BR112021008139A2

BR112021008139A2 - métodos para tratar doença de alzheimer

Info

Publication number: BR112021008139A2
Application number: BR112021008139-9A
Authority: BR
Inventors: Sharon H. Hrynkow; Jeffrey L. Tate; N. Scott Fine
Original assignee: Cyclo Therapeutics, Inc.
Priority date: 2018-10-29
Filing date: 2019-10-24
Publication date: 2021-08-03
Also published as: KR20210084480A; JP7446322B2; CA3114021A1; WO2020092107A1; JP2022509358A; EP3873604A1; US20220008453A1; US11925659B2; CN112996562A

Abstract

MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇA DE ALZHEIMER. Métodos para a prevenção ou tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano são divulgados compreendendo a administração de uma hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇA DE ALZHEIMER REFERÊNCIA CRUZADA

[0001]Este pedido reivindica o benefício de, e prioridade para, Pedido Provisório US no. 62/752.131, depositado em 29 de outubro de 2018, e Pedido Provisório US no. 62/885.053, depositado em 9 de agosto de 2019, cada sendo aqui incorporado por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTO

[0002]Estima-se que atualmente mais de 50 milhões de pessoas estejam vivendo com demência no mundo todo. Apenas nos Estados Unidos, aproximadamente 5,5 milhões de pacientes estão atualmente sofrendo de doença de Alzheimer (AD) e esse número deve aumentar para 13,8 milhões em 2050. O custo global da AD e de outras formas de demência é estimado como sendo de US$ 605 bilhões.

[0003]As atuais terapêuticas aprovadas para o tratamento de AD (por exemplo, inibidores de colinesterase e memantina) têm eficácia limitada e não interrompem a progressão da doença ou revertem o processo da doença, pois não tratam os mecanismos subjacentes responsáveis pelo desenvolvimento da AD.

[0004]Mais recentemente, desenvolvimento de fármacos para o tratamento de AD tem deslocado seu foco para limitar, prevenir e mitigar o acúmulo de beta-amiloide (Aβ) e Tau. Terapias com base em amiloides incluem aumento da depuração de Aβ, diminuição da agregação de Aβ, assim como imunoterapia de Aβ direcionada. Até o momento, apesar de várias tentativas, esses fármacos falharam amplamente nos ensaios clínicos em estágio final. As terapias à base de Tau têm se concentrado no direcionamento da fosforilação de tau,

evitando a oligomerização de tau, estabilização de microtúbulos e imunoterapia à base de tau. Similar às terapias com Aβ, até a presente data, embora as terapias à base de tau demonstrem ser promissoras, essas terapias ainda estão em fases iniciais de desenvolvimento e não darão dados de eficácia por vários anos.

[0005]Como tal, permanece uma necessidade premente de desenvolver novos tratamentos para AD que visem os mecanismos subjacentes de AD e levem à interrupção na progressão da doença e/ou a uma reversão do processo da doença.

SUMÁRIO

[0006]Em um aspecto, a invenção provê métodos para tratamento da doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo da doença de Alzheimer compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Em algumas modalidades, o paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer pode ter pelo menos 50 anos de idade, pelo menos 60 anos de idade, pelo menos 65 anos de idade, pelo menos 70 anos de idade ou pelo menos 80 anos de idade.

[0007]Um método contemplado para tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer pode compreender adicionalmente administração da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma quantidade de dose de 500 mg/kg a 3000 mg/kg por administração parenteral ou 100 mg a 750 mg por administração dirigida ao sistema nervoso central (SNC) (de modo intratecal ou intracerebroventricular) em intervalos selecionados para assegurar segurança para o paciente. Por exemplo, o método pode compreender administração da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma quantidade de dose mensal selecionada dentre o grupo consistindo em 500 mg/kg,

1.000 mg/kg, 1.500 mg/kg, 2.000 mg/kg, 2.500 mg/kg e 3.000 mg/kg.

[0008]Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como descrita aqui, pode ser administrada a um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer semanalmente, duas vezes por mês ou uma vez por mês. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina, como descrita aqui, pode ser administrada a um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer intravenosamente, subcutaneamente, por administração intratecal ou por administração intracerebroventricular.

[0009]Um método contemplado para tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer pode compreender adicionalmente administração da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em um regime de dose crescente mensalmente em intervalos selecionados para assegurar segurança para o paciente. Por exemplo, o método pode compreender administração da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma quantidade de 500 mg/kg durante mês um e mês 2, 1.000 mg/kg durante meses 3 e 4, 1.500 mg/kg durante meses 5 e 6, 2.000 mg/kg durante meses 7 e 8 e 2.500 mg/kg durante meses 9 e 10, até uma dose tolerada máxima ser determinada e, subsequentemente, administração da dose tolerada máxima.

[0010]Em algumas modalidades, o método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer pode compreender adicionalmente administração de um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente indicado para tratar doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado dentre o grupo consistindo em donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, verubecestat, solanezumab, bapineuzumab, aducanumab, tideglusib, epotilona D e ABBV-8E12. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico selecionado dentre o grupo consistindo em um inibidor de colinesterase, um antagonista de receptor de NMDA, um anticorpo humanizado que é direcionado à proteína tau, um anticorpo humanizado que é direcionado à proteína beta amiloide e um inibidor de BACE.

[0011]Em algumas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina da presente invenção pode compreender uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em que cada uma das duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina tem um grau diferente de hidroxipropilação do anel ciclodextrina, e em que a mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil- beta-ciclodextrina tem um índice de substituição molar de cerca de 0,59 a cerca de 0,73. Em algumas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende 2,5% p/p ou menos de propileno glicol. Em algumas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina compreende 0,15% p/p ou menos de beta- ciclodextrina não substituída.

[0012]Em outro aspecto, é provido aqui um método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer, o método compreendendo administração ao paciente humano de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta- ciclodextrina, e em que a mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina tem um índice de substituição molar de cerca de 0,59 a cerca de 0,73.

[0013]Em outro aspecto, é provido aqui um método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer, o método compreendendo: (a) administração ao paciente humano de uma dose inicial de 500 mg/kg de uma composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina; e (b) administração ao paciente humano da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em um regime de dose crescente mensalmente até uma dose tolerada máxima ser determinada. Por exemplo, o regime de dose crescente mensalmente pode compreender administração ao paciente humano de uma dose de 500 mg/kg um mês após a dose inicial, doses de 1.000 mg/kg dois e três meses após a dose inicial, doses de 1.500 mg/kg quatro e cinco meses após a dose inicial, doses de 2.000 mg/kg 6 e 7 meses após a dose inicial e doses de 2.500 mg/kg 8 e 9 meses após a dose inicial.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0014]A presente divulgação provê, em parte, um método para tratamento de doença de Alzheimer em um indivíduo sofrendo de doença de Alzheimer (AD), em que o indivíduo é administrado com uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina. A composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina da presente divulgação pode, por exemplo, ser administrada ao indivíduo parenteralmente (por exemplo, subcutaneamente ou intravenosamente) ou via SNC (por exemplo, de modo intratecal ou intracerebroventricular) usando um regime de dosagem mensal fixo ou crescente. Administração de tais composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina pode estabilizar progressão de AD e/ou reverter aspectos chave da doença (por exemplo, função cognitiva prejudicada).

[0015]Salvo definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido pelo versado na técnica à qual esta invenção pertence. As abreviaturas usadas aqui têm seu significado convencional dentro das artes químicas e biológicas.

[0016]Em toda a descrição, onde composições e kits são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, é contemplado que, adicionalmente, eles são composições e kits da presente invenção que consistem essencialmente em ou consistem em componentes enumerados.

[0017]No pedido, onde um elemento ou componente é dito como sendo incluído em e/ou selecionado dentre a lista de elementos ou componentes enumerados, deve ser entendido que o elemento ou componente pode ser qualquer um dos elementos ou componentes enumerados ou o elemento ou componente pode ser selecionado dentre um grupo consistindo em dois ou mais dos elementos ou componentes enumerados.

[0018]Ademais, deve ser entendido que elementos e/ou características da composição ou de um método descrito aqui podem ser combinados de vários modos, sem sair do espírito e escopo da presente invenção, seja explícito ou implícito aqui. Por exemplo, onde referência é feita a um composto em particular, este composto pode ser usado em várias modalidades de composições da presente invenção e/ou em métodos da presente invenção, salvo de outra forma entendido do contexto. Em outras palavras, nesse pedido, modalidades foram descritas e mostradas em um modo que permite que um pedido claro e conciso seja redigido e desenhado, mas é desejado, e será apreciado, que modalidades podem ser combinadas de modo variado ou separadas sem se afastar dos presentes ensinamentos e invenção(ões). Por exemplo, será apreciado que todas as características descritas e mostradas aqui podem ser aplicáveis a todos os aspectos da invenção(ões) descrito(s) e mostrado(s) aqui.

[0019]Deve ser entendido que a ordem de etapas ou ordem para a realização de certas ações é imaterial, desde que a presente invenção permanece operacional. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.

[0020]Em vários trechos no presente relatório descritivo, variável ou parâmetros são divulgados em grupos ou em faixas. É especificamente pretendido que a descrição inclua cada uma e todas as subcombinações individuais dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, um inteiro na faixa de 0 a 40 é especificamente destinado a divulgar individualmente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, e 40, e um inteiro na faixa de 1 a 20 é especificamente destinado a divulgar individualmente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20.

[0021]O uso de qualquer um e todos os exemplos ou linguagem exemplar aqui, por exemplo, "tal como" ou

"incluindo", destina-se meramente a melhor ilustrar a presente invenção e não impõe uma limitação ao escopo da invenção, salvo se reivindicado. Nenhuma expressão no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da presente invenção. Definições

[0022]Os artigos “um” e “uma” são usados nesta divulgação para se referir a um ou mais do que um (isto é, a pelo menos um) dentre o objeto gramatical do artigo, salvo se o contexto for inapropriado. A título de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais do que um elemento.

[0023]O termo “e/ou” é usado nesta divulgação para significa ou “e” ou “ou” salvo indicado de outro modo.

[0024]Deve ser entendido que a expressão “pelo menos um de” inclui individualmente cada um dos objetos enumerados pós a expressão e as várias combinações de dois ou mais dos objetos enumerados, salvo de outra forma entendido do contexto e uso. A expressão “e/ou” em conexão com três ou mais objetos enumerados deve ser entendida para ter o mesmo significado, salvo de outra forma entendido do contexto.

[0025]O uso do termo “incluir”, “inclui”, “incluindo”, “ter”, “tem”, “tendo”, “conter”, “contém” ou “contendo”, incluindo equivalentes gramaticais dos mesmos, deve ser entendido geralmente como sentido aberto e sem limitação, por exemplo, não excluindo elementos não enumerados adicionais ou etapas, salvo de outra forma especificamente declarado ou entendido do contexto.

[0026]Como usado aqui, o termo “cerca de” significa aproximadamente, na região de, grosseiramente ou ao redor de. Quando o termo “cerca de” é usado em conjunto com uma faixa numérica, ele modifica essa faixa estendendo os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo “cerca de” é usado aqui para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado por uma variação de 10%.

[0027]“Sujeito”, “paciente” e “indivíduo” são usados indistintamente e incluem qualquer animal, incluindo mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos ou primatas, incluindo humanos.

[0028]Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" incluem qualquer efeito, por exemplo, diminuindo, reduzindo, modulando, melhorando ou eliminando, que resulta na melhora da condição, doença, distúrbio e similares ou melhorando um sintoma dos mesmos. Tratar pode ser curar, melhorar ou pelo menos amenizar parcialmente o distúrbio. Em determinadas modalidades, tratar é curar a doença.

[0029]“Farmaceuticamente aceitável” inclui entidades moleculares e formulações que não produzem uma reação adversa, alérgica ou não eficaz, quando administradas a um animal ou um humano, como apropriado. Para administração humana, as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, pirogenicidade e segurança geral e pureza, conforme exigido pelos padrões do Escritório de Biologia do FDA.

[0030]“Excipiente farmaceuticamente aceitável” e “carreador farmaceuticamente aceitável” referem-se a uma substância que ajuda na administração de um agente ativo para e na absorção por um indivíduo e pode ser incluído nas composições da presente invenção sem causar um efeito toxicológico adverso significativo no paciente. Exemplos não limitativos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salinas normais, lactato de Ringer, sacarose normal, glicose normal, ligantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes, aromas, soluções salinas (como solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidina e cores e similares. Essas preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, colorantes e/ou substâncias aromáticas e similares que não reagem deleteriamente com o composto da invenção. Um versado na técnica reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são utilizáveis na presente invenção.

[0031]As formulações farmacêuticas da divulgação podem ser administradas a um mamífero, como um humano, mas também podem ser administradas a outros mamíferos, como um animal em necessidade de tratamento veterinário, por exemplo, animais domésticos (por exemplo, cães, gatos e similares), animais de criação (por exemplo, vacas, ovelhas, suínos, cavalos e similares) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, porquinhos-da-índia e similares). O mamífero tratado nos métodos da divulgação é desejavelmente um mamífero em que o tratamento de doença de Alzheimer é desejado.

[0032]Como usado aqui, “composição farmacêutica” ou “formulação farmacêutica” refere-se à combinação de um agente ativo com um carreador, inerte ou ativo, tornando a composição especialmente apropriada para uso diagnóstico ou terapêutico in vivo ou ex vivo.

[0033]Como usado aqui, “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade de um composto ou composição (por exemplo, um composto ou composição da presente invenção) suficiente para obter resultados benéficos ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens e não se destina a ser limitada a uma formulação ou via de administração particular.

[0034]Como usado aqui, “administração” significa administração oral, administração como uma administração por supositório, contato tópico, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracranial, intracerebroventricular, intranasal ou subcutânea ou o implante de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba miniosmótica, no indivíduo. Administração é por qualquer via, incluindo parenteral e transmucosal (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal ou transdérmica). Administração parenteral inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracranial. Outros modos de entrega incluem, mas não são limitados a, o uso de formulações lipossomais, infusão intravenosa, curativos adesivos transdérmicos, etc. Por “coadministração”, significa-se que a composição descrita aqui é administrada ao mesmo tempo, logo antes da ou logo após a administração de uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, agente anticâncer, quimioterapêutico ou tratamento para uma doença neurodegenerativa). O composto da invenção pode ser administrado sozinho ou pode ser coadministrado ao paciente. Coadministração se destina a incluir a administração simultânea ou sequencial do composto individualmente ou em combinação (mais do que um composto ou agente). Assim, as preparações também podem ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir degradação metabólica).

[0035]Como usados aqui, “espécies de hidroxipropil-beta- ciclodextrina”, “espécies de beta-ciclodextrina” ou “beta- ciclodextrinas” podem se referir a uma molécula de beta- ciclodextrina com uma composição química e/ou estrutura química singulares. Por exemplo, uma espécie de hidroxipropil-beta-ciclodextrina da presente invenção pode ter propriedades singulares incluindo, mas não limitadas ao número médio de grupos hidroxipropila por molécula de beta- ciclodextrina, índice de substituição molar, distribuição de grupos hidroxipropila, grau de distribuição de grupos hidroxipropila ou qualquer combinação dos mesmos.

[0036]Como usado aqui, “substituído em uma ou mais posições hidroxila por grupos hidroxipropila” refere-se à substituição do hidrogênio de um ou mais grupos hidroxila de uma molécula de beta-ciclodextrina com um grupo hidroxipropila ou um oligômero de hidroxipropila. Por exemplo, “substituído em uma ou mais posições hidroxila por grupos hidroxipropila” pode se referir a uma inserção de um ou mais substituintes de CH2CH(CH3)O—dentro de uma ou mais ligações O—H em uma molécula de beta-ciclodextrina resultando em uma ou mais ligações éter.

[0037]Como usado aqui, a “função cognitiva” ou “funcionamento cognitivo” de um indivíduo pode ser definida como uma atividade ou processo intelectual. Exemplos de atividades ou processos intelectuais incluem, mas não são limitados a, atenção, velocidade de processamento, aprendizagem e memória, função executiva, fluência verbal e memória de trabalho. Por exemplo, uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina da presente invenção pode melhorar a função cognitiva se ela melhorar uma ou mais atividades ou processos intelectuais em um indivíduo com doença de Alzheimer. Hidroxipropil-beta-ciclodextrinas

[0038]Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos de ocorrência natural derivados da conversão enzimática de amido e também podem ser fabricadas sinteticamente. Ciclodextrinas são compostas por um número variável de unidades de glucopiranose que podem formar uma estrutura toroide de tipo cone oco consistindo de uma cavidade hidrofóbica e exterior hidrofílico. A estrutura toroide oca de tipo cone oco também pode ser referida como “anel beta- ciclodextrina”. O número de glucopiranose determina o tamanho da cavidade e nomenclatura de ciclodextrinas, com as mais comuns consistindo em seis, sete ou oito unidades de glucopiranose e denominadas α-, β-, e γ- ciclodextrina, respectivamente. A estrutura singular de ciclodextrinas permite que elas formem complexos solúveis em água com compostos hidrofóbicos de outra forma insolúveis. Esta propriedade de ciclodextrinas tem levado à sua aplicação como veículos de entrega de fármacos para melhorar solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade de muitos agentes farmacologicamente ativos. Hidroxipropil-beta- ciclodextrina (HPβCD), que é também conhecida como e pode ser mencionada aqui como 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, é um derivado sintético altamente solúvel e quimicamente modificado de beta-ciclodextrina. HPβCD é um dos derivados mais comumente usados e menos tóxicos de uma ciclodextrina de ocorrência natural para entrega de fármacos.

[0039]Em um aspecto, são providas aqui composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina para o tratamento da doença de Alzheimer em um indivíduo sofrendo de doença de Alzheimer. Em determinadas modalidades o indivíduo é um paciente humano.

[0040]Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina da presente invenção é uma mistura de espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a mistura de espécies de hidroxipropil- beta-ciclodextrina compreende uma mistura de moléculas de beta-ciclodextrina substituídas em um ou mais posições hidroxila por grupos hidroxipropila.

[0041]Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina compreende uma mistura de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Em algumas modalidades, cada uma das duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta- ciclodextrina na mistura tem um grau diferente de hidroxipropilação do anel beta-ciclodextrina.

[0042]Em determinadas modalidades, uma espécie de hidroxipropil-beta-ciclodextrina na mistura compreende unidades de glicose da estrutura: em que R1, R2, e R3, independentemente para cada ocorrência, são H ou HP, em que HP compreende um ou mais grupos hidroxipropila.

[0043]Em determinadas modalidades, HP compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 grupos hidroxipropila. Em algumas modalidades, HP compreende um grupo hidroxipropila. Em determinadas modalidades, HP consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 grupos hidroxipropila. Em algumas modalidades, HP consiste em um grupo hidroxipropila.

[0044]Em determinadas modalidades, o número médio de ocorrências de HP por anel beta-ciclodextrina é cerca de 3 a cerca de 7, cerca de 3 a cerca de 6, cerca de 3 a cerca de 5, cerca de 3 a cerca de 4, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4 a cerca de 6, cerca de 4 a cerca de 5, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6 ou cerca de 6 a cerca de

7. Em determinadas modalidades, o número médio de ocorrências de HP por anel beta-ciclodextrina é cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7.

