢麦角碱、

Aqua

依那西普、

Vita-Plus E natural、Aquasol

和E-400clear。

在一些实施方案中，所述第二种治疗剂选自表1中阐述的任何治疗剂。

在某些实施方案中，所述第二种治疗剂选自ABBV-8E12(抗tau抗体)、AC-1204(葡萄糖刺激剂)、ACI-24(抗Aβ疫苗)、ACI-35(抗pTau疫苗)、阿杜那单抗(aducanumab)(BIIB037)(β-淀粉样蛋白mAb)、AGB101(左乙拉西坦低剂量)、ALZ-801(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、ALZT-OP1(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂/炎症介质抑制剂)、AMG520/CNP520(BACE1蛋白抑制剂)、ANAVEX^TM2-73(M1毒蕈碱型受体激动剂/细胞内σ1受体激动剂)、AstroStem(间充质干细胞疗法、AUS-131(非荷尔蒙雌激素受体激动剂)、AVN-101(血清素6受体拮抗剂)、AVN-322(血清素6受体拮抗剂)、AVP-786(右美沙芬类似物/超低剂量奎尼丁)、AXS-05(丁氨苯丙酮/右美沙芬)、azeliragon(TTP488)(RAGE拮抗剂)、BAN2401(抗-β-淀粉样蛋白mAb)、贝沙罗汀(RXR-选择性维甲酸类似物)、BI 409306(PDE9A抑制剂)、BIIB076(抗tau抗体)、BIIB092(抗细胞外tau抗体)、BNC375(正向别构调节剂)、BPN14770(4型环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂)、苔藓抑素1(蛋白激酶C刺激剂)、CAD106(阿米莫肽)(VLP免疫疗法疫苗)、Corplex多奈哌齐(多奈哌齐透皮贴剂、Corplex美金刚(美金刚透皮贴剂、CPC-201(多奈哌齐/索利那新组合)、CPC-212(下一代乙酰胆碱酯酶抑制剂)、CPC-250(下一代乙酰胆碱酯酶抑制剂)、克瑞奈珠单抗(Crenezumab)(抗β淀粉样蛋白抗体)、CSP-1103(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、CSTC1(BAC)、CT1812(β淀粉样蛋白低聚物受体拮抗剂)、E2027(PDE9抑制剂)、E2609(BACE1蛋白抑制剂)、EVT302(MAO-B抑制剂)、冈特奈卢单抗(gantenerumab)(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、GC021109(嘌呤受体P2Y6激动剂)、HSRx-888(多奈哌齐/基于食物的化合物)、免疫球蛋白/白蛋白、INP-102鼻内给药、intepirdine(RVT-101)(血清素6受体拮抗剂)、IONIS-MAPTRx(靶向tau蛋白)、JNJ-54861911(BACE抑制剂)、JOT106(白藜芦醇的口服胶囊)、KPAX002-2(哌甲酯的专有版本)、lanabecestat(BACE抑制剂)、LM11A-31(p75神经生长素受体)、LMTX(tau蛋白聚集抑制剂/TDP-43聚集抑制剂)、LY3002813(N3pG-β淀粉样蛋白抗体)、LY3202626(BACE抑制剂)、LY3303560(tau抗体)、M1激动剂(选择性M1受体激动剂)、MEDI1814(抗β淀粉样蛋白42mAb)、间充质干细胞疗法、MP-101(mGluR2/mGluR3激动剂)、MSDC-0160(mTOT调节剂)、NBXT-001+Nobilis^TM吸入装置(NMDA受体拮抗剂)、neflamapimod(VX-745)(p38促分裂素原活化蛋白激酶抑制剂)、NGP 555(γ分泌酶复合物调节剂)、尼伐地平(可溶性淀粉样蛋白还原/清除剂)、NPT088(靶向β淀粉样蛋白、tau、α-突触核蛋白的GAIM Ig融合物)、

pimavanserin、PF-05251749(酪蛋白激酶1δ/ε)、PF-06648671(γ分泌酶复合物调节剂)、PF-06751979(酶抑制剂)、吡格列酮(低剂量)(PPARγ激动剂)、piromelatine(褪黑素激动剂)、

