KR20210084480A - 알츠하이머 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

알츠하이머 질환을 치료하는 방법 Download PDF

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KR20210084480A
KR20210084480A KR1020217013055A KR20217013055A KR20210084480A KR 20210084480 A KR20210084480 A KR 20210084480A KR 1020217013055 A KR1020217013055 A KR 1020217013055A KR 20217013055 A KR20217013055 A KR 20217013055A KR 20210084480 A KR20210084480 A KR 20210084480A
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KR1020217013055A
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샤론 에이치. 린코우
제프리 엘. 테이트
엔. 스콧 파인
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싸이클로 테라퓨틱스, 아이엔씨.
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Abstract

하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin)을 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다.

Description

알츠하이머 질환을 치료하는 방법
본 출원은 2018년 10월 29일에 출원된 미국 가출원번호 62/752,131 및 2019년 8월 9일에 출원된 미국 가출원번호 62/885,053의 혜택과 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체를 참조로 본원에 통합한다.
현재 전 세계적으로 5 천만 명이 넘는 사람들이 치매를 앓고 있는 것으로 추정된다. 미국에서만 현재 알츠하이머 병 (AD)을 앓고 있는 환자가 약 550 만 명이며 이 수는 2050 년까지 1,380 만 명으로 증가할 것으로 예상된다. AD 및 다른 형태의 치매의 전 세계 비용은 현재 6,500 억 달러로 추산된다.
AD의 치료를 위해 현재 승인된 치료제 (예를 들어, 콜린 에스테라제 억제제 및 메만틴)는 제한된 효능을 가지며, AD 발달을 담당하는 기저 메커니즘을 치료하지 않기 때문에 질병 진행을 중단하거나 질병 과정을 역전시키지 않는다.
보다 최근에, AD 치료를 위한 약물 개발은 아밀로이드 베타 (Aβ) 및 타우 축적을 제한, 예방 및 완화하는 데 초점을 맞추고 있다. 아밀로이드 기반 치료에는 Aβ 제거 증가, Aβ 응집 감소 및 표적 Aβ 면역 요법이 포함된다. 지금까지 여러 번의 시도에도 불구하고 이러한 약물은 후기 임상 시험에서 대부분 실패하였다. 타우 기반 치료법은 타우 인산화 표적화, 타우 올리고머화 방지, 미세관 안정화 및 타우 면역 요법에 초점을 맞추었다. Aβ 요법과 마찬가지로, 현재까지 타우 기반 요법은 이러한 요법이 아직 개발 초기 단계에 있으며 몇 년 동안 효능 데이터를 산출하지 않을 것이라는 전망을 보여준다.
따라서 AD의 기저 메커니즘을 표적으로 하고 질병의 진행을 중단시키고/거나 질병 과정의 역전을 유도하는 AD에 대한 새로운 치료법을 개발해야 하는 긴급한 필요성이 있다.
일 관점에서, 본 발명은 유효량의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자는 적어도 50 세 이상, 적어도 60 세 이상, 적어도 65 세 이상, 적어도 70 세 이상, 또는 적어도 80 세 이상일 수 있다.
알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하기 위해 고려되는 방법은 환자의 안전을 보장하기 위해 선택된 간격으로 비경구 투여에 의해 500 mg/kg에서 3000 mg/kg까지 또는 중추신경계 (CNS) 직접 투여에 의해 (격막 내 또는 뇌실 내) 100 mg 에서 750 mg의 투여량으로 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 500 mg/kg, 1,000 mg/kg, 1,500 mg/kg, 2,000 mg/kg, 2,500 mg/kg 및 3,000 mg/kg으로 구성된 군에서 선택되는 월간 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 바와 같이, 유효량의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 매주, 한 달에 두 번 또는 한 달에 한 번 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에게 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에게 정맥 내, 피하, 척수강 내 투여 또는 뇌실 내 투여에 의해 투여될 수 있다.
알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하기 위해 고려되는 방법은 환자의 안전을 보장하기 위해 선택된 간격으로 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 월별 증량 용량 요법으로 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 최대 허용 용량 (maximum tolerated dose)이 결정될 때까지, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 1 개월 (month 1) 및 2 개월째 (month 2) 동안 500 mg/kg, 3 개월 (monthe 3) 및 4 개월째 (month 4) 동안 1,000 mg/kg, 5 개월 (month 5) 및 6 개월째 (month 6) 동안 1,500 mg/kg, 7 개월 (month 7) 및 8 개월째 (month 8) 동안 2,000 mg/kg 및 9 개월 (month 9) 및 10 개월째 (month 10) 동안 2,500 mg/kg을 투여하고, 이어서 최대 허용 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 상기 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법은 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 제2 치료제는 알츠하이머 질환을 치료하는 것으로 지시된 (indicated) 제제이다. 일부 양태에서, 제2 치료제는 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galantamine), 메만틴 (memantine), 베루베세 스타트 (verubecestat), 솔라네주맙 (solanezumab), 바피네주맙 (bapineuzumab), 아두카누맙 (aducanumab), 타이데글루시브 (tideglusib), 에포틸론 D (epothilone D) 및 ABBV-8E12로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 제2 치료제는 콜린에스테라제 억제제 (cholinesterase inhibitor), NMDA 수용체 길항제 (NMDA receptor antagonist), tau 단백질을 표적화하는 인간화 항체, 아밀로이드 베타 단백질을 표적화하는 인간화 항체 및 BACE 억제제 (BACE inhibitor)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 개 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함할 수 있고, 2 개 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종 각각은 사이클로덱스트린 고리에 상이한 정도의 하이드록시프로필화를 가지며, 상기 2 개 이상의 하이드록프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물은 약 0.59 내지 약 0.73의 몰 치환 값을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2.5 % w/w 이하의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 0.15 % w/w 이하의 비치환 된 베타-사이클로덱스트린을 포함한다.
또 다른 관점에서, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 인간 환자에게 유효량의 하이드록시프로필-베타-사이클린덱스트린 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2개 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종 (species)의 혼합물을 포함하고, 상기 2개 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물은 약 0.59 내지 약 0.73의 몰 치환 값을 갖는다.
또 다른 관점에서, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 다음을 포함한다:
(a) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 초기 용량 500 mg/kg을 인간 환자에게 투여하는 단계; 및
(b) 최대 허용 용량이 결정될 때까지 인간 환자에게 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 월별 증량 용량 요법 (monthly escalating dose regimen)으로 투여하는 단계. 예를 들어, 상기 월별 증량 용량 요법은 인간 환자에게 초기 용량 후 1 개월에 500 mg/kg 용량, 초기 용량 후 2 개월 및 3 개월에 1,000 mg/kg 용량, 초기 용량 후 4 개월 및 5 개월에 1,500 mg/kg 용량, 초기 용량 후 6 개월 및 7 개월에 2,000 mg/kg, 초기 용량 후 8 개월 및 9 개월에 2,500 mg/kg을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시는, 부분적으로, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 대상체 (subject)에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 대상체는 유효량의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여받는다. 본 개시의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은, 예를 들어, 고정된 또는 점증하는 월간 투여 요법을 사용하여 비경구 (예를 들어, 피하 또는 정맥 내) 또는 CNS를 통해 (예를 들어, 척수강 내 또는 뇌실 내) 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 투여는 AD 진행을 안정화시키고/거나 해당 질환의 주요 특징 (예를 들어,인지 기능 장애)을 역전시킬 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 약어는 화학 및 생물학 분야에서 통상적인 의미를 갖는다.
설명 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트는 특정 구성 요소 (component)를 갖거나(having) 함유하거나 (including) 포함하는 (comprising) 것으로 기술되며, 추가로, 상기 언급된 성분으로 구성되거나 (consistin of), 본질적으로 구성되는 (consist essentially of) 본 발명의 조성물 및 키트가 있는 것으로 고려된다.
본원에서, 요소 (element) 또는 구성 요소 (component)가 인용된 요소 또는 구성 요소의 목록에 포함되고/되거나 그로부터 선택된다고 하는 경우, 그 요소 또는 구성 요소는 언급된 요소 또는 구성 요소 중 어느 하나일 수 있으며, 또는 요소 또는 구성 요소는 언급된 요소 또는 구성 요소 중 둘 이상으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있음을 이해하여야 한다.
또한, 본원에 기술된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특징은 본원에서 명시적이든 암시적이든 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 방식으로 결합될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 특정 화합물을 언급하는 경우, 문맥에서 달리 이해하지 않는 한, 그 화합물은 본 발명의 조성물의 다양한 양태 (embodiments) 및/또는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 다시 말해, 본원에서 양태들은 명확하고 간결한 출원을 작성하고 묘사할 수 있는 방식으로 설명되고 기재되어 있으며, 이러한 양태들은 본 교시 및 발명(들)에서 벗어나지 않고 다양하게 결합되거나 분리될 수 있다는 것이 의도되고 인식될 것이다. 예를 들어, 본원에 설명되고 묘사된 모든 특징은 본원에 설명되고 묘사된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
단계 (step)의 순서 또는 특정 작업 (action)을 수행하는 순서는 본 발명이 작동 가능하게 유지되는 한 중요하지 않다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 둘 이상의 단계 또는 작업이 동시에 수행될 수 있다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 변수 또는 파라미터는 그룹 또는 범위로 개시된다. 설명에는 이러한 그룹 및 범위 구성의 모든 개별 하위 조합이 포함되도록 특별히 의도되었다. 예를 들어, 0 - 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 공지하기 위한 것이고, 1 - 20 범위의 정수는 개별적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 공지하기 위한 것이다.
예를 들어, "예컨대 (such as)" 또는 "함유하는 (including)"과 같은 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어의 사용은 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것일 뿐, 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실행에 필수적인 것으로 주장되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
정의
문맥이 부적절하지 않는 한, 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상 중 하나 이상 (즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 본 개시에서 사용된다. 예를 들어, "요소 (an element)"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는 (and/or)"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본 개시에서 사용된다.
표현 "적어도 하나 (at least one of)"는 문맥 및 사용으로부터 달리 이해되지 않는 한, 그 표현 후 인용된 각각의 대상 및 2 개 이상의 인용된 대상의 다양한 조합을 개별적으로 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
용어 "포함하다 (include)", "포함하다 (includes)", "포함하는 (“including)", "가지다 (have)", "가지다 (has)", "가지는 (having)", "함유하다 (contain)", "함유하다 (contains)" 또는 "함유하는 (containing)" (이의 문법적 등가물 포함)은, 달리 구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 이해되지 않는 한, 예를 들어 추가의 언급되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것과 같이 일반적으로 개방적이고 비제한적인 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "약 (about)"은 대략 (approximately), 정도 (in the region of), 대충 (roughly) 또는 가량 (around)를 의미한다. "약" 이라는 용어가 숫자 범위와 함께 사용되는 경우, 지정된 숫자 값의 위아래로 경계를 확장하여 해당 범위를 수정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 10 %의 분산에 의해 명시된 값의 위와 아래의 수치 값을 수정하기 위해 본원에서 사용된다.
"개별 (individual)", "환자 (patient)" 및 "대상체 (subject)"는 상호 교환 적으로 사용되며 포유류, 예를 들어 마우스, 쥐, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 인간을 포함한 영장류를 포함하여 임의의 동물을 포함한다
용어 "치료하다 (treat)", "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 약화 (lessening), 감소 (reducing), 조절 (modulating), 완화 (ameliorating) 또는 제거 (eliminating)하여 예를 들어, 상태, 질환, 장애 등의 개선을 가져오거나 또는 그 증상을 완화시키는 효과를 포함한다. 치료는 장애를 치유, 개선 또는 적어도 부분적으로 완화할 수 있다. 특정 양태에서, 치료는 질환을 치료하는 것이다.
"약학적으로 허용되는 (pharmaceutically acceptable)"은 동물 또는 인간에게 적절하게 투여될 때 유해, 알레르기 또는 기타 비정상적인 반응을 일으키지 않는 분자적 실체 (molecular entities) 및 제형을 포함한다. 인체 투여의 경우, 제제는 FDA Office of Biologics 표준에서 요구하는 무균, 발열성 및 일반 안전 및 순도 표준을 충족해야 한다.
"약학적으로 허용되는 부형제 (pharmaceutically acceptable excipient)" 및 "약학적으로 허용되는 담체 (pharmaceutically acceptable carrie)"는 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 보조하는 물질을 말하며, 심각한 유해한 독성 효과를 일으키지 않고 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 환자에게. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수, 젖산 링거, 노르말 슈크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 향료, 염 용액 (예 : 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 락토스, 아밀로스 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 하이드록시 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 색소 등이 있다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우 윤활제, 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 같은 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합될 수 있다. 당업자는 다른 약학적 부형제도 본 발명에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.
본 개시의 약학적 제형은 인간과 같은 포유 동물에게 투여될 수 있지만, 수 의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어, 가축 (예 : 개, 고양이 등), 농장 동물 (예 : 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예 : 쥐, 생쥐, 기니피그 등)과 같은 다른 포유 동물에게도 투여될 수 있다. 본 개시의 방법에서 치료되는 포유 동물은 바람직하게는 알츠하이머 질환의 치료가 요구되는 포유 동물이다.
본원에 사용된 "약학적 조성물 (pharmaceutical composition)" 또는 "약학적 제형 (pharmaceutical formulation)"은 조성물을 생체 내 또는 생체 외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 만드는 활성제와 불활성 또는 활성의 담체의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 "유효량(effective amount)”또는 "치료적 유효량 (therapeutically-effective amount)"은 유익하거나 원하는 결과를 달성하기에 충분한 화합물 또는 조성물 (예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 조성물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며 특정 제제 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "투여 (administering)"는 대상체에게 경구 투여, 좌약으로서 투여, 국소 접촉, 정맥 내, 비경구, 복강 내, 근육 내, 병변 내, 척수강 내, 두개 내, 뇌실 내, 비강 내 또는 피하 투여, 또는 서방형 장치, 예를 들어 미니 삼투 펌프를=를 이식하는 것을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막 (transmucosal) (예 : 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함한 모든 경로로 이루어진다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 피내, 피하, 복강 내, 심실 내 및 두개 내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제형, 정맥 내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. "공동-투여 (co-administer)"란 본원에 기술된 조성물이 하나 이상의 추가 요법 (예를 들어, 항암제, 화학 요법, 또는 신경 퇴행성 질환에 대한 치료)의 투여와 동시에, 직전 또는 직후에 투여됨을 의미한다. 본 발명의 화합물은 환자에게 단독 투여또는 공동 투여될 수 있다. 공동 투여 (coadministration)는 개별적으로 또는 (하나 이상의 화합물 또는 작용제) 조합으로 화합물의 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 제제 (preparation)는 또한 원하는 경우 다른 활성 물질과 결합될 수 있다 (예컨대, 대사 분해 감소를 위하여).
본원에 사용된 바와 같이, "하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종 (hydroxypropyl-beta-cyclodextrin species)", "베타-사이클로덱스트린 종 (beta-cyclodextrin species)" 또는 "베타-사이클로덱스트린 (beta-cyclodextrins)"은 독특한 화학 조성 및/또는 화학 구조를 갖는 베타-사이클로덱스트린 분자를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종은 베타-사이클로덱스트린 분자 당 평균 하이드록시 프로필 기 수, 몰 치환 값, 하이드록시프로필 기 분포, 하이드록시프로필 기 분포도, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 독특한 특성을 가질 수 있다.
본원에 사용된 "하나 이상의 하이드록실 위치에서 하이드록시프로필 기에 의해 치환된 (substituted at one or more hydroxyl positions by hydroxypropyl groups)"은 베타-사이클로 덱스트린 분자의 하나 이상의 하이드록실 기의 수소를 하이드록시프로필 기 또는 하이드록시프로필 올리고머로 대체하는 것을 의미한다. 예를 들어, "하나 이상의 하이드록실 위치에서 하이드록시프로필 기에 의해 치환 된 (substituted at one or more hydroxyl positions by hydroxypropyl groups)"은 베타-사이클로덱스트린 분자 상의 하나 이상의 O-H 결합 내에 하나 이상의 CH2CH (CH3)O- 치환체의 삽입으로 하나 이상의 에테르 결합이 발생함을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체의 "인지 기능 (cognitive function)" 또는 "인지적 기능 (cognitive functioning)"은 지적 활동 또는 과정으로 정의 될 수 있습니다. 지적 활동 또는 과정의 예에는 주의력, 처리 속도, 학습 및 기억, 실행 기능, 언어 유창성 및 작업 기억이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 알츠하이머 질환 환자에서 하나 이상의 지적 활동 또는 과정을 개선하면 인지 기능을 개선할 수 있다.
하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린
사이클로덱스트린은 전분의 효소적 전환으로부터 유도된 천연적으로 발생하는 고리형 올리고당이며 합성으로도 제조할 수 있다. 사이클로덱스트린은 소수성 강(cavity)과 친수성 외부로 구성된 중공 원뿔형의 토로이드 구조 (hollow cone-like toroid structure)를 형성할 수있는 다양한 수의 글루코피라노스 단위 (glucopyranose unit)로 구성된다. 중공 원뿔형 토로이드 구조는 또한 "베타-사이클로덱스트린 고리 (beta-cyclodextrin ring)"로 지칭될 수 있다. 글루코피라노스의 수는 사이클로덱스트린의 강 크기 (cavity size ) 및 명명법을 결정하며, 가장 일반적으로 6, 7 또는 8 개의 글루코피라노스 단위로 구성되고 각각 α-, β- 및 γ- 사이클로덱스트린으로 명명된다. 사이클로덱스트린의 독특한 구조로 인해 불용성 소수성 화합물과 수용성 복합체를 형성할 수 있다. 사이클로덱스트린의 이러한 특성은 많은 약리학적 활성제의 용해도, 안정성 및 생체 이용률을 개선하기 위한 약물 전달 수단으로의 적용을 이끌었다. 본원에서 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 (2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin)으로도 알려져 있고 언급될 수 있는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 (hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, HPβCD)은 베타-사이클로덱스트린의 고도로 가용성이고, 화학적으로 변형된 합성 유도체이다. HPβCD는 약물 전달을 위해 자연적으로 발생하는 사이클로덱스트린의 가장 일반적으로 사용되는 독성이 가장 적은 유도체 중 하나이다.
일 관점에서 본원에서는 알츠하이머 질환을 앓고 있는 대상체에서 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물이 제공된다. 특정 양태에서 상기 대상체는 인간 환자이다.
특정 양태에서, 본 발명의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물이다. 일부 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물은 하나 이상의 하이드록실 위치에서 하이드록시프로필 기에 의해 치환된 베타-사이클로덱스트린 분자의 혼합물을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 혼합물 중의 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종 각각은 베타-사이클로덱스트린 고리의 상이한 정도의 하이드록시프로필 화를 갖는다.
특정 양태에서, 상기 혼합물 내의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종은 다음 구조의 포도당 단위를 포함한다 :
Figure pct00001
여기서 R1, R2 및 R3은 각각의 발생 (each occurrence)에서 독립적으로 H 또는 HP이고, 여기서 HP는 하나 이상의 하이드록시프로필 기를 포함한다.
특정 양태에서, HP는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 하이드록시프로필 기를 포함한다. 일부 양태에서, HP는 하나의 하이드록시 프로필기를 포함한다. 특정 양태에서, HP는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 하이드록시프로필 기로 구성된다. 일부 양태에서, HP는 하나의 하이드록시 프로필기로 구성된다.
특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 고리 당 HP의 발생 평균 수 (average number of occurrences)는 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 또는 약 6 내지 약 7 이다. 특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 고리 당 HP의 발생 평균 수는 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 또는 약 7이다.