[0045]Em determinadas modalidades, as ocorrências totais de R3 = HP são maiores do que as ocorrências totais de ou R1 = HP ou R2 = HP. Em determinadas modalidades, as ocorrências totais de R3 = HP são maiores do que as ocorrências combinadas totais de R1 = HP e R2 = HP.

[0046]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40% ou pelo menos cerca de 45% das ocorrências combinadas totais de R1 e R2 são HP.

[0047]Em algumas modalidades, não mais do que cerca de 50%, não mais do que cerca de 55%, não mais do que cerca de 60%, não mais do que cerca de 65%, não mais do que cerca de 70%, não mais do que cerca de 75%, não mais do que cerca de 80%, não mais do que cerca de 85%, não mais do que cerca de 90% ou não mais do que cerca de 95% das ocorrências combinadas totais de R1 e R2 são de HP.

[0048]Em determinadas modalidades, a porcentagem de R1 e R2 combinados, que são de HP, está na faixa de cerca de 5% a cerca de 95%, cerca de 10% a cerca de 95%, cerca de 15% a cerca de 95%, cerca de 20% a cerca de 95%, cerca de 25% a cerca de 95%, cerca de 30% a cerca de 95%, cerca de 35% a cerca de 95%, cerca de 40% a cerca de 95%, cerca de 45% a cerca de 95%, cerca de 50% a cerca de 95%, cerca de 55% a cerca de 95%, cerca de 60% a cerca de 95%, cerca de 65% a cerca de 95%, cerca de 70% a cerca de 95%, cerca de 75% a cerca de 95%, cerca de 80% a cerca de 95%, cerca de 85% a cerca de 95%, cerca de 90% a cerca de 95%; cerca de 5% a cerca de 90%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 15% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 45% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 65% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 75% a cerca de 90%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 85% a cerca de 90%; cerca de 5% a cerca de 85%, cerca de 10% a cerca de 85%, cerca de 15% a cerca de 85%, cerca de 20% a cerca de 85%, cerca de 25% a cerca de 85%, cerca de 30% a cerca de 85%, cerca de 35% a cerca de 85%, cerca de 40% a cerca de 85%, cerca de 45% a cerca de 85%, cerca de 50% a cerca de 85%, cerca de 55% a cerca de 85%, cerca de 60% a cerca de 85%, cerca de 65% a cerca de 85%, cerca de 70% a cerca de 85%, cerca de 75% a cerca de 85%, cerca de 80% a cerca de 85%; cerca de 5% a cerca de 80%, cerca de 10% a cerca de 80%, cerca de 15% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 25% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 35% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 45% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, cerca de 55% a cerca de 80%, cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 65% a cerca de 80%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 75% a cerca de 80%; cerca de 5% a cerca de 75%, cerca de 10% a cerca de 75%, cerca de 15% a cerca de 75%, cerca de 20% a cerca de 75%, cerca de 25% a cerca de 75%, cerca de 30% a cerca de 75%, cerca de 35% a cerca de 75%, cerca de 40% a cerca de 75%, cerca de 45% a cerca de 75%, cerca de 50% a cerca de 75%, cerca de 55% a cerca de 75%, cerca de 60% a cerca de 75%, cerca de 65% a cerca de 75%, cerca de 70% a cerca de 75%; cerca de 5% a cerca de 70%, cerca de 10% a cerca de 70%, cerca de 15% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 25% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 35% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, cerca de 45% a cerca de 70%, cerca de 50% a cerca de 70%, cerca de 55% a cerca de 70%, cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 65% a cerca de 70%; cerca de 5% a cerca de 65%, cerca de 10% a cerca de 65%, cerca de 15% a cerca de 65%, cerca de 20% a cerca de 65%, cerca de 25% a cerca de 65%, cerca de 30% a cerca de 65%, cerca de 35% a cerca de 65%, cerca de 40% a cerca de 65%, cerca de 45% a cerca de 65%, cerca de 50% a cerca de 65%, cerca de 55% a cerca de 65%, cerca de 60% a cerca de 65%; cerca de 5% a cerca de 60%, cerca de 10% a cerca de 60%, cerca de 15% a cerca de 60%, cerca de 20% a cerca de 60%, cerca de 25% a cerca de 60%, cerca de 30% a cerca de 60%, cerca de 35% a cerca de 60%, cerca de 40% a cerca de 60%, cerca de 45% a cerca de 60%, cerca de 50% a cerca de 60%, cerca de 55% a cerca de 60%; cerca de 5% a cerca de 55%, cerca de 10% a cerca de 55%, cerca de 15% a cerca de 55%, cerca de 20% a cerca de 55%, cerca de 25% a cerca de 55%, cerca de 30% a cerca de 55%, cerca de 35% a cerca de 55%, cerca de 40% a cerca de 55%, cerca de 45% a cerca de 55%, cerca de 50% a cerca de 55%; cerca de 5% a cerca de 50%, cerca de 10% a cerca de 50%, cerca de 15% a cerca de 50%, cerca de 20% a cerca de 50%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 30% a cerca de 50%, cerca de 35% a cerca de 50%, cerca de 40% a cerca de 50%, cerca de 45% a cerca de 50%; cerca de 5% a cerca de 45%, cerca de 10% a cerca de 45%, cerca de 15% a cerca de 45%, cerca de 20% a cerca de 45%, cerca de 25% a cerca de 45%, cerca de 30% a cerca de 45%, cerca de 35% a cerca de 45%, cerca de 40% a cerca de 45%; cerca de 5% a cerca de 40%, cerca de 10% a cerca de 40%, cerca de 15% a cerca de 40%, cerca de 20% a cerca de 40%, cerca de 25% a cerca de 40%, cerca de 30% a cerca de 40%, cerca de 35% a cerca de 40%; cerca de 5% a cerca de 35%, cerca de 10% a cerca de 35%, cerca de 15% a cerca de 35%, cerca de 20% a cerca de 35%, cerca de 25% a cerca de 35%, cerca de 30% a cerca de 35%; cerca de 5% a cerca de 30%, cerca de 10% a cerca de 30%, cerca de 15% a cerca de 30%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 25% a cerca de 30%; cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 10% a cerca de 25%, cerca de 15% a cerca de 25%, cerca de 20% a cerca de 25%; cerca de 5% a cerca de 20%, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 15% a cerca de 20%; cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 10% a cerca de 15%; ou cerca de 5% a cerca de 10%.

[0049]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45% ou pelo menos cerca de 50% de ocorrências de R3 são de HP.

[0050]Em determinadas modalidades, não mais do que cerca de 55%, não mais do que cerca de 60%, não mais do que cerca de 65%, não mais do que cerca de 70%, não mais do que cerca de 75%, não mais do que cerca de 80%, não mais do que cerca de 85%, não mais do que cerca de 90% ou não mais do que cerca de 95% de ocorrências de R3 são de HP.

[0051]Em determinadas modalidades, a porcentagem de ocorrência de R3, que são HP, está na faixa de cerca de 20% a cerca de 90%, cerca de 25% a cerca de 90%, cerca de 30% a cerca de 90%, cerca de 35% a cerca de 90%, cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 45% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 65% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 75% a cerca de 90%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 85% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 85%, cerca de 25% a cerca de 85%, cerca de 30% a cerca de 85%, cerca de 35% a cerca de 85%, cerca de 40% a cerca de 85%, cerca de 45% a cerca de 85%, cerca de 50% a cerca de 85%, cerca de 55% a cerca de 85%, cerca de 60% a cerca de 85%, cerca de 65% a cerca de 85%, cerca de 70% a cerca de 85%, cerca de 75% a cerca de 85%, cerca de 80% a cerca de 85%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 25% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 80%, cerca de 35% a cerca de 80%, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 45% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 80%, cerca de 55% a cerca de 80%, cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 65% a cerca de 80%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 75% a cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 75%, cerca de 25% a cerca de 75%, cerca de 30% a cerca de 75%, cerca de 35% a cerca de 75%, cerca de 40% a cerca de 75%, cerca de 45% a cerca de 75%, cerca de 50% a cerca de 75%, cerca de 55% a cerca de 75%, cerca de 60% a cerca de 75%, cerca de 65% a cerca de 75%, cerca de 70% a cerca de 75%, cerca de 20% a cerca de 70%, cerca de 25% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 35% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 70%, cerca de 45% a cerca de 70%, cerca de 50% a cerca de 70%, cerca de 55% a cerca de 70%, cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 65% a cerca de 70%, cerca de 20% a cerca de 65%, cerca de 25% a cerca de 65%, cerca de 30% a cerca de 65%, cerca de 35% a cerca de 65%, cerca de 40% a cerca de 65%, cerca de 45% a cerca de 65%, cerca de 50% a cerca de 65%, cerca de 55% a cerca de 65%, cerca de 60% a cerca de 65%, cerca de 20% a cerca de 60%, cerca de 25% a cerca de 60%, cerca de 30% a cerca de 60%, cerca de 35% a cerca de 60%, cerca de 40% a cerca de 60%, cerca de 45% a cerca de 60%, cerca de 50% a cerca de 60%, cerca de 55% a cerca de 60%, cerca de 20% a cerca de 55%, cerca de 25% a cerca de 55%, cerca de 30% a cerca de 55%, cerca de 35% a cerca de 55%, cerca de 40% a cerca de 55%, cerca de 45% a cerca de 55%, cerca de 50% a cerca de 55%, cerca de 20% a cerca de 50%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 30% a cerca de 50%, cerca de 35% a cerca de 50%, cerca de 40% a cerca de 50%, cerca de 45% a cerca de 50%, cerca de 20% a cerca de 45%, cerca de 25% a cerca de 45%, cerca de 30% a cerca de 45%, cerca de 35% a cerca de 45%, cerca de 40% a cerca de 45%, cerca de 5% a cerca de 40%, cerca de 10% a cerca de 40%, cerca de 15% a cerca de 40%, cerca de 20% a cerca de 40%, cerca de 25% a cerca de 40%, cerca de 30% a cerca de 40%, cerca de 35% a cerca de 40%, cerca de 20% a cerca de 35%, cerca de 25% a cerca de 35%, cerca de 30% a cerca de 35%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 25% a cerca de 30% ou cerca de 20% a cerca de 25%.

[0052]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95%, das beta-ciclodextrinas têm, coletivamente, um número médio de ocorrências de HP por beta-ciclodextrina de cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4 a cerca de 6, cerca de 4 a cerca de 5, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6 ou cerca de 6 a cerca de 7.

[0053]Em algumas modalidades, a porcentagem de beta- ciclodextrinas que têm, coletivamente, um número médio de ocorrências de HP por beta-ciclodextrina, é de cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4 a cerca de 6, cerca de 4 a cerca de 5, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6 ou cerca de 6 a cerca de 7, está na faixa de cerca de 50% a cerca de 99%, cerca de 55% a cerca de 99%, cerca de 60% a cerca de 99%, cerca de 65% a cerca de 99%, cerca de 70% a cerca de 99%, cerca de 75% a cerca de 99%, cerca de 80% a cerca de 99%, cerca de 85% a cerca de 99%, cerca de 90% a cerca de 99%, cerca de 95% a cerca de 99%, cerca de 50% a cerca de 97%, cerca de 55% a cerca de 97%, cerca de 60% a cerca de 97%, cerca de 65% a cerca de 97%, cerca de 70% a cerca de 97%, cerca de 75% a cerca de 97%, cerca de 80% a cerca de 97%, cerca de 85% a cerca de 97%, cerca de 90% a cerca de 97%, cerca de 95% a cerca de 97%, cerca de 50% a cerca de 95%, cerca de 55% a cerca de 95%, cerca de 60% a cerca de 95%, cerca de 65% a cerca de 95%, cerca de 70% a cerca de 95%, cerca de 75% a cerca de 95%, cerca de 80% a cerca de 95%, cerca de 85% a cerca de 95%, cerca de 90% a cerca de 95%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 65% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 75% a cerca de 90%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 85% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 85%, cerca de 55% a cerca de 85%, cerca de 60% a cerca de 85%, cerca de 65% a cerca de 85%, cerca de 70% a cerca de 85%, cerca de 75% a cerca de 85%, cerca de 80% a cerca de 85%, cerca de 50% a cerca de 80%, cerca de 55% a cerca de 80%, cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 65% a cerca de 80%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 75% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 75%, cerca de 55% a cerca de 75%, cerca de 60% a cerca de

75%, cerca de 65% a cerca de 75%, cerca de 70% a cerca de 75%, cerca de 50% a cerca de 70%, cerca de 55% a cerca de 70%, cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 65% a cerca de 70%, cerca de 50% a cerca de 65%, cerca de 55% a cerca de 65%, cerca de 60% a cerca de 65%, cerca de 50% a cerca de 60%, cerca de 55% a cerca de 60% ou cerca de 50% a cerca de 55%.

[0054]Como usado aqui, o “grau de substituição” ou “DS” refere-se ao número total de grupos hidroxipropila substituídos diretamente ou indiretamente em uma molécula de beta-ciclodextrina. Por exemplo, uma molécula de beta- ciclodextrina contendo unidades de glicose, cada uma sendo substituída com um grupo hidroxipropila, tem um DS = 7. Em outro exemplo, uma molécula de beta-ciclodextrina em que somente uma das sete unidades de glicose é substituída com um grupo hidroxipropila, e este grupo hidroxipropila é, ele mesmo, substituído com outro grupo hidroxipropila (por exemplo, uma beta-ciclodextrina com uma única ocorrência de HP que compreende dois grupos hidroxipropila), tem um DS =

2.

[0055]Como usado aqui, o “número médio de grupos hidroxipropila por beta-ciclodextrina”, também conhecido como um “grau médio de substituição”, “DS médio” ou “DSa”, refere-se ao número total de grupos hidroxipropila em uma população de beta-ciclodextrinas dividida pelo número de moléculas de beta-ciclodextrina. Em um exemplo ilustrativo, uma mistura em partes iguais de beta-ciclodextrinas contendo unidades de glicose que são cada substituídas com um grupo hidroxipropila e beta-ciclodextrinas contendo unidades de glicose que são cada substituídas com dois grupos hidroxipropila tem um DSa = 10,5 (média de partes iguais de beta-ciclodextrinas com DS = 7 e DS = 14). Em outro exemplo ilustrativo, uma mistura de 33,3% de beta-ciclodextrinas a em que somente uma das sete unidades de glicose é substituída com um grupo hidroxipropila (DS = 1) e 66,7% de beta- ciclodextrinas contendo unidades de glicose que são, cada, substituídas com um grupo hidroxipropila (DS = 7) tem um DSa = 5,0. O DSa pode ser determinado por multiplicação da substituição molar por 7. Como usado aqui, DSa é usado como sinônimo de “grau de substituição” como este termo é definido na monografia de Hidroxipropil Betadex de USP.

[0056]Em determinadas modalidades, as composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina da presente invenção compreendem uma mistura de moléculas de beta-ciclodextrina não substituídas e espécies de beta-ciclodextrina substituídas em uma ou mais posições hidroxila por grupos hidroxipropila, em que a mistura tem um número médio de grupos hidroxipropila por molécula de beta-ciclodextrina (DSa) de cerca de 3 a cerca de 7, de cerca de 3 a cerca de 6, cerca de 3 a cerca de 5, cerca de 3 a cerca de 4, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4 a cerca de 6, cerca de 4 a cerca de 5, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6 ou cerca de 6 a cerca de 7.

[0057]A distribuição do grau de substituição dentro das composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina da presente invenção compreendendo uma mistura de moléculas de beta- ciclodextrina não substituídas e espécies de beta- ciclodextrina substituídas em uma ou mais posições hidroxila por grupos hidroxipropila pode variar. Por exemplo, uma mistura em partes iguais de beta-ciclodextrinas contendo unidades de glicose, sendo cada uma substituída com um grupo hidroxipropila, e beta-ciclodextrinas contendo unidades de glicose, sendo cada uma substituída com dois grupos hidroxipropila, tem um DSa = 10,5 (média de partes iguais de beta-ciclodextrinas com DS = 7 e DS = 14). Embora DSa=10,5, neste exemplo não há beta-ciclodextrinas tendo DS = 10 ou DS = 11 dentro da mistura. Em outros casos, a maioria das espécies de beta-ciclodextrina na mistura de beta- ciclodextrinas tem DS que está próximo do DSa.

[0058]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta-ciclodextrinas na mistura têm um DS dentro de DSa±Xσ, em que σ é o desvio padrão, e X é 1, 2 ou 3.

[0059]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas na mistura têm um DS dentro de DSa±1σ. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas na mistura têm um DS dentro de DSa±1σ.

[0060]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas na mistura têm um DS dentro de DSa±2σ. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas na mistura têm um DS dentro de DSa±2σ.

[0061]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas na mistura têm um DS dentro de DSa±3σ. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%,

cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas na mistura têm um DS dentro de DSa±3σ.

[0062]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±1. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±1.

[0063]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,8. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,8.

[0064]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,6. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,6.

[0065]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,5. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,5.

[0066]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,4. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de

65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,4.

[0067]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,3. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,3.

[0068]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,2. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,2.

[0069]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das beta-ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,1. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das beta- ciclodextrinas têm um DS dentro de DSa±0,1.

[0070]O número de grupos hidroxipropila por unidade de anidroglicose na mistura de beta-ciclodextrinas é conhecido como a “substituição molar” ou “MS”, e pode ser determinado de acordo com os procedimentos especificados na monografia de Hidroxipropil Betadex de USP (USP NF 2015) (“USP Hydroxypropyl Betadex monograph”), incorporada aqui por referência em sua totalidade. Nesta divulgação, o termo “substituição molar média” ou “MSa”, é usado como sinônimo de com “MS” conforme este termo é usado na monografia sobre

Hidroxipropil Betadex de USP, e o termo “unidade de glicose” é usado como um sinônimo para “unidade de anidroglicose” como este termo é usado na monografia de Hidroxipropil Betadex de USP.