R-phenserine、

布瑞哌唑、RG6100(tau蛋白抑制剂)、RVT-103+RVT-104(QAAM+胆碱酯酶抑制剂)、SAR228810(抗原纤丝状ABmAb)、选择性BACE 1抑制剂、索拉珠单抗(索拉珠单抗)(β淀粉样蛋白抑制剂)、SUVN-502(血清素6受体拮抗剂)、SUVN-D4010(血清素4受体激动剂)、SUVN-G3031(组胺H3受体拮抗剂)、T-817MA(淀粉样蛋白β-蛋白抑制剂)、T3D-959(PPAR-δ/γ激动剂)、TAK-071(毒蕈碱型M1受体调节剂)、TPI 287(下一代紫杉烷)、UB-311(抗淀粉样蛋白内体疫苗(anti-amyloidendobody vaccine))、UE-2343(11β-HSD1抑制剂)、verubecestat(MK-8931)(BACE1蛋白抑制剂)，或它们的组合。

在某些实施方案中，将本公开的药物组合物通过腔内、真皮内、肌肉内、鞘内、静脉内、皮下或脑室内施用方式向受试者施用。

试剂盒

在各种实施方案中，本发明提供了在患有阿尔茨海默病的受试者中治疗阿尔茨海默病的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包含：i)向患有阿尔茨海默病的受试者施用本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物或药物组合物的说明，和ii)本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述试剂盒可以包含一种或更多种剂型，其含有在受试者中有效治疗阿尔茨海默病的量的本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述受试者为人类患者。

在一些实施方案中，所述试剂盒包含：i)向患有阿尔茨海默病的受试者施用本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物或药物组合物的说明，和(ii)一个或更多个100mL小瓶，其包含25％(w/v)的本文描述的羟丙基-β-环糊精组合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述羟丙基-β-环糊精组合物或药物组合物包含

Cyclo^TM羟丙基-β-环糊精组合物。

在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含选自以下的一种或多种：无菌注射器、无菌针头、无菌IV袋，输液泵，或它们的任意组合。

上面的说明书描述了本发明的多个方面和实施方案，其包括羟丙基-β-环糊精组合物、使用羟丙基-β-环糊精组合物来治疗患有阿尔茨海默病的受试者的方法、包含羟丙基-β-环糊精组合物的药物组合物、和试剂盒。本专利申请具体考虑到方面和实施方案的所有组合和排列。

实施例

为了更充分地理解本文描述的公开内容，对下面的实施例进行阐述。为说明本文提供的化合物，药物组合物和方法提供了本申请描述的合成和生物学实施例，并且这些合成和生物学实施例不能以任何方式解释为对其范围进行限制。

实施例1.在老年患者中用羟丙基-β-环糊精组合物治疗阿尔茨海默病

1.知情同意和基线评估

患者提供了知情同意书(informed consent)，然后进行了基线评估，以再次确认在该方案下接受治疗不具有任何禁忌症。具体而言，使用临床和神经系统检查以及常规临床实验室研究(例如CBC、完整代谢检查、PT/INR、脂质、尿液分析)和心电图(ECG)，该患者被评估为处于基线。回顾了过去3个月收集的MRI数据，并存档了听力基线。使用简易智力状态检查量表(MMSE)评估了阿尔茨海默病的状况。

2.产品制备和使用程序

向该患者施用

Cyclo^TM 2-羟丙基-β-环糊精。

根据药物手册，无菌制备

Cyclo^TM。简而言之，100ml小瓶的25％(w/v)