특정 양태에서, R3 = HP의 총 발생 (total occurence) 은 R1 = HP 또는 R2 = HP의 총 발생보다 크다. 특정 실시 양태에서, R3 = HP의 총 발생은 R1 = HP 및 R2 = HP의 총 결합 발생 (total combined occurrences)보다 크다.
특정 양태에서, R1과 R2의 총 결합 발생의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%가 HP 이다.
일부 양태에서 R1과 R2의 총 결합 발생의 약 50 % 이하, 약 55 % 이하, 약 60 % 이하, 약 65 % 이하, 약 70 % 이하, 약 75 % 이하, 약 80 % 이하, 약 85 % 이하, 약 90 % 이하, 또는 약 95 % 이하가 HP이다.
특정 양태에서, R1 및 R2를 합한 퍼센트는 약 5% 내지 약 95%, 약 10% 내지 약 95%, 약 15% 내지 약 95%, 약 20% 내지 약 95%, 약 25% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 95%, 약 35% 내지 약 95%, 약 40% 내지 약 95%, 약 45% 내지 약 95%, 약 50% 내지 약 95%, 약 55% 내지 약 95%, 약 60% 내지 약 95%, 약 65% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 95%, 약 90% 내지 약 95% ; 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 65% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 85% 내지 약 90% ; 약 5% 내지 약 85%, 약 10% 내지 약 85%, 약 15% 내지 약 85%, 약 20% 내지 약 85%, 약 25% 내지 약 85%, 약 30% 내지 약 85%, 약 35% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 85%, 약 60% 내지 약 85%, 약 65% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 85%, 약 80% 내지 약 85% ; 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 80%, 약 15% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 35% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 45% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 55% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 65% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 75% 내지 약 80% ; 약 5% 내지 약 75%, 약 10% 내지 약 75%, 약 15% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 75%, 약 35% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 75%, 약 45% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 75%, 약 70% 내지 약 75% ; 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 45% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 70%, 약 55% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 70%, 약 65% 내지 약 70% ; 약 5% 내지 약 65%, 약 10% 내지 약 65%, 약 15% 내지 약 65%, 약 20% 내지 약 65%, 약 25% 내지 약 65%, 약 30% 내지 약 65%, 약 35% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 65%, 약 45% 내지 약 65%, 약 50% 내지 약 65%, 약 55% 내지 약 65%, 약 60% 내지 약 65% ; 약 5% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 60%, 약 15% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 60%, 약 45% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 60%, 약 55% 내지 약 60%; 약 5% 내지 약 55%, 약 10% 내지 약 55%, 약 15% 내지 약 55%, 약 20% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 55%, 약 30% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 55%, 약 40% 내지 약 55%, 약 45% 내지 약 55%, 약 50% 내지 약 55%; 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 50%, 약 45% 내지 약 50%; 약 5% 내지 약 45%, 약 10% 내지 약 45%, 약 15% 내지 약 45%, 약 20% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 45%, 약 30% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 45% ;약 5% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 40%, 약 15% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 40%, 약 35% 내지 약 40%; 약 5% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 35%, 약 30% 내지 약 35%; 약 5% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 30% ; 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 25%; 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 20% ; 약 5% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 15%; 또는 약 5% 내지 약 10%의 HP 범위이다.
특정 양태에서, R3 발생(occurrences of R3)의 적어도 약 5 %, 적어도 약 10 %, 적어도 약 15 %, 적어도 약 20 %, 적어도 약 25 %, 적어도 약 30 %, 적어도 약 35 %, 적어도 약 40 %, 적어도 약 45 % 또는 적어도 약 50 %가 HP이다.
특정 양태에서, R3 발생(occurrences of R3)의 약 55 % 이하, 약 60 % 이하, 약 65 % 이하, 약 70 % 이하, 약 75 % 이하, 약 80 % 이하, 약 85 % 이하, 약 90 % 이하, 또는 약 95 % 이하가 HP이다.
특정 양태에서, R3의 발생 퍼센트는 약 20% 에서 약 90%, 약 25% 에서 약 90%, 약 30% 에서 약 90%, 약 35% 에서 약 90%, 약 40% 에서 약 90%, 약 45% 에서 약 90%, 약 50% 에서 약 90%, 약 55% 에서 약 90%, 약 60% 에서 약 90%, 약 65% 에서 약 90%, 약 70% 에서 약 90%, 약 75% 에서 약 90%, 약 80% 에서 약 90%, 약 85% 에서 약 90%, 약 20% 에서 약 85%, 약 25% 에서 약 85%, 약 30% 에서 약 85%, 약 35% 에서 약 85%, 약 40% 에서 약 85%, 약 45% 에서 약 85%, 약 50% 에서 약 85%, 약 55% 에서 약 85%, 약 60% 에서 약 85%, 약 65% 에서 약 85%, 약 70% 에서 약 85%, 약 75% 에서 약 85%, 약 80% 에서 약 85%, 약 20% 에서 약 80%, 약 25% 에서 약 80%, 약 30% 에서 약 80%, 약 35% 에서 약 80%, 약 40% 에서 약 80%, 약 45% 에서 약 80%, 약 50% 에서 약 80%, 약 55% 에서 약 80%, 약 60% 에서 약 80%, 약 65% 에서 약 80%, 약 70% 에서 약 80%, 약 75% 에서 약 80%, 약 20% 에서 약 75%, 약 25% 에서 약 75%, 약 30% 에서 약 75%, 약 35% 에서 약 75%, 약 40% 에서 약 75%, 약 45% 에서 약 75%, 약 50% 에서 약 75%, 약 55% 에서 약 75%, 약 60% 에서 약 75%, 약 65% 에서 약 75%, 약 70% 에서 약 75%, 약 20% 에서 약 70%, 약 25% 에서 약 70%, 약 30% 에서 약 70%, 약 35% 에서 약 70%, 약 40% 에서 약 70%, 약 45% 에서 약 70%, 약 50% 에서 약 70%, 약 55% 에서 약 70%, 약 60% 에서 약 70%, 약 65% 에서 약 70%, 약 20% 에서 약 65%, 약 25% 에서 약 65%, 약 30% 에서 약 65%, 약 35% 에서 약 65%, 약 40% 에서 약 65%, 약 45% 에서 약 65%, 약 50% 에서 약 65%, 약 55% 에서 약 65%, 약 60% 에서 약 65%, 약 20% 에서 약 60%, 약 25% 에서 약 60%, 약 30% 에서 약 60%, 약 35% 에서 약 60%, 약 40% 에서 약 60%, 약 45% 에서 약 60%, 약 50% 에서 약 60%, 약 55% 에서 약 60%, 약 20% 에서 약 55%, 약 25% 에서 약 55%, 약 30% 에서 약 55%, 약 35% 에서 약 55%, 약 40% 에서 약 55%, 약 45% 에서 약 55%, 약 50% 에서 약 55%, 약 20% 에서 약 50%, 약 25% 에서 약 50%, 약 30% 에서 약 50%, 약 35% 에서 약 50%, 약 40% 에서 약 50%, 약 45% 에서 약 50%, 약 20% 에서 약 45%, 약 25% 에서 약 45%, 약 30% 에서 약 45%, 약 35% 에서 약 45%, 약 40% 에서 약 45%, 약 5% 에서 약 40%, 약 10% 에서 약 40%, 약 15% 에서 약 40%, 약 20% 에서 약 40%, 약 25% 에서 약 40%, 약 30% 에서 약 40%, 약 35% 에서 약 40%, 약 20% 에서 약 35%, 약 25% 에서 약 35%, 약 30% 에서 약 35%, 약 20% 에서 약 30%, 약 25% 에서 약 30%, 또는 약 20% 에서 약 25% 범위의 HP이다.
특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 적어도 약 70 %, 적어도 약 75 %, 적어도 약 80 %, 적어도 약 85 %, 적어도 약 90 % 또는 적어도 약 95 % 는 총체적으로 (collectively) 베타-사이클로덱스트린 당 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 또는 약 6 내지 약 7 의 HP의 평균 발생 횟수를 갖는다.
일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 퍼센트는 총체적으로 (collectively) 약 50% 에서 약 99%, 약 55% 에서 약 99%, 약 60% 에서 약 99%, 약 65% 에서 약 99%, 약 70% 에서 약 99%, 약 75% 에서 약 99%, 약 80% 에서 약 99%, 약 85% 에서 약 99%, 약 90% 에서 약 99%, 약 95% 에서 약 99%, 약 50% 에서 약 97%, 약 55% 에서 약 97%, 약 60% 에서 약 97%, 약 65% 에서 약 97%, 약 70% 에서 약 97%, 약 75% 에서 약 97%, 약 80% 에서 약 97%, 약 85% 에서 약 97%, 약 90% 에서 약 97%, 약 95% 에서 약 97%, 약 50% 에서 약 95%, 약 55% 에서 약 95%, 약 60% 에서 약 95%, 약 65% 에서 약 95%, 약 70% 에서 약 95%, 약 75% 에서 약 95%, 약 80% 에서 약 95%, 약 85% 에서 약 95%, 약 90% 에서 약 95%, 약 50% 에서 약 90%, 약 55% 에서 약 90%, 약 60% 에서 약 90%, 약 65% 에서 약 90%, 약 70% 에서 약 90%, 약 75% 에서 약 90%, 약 80% 에서 약 90%, 약 85% 에서 약 90%, 약 50% 에서 약 85%, 약 55% 에서 약 85%, 약 60% 에서 약 85%, 약 65% 에서 약 85%, 약 70% 에서 약 85%, 약 75% 에서 약 85%, 약 80% 에서 약 85%, 약 50% 에서 약 80%, 약 55% 에서 약 80%, 약 60% 에서 약 80%, 약 65% 에서 약 80%, 약 70% 에서 약 80%, 약 75% 에서 약 80%, 약 50% 에서 약 75%, 약 55% 에서 약 75%, 약 60% 에서 약 75%, 약 65% 에서 약 75%, 약 70% 에서 약 75%, 약 50% 에서 약 70%, 약 55% 에서 약 70%, 약 60% 에서 약 70%, 약 65% 에서 약 70%, 약 50% 에서 약 65%, 약 55% 에서 약 65%, 약 60% 에서 약 65%, 약 50% 에서 약 60%, 약 55% 에서 약 60%, 또는 약 50% 에서 약 55% 범위의, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 또는 약 6 내지 약 7의 베타-사이클로덱스트린 당 HP의 평균 발생 횟수를 갖는다.
본원에 사용되는 "치환도 (degree of substitution)" 또는 "DS"는 베타-사이클로덱스트린 분자에서 직접 또는 간접적으로 치환된 하이드록시프로필 기의 총 수를 의미한다. 예를 들어, 각각 하나의 하이드록시프로필 기로 치환된, 포도당 단위를 포함하는 베타-사이클로덱스트린 분자는 DS = 7을 갖는다. 또 다른 예에서, 7 개의 포도당 단위 중 하나만 하이드록시프로필 기로 치환된 베타-사이클로덱스트린 분자는, 해당 하이드록시프로필 기 그 자체가 또 다른 하이드록시프로필 기(예를 들어, 두 개의 하이드록시프로필 기를 포함하는 단일 HP의 발생 (occurrence)을 갖는 베타-사이클로덱스트린)로 치환되고, DS = 2를 갖는다.
본원에 사용되는, "평균 치환도", "평균 DS" 또는 "DSa"로도 알려진 "베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 기의 평균 수 (average number of hydroxypropyl groups per beta-cyclodextrin)"는 베타-사이클로덱스트린 분자의 수로 나눈 베타-사이클로덱스트린 집단에서 하이드록시프로필 기의 총 수를 나타ㄴ낸다. 예시적인 예에서, 각각 하나의 하이드록시프로필기로 치환된 포도당 단위를 포함하는 베타-사이클로덱스트린과 각각 2 개의 하이드록시프로필기로 치환된 포도당 단위를 포함하는 베타-사이클로덱스트린의 동량 혼합물은 DSa = 10.5 (DS = 7 및 DS = 14 인 동량의 베타-사이클로덱스트린의 평균)를 갖는다. 또 다른 예시적인 예에서, 7 개의 포도당 단위 중 하나만 하이드록시프로필 기 로 치환된 33.3 %의 베타-사이클로덱스트린 (DS = 1) 및 각각 하나의 하나의 하이드록시프로필기로 치환된 포도당 단위를 포함하는 66.7 %의 베타-사이클로덱스트린 (DS = 7)의 혼합물은 DSa = 5.0을 갖는다. DSa는 몰 치환 (molar substitution)에 7을 곱하여 결정될 수 있다. 본원에서 사용되는, DSa는 USP 하이드록시프로필 베타덱스 모노그래프에 정의 된 용어인 "치환도 (degree of substitution)"와 동의어로 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 비치환 된 베타-사이클로덱스트린 분자 및 하이드록시프로필기에 의해 하나 이상의 하이드록실 위치에서 치환된 베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하며, 여기서 상기 혼합물은 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 또는 약 6 내지 약 7의 베타-사이클로덱스트린 분자 당 평균 하이드록시프로필 기의 평균 수 (DSa)를 갖는다.
비치환 된 베타-사이클로덱스트린 분자 및 하나 이상의 하이드록실 위치에서 하이드록시프로필 기에 의해 치환된 베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하는 본 발명의 하이드록시프로필-베타-사이클로 덱스트린 조성물 내의 치환도 분포는 다양할 수 있다. 예를 들어, 각각 하나의 하이드록시프로필 기로 치환된 포도당 단위를 포함하는 베타-사이클로덱스트린과 각각 2 개의 하이드록시프로필 기로 치환된 포도당 단위를 포함하는 베타-사이클로덱스트린의 동량 혼합물은 DSa = 10.5 (DS = 7 및 DS = 14 인 동량의 베타-사이클로덱스트린의 평균)를 갖는다. 비록 DSa = 10.5 이지만,이 예에서는 혼합물 내에 DS = 10 또는 DS = 11을 갖는 베타-사이클로덱스트린이 없다. 다른 경우에서는, 베타-사이클로덱스트린 혼합물 내의 대부분의 베타-사이클로덱스트린 종은 DSa 에 가까운 DS를 가지고 있다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%, 적어도 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 %, 또는 약 97 % 의 혼합물 내 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± Xσ 내의 DS를 가지고, 여기서 σ는 표준 편차이고 X는 1, 2 또는 3입니다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 혼합물 내 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 1σ 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 혼합물 내의 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 1σ 내의 DS를 가진다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 혼합물 내 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 2σ 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 혼합물 내의 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 2σ 내의 DS를 가진다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 혼합물 내 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 3σ 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 혼합물 내의 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 3σ 내의 DS를 가진다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 1 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 1 내의 DS를 가진다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 0.8 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 0.8 내의 DS를 가진다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 0.6 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 0.6 내의 DS를 가진다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 0.5 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 0.5 내의 DS를 가진다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 0.4 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 0.4 내의 DS를 가진다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 0.3 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 0.3 내의 DS를 가진다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 0.2 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 0.2 내의 DS를 가진다.
특정 양태에서, 적어도 약 50%의 베타-사이클로덱스트린은 DSa ± 0.1 내의 DS를 가진다. 일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 %는 DSa ± 0.1 내의 DS를 가진다.
베타-사이클로덱스트린의 혼합물에서 무수 포도당 단위 당 하이드록시프로필 기의 수는 "몰 치환 (molar substitution)" 또는 "MS"로 알려져 있으며, 하이드록시프로필 베타덱스에 관한 USP 모노그래프에 명시된 절차에 따라 결정될 수 있고 (USP NF 2015) ("USP Hydroxypropyl Betadex monograph"), 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 개시에서 용어 "평균 몰 치환 (average molar substitution)" 또는 "MSa"는 USP Hydroxypropyl Betadex monograph에서 사용되는 용어 "MS"와 동의어로 사용되며, 용어 "포도당 단위 (glucose unit)"는 그 용어가 USP Hydroxypropyl Betadex monograph에서 사용되는 것과 같이 "무수포도당 단위 (anhydroglucose unit)”의 동의어로 사용된다.
일부 양태에서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종 혼합물의 MS는 약 0.51 내지 약 0.75, 약 0.51 내지 약 0.73, 약 0.51 내지 약 0.71, 약 0.51 내지 약 0.69, 약 0.51 내지 약 0.67, 약 0.51 내지 약 0.65, 약 0.51 내지 약 0.63, 약 0.51 내지 약 0.61, 약 0.51 내지 약 0.59, 약 0.51 내지 약 0.57, 약 0.51 내지 약 0.55, 약 0.51 내지 약 0.53, 0.53 내지 약 0.75, 약 0.53 내지 약 0.73, 약 0.53 내지 약 0.71, 약 0.53 내지 약 0.69, 약 0.53 내지 약 0.67, 약 0.53 내지 약 0.65, 약 0.53 내지 약 0.63, 약 0.53 내지 약 0.61, 약 0.53 내지 약 0.59, 약 0.53 내지 약 0.57, 약 0.53 내지 약 0.55, 0.55 내지 약 0.75, 약 0.55 내지 약 0.73, 약 0.55 내지 약 0.71, 약 0.55 내지 약 0.69, 약 0.55 내지 약 0.67, 약 0.55 내지 약 0.65, 약 0.55 내지 약 0.63, 약 0.55 내지 약 0.61, 약 0.55 내지 약 0.59, 약 0.55 내지 약 0.57, 0.57 내지 약 0.75, 약 0.57 내지 약 0.73, 약 0.57 내지 약 0.71, 약 0.57 내지 약 0.69, 약 0.57 내지 약 0.67, 약 0.57 내지 약 0.65, 약 0.57 내지 약 0.63, 약 0.57 내지 약 0.61, 약 0.57 내지 약 0.59, 0.59 내지 약 0.75, 약 0.59 내지 약 0.73, 약 0.59 내지 약 0.71, 약 0.59 내지 약 0.69, 약 0.59 내지 약 0.67, 약 0.59 내지 약 0.65, 약 0.59 내지 약 0.63, 약 0.59 내지 약 0.61, 0.61 내지 약 0.75, 약 0.61 내지 약 0.73, 약 0.61 내지 약 0.71, 약 0.61 내지 약 0.69, 약 0.61 내지 약 0.67, 약 0.61 내지 약 0.65, 약 0.61 내지 약 0.63, 0.63 내지 약 0.75, 약 0.63 내지 약 0.73, 약 0.63 내지 약 0.71, 약 0.63 내지 약 0.69, 약 0.63 내지 약 0.67, 약 0.63 내지 약 0.65, 0.65 내지 약 0.75, 약 0.65 내지 약 0.73, 약 0.65 내지 약 0.71, 약 0.65 내지 약 0.69, 약 0.65 내지 약 0.67, 0.67 내지 약 0.75, 약 0.67 내지 약 0.73, 약 0.67 내지 약 0.71, 약 0.67 내지 약 0.69, 0.69 내지 약 0.75, 약 0.69 내지 약 0.73, 약 0.69 내지 약 0.71, 0.71 내지 약 0.75, 약 0.71 내지 약 0.73, 또는 약 0.73 내지 약 0.75이다. 일부 양태에서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종 혼합물의 MS는 약 0.59 내지 약 0.73이다.