[0071]Em algumas modalidades, a MS da mistura de espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é de cerca de 0,51 a cerca de 0,75, cerca de 0,51 a cerca de 0,73, cerca de 0,51 a cerca de 0,71, cerca de 0,51 a cerca de 0,69, cerca de 0,51 a cerca de 0,67, cerca de 0,51 a cerca de 0,65, cerca de 0,51 a cerca de 0,63, cerca de 0,51 a cerca de 0,61, cerca de 0,51 a cerca de 0,59, cerca de 0,51 a cerca de 0,57, cerca de 0,51 a cerca de 0,55, cerca de 0,51 a cerca de 0,53, 0,53 a cerca de 0,75, cerca de 0,53 a cerca de 0,73, cerca de 0,53 a cerca de 0,71, cerca de 0,53 a cerca de 0,69, cerca de 0,53 a cerca de 0,67, cerca de 0,53 a cerca de 0,65, cerca de 0,53 a cerca de 0,63, cerca de 0,53 a cerca de 0,61, cerca de 0,53 a cerca de 0,59, cerca de 0,53 a cerca de 0,57, cerca de 0,53 a cerca de 0,55, 0,55 a cerca de 0,75, cerca de 0,55 a cerca de 0,73, cerca de 0,55 a cerca de 0,71, cerca de 0,55 a cerca de 0,69, cerca de 0,55 a cerca de 0,67, cerca de 0,55 a cerca de 0,65, cerca de 0,55 a cerca de 0,63, cerca de 0,55 a cerca de 0,61, cerca de 0,55 a cerca de 0,59, cerca de 0,55 a cerca de 0,57, 0,57 a cerca de 0,75, cerca de 0,57 a cerca de 0,73, cerca de 0,57 a cerca de 0,71, cerca de 0,57 a cerca de 0,69, cerca de 0,57 a cerca de 0,67, cerca de 0,57 a cerca de 0,65, cerca de 0,57 a cerca de 0,63, cerca de 0,57 a cerca de 0,61, cerca de 0,57 a cerca de 0,59, 0,59 a cerca de 0,75, cerca de 0,59 a cerca de 0,73, cerca de 0,59 a cerca de 0,71, cerca de 0,59 a cerca de 0,69, cerca de 0,59 a cerca de 0,67, cerca de 0,59 a cerca de 0,65, cerca de 0,59 a cerca de 0,63, cerca de 0,59 a cerca de 0,61, 0,61 a cerca de 0,75, cerca de 0,61 a cerca de 0,73, cerca de 0,61 a cerca de 0,71, cerca de 0,61 a cerca de 0,69, cerca de 0,61 a cerca de 0,67, cerca de 0,61 a cerca de 0,65, cerca de 0,61 a cerca de 0,63, 0,63 a cerca de 0,75, cerca de 0,63 a cerca de 0,73, cerca de 0,63 a cerca de 0,71, cerca de 0,63 a cerca de 0,69, cerca de 0,63 a cerca de 0,67, cerca de 0,63 a cerca de 0,65, 0,65 a cerca de 0,75, cerca de 0,65 a cerca de 0,73, cerca de 0,65 a cerca de 0,71, cerca de 0,65 a cerca de 0,69, cerca de 0,65 a cerca de 0,67, 0,67 a cerca de 0,75, cerca de 0,67 a cerca de 0,73, cerca de 0,67 a cerca de 0,71, cerca de 0,67 a cerca de 0,69, 0,69 a cerca de 0,75, cerca de 0,69 a cerca de 0,73, cerca de 0,69 a cerca de 0,71, 0,71 a cerca de 0,75, cerca de 0,71 a cerca de 0,73 ou cerca de 0,73 a cerca de 0,75. Em algumas modalidades, a MS da mistura de espécies de hidroxipropil-beta- ciclodextrina é de cerca de 0,59 a cerca de 0,73.

[0072]Em determinadas modalidades, a MS da mistura de espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é cerca de 0,40, cerca de 0,41, cerca de 0,42, cerca de 0,43, cerca de 0,44, cerca de 0,45, cerca de 0,46, cerca de 0,47, cerca de 0,48, cerca de 0,49, cerca de 0,50, cerca de 0,51, cerca de 0,52, cerca de 0,53, cerca de 0,54, cerca de 0,55, cerca de 0,56, cerca de 0,57, cerca de 0,58, cerca de 0,59, cerca de 0,60, cerca de 0,61, cerca de 0,62, cerca de 0,63, cerca de 0,64, cerca de 0,65, cerca de 0,66, cerca de 0,69, cerca de 0,68, cerca de 0,69, cerca de 0,70, cerca de 0,71, cerca de 0,72, cerca de 0,73, cerca de 0,74, cerca de 0,75, cerca de 0,76, cerca de 0,77, cerca de 0,78, cerca de 0,79 ou cerca de 0,80. Em algumas modalidades, MS da mistura de espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é cerca de 0,59, cerca de 0,60, cerca de 0,61, cerca de 0,62, cerca de 0,63, cerca de 0,64, cerca de 0,65, cerca de 0,66, cerca de 0,69, cerca de 0,68, cerca de 0,69, cerca de 0,70, cerca de 0,71, cerca de 0,72 ou cerca de 0,73.

[0073]Grupos hidroxipropila podem ser ligados às beta- ciclodextrinas como monômeros ou eles mesmos podem ser sequencialmente ligados a um ou mais grupos hidroxipropila adicionais para formar oligômeros de hidroxipropila que são então ligados às beta-ciclodextrinas. Em determinadas modalidades, os grupos hidroxipropila são substituídos nas posições hidroxila das beta-ciclodextrinas como cadeias hidroxipropila da estrutura —[CH2CH(CH3)O]nH, em que n ≧ 1 e o número médio de cadeias hidroxipropila por beta- ciclodextrina é de cerca de 3 a cerca de 7. Em algumas modalidades, o número médio de cadeia hidroxipropila por beta-ciclodextrina é de cerca de 3 a cerca de 6, cerca de 3 a cerca de 5, cerca de 3 a cerca de 4, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4 a cerca de 6, cerca de 4 a cerca de 5, cerca de 5 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6 ou cerca de 6 a cerca de 7. Em algumas modalidades, n é 1, 2, 3 ou 4.

[0074]Em um exemplo ilustrativo, uma cadeia hidroxipropila da estrutura —CH2CH(CH3)OH inclui um grupo hidroxipropila na cadeia hidroxipropila (n = 1). Em outro exemplo ilustrativo, uma cadeia hidroxipropila da estrutura —[CH2CH(CH3)O]3H inclui três grupos hidroxipropila na cadeia hidroxipropila (n = 3).

[0075]Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 3,3±0,3, 3,4±0,3, 3,6±0,3 ou 3,8±0,3. Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta- ciclodextrina é 4,0±0,3, 4,2±0,3, 4,4±0,3, 4,6±0,3 ou 4,8±0,3. Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 5,0±0,3, 5,2±0,3, 5,4±0,3, 5,6±0,3 ou 5,8±0,3. Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 6,0±0,3, 6,2±0,3, 6,4±0,3, 6,6±0,3 ou 6,7±0,3.

[0076]Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 3,2±0,2, 3,3±0,2, 3,4±0,2, 3,5±0,2, 3,6±0,2, 3,7±0,2 ou 3,8±0,2. Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 4,0±0,2, 4,1±0,2, 4,2±0,2, 4,3±0,2, 4,4±0,2, 4,5±0,2, 4,6±0,2, 4,7±0,2 ou 4,8±0,2. Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 5,0±0,2, 5,1±0,2, 5,2±0,2, 5,3±0,2, 5,4±0,2, 5,5±0,2, 5,6±0,2, 5,7±0,2 ou 5,8±0,2. Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 6,0±0,2, 6,1±0,2, 6,2±0,2, 6,3±0,2, 6,4±0,2, 6,5±0,2, 6,6±0,2, 6,7±0,2 ou 6,8±0,2.

[0077]Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 3,1±0,1, 3,2±0,1, 3,3±0,1, 3,4±0,1, 3,5±0,1, 3,6±0,1, 3,7±0,1, 3,8±0,1 ou 3,9±0,1. Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 4,0±0,1, 4,1±0,1, 4,2±0,1, 4,3±0,1, 4,4±0,1, 4,5±0,1, 4,6±0,1, 4,7±0,1, 4,8±0,1 ou 4,9±0,1. Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 5,0±0,1, 5,1±0,1, 5,2±0,1, 5,3±0,1,

5,4±0,1, 5,5±0,1, 5,6±0,1, 5,7±0,1, 5,8±0,1 ou 5,9±0,1. Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é 6,0±0,1, 6,1±0,1, 6,2±0,1, 6,3±0,1, 6,4±0,1, 6,5±0,1, 6,6±0,1, 6,7±0,1, 6,8±0,1 ou 6,9±0,1.

[0078]Em determinadas modalidades, pelo menos cerca de 50% das cadeias hidroxipropila têm n = 1. Em algumas modalidades, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 97%, das cadeias hidroxipropila têm n = 1. Em algumas modalidades, pelo menos 70% das cadeias hidroxipropila têm n = 1. Em algumas modalidades, pelo menos 90% das cadeias hidroxipropila têm n = 1.

[0079]Em determinadas modalidades, a porcentagem das cadeias hidroxipropila que têm n = 1 está na faixa de cerca de 50% a cerca de 99%, tal como cerca de 55% a cerca de 99%, cerca de 60% a cerca de 99%, cerca de 65% a cerca de 99%, cerca de 70% a cerca de 99%, cerca de 75% a cerca de 99%, cerca de 80% a cerca de 99%, cerca de 85% a cerca de 99%, cerca de 90% a cerca de 99%, cerca de 95% a cerca de 99%; tal como de cerca de 50% a cerca de 97%, tal como cerca de 55% a cerca de 97%, cerca de 60% a cerca de 97%, cerca de 65% a cerca de 97%, cerca de 70% a cerca de 97%, cerca de 75% a cerca de 97%, cerca de 80% a cerca de 97%, cerca de 85% a cerca de 97%, cerca de 90% a cerca de 97%, cerca de 95% a cerca de 97%; tal como de cerca de 50% a cerca de 95%, cerca de 55% a cerca de 95%, cerca de 60% a cerca de 95%, cerca de 65% a cerca de 95%, cerca de 70% a cerca de 95%, cerca de 75% a cerca de 95%, cerca de 80% a cerca de 95%, cerca de 85% a cerca de 95%, cerca de 90% a cerca de 95%;

tal como de cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 65% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 75% a cerca de 90%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 85% a cerca de 90%; tal como de cerca de 50% a cerca de 85%, cerca de 55% a cerca de 85%, cerca de 60% a cerca de 85%, cerca de 65% a cerca de 85%, cerca de 70% a cerca de 85%, cerca de 75% a cerca de 85%, cerca de 80% a cerca de 85%; tal como de cerca de 50% a cerca de 80%, cerca de 55% a cerca de 80%, cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 65% a cerca de 80%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 75% a cerca de 80%; tal como de cerca de 50% a cerca de 75%, cerca de 55% a cerca de 75%, cerca de 60% a cerca de 75%, cerca de 65% a cerca de 75%, cerca de 70% a cerca de 75%; tal como de cerca de 50% a cerca de 70%, cerca de 55% a cerca de 70%, cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 65% a cerca de 70%; tal como de cerca de 50% a cerca de 65%, cerca de 55% a cerca de 65%, cerca de 60% a cerca de 65%; tal como de cerca de 50% a cerca de 60%, cerca de 55% a cerca de 60%; ou tal como de cerca de 50% a cerca de 55%.

[0080]Em determinadas modalidades, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 35%, menos do que cerca de 40%, menos do que cerca de 45% ou menos do que cerca de 50%, das cadeias hidroxipropila têm n = 2. Em algumas modalidades, menos do que cerca de 30% das cadeias hidroxipropila têm n = 2. Em algumas modalidades, menos que 10% das cadeias hidroxipropila têm n = 2.

[0081]Em determinadas modalidades, a porcentagem das cadeias hidroxipropila que têm n = 2 está na faixa de cerca de 5% a cerca de 50%, tal como cerca de 10% a cerca de 50%, cerca de 15% a cerca de 50%, cerca de 20% a cerca de 50%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 30% a cerca de 50%, cerca de 35% a cerca de 50%, cerca de 40% a cerca de 50%, cerca de 45% a cerca de 50%; tal como de cerca de 5% a cerca de 45%, cerca de 10% a cerca de 45%, cerca de 15% a cerca de 45%, cerca de 20% a cerca de 45%, cerca de 25% a cerca de 45%, cerca de 30% a cerca de 45%, cerca de 35% a cerca de 45%, cerca de 40% a cerca de 45%; tal como de cerca de 5% a cerca de 40%, cerca de 10% a cerca de 40%, cerca de 15% a cerca de 40%, cerca de 20% a cerca de 40%, cerca de 25% a cerca de 40%, cerca de 30% a cerca de 40%, cerca de 35% a cerca de 40%; tal como de cerca de 5% a cerca de 35%, cerca de 10% a cerca de 35%, cerca de 15% a cerca de 35%, cerca de 20% a cerca de 35%, cerca de 25% a cerca de 35%, cerca de 30% a cerca de 35%; tal como de cerca de 5% a cerca de 30%, cerca de 10% a cerca de 30%, cerca de 15% a cerca de 30%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 25% a cerca de 30%; tal como de cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 10% a cerca de 25%, cerca de 15% a cerca de 25%, cerca de 20% a cerca de 25%; tal como de cerca de 5% a cerca de 20%, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 15% a cerca de 20%; tal como de cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 10% a cerca de 15%; ou cerca de 5% a cerca de 10%.

[0082]Em algumas modalidades, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 35%, menos do que cerca de 40%, menos do que cerca de 45% ou menos do que cerca de 50%, das cadeias hidroxipropila têm n > 2. Em algumas modalidades, menos do que cerca de 10% das cadeias hidroxipropila têm n > 2.

[0083]Em determinadas modalidades, a porcentagem das cadeias hidroxipropila que têm n > 2 está na faixa de cerca de 5% a cerca de 50%, cerca de 10% a cerca de 50%, cerca de 15% a cerca de 50%, cerca de 20% a cerca de 50%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 30% a cerca de 50%, cerca de 35% a cerca de 50%, cerca de 40% a cerca de 50%, cerca de 45% a cerca de 50%, cerca de 5% a cerca de 45%, cerca de 10% a cerca de 45%, cerca de 15% a cerca de 45%, cerca de 20% a cerca de 45%, cerca de 25% a cerca de 45%, cerca de 30% a cerca de 45%, cerca de 35% a cerca de 45%, cerca de 40% a cerca de 45%, cerca de 5% a cerca de 40%, cerca de 10% a cerca de 40%, cerca de 15% a cerca de 40%, cerca de 20% a cerca de 40%, cerca de 25% a cerca de 40%, cerca de 30% a cerca de 40%, cerca de 35% a cerca de 40%, cerca de 5% a cerca de 35%, cerca de 10% a cerca de 35%, cerca de 15% a cerca de 35%, cerca de 20% a cerca de 35%, cerca de 25% a cerca de 35%, cerca de 30% a cerca de 35%, cerca de 5% a cerca de 30%, cerca de 10% a cerca de 30%, cerca de 15% a cerca de 30%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 25% a cerca de 30%, cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 10% a cerca de 25%, cerca de 15% a cerca de 25%, cerca de 20% a cerca de 25%, cerca de 5% a cerca de 20%, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 15% a cerca de 20%, cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 10% a cerca de 15% ou cerca de 5% a cerca de 10%.

[0084]Em determinadas modalidades, o número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina é de cerca de 4 a cerca de 6, Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 60% das beta-ciclodextrinas têm, coletivamente, um número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina de cerca de 4 a cerca de 6, Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 97%, das beta-ciclodextrinas têm, coletivamente, um número médio de cadeias hidroxipropila por beta- ciclodextrina de cerca de 4 a cerca de 6, Em algumas modalidades, a porcentagem das beta-ciclodextrinas que têm, coletivamente, um número médio de cadeias hidroxipropila por beta-ciclodextrina de cerca de 4 a cerca de 6 está na faixa de cerca de 60% a cerca de 97%, cerca de 65% a cerca de 97%, cerca de 70% a cerca de 97%, cerca de 75% a cerca de 97%, cerca de 80% a cerca de 97%, cerca de 85% a cerca de 97%, cerca de 90% a cerca de 97%, cerca de 60% a cerca de 95%, cerca de 65% a cerca de 95%, cerca de 70% a cerca de 95%, cerca de 75% a cerca de 95%, cerca de 80% a cerca de 95%, cerca de 85% a cerca de 95%, cerca de 90% a cerca de 95%, cerca de 60% a cerca de 90%, cerca de 65% a cerca de 90%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 75% a cerca de 90%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 85% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 85%, cerca de 65% a cerca de 85%, cerca de 70% a cerca de 85%, cerca de 75% a cerca de 85%, cerca de 80% a cerca de 85%, cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 65% a cerca de 80%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 75% a cerca de 80%, cerca de 60% a cerca de 75%, cerca de 65% a cerca de 75%, cerca de 70% a cerca de 75%,

cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 65% a cerca de 70% ou cerca de 60% a cerca de 65%.

[0085]Em determinadas modalidades, as composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como descritas aqui, compreendem menos do que cerca de 0,05% p/p, menos do que cerca de 0,06% p/p, menos do que cerca de 0,07% p/p, menos do que cerca de 0,08% p/p, menos do que cerca de 0,09% p/p, menos do que cerca de 0,1% p/p, menos do que cerca de 0,2% p/p, menos do que cerca de 0,3% p/p, menos do que cerca de 0,4% p/p, menos do que cerca de 0,5% p/p, menos do que cerca de 0,6% p/p, menos do que cerca de 0,7% p/p, menos do que cerca de 0,8% p/p, menos do que cerca de 0,9% p/p, menos do que cerca de 1,0% p/p, menos do que cerca de 1,1% p/p, menos do que cerca de 1,2% p/p, menos do que cerca de 1,3% p/p, menos do que cerca de 1,4% p/p, menos do que cerca de 1,5% p/p, menos do que cerca de 1,6% p/p, menos do que cerca de 1,7% p/p, menos do que cerca de 1,8% p/p, menos do que cerca de 1,9% p/p ou menos do que cerca de 2% p/p, de beta- ciclodextrina não substituída. Em algumas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende menos do que cerca de 0,15% p/p de beta-ciclodextrina não substituída.

[0086]Em determinadas modalidades, a quantidade de beta- ciclodextrina não substituída nas composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como descritas aqui, é de cerca de 0,05% p/p a cerca de 2% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 1,1% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 1,0% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 0,4% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 0,3% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 0,2% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 0,1% p/p, cerca de 0,05% p/p a cerca de 0,07% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 1,1% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 1,0% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 0,4% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 0,3% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 0,2% p/p, cerca de 0,07% p/p a cerca de 0,1% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,1% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,0% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 0,4% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 0,3% p/p, cerca de 0,1% p/p a cerca de 0,2% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 1,1% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 1,0% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 0,4% p/p, cerca de 0,2% p/p a cerca de 0,3% p/p, cerca de 0,3% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 0,3%

p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 0,3% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 0,3% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 0,3% p/p a cerca de 1,1% p/p, cerca de 0,3% p/p a cerca de 1,0% p/p, cerca de 0,3% p/p a cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,3% p/p a cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,3% p/p a cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,3% p/p a cerca de 0,4% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 1,1% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 1,0% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,1% p/p, cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,0% p/p, cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,6% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 0,6% p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 0,6% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 0,6% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 0,6% p/p a cerca de 1,1% p/p, cerca de 0,6% p/p a cerca de 1,0% p/p, cerca de 0,6% p/p a cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,8% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 0,8% p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 0,8% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 0,8% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 0,8% p/p a cerca de 1,1% p/p, cerca de 0,8% p/p a cerca de 1,0% p/p, cerca de 1,0% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 1,0% p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 1,0% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 1,0% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 1,0% p/p a cerca de 1,1% p/p, cerca de 1,1% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 1,1%

p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 1,1% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 1,1% p/p a cerca de 1,2% p/p, cerca de 1,2% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 1,2% p/p a cerca de 1,4% p/p, cerca de 1,2% p/p a cerca de 1,3% p/p, cerca de 1,3% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 1,3% p/p a cerca de 1,4% p/p ou cerca de 1,4% p/p a cerca de 1,5% p/p. Em algumas modalidades, a quantidade de beta-ciclodextrina não substituída nas composições de hidroxipropil-beta- ciclodextrina, como descritas aqui, é de cerca de 0,05% p/p a cerca de 2% p/p. Em algumas modalidades, a quantidade de beta-ciclodextrina não substituída nas composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como descritas aqui, é de cerca de 0,1% p/p a cerca de 0,2% p/p.