Cyclo^TM与盐水结合以达到需要的体积(药物手册)。

使用无菌技术，用60cc鲁尔锁(Luer-lock)注射器和16G针头吸起医嘱剂量(ordered dose)的

Cyclo^TMHPβCD。

然后使用18G针头将总的医嘱剂量加入到500mL(剂量<100mg/kg)或1000mL(例如Baxter或Intravia)IV袋中。

在总的医嘱剂量加入到IV袋后，移除IV袋中的所有空气。

然后给IV袋贴上标签，并且药剂师进行最后的检查。

3.治疗计划

通过IV输注，向患者施用

Cyclo^TM。初始剂量为500mg/kg(T＝第0天)。

此后，使用剂量递增方案向患者施用

Cyclo^TM以确定最大剂量水平。剂量的每次递增是基于临床和实验室评估、毒性监测、以及随后在初始剂量增加后和每个后续剂量水平之前的收益/风险比的审查。这个新的升高的剂量水平要么保持在这个水平，要么持续到下一个指定的水平。只有给出两个(2)相同的剂量水平后，下一个随后的剂量才会增加至下一个剂量递增水平。这可以持续到实现最大2500mg/kg IV的HPβCD时。剂量递增方案如表2所示。

表2:剂量时间表

剂量编号	月	给药量(mg/kg)
			1	0	500
2	1	500
			3	2	1000
4	3	1000
			5	4	1500
6	5	1500
			7	6	2000
8	7	2000
			9	8	2500(目标剂量水平)
10	9	2500

4.输注后监测

每次输注期间至少有一名医生和另一名有资格人员在场，以监测、评估和应对任何不良事件。患者在每次输注期间接受生命体征监测和脉搏血氧仪检查。可提供用于心肺复苏的救护车，并且该医生接受过高级生命支持培训。

患者在每次输注后24和72小时接受身体检查。在研究的剂量递增阶段期间，在输注开始4小时和8小时后，以及输注后的1小时和24小时抽取血液用于药代动力学和给药前的药效学标志物(marker)研究。

5.安全性评估

在整个治疗过程中定期监测患者。进行下面的安全性评估：

-不良事件

-体重和身高：在基线、第6个月和第12个月获得

-生命体征：(例如，血压、脉搏、体温、心率、呼吸频率)生命体征采取自休息5分钟后，处于坐姿的受试者。在输注的前2小时每15分钟对生命体征进行测量，然后每2小时对生命体征进行测量直至输注后观察期结束。

-包括认知评估的神经学评估：精神状态测试

-实验室检测：CBC、包括LFTS的血清化学检查、凝血检查、尿液分析、脂质。

-ECG：给药期间单导。ECG在基线，和剂量递增期间中的每次每月输注之前，和一旦达到最大剂量时，以及第12个月时使用。

-MRI：无钆用于安全监测。出于安全性评估的目的，在第3个月、第6个月和12个月时进行临床MRI。

-听力学：在3个月时，并作为临床指标监测听力损失。

6.疾病活动监测

为了评估该治疗计划的风险/收益，定期监测患者潜在疾病过程的任何变化。评估下面的参数：

-简易智力状态检查量表：MMSE用于评估认知功能。评估安排在基线、和第3、6、9、12个月，以及此后每6个月。

-淀粉样蛋白/Tau PET扫描：患者已经完成基线Tau和淀粉样蛋白PET成像。重复淀粉样蛋白PET成像(florbetapir)和AV-1451在第12个月完成，并与治疗前淀粉样蛋白和tauPET成像进行比较以测量淀粉样蛋白和tau沉积的变化。

在给药前，给药后24、48、72小时在血清中测量胆固醇代谢的前体：在中心实验室并通过有效措施测量链甾醇，羊毛甾醇，7-烯胆甾烷醇。

使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)测定法在血浆中测量24-(S)羟基胆固醇(24(S)-HC)。在以下时间点收集血液用于24(S)-HC分析：给药前，给药后24、48和72小时。24(S)-HC还可以在收集用于PK分析的样品上进行测量。

通过LC-MS/MS测量非酶促形成的胆固醇氧化产物的血清水平，特别是7-酮基胆固醇和胆甾烷-3β,5α,6β-三醇的血清水平。在下面的时间点收集血液用于氧甾醇(oxysterol)分析：给药前，给药后24、48和72小时。对于氧甾醇氧甾醇采样，每个时间点获取3mL的血液。因此，在第0天每次初始输注的总体积≤21mL，接下来的3天≤9mL。还可以在收集用于PK分析的样品上测量氧甾醇氧甾醇。