특정 양태에서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종 혼합물의 MS는 약 0.40, 약 0.41, 약 0.42, 약 0.43, 약 0.44, 약 0.45, 약 0.46, 약 0.47, 약 0.48, 약 0.49, 약 0.50, 약 0.51, 약 0.52, 약 0.53, 약 0.54, 약 0.55, 약 0.56, 약 0.57 , 약 0.58, 약 0.59, 약 0.60, 약 0.61, 약 0.62, 약 0.63, 약 0.64, 약 0.65, 약 0.66, 약 0.69, 약 0.68, 약 0.69, 약 0.70, 약 0.71, 약 0.72, 약 0.73, 약 0.74, 약 0.75, 약 0.76, 약 0.77, 약 0.78, 약 0.79, 또는 약 0.80 이다. 일부 양태에서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물의 MS는 약 0.59, 약 0.60, 약 0.61, 약 0.62, 약 0.63, 약 0.64, 약 0.65, 약 0.66, 약 0.67, 약 0.68, 약 0.69, 약 0.70, 약 0.71, 약 0.72, 또는 약 0.73 이다.
하이드록시프로필 기는 단량체로서 베타-사이클로덱스트린에 결합될 수 있거나, 자체가 하나 이상의 추가 하이드록시프로필 기에 순차적으로 결합되어 하이드록시프로필 올리고머를 형성한 다음 베타-사이클로덱스트린에 결합될 수 있다. 특정 양태에서, 하이드록시프로필 기는 구조 ―[CH2CH(CH3)O]nH 의 하이드록시프로필 사슬로서 베타-사이클로덱스트린의 하이드록실 위치에서 치환되고, 여기서 n ≥ 1이고 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 약 3 내지 약 7이다. 일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 또는 약 6 내지 약 7이다. 일부 양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4 이다.
하나의 예시적인 예에서, 구조 ―CH2CH(CH3)OH 의 하이드록시프로필 사슬은 하이드록시프로필 사슬에 하나의 하이드록시프로필 기를 포함한다 (n = 1). 또 다른 예시적인 예에서 구조 ―[CH2CH(CH3)O]3HO]3H의 하이드록시프로필 사슬은 하이드록시프로필 사슬에 3 개의 하이드록시프로필 기를 포함한다 (n = 3).
특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 3.3 ± 0.3, 3.4 ± 0.3, 3.6 ± 0.3, 또는 3.8 ± 0.3이다. 특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 4.0 ± 0.3, 4.2 ± 0.3, 4.4 ± 0.3, 4.6 ± 0.3, 또는 4.8 ± 0.3이다. 특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 5.0 ± 0.3, 5.2 ± 0.3, 5.4 ± 0.3, 5.6 ± 0.3, 또는 5.8 ± 0.3이다. 특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시 프로필 사슬의 평균 수는 6.0 ± 0.3, 6.2 ± 0.3, 6.4 ± 0.3, 6.6 ± 0.3, 또는 6.7 ± 0.3이다.
특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 3.2 ± 0.2, 3.3 ± 0.2, 3.4 ± 0.2, 3.5 ± 0.2, 3.6 ± 0.2, 3.7 ± 0.2 또는 3.8 ± 0.2 이다. 특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 4.0 ± 0.2, 4.1 ± 0.2, 4.2 ± 0.2, 4.3 ± 0.2, 4.4 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 4.6 ± 0.2, 4.7 ± 0.2 또는 4.8 ± 0.2 이다. 특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 5.0 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 5.2 ± 0.2, 5.3 ± 0.2, 5.4 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 5.6 ± 0.2, 5.7 ± 0.2 또는 5.8 ± 0.2 이다. 특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 6.0 ± 0.2, 6.1 ± 0.2, 6.2 ± 0.2, 6.3 ± 0.2, 6.4 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 6.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 또는 6.8 ± 0.2 이다.
특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 3.1 ± 0.1, 3.2 ± 0.1, 3.3 ± 0.1, 3.4 ± 0.1, 3.5 ± 0.1, 3.6 ± 0.1, 3.7 ± 0.1, 3.8 ± 0.1, 또는 3.9 ± 0.1 이다. 특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 4.0 ± 0.1, 4.1 ± 0.1, 4.2 ± 0.1, 4.3 ± 0.1, 4.4 ± 0.1, 4.5 ± 0.1, 4.6 ± 0.1, 4.7 ± 0.1, 4.8 ± 0.1, 또는 4.9 ± 0.1 이다. 특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 5.0 ± 0.1, 5.1 ± 0.1, 5.2 ± 0.1, 5.3 ± 0.1, 5.4 ± 0.1, 5.5 ± 0.1, 5.6 ± 0.1, 5.7 ± 0.1, 5.8 ± 0.1 , 또는 5.9 ± 0.1 이다. 특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 6.0 ± 0.1, 6.1 ± 0.1, 6.2 ± 0.1, 6.3 ± 0.1, 6.4 ± 0.1, 6.5 ± 0.1, 6.6 ± 0.1, 6.7 ± 0.1, 6.8 ± 0.1, 또는 6.9 ± 0.1 이다.
특정 양태에서, 하이드록시프로필 사슬의 적어도 약 50 % 는 n = 1을 갖는다. 일부 양태에서, 하이드록시프로필 사슬의 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 97 % 는 n = 1을 갖는다. 일부 양태에서, 하이드록시 프로필 사슬의 적어도 70 % 는 n = 1을 갖는다. 일부 양태에서, 하이드록시 프로필 사슬의 적어도 90 %는 n = 1을 갖는다.
특정 양태에서, n = 1을 갖는 하이드록시프로필 사슬의 백분율은 약 50 % 내지 약 99 % 범위, 예컨대 약 55% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 99%, 약 65% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 99%, 약 75% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 99%, 약 85% 내지 약 99%, 약 90% 내지 약 99%, 약 95% 내지 약 99%; 예컨대 약 50% 내지 약 97%, 예컨대 약 55% 내지 약 97%, 약 60% 내지 약 97%, 약 65% 내지 약 97%, 약 70% 내지 약 97%, 약 75% 내지 약 97%, 약 80% 내지 약 97%, 약 85% 내지 약 97%, 약 90% 내지 약 97%, 약 95% 내지 약 97%; 예컨대 약 50% 내지 약 95%, 약 55% 내지 약 95%, 약 60% 내지 약 95%, 약 65% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 95%, 약 90% 내지 약 95%; 예컨대 약 50% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 65% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 85% 내지 약 90%; 예컨대 약 50% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 85%, 약 60% 내지 약 85%, 약 65% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 85%, 약 80% 내지 약 85%; 예컨대 약 50% 내지 약 80%, 약 55% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 65% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 75% 내지 약 80%; 예컨대 약약 50% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 75%, 약 70% 내지 약 75%; 예컨대 약 50% 내지 약 70%, 약 55% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 70%, 약 65% 내지 약 70%; 예컨대 약 50% 내지 약 65%, 약 55% 내지 약 65%, 약 60% 내지 약 65%; 예컨대 약 50% 내지 약 60%, 약 55% 내지 약 60%; 또는 예컨대 약 50% 내지 약 55% 이다.
특정 양태에서, 하이드록시프로필 사슬의 약 3 % 미만, 약 5 % 미만, 약 10 % 미만, 약 15 % 미만, 약 20 % 미만, 약 25 % 미만, 약 30 % 미만, 약 35 % 미만, 약 40 % 미만, 약 45 % 미만 또는 약 50 % 미만은 n = 2 를 갖는다. 일부 양태에서, 하이드록시프로필 사슬의 약 30 % 미만은 n = 2 를 갖는다. 일부 양태에서, 하이드록시프로필 사슬의 10 % 미만은 n = 2 를 갖는다.
특정 양태에서, n = 2를 갖는 하이드록시프로필 사슬의 백분율은 약 5 % 내지 약 50 % 범위, 예컨대 약 10 % 내지 약 50 %, 약 15 % 내지 약 50 %, 약 20 % 내지 약 50 %, 약 25 % 내지 약 50 %, 약 30 % 내지 약 50 %, 약 35 % 내지 약 50 %, 약 40 % 내지 약 50 %, 약 45 % 내지 약 50 %; 예컨대 약 5 % 내지 약 45 %, 약 10 % 내지 약 45 %, 약 15 % 내지 약 45 %, 약 20 % 내지 약 45 %, 약 25 % 내지 약 45 %, 약 30 % 내지 약 45 % , 약 35 % 내지 약 45 %, 약 40 % 내지 약 45 %; 예컨대 약 5 % 내지 약 40 %, 약 10 % 내지 약 40 %, 약 15 % 내지 약 40 %, 약 20 % 내지 약 40 %, 약 25 % 내지 약 40 %, 약 30 % 내지 약 40 % , 약 35 % 내지 약 40 %; 예를 들어, 약 5 % 내지 약 35 %, 약 10 % 내지 약 35 %, 약 15 % 내지 약 35 %, 약 20 % 내지 약 35 %, 약 25 % 내지 약 35 %, 약 30 % 내지 약 35 % ; 예컨대 약 5 % 내지 약 30 %, 약 10 % 내지 약 30 %, 약 15 % 내지 약 30 %, 약 20 % 내지 약 30 %, 약 25 % 내지 약 30 %; 예컨대 약 5 % 내지 약 25 %, 약 10 % 내지 약 25 %, 약 15 % 내지 약 25 %, 약 20 % 내지 약 25 %; 예컨대 약 5 % 내지 약 20 %, 약 10 % 내지 약 20 %, 약 15 % 내지 약 20 %; 예컨대 약 5 % 내지 약 15 %, 약 10 % 내지 약 15 %; 또는 약 5 % 내지 약 10 % 이다.
일부 양태에서, 하이드록시프로필 사슬의 약 3 % 미만, 약 5 % 미만, 약 10 % 미만, 약 15 % 미만, 약 20 % 미만, 약 25 % 미만, 약 30 % 미만, 약 35 % 미만, 약 40 % 미만, 약 45 % 미만 또는 약 50 % 미만은 n > 2 를 갖는다. 일부 양태에서, 하이드록시프로필 사슬의 10 % 미만은 n > 2 를 갖는다.
특정 양태에서, n > 2를 갖는 하이드록시프로필 사슬의 백분율은 약 5 % 내지 약 50 %, 약 10 % 내지 약 50 %, 약 15 % 내지 약 50 %, 약 20 % 내지 약 50 %, 약 25 % 내지 약 50 %, 약 30 % 내지 약 50 %, 약 35 % 내지 약 50 %, 약 40 % 내지 약 50 %, 약 45 % 내지 약 50 %, 약 5 % 내지 약 45 %, 약 10 % 내지 약 45 %, 약 15 % 내지 약 45 %, 약 20 % 내지 약 45 %, 약 25 % 내지 약 45 %, 약 30 % 내지 약 45 %, 약 35 % 내지 약 45 %, 약 40 % 내지 약 45 %, 약 5 % 내지 약 40 %, 약 10 % 내지 약 40 %, 약 15 % 내지 약 40 %, 약 20 % 내지 약 40 %, 약 25 % 내지 약 40 %, 약 30 % 내지 약 40 %, 약 35 % 내지 약 40 %, 약 5 % 내지 약 35 %, 약 10 % 내지 약 35 %, 약 15 % 내지 약 35 %, 약 20 % 내지 약 35 %, 약 25 % 내지 약 35 %, 약 30 % 내지 약 35 %, 약 5 % 내지 약 30 %, 약 10 % 내지 약 30 %, 약 15 % 내지 약 30 %, 약 20 % 내지 약 30 %, 약 25 % 내지 약 30 %, 약 5 % 내지 약 25 %, 약 10 % 내지 약 25 %, 약 15 % 내지 약 25 %, 약 20 % 내지 약 25 %, 약 5 % 내지 약 20 %, 약 10 % 내지 약 20 %, 약 15 % 내지 약 20 %, 약 5 % 내지 약 15 %, 약 10 % 내지 약 15 %, 또는 약 5 % 내지 약 10 % 범위이다.
특정 양태에서, 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수는 약 4 내지 약 6이다. 일부 양태에서, 베타-사이클로덱스트린의 적어도 약 60 %는 총체적으로 약 4 내지 약 6의 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수를 갖는다. 일부 양태에서, 적어도 약 65 %, 적어도 약 70 %, 적어도 약 75 %, 적어도 약 80 %, 적어도 약 85 %, 적어도 약 90 %, 적어도 약 95 %, 또는 적어도 약 97 %는 총체적으로 약 4 내지 약 6의 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수를 갖는다. 일부 양태에서, 약 4 내지 약 6의 베타-사이클로덱스트린 당 하이드록시프로필 사슬의 평균 수를 총괄적으로 갖는 베타-사이클로덱스트린의 백분율은 약 60 % 내지 약 97 %, 약 65 % 내지 약 97 %, 약 70 % 내지 약 97 %, 약 75 % 내지 약 97 %, 약 80 % 내지 약 97 %, 약 85 % 내지 약 97 %, 약 90 % 내지 약 97 %, 약 60 % 내지 약 95 %, 약 65 % 내지 약 95 %, 약 70 % 내지 약 95 %, 약 75 % 내지 약 95 %, 약 80 % 내지 약 95 %, 약 85 % 내지 약 95 %, 약 90 % 내지 약 95 %, 약 60 % 내지 약 90 %, 약 65 % 내지 약 90 %, 약 70 % 내지 약 90 %, 약 75 % 내지 약 90 %, 약 80 % 내지 약 90 %, 약 85 % 내지 약 90 %, 약 60 % 내지 약 85 %, 약 65 % 내지 약 85 %, 약 70 % 내지 약 85 %, 약 75 % 내지 약 85 %, 약 80 % 내지 약 85 %, 약 60 % 내지 약 80 %, 약 65 % 내지 약 80 %, 약 70 % 내지 약 80 %, 약 75 % 내지 약 80 %, 약 60 % 내지 약 75 %, 약 65 % 내지 약 75 %, 약 70 % 내지 약 75 %, 약 60 % 내지 약 70 %, 약 65 % 내지 약 70 %, 또는 약 60 % 내지 약 65 % 범위이다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 약 0.05 % w/w 미만, 약 0.06 % w/w 미만, 약 0.07 % w/w 미만, 약 0.08 % w/w 미만, 약 0.09 % w/w 미만, 약 0.1 % w/w 미만, 약 0.2 % w/w 미만, 약 0.3 % w/w 미만, 약 0.4 % w/w 미만, 약 0.5 % w/w 미만, 약 0.6 % w/w 미만, 약 0.7 % w/w 미만, 약 0.8 % w/w 미만, 약 0.9 % w/w 미만, 약 1.0 % w/w 미만, 약 1.1 % w/w 미만, 약 1.2 % w/w 미만 / w, 약 1.3 % w/w 미만, 약 1.4 % w/w 미만, 약 1.5 % w/w 미만, 약 1.6 % w/w 미만, 약 1.7 % w/w 미만, 약 1.8 % w / w, 약 1.9 % w/w 미만, 또는 약 2 % w/w 미만의 비치환된 베타-사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 양태에서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 약 0.15 % w/w 미만의 비치환된 베타-사이클로덱스트린을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물 중 비치환된 베타-사이클로덱스트린의 양은 약 0.05 % w/w 내지 약 2 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 0.05 % w/w w 내지 약 1.2 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 1.1 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 0.8 % w/w , 약 0.05 % w/w 내지 약 0.6 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 0.5 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 0.4 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 0.3 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 0.2 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 0.1 % w/w, 약 0.05 % w/w 내지 약 0.07 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 1.2 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 1.1 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 0.8 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 0.6 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 0.5 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 0.4 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 0.3 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 0.2 % w/w, 약 0.07 % w/w 내지 약 0.1 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 1.2 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 1.1 % w/w , 약 0.1 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 0.8 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 0.6 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 0.5 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 0.4 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 0.3 % w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 0.2 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 1.2 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 1.1 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 0.8 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 0.6 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 0.5 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 0.4 % w/w, 약 0.2 % w/w 내지 약 0.3 % w/w, 약 0.3 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 0.3 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 0.3 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 0.3 % w/w 내지 약 1.2 % w/w, 약 0.3 % w/w 내지 약 1.1 % w/w, 약 0.3 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 약 0.3 % w/w 내지 약 0.8 % w/w , 약 0.3 % w/w 내지 약 0.6 % w/w, 약 0.3 % w/w 내지 약 0.5 % w/w, 약 0.3 % w/w 내지 약 0.4 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 1.2 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 1.1 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 0.8 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 0.6 % w/w, 약 0.4 % w/w 내지 약 0.5 % w/w, 약 0.5 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 0.5 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 0.5 % w/w 내지 약 1.3 % w/w , 약 0.5 % w/w 내지 약 1.2 % w/w, 약 0.5 % w/w 내지 약 1.1 % w/w, 약 0.5 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 약 0.5 % w/w 내지 약 0.8 % w/w, 약 0.5 % w/w 내지 약 0.6 % w/w, 약 0.6 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 0.6 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 0.6 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 0.6 % w/w 내지 약 1.2 % w/w, 약 0.6 % w/w 내지 약 1.1 % w/w, 약 0.6 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 약 0.6 % w/w 내지 약 0.8 % w/w, 약 0.8 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 0.8 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 0.8 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 0 .8 % w/w 내지 약 1.2 % w/w, 약 0.8 % w/w 내지 약 1.1 % w/w, 약 0.8 % w/w 내지 약 1.0 % w/w, 약 1.0 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 1.0 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 1.0 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 1.0 % w/w 내지 약 1.2 % w/w, 약 1.0 % w/w 내지 약 1.1 % w/w, 약 1.1 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 1.1 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 1.1 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 1.1 % w/w 내지 약 1.2 % w/w, 약 1.2 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 1.2 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 약 1.2 % w/w 내지 약 1.3 % w/w, 약 1.3 % w/w 내지 약 1.5 % w/w, 약 1.3 % w/w 내지 약 1.4 % w/w, 또는 약 1.4 % w/w 내지 약 1.5 % w/w 이다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물 중 비치환된 베타-사이클로덱스트린의 양은 약 0.05 % w/w 내지 약 2 % w/w이다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물 중 비치환된 베타-사이클로덱스트린의 양은 약 0.1 % w/w 내지 약 0.2 % w/w이다.
