CN113490691A - 环糊精二聚体、其组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
描述了一类新的合成环糊精二聚体。示例性环糊精二聚体能够通过细胞内和细胞外靶向各种形式的胆固醇来治疗动脉粥样硬化斑块。还提供了通过用这种环糊精治疗来消耗胆固醇、胆固醇酯、7‑酮基胆固醇和7‑酮基胆固醇酯的动脉粥样硬化斑块的方法。还描述了对7‑酮基胆固醇具有高特异性的二聚体子类。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年1月3日提交的美国临时申请序列第62/787,869号(代理人案号48731.1600)和2019 年5月20日提交的美国临时申请序列第62/850,334号(代理人案号48731.1601)的权益，这两个临时申请中的每个据此以引用的方式整体并入。
背景技术
7-酮基胆固醇(7KC)是由氧自由基与胆固醇的非酶促反应生成的氧固醇。7KC可以在生物体中形成或在食物中消耗，但是它具有潜在的毒性，并且被认为对人和其他真核生物是无用的。和胆固醇一样，7KC 存在于动脉粥样硬化斑块中。7KC是动脉粥样硬化斑块中丰度最大的非酶促生成的氧固醇，并且可以是动脉粥样硬化和其他衰老疾病的发病促进因素。据信，7KC也是溶酶体贮积病(诸如C型尼曼-匹克病 (Niemann-Pick Type C，NPC))的发病促进因素。
环糊精(CD)是由6个(αCD)、7个(βCD)或8个(γCD)糖环组成的环状寡糖聚合物(图1A)。α、β和γ环糊精是最常见的形式，具有很多医疗、工业、消费和食品相关用途。环糊精已经被用于多种应用，包括作为膳食纤维的食品添加剂形式。环糊精还已经通常与活性药物成分组合，在药物组合物中用作雾化剂以及用作小疏水性药物的赋形剂。
羟丙基-β-环糊精(HPβCD)是一种这样的β-环糊精：其中一定数量的羟丙基(HP)基团已经添加至七个构成βCD的葡萄糖单体中的一些或全部上的O2、O3或O6氧(或添加至取代所述氧的原子)。环糊精的羟丙基化改善了其水溶性及其安全性，使其可以在人体中用于多种用途，尤其是作为活性药物的赋形剂；这已经入选了FDA的HPβCD GRAS(公认安全)名单。大多数商业化HPβCD具有的平均HP取代度介于4和9 之间，并且所有现有产品均含有取代数和位置的结合，这通常反映在广告平均取代度(DS)上。
其他CD取代包括甲基、琥珀酰基、磺丁基、麦芽糖基、羧甲基和季铵等，这些取代基可以产生非常易溶于水且具有低细胞毒性的CD，无论它们是带电还是中性基团。可商购获得的βCD可以具有不同的取代度，根据特定的取代基和供应商，取代度可以从仅约1至最多完全取代(取代度21)不等。
发明内容
本公开描述了环糊精(CD)的各种二聚体的设计和测试，包括HPβCD二聚体、甲基-βCD二聚体、琥珀酰基-βCD二聚体、磺丁基-βCD二聚体和季铵二聚体等。表明，与单体CD相比，某些二聚体对7KC和胆固醇的亲和力显著增加。示例性二聚体代表具有改善的性质(包括选择性地与甾醇相互作用并且使甾醇增溶的能力)的一类新的连接和取代的环糊精二聚体。下文所述的分子建模实验显示了预测的相互作用机理。此外，工作实例证实了新型取代的环糊精二聚体使甾醇增溶的预测能力，包括与胆固醇相比，7KC的选择性增溶。
在一个方面，本公开提供了具有结构CD-L-CD的CD二聚体，其中每个CD是β-环糊精，L连接至每个CD单体的C2或C3碳，并且所述CD单体中的一个或两个被至少一个官能团取代，所述官能团诸如甲基、羟丙基(HP)、磺丁基(SB)、琥珀酰基(SUCC)、季铵(QA)(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)或它们的组合。通常，每个CD单体由D构型的葡萄糖单体组成。所述CD二聚体被官能团取代，通常具有介于1和28 之间的取代度(DS)，其中所述取代度是指两个CD亚基上都存在的所述官能团取代的总数。所述取代可以存在于CD亚基中的任一个或两个上。在通过连接环糊精二聚体的两个CD亚基的接头的最短路径上，接头长度可以介于2-8个原子长之间，诸如4-8个原子长之间。所述接头可以包括烷基(例如，丁基)接头和/ 或三唑接头，所述接头任选地被取代。示例性CD二聚体具有式I-IX(分别如图3B-3J所示)。任选地，所述CD二聚体被进一步取代。