7.治疗终点

该治疗计划的主要终点是1)安全性和2)一般的身体、神经和认知功能的耐受性。基于治疗前和治疗后检查(包括身体检查、记忆测试(MMSE)和实验室评估)的比较来评估疾病进程的停滞。将在第12个月获得淀粉样蛋白和Tau PET CT扫描与基线淀粉样蛋白和TauPET CT成像进行比较以测量SUVR的变化。

实施例2.在老年患者中使用静脉(IV)

Cyclo^TM 2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)治疗阿尔茨海默病

1.患者总结信息

患者是一位因阿尔茨海默病患有失智症的82岁男性，其在接受治疗阿尔茨海默病的标准疗法治疗期间，病情持续下降。

2.基线评估

患者进行了基线评估，以再次确认在该方案下接受治疗不具有任何禁忌症。具体而言，使用临床和神经系统检查以及常规临床实验室研究(例如全血细胞计数(“CBC”)、完整代谢检查、凝血酶原时间/国际标准化比值(“PT/INR”)、脂质、尿液分析)和心电图(ECG)，该患者被评估为处于基线。回顾了过去3个月收集的MRI数据，并存档了听力基线。使用简易智力状态检查量表(MMSE)评估了阿尔茨海默病的状况。

3.产品制备和使用程序

向该患者施用了

Cyclo^TM 2-羟丙基-β-环糊精。

根据药物手册，无菌制备了

Cyclo^TM：100ml小瓶的25％(w/v)

Cyclo^TM与盐水结合以达到需要的体积。

使用无菌技术，用60cc鲁尔锁注射器和16G针头吸起了医嘱剂量的

Cyclo^TMHPβCD。

然后使用18G针头将总的医嘱剂量加入到500mL(剂量<100mg/kg)或1000mL(例如Baxter或Intravia)IV袋中，并移除IV袋中的所有空气。

4.治疗计划

通过静脉内施用方式在8小时的输注时间内，向患者初始给药500mg/kg的

Cyclo^TM。

此后，使用剂量递增方案向患者施用了

Cyclo^TM以确定最大剂量水平。剂量的每次递增是基于临床和实验室评估、毒性监测、以及随后在初始剂量增加后和每个后续剂量水平之前的收益/风险比的审查。这个新的升高的剂量水平要么保持在这个水平，要么持续到下一个指定的水平。只有给出两个(2)相同的剂量水平后，下一个随后的剂量才会增加至下一个剂量递增水平。患者给药方案如表3所示。

表3.剂量时间表

剂量编号	月	给药量(mg/kg)
			1	0	500
2	1	500
			3	2	1000
4	3	1000
			5	4	1500
6	5	1500
			7	6	500
8	7	500
			9	8	1000
10	9	750然后降低至500
			11	10	750
12	11	750

患者在第5个月耐受剂量递增至1500mg/kg IV

Cyclo^TM剂量，此时可能存在耐受性问题。第6个月和第7个月剂量降至500mg/kg，第8个月增加至1000mg/kg，然后降至750mg/kg，其在第9个月进一步降至500mg/kg，然后增加至750mg/kg，其在第10和11个月耐受性良好。

5.输注后监测

每次输注期间至少有一名医生和另一名有资格人员在场，以监测、评估和应对任何不良事件。患者在每次输注期间接受了生命体征监测和脉搏血氧仪检查。

患者在每次输注后24和72小时接受了身体检查。在研究的剂量递增阶段期间，在给药前、输注开始4小时和8小时后，以及输注后的1小时和24小时抽取了血液用于药代动力学和药效学标志物(marker)研究。