특정 양태에서, 본 발명의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 화학적 합성으로부터 생성된 불순물을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 불순물은 프로필렌 글리콜이다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시 로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 약 2.0 % 미만, 약 2.1 % w/w 미만, 약 2.2 % w/w 미만, 약 2.3 % w/w 미만, 약 2.4 % w/w 미만, 약 2.5 % w/w 미만, 약 2.6 % w/w 미만, 약 2.7 % 미만 w/w, 약 2.8 % w/w 미만, 약 2.9 % w/w 미만, 또는 약 3 % w/w 미만의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 약 2.5 % w/w 미만의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2.0 % 이하, 2.1 % w/w 이하, 2.2 % w/w 이하, 2.3 % w/w 이하, 2.4 % w/w 이하, 2.5 % w/w 이하, 2.6 % w/w 이하, 2.7 % w/w 이하, 2.8 % w/w 이하, 2.9 % w/w 이하, 또는 3 % w/w 이하의 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2.5 % w/w 이하의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물 중 프로필렌 글리콜의 양은 약 2.0 % w/w 내지 약 3.0 % w/w, 약 2.0 % w/w 내지 약 2.9 % w/w, 약 2.0 % w/w 내지 약 2.8 % w/w, 약 2.0 % w/w 내지 약 2.7 % w/w, 약 2.0 % w/w 내지 약 2.6 % w/w, 약 2.0 % w/w 내지 약 2.5 % w/w, 약 2.0 % w/w 내지 약 2.4 % w/w, 약 2.0 % w/w 내지 약 2.3 % w/w, 약 2.0 % w/w 내지 약 2.2 % w/w, 약 2.0 % w/w 내지 약 2.1 % w/w, 약 2.1 % w/w 내지 약 3.0 % w/w, 약 2.1 % w/w 내지 약 2.9 % w/w, 약 2.1 % w/w 내지 약 2.8 % w/w, 약 2.1 % w/w 내지 약 2.7 % w/w, 약 2.1 % w/w 내지 약 2.6 % w/w, 약 2.1 % w/w 내지 약 2.5 % w/w, 약 2.1 % w/w 내지 약 2.4 % w/w, 약 2.1 % w/w 내지 약 2.3 % w/w, 약 2.1 % w/w 내지 약 2.2 % w/w, 약 2.2 % w/w 내지 약 3.0 % w/w, 약 2.2 % w/w 내지 약 2.9 % w/w, 약 2.2 % w/w 내지 약 2.8 % w/w, 약 2.2 % w/w 약 2.6 % w/w, 약 2.2 % w/w 내지 약 2.5 % w/w, 약 2.2 % w/w 내지 약 2.4 % w/w, 약 2.2 % w/w 내지 약 2.3 % w/w, 약 2.3 % w/w 내지 약 3.0 % w/w, 약 2.3 % w/w 내지 약 2.9 % w/w, 약 2.3 % w/w 내지 약 2.8 % w/w, 약 2.3 % w/w 내지 약 2.7 % w/w, 약 2.3 % w/w 약 2.6 % w/w, 약 2.3 % w/w 내지 약 2.5 % w/w, 약 2.3 % w/w 내지 약 2.4 % w/w, 약 2.4 % w/w 내지 약 3.0 % w/w, 약 2.4 % w/w 내지 약 2.9 % w/w, 약 2.4 % w/w 내지 약 2.8 % w/w, 약 2.4 % w/w 내지 약 2.7 % w/w, 약 2.4 % w/w 내지 약 2.6 % w/w, 약 2.4 % w/w 내지 약 2.5 % w/w, 약 2.5 % w/w 내지 약 3.0 % w/w, 약 2.5 % w/w 내지 약 2.9 % w/w, 약 2.5 % w/w 내지 약 2.8 % w/w, 약 2.5 % w/w 내지 약 2.7 % w/w, 약 2.5 % w/w 내지 약 2.6 % w/w, 약 2.6 % w/w 내지 약 3.0 % w/w, 약 2.6 % w/w 내지 약 2.9 % w/w, 약 2.6 % w/w 내지 약 2.8 % w/w, 약 2.6 % w/w 내지 약 2.7 % w/w, 약 2.7 % w/w 내지 약 3.0 % w/w, 약 2.7 % w/w 내지 약 2.9 % w/w, 약 2.7 % w/w 내지 약 2.8 % w/w, 약 2.8 % w/w 내지 약 3.0 % w/w, 약 2.8 % w/w 내지 약 2.9 % w/w, 또는 약 2.9 % w/w 내지 약 3.0 % w/w 이다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물 중 프로필렌 글리콜의 양은 약 2.0 % w/w 내지 약 3.0 % w/w이다.
특정 양태에서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하고, 여기서 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종 각각은 베타-사이클로덱스트린 고리의 상이한 정도의 하이드록시프로필화를 갖는다. 여기서 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 0.15 % w/w 이하의 비치환 된 베타-사이클로덱스트린을 포함한다.
특정 양태에서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하고, 상기 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종 각각은 베타-사이클로덱스트린 고리의 상이한 정도의 하이드록시프로필화를 가지며, 상기 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물은 약 0.59 내지 약 0.73의 몰 치환 값을 가지고, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2.5 % w/w 이하의 프로필렌 글리콜 및 0.15 % w/w 이하의 비치환된 베타-사이클로덱스트린을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 5 % (w/v), 10 % (w/v), 15 % (w/v), 20 % (w/v), 25 % (w/v), 30 % (w/v), 35 % (w/v) 또는 40 % (w/v) 용액을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 25 % (w/v) 용액을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 25 % (w/v) 용액은 하나 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 25 % (w/v) 수용액이다.
특정 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 CTD Holdings, Inc.로부터 입수 가능한 Trappsol® CycloTM 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 포함한다.
하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린으로 알츠하이머 질환 치료
콜레스테롤이 알츠하이머 질환에 미치는 영향
알츠하이머 질환 (AD) 신경 병리학은 1) 아밀로이드-베타 (Aβ) 함유 플라크 및 2) 신경 섬유 및 과인산화된 타우 단백질로 구성된 신경 섬유 엉킴 (neurofibrillary tangle)을 특징으로 할 수 있다. AD에서 Aβ 플라크와 타우 엉킴의 정확한 역할은 알려져 있지 않지만, 신경 세포 간의 소통을 차단하고 세포가 생존하기 위해 필요한 중요한 과정을 방해하는데 중요한 역할을 한다고 여겨진다. 더욱이 연구에 따르면 Aβ는 신경 독성이며 AD와 관련된 기억 상실을 유발하는 것으로 보인다는 증거가 있다.
콜레스테롤은 세포 구조, 기능 및 신호 전달에 필수적인 것으로 간주된다. 체내 모든 콜레스테롤의 약 23 %가 뇌에 있으며, 이 중 뉴런과 성상 세포가 가장 많은 양을 포함한다. 콜레스테롤은 균일하게 분포되지 않는다: 각 특정 막 내에서 그리고 동일한 세포의 다른 막에 걸쳐 차이 (variations)가 존재하기 때문이다. 각 막 내에서 콜레스테롤은 '리피드 래프트(lipid rafts)'라고 하는 나노/마이크로 도메인에 집중되어 있다. 뉴런에서 이러한 래프트는 매우 역동적이며, 이는 이들의 높은 신진 대사 요구와 일생 동안 가소성 및 리모델링에 대한 요구 사항의 결과로 생각된다. 래프트는 또한 신경 시냅스에서 발견되어 시냅스 전- 후- 기능에 기여한다. 단일 뉴런 내에서 콜레스테롤의 상대적 분포는 세포 내 막에 따라 달라진다. 콜레스테롤의 대부분 (> 90 %)은 원형질막 내에 있다. 원형질막을 통과하면 대부분의 콜레스테롤은 엔도좀/리소좀으로 이동한 다음 처리를 위해 특정 세포 기관으로 이동하며, 여기서 다른 세포 기관 막 (예: 미토콘드리아, 리소좀, 소포체)에 통합되거나 에스테르화되어 세포질 지잘 방울 (cytosolic lipid droplet)형태로 저장 될 수 있다.
AD를 앓고 있는 대상체들은 종종 콜레스테롤 불균형을 겪고 있으며 기존 연구는 이러한 불균형이 Aβ 및 타우 축적의 원인일 수 있음을 시사한다. 더욱이 뉴런은 높은 대사 요구로 인해 산화 스트레스 수준이 증가할 수 있다. 산화 스트레스는 비정상적인 콜레스테롤 축적 및 처리와 관련이 있다. 연구에 따르면 젊거나 어린 뉴런은 성숙한 뉴런보다 막 콜레스테롤 수치가 낮다. 또한 AD 환자에 대한 사체 연구에 따르면 세포 콜레스테롤 수치는 취약한 뇌 영역 내의 세포막에서 현저하게 증가하지만 취약하지 않은 뇌 영역은 그렇지 않다. 이 막의 콜레스테롤 양은 경미한 장애가 있는 환자보다 더 심각한 인지 증상을 가진 환자에서 더 많은 것으로 밝혀졌다.
뇌의 세포는 혈액-뇌 장벽 (blood-brain barrier)이 콜레스테롤이 풍부한 지단백질 (cholesterol rich lipoprotein)의 유입을 막기 때문에 혈중 콜레스테롤 공급을 크게 차단한다. 따라서 대부분의 CNS 콜레스테롤은 국소적으로 만들어진다. 다른 한편으로, 뉴런 특이적 효소인 Cytochrome 46A1을 통해 뇌에서 콜레스테롤이 지속적으로 유출된다. 이 효소는 콜레스테롤을 혈액-뇌 장벽을 통과하는 24S-하이드록시콜레스테롤 (24S-hydroxycholesterol, 24-OHC)로 수산화하여 순환에 들어간다. 변경된 CYP46A1 발현은 여러 신경 퇴행성 질환 및 인지 변화와 관련이 있다. 두 번째 유출 메커니즘은 HDL로, 이는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 콜레스테롤을 뇌에서 혈장으로 이동시킨 다음 간으로 이동시켜 궁극적으로 제거할 수 있다. 낮은 및/또는 기능장애가 있는 HDL 입자는 AD 발병에 대한 알려진 위험 요소이다. 마지막으로 LDL의 한 형태이며 뇌 콜레스테롤 대사와 수송을 조절하는 apolipoprotein E (APOE) 이소폼 유형 ε4는 알츠하이머 병 발병에 가장 강력하게 확인된 유전적 위험인자 일 수 있다.
Aβ의 생성과 제거는 모두 콜레스테롤에 의해 조절되기 때문에 Aβ와 콜레스테롤 사이에는 확립된 연관성이 있다. 특히 원형질막과 같은 도메인에서 콜레스테롤 함량이 증가하면 세포 배양과 대부분의 AD 동물 모델에서 나타난 것처럼 Aβ 수준이 증가 할 수 있다. 타우 독성은 또한 세포 콜레스테롤 수치에 따라 달라질 수 있다. 높은 콜레스테롤 식단은 타우 과인산화를 증가시키는 것으로 나타났다. 연구에 따르면 콜레스테롤 농도가 증가함에 따라 Aβ 의존성 칼파인 활성화 Aβ-dependent calpain activation)대한 뉴런의 감수성도 증가한다. 칼파인 활성화는 타우를 절단하고 독성 조각을 생성하는 것으로 알려져 있다. 이러한 절단된 타우 형태는 뉴런 사멸, 시냅스 손실 및/또는 행동 결손 (deficit)를 유도할 수 있다. 노화된 뉴런보다 콜레스테롤이 현저하게 적은 젊은 뉴런은 인산화된 타우 (p-tau)도 적게 포함한다.
하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린으로 AD 치료
HPβCD는 콜레스테롤과 복합체를 형성하는 것으로 알려져 있으며 세포 배양 시스템에서 세포 콜레스테롤 함량을 조절하기 위해 일상적으로 사용되어 왔다. 일부 양태에서, 세포 콜레스테롤 함량은 사이클로덱스트린 : 콜레스테롤 몰 비를 변경함으로써 조작될 수 있다. 일부 양태에서, 사이클로덱스트린 : 콜레스테롤 몰 비의 변형은 콜레스테롤 고갈을 초래한다. 일부 양태에서, 사이클로덱스트린 : 콜레스테롤 몰비의 변형은 콜레스테롤 농축을 초래한다. 높은 세포 농도 (10-100mM)에서 HPβCD는 콜레스테롤 흡수원 (cholesterol sink) 역할을 할 수 있으며 콜레스테롤을 추출하고 포획하는 데 사용할 수 있다. 그러나 저농도 (< 1-3mM) 에서는 HPβCD가 콜레스테롤 셔틀 역할을 하여 막 사이에 콜레스테롤을 운반할 수도 있다.
일 관점에서, 본원에 개시된 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 대상체에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 상기 대상체는 인간이다.
또 다른 관점에서, 유효량의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 환자는 다른 요법의 이전 투여 (previous administration of another therapy) 후 알츠하이머 질환이 진행된 것이다. 일부 양태에서, 상기 다른 요법의 이전 투여는 알츠하이머 질환에 대한 요법이다. 일부 양태에서, 상기 알츠하이머 질환에 대한 용법은 ABBV-8E12 (항-타우 (tau) 항체), AC-1204 (포도당 자극제), ACI-24 (항-A베타 백신), ACI-35 (항-p타우 (tau) 백신), aducanumab (BIIB037) (아밀로이드 베타 mAb), AGB101 (levetiracetam 저용량), ALZ-801 (아밀로이드 베타-단백질 저해제), ALZT-OP1 (아밀로이드 베타-단백질 저해제/ 염증 매개자 저해제), AMG520/CNP520 (BACE1 단백질 저해제), ANAVEX?? 2-73 (M1 muscarinic 수용체 작용제/세포내 시그마 1 수용체 작용제), AstroStem (중간엽 줄기세포치료, AUS-131 (비호르몬성 에스트로겐 수용체 작용제), AVN-101 (세로토닌 6 수용체 길항제), AVN-322 (세로토닌 6 수용체 길항제), AVP-786 (덱스트로메토르판(dextromethorphan) 유사체/초-저용량 퀴니딘(quinidine)), AXS-05 (bupropion/dextromethorphan), azeliragon (TTP488) (RAGE 길항제), BAN2401 (항-아밀로이드 베타 mAb), Bexarotene (RXR-선별적 레티노이드 유사체), BI 409306 (PDE9A 저해제), BIIB076 (항-타우 (tau) 항체), BIIB092 (항-extracellular 타우 (tau) 항체), BNC375 (양성 알로스테릭 조절자), BPN14770 (타입 4 환식 뉴클레오타이드 포스포다이에스테라제 저해제), bryostatin 1 (단백질 키나아제 C 자극제), CAD106 (amilomotide) (VLP 면역치료 백신), Corplex Donepezil (도네페질 (donepezil) 경피 패치, Corplex Memantine (메만틴 (memantine) 경피 패치, CPC-201 (도네페질/솔리페나신 (donepezil/solifenacin) 병용), CPC-212 (차세대 acetylcholinesterase 저해제), CPC-250 (차세대 아세틸콜린-스테라제 저해제), Crenezumab (항-아밀로이드 베타 항체), CSP-1103 (아밀로이드 베타-단백질 저해제), CSTC1 (BAC), CT1812 (아밀로이드 베타 올리고머 수용체 길항제), E2027 (PDE9 저해제), E2609 (BACE1 단백질 저해제), EVT302 (MAO-B 저해제), gantenerumab (아밀로이드 베타-단백질 저해제), GC021109 (퓨리노셉터 (purinoceptor) P2Y6 작용제), HSRx-888 (도네페질 (donepezil) /식품-기반 화합물), 면역 글로불린/알부민 (immune globulin/albumin), INP-102 intranasal, intepirdine (RVT-101) (세로토닌 6 수용체 길항제), IONIS-MAPTRx (타우 (tau)-표적 단백질), JNJ-54861911 (BACE 저해제), JOT106 (트랜스-레스베라트롤 경구 캡슐), KPAX002-2 (메틸페니데이트의 독점 버전 (proprietary version of methylphenidate)), lanabecestat (BACE 저해제), LM11A-31 (p75 뉴트로핀 (neutrophin) 수용체), LMTX (타우 (tau) 단백질 응집 저해제/ TDP-43 응집 저해제), LY3002813 (N3pG-아밀로이드 베타 항체), LY3202626 (BACE 저해제), LY3303560 (타우 (tau) 항체), M1 작용제 (선별적 M1 수용체 작용제), MEDI1814 (항-아밀로이드 베타 42 mAb), 중간엽 줄기세포치료, MP-101 (mGluR2/mGluR3 작용제), MSDC-0160 (mTOT 조절자), NBXT-001+NobilisTM 흡입 장치(NMDA 수용체 길항제), neflamapimod (VX-745) (p38 마이토젠-활성화된 단백질 키나아제 저해제), NGP 555 (감마 세크레타제 복합체 조절자), nilvadipine 용해성 아밀로이드 환원/청징(clearing) 제), NPT088 (GAIM Ig 융합 표적 아밀로이드-ß, 타우 (tau), a-synuclein), Nuplazid® pimavanserin, PF-05251749 (카제인 키나아제 1 델타/엡실론), PF-06648671 (감마 세크레타제 복합체 조절자), PF-06751979 (효소 저해제), pioglitazone (저용량) (PPARγ작용제), piromelatine (melatonin 작용제), Posiphen® R-phenserine, Rexulti® brexpiprazole, RG6100 (타우 (tau) 단백질 저해제), RVT-103+RVT-104 (QAAM+ 콜린스테라아제 (cholinesterase) 저해제), SAR228810 (항-프로토피브릴라(protofibrillar) AB mAb), 선별적 BACE 1 저해제, solanezumab (아밀로이드 베타 단백질 저해제), SUVN-502 (세로토닌 6 수용체 길항제), SUVN-D4010 (세로토닌 4 수용체 작용제), SUVN-G3031 (히스타민 H3 수용체 길항제), T-817MA (아밀로이드 베타-단백질 저해제), T3D-959 (PPAR-델타/감마 작용제), TAK-071 (무스카린 (muscarinic) M1 수용체 조절자), TPI 287 (차세대 탁산 (taxane)), UB-311 (항-아밀로이드 엔도바디 백신), UE-2343 (11ß저해제), verubecestat (MK-8931) (BACE1 단백질 저해제), 또는 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.
특정 양태에서, 인간 환자는 적어도 40세, 적어도 45세, 적어도 50세, 적어도 55세, 적어도 60세, 적어도 65세, 적어도 70세, 적어도 75세, 적어도 80세, 적어도 85세, 또는 적어도 90세이다. 일부 양태에서, 상기 인간 환자는 적어도 50세이다. 일부 양태에서, 상기 인간 환자는 적어도 60세이다. 일부 양태에서, 상기 인간 환자는 적어도 65세이다. 일부 양태에서, 상기 인간 환자는 적어도 70세이다. 일부 양태에서, 상기 인간 환자는 적어도 80세이다.
특정 양태에서, 상기 인간 환자에게 투여되는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 양은 환자의 체중에 의해 결정된다. 일부 양태에서, 환자에게 투여되는 투여량은 mg/kg 환자 체중으로 제공된다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 10 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 250 mg/kg, 약 300 mg/kg, 약 350 mg/kg, 약 400 mg/kg, 약 450 mg/kg, 약 500 mg/kg, 약 600 mg/kg, 약 700 mg/kg, 약 800 mg/kg, 약 900 mg/kg, 약 1000 mg/kg, 약 1100 mg/kg, 약 1200 mg/kg, 약 1300 mg/kg, 약 1400 mg/kg, 약 1500 mg/kg, 약 1600 mg/kg, 약 1700 mg/kg, 약 1800 mg/kg, 약 1900 mg/kg, 약 2000 mg/kg, 약 2100 mg/kg, 약 2200 mg/kg, 약 2300 mg/kg, 약 2400 mg/kg, 약 2500 mg/kg, 약 3000 mg/kg, 약 3500 mg/kg, 약 4000 mg/kg, 약 4500 mg/kg 또는 약 5000 mg /kg의 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 500 mg/kg의 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 750 mg/kg의 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 1000 mg/kg의 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 1500 mg/kg의 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 100 mg/kg 내지 약 3000 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 3000 mg/kg, 약 1000 mg/kg 내지 약 3000 mg/kg, 약 1500 mg/kg 내지 약 3000 mg/kg, 약 2000 mg/kg 내지 약 3000 mg/kg, 약 2500 mg/kg 내지 약 3000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 2500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 2000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 1500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 2500 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 2000 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 1500 mg/kg, 약 500 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 1000 mg/kg 내지 약 2500 mg/kg, 약 1000 mg/kg 내지 약 2000 mg/kg, 약 1000 mg/kg 내지 약 1500 mg/kg, 약 1500 mg/kg 내지 약 2500 mg/kg, 약 1500 mg/kg 내지 약 2000 mg/kg, 또는 약 2000 mg/kg 내지 약 2500 mg/kg 의 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 500 mg/kg 내지 약 1500 mg/kg의 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 500 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 750 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 약 100 mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 550mg, 약 600mg, 약 650mg, 약 700mg, 또는 약 750 mg의 양을 중추 신경계 (CNS)에 대한 직접 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg의 양을 CNS에 대한 직접 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 약 100 mg 내지 약 750 mg의 양을 CNS에 대한 직접 투여량으로 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 한 달에 1 회, 한 달에 2 회, 매주 또는 매일 투여된다. 일부 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 한 달에 1 회 투여된다.