在另一个方面，本公开提供了具有结构CD-L-CD的βCD二聚体，其中每个CD是β-环糊精，L连接至每个CD单体的C2或C3碳，并且所述CD单体中的一个或两个被至少一个羟丙基基团取代。通常，每个CD单体由D构型的葡萄糖单体组成。所述βCD二聚体被羟丙基(HP)取代，通常具有介于1和40之间的取代度(DS)，其中所述取代度是指两个CD亚基上都存在的取代的总数。所述取代可以存在于CD亚基中的任一个或两个上。在通过连接环糊精二聚体的两个CD亚基的接头的最短路径上，接头长度可以介于 4-8个原子长之间。所述接头可以包括烷基(例如，丁基)接头和/或三唑接头，所述接头任选地被取代。示例性βCD二聚体具有式I、II或III(分别如图3B-3D所示)。任选地，所述βCD二聚体被进一步取代。
据信，7KC与心脏病、囊性纤维化、肝损伤和衰竭以及高胆固醇血症的并发症有关。当某人受到高胆固醇血症的影响时，7KC可以通过细胞膜扩散，在细胞膜中其影响受体和酶功能；高胆固醇血症性痴呆的发病率增加与7KC积聚有关。在肝脏中，7KC影响组织的穿孔和孔隙，这随着年龄的增长而增加。7KC 还促进中性粒细胞(白细胞)中胞质NADPH氧化酶组分至膜的转运，并且增强活性氧种类的快速产生。其他衰老疾病(诸如年龄相关性黄斑变性(AMD-干性)、阿尔茨海默氏病以及溶酶体贮积病(诸如C型尼曼-匹克病(NPC)))的发病机理也与7KC水平的增加有关。氧固醇(包括7KC)也与自由基水平的增加有关，这继而影响囊性纤维化中的脂质循环。据信，由氧固醇(如7KC)引起的自由基的增加与细胞凋亡、细胞毒性、内皮功能损伤以及涉及炎症和脂肪酸代谢的酶的调节有关。
7KC是由氧自由基与胆固醇的非酶促反应形成的，这表明其形成可能不是有利的。实际上，据信，7KC 增强体内各处的自由基产生，但是心脏和血管组织尤其令人关注。自由基影响细胞和酶促反应，而细胞和酶促反应对于胆固醇介导的组织损伤是重要的，这在这些组织中尤为重要；据信这增强了脉管系统的炎症。据信，7KC通过破坏细胞和细胞器膜的功能，而引起线粒体和溶酶体的功能障碍，并且被认为与来自动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞的泡沫细胞形成的频率增加有关。预期这些巨噬细胞的清除功能可帮助改善斑块，但是当它们被胆固醇和氧固醇填充时，它们可以成为斑块的一部分。
示例性实施方案提供与7KC积聚相关的和/或通过7KC积聚加剧的疾病的治疗，所述疾病诸如动脉粥样硬化、AMD、动脉硬化、钙化冠状动脉病变导致的冠状动脉粥样硬化、心力衰竭(所有分期)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、血管性痴呆、多发性硬化、史密斯-莱姆利-奥普兹(Smith-Lemli-Opitz)综合征、婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、脑腱黄瘤病、X 连锁肾上腺脑白质营养不良、镰状细胞病、A型尼曼-匹克病、B型尼曼-匹克病、C型尼曼-匹克病、戈谢 (Gaucher)病、斯塔加特(Stargardt)病、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、肝损伤、肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、肠易激综合征、克罗恩(Crohn)病、溃疡性结肠炎、以及/或者高胆固醇血症或高胆固醇血症相关性痴呆。优选的环糊精(例如，HPβCD、MeβCD、SUCCβCD、QAβCD 或SBβCD)二聚体对7KC具有选择性(与胆固醇相比)。优选地，所述CD二聚体优先使7KC增溶，同时最小化或避免可能由于胆固醇的过量除去而产生的潜在有害或毒性作用。
本发明的示例性实施方案提供了环糊精(例如，HPβCD、MeβCD、SUCCβCD、QAβCD或SBβCD)二聚体用于7KC的增溶和/或除去的用途，所述用途可以在体外或体内进行。
在示例性实施方案中，所述环糊精(例如，HPβCD、MeβCD、SUCCβCD、QAβCD或SBβCD)二聚体表现出对7KC的结合亲和力和/或增溶比对胆固醇的更大。在亚饱和浓度下，相对于胆固醇而言对7KC的特异性最明显，而在较高浓度下，两种甾醇的增溶可以接近100％。这种特异性允许使用此类环糊精二聚体，以便优先地增溶和除去7KC。
在示例性实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的环糊精二聚体：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中CD具有式X的结构：
其中在通过连接二聚体的两个CD亚基的接头的最短路径上，L的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
并且所述CD被1个和40个之间的基团，诸如1个和28个之间的基团，任选地2个和15个或者4 个和20个之间的基团。所述取代数是指非H的R1、R2和/或R3基团的总数。所述CD可以具有一个或多个另外的取代。