6.安全性评估

在整个治疗过程中定期监测了患者。进行了下面的安全性评估：

-不良事件

-体重和身高：在基线、第6个月和第12个月获得

-生命体征(例如，血压、脉搏、体温、心率、呼吸频率)：生命体征采取自休息5分钟后，处于坐姿的受试者。在输注的前2小时每15分钟对生命体征进行了测量，然后每2小时对生命体征进行了测量直至输注后观察期结束。

-包括认知评估的神经学评估：精神状态测试

-实验室检测：CBC、包括LFTS的血清化学检查包括、肝功检查(“LFTs”)、凝血检查、尿液分析、脂质。

-ECG：给药期间单导。在基线，和剂量递增期间中的每次每月输注之前，和一旦达到最大剂量时，以及第12个月时使用了ECG。

-MRI：无钆用于安全监测。出于安全性评估的目的，在基线、第3个月和12个月时进行了临床MRI。

-听力学：在3个月时，并作为临床指标监测听力损失。

-评估自杀意念和行为：每月

-血液生物标志物变化。

-药代动力学数据:峰值pK值出现在8小时输注结束时。

表4.药代动力学数据

7.疾病活动监测

定期监测了患者潜在疾病过程的任何变化。评估了下面的参数：

-简易智力状态检查量表：MMSE用于评估患者的认知功能。评估安排在了基线、和第3、6、9、12个月，以及此后每6个月。

在给药前，给药后24、48、72小时在血清中测量了胆固醇代谢的前体：在中心实验室并通过有效措施测量链甾醇，羊毛甾醇，7-烯胆甾烷醇。

使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)测定法在血浆中测量了24-(S)羟基胆固醇(24(S)-HC)。在以下时间点收集了血液用于24(S)-HC分析：给药前，给药后24、48和72小时。24(S)-HC还在收集用于PK分析的样品上进行了测量。

通过LC-MS/MS测量了非酶促形成的胆固醇氧化产物的血清水平，特别是7-酮基胆固醇和胆甾烷-3β,5α,6β-三醇的血清水平。在下面的时间点收集血液用于氧甾醇分析：给药前，给药后24、48和72小时。对于氧甾醇采样，每个时间点获取了3mL的血液。因此，在第0天每次初始输注的总体积≤21mL，接下来的3天≤9mL。还在收集用于PK分析的样品上测量了氧甾醇。

8.治疗终点

该治疗计划的主要终点是1)安全性和2)一般的身体、神经和认知功能的耐受性。基于治疗前和治疗后检查(包括身体检查、记忆测试(MMSE)和实验室评估)的比较来评估疾病进程的停滞。

9.结果

(i)给药

根据批准的方案，患者最初在8小时输注时间内给药IV

Cyclo^TMHPβCD500mg/kg，持续两个每月给药。药代动力学数据、安全性数据、生物标志物和不良事件数据由安全审查委员会在最初的2个月研究期间，每2个月剂量的递增之前进行审查。患者对IV给药方案耐受良好。安全实验室(Safety labs)、ECG和每月临床检查显示基线没有变化，也没有毒性证据。在第5个月，患者耐受的剂量递增至1500mg/kg IV

Cyclo^TMHPβCD，此时可能存在耐受性问题(参见下面的不良事件总结)。将剂量降至500mg/kg并滴定至750mg/kg，并且此后耐受性良好。

(ii)MRI安全性评估

总结：按照方案，患者完成了基线和第3个月的脑MRI以进行安全性评估。基线MRI显示具有典型的萎缩模式的中度慢性小血管缺血性疾病。第3个月的随访安全性MRI显示了与基线相比没有变化，具有稳定的中度慢性小血管缺血性疾病，以及与基线成像相比稳定且无变化的稳定的两个慢性梗塞。参与解释的(interpreting)放射科医生未发现淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA E或H)的证据。该患者临床稳定，没有需要重复成像的新的神经缺损的迹象。

第12个月MRI：

在没有对照施用的情况下，获得脑的矢状Tl图像、轴向FLAIR和T2加权图像、轴向扩散加权图像和冠状梯度回波图像。使用NeuroQuant软件包进行Tl加权体积采集并进行后处理。在全科医生监督下获得的3D矢状图像，其包括在独立工作站上监测和调整3D结构和组织类型。