특정 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 4 개월, 적어도 5 개월, 적어도 6 개월, 적어도 7 개월, 적어도 8 개월, 적어도 9 개월, 적어도 10 개월, 적어도 11 개월, 적어도 12 개월, 적어도 1 년, 적어도 2 년, 적어도 3 년, 적어도 4 년, 적어도 5 년, 적어도 6 년, 적어도 7 년, 적어도 8 년, 적어도 9 년, 적어도 10 년, 적어도 15 년, 적어도 20 년 또는 적어도 25 년의 기간 동안 한 달에 1 회 투여된다. 일부 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 적어도 12 개월의 기간 동안 월 1 회 투여된다. 일부 양태에서,상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 인간 환자의 수명이 다하는 기간까지 한 달에 1 회 투여된다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 50 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 1,000 mg/kg, 1,250 mg/kg, 1,500 mg/kg, 2,000 mg/kg, 2,500 mg/kg, 3,000 mg/kg, 3,500 mg/kg, 4,000 mg/kg, 4,500 mg/kg, 또는 5,000 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 월간 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 500 mg/kg, 750 mg/kg, 1,000 mg/kg, 1,500 mg/kg, 2,000 mg/kg, 또는 2,500 mg/kg로 구성된 군으로부터 선택된 월간 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 500 mg/kg의 월간 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 750 mg/kg의 월간 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 1000 mg/kg의 월간 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 1500 mg/kg의 월간 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 100 mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 550mg, 약 600mg, 약 650mg, 약 700mg, 또는 약 750 mg으로 구성된 군으로부터 선택된 CNS에 대한 직접적인 월간 투여량 (monthly dose amount directed to the CNS)으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 최대 허용 용량이 결정될 때까지 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 월별 증량 용량 요법으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 최대 허용 용량을 결정한 후, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 최대 허용 용량이 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년, 6 년, 7 년, 8 년, 9 년, 10 년, 15 년, 20 년 또는 25 년의 기간 동안 환자에게 월 1 회 투여된다. 일부 양태에서, 최대 허용 용량을 결정한 후, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 최대 허용 용량은 인간 환자의 수명이 다하는 기간까지 매월 1 회 환자에게 투여된다.
특정 양태에서, 상기 방법은 최대 허용 용량이 결정될 때까지 월별 증량 용량 요법으로 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하고, 이어서 최대 허용 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 최대 허용 용량이 결정될 때까지 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 1 개월 및 2 개월 (month one and month 2) 동안 500 mg/kg, 3 개월 및 4 개월 (months 3 and 4) 동안 1,000 mg/kg, 5 개월 및 6 개월 (months 5 and 6) 동안 1,500 mg/kg, 7 개월 및 8 개월 (months 7 and 8) 동안 2,000 mg/kg, 9 개월 및 10 개월 (months 9 and 10) 동안 2,500 mg/kg 투여량의 월별 증량 용량 요법으로 투여하고, 이어서 최대 허용 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 최대 허용 용량 (maximum tolerated dose)을 적어도 6 개월, 적어도 7 개월, 적어도 8 개월, 적어도 9 개월, 적어도 10 개월, 적어도 11 개월, 적어도 12 개월, 적어도 1 년, 적어도 2 년, 적어도 3 년, 적어도 4 년, 적어도 5 년, 적어도 6 년, 적어도 7 년, 적어도 8 년, 적어도 9 년, 적어도 10 년, 적어도 15 년, 적어도 20 년 또는 적어도 25 년 동안 매월 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 인간 환자의 수명이 다하는 기간까지 매달 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 최대 허용 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 적어도 12 개월 동안 매달 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 최대 허용 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 강내 (intracavitary), 피내 (intradermal), 근육 내 (intramuscular), 척수강 내 (intrathecal), 정맥 내 (intravenous), 피하 (subcutaneous), 뇌실 내 (intracerebroventricular) 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 투여 경로에 의해 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galantamine), 메만틴 (memantine), 베루베세스타트 (verubecestat), 솔라네주맙 (solanezumab), 바피네주맙 (bapineuzumab), 아두카누맙 (aducanumab), 타이데글루시브 (tideglusib), 에포틸론 D (epothilone D) 및 ABBV-8E12 또는 현재 개발중인 알츠하이머 질환의 치료를 위한 다른 치료제로 구성된 군으로부터 선택되는 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하낟.
특정 양태에서 상기 방법은 콜린에스테라아제 억제제(cholinesterase ihibitor), NMDA 수용체 길항제 (NMDA receptor antagonist), tau 단백질을 표적화하는 인간화 항체, 아밀로이드 베타 단백질을 표적화하는 인간화 항체 및 BACE 억제제 (BACE inhibitor)로 구성된 군으로부터 선택되는 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 Aricept®, Namenda®, 도네페질 (donepezil), 메만틴 (memantine), Excelon®, Namenda® XR, 갈란타민 (galantamine), Aricept® ODT, 리바스티그민 (rivastigmine), 비타민 e, Razadyne® ER, 도네페질/메만틴 (donepezil/memantine), , Razadyne®, Namzaric®, Alpha E®, Hydergine®, 에르골로이드 메실레이트 (ergoloid mesylates), Aqua-E®, Aqua® Gem-E, 에타네르셉트 (etanercept), Reminyl®, Vita-Plus E natural, Aquasol E®, Aquavite®-E 및 E-400 클리어 (E-400 clear)로 구성된 군으로부터 선택되는 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서 상기 방법은 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 제2 치료제는 ABBV-8E12 (항-타우 (tau) 항체), AC-1204 (포도당 자극제), ACI-24 (항-A베타 백신), ACI-35 (항-p타우 (tau) 백신), aducanumab (BIIB037) (아밀로이드 베타 mAb), AGB101 (levetiracetam 저용량), ALZ-801 (아밀로이드 베타-단백질 저해제), ALZT-OP1 (아밀로이드 베타-단백질 저해제/ 염증 매개자 저해제), AMG520/CNP520 (BACE1 단백질 저해제), ANAVEXTM 2-73 (M1 muscarinic 수용체 작용제/세포내 시그마 1 수용체 작용제), AstroStem (중간엽 줄기세포치료, AUS-131 (비호르몬성 에스트로겐 수용체 작용제), AVN-101 (세로토닌 6 수용체 길항제), AVN-322 (세로토닌 6 수용체 길항제), AVP-786 (덱스트로메토르판(dextromethorphan) 유사체/초-저용량 퀴니딘(quinidine)), AXS-05 (bupropion/dextromethorphan), azeliragon (TTP488) (RAGE 길항제), BAN2401 (항-아밀로이드 베타 mAb), Bexarotene (RXR-선별적 레티노이드 유사체), BI 409306 (PDE9A 저해제), BIIB076 (항-타우 (tau) 항체), BIIB092 (항-extracellular 타우 (tau) 항체), BNC375 (양성 알로스테릭 조절자), BPN14770 (타입 4 환식 뉴클레오타이드 포스포다이에스테라제 저해제), bryostatin 1 (단백질 키나아제 C 자극제), CAD106 (amilomotide) (VLP 면역치료 백신), Corplex Donepezil (도네페질 (donepezil) 경피 패치, Corplex Memantine (메만틴 (memantine) 경피 패치, CPC-201 (도네페질/솔리페나신 (donepezil/solifenacin) 병용), CPC-212 (차세대 acetylcholinesterase 저해제), CPC-250 (차세대 아세틸콜린-스테라제 저해제), Crenezumab (항-아밀로이드 베타 항체), CSP-1103 (아밀로이드 베타-단백질 저해제), CSTC1 (BAC), CT1812 (아밀로이드 베타 올리고머 수용체 길항제), E2027 (PDE9 저해제), E2609 (BACE1 단백질 저해제), EVT302 (MAO-B 저해제), gantenerumab (아밀로이드 베타-단백질 저해제), GC021109 (퓨리노셉터 (purinoceptor) P2Y6 작용제), HSRx-888 (도네페질 (donepezil) /식품-기반 화합물), 면역 글로불린/알부민 (immune globulin/albumin), INP-102 intranasal, intepirdine (RVT-101) (세로토닌 6 수용체 길항제), IONIS-MAPTRx (타우 (tau)-표적 단백질), JNJ-54861911 (BACE 저해제), JOT106 (트랜스-레스베라트롤 경구 캡슐), KPAX002-2 (메틸페니데이트의 독점 버전 (proprietary version of methylphenidate)), lanabecestat (BACE 저해제), LM11A-31 (p75 뉴트로핀 (neutrophin) 수용체), LMTX (타우 (tau) 단백질 응집 저해제/ TDP-43 응집 저해제), LY3002813 (N3pG-아밀로이드 베타 항체), LY3202626 (BACE 저해제), LY3303560 (타우 (tau) 항체), M1 작용제 (선별적 M1 수용체 작용제), MEDI1814 (항-아밀로이드 베타 42 mAb), 중간엽 줄기세포치료, MP-101 (mGluR2/mGluR3 작용제), MSDC-0160 (mTOT 조절자), NBXT-001+NobilisTM 흡입 장치(NMDA 수용체 길항제), neflamapimod (VX-745) (p38 마이토젠-활성화된 단백질 키나아제 저해제), NGP 555 (감마 세크레타제 복합체 조절자), nilvadipine 용해성 아밀로이드 환원/청징(clearing) 제), NPT088 (GAIM Ig 융합 표적 아밀로이드-ß, 타우 (tau), a-synuclein), Nuplazid® pimavanserin, PF-05251749 (카제인 키나아제 1 델타/엡실론), PF-06648671 (감마 세크레타제 복합체 조절자), PF-06751979 (효소 저해제), pioglitazone (저용량) (PPARγ작용제), piromelatine (melatonin 작용제), Posiphen® R-phenserine, Rexulti® brexpiprazole, RG6100 (타우 (tau) 단백질 저해제), RVT-103+RVT-104 (QAAM+ 콜린스테라아제 (cholinesterase) 저해제), SAR228810 (항-프로토피브릴라(protofibrillar) AB mAb), 선별적 BACE 1 저해제, solanezumab (아밀로이드 베타 단백질 저해제), SUVN-502 (세로토닌 6 수용체 길항제), SUVN-D4010 (세로토닌 4 수용체 작용제), SUVN-G3031 (히스타민 H3 수용체 길항제), T-817MA (아밀로이드 베타-단백질 저해제), T3D-959 (PPAR-델타/감마 작용제), TAK-071 (무스카린 (muscarinic) M1 수용체 조절자), TPI 287 (차세대 탁산 (taxane)), UB-311 (항-아밀로이드 엔도바디 백신), UE-2343 (11ß저해제), verubecestat (MK-8931) (BACE1 단백질 저해제), 또는 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.
특정 실시 양태에서, 상기 방법은 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 제2 치료제는 표 1에 제시된 임의의 치료제로부터 선택된다.
알츠하이머 질환의 치료를 위한 치료제
ABBV-8E12 (항-tau 항체) AC-1204 (글루코오스 자극제) ACI-24 (항-A beta 백신) ACI-35 (항-pTau 백신)
aducanumab (BIIB037) (amyloid beta mAb) AGB101 (레비티라세람 저용량) ALZ-801 (amyloid beta-단백질 저해제) ALZT-OP1 (amyloid beta-단백질 저해제/ 염증 매개 물질 저해제)
AMG520/CNP520 (BACE1 단백질 저해제) ANAVEX?? 2-73 (M1 muscarinic 수용체 아고니스트/ intracellular sigma 1 수용체 아고니스트) AstroStem (간엽줄기세포 치료제) AUS-131 (nonhormonal estrogen 수용체 아고니스트)
AVN-101 (serotonin 6 수용체 안타고니스트) AVN-322 (serotonin 6 수용체 안타고니스트) AVP-786 (dextromethorphan analogue/ultra- low dose quinidine) AXS-05 (bupropion/dextromethorphan)
azeliragon (TTP488) (RAGE 안타고니스트) BAN2401 (항-amyloid beta mAb) Bexarotene (RXR-selective retinoid analogue) BI 409306 (PDE9A 저해제)
BIIB076 (항-tau 항체) BIIB092 (항-extracellular tau 항체) BNC375 (positive allosteric 모듈레이터) BPN14770 (type 4 cyclic nucleotide phosphodiesterase 저해제)
bryostatin 1 (단백질 키나아제 C 자극제) CAD106 (amilomotide) (VLP immunotherapy 백신) Corplex Donepezil (donepezil transdermal patch Corplex Memantine (memantine transdermal patch
CPC-201 (donepezil/solifenacin combination) CPC-212 (next-generation acetylcholinesterase 저해제) CPC-250 (next-generation acetylcholine- sterase 저해제) Crenezumab (항-amyloid beta 항체)
CSP-1103 (amyloid beta-단백질 저해제) CSTC1 (BAC) CT1812 (amyloid beta oligomer 수용체 안타고니스트) E2027 (PDE9 저해제)
E2609 (BACE1 단백질 저해제) EVT302 (MAO-B 저해제) gantenerumab (amyloid beta-단백질 저해제) GC021109 (purinoceptor P2Y6 아고니스트)
HSRx-888 (donepezil/food-based compound) immune globulin/albumin INP-102 intranasal intepirdine (RVT-101) (serotonin 6 수용체 안타고니스트)
IONIS-MAPTRx (tau-targeting 단백질) JNJ-54861911 (BACE 저해제) JOT106 (oral capsule of trans-resveratrol) KPAX002-2 (proprietary version of methylphenidate)
lanabecestat (BACE 저해제) LM11A-31 (p75 neutrophin 수용체) LMTX (tau 단백질 aggregation 저해제/ TDP-43 aggregation 저해제) LY3002813 (N3pG-amyloid beta 항체)
LY3202626 (BACE 저해제) LY3303560 (tau 항체) M1 아고니스트 (selective M1 수용체 아고니스트) MEDI1814 (항-amyloid beta 42 mAb)
mesenchymal stem cell therapy MP-101 (mGluR2/mGluR3 아고니스트) MSDC-0160 (mTOT 모듈레이터) NBXT-001+Nobilis?? inhalation device (NMDA 수용체 안타고니스트)
neflamapimod (VX-745) (p38 mitogen-activated 단백질 키나아제 저해제) NGP 555 (gamma secretase complex 모듈레이터) nilvadipine soluble amyloid reducing/ clearing agent) NPT088 (GAIM Ig fusion targeting amyloid-ß, tau, a-synuclein)
Nuplazid® pimavanserin PF-05251749 (casein 키나아제 1 delta/epsilon) PF-06648671 (gamma secretase complex 모듈레이터) PF-06751979 (enzyme 저해제)
pioglitazone (low-dose) (PPARγ 아고니스트) piromelatine (melatonin 아고니스트) Posiphen® R-phenserine Rexulti® brexpiprazole
RG6100 (tau 단백질 저해제) RVT-103+RVT-104 (QAAM+cholinesterase 저해제) SAR228810 (항-protofibrillar AB mAb) selective BACE 1 저해제
solanezumab (amyloid beta 단백질 저해제) SUVN-502 (serotonin 6 수용체 안타고니스트) SUVN-D4010 (세로토닌 4 수용체 아고니스트) SUVN-G3031 (histamine H3 수용체 안타고니스트)
T-817MA (amyloid beta-단백질 저해제) T3D-959 (PPAR-delta/gamma 아고니스트) TAK-071 (muscarinic M1 수용체 모듈레이터) TPI 287 (차세대 taxane)
UB-311 (항-amyloid endobody 백신) UE-2343 (11ß-HSD1 저해제) verubecestat (MK-8931) (BACE1 단백질 저해제)
또 다른 관점에서, 본원은 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 인간 환자에게 유효량의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 이상의 하이드록시 프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하고, 여기서 2 이상의 혼합물은 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종은 약 0.59 내지 약 0.73의 몰 치환 값을 갖는다.
특정 양태에서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2.5 % w/w 이하의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 이상의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 2 이상의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 종 각각은 베타-사이클로덱스트린 고리의 상이한 정도의 하이드록시프로필화를 가지며, 여기서 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 0.15 % w/w 이하의 비치환된 베타-사이클로덱스트린을 포함한다.
또 다른 관점에서, 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 이상의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하고, 상기 2 이상의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 종 각각은 베타-사이클로덱스트린 고리의 상이한 정도의 하이드록시프로필화를 가지며, 상기 2 이상의 하이드록시 프로필 베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물은 약 0.59 내지 약 0.73의 몰 치환 값을 가지고, 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물은 2.5 % w/w 이하의 프로필렌 글리콜 및 0.15 % w/w 이하의 비치환된 베타-사이클로덱스트린을 포함한다.
추가의 관점에서, 본원은 다음 단계를 포함하는 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 인간 환자에게 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 초기 용량을 투여하는 단계; 및
(b) 최대 허용 용량이 결정될 때까지 상기 인간 환자에게 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 월별 증량 용량 요법으로 투여하는 단계.
특정 양태에서, 상기 방법은 인간 환자에게 최대 허용 용량을 후속적으로 (subsequently) 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 관점에서 본원은 다음 단계를 포함하는 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 인간 환자에게 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 500 mg/kg의 초기 용량의 비경구 투여 또는 100 mg의 초기 용량의 CNS 투여로 투여하는 단계; 및
(b) 최대 허용 용량이 결정될 때까지 상기 인간 환자에게 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 월별 증량 용량 요법으로 투여하는 단계.
추가의 관점에서, 본원은 다음 단계를 포함하는 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 인간 환자에게 500 mg/kg의 초기 용량의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하는 단계; 및
(b) 최대 허용 용량이 결정될 때까지 상기 인간 환자에게 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 월별 증량 용량 요법으로 투여하는 단계,
여기서, 상기 월별 증량 용량 용법은 인간 환자에게 초기 용량 후 1개월에 500 mg/kg 투여, 초기 용량 후 2 및 3개월에 1,000 mg/kg 투여, 초기 용량 후 4 및 5개월에 1,500 mg/kg 투여, 초기 용량 후 6 및 7개월에 2,000 mg/kg 투여, 초기 용량 후 8 및 9 개월에 2,500 mg/kg 투여하는 것을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 최대 허용 용량을 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월 또는 12 개월 동안 한 달에 한 번 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 인간 환자의 수명 기간 (life span) 동안 한 달에 한 번 하이드록시 프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 최대 허용 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
추가의 관점에서 본원은 다음 단계를 포함하는 알츠하이머 질환을 앓고 있는 대상체에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
(a) 유효량의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하는 단계; 및
(b) 유효량의 제2 치료제를 투여하는 단계.