所述R1、R2和R3可以各自独立地选自H、甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、季铵诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +、烷基、低级烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基氨基、烷氧基氨基、烷基硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基烷基、氨基磺酰基、铵、氨、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、炔基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、芳氧基、芳烷基氧基、叠氮基、溴、氯、氰基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、脱氧、葡萄糖基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂芳氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、羟基烷基、羟基环烷基、碘、脲基、氨基甲酸根、羧基、硫酸根、磺酰基、磺酰胺基、硝基、亚硝酸根、氰基、磷酸根、磷酰基、苯氧基、乙酰基基团、脂肪酸诸如棕榈酰基基团、单糖或二糖。在示例性实施方案中，所述取代优选地为麦芽糖基基团或羧甲基基团。
在示例性实施方案中，所述R1、R2和/或R3基团可以各自独立地选自H、甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、麦芽糖基、羧甲基、季铵(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)、葡萄糖基、棕榈酰基、磷酸根、磷酰基、氨基、叠氮基、硫酸根、磺酰基、烷基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、溴、氯，其中1个和 40个之间，诸如1个和28个之间、或任选地2个和15个之间或者4个和20个之间的所述R1、R2和R3基团不是H。
在示例性实施方案中，所述R1、R2和R3基团可以各自独立地选自H、甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、麦芽糖基、羧甲基、季铵(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)，其中1个和40个之间，诸如1个和28 个之间的所述R1、R2和R3基团不是H，任选地2个和15个之间或者4个和20个之间的所述R1、R2和 R3基团不是H。所述R1、R2和R3基团可以包括一个或多个麦芽糖基或羧甲基基团。
在另外的示例性实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的CD二聚体：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中CD具有式X的结构：
其中在通过连接二聚体的两个CD亚基的接头的最短路径上，L的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
所述CD被1个和28个之间的HP基团，任选地2个和15个之间或者4个和20个之间的HP基团，优选地2个和5个之间的HP基团进行羟丙基(HP)取代，并且任选地所述CD具有一个或多个另外的取代。所述CD可以包含2个和4个之间的HP基团，或可以包含2个HP基团、3个HP基团、4个HP基团或5 个HP基团。
在另外的示例性实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的CD二聚体：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中CD具有式X的结构：
其中在通过连接二聚体的两个CD亚基的接头的最短路径上，L的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