脑沟和脑室轻度突出。没有出现中线移位、质量效应、轴外积液，急性实质出血或急性梗塞或缺血。在右侧中央后回和右侧中央旁小叶中观察到了神经胶质增生和小脑软化症的小病灶区域。在脑室旁和散在皮质下白质中存在T2/FLAIR高信号。观察到左外侧脑室体内的易感灶可能表示左脉络丛中有钙化或陈旧性出血。

两个球体内均存在术后改变。怀疑在右上颌窦和双侧筛窦气囊内有滞留囊肿(Retention cysts)。双侧筛窦气囊和左上颌窦内有粘膜增厚。其余的鼻旁窦和右侧乳突气房清晰。微量液体存在于左侧乳突气房内。在可视化的鼻咽内未检测到局灶性肿块病变。主要近端颅内血管显示流动空隙，表明其通畅。

存在额骨内膜增生。

基于年龄匹配对照的海马体积标准百分位数为3.00％。颞角体积标准百分位数为98.00％。这些发现暗示阿尔茨海默病。

基于4个月和10个月前检查的年龄匹配对照的海马体积非天然百分位数分别为4％和20％。前2次检查的颞角体积标准百分位数分别为97％和98％。

NeuroQuant亚结构分析：

灰-白分割质量：良好

全脑结构(标准百分位数)：

全脑：68.00％

灰质：87.00％

白质：30.00％

白质低信号(黑洞)：(颅内体积的0.14％)-60.00％

低于正常值2个标准差的皮质亚结构(报告的标准百分位数)：

左侧杏仁核：4％

右侧海马：2％

24个非皮质脑亚区中的0个显示低于正常值2个标准偏差的体积。

该分析包括48个皮质脑亚结构和24个非皮质脑亚结构。因此，预期3.5个亚结构将低于正常波动(normal variation)的2个标准偏差。

没有观察到急性颅内异常。

幕上白质的轻度脑容量(volume)减少和轻度至中度慢性微血管缺血性改变与先前的检查相似。

右侧顶叶内有陈旧性的、小的梗塞，这与先前的检查相似。

脑亚结构体积的定量分析显示了，低于平均值2个标准差的亚结构数量增加：如上面记录的，有2个皮质亚结构和0个非皮质亚结构。

海马体积的定量自动分析显示了暗示阿尔茨海默病的发现。在第4个月和第10个月的检查中，患者的海马体积下降。

(iii)听力学安全性评估

按照方案，患者完成了基线和第3个月的听力学测试以进行安全性评估。基线患者的年龄相关性听力损失(老年性耳聋)在第3个月的评估中稳定，并且其在12个月的研究期内临床稳定。耳鼻喉(ENT)专家每3个月随访(followed)一次患者以解决耳垢堆积(waxbuild-up)问题，定期移除耳垢堆积以防止基于外部因素的听力干扰。没有证据表明存在与治疗给药方案有关的听力损失。

(iv)实验室安全性评估

在给药前收集并审查每月输注前安全性实验室(CBC、化学检查、血液学、尿液分析、脂质、凝血)。如预期的那样存在降低的脂质分析，以及血细胞计数变化最小，这与基线相比没有临床上的显著变化，且没有系统性问题的迹象。没有发现对肾脏或肝脏器官系统的毒性，并且在基线处存在基线蛋白尿的一些轻微波动和改善。

(v)ECG安全性评估

每月ECG监测显示与已知心房颤动和心房率控制的基线ECG相比，没有变化。在12个月的研究期内未观察到QT延长、缺血性改变或心脏系统毒性证据。

(vi)基线随访的认知和行为评估与观察

-记忆：基于精神状态测试(mental status testing)和画钟测试(OCT)的记忆评估显示认知记忆分数与基线相比没有变化的稳定。OCT分数与MMSE分数的稳定性有相互关系(表5)。在12个月的研究期内，受试者在临床检查中表现出认知稳定。在12个月的研究期内观察到没有显著低于基线的短期记忆丧失。