특정 양태에서 상기 제2 치료제는 도네페질 (donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민 (galantamine), 메만틴 (memantine), 베루베세스타트 (verubecestat), 솔라네주맙 (solanezumab), 바피뉴주맙 (bapineuzumab), 아두카누맙 (aducanumab), 타이데글루시브 (tideglusib), 에포틸론 D (epothilone D) 및 ABBV-8E12로 구성된 군에서 선택된다. 특정 양태에서, 상기 제2 치료제는 콜린에스테라제 억제제 (cholinesterase inhibitor), NMDA 수용체 길항제 (NMDA receptor antagonist), 타우 단백질을 표적으로 하는 인간화 항체, 아밀로이드 베타 단백질을 표적으로 하는 인간화 항체 및 BACE 억제제로 구성된 군에서 선택된다. 일부 양태에서, 상기 제2 치료제는 Aricept®, Namenda®, 도네페질 (donepezil), 메만틴 (memantine), Excelon®, Namenda XR®, 갈란타민 (galantamine), Aricept® ODT, 리바스티그민 (rivastigmine), 비타민 e, Razadyne® ER, 도네페질/메만틴 (donepezil/memantine), , Razadyne®, Namzaric®, Alpha E®, Hydergine®, 에르골로이드 메실레이트 (ergoloid mesylates), Aqua-E®, Aqua Gem-E®, 에타네르셉트 (etanercept), Reminyl®, Vita-Plus E natural, Aquasol E®, Aquavite-E® 및 E-400 클리어 (E-400 clear)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 개시 내용은 대상체에게 유효량의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 Aβ 생성을 감소시키는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하여 Aβ 생성(production)을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 까지 감소시키는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하여 Aβ 플라크 침착 (plaque deposition)을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 까지 감소시키는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 유효량의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 Tau 축적 (accumulation)을 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% 까지 감소시키는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 하이드록시프로필 유효량의 베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하여 이를 필요로 하는 대상체에서 알츠하이머 병의 진행을 안정화시키는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 유효량의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 이를 필요로하는 대상체에서 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물의 투여 전 피험자의 인지 기능과 비교할 때 약 1 %, 약 2 %, 약 3 %, 약 4 %, 약 5 %, 약 6 %, 약 7 %, 약 8 %, 약 9 %, 약 10 %, 약 15 %, 약 20 %, 약 25 %, 약 30 %, 약 40 %, 약 45 %, 약 50 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % , 또는 약 100 %까지 인지 기능이 증가시키는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 유효량의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 이를 필요로하는 대상체에서 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물의 투여 전 피험자의 인지 기능과 비교할 때 약 1 배, 약 2 배, 약 3 배, 약 4 배, 약 5 배, 약 6 배, 약 7 배, 약 8 배, 약 9 배, 약 10 배, 약 20 배, 약 30 배, 약 40 배, 약 50 배, 약 60 배, 약 70 배, 약 80 배, 약 90 배, 약 100 배, 약 200 배, 약 300 배, 약 400 배, 약 500 배, 약 600 배 약 700 배, 약 800 배, 약 900 배, 약 1000 배, 약 10000 배, 약 100000 배, 또는 약 1000000 배까지 인지 기능이 증가한다.
약학적 조성물
일 관점에서, 본 개시 내용은 유효량의 본원에 개시된 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 대상체에서 알츠하이머 질환 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 대상체는 인간 환자이다.
일부 양태에서, 상기 약학적 조성물은 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1250 mg, 약 1500 mg, 약 1750 mg, 약 2000 mg, 약 2250 mg, 약 2500 mg, 약 2750 mg, 또는 약 3000 mg 의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 약학적 조성물은 약 25 mg 에서 약 2500 mg, 약 250 mg 에서 약 2500 mg, 약 500 mg 에서 약 2500 mg, 약 750 mg 에서 약 2500 mg, 약 1000 mg 에서 약 2500 mg, 약 1250 mg 에서 약 2500 mg, 약 1500 mg 에서 약 2500 mg, 약 1750 mg 에서 약 2500 mg, 약 2000 mg 에서 약 2500 mg, 약 2250 mg 에서 약 2500 mg, 약 25 mg 에서 약 2250 mg, 약 25 mg 에서 약 2000 mg, 약 25 mg 에서 약 1750 mg, 약 25 mg 에서 약 1500 mg, 약 25 mg 에서 약 1250 mg, 약 25 mg 에서 약 1000 mg, 약 25 mg 에서 약 750 mg, 약 25 mg 에서 약 500 mg, 약 500 mg 에서 약 2250 mg, 약 500 mg 에서 약 2000 mg, 약 500 mg 에서 약 1750 mg, 약 500 mg 에서 약 1500 mg, 약 500 mg 에서 약 1250 mg, 약 500 mg 에서 약 1000 mg, 약 500 mg 에서 약 750 mg, 약 750 mg 에서 약 2250 mg, 약 750 mg 에서 약 2000 mg, 약 750 mg 에서 약 1750 mg, 약 750 mg 에서 약 1500 mg, 약 750 mg 에서 약 1250 mg, 약 750 mg 에서 약 1000 mg, 약 1000 mg 에서 약 2250 mg, 약 1000 mg 에서 약 2000 mg, 약 1000 mg 에서 약 1750 mg, 약 1000 mg 에서 약 1500 mg, 약 1000 mg 에서 약 1250 mg, 약 1250 mg 에서 약 2250 mg, 약 1250 mg 에서 약 2000 mg, 약 1250 mg 에서 약 1750 mg, 약 1250 mg 에서 약 1500 mg, 1500 mg 에서 약 2250 mg, 1500 mg 에서 약 2000 mg, 1500 mg 에서 약 1750 mg, 약 1750 mg 에서 약 2250 mg, 약 1750 mg 에서 약 2000 mg, 또는 약 2000 mg 에서 약 2250 mg 의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 종의 5 % (w/v), 10 % (w/v), 15 % (w/v), 20 % (w/v), 25 % (w/v), 30 % (w/v), 35 % (w/v) 또는 40 % (w/v) 수용액을 포함한다. 일부 양태에서, 유효량의 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 종의 25 % (w/v) 용액을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 종의 25 % (w/v) 용액은 하나 이상의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 종의 25 % (w/v) 수용액이다.
특정 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 완충제, 보존제, 안정화제, 가용화제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 상기 약학적 조성물은 강내 (intracavitary), 피내, 근육 내, 척수강 내, 정맥 내, 피하 또는 뇌실 내 투여에 적합한 액체 투여 형태로 투여를 위해 제형화 될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물의 액체 투여 형태는 희석제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 삽입되는 희석제는 식염수이다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물의 액체 투여 형태는 완충제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 개시 내용과 함께 사용하기에 적합한 완충제는 유기산 및 무기산 및 이들의 염, 예를 들어 구연산 완충제 (예 : 구연산 일나트륨-구연산 이나트륨 혼합물, 구연산-구연산 삼나트륨 혼합물, 구연산-구연산 일나트륨 혼합물), 숙신산 완충제 (예 : 숙신산-숙신산 일나트륨 혼합물, 숙신산-수산화나트륨 혼합물, 숙신산-숙신산 이나트륨 혼합물), 타르타르산 완충제 (예 : 타르타르산-타르타르산 나트륨 혼합물, 타르타르산-타르타르산 칼륨 혼합물, 타르타르산-수산화나트륨 혼합물), 푸마르산 완충제 (예 : 푸마르산-푸마르산 일나트륨 혼합물, 푸마르산-푸마르산 이나트륨 혼합물, 푸마르산 일나트륨-푸마르산 이나트륨 혼합물), 글루콘산 완충제 (예 : 글루콘산-글루콘산 나트륨 혼합물, 글루콘산-수산화 나트륨 혼합물, 글루콘산-글루콘산 칼륨 혼합물), 옥살산 완충제 (예 : 옥살산-옥살산 나트륨 혼합물, 옥살산-수산화 나트륨 혼합물, 옥살산-옥살산 칼륨 혼합물 등), 젖산 완충제 (예 : 젖산-젖산 나트륨 혼합물, 젖산-수산화 나트륨 혼합물, 젖산-젖산 칼륨 혼합물 등) 및 아세테이트 완충제 (예를 들어, 아세트산-아세트산 나트륨 혼합물, 아세트산-수산화 나트륨 혼합물 등)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 인산염 완충액, 히스티딘 완충액 및 트리스와 같은 트리메틸아민 염이 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물의 액체 투여 형태는 보존제 (preservatives)를 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 개시 내용과 함께 사용하기에 적합한 보존제는 페놀, 벤질 알코올, 메타-크레졸, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 옥타데실디메틸벤질 염화 암모늄 (octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride), 할로겐화 벤잘코늄 (benzalconium halides) (예 : 염화물, 브로마이드 및 요오드화물), 헥사메토늄 염화물 (hexamethonium chloride) 및 알킬 파라벤 (alkyl parabens) (예 : 메틸 또는 프로필 파라벤 (methyl or propyl paraben), 카테콜 ( catechol), 레조르시놀 (resorcinol), 시클로 헥산올 (cyclohexanol) 및 3- 펜탄올 (3-pentanol))을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 액체 투여 형태는 안정화제 (stabilizer)를 추가로 포함한다. 예를 들어, 적합한 안정화제는 다가 당 알코올 (polyhydric sugar alcohols), 3가 이상의 당 알코올 (trihydric or higher sugar alcohols), 아미노산 (amino acids), 유기 당 또는 당 알코올 (organic sugars or sugar alcohols), 폴리비닐피롤리돈 단당류 (polyvinylpyrrolidone monosaccharides), 트리사카라이드 (trisaccacharides), 다당류 (polysaccharides), 단백질 (proteins), 황 함유 환원제 (sulfur containing reducing agents), 아미노산 중합체 (amino acid polymers) 및 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물의 액체 투여 형태는 가용화제 (solubilizing agent)를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 가용화제는 이온 성 계면 활성제이다. 비이온성 계면 활성제의 예는 폴리소르베이트, 폴리옥사머, 플루로닉 폴리올 (pluronic polyols) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르 (polyoxyethylene sorbitan monoethers)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본원에 개시된 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물의 약학적 조성물은 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 당업계에서 전형적으로 사용되는 임의의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제 (예를 들어, 완충제, 안정화제, 방부제, 등장화제, 비이온성 세제, 항산화제 및 기타 첨가제)와 혼합함으로써 동결 건조된 제제 또는 수용액으로서 저장을 위해 제조될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 제2 치료제는 알츠하이머 질환을 치료하도록 지시된다. 일부 양태에서, 제2 치료제는 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galantamine), 메만틴 (memantine), 베루베세스타트 (verubecestat), 솔라네주맙 (solanezumab), 바피네주맙 (bapineuzumab), 아두카누맙 (aducanumab), 타이데글루시브 (tideglusib), 에포틸론 D (epothilone D) 및 ABBV-8E12로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제2 치료제는 콜린 에스테라제 억제제 (cholinesterase inhibitor), NMDA 수용체 길항제 (NMDA receptor antagonist), tau 단백질을 표적화하는 인간화 항체 (humanized antibody which targets tau protein), 아밀로이드 베타 단백질을 표적화하는 인간화 항체 (humanized antibody which targets amyloid beta protein) 및 BACE 억제제 (BACE inhibitor)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 제2 치료제는 Aricept®, Namenda®, 도네페질 (donepezil), 메만틴 (memantine), Excelon®, Namenda XR®, 갈란타민 (galantamine), Aricept® ODT, 리바스티그민 (rivastigmine), 비타민 e, Razadyne® ER, 도네페질/메만틴 (donepezil/memantine), Razadyne®, Namzaric®, Alpha E®, Hydergine®, 에르골로이드 메실레이트 (ergoloid mesylates), Aqua-E®, Aqua Gem-E®, 에타네르셉트 (etanercept), Reminyl®, Vita-Plus E natural, Aquasol E®, Aquavite-E® 및 E-400 클리어 (E-400 clear)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제2 치료제는 표 1에 제시된 임의의 치료제로부터 선택된다.
특정 양태에서, 제2 치료제는 ABBV-8E12 (항-tau 항체), AC-1204 (포도당 자극제), ACI-24 (항-A베타 백신), ACI-35 (항-pTau 백신), 아두카누맙 (BIIB037) (아밀로이드 베타 mAb), AGB101 (levetiracetam 저용량), ALZ-801 (아밀로이드 베타 단백질 억제제), ALZT-OP1 (아밀로이드 베타 단백질 억제제/염증 매개체 억제제), AMG520/CNP520 (BACE1 단백질 억제제), ANAVEX™ 2-73 (M1 무스카린 수용체 작용제/세포내 시그마 1 수용체 작용제), AstroStem (간엽 줄기 세포 요법), AUS-131 (비 호르몬 에스트로겐 수용체 작용제), AVN-101 (세로토닌 6 수용체 길항제), AVN-322 (세로토닌 6 수용체 길항제), AVP-786 (덱스트로메토르판 유사체/초저용량 퀴니딘), AXS-05 (부프로피온/덱스트로메토르판), 아젤리라곤 (TTP488) (RAGE 길항제), BAN2401 (항-아밀로이드 베타 mAb), 벡사로텐 (RXR 선택적 레티노이드 유사체), BI 409306 (PDE9A 억제제), BIIB076 (항-tau 항체), BIIB092 (항-세포 외 tau 항체), BNC375 (양성 알로스테릭 조절제), BPN14770 (유형 4 사이클릭 포스포디에스테라제 억제제), bryostatin 1 (단백질 키나제 C 자극제), CAD106 (amilomotide) (VLP 면역요법 백신), Corplex Donepezil (도네페질 경피 패치), Corplex Memantine (메만틴 경피 패치), CPC-201 (도네페질/솔리페나신 조합), CPC- 212 (차세대 아세틸콜린 에스테라제 억제제), CPC-250 (차세대 아세틸콜린-스테라제 억제제), Crenezumab (항 아밀로이드 베타 항체), CSP-1103 (아밀로이드 베타 단백질 억제제), CSTC1 (BAC), CT1812 (아밀로이드 베타 올리고머 수용체 길항제), E2027 (PDE9 억제제), E2609 (BACE1 단백질 억제제), EVT302 (MAO-B 억제제), 간테네루 맙 (아밀로이드 베타 단백질 억제제), GC021109 (퓨리노셉터 P2Y6 작용제), HSRx-888 (도네페질/식품 기반 화합물), 면역 글로불린/알부민, INP-102 intranasal, 인테피르딘 (RVT-101) (세로토닌 6 수용체 길항제), IONIS-MAPTRx (타우 표적 단백질), JNJ-54861911 (BACE 억제제), JOT106 (트랜스-레스베라트롤의 경구 캡슐), KPAX002-2 (독점 버전 메틸페니데이트), lanabecestat (BACE 억제제), LM11A-31 (p75 뉴트로핀 수용체), LMTX (tau 단백질 응집 억제제/TDP-43 응집 억제제), LY3002813 (N3pG-아밀로이드 베타 항체), LY3202626 (BACE 억제제), LY3303560 (tau 항체), M1 작용제 (선택적 M1 수용체 작용제), MEDI1814 (항-아밀로이드 베타 42 mAb), 중간엽 줄기세포 요법, MP-101 (mGluR2/mGluR3 작용제), MSDC-0160 (mTOT 조절제), NBXT-001 + Nobilis ™ 흡입 장치 (NMDA 수용체 길항제), 네플라마피모드 (VX-745) (p38 미토겐 활성화 단백질 키나제 억제제), NGP 555 (감마 세크레타제 복합 조절제), 닐바디핀 가용성 아밀로이드 환원/청소제, NPT088 (GAIM Ig 융합 표적 아밀로이드-ß, 타우, a-시누클레인), Nuplazid® pimavanserin, PF-05251749 (카제인 키나제 1 델타/엡실론), PF-06648671 (감마 세크레타제 복합 조절제), PF-06751979 (효소 억제제), 피오글리타존 (저용량) (PPARγ 작용제), 피로멜라틴 (멜라토닌 작용제), Posiphen® R-phenserine, Rexulti® brexpiprazole, RG6100 (tau 단백질 억제제), RVT-103 + RVT-104 (QAAM + 콜린 에스테라제 억제제), SAR228810 (항원 섬유 AB mAb), 선택적 BACE 1 억제제, 솔라네주맙 (아밀로이드 베타 단백질 억제제), SUVN-502 (세로토닌 6 수용체 길항제), SUVN-D4010 (세로토닌 4 수용체 작용제), SUVN-G3031 (히스타민 H3 수용체 길항제), T-817MA (아밀로이드 베타-단백질 억제제), T3D-959 (PPAR-델타/감마 작용제), TAK-071 (무스카린 M1 수용체 조절제), TPI 287 (차세대 탁산), UB-311 (항 아밀로이드 엔도바디 백신), UE-2343 (11ß-HSD1 억제제), 베루베세스타트 (MK-8931) (BACE1 단백질 억제제) 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 개시 내용의 약학적 조성물은 강내, 피내, 근육 내, 척추 강 내, 정맥 내, 피하 또는 뇌실 내 투여에 의해 대상체에게 투여된다.
키트
다양한 양태에서, 본 발명은 알츠하이머 질환을 앓고 있는 대상체에서 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 키트를 제공한다. 일부 양태에서, 상기 키트는 i) 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물 또는 약학적 조성물을 알츠하이머 질환을 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한 설명서 (instruction), 및 ii) 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물 또는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 키트는 대상체에서 알츠하이머 질환을 치료하는 데 효과적인 본원에 기재된 바와 같은 용량의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물 또는 약학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태 (unit dosage form)를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 대상체는 인간 환자이다.
일부 양태에서, 상기 키트는 i) 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물 또는 약학적 조성물을 알츠하이머 질환을 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한 설명서, 및 (ii) 25 % (w/v)의 본원에 기재된 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물 또는 약학적 조성물을 포함하는 하나 이상의 100mL 바이알을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물 또는 약학적 조성물은 Trappsol® CycloTM 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 키트는 멸균 주사기, 멸균 바늘, 멸균 IV 백, 주입 펌프 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함한다.
상기 설명은 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물, 알츠하이머 질환 환자를 치료하기 위해 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 사용하는 방법, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 약학적 조성물, 및 키트를 포함하여, 본 발명의 여러 관점 및 양태를 설명한다. 본 특허 출원은 구체적으로 상기 관점 및 양태의 모든 조합 및 순열을 고려한다.
실시예
본원에 기술된 개시 내용이 보다 완전히 이해될 수 있도록 하기 실시예가 제시된다. 본원에 기술된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에서 제공하는 화합물, 약학적 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1. 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물로 노인성 질환자의 알츠하이머 질환 치료
1. 사전 동의 및 기준선 평가
환자는 사전 동의 (informed consent)를 제공하고 이 프로토콜에 따라 치료를 받는 것에 대한 금기 사항이 없음을 재확인하고자 기준선 평가를 진행하였다. 특히, 환자는 임상 및 신경학적 검사뿐만 아니라 일상적인 임상 실험실 연구 (예 : CBC, 완전 대사 패널 (complete metabolic panel), PT/INR, 지질, 소변 검사) 및 심전도 (ECG)를 통해 기준선이 평가되었다. 이전 3개월 동안 수집된 MRI 데이터를 검토하고 청력학 기준선을 파일로 보관하였다. 알츠하이머 질환의 상태는 미니-정신 상태 검사 (MMSE)를 사용하여 평가되었다.
2. 제품 준비 및 사용 절차
환자에게 Trappsol® CycloTM 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 투여되었다.
Trappsol® CycloTM은 약제학 매뉴얼에 따라 무균으로 제조되었다. 간략히 서술하면, 25 % (w/v) Trappsol® Cyclo™ 100ml 바이알을 원하는 용량으로 식염수와 혼합하였다 (약제학 매뉴얼).
멸균 기술을 이용하여, 60cc Luer-lock 주사기와 16G 바늘을 사용하여 Trappsol® CycloTM HPβCD의 주문량이 제조되었다.
총 주문된 용량은 이후 18G 바늘을 사용하여 500mL (용량 < 100mg/kg) 또는 1000mL (예 : Baxter 또는 Intravia) IV 백에 추가되었다.
총 주문 용량이 IV 백에 추가된 후, 모든 공기가 IV 백에서 제거되었다.
이후, IV 백에 라벨을 붙이고 약사가 최종 검사를 수행하였다.