[0087]Em determinadas modalidades, as composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina da presente invenção podem compreender uma impureza resultante da síntese química da espécie de hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a impureza é propileno glicol.

[0088]Em determinadas modalidades, as composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como descritas aqui, compreendem menos do que cerca de 2,0%, menos do que cerca de 2,1% p/p, menos do que cerca de 2,2% p/p, menos do que cerca de 2,3% p/p, menos do que cerca de 2,4% p/p, menos do que cerca de 2,5% p/p, menos do que cerca de 2,6% p/p, menos do que cerca de 2,7% p/p, menos do que cerca de 2,8% p/p, menos do que cerca de 2,9% p/p ou menos do que cerca de 3% p/p de propileno glicol. Em algumas modalidades, as composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como descritas aqui, compreendem menos do que cerca de 2,5% p/p de propileno glicol.

[0089]Em determinadas modalidades, as composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como descritas aqui, compreendem 2,0% ou menos, 2,1% p/p ou menos, 2,2% p/p ou menos, 2,3% p/p ou menos, 2,4% p/p ou menos, 2,5% p/p ou menos, 2,6% p/p ou menos, 2,7% p/p ou menos, 2,8% p/p ou menos, 2,9% p/p ou menos ou 3% p/p ou menos de propileno glicol. Em algumas modalidades, as composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como descritas aqui, compreendem 2,5% p/p ou menos de propileno glicol.

[0090]Em determinadas modalidades, a quantidade de propileno glicol nas composições de hidroxipropil-beta- ciclodextrina, como descritas aqui, é de cerca de 2,0% p/p a cerca de 3,0% p/p, cerca de 2,0% p/p a cerca de 2,9% p/p, cerca de 2,0% p/p a cerca de 2,8% p/p, cerca de 2,0% p/p a cerca de 2,7% p/p, cerca de 2,0% p/p a cerca de 2,6% p/p, cerca de 2,0% p/p a cerca de 2,5% p/p, cerca de 2,0% p/p a cerca de 2,4% p/p, cerca de 2,0% p/p a cerca de 2,3% p/p, cerca de 2,0% p/p a cerca de 2,2% p/p, cerca de 2,0% p/p a cerca de 2,1% p/p, cerca de 2,1% p/p a cerca de 3,0% p/p, cerca de 2,1% p/p a cerca de 2,9% p/p, cerca de 2,1% p/p a cerca de 2,8% p/p, cerca de 2,1% p/p a cerca de 2,7% p/p, cerca de 2,1% p/p a cerca de 2,6% p/p, cerca de 2,1% p/p a cerca de 2,5% p/p, cerca de 2,1% p/p a cerca de 2,4% p/p, cerca de 2,1% p/p a cerca de 2,3% p/p, cerca de 2,1% p/p a cerca de 2,2% p/p, cerca de 2,2% p/p a cerca de 3,0% p/p, cerca de 2,2% p/p a cerca de 2,9% p/p, cerca de 2,2% p/p a cerca de 2,8% p/p, cerca de 2,2% p/p a cerca de 2,6% p/p, cerca de 2,2% p/p a cerca de 2,5% p/p, cerca de 2,2% p/p a cerca de 2,4% p/p, cerca de 2,2% p/p a cerca de 2,3% p/p, cerca de 2,3% p/p a cerca de 3,0% p/p, cerca de 2,3% p/p a cerca de 2,9% p/p, cerca de 2,3% p/p a cerca de 2,8% p/p, cerca de 2,3% p/p a cerca de 2,7% p/p, cerca de 2,3% p/p a cerca de 2,6% p/p, cerca de 2,3% p/p a cerca de 2,5% p/p, cerca de 2,3% p/p a cerca de 2,4% p/p, cerca de 2,4% p/p a cerca de 3,0% p/p, cerca de 2,4% p/p a cerca de 2,9% p/p, cerca de 2,4% p/p a cerca de 2,8% p/p, cerca de 2,4% p/p a cerca de 2,7% p/p, cerca de 2,4% p/p a cerca de 2,6% p/p, cerca de 2,4% p/p a cerca de 2,5% p/p, cerca de 2,5% p/p a cerca de 3,0% p/p, cerca de 2,5% p/p a cerca de 2,9% p/p, cerca de 2,5% p/p a cerca de 2,8% p/p, cerca de 2,5% p/p a cerca de 2,7% p/p, cerca de 2,5% p/p a cerca de 2,6% p/p, cerca de 2,6% p/p a cerca de 3,0% p/p, cerca de 2,6% p/p a cerca de 2,9% p/p, cerca de 2,6% p/p a cerca de 2,8% p/p, cerca de 2,6% p/p a cerca de 2,7% p/p, cerca de 2,7% p/p a cerca de 3,0% p/p, cerca de 2,7% p/p a cerca de 2,9% p/p, cerca de 2,7% p/p a cerca de 2,8% p/p, cerca de 2,8% p/p a cerca de 3,0% p/p, cerca de 2,8% p/p a cerca de 2,9% p/p ou cerca de 2,9% p/p a cerca de 3,0% p/p. Em algumas modalidades, a quantidade de propileno glicol nas composições de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como descritas aqui, é de cerca de 2,0% p/p a cerca de 3,0% p/p.

[0091]Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em que cada uma das duas ou mais espécies de hidroxipropil- beta-ciclodextrina tem um grau diferente de hidroxipropilação do anel beta-ciclodextrina, e em que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende 0,15% p/p ou menos de beta-ciclodextrina não substituída.

[0092]Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em que cada uma das duas ou mais espécies de hidroxipropil- beta-ciclodextrina tem um grau diferente de hidroxipropilação do anel beta-ciclodextrina, em que a mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta- ciclodextrina tem um índice de substituição molar de cerca de 0,59 a cerca de 0,73, e em que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende 2,5% p/p ou menos de propileno glicol e 0,15% p/p ou menos de beta- ciclodextrina não substituída.

[0093]Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende uma solução a 5% (p/v), 10% (p/v), 15% (p/v), 20% (p/v), 25% (p/v), 30% (p/v), 35% (p/v) ou 40% (p/v) de uma ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende uma solução a 25% (p/v) de uma ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a solução a 25% (p/v) de uma ou mais espécies de hidroxipropil- beta-ciclodextrina é uma solução aquosa a 25% (p/v) de uma ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

[0094]Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina Trappsol® CycloTM, disponível de CTD Holdings, Inc. Tratamento de doença de Alzheimer com hidroxipropil- beta-ciclodextrinas Efeito de colesterol sobre a doença de Alzheimer

[0095]A neuropatologia da doença de Alzheimer(AD) pode ser caracterizada por 1)placas contendo amiloide-beta (Aβ) e 2) emaranhados neurofibrilares compostos de neurofilamentos e proteína tau hiperfosforilada. Embora o papel exato que as placas de Aβ e emaranhados tau desempenham em AD ser desconhecido, acredita-se que eles desempenham um papel crítico no bloqueio da comunicação entre as células nervosas e rompem os processos críticos que as células requerem para sobreviver. Além disso, estudos têm demonstrado que Aβ é neurotóxico e há evidências que sugerem que parece ser responsável por iniciar a perda de memória associada com AD.

[0096]Colesterol é considerado como sendo essencial para a estrutura, função e sinalização celular. Aproximadamente vinte e três por cento de todo o colesterol do corpo está localizado no cérebro; com neurônios e astrócitos contendo as maiores quantidades. O colesterol não é distribuído uniformemente: como variações existem tanto dentro de cada membrana particular quanto através de diferentes membranas da mesma célula. Dentro de cada membrana, colesterol é concentrado em domínios nano/micro chamados ‘balsas lipídicas’. Em neurônios, essas balsas são altamente dinâmicas, consideradas como sendo um resultado de suas altas demandas metabólicas e necessidade para plasticidade e remodelagem ao longo da vida. As balsas também foram detectadas em sinapses neuronais, onde contribuem para a função pré e pós-sináptica. Dentro de um único neurônio, a distribuição relativa do colesterol também varia nas membranas intracelulares. A grande maioria (>90%) do colesterol está localizada na membrana plasmática. Uma vez através da membrana plasmática, a maior parte do colesterol é transportado para endossomos/lisossomas e, então, para certas organelas para processamento, onde ele pode ser incorporado em outras membranas de organela (isto é, mitocôndrias, lisossomas, retículo endoplasmático) ou esterificado e armazenado na forma de gotículas lipídicas citosólicas.

[0097]Indivíduos sofrendo de AD frequentemente sofrem de desequilíbrios de colesterol e estudos existentes sugerem que esses desequilíbrios podem ser responsáveis pelo acúmulo de Aβ e tau. Além disso, neurônios, devido às suas altas demandas metabólicas, podem experimentar um nível aumentado de estresse oxidativo. O estresse oxidativo tem sido associado ao acúmulo e processamento anormais de colesterol. Estudos têm mostrado que neurônios jovens ou juvenis têm níveis mais baixos de colesterol na membrana do que neurônios maduros. Além disso, estudos em cadáveres de pacientes com AD também mostraram que os níveis de colesterol celular são significativamente aumentados nas membranas dentro de regiões cerebrais vulneráveis, mas não em regiões cerebrais não vulneráveis. A quantidade de colesterol nessas membranas também foi verificada ser maior em pacientes com sintomas cognitivos mais graves do que em pacientes com debilidade leve.

[0098]Células do cérebro são amplamente cortadas do suprimento de colesterol no sangue porque a barreira sangue- cérebro impede entrada de lipoproteínas ricas em colesterol. Assim, a maior parte do colesterol no SNC é produzida localmente. Por outro lado, há um efluxo constante de colesterol a partir do cérebro através da enzima específica do neurônio Citocromo 46A1. Esta enzima hidroxila colesterol em 24S-hidroxicolesterol (24-OHC), que cruza a barreira sangue cérebro, para entrar na circulação. Expressão alterada de CYP46A1 tem sido associada com várias doenças neurodegenerativas e mudanças na cognição. Um segundo mecanismo de efluxo é HDL, que pode cruzar a barreira sangue- cérebro e transportar colesterol para fora do cérebro, para o plasma e, então, para o fígado para eventual remoção. Partículas de HDL baixas e/ou disfuncionais são fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de AD. Finalmente, isoforma de apolipoproteína E (APOE) de tipo ε4, que é uma forma de LDL e regula o metabolismo e transporte de colesterol no cérebro, pode ser o fator de risco genético identificado mais forte para o desenvolvimento de AD.

[0099]Nota-se uma ligação estabelecida entre Aβ e colesterol, pois tanto a geração quanto a depuração de Aβ são reguladas por colesterol. O aumento do teor de colesterol, particularmente em domínios como a membrana plasmática, pode resultar em níveis aumentados de Aβ, como foi demonstrado em ambas as culturas celulares e na maioria dos modelos animais de AD. Toxicidade de tau também pode depender de níveis de colesterol celular. Dietas ricas em colesterol demonstraram aumentar a hiper-fosforilação de tau. Estudos demonstraram que à medida que a concentração de colesterol aumenta, aumenta também a suscetibilidade de neurônios à ativação de calpaína dependente de Aβ. Ativação da calpaína é conhecida por clivar tau e gerar fragmentos tóxicos. Estas formas de tau clivadas podem induzir morte neuronal, perda de sinapses e/ou déficits comportamentais. Neurônios jovens, que têm, de modo mensurável, menos colesterol que neurônios envelhecidos, também contêm menos tau fosforilada (p-tau). Tratamento de AD com hidroxipropil-beta-ciclodextrinas

[00100]HPβCD é conhecida como formando complexos com colesterol e tem sido usado como uma rotina para modular o teor de colesterol celular em sistemas de culturas celulares. Em algumas modalidades, o teor de colesterol celular pode ser manipulado por modificação da razão molar ciclodextrina: colesterol. Em algumas modalidades, modificação da razão molar de ciclodextrina:colesterol resulta em depleção de colesterol. Em algumas modalidades, modificação da razão molar ciclodextrina:colesterol resulta em enriquecimento do colesterol. Em concentrações celulares elevadas (10-100mM), HPβCD pode servir como uma fossa de colesterol e pode ser usado para extrair e coletar colesterol. No entanto, em baixas concentrações (<1-3mM), HPβCD também pode atuar como um transportador de colesterol e transportar colesterol entre as membranas.

[00101]Em um aspecto, é provido aqui um método de tratamento de doença de Alzheimer em um indivíduo sofrendo de doença de Alzheimer compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina divulgada aqui. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano.

[00102]Em outro aspecto, é provido aqui um método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

[00103]Em determinadas modalidades, o paciente apresenta progressão da doença de Alzheimer após administração anterior de outra terapia.

Em algumas modalidades, a administração anterior de outra terapia é uma terapia para doença de Alzheimer.

Em algumas modalidades, a terapia para doença de Alzheimer é selecionada dentre o grupo compreendendo ABBV-8E12 (anticorpo anti-tau), AC-1204 (estimulante de glicose), ACI-24 (vacina anti-Abeta), ACI- 35 (vacina anti-pTau), aducanumab (BIIB037) (mAb de beta- amiloide), AGB101 (baixa dose de levetiracetam), ALZ-801 (inibidor da proteína beta-amiloide), ALZT-OP1 (inibidor da proteína beta-amiloide/inibidor de mediador de inflamação), AMG520/CNP520 (inibidor de proteína BACE1), ANAVEX™ 2-73 (agonista de receptor M1 muscarínico/agonista de receptor intracelular sigma 1), AstroStem (terapia com células-tronco mesenquimais, AUS-131 (agonista do receptor de estrogênio não hormonal), AVN-101 (antagonista de receptor de serotonina 6), AVN-322 (antagonista de receptor de serotonina 6), AVP-786 (análogo de dextrometorfano/quinidina de dose ultrabaixa), AXS-05 (bupropion/dextrometorfano), azeliragon (TTP488) (antagonista de RAGE), BAN2401 (mAb anti-beta-amiloide), Bexarotene (análogo de retinoide seletivo para RXR), BI 409306 (inibidor de PDE9A), BIIB076 (anticorpo anti-tau), BIIB092 (anticorpo tau anti- extracelular), BNC375 (modulador aloestérico positivo), BPN14770 (inibidor de fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico tipo 4), briostatina 1 (estimulante de proteína quinase C), CAD106 (amilomotídeo) (vacina para imunoterapia VLP), Corplex Donepezil (adesivo transdérmico de donepezil, Corplex Memantina (adesivo transdérmico de memantina, CPC- 201 (combinação de donepezil/solifenacina), CPC-212 (inibidor de acetilcolinesterase de última geração), CPC-250

(inibidor de acetilcolina-esterase de última geração), Crenezumab (anticorpo anti-beta-amiloide), CSP-1103 (inibidor da proteína beta-amiloide), CSTC1 (BAC), CT1812 (antagonista de receptor do oligômero beta-amiloide), E2027 (inibidor de PDE9), E2609 (inibidor de proteína BACE1), EVT302 (inibidor de MAO-B), gantenerumab (inibidor da proteína beta-amiloide), GC021109 (agonista de purinoceptor P2Y6), HSRx-888 (composto à base de alimento/donepezil), globulina/albumina imune, INP-102 intranasal, intepirdina (RVT-101) (antagonista de receptor de serotonina 6), IONIS- MAPTRx (direcionamento de proteína tau), JNJ-54861911 (inibidor de BACE), JOT106 (cápsula oral de trans- resveratrol), KPAX002-2 (versão patenteada de metilfenidato), lanabecestat (inibidor de BACE), LM11A-31 (receptor de p75 neutrofina), LMTX (inibidor de agregação de proteína tau/ inibidor de agregação de TDP-43), LY3002813 (anticorpo de N3pG-beta-amiloide), LY3202626 (inibidor de BACE), LY3303560 (anticorpo de tau), agonista M1 (agonista de receptor M1 seletivo ), MEDI1814 (mAb anti-beta-amiloide 42), terapia com células-tronco mesenquimais, MP-101 (agonista de mGluR2/mGluR3), MSDC-0160 (modulador de mTOT), dispositivo de inalação NBXT-001+Nobilis™ (antagonista de receptor de NMDA), neflamapimod (VX-745) (inibidor da proteína quinase ativada por mitogênio p38), NGP 555 (modulador de complexo gama secretase), agente redutor/depurador de amiloide solúvel nilvadipina), NPT088 (amiloide-ß alvo de fusão de GAIM Ig, tau, a-sinucleína), Nuplazid® pimavanserina, PF-05251749 (caseína quinase 1 delta/epsilon), PF-06648671 (modulador de complexo gama secretase), PF-06751979 (inibidor de enzima), pioglitazona

(dose baixa) (agonista de PPARγ), piromelatina (agonista de melatonina), Posiphen® R-fenserina, Rexulti® brexpiprazol, RG6100 (inibidor de proteína tau), RVT-103+RVT-104 (inibidor de QAAM+colinesterase), SAR228810 (AB mAb anti- protofibrilar), inibidor de BACE 1 seletivo, solanezumab (inibidor de proteína beta amiloide), SUVN-502 (antagonista de receptor de serotonina 6), SUVN-D4010 (agonista de receptor de serotonina 4), SUVN-G3031 (antagonista de receptor de histamina H3), T-817MA (inibidor da proteína beta-amiloide), T3D-959 (agonista de PPAR-delta/gama), TAK- 071 (modulador de receptor M1 muscarínico), TPI 287 (taxano de última geração), UB-311 (vacina para endocorpo anti- amiloide), UE-2343 (inibidor de 11ß-HSD1), verubecestat (MK- 8931) (inibidor de proteína BACE1) ou combinações dos mesmos.

[00104]Em determinadas modalidades, o paciente humano tem pelo menos 40 anos de idade, pelo menos 45 anos de idade, pelo menos 50 anos de idade, pelo menos 55 anos de idade, pelo menos 60 anos de idade, pelo menos 65 anos de idade, pelo menos 70 anos de idade, pelo menos 75 anos de idade, pelo menos 80 anos de idade, pelo menos 85 anos de idade ou pelo menos 90 anos de idade. Em algumas modalidades, o paciente humano tem pelo menos 50 anos de idade. Em algumas modalidades, o paciente humano tem pelo menos 60 anos de idade. Em algumas modalidades, o paciente humano tem pelo menos 65 anos de idade. Em algumas modalidades, o paciente humano tem pelo menos 70 anos de idade. Em algumas modalidades, o paciente humano tem pelo menos 80 anos de idade.

[00105]Em determinadas modalidades, a quantidade de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina a ser administrada ao paciente humano é determinada pelo peso corporal do paciente. Em algumas modalidades, a quantidade de dose a ser administrada ao paciente é dada em mg/kg de peso corporal do paciente.