-言语：观察到患者言语流畅度的改善。观察到他对直接问题的回答的单词查找延迟时间缩短，并且他的回答仍然适当。

-情绪/行为：注意到在家中行为举止的总体改善、较少的焦虑不安和情绪不稳定。在12个月研究期内，根据每月哥伦比亚自杀严重程度评定量表(“C-SSRS”)评估，患者没有任何报告的自杀意念，或报告或观察到抑郁情绪。

表5.治疗期间患者的OCT和MMSE分数

剂量	给药量(mg/kg)	MMSE分数	画钟测试分数
				基线和剂量1	500	25/30	53/100
2	500		18/100
				3	1000		30/100
4	1000	24/30	24/100
				5	1500
6	1500
				7	500	24/30
8	500
				9	1000	25/30	76/100
10	750-500
				11	750
12	750	26/30	62/100

(vii)不良事件总结

在第0个月(第一次输注)完成后腹泻发作，严重程度轻微，并不需要医疗干预。这一发作可能与

Cyclo^TMHPβCD和患者伴随腹泻发作的炎性肠病(IBS)病史加重有关。该发作大约在1天后得到解决。

贯穿整个12个月研究期的疗程，注意到IV输注期间血压升高。血压升高无症状且不是临床上显著的，并且输注完成后血压恢复至基线。与患者的治疗心脏病专家一起审查了血压数据，并且根据心脏病专家的建议，同时服用的药物没有变化。

在剂量递增至1500mg/kg剂量期间，在完成第5个月IV输注后，出现了血管迷走神经发作。该发作的严重程度中等。对患者进行医学监测以确保安全性，直到症状消失并且不需要医疗干预时。不良事件可能与

Cyclo^TMHPβCD输注或潜在的IBS恶化有关。该不良事件由患者的心脏病专家进行审查，并被确定为血管迷走神经，因为在该事件期间没有发现心脏缺血的证据。患者的治疗心脏病专家对该患者进行定期随访(followedregularly)，并允许该患者继续参与研究治疗。该不良事件在同一天自行解决。该不良事件由安全审查委员会审查，并且按照耐受性方案降低了剂量。

完成第5个月IV HPβCD输注后出现腹泻发作。该发作的严重程度较轻，并不需要医疗干预。该发作可能与IP或先前存在的IBS恶化有关。该不良事件在同一天得到了解决(没有医疗干预)。

用单剂量Keflex治疗左手腕静脉炎。该不良事件的严重程度较轻，并且可能与第5个月的研究程序有关。大约3天后，该不良事件得到解决。

(viii)生物标志物数据

在12个月的研究期内，收集了氧甾醇生物标志物数据，以确定IV

Cyclo^TMHPβCD输注对胆固醇合成途径的影响(表6)。

表6.患者血清中的生物标志物，7-烯胆甾烷醇、羊毛甾醇、链甾醇、24-S-羟基胆固醇、7-酮基胆固醇和胆甾烷-3β,5α,6β-三醇浓度

患者对8小时的IV

Cyclo^TMHPβCD每月输注良好耐受，没有证据表明毒性或安全性问题。在研究期间，患者在连续检查中表现出认知和神经系统稳定性。在患有阿尔茨海默失智症的人中，在12个月内存在预期的可测量的认知和功能下降。对于当前患者，观察到行为改善，表明存在对该患者有益的生活质量的改善。在该患者中未观察到预期12个月内在患有阿尔茨海默失智症的人中预期的认知和记忆下降。

等同形式

本公开可以在背离其基本特征的其他具体形式中实施。因此，前述实施例被认为是说明性的，而非对本文描述的公开的限制。本公开的范围由附加的权利要求，而非前述说明书进行陈述，并且在该权利要求的相等含义和范围内的所有改变都将被包含在其中。

Claims (34)