3. 치료 계획
Trappsol® CycloTM은 IV 주입을 통해 환자에게 투여되었다. 초기 용량은 500 mg/kg 이었다 (T = 0 일).
이후, Trappsol® CycloTM은 최대 용량 수준 (maximum dose level)을 결정하기 위하여 용량 증량 프로토콜 (dose escalation protocol)을 사용하여 환자에게 투여되었다. 각 용량 증량은 임상 및 실험실 평가, 독성 모니터링 및 초기 용량 증가 후 및 각 후속 용량 수준 이전에 이익/위험 비율 검토를 기반으로 하였다. 이 새로운 증가된 용량 수준은 해당 수준으로 유지되거나 다음 할당된 수준으로 계속되었다. 오직 두 (2) 동일한 용량 수준이 제공된 후에만 다음의 후속 용량이 다음 용량 증량 수준으로 증가되었다. 이는 IV HPβCD가 최대 2500 mg/kg에 도달할 때까지 계속될 수 있다. 용량 증량 프로토콜은 표 2에 나타낸 바와 같다.
투여 스케줄
Dose Number Month Dose Amount (mg/kg)
1 0 500
2 1 500
3 2 1000
4 3 1000
5 4 1500
6 5 1500
7 6 2000
8 7 2000
9 8 2500 (target dose level)
10 9 2500
4. 주입 후 모니터링
적어도 한 명의 의사와 다른 자격을 갖춘 직원이 각 주입 동안 모든 유해 사례를 모니터링, 평가 및 대응하기 위하여 참석하였다. 환자는 각 주입 과정에서 활력 징후 모니터링 (vital signs monitoring) 및 맥박 산소 측정 (pulse oximetry)을 받았다. 심폐 소생을 위한 크래시 카트 (crash cart)를 사용할 수 있으며 의사는 생명 유지 상급 교육을 받았다.
환자는 각 주입 후 24 시간 및 72 시간에 신체 검사를 받았다. 연구의 용량 증량 단계 동안, 투여 전, 주입 시작 4 시간 및 8 시간 및 주입 후 1 시간 및 24 시간에 약동학 (pharmacokinetic) 및 약력학적 (pharmacodynamic) 마커를 위해 혈액을 채취하였다.
5. 안전성 평가
환자는 치료 과정 내내 주기적으로 모니터링 되었다. 다음과 같은 안전성 평가가 수행되었다:
- 부작용
- 몸무게 및 키 : 기준선 (baseline), 6 개월 및 12 개월에 확인
- 활력 징후 (예 : 혈압, 맥박, 체온, 심박수, 호흡수) : 5 분 휴식 후 앉은 자세에서 피험자의 활력 징후를 측정함. 바이탈은 주입 후 처음 2 시간 동안 15 분마다 측정한 다음 주입 후 관찰 기간이 완료될 때까지 2 시간마다 측정됨
- 인지 평가 (cognitive assessment)를 포함한 신경학적 검사 : 정신 상태 검사
- 실험실 테스트 : CBC, LFTS를 포함한 혈청 화학 패널, 응고 패널, 소변 검사, 지질.
- ECG : 투약 중 단일 리드 (single lead during dosing). ECG는 기준선에서 및 용량 증량 기간 동안 매월 주입 전 그리고 최대 용량에 도달하면 한 번, 및 12 개월에 수행함
- MRI : 안전성 모니터링을 위해 가돌리늄 미포함. 안전성 평가를 위한 임상 MRI는 3 개월, 6 개월 및 12 개월에 수행함
- 청력학 : 청력 상실을 모니터링 하기 위해 3개월에 및 임상적으로 지시된 바에 따름.
6. 질병 활성 모니터링
이 치료 계획의 위험/이익을 평가하기 위해, 환자는 기저 질환 과정의 모든 변화에 대해 정기적으로 모니터링 되었다. 다음 매개 변수가 평가되었다:
-미니 정신 상태 검사 (mini mental state examination) : MMSE는 인지 기능을 평가하는데 사용된다. 평가는 기준선과 3, 6, 9, 12 개월 및 그 이후 6 개월마다 진행되었다.
- 아밀로이드 / 타우 PET 스캔 (amyloid/Tau PET scanning) : 환자는 기준선 Tau 및 아밀로이드 PET 이미징을 완료하였다. 반복 아밀로이드 PET 이미징 (florbetapir) 및 AV-1451은 12 개월에 완료되었고, 아밀로이드 및 타우 침착의 변화를 측정하기 위해 전처리 아밀로이드 및 타우 PET 이미징과 비교되었다.
콜레스테롤 대사의 전구체는 투여 전, 투여 후 24, 48, 72 시간에 혈청에서 측정되었다: 중앙 실험실에서 검증된 측정을 통해 데스모스테롤(desmosterol), 라노스테롤 (lanosterol), 라토스테롤 (lathosterol) .
24-(S) 하이드록시콜레스테롤 (24(S)-HC)은 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석법 (LC-MS/MS) 분석을 사용하여 혈장에서 측정되었다. 24(S)-HC 분석을 위해 다음 시점에서 혈액을 수집하였다 : 투여 전, 투여 후 24, 48 및 72 시간. 24(S)-HC는 PK 분석을 위해 수집된 샘플에서도 측정할 수 있다.
비 효소적으로 형성된 콜레스테롤 산화 생성물, 특히 7-케토콜레스테롤 및 콜레스탄-3β, 5α, 6β-트리올의 혈청 수준은 LC-MS/MS에 의해 측정되었다. 옥시스테롤 분석을 위해 다음 시점에서 혈액을 수집하였다 : 투여 전, 투여 후 24, 48 및 72 시간. 옥시스테롤 샘플링을 위해, 각 시점에서 3mL의 혈액을 얻었다. 따라서 초기 주입 당 총 부피는 0 일에 ≤ 21mL이고 다음 3 일이 걸쳐 ≤ 9mL 이었다. PK 분석을 위해 수집된 샘플에서 옥시스테롤을 측정할 수도 있다.
7. 치료 종료 시점
이 치료 계획의 1차 종료 시점은 1) 안전성 및 2) 일반적인 신체적, 신경학적 및 인지 기능의 내약성 (tolerability)이다. 질환 진행의 저지(arrest)는 신체 검사, 기억 검사 (MMSE) 및 실험실 평가를 포함한 치료 전 및 치료 후 검사의 비교를 기반으로 평가되었다. 아밀로이드 및 타우 PET CT 스캔은 SUVR의 변화 측정을 위한 기준선 아밀로이드 및 타우 PET CT 영상과 비교하기 위하여 12 개월에 확인하였다.
실시예 2. Trappsol ® Cyclo TM 2-하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 (HPβCD) 정맥주사 (IV)로 노인성 질환자의 알츠하이머 질환 치료
1. 환자 요약 정보
해당 환자는 알츠하이머 질환 치료를 위한 표준 요법으로 치료를 받으면서 계속 악화(decline) 되고 있는 알츠하이머 질환으로 인한 치매를 앓고 있는 82 세 남성이다.
2. 기준선 평가
환자는 이 프로토콜에 따라 치료를 받는 것에 대한 금기 사항이 없음을 재확인하고자 기준선 평가를 진행하였다. 특히, 환자는 임상 및 신경학적 검사뿐만 아니라 일상적인 임상 실험실 연구 (예 : 완전 혈구수 ("CBC"), 완전 대사 패널, 프로트롬빈 시간/국제 정규화 비율 ("PT / INR"), 지질, 소변 검사) 및 심전도 (ECG)를 통해 기준선이 평가되었다. 이전 3개월 동안 수집된 MRI 데이터를 검토하고 청력학 기준선을 파일로 보관하였다. 알츠하이머 질환의 상태는 미니-정신 상태 검사 (MMSE)를 사용하여 평가되었다.
3. 제품 준비 및 사용 절차
환자에게 Trappsol® CycloTM 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 투여되었다.
Trappsol® CycloTM은 무균으로 제조되었다 : 25 % (w/v) Trappsol® Cyclo™ 100ml 바이알을 원하는 용량이 되도록 식염수와 혼합하였다.
멸균 기술을 이용하여, 60cc Luer-lock 주사기와 16G 바늘을 사용하여 Trappsol® CycloTM HPβCD의 주문된 용량이 제조되었다.
총 주문된 용량은 이후 18G 바늘을 사용하여 500mL (용량 < 100mg/kg) 또는 1000mL (예 : Baxter 또는 Intravia) IV 백에 추가되었고, 모든 공기가 IV 백에서 제거되었다.
4. 치료 계획
환자는 초기 500 mg/kg의 Trappsol® CycloTM을 8 시간 주입 시간에 걸처 정맥 내 투여되었다.
이후, Trappsol® CycloTM은 최대 용량 수준 (maximum dose level)을 결정하기 위하여 용량 증량 프로토콜 (dose escalation protocol)을 사용하여 환자에게 투여되었다. 각 용량 증량은 임상 및 실험실 평가, 독성 모니터링 및 초기 용량 증가 후 및 각 후속 용량 수준 이전에 이익/위험 비율 검토를 기반으로 하였다. 이 새로운 증가된 용량 수준은 해당 수준으로 유지되거나 다음 할당된 수준으로 계속되었다. 오직 두 (2) 동일한 용량 수준이 제공된 후에만 다음의 후속 용량이 다음 용량 증량 수준으로 증가되었다. 환자의 투여 스케줄은 표 3에 나타낸 바와 같다.
투여 스케줄
Dose Number Month Dose Amount (mg/kg)
1 0 500
2 1 500
3 2 1000
4 3 1000
5 4 1500
6 5 1500
7 6 500
8 7 500
9 8 1000
10 9 750 then reduced to 500
11 10 750
12 11 750
상기 환자는 내약성 문제가 있을 수 있는 5 개월 째, 1500 mg/kg IV Trappsol® CycloTM로의 용량 증가에 저항하였다. 상기 용량은 6 개월 째와 7 개월 째 동안 500 mg/kg으로 감소시켰으며 8 개월 째에 1000 mg/kg으로 증가시켰고, 이후 9 개월 째에 750 mg/kg으로 감소킨 후 500 mg/kg으로 추가 감소시키고, 이후 10 개월과 11 개월 째에는 저항성이 좋은 (well tolerated) 750 mg/kg으로 증가시켰다.
5. 주입 후 모니터링
적어도 한 명의 의사와 다른 자격을 갖춘 직원이 각 주입 동안 모든 유해 사례를 모니터링, 평가 및 대응하기 위하여 참석하였다. 환자는 각 주입 과정에서 활력 징후 모니터링 (vital signs monitoring) 및 맥박 산소 측정 (pulse oximetry)을 받았다.
환자는 각 주입 후 24 시간 및 72 시간에 신체 검사를 받았다. 연구의 용량 증량 단계 동안, 투여 전, 주입 시작 4 시간 및 8 시간 및 주입 후 1 시간 및 24 시간에 약동학 및 약력학적 마커를 위해 혈액을 채취하였따.
6. 안전성 평가
환자는 치료 과정 내내 주기적으로 모니터링 되었다. 다음과 같은 안전성 평가가 수행되었다:
- 부작용
- 몸무게 및 키 : 기준선 (baseline), 6 개월 및 12 개월에 확인
- 활력 징후 (예 : 혈압, 맥박, 체온, 심박수, 호흡수) : 5 분 휴식 후 앉은 자세에서 피험자의 활력 징후를 측정함. 바이탈은 주입 후 처음 2 시간 동안 15 분마다 측정한 다음 주입 후 관찰 기간이 완료될 때까지 2 시간마다 측정됨
- 인지 평가를 포함한 신경학적 검사 : 정신 상태 검사
- 실험실 테스트 : CBC, 간기능 테스ㅌ (liver function tests, LFTs) 를 포함한 혈청 화학 패널, 응고 패널, 소변 검사, 지질.
- ECG : 투약 중 단일 리드 (single lead during dosing). ECG는 기준선에서 및 용량 증량 기간 동안 매월 주입 전 그리고 최대 용량에 도달할 때 한 번, 및 12 개월에 수행함
- MRI : 안전성 모니터링을 위해 가돌리늄 미포함. 안전성 평가를 위한 임상 MRI는 기준선, 3 개월, 및 12 개월에 수행함
- 청력학 : 청력 상실을 모니터링 하기 위해 3 개월에 및 임상적으로 지시된 바에 따름.
- 자살 충동 및 행동 평가 : 매월
- 혈액 바이오 마커의 변화.
- 약동학적 데이터 : 8 시간 주입 후 피크 pK 값이 발생함.
약동학적 데이터
Visit Day Nominal Hour Nominal Analyte Concentration (μg/mL)
Day 0 0 0 HPBCD BLQ
Day 0 0 4 HPBCD 684
Day 0 0 8 HPBCD 911
Day 0 0 24 HPBCD 32.0
Month 1 0 0 HPBCD BLQ
Month 1 0 1 HPBCD 728
Month 1 0 4 HPBCD 697
Month 1 0 8 HPBCD 976
Month 1 0 24 HPBCD 39.9
Month 2 0 0 HPBCD BLQ
Month 2 0 1 HPBCD 1560
Month 2 0 4 HPBCD 1310
Month 2 0 8 HPBCD 2130
Month 2 0 24 HPBCD 91.3
Month 3 0 0 HPBCD 0.0986
Month 3 0 1 HPBCD 1990
Month 3 0 4 HPBCD 683
Month 3 0 8 HPBCD 2550
Month 3 0 24 HPBCD 105
Month 4 0 0 HPBCD 0.133
Month 4 0 1 HPBCD 2570
Month 4 0 4 HPBCD 2450
Month 4 0 8 HPBCD 3520
Month 4 0 24 HPBCD 121
Month 5 0 0 HPBCD 0.211
Month 5 0 1 HPBCD 2790
Month 5 0 4 HPBCD 2410
Month 5 0 8 HPBCD 3630
Month 7 0 0 HPBCD 0.0804
Month 7 0 1 HPBCD 708
Month 7 0 4 HPBCD 687
Month 7 0 8 HPBCD 992
Month 7 0 24 HPBCD 37.6
Month 8 0 0 HPBCD BLQ
Month 8 0 1 HPBCD 713
Month 8 0 4 HPBCD 701
Month 8 0 8 HPBCD 698
Month 8 0 24 HPBCD 42.7
Month 9 0 0 HPBCD 0.0872
Month 9 0 1 HPBCD 1180
Month 9 0 4 HPBCD 1200
Month 9 0 8 HPBCD 1420
Month 9 0 24 HPBCD 62.4
Month 10 0 0 HPBCD BLQ
Month 10 0 1 HPBCD 825
Month 10 0 4 HPBCD 849
Month 10 0 8 HPBCD 1090
Month 10 0 24 HPBCD 38.0
Month 11 0 0 HPBCD 0.0787
Month 11 0 1 HPBCD 1090
Month 11 0 4 HPBCD 1100
Month 11 0 8 HPBCD 1420
Month 11 0 24 HPBCD 67.4
Month 12 0 0 HPBCD 0.0896
Month 12 0 4 HPBCD 772
Month 12 0 8 HPBCD 1360
Month 12 0 24 HPBCD 52.8
7. 질병 활성 모니터링
환자는 기저 질환 과정의 모든 변화에 대해 정기적으로 모니터링 되었다. 다음 매개 변수가 평가되었다:
-미니 정신 상태 검사 (mini mental state examination) : MMSE는 인지 기능을 평가하는데 사용되었다. 평가는 기준선과 3, 6, 9, 12 개월 및 그 이후 6 개월마다 진행되었다.
콜레스테롤 대사의 전구체는 투여 전, 투여 후 24, 48, 72 시간에 혈청에서 측정되었다: 중앙 실험실에서 검증된 측정을 통해 데스모스테롤(desmosterol), 라노스테롤 (lanosterol), 라토스테롤 (lathosterol) .
24-(S) 하이드록시콜레스테롤 (24(S)-HC)은 액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석법 (LC-MS/MS) 분석을 사용하여 혈장에서 측정되었다. 24(S)-HC 분석을 위해 다음 시점에서 혈액을 수집하였다 : 투여 전, 투여 후 24, 48 및 72 시간. 24(S)-HC는 PK 분석을 위해 수집된 샘플에서도 측정되었다.
비 효소적으로 형성된 콜레스테롤 산화 생성물, 특히 7-케토콜레스테롤 및 콜레스탄-3β, 5α, 6β-트리올의 혈청 수준은 LC-MS/MS에 의해 측정되었다. 옥시스테롤 분석을 위해 다음 시점에서 혈액을 수집하였다 : 투여 전, 투여 후 24, 48 및 72 시간. 옥시스테롤 샘플링을 위해, 각 시점에서 3mL의 혈액을 얻었다. 따라서 초기 주입 당 총 부피는 0 일에 ≤ 21mL이고 다음 3 일에 걸쳐 ≤ 9mL 이었다. PK 분석을 위해 수집된 샘플에서 옥시스테롤을 측정할 수도 있었다.
8. 치료 종료 시점
이 치료 계획의 1차 종료 시점은 1) 안전성 및 2) 일반적인 신체적, 신경학적 및 인지 기능의 내약성 (tolerability)이다. 질환 진행의 저지(arrest)는 신체 검사, 기억 검사 (MMSE) 및 실험실 평가를 포함한 치료 전 및 치료 후 검사의 비교를 기반으로 평가되었다.
9. 결과
(i) 용량
승인된 프로토콜에 따라, 환자에게 IV Trappsol® Cyclo™ HPβCD 500 mg/kg을 8 시간의 주입 시간 (infusion period)에 걸쳐 2개월 간 초기 투여 (initially dose)하였다. 약동학 데이터, 안전성 데이터, 바이오 마커 및 부작용 데이터는 초기 2 개월 연구 기간 동안 매 2 개월마다 용량을 증량하기 전 안전성 검토위원회에 의해 검토되었다. 환자는 IV 투여 요법에 내약성이 좋았다 (well tolerated). 안전성 실험, ECG 및 월간 임상 검사에서 기준선에서 변화가 없었으며 독성의 증거도 없었다. 환자는 내약성 문제가 발생할 가능성이 있는 (아래의 이상 반응 요약 참조) 5 개월 째에 1500 mg/kg IV Trappsol® Cyclo™ HPβCD의 용량 증량을 저항하였다. 용량을 500 mg/kg으로 감소시키고 750 mg/kg으로 적정한 후 내약성이 좋았다.
(ii) MRI 안전성 평가
요약 : 환자는 프로토콜에 따른 안전성 평가를 위해 기준선 및 3 개월에 뇌 MRI를 완료하였다. 기준선 MRI는 전형적인 위축 (atrophy) 패턴과 함께 중등도의 만성 소혈관 허혈성 질환 (moderate chronic small vessel ischemic disease)을 보였다. 3 개월에 후속 안전 MRI 결과는 안정된 중등도의 만성 소혈관 허혈성 질환 및 안정적이고 기준선 영상에서 변하지 않은 2 개의 만성 경색 (chronic infarcts)을 나타내어, 기준선에서 변화가 없었다. 방사선 전문의에 의해 확인한 결과 아밀로이드 관련 영상 이상 (ARIA E 또는 H)의 증거는 발견되지 않았다. 환자는 반복적 인 영상 촬영이 요구되는 새로운 신경학적 결함의 징후없이 임상적으로 안정적이었다.