所述CD被1个和40个之间的Me基团，任选地1个和28个之间的Me基团，任选地2个和15个之间的Me基团或者4个和20个之间的Me基团，优选地2个和10个之间的Me基团进行甲基(Me)取代，并且任选地所述CD具有一个或多个另外的取代。不希望受理论的限制，据信甲基基团特别适合在这种CD 二聚体上以大量取代基取代，因为甲基基团的大小特别小，因此不会干扰客体(诸如7KC或胆固醇)进入 CD二聚体结合腔。另外，设想可将一个或多个甲基取代添加至本公开的任何环糊精二聚体，包括以大于本文的通式中指定的数量添加，例如，当包括非甲基取代基和添加的甲基取代基二者时，最多总共40个非氢取代基。
在另外的示例性实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的CD二聚体：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中CD具有式X的结构：
其中在通过连接二聚体的两个CD亚基的接头的最短路径上，L的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
所述CD被1个和28个之间的磺丁基基团，诸如1个和14个之间磺丁基基团，任选地2个和10个之间的磺丁基基团，优选地2个和5个之间的磺丁基基团进行磺丁基取代，并且任选地所述CD具有一个或多个另外的取代。所述CD可以具有2个和4个之间的磺丁基基团，或可以具有2个磺丁基基团、3个磺丁基基团、4个磺丁基基团或5个磺丁基基团。
在另外的示例性实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的CD二聚体：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中CD具有式X的结构：
其中在通过连接二聚体的两个CD亚基的接头的最短路径上，L的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
所述CD被1个和28个之间的琥珀酰基基团，任选地2个和15个之间的琥珀酰基基团或者4个和20 个之间的琥珀酰基基团，优选地2个和5个之间的琥珀酰基基团进行琥珀酰基取代，并且任选地所述CD 具有一个或多个另外的取代。所述CD可以包含2个和4个之间的琥珀酰基基团，或可以包含2个琥珀酰基基团、3个琥珀酰基基团、或4个琥珀酰基基团或5个琥珀酰基基团。
在另外的示例性实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的CD二聚体：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中CD具有式X的结构：
其中在通过连接二聚体的两个CD亚基的接头的最短路径上，L的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
所述CD被1个和28个之间的季铵基团，任选地2个和15个之间的季铵基团或者4个和20个之间的季铵基团，优选地2个和5个之间的季铵基团取代，其中所述季铵基团包含-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +，诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3Cl，并且任选地所述CD具有一个或多个另外的取代。所述CD可以包含2个和4个之间的季铵基团，或可以包含2个季铵基团、3个季铵基团、或4个季铵基团或5个季铵基团。应当理解，所述季铵的任何药学上可接受的盐都包括在本公开的范围内。
L可以具有以下结构：
其中每个R独立地选自H、X、SH、NH、NH2或OH，或者可以不存在；
每个CD与接头的连接独立地通过连接至它们的C2或C3碳的O、S或N来实现，或者通过CD的两个邻近氧的缩醛连接来实现。
每个X是取代的或未取代的烷烃、烯烃或炔烃；
每个A独立地选自单键、双键或三键共价键、S、N、NH、O或者取代的或未取代的烷烃、烯烃或炔烃；并且
B是取代的或未取代的5或6元环、S、N、NH、NR、O或者不存在。
所述接头的长度可以介于2和7之间、介于3和6之间、介于4和7之间、介于4和6之间、介于4 和5之间、或4、或介于2和3之间。
所述接头可以是未取代的烷基，诸如未取代的丁基。
所述接头可以是取代的或未取代的丁基接头。
所述接头可以包括三唑。
所述接头可以包括以下结构：
其中n1和n2各自介于1和8之间或介于1和4之间，优选地其中n1为1并且n2为3。
在示例性实施方案中，当所述接头L包括三唑，例如具有式XI的结构时，所述接头L可以连接至每个CD单体的O2位置，其中n1和n2可以各自介于0和8之间，诸如各自介于1和4之间；优选地，所述接头的总长度可以为8或更小，诸如8、7、6、5、4、3或其中的任何数值范围；并且在一个优选的实施方案中，n1为1并且n2为3。