1.在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者在先前施用另一种疗法后具有阿尔茨海默氏病的进程。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述先前施用的另一种疗法是用于阿尔茨海默病的疗法。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类患者至少50岁。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类患者至少60岁。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类患者至少65岁。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类患者至少70岁。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述人类患者至少80岁。

9.根据权利要求1-8任一项中所述的方法，进一步包括按约500mg/kg至约1500mg/kg的每月给药量施用所述羟丙基-β-环糊精组合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述每月给药量是从约500mg/kg至约1000mg/kg。

11.根据权利要求1-10任一项中所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物是通过胃肠外施用方式施用。

12.根据权利要求1-8任一项中所述的方法，进一步包括按约100mg至约750mg的每月给药量施用所述羟丙基-β-环糊精组合物。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物通过中枢神经系统(CNS)直接施用方式施用。

14.根据权利要求1-13任一项中所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物一月一次施用。

15.根据权利要求1-13任一项中所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物一月两次施用。

16.根据权利要求1-13任一项中所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物按每周施用。

17.根据权利要求10所述的方法，其中将所述羟丙基-β-环糊精组合物静脉内施用。

18.根据权利要求10所述的方法，其中将所述羟丙基-β-环糊精组合物皮下施用。

19.根据权利要求10所述的方法，其中将所述羟丙基-β-环糊精组合物通过鞘内施用方式施用。

20.根据权利要求10所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物通过脑室内施用方式施用。

21.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含一种或更多种羟丙基-β-环糊精类的25％(w/v)溶液。

22.根据权利要求1所述的方法，进一步包括按每月递增的剂量方案施用羟丙基-β-环糊精组合物，直至确定最大耐受剂量，并且随后施用该最大耐受剂量。

23.根据权利要求1所述的方法，进一步包括每月施用所述羟丙基-β-环糊精组合物至少12个月。

24.根据权利要求1所述的方法，进一步包括施用第二种选自以下的治疗剂：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、verubecestat、索拉珠单抗、巴匹珠单抗、阿杜那单抗、tideglusib、埃坡霉素D和ABBV-8E12。

25.根据权利要求1所述的方法，进一步包括施用第二种选自以下的治疗剂：胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、靶向tau蛋白的人源化抗体、靶向β淀粉样蛋白的人源化抗体和BACE抑制剂。

26.根据权利要求1所述的方法，进一步包括施用第二种治疗剂，其中所述第二种治疗剂选自表1中列出的任何治疗剂。

27.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物，其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的每一者具有不同程度的羟丙基化的β-环糊精环，并且其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物具有约0.59至约0.73的摩尔取代值。

28.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含2.5％w/w或更少的丙二醇。

29.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物，其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的每一者具有不同程度的羟丙基化的β-环糊精环，并且其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含0.15％w/w或更少的未取代的β-环糊精。

30.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物，其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的每一者具有不同程度的羟丙基化的β-环糊精环，其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物具有约0.59至约0.73的摩尔取代值，并且其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含2.5％w/w或更少的丙二醇以及0.15％w/w或更少的未取代的β-环糊精。

31.在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，其中所述方法包括向所述人类患者施用有效量的羟丙基-β-环糊精组合物，其中所述羟丙基-β-环糊精组合物包含两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物，并且其中所述两种或更多种羟丙基-β-环糊精类的混合物具有约0.59至约0.73的摩尔取代值。

32.在患有阿尔茨海默病的人类患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：

(a)通过胃肠外施用方式向所述人类患者施用初始500mg/kg剂量的羟丙基-β-环糊精组合物或通过CNS直接施用方式向所述人类患者施用初始100mg剂量的羟丙基-β-环糊精组合物；并且

(b)向所述人类患者按每月递增的剂量方案施用所述羟丙基-β-环糊精组合物，直至确定最大耐受剂量。

33.权利要求32所述的方法，进一步包括一月一次施用最大耐受剂量的羟丙基-β-环糊精组合物，持续3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。

34.权利要求32所述的方法，进一步包括一月一次施用所述最大耐受剂量的羟丙基-β-环糊精组合物，持续长达所述人类患者的寿命持续时间。