12 개월 MRI :
조영제 투여없이 뇌의 시상 T1 이미지 (Sagittal Tl images), 축 FLAIR 및 T2 가중 이미지 (axial FLAIR and T2-weighted images), 축 확산 가중 이미지 (axial diffusion-weighted images) 및 관상 구배 에코 이미지 (coronal gradient-echo images)를 얻었다. NeuroQuant 소프트웨어 패키지를 사용하여 T1 가중치 체적 수집 (Tl-weighted volumetric acquisition)을 수행하고 사후 처리하였다. 독립적 인 워크 스테이션에서 3D 구조 및 조직 유형의 모니터링 및 조정을 포함하여 일반 의사의 감독하에 3D 시상 이미지 (3D sagittal images)를 얻었다.
대뇌구 (cerebral sulci)와 뇌실(ventricles)이 약간 두드러졌다. 정중선 이동 (midline shift), 질량 효과 (mass effect), 축외 유체 수집 (extra-axial fluid collection), 급성 실질 출혈 (acute parenchymal bleeding) 또는 급성 경색 또는 허혈 (acute infarction or ischemia)은 없었다. 신경 아교증 및 뇌연화증 (gliosis and encephalomalacia)의 작은 초점 영역 (small focal regions)이 우측 중심후회(right post central gyrus) 및 우측 중심방소엽 (right paracentral lobule)에서 관찰되었다. 뇌실 주위 및 흩어진 피질하백질 내에 고강도 T2/FLAIR 가 있었다. 좌측 측뇌실(left lateral ventricle)의 체내 감수성 병소를 관찰은 좌측 맥막 신경총 (left choroid plexus)의 석회화 또는 오래된 출혈 가능성을 나타내었다.
두 반구(globes) 모두에서 수술 후 변화가 있었다. 우측 상악동 (maxillary sinus)과 양측 사골 공기 세포 (ethmoid air cells) 내에서 저류 낭종이 의심되었다. 양측 사골 공기 세포와 좌측 상악동에 점막 비후가 존재하였다. 나머지 부비동과 우측 유양 돌기 세포 (mastoid air cells)는 깨끗하였다. 왼쪽 유양 돌기 세포 내에 미량의 액체가 존재하였다. 시각화된 비인두 내에서 초점성 덩어리 병변 (focal mass lesion)은 발견되지 않았다. 주요 근위 두개 내 혈관 (proximal intracranial vessel)은 개통성 (patency)을 나타내는 유동 공극(flow voids)을 보여주었다.
전두골 과다증 (hyperostosis frontalis interna)이 있었다.
연령 일치 대조군에 기초한 해마 용적 표준 백분위 수 (hippocampal volume normative percentile)는 3.00 % 였다. 일시적 뿔 부피 표준 백분위 수 (temporal horn volume normative percentile)는 98.00 % 였다. 이러한 발견은 알츠하이머 질환을 암시한다.
이전 4 개월 및 10 개월 검사의 연령 일치 대조군에 기초한 해마 용적 비 표준백분위 수는 각각 4 % 및 20 %였다. 이전 2 개의 검사에서 일시적 뿔 부피 표준 백분위 수 (temporal horn volume normative percentile)는 각각 97 %와 98 % 였다.
NeuroQuant 하부 구조 분석
회백질 분할 품질: 양호
전체 뇌 구조 (표준 백분위 수) :
전체 뇌 : 68.00 %
회백질 : 87.00 %
백질 : 30.00 %
백질 저강도 (블랙홀) : (두개 내 부피의 0.14 %)-60.00 %
정상의 2 표준 편차 미만의 피질 하부 구조 (보고된 표준 백분위 수) :
왼쪽 편도체 : 4 %
오른쪽 해마 : 2 %
24 개의 비 피질 뇌 하위 영역 중 0 개가 정상의 2 표준 편차 미만의 부피(volumes below 2 standard deviations of normal)를 나타낸다.
이 분석에는 48 개의 피질과 24 개의 비 피질 뇌 하부 구조가 포함되었다. 따라서 3.5 개의 하부 구조는 정규 변동에서 2 표준 편차 미만이 될 것으로 예상된다.
급성 두개 내 이상은 관찰되지 않았다.
상하 백질의 경미한 뇌 체적 손실 및 경증 내지 중등도의 만성 미세 혈관 허혈 변화는 이전 검사와 유사했다.
이전 검사와 유사한 오른쪽 두정엽 내에 오래된 작은 경색이 있었다.
뇌 하부 구조 체적의 정량적 분석은 평균의 2 표준 편차 미만의 증가된 수의 하부 구조를 나타냈다 : 위에서 보고된 바와 같이 2 개의 피질 및 0 개의 비 피질 하부 구조.
해마 부피의 정량적 자동화 분석은 알츠하이머 질환을 암시하는 발견을 나타내었다. 환자의 해마 부피는 4 개월과 10 개월 검사에서 감소하였다.
(iii) 청력학 안전성 평가
환자는 프로토콜에 따른 안전성 평가를 위한 기준선 및 3 개월에 청력 검사를 완료하였다. 기준선에서의 환자는 연령과 관련된 청력 상실 (노난 (presbycusis))이 있었으며, 3 개월 평가에서 안정적이고 12 개월 연구 기간 동안 임상적으로 안정적이었다. 환자는 외부 요인에 따른 청력 간섭을 방지하기 위해 정기적으로 제거되는 왁스 축적 문제에 대해 3 개월마다 귀, 코 및 목 (ENT) 전문가의 추적을 받았다. 치료 투약 요법과 관련된 청력 손실의 증거는 없었다.
(iv) 실험실 안전성 평가
투여 전 월간 주입 전 안전성을 실험실 수집하고 검토하였다 (CBC, 화학 패널 (chemistry panel), 혈액학 (hematology), 소변 분석 (urinalysis), 지질 (lipids), 응고(coagulation)). 예상대로 지질 패널은 낮아졌고, 혈구 수의 최소 변화는 기준선에서 임상적으로 유의미한 변화가 아니었으며, 전신 문제의 징후가 없었다. 신장 또는 간 기관계에 독성은 관찰되지 않았으며 기준선에 존재하는 기준선 단백뇨의 약간의 변동 및 개선이 있었다.
(v) ECG 안전성 평가
월간 ECG 모니터링은 속도가 조절된 알려진 심방 세동의 기준선 ECG로부터 변화가 없음을 보여주었다. 12 개월 연구 기간 동안 QT 연장, 허혈성 변화 또는 심장 시스템 독성의 증거가 관찰되지 않았다.
(vi) 기준선 방문에서 인지 및 행동 평가 및 관찰
-기억력 : 정신 상태 검사 및 시계 그리기 (OCT)를 기반으로 한 기억 평가는 기준선에서 인지 기억 점수의 변화없이 안정화를 보였다. OCT 점수는 MMSE 점수의 안정성과 상관 관계가 있었다 (표 5). 피험자는 12 개월의 연구 기간 동안 임상 검사에서 인지적으로 안정된 것으로 나타났다. 12 개월 연구 기간 동안 기준선에서 유의한 감소없는 단기 기억 상실이 관찰되었다.
-언어능력 (Speech) : 환자 언어능력의 유창성 향상이 관찰되었다. 직접적인 질문에 대한 답변에서 더 단축된 단어 탐색 지연 시간이 관찰되었으며 그의 답변은 계속 적절하였다.
-기분/행동 : 집에서의 전반적인 행동 개선, 동요 및 정서적 불안정 감소되는 것으로 나타났다. 환자는 12 개월 연구 기간 동안 월간 Columbia Suicide Severity Rating Scale ( "C-SSRS") 평가를 기반으로 보고된 자살 생각이 없었거나 우울한 기분이 보고되거나 관찰되지 않았다.
치료 기간 동안 환자의 OCT 및 MMSE 점수
Dose Dose Amount (mg/kg) MMSE Score Clock Test Score
Baseline and Dose 1 500 25/30 53/100
2 500 18/100
3 1000 30/100
4 1000 24/30 24/100
5 1500
6 1500
7 500 24/30
8 500
9 1000 25/30 76/100
10 750-500
11 750
12 750 26/30 62/100
(vii) 이상 반응 요약
심각도가 경미하고 의학적 개입이 필요하지 않은 설사 에피소드가 0 개월 (첫 번째 주입) 완료시 발생하였다. 이 에피소드는 Trappsol® Cyclo™ HPβCD 및 설사 에피소드를 나타내는 염증성 장 질환 (IBS)의 환자 병력 악화와 관련이 있을 수 있다. 이 에피소드는 약 1일 후에 해결되었다.
IV 주입 동안 혈압 상승을 12 개월 연구 기간 동안 기록하였다. 혈압 상승은 무증상이었으며 임상적으로 유의미하지 않았고 주입 완료시 혈압이 기준선으로 돌아왔다. 혈압 데이터는 환자의 심장 치료 전문의와 검토하여으며 심장 전문의의 권고에 따라 병용 약물에 대한 변경은 없었다.
1500 mg/kg 용량으로 용량을 증량하는 동안 5 개월에 IV 주입을 완료한 후 미주 신경 에피소드 (vasovagal episode)가 발생하였다. 해당 에피소드는 중등도였다. 증상이 해결되고 의학적 개입이 필요하지 않을 때까지 안전을 위해 환자를 의학적으로 모니터링하였다. 이상 반응은 Trappsol® Cyclo™ HPβCD 주입 또는 기저 IBS의 악화와 관련이 있을 수 있다. 이 이상 반응은 환자의 심장 전문의와 함께 검토하였T며, 해당 반응 중에 심장 허혈의 증거가 발견되지 않았기 때문에 미주성 (vasovagal)으로 확인되었다. 환자는 정기적으로 그의 치료 심장 전문의와 동행하였고 연구 치료에 계속 참여할 수 있도록 허가를 받았다. 부작용은 같은 날 자발적으로 해결되었다. 부작용은 안전성 검토위원회에 의해 검토되었으며, 내약성 (tolerability)을 위해 프로토콜에 따라 용량이 감소되었다.
5 개월 IV HPβCD 주입 완료 후 설사 에피소드가 발생하였다. 이 에피소드는 중증도가 경미하였으며 의학적 개입이 필요하지 않았다. 이는 에피소드는 IP 또는 기존 IBS의 악화와 관련이 있을 수 있다. 부작용은 의학적 개입없이 같은 날 해결되었다.
왼쪽 손목 정맥염 (wrist phlebitis)은 단일 용량의 Keflex로 치료되었다. 이상 반응은 경증이었으며 5 개월 연구 절차와 관련이 있을 가능성이 높다. 부작용은 약 3 일 후에 해결되었다.
(viii) 바이오 마커 데이터
콜레스테롤 합성 경로에 대한 IV Trappsol® Cyclo ™ HPβCD 주입의 효과를 결정하기 위하여 12 개월 연구 기간 동안 옥시스테롤 바이오마커 데이터를 수집하였다 (표 6).
환자 혈청 내 바이오마커에 대한 Lathosterol, Lanosterol, Desmosterol, 24-S-hydroxycholesterol, 7-Ketocholesterol 및 cholestane-3β 5α 6β-triol 농도
Visit Time
Point 		Lathosterol
(㎍/mL) 		Lanosterol
(㎍/mL) 		Desmosterol
(㎍/mL) 		24-S-hydroxycholesterol (ng/mL) 7-Ketocholesterol
(ng/mL) 		Cholestane-3β 5α 6β-triol
(ng/mL)
Day 0 pre-dose 1.90 BLQ 0.292 26.6 14.7 3.34
Day 0 24h 2.11 0.132 0.371 27.4 9.96 2.10
Day 0 48h 2.02 0.123 0.322 35.0 10.5 2.12
Day 0 72h 1.96 0.124 0.315 23.3 9.69 2.26
Month 1 pre-dose 2.18 0.112 0.286 25.1 9.60 2.46
Month 1 24h 2.37 0.136 0.312 24.6 11.2 2.45
Month 1 48h 2.46 0.127 0.292 25.9 7.94 3.93
Month 1 72h 3.00 0.180 0.356 27.7 7.23 2.54
Month 2 pre-dose 1.80 BLQ 0.230 28.8 7.65 2.06
Month 2 24h 1.93 BLQ 0.274 29.0 4.64 2.10
Month 2 48h 1.67 BLQ 0.258 31.7 5.84 2.74
Month 2 72h 1.53 0.108 0.253 30.9 6.31 3.33
Month 3 pre-dose 1.79 0.105 0.206 32.9 8.69 11.4
Month 3 24h 1.64 BLQ 0.213 37.9 8.22 8.93
Month 3 48h 1.73 BLQ 0.201 32.0 7.27 12.0
Month 3 72h 1.68 0.126 0.206 33.5 8.82 13.7
Month 4 pre-dose 2.21 0.120 0.204 25.0 11.6 10.2
Month 4 24h 1.41 0.102 0.219 31.2 6.95 6.65
Month 4 48h 1.78 0.135 0.227 32.0 8.51 7.76
Month 4 72h 1.74 0.127 0.205 35.3 10.3 8.41
Month 5 pre-dose 1.23 BLQ 0.110 15.3 19.7 12.1
Month 5 (No timepoint) 1.78 0.160 0.243 21.4 26.5 11.3
Month 7 pre-dose 1.70 0.124 0.246 19.3 18.7 8.69
Month 7 24h 1.74 0.123 0.303 21.0 28.2 10.4
Month 8 pre-dose 1.51 0.109 0.227 26.0 25.7 8.85
Month 8 24h 1.55 0.111 0.237 28.5 18.7 8.30
Month 9 Control B 2.70 0.271 0.876 18.3 12.7 6.58
Month 9 Control A 2.76 0.286 0.869 15.4 6.13 3.23
Month 9 pre-dose 1.58 0.110 0.177 22.3 11.9 5.26
Month 9 24h 1.74 BLQ 0.198 24.6 7.06 4.70
Month 10 pre-dose 1.57 BLQ 0.210 29.6 22.7 17.2
Month 10 24h 1.60 BLQ 0.255 26.2 29.6 22.9
Month 11 pre-dose 1.44 0.103 0.165 32.2 25.8 19.7
Month 11 24h 1.15 0.105 0.164 37.9 58.3 30.7
환자는 독성 또는 안전성 문제의 증거없이 8 시간 IV Trappsol® Cyclo™ HPβCD 월간 주입을 잘 견뎌냈다. 환자는 연구 기간 동안 연속 검사에서 인지 및 신경학적 안정성을 보였다. 알츠하이머 질환 치매 환자의 경우 12 개월 동안 측정 가능한 인지 및 기능 저하가 예상된다. 이 환자의 경우에는 행동이 개선되는 것이 관찰되었고, 이는 이 환자의 삶의 질이 향상되었음을 나타낸다. 이 환자에서는 알츠하이머 질환 치매 환자에서 12 개월 동안 예상되는 인지 및 기억력 저하가 관찰되지 않았다.
균등물
본 개시 내용은 본질적인 특성에서 벗어나 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서 전술한 실시예는 본원에서 설명되는 개시 내용을 제한하기 보다는 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 본 개시 내용의 범위는 전술한 설명이 아니라 첨부 된 청구범위에 의해 표시되고, 청구범위와 균등한 의미 및 범위 내에 있는 모든 변경이 본원에 포함되도록 의도된다.

Claims (34)

  1. 유효량의 하이드록시프로필 베타-사이클록덱스트린(hydroxypropyl beta-cyclodextrin) 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자의 알츠하이머 질환 치료방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환자는 이전에 다른 요법으로 투여한 후 알츠하이머 질환의 진행 (progression)을 가지는 환자인, 치료방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 이전에 투여한 다른 요법은 알츠하이머 질환에 대한 요법인, 치료방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 인간 환자는 50세 이상인, 치료방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 인간 환자는 60세 이상인, 치료방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 인간 환자는 65세 이상인, 치료방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 인간 환자는 70세 이상인, 치료방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 인간 환자는 80세 이상인, 치료방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 500 mg/kg 내지 약 1500 mg/kg의 월간 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 치료방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 월간 투여량이 약 500 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg인, 치료방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 비경구 투여로 투여되는, 치료방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 약 100 mg 내지 약 750 mg의 월간 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 치료방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 중추신경계 직접 투여 (CNS directed administration)에 의해 투여되는, 치료방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 월 1회 투여되는, 치료방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 월 2회 투여되는, 치료방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 매주 (weekly) 투여되는, 치료방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 정맥 내 (intravenously) 투여되는, 치료방법.
  18. 제10항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 피하 (subcutaneously) 투여되는, 치료방법.
  19. 제10항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 척수강 내 투여에 의해 (by intrathecal administration) 투여되는, 치료방법.
  20. 제10항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 뇌실 내 투여에 의해 (by intracerebroventricular administration) 투여되는, 치료방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종(hydroxypropyl beta-cyclodextrin species)의 25 % (w/v) 용액을 포함하는, 치료방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 최대 허용 용량 (maximum tolerated dose)이 결정될 때까지 월별 증량 용량 요법 (monthly escalating dose regime)으로 투여하고, 이어서 최대 허용 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 치료방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 적어도 12개월 동안 매달 (monthly) 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 치료방법.
  24. 제1항에 있어서, 도네페질 (donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민 (galantamine), 메만틴 (memantine), 베루베세스타트 (verubecestat), 솔라네주맙 (solanezumab), 바피뉴주맙 (bapineuzumab), 아두카누맙 (aducanumab), 타이데글루시브 (tideglusib), 에포틸론 D (epothilone D) 및 ABBV-8E12로 구성된 군에서 선택되는 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 치료방법.
  25. 제1항에 있어서, 콜린에스테라제 억제제 (cholinesterase inhibitor), NMDA 수용체 길항제 (NMDA receptor antagonist), 타우 단백질을 표적으로 하는 인간화 항체, 아밀로이드 베타 단백질을 표적으로 하는 인간화 항체 및 BACE 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 치료방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제2 치료제는 표 1에 기재된 임의의 치료제로부터 선택되는, 치료방법.
  27. 제1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하고, 상기 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 각각은 베타-사이클로덱스트린 고리의 상이한 정도의 하이드록시프로필화 (hydroxypropylation)를 가지며, 상기 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물은 약 0.59 내지 약 0.73의 몰 치환 값 (molar substitution value)을 가지는, 치료방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2.5 % w/w 이하의 프로필렌 글리콜 (propylene glycol)을 포함하는, 치료방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하고, 상기 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 각각은 베타-사이클로덱스트린 고리의 상이한 정도의 하이드록시프로필화를 가지며, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 0.15 % w/w 이하의 비치환된 베타-사이클로덱스트린 (unsubstituted beta-cyclodextrin)을 포함하는, 치료방법.
  30. 제1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하고, 상기 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 각각은 베타-사이클로덱스트린 고리의 상이한 정도의 하이드록시프로필화를 가지며, 상기 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물은 약 0.59 내지 약 0.73의 몰 치환 값을 가지고, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2.5 % w/w 이하의 프로필렌 글리콜을 포함하고 0.15 % w/w 이하의 비치환된 베타-사이클로덱스트린을 포함하는, 치료방법.
  31. 인간 환자에게 유효량의 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물은 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물을 포함하고, 상기 2 이상의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 종의 혼합물은 약 0.59 내지 약 0.73의 몰 치환 값을 가지는, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자의 알츠하이머 질환 치료방법.
  32. 다음 단계를 포함하는 알츠하이머 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법:
    (a) 인간 환자에게 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 500 mg/kg의 초기 용량의 비경구 투여 또는 100 mg의 초기 용량의 CNS 직접 투여로 투여하는 단계; 및
    (b) 최대 허용 용량이 결정될 때까지 상기 인간 환자에게 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물을 월별 증량 용량 요법으로 투여하는 단계.
  33. 제32항에 있어서, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 동안 한 달에 한 번 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 조성물의 최대 허용 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 조성물의 최대 허용 용량을 인간 환자의 수명이 다하는 기간까지 한 달에 한 번 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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