[00106]Em determinadas modalidades, o método compreende administração da composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina ao paciente humano em uma quantidade de dose de cerca de 10 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 40 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 200 mg/kg, cerca de 250 mg/kg, cerca de 300 mg/kg, cerca de 350 mg/kg, cerca de 400 mg/kg, cerca de 450 mg/kg, cerca de 500 mg/kg, cerca de 600 mg/kg, cerca de 700 mg/kg, cerca de 800 mg/kg, cerca de 900 mg/kg, cerca de 1000 mg/kg, cerca de 1100 mg/kg, cerca de 1200 mg/kg, cerca de 1300 mg/kg, cerca de 1400 mg/kg, cerca de 1500 mg/kg, cerca de 1600 mg/kg, cerca de 1700 mg/kg, cerca de 1800 mg/kg, cerca de 1900 mg/kg, cerca de 2000 mg/kg, cerca de 2100 mg/kg, cerca de 2200 mg/kg, cerca de 2300 mg/kg, cerca de 2400 mg/kg, cerca de 2500 mg/kg, cerca de 3000 mg/kg, cerca de 3500 mg/kg, cerca de 4000 mg/kg, cerca de 4500 mg/kg ou cerca de 5000 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende administração da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina ao paciente humano em uma quantidade de dose de cerca de 500 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende administração da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina ao paciente humano em uma quantidade de dose de cerca de 750 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende administração da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina ao paciente humano em uma quantidade de dose de cerca de 1000 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende administração da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina ao paciente humano em uma quantidade de dose de cerca de 1500 mg/kg.

[00107]Em algumas modalidades, o método compreende administração da composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina ao paciente humano em uma quantidade de dose de cerca de 100 mg/kg a cerca de 3000 mg/kg, cerca de 500 mg/kg a cerca de 3000 mg/kg, cerca de 1000 mg/kg a cerca de 3000 mg/kg, cerca de 1500 mg/kg a cerca de 3000 mg/kg, cerca de 2000 mg/kg a cerca de 3000 mg/kg, cerca de 2500 mg/kg a cerca de 3000 mg/kg, cerca de 100 mg/kg a cerca de 2500 mg/kg, cerca de 100 mg/kg a cerca de 2000 mg/kg, cerca de 100 mg/kg a cerca de 1500 mg/kg, cerca de 100 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, cerca de 100 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, cerca de 500 mg/kg a cerca de 2500 mg/kg, cerca de 500 mg/kg a cerca de 2000 mg/kg, cerca de 500 mg/kg a cerca de 1500 mg/kg, cerca de 500 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, cerca de 1000 mg/kg a cerca de 2500 mg/kg, cerca de 1000 mg/kg a cerca de 2000 mg/kg, cerca de 1000 mg/kg a cerca de 1500 mg/kg, cerca de 1500 mg/kg a cerca de 2500 mg/kg, cerca de 1500 mg/kg a cerca de 2000 mg/kg ou cerca de 2000 mg/kg a cerca de 2500 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende administração da composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina ao paciente humano em uma quantidade de dose de cerca de 500 mg/kg a cerca de 1500 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende administração da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina ao paciente humano em uma quantidade de dose de cerca de 500 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende administração da composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina ao paciente humano em uma quantidade de dose de cerca de 750 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg.

[00108]Em determinadas modalidades, o método compreende administração da hidroxipropil-beta-ciclodextrina ao paciente humano em uma dose dirigida ao sistema nervoso central (SNC) em uma quantidade de cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg ou cerca de 750 mg.

[00109]Em determinadas modalidades, o método compreende administração da hidroxipropil-beta-ciclodextrina ao paciente humano em uma dose dirigida ao SNC em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 600 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 450 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 450 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 450 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 300 mg ou de cerca de 100 mg a cerca de 150 mg. Em algumas modalidades, o método compreende administração da hidroxipropil-beta- ciclodextrina ao paciente humano em uma dose dirigida ao SNC em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg.

[00110]Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é administrada uma vez por mês, duas vezes por mês, semanalmente ou diariamente. Em algumas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina é administrada uma vez por mês.

[00111]Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é administrada uma vez por mês durante um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 1 ano, pelo menos 2 anos, pelo menos 3 anos, pelo menos 4 anos, pelo menos 5 anos, pelo menos 6 anos, pelo menos 7 anos, pelo menos 8 anos, pelo menos 9 anos, pelo menos 10 anos, pelo menos 15 anos, pelo menos 20 anos ou pelo menos 25 anos. Em algumas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina é administrada uma vez por mês durante um período de pelo menos 12 meses. Em algumas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é administrada uma vez por mês pela duração do ciclo de vida do paciente humano.

[00112]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina em uma quantidade de dose mensal selecionada dentre o grupo consistindo em 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 1.000 mg/kg, 1.250 mg/kg, 1.500 mg/kg, 2.000 mg/kg, 2.500 mg/kg, 3.000 mg/kg, 3.500 mg/kg, 4.000 mg/kg,

4.500 mg/kg ou 5.000 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma quantidade de dose mensal selecionada dentre o grupo consistindo em 500 mg/kg, 750 mg/kg, 1.000 mg/kg, 1.500 mg/kg, 2.000 mg/kg ou 2.500 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina em uma quantidade de dose mensal de 500 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina em uma quantidade de dose mensal de 750 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina em uma quantidade de dose mensal de 1000 mg/kg. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina em uma quantidade de dose mensal de 1500 mg/kg.

[00113]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina em uma quantidade de dose mensal dirigida ao SNC selecionado dentre o grupo consistindo em cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg ou cerca de 750 mg.

[00114]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina em um regime de dose crescente mensalmente, até uma dose tolerada máxima ser determinada. Em algumas modalidades, tendo determinado a dose tolerada máxima, a dose tolerada máxima de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é administrada ao paciente uma vez por mês durante um período de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 15 anos, 20 anos ou 25 anos. Em algumas modalidades, tendo determinado a dose tolerada máxima, a dose tolerada máxima de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é administrada ao paciente uma vez por mês pela duração do ciclo de vida do paciente humano.

[00115]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina em um regime de dose crescente mensalmente até uma dose tolerada máxima ser determinada e, subsequentemente, administração da dose tolerada máxima. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina em um regime de dose crescente mensalmente em uma quantidade de 500 mg/kg durante mês um e mês 2, 1.000 mg/kg durante meses 3 e 4, 1.500 mg/kg durante meses 5 e 6,

2.000 mg/kg durante meses 7 e 8 e 2.500 mg/kg durante meses 9 e 10, até uma dose tolerada máxima ser determinada e, subsequentemente, administração da dose tolerada máxima.

[00116]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da dose tolerada máxima de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina mensalmente durante pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 1 ano, pelo menos 2 anos, pelo menos 3 anos, pelo menos 4 anos, pelo menos 5 anos, pelo menos 6 anos, pelo menos 7 anos, pelo menos 8 anos, pelo menos 9 anos, pelo menos 10 anos, pelo menos 15 anos, pelo menos 20 anos ou pelo menos 25 anos. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da dose tolerada máxima de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina mensalmente pela duração do ciclo de vida do paciente humano. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da dose tolerada máxima de uma composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina mensalmente durante pelo menos 12 meses.

[00117]Em determinadas modalidades, o método compreende administração da composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina como descrita aqui para o paciente humano por uma via de administração selecionada dentre o grupo consistindo em intracavitária, intradérmica, intramuscular, intratecal, intravenosa, subcutânea, intracerebro- ventricular e qualquer combinação das mesmas.

[00118]Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração de um segundo agente terapêutico selecionado dentre o grupo consistindo em donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, verubecestat, solanezumab, bapineuzumab, aducanumab, tideglusib, epotilona D e ABBV-8E12 ou outro agente terapêutico para o tratamento de doença de Alzheimer atualmente em desenvolvimento.

[00119]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente administração de um segundo agente terapêutico selecionado dentre o grupo consistindo em um inibidor de colinesterase, um antagonista de receptor de NMDA, um anticorpo humanizado que é direcionado à proteína tau, um anticorpo humanizado que é direcionado à proteína beta amiloide, e um inibidor de BACE.

[00120]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente administração de um segundo agente terapêutico selecionado dentre o grupo consistindo em Aricept®, Namenda®, donepezil, memantina, Excelon, Namenda® XR, galantamina, Aricept® ODT, rivastigmina, vitamina e, Razadyne® ER, donepezil/ memantina, Razadyne®, Namzaric®, Alpha E®, Hydergine®, mesilatos ergoloides, Aqua-E®, Aqua® Gem-E, etanercept, Reminyl®, Vita-Plus E natural, Aquasol® E, Aquavite®-E e E-400 clear.

[00121]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente administração de um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico é selecionado dentre o grupo consistindo em ABBV-8E12 (anticorpo anti-tau), AC-1204 (estimulante de glicose), ACI- 24 (vacina anti-Abeta), ACI-35 (vacina anti-pTau), aducanumab (BIIB037) (mAb de beta-amiloide), AGB101 (baixa dose de levetiracetam), ALZ-801 (inibidor da proteína beta- amiloide), ALZT-OP1 (inibidor da proteína beta- amiloide/inibidor de mediador de inflamação), AMG520/CNP520 (inibidor de proteína BACE1), ANAVEX™ 2-73 (agonista de receptor M1 muscarínico/agonista de receptor intracelular sigma 1), AstroStem (terapia com células-tronco mesenquimais, AUS-131 (agonista do receptor de estrogênio não hormonal), AVN-101 (antagonista de receptor de serotonina 6), AVN-322 (antagonista de receptor de serotonina 6), AVP-786 (análogo de dextrometorfano/quinidina de dose ultrabaixa), AXS-05 (bupropion/dextrometorfano), azeliragon (TTP488) (antagonista de RAGE), BAN2401 (mAb anti-beta-amiloide), Bexarotene (análogo de retinoide seletivo para RXR), BI 409306 (inibidor de PDE9A), BIIB076 (anticorpo anti-tau), BIIB092 (anticorpo tau anti- extracelular), BNC375 (modulador aloestérico positivo), BPN14770 (inibidor de fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico tipo 4), briostatina 1 (estimulante de proteína quinase C), CAD106 (amilomotídeo) (vacina para imunoterapia VLP), Corplex Donepezil (adesivo transdérmico de donepezil, Corplex Memantine (adesivo transdérmico de memantina, CPC- 201 (combinação de donepezil/solifenacina), CPC-212 (inibidor de acetilcolinesterase de última geração), CPC-250 (inibidor de acetilcolina-esterase de última geração), Crenezumab (anticorpo anti-beta-amiloide), CSP-1103 (inibidor da proteína beta-amiloide), CSTC1 (BAC), CT1812 (antagonista de receptor do oligômero beta-amiloide), E2027 (inibidor de PDE9), E2609 (inibidor de proteína BACE1), EVT302 (inibidor de MAO-B), gantenerumab (inibidor da proteína beta-amiloide), GC021109 (agonista de purinoceptor P2Y6), HSRx-888 (composto à base de alimento/donepezil), globulina/albumina imune, INP-102 intranasal, intepirdina (RVT-101) (antagonista de receptor de serotonina 6), IONIS- MAPTRx (direcionamento de proteína tau), JNJ-54861911 (inibidor de BACE), JOT106 (cápsula oral de trans- resveratrol), KPAX002-2 (versão patenteada de metilfenidato), lanabecestat (inibidor de BACE), LM11A-31 (receptor de p75 neutrofina), LMTX (inibidor de agregação de proteína tau/ inibidor de agregação de TDP-43), LY3002813 (anticorpo de N3pG-beta-amiloide), LY3202626 (inibidor de BACE), LY3303560 (anticorpo de tau), agonista M1 (agonista de receptor M1 seletivo ), MEDI1814 (mAb anti-beta-amiloide

42), terapia com células-tronco mesenquimais, MP-101 (agonista de mGluR2/mGluR3), MSDC-0160 (modulador de mTOT), NBXT-001+Nobilis™ dispositivo de inalação (antagonista de receptor de NMDA), neflamapimod (VX-745) (inibidor da proteína quinase ativada por mitogênio p38), NGP 555 (modulador de complexo gama secretase), agente redutor/depurador de amiloide solúvel nilvadipina), NPT088 (GAIM Ig alvo de fusão a amiloide-ß, tau, a-sinucleína), Nuplazid® pimavanserina, PF-05251749 (caseína quinase 1 delta/epsilon), PF-06648671 (modulador de complexo gama secretase), PF-06751979 (inibidor de enzima), pioglitazona (dose baixa) (agonista de PPARγ), piromelatina (agonista de melatonina), Posiphen® R-fenserina, Rexulti® brexpiprazol, RG6100 (inibidor de proteína tau), RVT-103+RVT-104 (inibidor de QAAM+colinesterase), SAR228810 (AB mAb anti- protofibrilar), inibidor de BACE 1 seletivo, solanezumab (inibidor de proteína beta amiloide), SUVN-502 (antagonista de receptor de serotonina 6), SUVN-D4010 (agonista de receptor de serotonina 4), SUVN-G3031 (antagonista de receptor de histamina H3), T-817MA (inibidor da proteína beta-amiloide), T3D-959 (agonista de PPAR-delta/gama), TAK- 071 (modulador de receptor M1 muscarínico), TPI 287 (taxano de última geração), UB-311 (vacina para endocorpo anti- amiloide), UE-2343 (11ß-HSD1 inibidor), verubecestat (MK- 8931) (inibidor de proteína BACE1) ou combinações dos mesmos.

[00122]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente administração de um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico é selecionado dentre qualquer agente terapêutico especificado em Tabela 1.

Tabela 1. Agentes terapêuticos para o tratamento de doença de Alzheimer.

ABBV-8E12 AC-1204 ACI-24 (vacina ACI-35 (vacina anti- (anticorpo anti- (estimulante de anti-Abeta) pTau) tau) glicose)

aducanumab AGB101 (baixa dose ALZ-801 (inibidor ALZT-OP1 (inibidor da (BIIB037) (mAb de de levetiracetam) da proteína beta- proteína beta- beta-amiloide) amiloide) amiloide/inibidor de mediador de inflamação)

AMG520/CNP520 ANAVEX™ 2-73 AstroStem (terapia AUS-131 (agonista do (inibidor de (agonista receptor com células-tronco receptor de estrogênio proteína BACE1) M1 muscarínico/ mesenquimais não hormonal) agonista receptor intracelular sigma 1)

AVN-101 AVN-322 AVP-786 (análogo AXS-05 (antagonista de (antagonista de de (bupropion/dextrometor receptor de receptor de dextrometorfano/qu fano) serotonina 6) serotonina 6) inidina de dose ultrabaixa)

azeliragon BAN2401 (mAb anti- Bexarotene BI 409306 (inibidor de (TTP488) beta-amiloide) (análogo de PDE9A) (antagonista de retinoide seletivo RAGE) para RXR)

BIIB076 BIIB092 (anticorpo BNC375 (modulador BPN14770 (inibidor de (anticorpo anti- tau anti- aloestérico fosfodiesterase de tau) extracelular) positivo) nucleotídeo cíclico tipo 4)

briostatina 1 CAD106 Corplex Donepezil Corplex Memantina (estimulante de (amilomotídeo) (adesivo (adesivo transdérmico proteína quinase (vacina para transdérmico de de memantina C) imunoterapia VLP) donepezil

CPC-201 CPC-212 (inibidor CPC-250 (inibidor Crenezumab (anticorpo (combinação de acetilcolinesterase de acetilcolina- anti-beta-amiloide) donepezil/solifen de última geração) esterase de última acina) geração)

CSP-1103 CSTC1 (BAC) CT1812 E2027 (inibidor de (inibidor da (antagonista de PDE9) proteína beta- receptor do amiloide) oligômero beta- amiloide)

E2609 (inibidor EVT302 (inibidor de gantenerumab GC021109 (agonista de de proteína MAO-B) (inibidor da purinoceptor P2Y6) BACE1) proteína beta- amiloide)

HSRx-888 globulina/albumina INP-102 intranasal intepirdina (RVT-101) (composto à base imune (antagonista receptor alimento/donepezi de serotonina 6) l)

IONIS-MAPTRx JNJ-54861911 JOT106 (cápsula KPAX002-2 (versão (direcionamento (inibidor de BACE) oral de trans- patenteada de de proteína tau) resveratrol) metilfenidato) lanabecestat LM11A-31 (receptor LMTX (inibidor de LY3002813 (anticorpo de (inibidor de de p75 neutrofina) agregação de N3pG-beta-amiloide) BACE) proteína tau/ inibidor de agregação de TDP- 43) LY3202626 LY3303560 agonista M1 MEDI1814 (mAb anti- (inibidor de (anticorpo de tau) (agonista de beta-amiloide 42) BACE) receptor M1 seletivo ) terapia com MP-101 (agonista de MSDC-0160 NBXT-001+Nobilis™ células-tronco mGluR2/mGluR3) (modulador de dispositivo de inalação mesenquimais mTOT) (antagonista de receptor de NMDA) neflamapimod (VX- NGP 555 (modulador agente redutor/ NPT088 (GAIM Ig alvo de 745) (inibidor da de complexo gama depurador de fusão amiloide-ß, tau, proteína quinase secretase) amiloide solúvel a-sinucleína) ativada por nilvadipina) mitogênio p38) Nuplazid® PF-05251749 PF-06648671 PF-06751979 (inibidor pimavanserin (caseína quinase 1 (modulador de de enzima) delta/epsilon) complexo gama secretase) pioglitazona piromelatina Posiphen® R- Rexulti® brexpiprazol (dose baixa) (agonista de fenserina (agonista de melatonina) PPARγ) RG6100 (inibidor RVT-103+RVT-104 SAR228810 (AB mAb inibidor de BACE 1 de proteína tau) (inibidor de anti- seletivo QAAM+colinesterase) protofibrilar) solanezumab SUVN-502 SUVN-D4010 SUVN-G3031 (inibidor de (antagonista de (agonista de (antagonista de proteína beta receptor de receptor de receptor de histamina amiloide) serotonina 6) serotonina 4) H3) T-817MA (inibidor T3D-959 (agonista TAK-071 (modulador TPI 287 (taxano de da proteína beta- de PPAR-delta/gama) de receptor M1 última geração) amiloide) muscarínico) UB-311 (vacina UE-2343 (11ß-HSD1 verubecestat (MK- para endocorpo inibidor) 8931) (inibidor de anti-amiloide) proteína BACE1)

[00123]Em outro aspecto, é provido aqui um método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer, o método compreendendo administração ao paciente humano de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta- ciclodextrina, e em que a mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina tem um índice de substituição molar de cerca de 0,59 a cerca de 0,73.

[00124]Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende adicionalmente 2,5% p/p ou menos de propileno glicol. Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil beta- ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil beta-ciclodextrina, em que cada uma das duas ou mais espécies de hidroxipropil beta-ciclodextrina tem um grau diferente de hidroxipropilação do anel beta- ciclodextrina, e em que a composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina compreende 0,15% p/p ou menos de beta- ciclodextrina não substituída.