在示例性实施方案中，当所述接头L包括取代的或未取代的烷基，优选地具有的长度不超过8个原子，诸如介于2个和7个之间、介于2个和6个之间、或介于4个和7个之间、或介于4个和6个之间、或介于4个和5个之间、或长度为8、7、6、5、4、3、或2、或其中的任何数值范围时，所述接头L可以连接至每个CD单体的O2位置、一个CD单体的O2位置和另一个CD单体的O3位置、或两个CD单体的O3 位置；其中优选所述接头是取代的或未取代的丁基，更优选未取代的丁基。
所述接头可以包含与每个CD单体的单个连接点。所述接头可以包含与一个CD单体的单个连接点和与另一个CD单体的多个(两个或更多个)连接点。所述接头可以包含与每个CD单体的多个连接点(每个CD 单体两个或更多个连接点)。所述接头可以包括图8D所示的接头中的任一者。应当理解，所示的接头包括每个末端的氧原子，所述氧原子形成它们所连接的环糊精的一部分；为了确定接头的长度，这些氧原子不被认为是接头的一部分。另外，就在多个位置连接至一个或两个环糊精单体的接头而言，左侧所示的连接连接至一个单体，而右侧所示的连接连接至另一个单体。
在示例性实施方案中，本公开提供了一种具有以下结构的CD二聚体：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中CD具有式X的结构：
其中L是三唑并且具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或 S；
所述CD被0个和28个之间的基团，任选地0个基团取代，或任选地所述CD具有一个或多个取代。
所述接头可以包括以下结构：
其中n1和n2各自介于1和8之间或介于1和4之间，优选地其中n1为1并且n2为3。
所述接头的长度可以介于3和7之间、介于3和6之间、介于4和7之间、介于4和6之间、或介于 5和6之间。
所述接头的长度可以介于4和5之间。
所述环糊精可以被以下基团进一步取代：(a)至少一个甲基、羟丙基、磺丁基或琥珀酰基基团，和/或(b) 至少一个烷基、低级烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基氨基、烷氧基氨基、烷基硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、炔基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、芳氧基、芳烷基氧基、氰基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂芳氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、羟基烷基、羟基环烷基、脲基、氨基甲酸根、羧基、磺酰胺基、硝基、氰基、苯氧基、乙酰基基团、铵、氨、叠氮基、溴、氯、脱氧、葡萄糖基、碘、硫酸根、磺酰基、亚硝酸根、磷酸根、磷酰基、脂肪酸诸如棕榈酰基基团、单糖或二糖，以及 /或者(c)至少一个甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、麦芽糖基、羧甲基、季铵(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)、葡萄糖基、棕榈酰基、磷酸根、磷酰基、氨基、叠氮基、硫酸根、磺酰基、烷基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、溴或氯基团。
环糊精二聚体可以具有根据式I-IX(分别如图3B-3J所示)中的任一者的结构。
每个R1、每个R2和每个R3可以独立地选自(a)甲基、H、羟丙基、磺丁基醚、琥珀酰基、琥珀酰基- 羟丙基、季铵、羧甲基、羧甲基-羟丙基、羟乙基、麦芽糖基、乙酰基、羧乙基、硫酸根、磺丙基、磷酸钠或葡萄糖基；以及/或者(b)氢、烷基、低级烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基氨基、烷氧基氨基、烷基硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、炔基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、芳氧基、芳烷基氧基、氰基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂芳氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、羟基烷基、羟基环烷基、脲基、氨基甲酸根、羧基、磺酰胺基、硝基、氰基、苯氧基或乙酰基基团。