[00125]Em outro aspecto, a composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil beta-ciclodextrina, em que cada uma das duas ou mais espécies de hidroxipropil beta- ciclodextrina tem um grau diferente de hidroxipropilação do anel beta-ciclodextrina, em que a mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil beta-ciclodextrina tem um índice de substituição molar de cerca de 0,59 a cerca de 0,73, e em que a composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina compreende 2,5% p/p ou menos de propileno glicol e 0,15% p/p ou menos de beta-ciclodextrina não substituída.

[00126]Em um aspecto adicional, é provido aqui um método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer, o método compreendendo: (a) administração ao paciente humano de uma dose inicial da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina; e (b) administração ao paciente humano da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em um regime de dose crescente mensalmente até uma dose tolerada máxima ser determinada.

[00127]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente subsequentemente administração da dose tolerada máxima para o paciente humano.

[00128]Em outro aspecto, é provido aqui um método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer, o método compreendendo: (a) administração ao paciente humano de uma dose inicial de 500 mg/kg por administração parenteral ou uma dose inicial de 100 mg por administração ao SNC, de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina; e (b) administração ao paciente humano da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em um regime de dose crescente mensalmente até uma dose tolerada máxima ser determinada.

[00129]Em um aspecto adicional, é provido aqui um método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer, o método compreendendo: (a) administração ao paciente humano de uma dose inicial de 500 mg/kg de uma composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina; e (b) administração ao paciente humano da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em um regime de dose crescente mensalmente até uma dose tolerada máxima ser determinada, em que o regime de dose crescente mensalmente compreende administração ao paciente humano uma dose de 500 mg/kg um mês, após a dose inicial, doses de 1.000 mg/kg dois e três meses após a dose inicial, 1.500 mg/kg doses quatro e cinco meses após a dose inicial, 2.000 mg/kg doses seis e sete meses após a dose inicial e 2.500 mg/kg doses oito e nove meses após a dose inicial.

[00130]Em determinadas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da dose tolerada máxima de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina uma vez por mês durante 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses ou 12 meses. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração da dose tolerada máxima de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina uma vez por mês pela duração do tempo de vida do paciente humano.

[00131]Em um aspecto adicional, é provido aqui um método de tratamento de doença de Alzheimer em um indivíduo sofrendo de doença de Alzheimer compreendendo (a) administração de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina; e (b) administração de uma quantidade eficaz de um segundo agente terapêutico.

[00132]Em determinadas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado dentre o grupo consistindo em donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, verubecestat, solanezumab, bapineuzumab, aducanumab, tideglusib, epotilona D e ABBV-8E12. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado dentre o grupo consistindo em um inibidor de colinesterase, um antagonista de receptor de NMDA, um anticorpo humanizado que é direcionado à proteína tau, um anticorpo humanizado que é direcionado à proteína beta amiloide, e um inibidor de BACE. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado dentre o grupo consistindo em Aricept®, Namenda®, donepezil, memantina, Excelon®, Namenda® XR, galantamina, Aricept® ODT, rivastigmina, vitamina e, Razadyne® ER, donepezil/ memantina, Razadyne®, Namzaric®, Alpha E®, Hydergine®, mesilatos ergoloides, Aqua®-E, Aqua Gem-E®, etanercept, Reminyl®, Vita-Plus E natural, Aquasol E®, Aquavite-E® e E-400 clear.

[00133]Em determinadas modalidades, a divulgação apresenta as características de um método de redução da produção de Aβ em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

[00134]Em determinadas modalidades, o método compreende administração para um indivíduo em necessidade da mesma de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina que diminui a produção de Aβ por cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%.

[00135]Em determinadas modalidades, o método compreende administração para um paciente em necessidade da mesma de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina que diminui a deposição de placas de Aβ por cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%.

[00136]Em determinadas modalidades, o método compreende administração para um indivíduo em necessidade da mesma de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina que reduz o acúmulo de Tau por 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%.

[00137]Em determinadas modalidades, o método compreende administração para um indivíduo em necessidade da mesma de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina que estabiliza a progressão de doença de Alzheimer no indivíduo em necessidade da mesma.

[00138]Em algumas modalidades, o método compreende administração para um indivíduo em necessidade da mesma de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina que aumenta a função cognitiva no indivíduo em necessidade da mesma por cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de

70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100% quando comparada com a função cognitiva do indivíduo antes da administração da composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina.

[00139]Em algumas modalidades, administração para um indivíduo em necessidade da mesma de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina aumenta a função cognitiva no indivíduo em necessidade da mesma por cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes, quando comparada com a função cognitiva do indivíduo antes da administração da composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina. Composições farmacêuticas

[00140]Em um aspecto, a divulgação provê composições farmacêuticas para o tratamento de doença de Alzheimer em um indivíduo sofrendo de doença de Alzheimer, compreendendo uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil beta- ciclodextrina divulgada aqui. Em algumas modalidades, o indivíduo é um paciente humano.

[00141]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg,

cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 2000 mg, cerca de 2250 mg, cerca de 2500 mg, cerca de 2750 mg ou cerca de 3000 mg de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

[00142]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende de cerca de 25 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 250 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 750 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 1000 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 1250 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 1500 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 1750 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 2000 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 2250 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 25 mg a cerca de 2250 mg, cerca de 25 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 25 mg a cerca de 1750 mg, cerca de 25 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 25 mg a cerca de 1250 mg, cerca de 25 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 25 mg a cerca de 750 mg, cerca de 25 mg a cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 2250 mg, cerca de 500 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1750 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1250 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 500 mg a cerca de 750 mg, cerca de 750 mg a cerca de 2250 mg, cerca de 750 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 750 mg a cerca de 1750 mg, cerca de 750 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 750 mg a cerca de 1250 mg, cerca de 750 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1000 mg a cerca de 2250 mg, cerca de 1000 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 1000 mg a cerca de 1750 mg, cerca de 1000 mg a cerca de 1500 mg, cerca de 1000 mg a cerca de 1250 mg, cerca de 1250 mg a cerca de 2250 mg, cerca de 1250 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 1250 mg a cerca de 1750 mg, cerca de 1250 mg a cerca de 1500 mg, 1500 mg a cerca de 2250 mg, 1500 mg a cerca de 2000 mg, 1500 mg a cerca de 1750 mg, cerca de 1750 mg a cerca de 2250 mg, cerca de 1750 mg a cerca de 2000 mg ou cerca de 2000 mg a cerca de 2250 mg da composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina.

[00143]Em determinadas modalidades, a composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina compreende uma solução aquosa a 5% (p/v), 10% (p/v), 15% (p/v), 20% (p/v), 25% (p/v), 30% (p/v), 35% (p/v) ou 40% (p/v) de uma ou mais espécies de hidroxipropil beta-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz da composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina compreende uma solução a 25% (p/v) de uma ou mais espécies de hidroxipropil beta- ciclodextrina. Em algumas modalidades, a solução a 25% (p/v) de uma ou mais espécies de hidroxipropil beta-ciclodextrina é uma solução aquosa a 25% (p/v) de uma ou mais espécies de hidroxipropil beta-ciclodextrina.

[00144]Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis é selecionado dentre o grupo compreendendo um diluente, um agente tamponante, um conservante, um estabilizador, um agente solubilizante ou qualquer combinação dos mesmos.

[00145]Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica pode ser formulada para administração como uma forma de dosagem líquida apropriada para administração intracavitária, intradérmica, intramuscular, intratecal, intravenosa, subcutânea ou intracerebroventricular.

[00146]Em determinadas modalidades, uma forma de dosagem líquida da composição farmacêutica como descrita aqui compreende adicionalmente um diluente. Em algumas modalidades, o diluente inserido é uma solução salina.

[00147]Em determinadas modalidades, uma forma de dosagem líquida da composição farmacêutica como descrita aqui compreende adicionalmente um agente tamponante. Por exemplo, agentes tamponantes apropriados para uso com a presente divulgação incluem, mas não são limitados a, ácidos tanto orgânicos como inorgânicos e sais dos mesmos, tais como tampões de citrato (por exemplo, mistura de citrato monossódico-citrato dissódico, mistura de ácido cítrico- citrato trissódico, mistura de ácido cítrico-citrato monossódico), tampões de succinato (por exemplo, mistura de ácido succínico-succinato monossódico, mistura de ácido succínico-hidróxido de sódio, mistura de ácido succínico- succinato dissódico), tampões de tartrato (por exemplo, mistura de ácido tartárico-tartarato de sódio, mistura de ácido tartárico-tartarato de potássio, mistura de ácido tartárico-hidróxido de sódio), tampões de fumarato (por exemplo, mistura de ácido fumárico-fumarato monossódico, mistura de ácido fumárico-fumarato dissódico, mistura de fumarato monossódico-fumarato dissódico), tampões de gluconato (por exemplo, mistura de ácido glucônico-gluconato de sódio, mistura de ácido glucônico-hidróxido de sódio, mistura de ácido glucônico-gluconato de potássio), tampões de oxalato (por exemplo, mistura de ácido oxálico-oxalato de sódio, mistura de ácido oxálico-hidróxido de sódio, mistura de ácido oxálico-oxalato de potássio, etc.), tampões de lactato (por exemplo, mistura de ácido lático-lactato de sódio, mistura de ácido lático-hidróxido de sódio, mistura de ácido lático-lactato de potássio, etc.) e tampões de acetato (por exemplo, mistura de ácido acético-acetato de sódio, mistura de ácido acético-hidróxido de sódio, etc.). Adicionalmente, tampões de fosfato, tampões de histidina e sais de trimetilamina, como Tris podem ser usados.

[00148]Em determinadas modalidades, uma forma de dosagem líquida da composição farmacêutica como descrita aqui compreende adicionalmente um conservante. Por exemplo, conservantes apropriados para uso com a presente divulgação incluem, mas não são limitados a fenol, álcool benzílico, meta-cresol, metil parabeno, propil parabeno, cloreto de octadecildimetilbenzil amônio, haletos de benzalcônio (por exemplo, cloreto, brometo e iodeto), cloreto de hexametônio e alquil parabenos (por exemplo, metil ou propil parabeno, catecol, resorcinol, ciclo-hexanol, e 3-pentanol).

[00149]Em determinadas modalidades, uma forma de dosagem líquida da composição farmacêutica como descrita aqui compreende adicionalmente um estabilizador. Por exemplo, estabilizadores apropriados incluem, mas não são limitados a, álcoois de açúcar polihídricos, ou álcoois de açúcar trihídricos ou superiores, aminoácidos, açúcares orgânicos ou álcoois de açúcar, monossacarídeos, trissacarídeos, polissacarídeos de polivinilpirrolidona, proteínas, enxofre contendo agentes redutores, polímeros de aminoácidos e polietileno glicol.

[00150]Em determinadas modalidades, uma forma de dosagem líquida da composição farmacêutica como descrita aqui compreende adicionalmente um agente solublizante. Em algumas modalidades, o agente solublizante é um tensoativo iônico. Exemplos de tensoativos não iônico incluem, mas não são limitados a, polissorbatos, polioxâmeros, polióis plurônicos e monoéteres de polioxietileno sorbitano.

[00151]Em determinadas modalidades, composições farmacêuticas da composição de hidroxipropil beta- ciclodextrina divulgadas aqui podem ser preparadas para armazenamento como formulações liofilizadas ou soluções aquosas por mistura da composição de hidroxipropil beta- ciclodextrina com carreadores, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis opcionais, tipicamente empregados na técnica (por exemplo, agentes tamponantes, agentes estabilizadores, conservantes, isotonificantes, detergentes não iônicos, antioxidantes e outros aditivos diversos).

[00152]Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas descritas aqui compreendem adicionalmente um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é indicado para tratar doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado dentre o grupo consistindo em donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, verubecestat, solanezumab, bapineuzumab, aducanumab, tideglusib, epotilona D e ABBV-8E12. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado dentre o grupo consistindo em um inibidor de colinesterase, um antagonista de receptor de NMDA, um anticorpo humanizado que é direcionado à proteína tau, um anticorpo humanizado que é direcionado à proteína beta amiloide, e um inibidor de BACE. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado dentre o grupo consistindo em Aricept®, Namenda®, donepezil, memantina, Excelon®, Namenda XR®, galantamina, Aricept® ODT, rivastigmina, vitamina e, Razadyne® ER, donepezil/memantina, Razadyne®, Namzaric®, Alpha E®, Hydergine®, mesilatos ergoloides, Aqua-E®, Aqua Gem-E®, etanercept, Reminyl®, Vita-Plus E natural, Aquasol E®, Aquavite-E® e E-400 clear.

[00153]Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado dentre qualquer agente terapêutico especificado em Tabela 1.

[00154]Em determinadas modalidades, o segundo agente terapêutico é selecionado dentre o grupo consistindo em ABBV- 8E12 (anticorpo anti-tau), AC-1204 (estimulante de glicose), ACI-24 (vacina anti-Abeta), ACI-35 (vacina anti-pTau), aducanumab (BIIB037) (mAb de beta-amiloide), AGB101 (baixa dose de levetiracetam), ALZ-801 (inibidor da proteína beta- amiloide), ALZT-OP1 (inibidor da proteína beta-amiloide/ inibidor de mediador de inflamação), AMG520/CNP520 (inibidor de proteína BACE1), ANAVEX™ 2-73 (agonista de receptor M1 muscarínico/ agonista de receptor intracelular sigma 1), AstroStem (terapia com células-tronco mesenquimais, AUS-131 (agonista do receptor de estrogênio não hormonal), AVN-101 (antagonista de receptor de serotonina 6), AVN-322 (antagonista de receptor de serotonina 6), AVP-786 (análogo de dextrometorfano/quinidina de dose ultrabaixa), AXS-05 (bupropion/dextrometorfano), azeliragon (TTP488) (antagonista de RAGE), BAN2401 (mAb anti-beta-amiloide), Bexarotene (análogo de retinoide seletivo para RXR), BI

409306 (inibidor de PDE9A), BIIB076 (anticorpo anti-tau), BIIB092 (anticorpo tau anti-extracelular), BNC375 (modulador aloestérico positivo), BPN14770 (inibidor de fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico tipo 4), briostatina 1 (estimulante de proteína quinase C), CAD106 (amilomotídeo) (vacina para imunoterapia VLP), Corplex Donepezil (adesivo transdérmico de donepezil, Corplex Memantine (adesivo transdérmico de memantina, CPC-201 (combinação de donepezil/solifenacina), CPC-212 (inibidor de acetilcolinesterase de última geração), CPC-250 (inibidor de acetilcolina-esterase de última geração), Crenezumab (anticorpo anti-beta-amiloide), CSP- 1103 (inibidor da proteína beta-amiloide), CSTC1 (BAC), CT1812 (antagonista de receptor do oligômero beta-amiloide), E2027 (inibidor de PDE9), E2609 (inibidor de proteína BACE1), EVT302 (inibidor de MAO-B), gantenerumab (inibidor da proteína beta-amiloide), GC021109 (agonista de purinoceptor P2Y6), HSRx-888 (composto à base de alimento/donepezil), globulina/albumina imune, INP-102 intranasal, intepirdina (RVT-101) (antagonista de receptor de serotonina 6), IONIS- MAPTRx (direcionamento de proteína tau), JNJ-54861911 (inibidor de BACE), JOT106 (cápsula oral de trans- resveratrol), KPAX002-2 (versão patenteada de metilfenidato), lanabecestat (inibidor de BACE), LM11A-31 (receptor de p75 neutrofina), LMTX (inibidor de agregação de proteína tau/ inibidor de agregação de TDP-43), LY3002813 (anticorpo de N3pG-beta-amiloide), LY3202626 (inibidor de BACE), LY3303560 (anticorpo de tau), agonista M1 (agonista de receptor M1 seletivo ), MEDI1814 (mAb anti-beta-amiloide 42), terapia com células-tronco mesenquimais, MP-101 (agonista de mGluR2/mGluR3), MSDC-0160 (modulador de mTOT),

NBXT-001+Nobilis™ dispositivo de inalação (antagonista de receptor de NMDA), neflamapimod (VX-745) (inibidor da proteína quinase ativada por mitogênio p38), NGP 555 (modulador de complexo gama secretase), agente redutor/depurador de amiloide solúvel nilvadipina), NPT088 (GAIM Ig alvo de fusão amiloide-ß, tau, a-sinucleína), Nuplazid® pimavanserin, PF-05251749 (caseína quinase 1 delta/epsilon), PF-06648671 (modulador de complexo gama secretase), PF-06751979 (inibidor de enzima), pioglitazona (dose baixa) (agonista de PPARγ), piromelatina (agonista de melatonina), Posiphen® R-fenserina, Rexulti® brexpiprazol, RG6100 (inibidor de proteína tau), RVT-103+RVT-104 (inibidor de QAAM+colinesterase), SAR228810 (AB mAb anti- protofibrilar), inibidor de BACE 1 seletivo, solanezumab (inibidor de proteína beta amiloide), SUVN-502 (antagonista de receptor de serotonina 6), SUVN-D4010 (agonista de receptor de serotonina 4), SUVN-G3031 (antagonista de receptor de histamina H3), T-817MA (inibidor da proteína beta-amiloide), T3D-959 (agonista de PPAR-delta/gama), TAK- 071 (modulador de receptor M1 muscarínico), TPI 287 (taxano de última geração), UB-311 (vacina para endocorpo anti- amiloide), UE-2343 (11ß-HSD1 inibidor), verubecestat (MK- 8931) (inibidor de proteína BACE1) ou combinações dos mesmos.

[00155]Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas da presente divulgação são administradas ao indivíduo por intracavitária, intradérmica, intramuscular, intratecal, intravenosa, subcutânea ou administração intracerebroventricular. Kits

[00156]Em várias modalidades, a invenção provê kits para tratamento da doença de Alzheimer em um indivíduo sofrendo de doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o kit compreende: i) instruções para a administração das composições de hidroxipropil beta-ciclodextrina ou composições farmacêuticas como descritas aqui a um indivíduo sofrendo de doença de Alzheimer, e ii) uma composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina ou uma composição farmacêutica como descritas aqui. Em algumas modalidades, o kit pode compreender uma ou mais formas de dosagem unitária contendo uma quantidade de uma composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina ou uma composição farmacêutica como descrita aqui que é eficaz para o tratamento da doença de Alzheimer em um indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo é um paciente humano.

[00157]Em algumas modalidades, o kit compreende: i) instruções para a administração das composições de hidroxipropil beta-ciclodextrina ou composições farmacêuticas como descritas aqui ao indivíduo sofrendo de doença de Alzheimer, e (ii) um ou mais frasquinhos de 100 mL compreendendo 25% (p/v) de uma composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina ou de uma composição farmacêutica como descrita aqui. Em algumas modalidades, a composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina ou a composição farmacêutica compreende a composição de hidroxipropil beta- ciclodextrina Trappsol® CycloTM.

[00158]Em algumas modalidades, o kit compreende adicionalmente uma ou mais selecionadas dentre o grupo compreendendo uma seringa estéril, uma agulha estéril, uma bolsa IV estéril, uma bomba de infusão qualquer combinação das mesmas.

[00159]A descrição acima descreve aspectos múltiplos e modalidades da presente invenção, incluindo composições de hidroxipropil beta-ciclodextrina, métodos de uso das composições de hidroxipropil beta-ciclodextrina para tratar um indivíduo com doença de Alzheimer, composições farmacêuticas compreendendo composições de hidroxipropil beta-ciclodextrina e kits. O pedido de patente especificamente contempla todas as combinações e permutas dos aspectos e modalidades.

EXEMPLOS

[00160]A fim de que a divulgação aqui descrita possa ser mais completamente entendida, os seguintes exemplos são especificados. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos neste pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos apresentados aqui e não devem ser interpretados como alguma forma limitando seu escopo. Exemplo 1. Tratamento de doença de Alzheimer em um paciente geriátrico com uma composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina

1. Consentimento por escrito e avaliações de linha de base

[00161]O paciente fornece consentimento por escrito e, então, passa por avaliações de linha de base para reconfirmar a falta de quaisquer contraindicações para receber o tratamento sob este protocolo. Especificamente, o paciente é avaliado em linha de base com um exame clínico e neurológico, assim como estudos laboratoriais clínicos de rotina (por exemplo, CBC, painel metabólico completo, PT/INR, lipídeos, urinálise) e um eletrocardiograma (ECG).

Dados de MRI coletados nos 3 meses anteriores são revistos e linha de base de audiologia arquivada. A situação da doença de Alzheimer é avaliada usando o exame de estado mini-mental (MMSE).

2. Preparação de produto e procedimentos de uso

[00162]O paciente é administrado com 2-hidroxipropil-β- ciclodextrina Trappsol® CycloTM.

[00163]Trappsol® Cyclo™ é preparado de modo asséptico de acordo com o manual de farmácia. Em resumo, frasquinhos de 100 ml de Trappsol® Cyclo™ a 25% (p/v) são combinados com solução salina para alcançar o volume desejado (Manual de Farmácia).

[00164]Usando uma técnica estéril, uma dose pedida de HPβCD Trappsol® Cyclo™ é retirada usando seringas de 60 cm3 Luer-lock e uma agulha de 16G.

[00165]A dose pedida total é então adicionada a bolsa IV de 500 mL (doses <100 mg/kg) ou a 1000mL (tal como Baxter ou Intravia) usando agulhas de 18G.

[00166]Após a dose pedida total ter sido adicionada à bolsa IV, todo o ar é removido da bolsa IV.

[00167]A bolsa IV é então rotulada e um farmacêutico realiza uma verificação final.

3. Plano de tratamento

[00168]Trappsol® CycloTM é administrado ao paciente via infusão IV. A dose inicial é 500 mg/kg (T = Dia 0).

[00169]A seguir, o Trappsol® CycloTM é administrado para o paciente usando um protocolo de aumento de dose para determinar o nível de dose máxima. Cada aumento de dose é baseado em avaliações clínicas e laboratoriais, monitoramento de toxicidade e depois revisão da relação benefício/risco, após o aumento inicial em dose e antes de cada nível de dose subsequente. Este novo nível de dose elevada é mantido neste nível ou continuado para o próximo nível atribuído. Somente após dois (2) dos mesmos níveis de dose serem dados, a próxima dose seguinte é aumentada para o próximo nível de aumento de dose. Isto pode continuar até o máximo de 2500 mg/kg de IV HPβCD ser alcançado. O protocolo de aumento de dose é mostrado em Tabela 2. Tabela 2: Esquema de dosagem. Número de dose Mês Quantidade de dose (mg/kg) 1 0 500 2 1 500 3 2 1000 4 3 1000 5 4 1500 6 5 1500 7 6 2000 8 7 2000 9 8 2500 (nível de dose alvo) 10 9 2500

4. Monitoramento após infusão

[00170]Pelo menos um médico e outro pessoal qualificado estão presentes durante cada uma das infusões para monitorar, avaliar e responder a quaisquer eventos adversos. O paciente recebe monitoramento dos sinais vitais e oximetria do pulso durante cada infusão. Um carrinho de emergência para ressuscitação cardiopulmonar está disponível, e o médico é treinado em suporte avançado de vida.

[00171]O paciente recebe um exame físico a 24 e 72 horas após cada infusão. Durante a fase de aumento da dose do estudo, sangue é retirado para marcadores farmacocinéticos e farmacodinâmicos, na pré-dose, em 4 horas e 8 horas após o início da infusão, e em 1 hora e 24 horas após infusão.

5. Avaliações de segurança

[00172]O paciente é monitorado periodicamente durante todo o curso de tratamento. As seguintes avaliações de segurança são realizadas: - eventos adversos - peso e altura: obtidos em linha de base, mês 6 e mês 12 - sinais vitais: sinais vitais (por exemplo, pressão arterial, pulso, temperatura, frequência cardíaca, frequência respiratória) são tomados com o indivíduo na posição sentada após 5 minutos de repouso. Sinais vitais são medidos a cada 15 minutos pelas primeiras 2 horas de infusão e depois a cada 2 horas até a conclusão do período de observação pós-infusão. - exame neurológico incluindo uma avaliação cognitiva: testes de estado mental - testes laboratoriais: CBC, painel de química de soro incluindo LFTS, painel de coagulação, urinálise, lipídeo. - ECG: fio único durante a dosagem. ECG é realizado em linha de base e antes de cada infusão mental durante o período de aumento da dose e uma vez alcançando a dose máxima, e mês 12. - MRI: sem gadolínio para monitoramento de segurança. Um MRI clínico, para fins de avaliações de segurança, é realizado em 3, 6 e 12 meses. - audiologia: em 3 meses e como clinicamente indicado para monitorar a perda auditiva.

6. Monitoramento da atividade da doença

[00173]A fim de avaliar o risco/benefício deste plano de tratamento, o paciente é monitorado em uma base regular para quaisquer mudanças no processo da doença subjacente. Os seguintes parâmetros são avaliados:

- exame do estado mini-mental: O MMSE é usado para avaliar a função cognitiva. Avaliações são programados em linha de base, e meses 3, 6, 9, 12 e a cada 6 meses a seguir. - varredura PET amiloide/Tau: é gerada a imagem PET de Tau e amiloide em linha de base do paciente. A repetição da geração de imagens PET de amiloide (florbetapir) e AV-1451 são completados em mês (doze) 12 e comparados com a geração de imagens PET de amiloide e tau em pré-tratamento para medir a mudança no depósito de amiloide e tau.

[00174]Precursores de metabolismo de colesterol são medidos em soro em pré-dose, 24, 48, 72 horas após a dose: desmosterol, lanosterol, latosterol no laboratório central e por meio de medidas validadas.

[00175]24-(S) Hidroxicolesterol (24(S)-HC) é medido em plasma usando um teste de cromatografia líquida- espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS). Sangue é coletado para análise de 24(S)-HC nos seguintes pontos no tempo: pré-dose, 24, 48, e 72 horas após. 24(S)-HC também pode ser medido nas amostras coletadas para análise de PK.

[00176]Níveis séricos de produtos de oxidação de colesterol formados não enzimaticamente, especificamente 7- cetocolesterol e colestano-3β,5α,6β-triol, são medidos por LC-MS/MS. Sangue é coletado para análise de oxisterol nos seguintes pontos no tempo: pré-dose, 24, 48, e 72 horas após a dose. Para amostragem de oxisterol, 3 mL de sangue são obtidos para cada ponto no tempo. Assim, um volume total por infusão inicial é ≤ 21 mL em Dia 0 e ≤ 9 mL pelos próximos 3 dias. Oxisteróis também podem ser medidos nas amostras coletadas para análise de PK.

7. Ponto final terapêutico

[00177]O ponto final primário deste plano de tratamento é 1) segurança e 2) tolerabilidade em funcionamento geral, físico, neurológico e cognitivo. Parada da progressão da doença é avaliada com base na comparação de exames pré- e pós-tratamento incluindo exame físico, teste de memória (MMSE) e avaliações laboratoriais. Varreduras PET CT de amiloide e Tau são obtidas em mês 12 para comparação com a geração de imagens PET CT de amiloide e Tau de linha de base para medição de mudança em SUVR. Exemplo 2. Tratamento de doença de Alzheimer em um paciente geriátrico com 2-hidroxipropil β-ciclodextrina Trappsol® CycloTM intravenosa (IV) (HPβCD)

1. Informação resumida do paciente

[00178]O paciente é um homem com 82 anos de idade com demência devido à doença de Alzheimer que continuou a declinar enquanto sendo tratado com terapias padrão para o tratamento de doença de Alzheimer.

2. Avaliações de linha de base

[00179]O paciente passou por avaliações de linha de base para reconfirmar a falta de quaisquer contraindicações para receber o tratamento sob este protocolo. Especificamente, o paciente foi avaliado em linha de base com um exame clínico e neurológico, assim como estudos laboratoriais clínicos de rotina (por exemplo, contagem de sangue completa (“CBC”), painel metabólico completo, razão de tempo de protrombina/normalizada internacional (“PT/INR”), lipídeos, urinálise) e um eletrocardiograma (ECG). Dados de MRI coletados nos 3 meses anteriores foram revistos e a linha de base de audiologia arquivada. A situação da doença de Alzheimer foi avaliada usando o exame de estado mini-mental

(MMSE).

3. Preparação de produto e procedimentos de uso

[00180]O paciente foi administrado com 2-hidroxipropil- β-ciclodextrina Trappsol® CycloTM.

[00181]Trappsol® Cyclo™ foi preparado de modo asséptico: frasquinhos de 100 ml de Trappsol ® Cyclo™ a 25% (p/v) foram combinados com solução salina para alcançar o volume desejado.

[00182]Usando uma técnica estéril, uma dose pedida de HPβCD Trappsol® Cyclo™ foi retirada usando seringas de 60 cm3 Luer-lock e uma agulha de 16G.

[00183]A dose pedida total foi então adicionada a 500 mL (doses <100 mg/kg) ou uma bolsa IV de1000mL (como Baxter ou Intravia) usando agulhas de 18G, e todo o ar foi removido da bolsa IV.

4. Plano de tratamento

[00184]O paciente foi dosado inicialmente com 500 mg/kg de Trappsol ® Cyclo™ por administração intravenosa durante um período de infusão de 8 horas.

[00185]A seguir, o Trappsol® CycloTM foi administrado ao paciente usando um protocolo de aumento de dose para determinar o nível de dose máxima. Cada aumento de dose foi baseado em avaliações clínicas e laboratoriais, monitoramento de toxicidade e depois da revisão da relação benefício/risco após o aumento inicial em dose e antes de cada nível de dose subsequente. Este novo nível de dose elevado foi ou mantido neste nível ou continuado para o próximo nível atribuído somente após duas (2) doses no mesmo nível serem dadas, foi a próxima dose seguinte aumentada para o próximo nível de aumento de dose. O cronograma de dosagem do paciente é mostrado em Tabela 3. Tabela 3. Cronograma de dosagem Número da dose Mês Quantidade de dose (mg/kg) 1 0 500 2 1 500 3 2 1000 4 3 1000 5 4 1500 6 5 1500 7 6 500 8 7 500 9 8 1000 10 9 750 então reduzida a 500 11 10 750 12 11 750

[00186]O paciente tolerou o aumento da dose a uma dose de 1500 mg/kg IV Trappsol® CycloTM no mês 5, em cujo tempo ocorreram possíveis questões de tolerabilidade. A dose foi diminuída a 500 mg/kg pelos meses 6 e 7, aumentada a 1000 mg/kg pelo mês 8, então, reduzida a 750 mg/kg que foi ainda reduzida a 500 mg/kg pelo mês 9 e, então, aumentada a 750 mg/kg que foi bem tolerada pelos meses 10 e 11.

5. Monitoramento após infusão

[00187]Pelo menos um médico e outro pessoal qualificado estavam presentes durante cada uma das infusões para monitorar, avaliar e responder a quaisquer eventos adversos. O paciente recebeu monitoramento dos sinais vitais e oximetria do pulso durante cada infusão.

[00188]O paciente recebeu um exame físico em 24 e 72 horas após cada infusão. Durante a fase de aumento da dose do estudo, sangue foi retirado para marcadores farmacocinéticos e farmacodinâmicos pré-dose, em 4 horas e 8 horas após o início da infusão, e em 1 hora e 24 horas após a infusão.

6. Avaliações de segurança

[00189]O paciente foi monitorado periodicamente durante todo o curso de tratamento.

As seguintes avaliações de segurança foram realizadas: - eventos adversos - peso e altura: obtidos em linha de base, mês 6 e mês 12 - sinais vitais (por exemplo, pressão arterial, pulso, temperatura, frequência cardíaca, frequência respiratória: sinais vitais foram tomados com o indivíduo na posição sentada após 5 minutos de repouso.

Sinais vitais foram medidos a cada 15 minutos pelas primeiras 2 horas de infusão e depois a cada 2 horas até a conclusão do período de observação pós-infusão. - exame neurológico incluindo uma avaliação cognitiva: testes de estado mental - testes laboratoriais: CBC, painel de química do soro incluindo, testes de função hepática (“LFTs”), painel de coagulação, urinálise, lipídeos. - ECG: fio único durante a dosagem.

ECG foi realizado em linha de base e antes de cada infusão mensalmente durante o período de aumento da dose e uma vez alcançando a dose máxima, e mês 12. - MRI: sem gadolínio para monitoramento de segurança.

Um MRI clínico, para fins de avaliações de segurança, foi realizado em linha de base, 3 meses, e 12 meses. - audiologia: em 3 meses e como clinicamente indicado para monitorar a perda auditiva. - avaliações de ideias suicidas e comportamento: mensalmente - mudanças nos biomarcadores de sangue. - dados farmacocinéticos: O valor pK de pico ocorreu no final da infusão de 8 horas.

Tabela 4. Dados farmacocinéticos Visita Dia Hora Nominal Analito Concentração (µg/mL) Nominal Dia 0 0 0 HPBCD BLQ Dia 0 0 4 HPBCD 684 Dia 0 0 8 HPBCD 911 Dia 0 0 24 HPBCD 32,0 Mês 1 0 0 HPBCD BLQ Mês 1 0 1 HPBCD 728 Mês 1 0 4 HPBCD 697 Mês 1 0 8 HPBCD 976 Mês 1 0 24 HPBCD 39,9 Mês 2 0 0 HPBCD BLQ Mês 2 0 1 HPBCD 1560 Mês 2 0 4 HPBCD 1310 Mês 2 0 8 HPBCD 2130 Mês 2 0 24 HPBCD 91,3 Mês 3 0 0 HPBCD 0,0986 Mês 3 0 1 HPBCD 1990 Mês 3 0 4 HPBCD 683 Mês 3 0 8 HPBCD 2550 Mês 3 0 24 HPBCD 105 Mês 4 0 0 HPBCD 0,133 Mês 4 0 1 HPBCD 2570 Mês 4 0 4 HPBCD 2450 Mês 4 0 8 HPBCD 3520 Mês 4 0 24 HPBCD 121 Mês 5 0 0 HPBCD 0,211 Mês 5 0 1 HPBCD 2790 Mês 5 0 4 HPBCD 2410 Mês 5 0 8 HPBCD 3630 Mês 7 0 0 HPBCD 0,0804 Mês 7 0 1 HPBCD 708 Mês 7 0 4 HPBCD 687 Mês 7 0 8 HPBCD 992 Mês 7 0 24 HPBCD 37,6 Mês 8 0 0 HPBCD BLQ Mês 8 0 1 HPBCD 713 Mês 8 0 4 HPBCD 701 Mês 8 0 8 HPBCD 698 Mês 8 0 24 HPBCD 42,7 Mês 9 0 0 HPBCD 0,0872 Mês 9 0 1 HPBCD 1180 Mês 9 0 4 HPBCD 1200 Mês 9 0 8 HPBCD 1420 Mês 9 0 24 HPBCD 62,4 Mês 10 0 0 HPBCD BLQ Mês 10 0 1 HPBCD 825 Mês 10 0 4 HPBCD 849

Visita Dia Hora Nominal Analito Concentração (µg/mL) Nominal Mês 10 0 8 HPBCD 1090 Mês 10 0 24 HPBCD 38,0 Mês 11 0 0 HPBCD 0,0787 Mês 11 0 1 HPBCD 1090 Mês 11 0 4 HPBCD 1100 Mês 11 0 8 HPBCD 1420 Mês 11 0 24 HPBCD 67,4 Mês 12 0 0 HPBCD 0,0896 Mês 12 0 4 HPBCD 772 Mês 12 0 8 HPBCD 1360 Mês 12 0 24 HPBCD 52,8

7. Monitoramento da atividade da doença

[00190] O paciente foi monitorado em uma base regular para quaisquer mudanças no processo da doença subjacente. Os seguintes parâmetros foram avaliados: - Exame do estado mini-mental: O MMSE foi usado para avaliar uma função cognitiva do paciente. Avaliações foram programados em linha de base, e meses 3, 6, 9, 12 e a cada 6 meses a seguir.

[00191]Precursores de metabolismo de colesterol foram medidos em soro em pré-dose, 24, 48, 72 horas após a dose: desmosterol, lanosterol, latosterol no laboratório central e por meio de medidas validadas.

[00192]24-(S) Hidroxicolesterol (24(S)-HC) foi medido em plasma usando um teste de cromatografia líquida- espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS). Sangue foi coletado para análise de 24(S)-HC nos seguintes pontos no tempo: pré-dose, 24, 48, e 72 horas após. 24(S)-HC foi também medido nas amostras coletadas para análise de PK.

[00193]Níveis séricos de produtos de oxidação de colesterol formados não enzimaticamente, especificamente 7- cetocolesterol e colestano-3β,5α,6β-triol, foram medidos por

LC-MS/MS. Sangue foi coletado para análise de oxisterol nos seguintes pontos no tempo: pré-dose, 24, 48, e 72 horas após a dose. Para amostragem de oxisterol, 3 mL de sangue foram obtidos para cada ponto no tempo. A infusão foi ≤ 21 mL em Dia 0 e ≤ 9 mL pelos próximos 3 dias. Oxisteróis foram também medidos nas amostras coletadas para análise de PK.

8. Ponto final terapêutico

[00194]O ponto final primário deste plano de tratamento foi 1) segurança e 2) tolerabilidade em funcionamento geral, físico, neurológico e cognitivo. A parada da progressão da doença foi avaliada com base na comparação de exames pré- e pós-tratamento incluindo exame físico, teste de memória (MMSE) e avaliações laboratoriais.