L可以连接至每个CD单体的C2碳，连接至每个CD单体的C3碳，或者连接至一个CD单体的C2 碳和另一个CD单体的C3碳。就具有与单个CD单体的多个连接点的接头而言，这些连接点可以连接至该单体的C2、C3或者C2和C3碳的组合；根据它们的形成所采用的反应、纯化步骤和/或根据接头的结构，特定的布置可能是有利的。
所述环糊精二聚体可以表现出对7KC的亲和力比对胆固醇的更大。可以使用本文公开的浊度测试来确定所述更大的亲和力。
所述环糊精二聚体可以表现出对7KC的亲和力是对胆固醇的至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5 倍、或10倍。在浊度测试中，所述环糊精二聚体可以表现出7KC的相对浊度比胆固醇的相对浊度小至少 5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％、或更多。
在示例性实施方案中，本公开提供了一种包含如本文所公开的环糊精二聚体的混合物的组合物，其中任选地平均取代度可以介于2和10之间，诸如介于2和8之间，诸如介于3和7之间，或介于2和5之间。所述组合物可以包含CD二聚体的混合物，所述CD二聚体具有的羟丙基、磺丁基、琥珀酰基或季铵基团取代度介于2和5之间，诸如约2个、约3个、约4个、或约5个所述取代基。所述组合物可以包含 CD二聚体的混合物，所述CD二聚体具有的甲基基团取代度介于2和10之间。所述取代度可以通过NMR 来测量。所述取代度可以通过质谱法(诸如MALDI)来测量。
在示例性实施方案中，本公开提供了一种包含如本文所公开的环糊精二聚体(例如根据式I-III(分别如图3B-3D所示)的环糊精二聚体)的混合物的组合物。
在示例性实施方案中，本公开提供了一种包含如本文所公开的环糊精二聚体或它们的组合物以及药学上可接受的载剂的药物组合物。所述环糊精二聚体可以是所述组合物中的唯一活性成分。所述药物组合物可以由或基本上由所述环糊精二聚体和所述药学上可接受的载剂组成。
在示例性实施方案中，本公开提供了一种治疗方法，所述治疗方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所公开的环糊精二聚体或它们的组合物。有需要的受试者可能遭受7KC的有害或毒性作用。
在示例性实施方案中，本公开提供了一种用于减少有需要的受试者中的7KC的量的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所公开的环糊精二聚体。
所述环糊精二聚体可以经由肠胃外(例如，皮下、肌肉内或静脉内)、局部、透皮、口服、舌下或面颊施用，优选地静脉内来向所述患者施用。
所述方法可以包括向所述患者施用介于约1mg和10g之间，诸如介于10mg和1g之间、介于50mg 和200mg之间、或100mg的所述环糊精二聚体。在示例性实施方案中，可以施用介于1g和10g之间的环糊精二聚体，诸如约2g、约3g、约4g、或约5g。在示例性实施方案中，可以施用介于50mg和5g之间的环糊精二聚体，诸如介于100mg和2.5g之间、介于100mg和2g之间、介于250mg和2.5g之间，例如约 1g。
所述方法可以预防、治疗和/或改善以下疾病中的一者或多者的症状：动脉粥样硬化、动脉硬化、钙化冠状动脉病变导致的冠状动脉粥样硬化、心力衰竭(所有分期)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、血管性痴呆、多发性硬化、史密斯-莱姆利-奥普兹综合征、婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、脑腱黄瘤病、X连锁肾上腺脑白质营养不良、镰状细胞病、A型尼曼-匹克病、B型尼曼-匹克病、C型尼曼-匹克病、戈谢病、斯塔加特病、年龄相关性黄斑变性(干性)、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、肝损伤、肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎以及/或者高胆固醇血症，优选地动脉粥样硬化。
所述方法可以另外包括向所述患者施用第二疗法，其中所述第二疗法可以同时或以任何顺序依次施用。