9. Resultados (i) Dosagem

[00195]Através do protocolo aprovado, o paciente foi dosado inicialmente com 500 mg/kg IV de HPβCD Trappsol ® Cyclo™ durante um período de infusão de 8 horas de duas doses mensalmente. Dados farmacocinéticos, dados de segurança, biomarcadores e dados de eventos adversos foram revistos pelo Comitê de Revisão de Segurança antes do aumento da dose a cada 2 meses durante o período de estudo inicial de 2 meses. O paciente tolerou bem o regime de dosagem IV. Exames de segurança laboratoriais, ECGs, e clínicos mensais não mostraram mudanças da linha de base e não tinham evidência de toxicidade. O paciente tolerou um aumento da dose a uma dose de 1500 mg/kg IV de HPβCD Trappsol ® Cyclo™ em Mês 5, quando então ocorreram possíveis questões de tolerabilidade (ver Resumo de eventos adversos abaixo). A dose foi diminuída a 500 mg/kg e titulada a 750 mg/kg e a seguir foi bem tolerada. (ii) Avaliações de segurança MRI

[00196]Sumário: O paciente completou a linha de base e MRI de cérebro no Mês 3 para avaliações de segurança pelo protocolo. O MRI de linha de base mostrou doença isquêmica de vasos pequenos, moderada e crônica, com padrão típico de atrofia. O MRI de acompanhamento de segurança Mês 3 não mostrou mudança da linha de base, com doença isquêmica de vasos pequenos, moderada e crônica, estável, e dois infartos crônicos que eram estáveis e inalterados comparados com a geração de imagem de linha de base. Nenhuma evidência de anormalidades na geração de imagem relacionada com amiloide (ARIA E ou H) foi notada pelo radiologista interpretando as imagens. O paciente estava clinicamente estável, sem sinais de novos déficits neurológicos requerendo repetição da geração de imagens. MRI Mês 12:

[00197]Imagens de Sagittal Tl, FLAIR axial e T2- ponderada, imagens ponderadas de difusão axial e imagens de eco- gradiente coronal do cérebro foram obtidas sem administração de contraste. A aquisição volumétrica ponderada de Tl foi realizada e pós-processada usando pacote de software NeuroQuant. As imagens 3D sagittal foram obtidas sob uma supervisão médica geral incluindo monitoramento e ajuste das estruturas 3D e tipos de tecido em um posto de trabalho independente.

[00198]Os sulcos e ventrículos cerebrais eram suavemente proeminentes. Não estavam presentes deslocamento da linha do meio, efeito de massa, coleta de fluido extra-axial, sangramento parenquimal ou infarto agudo ou isquemia.

Pequenas regiões focais de gliose e encefalomalacia foram observadas no giro pós-central direito e no lóbulo paracentral direito. Foram encontradas hiperintensividades de T2/FLAIR dentro da substância branca periventricular e subcortical espalhada. Observações de focos de susceptibilidade dentro do corpo do ventrículo lateral esquerdo provavelmente representavam calcificações ou hemorragia antiga no plexo coroide esquerdo.

[00199]Houve mudanças pós-cirúrgicas em ambos os globos. Suspeitou-se de cistos de retenção dentro do seio maxilar direito e nas células etmoidais bilaterais. O espessamento da mucosa estava presente nas células etmoidais bilaterais e no seio maxilar esquerdo. Os seios paranasais restantes e as células aéreas da mastoide direita estavam límpidos. O fluido residual estava presente nas células aéreas mastoidais esquerdas. Nenhuma lesão de massa focal foi detectada na nasofaringe visualizada. Os principais vasos intracranianos proximais demonstram vazios de fluxo indicando sua permeabilidade.

[00200]Foi notada hiperostose frontal interna.

[00201]O percentil normativo do volume do hipocampo baseado em controles de mesma idade foi 3,00%. O percentil normativo do volume do chifre temporal foi 98,00%. Estas descobertas podem sugerir doença de Alzheimer.

[00202]O percentil normativo do volume do hipocampo baseado em controles de mesma idade a partir dos exames anteriores de mês 4 e mês 10 respectivamente foi de 4% e 20%. Os percentis normativos do volume do chifre temporal nos 2 exames anteriores 2 foram respectivamente de 97% e 98%.

Análise de subestrutura NeuroQuant: Qualidade de segmentação cinza-branco: Boa Estruturas de cérebro completo (percentis normativos): Cérebro completo: 68,00% Substância cinzenta: 87,00% Substância branca: 30,00% Hipointensidades de substância branca (buracos pretos): (0,14% de volume intracranial) - 60,00% Subestruturas corticais abaixo 2 desvios padrão de normal (percentis normativos relatados): Amigdala esquerda: 4% Hipocampo direito: 2%

[00203]0 de 24 sub-regiões cerebrais não corticais exibe volumes abaixo 2 desvios padrão de normal.

[00204]Foram incluídas nesta análise 48 subestruturas cerebrais corticais e 24 não corticais. Portanto, 3,5 subestruturas seriam esperadas estar abaixo 2 desvios padrão da variação normal.

[00205]Nenhuma anormalidade intracraniana aguda foi observada.

[00206]A perda de volume cerebral leve e a mudança isquêmica microvascular crônica leve a moderada na substância branca supratentorial foram similares aos exames anteriores.

[00207]Notou-se pequenos infartos antigos dentro do lobo parietal direito que são similares aos exames anteriores.

[00208]Análise quantitativa dos volumes da subestrutura do cérebro revelou um número aumentado de subestruturas abaixo de 2 desvios padrão da média: 2 subestruturas corticais e 0 não corticais, como relatado acima.

[00209]Análise quantitativa automatizada do volume do hipocampo revelou descobertas sugestivas de doença de Alzheimer. Os volumes do hipocampo do paciente diminuíram ao longo dos exames nos meses 4 e 10. (iii) Avaliações de segurança de audiologia

[00210]O paciente completou o teste de audiologia de linha de base e mês 3 para avaliações de segurança de acordo com o protocolo. O paciente na linha de base tinha perda auditiva relacionada à idade (presbiacusia) que era estável na avaliação do mês 3 e clinicamente estável durante o período de estudo de 12 meses. O paciente foi seguido a cada 3 meses por um especialista em ouvido, nariz e garganta (ENT) para problemas com acúmulo de cera que era removido regularmente para evitar interferência auditiva com base em um fator externo. Não houve evidência de perda auditiva associada ao regime de dosagem do tratamento. (iv) Avaliações de segurança laboratoriais

[00211]Pré-infusões mensais foram coletadas por laboratórios de segurança e revisadas antes da dosagem (CBC, painel químico, hematologia, urinálise, lipídeos, coagulação). Houve redução do painel lipídico conforme esperado, com mudança mínima nas contagens sanguíneas que não eram uma mudança clinicamente significativa da linha de base e nenhum sinal de problemas sistêmicos. Nenhuma toxicidade foi notada para os sistemas de órgãos renais ou hepáticos e alguma flutuação leve e melhora na proteinúria de linha de base presente na linha de base. (v) Avaliações de segurança de ECG

[00212]O monitoramento mensal de ECG não mostrou nenhuma mudança do ECG de linha de base de fibrilação atrial conhecida, com taxa controlada. Sem prolongamento de QT, mudanças isquêmicas ou evidência de toxicidade do sistema cardíaco foram observados durante o período de estudo de 12 meses. (vi) Avaliações e observações cognitivas e comportamentais da visita de linha de base

[00213]- Memória: avaliações de memória baseadas em testes de estado mental e sorteio de relógio (OCT) mostraram estabilização sem alteração na pontuação de memória cognitiva desde a linha de base. A pontuação de OCT correlacionou-se com a estabilidade da pontuação de MMSE (Tabela 5). O indivíduo parecia cognitivamente estável em exames clínicos durante o período de estudo de 12 meses. Perda de memória de curto prazo sem declínio significativo a partir da linha de base foi observada durante o período de estudo de 12 meses.

[00214]- Fala: foi observada melhora da fluência da fala do paciente. Um menor tempo de latência para encontrar palavras para suas respostas às perguntas dirigidas foi observado e suas respostas continuaram a ser apropriadas.

[00215]– Humor/comportamento: melhoras gerais no comportamento em casa, menos agitação e labilidade emocional foram observadas. O paciente não teve nenhuma ideação suicida relatada com base nas avaliações mensais da Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia (“C-SSRS”) ou humor deprimido relatado ou observado durante o período de estudo de 12 meses. Tabela 5. Pontuação OCT e MMSE do paciente durante a duração de tratamento Quantidade de Pontuação Dose Pontuação MMSE dose (mg/kg) teste do relógio Linha de base e 500 25/30 53/100 Dose 1 2 500 18/100 3 1000 30/100 4 1000 24/30 24/100 5 1500 6 1500 7 500 24/30 8 500 9 1000 25/30 76/100 10 750-500 11 750 12 750 26/30 62/100 (vii) Sumário de eventos adversos

[00216]Um episódio de diarreia ocorreu ao completar Mês 0 (primeira infusão), suave em severidade, e não requereu intervenção médica. O episódio estava possivelmente relacionado com HPβCD Trappsol® Cyclo™ e exacerbação do histórico médico do paciente de doença inflamatória do intestino (IBS) com episódios de diarreia. O episódio foi resolvido aproximadamente 1 dias depois.

[00217]Pressão arterial elevada durante as infusões IV foi notada durante todo o curso do período de estudo de 12 meses. As elevações da pressão arterial foram assintomáticas e clinicamente não significantes e a pressão arterial retornou à linha de base ao completar as infusões. Os dados de pressão arterial foram revistos com o cardiologista tratando o paciente e nenhuma mudança em medicamentos concomitantes foi feita por recomendação do cardiologista.

[00218]Um episódio vasovagal ocorreu após a conclusão da infusão IV do mês 5 durante o aumento da dose para a dose de 1500 mg/kg. O episódio foi de gravidade moderada. O paciente foi monitorado clinicamente para segurança até a resolução dos sintomas e nenhuma intervenção médica foi necessária. O evento adverso foi possivelmente relacionado à infusão de

HPβCD Trappsol® Cyclo™ ou exacerbação de IBS subjacente. Esse evento adverso foi revisado com o cardiologista do paciente e determinado como vasovagal, pois não houve evidência de isquemia cardíaca observada durante o evento. O paciente foi acompanhado regularmente por seu cardiologista de tratamento e liberado para participação contínua nos tratamentos do estudo. O evento adverso foi resolvido espontaneamente no mesmo dia. O evento adverso foi revisado pelo Comitê de Revisão de Segurança e a dose foi reduzida de acordo com o protocolo para tolerabilidade.

[00219]Um episódio de diarreia ocorreu após completar a infusão IV de HPβCD do Mês 5. O episódio foi suave em severidade e não requereu intervenção médica. O episódio estava possivelmente relacionado com IP ou exacerbação de IBS pré-existente. O evento adverso foi resolvido no mesmo dia sem intervenção médica.

[00220]A flebite do punho esquerdo foi tratada com uma única dose de Keflex. O evento adverso foi de gravidade leve e provavelmente relacionado aos procedimentos do estudo no mês 5. O evento adverso foi resolvido aproximadamente 3 dias depois. (viii) Dados de biomarcador

[00221]Os dados de biomarcador Oxisterol foram coletados durante o período de estudo de 12 meses para determinar o efeito de infusões IV de HPβCD Trappsol ® Cyclo™ em via de síntese de colesterol (Tabela 6). Tabela 6. Concentração de Latosterol, Lanosterol, Desmosterol, 24-S-hidroxicolesterol, 7-cetocolesterol e colestano-3β 5α 6β-triol para biomarcadores em soro do paciente

24-S- Coles- Desmoste- 7-Cetoco- Ponto no Latosterol Lanosterol hidroxi tano-3β 5α rol lesterol Visita tempo (µg/mL) (µg/mL) colesterol 6β-triol (µg/mL) (ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) Dia 0 pré-dose 1,90 BLQ 0,292 26,6 14,7 3,34 Dia 0 24h 2,11 0,132 0,371 27,4 9,96 2,10 Dia 0 48h 2,02 0,123 0,322 35,0 10,5 2,12 Dia 0 72h 1,96 0,124 0,315 23,3 9,69 2,26 Mês 1 pré-dose 2,18 0,112 0,286 25,1 9,60 2,46 Mês 1 24h 2,37 0,136 0,312 24,6 11,2 2,45 Mês 1 48h 2,46 0,127 0,292 25,9 7,94 3,93 Mês 1 72h 3,00 0,180 0,356 27,7 7,23 2,54 Mês 2 pré-dose 1,80 BLQ 0,230 28,8 7,65 2,06 Mês 2 24h 1,93 BLQ 0,274 29,0 4,64 2,10 Mês 2 48h 1,67 BLQ 0,258 31,7 5,84 2,74 Mês 2 72h 1,53 0,108 0,253 30,9 6,31 3,33 Mês 3 pré-dose 1,79 0,105 0,206 32,9 8,69 11,4 Mês 3 24h 1,64 BLQ 0,213 37,9 8,22 8,93 Mês 3 48h 1,73 BLQ 0,201 32,0 7,27 12,0 Mês 3 72h 1,68 0,126 0,206 33,5 8,82 13,7 Mês 4 pré-dose 2,21 0,120 0,204 25,0 11,6 10,2 Mês 4 24h 1,41 0,102 0,219 31,2 6,95 6,65 Mês 4 48h 1,78 0,135 0,227 32,0 8,51 7,76 Mês 4 72h 1,74 0,127 0,205 35,3 10,3 8,41 Mês 5 pré-dose 1,23 BLQ 0,110 15,3 19,7 12,1 (Sem ponto de Mês 5 tempo) 1,78 0,160 0,243 21,4 26,5 11,3 Mês 7 pré-dose 1,70 0,124 0,246 19,3 18,7 8,69 Mês 7 24h 1,74 0,123 0,303 21,0 28,2 10,4 Mês 8 pré-dose 1,51 0,109 0,227 26,0 25,7 8,85 Mês 8 24h 1,55 0,111 0,237 28,5 18,7 8,30 Controle Mês 9 B 2,70 0,271 0,876 18,3 12,7 6,58 Controle Mês 9 A 2,76 0,286 0,869 15,4 6,13 3,23 Mês 9 pré-dose 1,58 0,110 0,177 22,3 11,9 5,26 Mês 9 24h 1,74 BLQ 0,198 24,6 7,06 4,70 Mês 10 pré-dose 1,57 BLQ 0,210 29,6 22,7 17,2 Mês 10 24h 1,60 BLQ 0,255 26,2 29,6 22,9 Mês 11 pré-dose 1,44 0,103 0,165 32,2 25,8 19,7 Mês 11 24h 1,15 0,105 0,164 37,9 58,3 30,7

[00222]O paciente tolerou bem as infusões IV de 8 horas de HPβCD Trappsol® Cyclo™ mensalmente sem evidência de toxicidade ou questões de segurança. O paciente mostrou estabilidade cognitiva e neurológica em exames em série durante o estudo. Em pessoas com demência por doença de Alzheimer, nota-se um declínio cognitivo e funcional mensurável esperado durante um período de 12 meses. Para o paciente atual, melhoras no comportamento foram observadas, indicando um benefício na qualidade de vida deste paciente. O declínio esperado na cognição e memória que seria esperado ao longo de um período de 12 meses em pessoas com demência por doença de Alzheimer não foi observado neste paciente.

EQUIVALENTES

[00223]A divulgação pode ser corporificada em outras formas específicas saindo das características essenciais da mesma. As modalidades acima, portanto, devem ser consideradas ilustrativas em vez de limitantes da divulgação aqui descrita. O escopo da divulgação é indicado pelas reivindicações em vez de pela descrição acima, e todas as mudanças que estão dentro do significado e faixa de equivalência das reivindicações são destinadas a serem englobadas nas mesmas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente apresenta progressão da doença de Alzheimer após administração anterior de outra terapia.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a administração anterior de outra terapia é uma terapia para doença de Alzheimer.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente humano tem pelo menos 50 anos de idade.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente humano tem pelo menos 60 anos de idade.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente humano tem pelo menos 65 anos de idade.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente humano tem pelo menos 70 anos de idade.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente humano tem pelo menos 80 anos de idade.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a administração da composição de hidroxipropil-beta-

ciclodextrina em uma quantidade de dose mensal de cerca de 500 mg/kg a cerca de 1500 mg/kg.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a quantidade de dose mensal é de cerca de 500 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é administrada por administração parenteral.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a administração da composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina em uma quantidade de dose mensal de cerca de 100 mg a cerca de 750 mg.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina é administrada por administração dirigida ao sistema nervoso central (SNC).

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é administrada uma vez por mês.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é administrada duas vezes por mês.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina é administrada semanalmente.

17. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina é administrada intravenosamente.

18. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina é administrada subcutaneamente.

19. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina é administrada por administração intratecal.

20. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina é administrada por administração intracerebroventricular.

21. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina compreende uma solução a 25% (p/v) de uma ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

22. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a administração da composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina em um regime de dose crescente mensalmente até uma dose tolerada máxima ser determinada e, subsequentemente, administração da dose tolerada máxima.

23. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a administração da composição de hidroxipropil-beta- ciclodextrina mensalmente durante pelo menos 12 meses.

24. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a administração de um segundo agente terapêutico selecionado dentre o grupo consistindo em donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, verubecestat, solanezumab, bapineuzumab, aducanumab, tideglusib, epotilona D e ABBV- 8E12.

25. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a administração de um segundo agente terapêutico selecionado dentre o grupo consistindo em um inibidor de colinesterase, um antagonista de receptor de NMDA, um anticorpo humanizado que é direcionado à proteína tau, um anticorpo humanizado que é direcionado à proteína beta amiloide, e um inibidor de BACE.

26. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a administração de um segundo agente terapêutico, em que o segundo agente terapêutico é selecionado dentre qualquer agente terapêutico especificado em Tabela 1.

27. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em que cada uma das duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta- ciclodextrina tem um grau diferente de hidroxipropilação do anel beta-ciclodextrina, e em que a mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina tem um índice de substituição molar de cerca de 0,59 a cerca de 0,73.

28. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina compreende 2,5% p/p ou menos de propileno glicol.

29. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em que cada uma das duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta- ciclodextrina tem um grau diferente de hidroxipropilação do anel beta-ciclodextrina, e em que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende 0,15% p/p ou menos de beta-ciclodextrina não substituída.

30. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de hidroxipropil- beta-ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, em que cada uma das duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta- ciclodextrina tem um grau diferente de hidroxipropilação do anel beta-ciclodextrina, em que a mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina tem um índice de substituição molar de cerca de 0,59 a cerca de 0,73, e em que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende 2,5% p/p ou menos de propileno glicol e 0,15% p/p ou menos de beta-ciclodextrina não substituída.

31. Método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer, o método caracterizado pelo fato de compreender a administração ao paciente humano de uma quantidade eficaz de uma composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina, em que a composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina compreende uma mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, e em que a mistura de duas ou mais espécies de hidroxipropil-

beta-ciclodextrina tem um índice de substituição molar de cerca de 0,59 a cerca de 0,73.

32. Método de tratamento de doença de Alzheimer em um paciente humano sofrendo de doença de Alzheimer, o método caracterizado pelo fato de compreender: (a) administração ao paciente humano de uma dose inicial de 500 mg/kg por administração parenteral ou uma dose inicial de 100 mg por administração dirigida ao SNC, de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina; e (b) administração ao paciente humano da composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina em um regime de dose crescente mensalmente até uma dose tolerada máxima ser determinada.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a administração da dose tolerada máxima da composição de hidroxipropil beta-ciclodextrina uma vez por mês durante 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses ou 12 meses.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a administração da dose tolerada máxima de uma composição de hidroxipropil-beta-ciclodextrina uma vez por mês pela duração do tempo de vida do paciente humano.