所述第二疗法可以包括抗胆固醇药物(诸如贝特类或他汀类药物)、抗血小板药物、抗高血压药物或膳食补充剂中的一者或多者。所述他汀类药物可以包括ADVICOR(R)(烟酸缓释剂/洛伐他汀(lovastatin))、 ALTOPREV(R)(洛伐他汀缓释剂)、CADUET(R)(氨氯地平(amlodipine)和阿托伐他汀(atorvastatin))、 CRESTOR(R)(瑞舒伐他汀(rosuvastatin))、JUVISYNC(R)(西他列汀(sitagliptin)/辛伐他汀(simvastatin))、LESCOL(R)(氟伐他汀(fluvastatin))、LESCOL XL(氟伐他汀缓释剂)、LIPITOR(R)(阿托伐他汀)、LIVALO(R) (匹伐他汀(pitavastatin))、MEVACOR(R)(洛伐他汀)、PRAVACHOL(R)(普伐他汀(pravastatin))、SIMCOR(R) (烟酸缓释剂/辛伐他汀)、VYTORIN(R)(依泽替米贝(ezetimibe)/辛伐他汀)或ZOCOR(R)(辛伐他汀)。
所述第二疗法可以包括抗胆固醇药物和抗高血压药物。
在示例性实施方案中，本公开提供了一种氧固醇的纯化方法，所述方法包括：使包含氧固醇的组合物与如本文所公开的环糊精二聚体接触，从而使所述环糊精二聚体中的所述氧固醇增溶；以及回收所述环糊精二聚体和增溶的氧固醇。所述氧固醇包含或由7KC组成。所述方法可以另外包括测量所述增溶的氧固醇中的7KC的浓度，从而确定组合物中的7KC的相对浓度。所述组合物可以包括患者样品。所述方法可以用于确定患者样品中的7KC浓度，所述7KC浓度可以用于诊断和/或治疗计划。
在示例性实施方案中，本公开提供了一种从样品中除去氧固醇的体外方法，所述方法包括：使包含氧固醇的样品与如本文所公开的环糊精二聚体接触，从而使所述环糊精二聚体中的所述氧固醇增溶；以及从所述环糊精二聚体和增溶的甾醇分离所述样品。
在示例性实施方案中，本公开提供了一种产生减少的胆固醇产品的方法，所述方法包括：使包含胆固醇的产品接触如本文所公开的环糊精二聚体，从而使所述环糊精二聚体中的所述胆固醇增溶；以及从所述产品除去所述环糊精二聚体和增溶的胆固醇。所述产品可以是食物产品，例如肉和/或乳。
在另一个方面，本公开提供了一种制备如本文所述的环糊精二聚体(诸如包含未取代的或取代的烷基接头的环糊精二聚体)的方法，所述方法包括：(a)使在主侧面上被保护的β-环糊精与二烷基化剂发生反应，从而生成通过次表面连接的主侧面保护的βCD二聚体，以及任选地纯化所述主侧面保护的βCD二聚体； (b)使所述主侧面保护的βCD二聚体脱保护，从而生成脱保护的βCD二聚体，以及任选地纯化所述脱保护的βCD二聚体；以及(c)使所述脱保护的βCD羟丙基化，从而生成环糊精二聚体，以及任选地纯化所述环糊精二聚体。所述在主侧面上被保护的β-环糊精可以包括七(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-环糊精。所述二烷基化剂可以包括二溴烷烃，任选地1，4-二溴丁烷。步骤(a)可以在无水条件下和/或以氢化钠作为碱进行。步骤(a)中的所述纯化可以包括直接相色谱以及等度洗脱。步骤(b)可以在四氢呋喃(THF)中与四丁基氟化铵一起进行。步骤(b)中的所述纯化可以包括直接相色谱以及等度洗脱。步骤(c)可以包括使所述脱保护的βCD 二聚体与羟丙基化剂(诸如环氧丙烷)、甲基化试剂(诸如碘甲烷)、琥珀酰化试剂(诸如琥珀酸酐)、磺丁基化试剂(诸如1，4-丁烷磺酸内酯)和/或季铵连接试剂(诸如缩水甘油基三甲基氯化铵)反应。
步骤(c)可以在水性条件下进行，任选地包括氢氧化钠作为碱。步骤(c)可以包括离子交换树脂处理、木炭澄清和透析中的一者或多者。
在另一个方面，本公开提供了一种制备如本文所述的环糊精二聚体(诸如包含三唑接头的环糊精二聚体) 的方法，所述方法包括：(a)使2-O-(n-叠氮烷基)-βCD与2-O-(n-炔烃)-βCD反应，从而形成具有结构βCD- 烷基1-三唑-烷基2-βCD的βCD-三唑-βCD二聚体，以及任选地(b)纯化所述βCD-三唑-βCD二聚体。步骤 (a)可以使用铜(I)催化剂，任选地约15mM铜(I)进行。步骤(a)可以在水溶液中进行。水溶液可以包含二甲基甲酰胺(DMF)，任选地约50％DMF(v/v)。步骤(b)可以包括色谱。所述方法可以另外包括在步骤(a)之前通过以下方法产生所述2-O-(n-叠氮烷基)-βCD，所述方法包括：(1)使n-叠氮基-1-溴-烷烃与β-环糊精反应，任选地使用催化量的碘化锂，从而生成所述2-O-(n-叠氮烷基)-βCD；以及(2)任选地纯化所述2-O-(n-叠氮烷基)-βCD。步骤(2)可以包括色谱。所述方法可以另外包括在步骤(a)之前通过以下方法产生2-O-(n-炔烃)-βCD，所述方法包括：(i)使n-溴-1-炔烃与β-环糊精反应，任选地使用催化量的碘化锂，从而生成所述 2-O-(n-炔烃)-βCD，以及(ii)任选地纯化所述2-O-(n-炔烃)-βCD。步骤(2)可以包括硅胶色谱。步骤(1)可以在干燥的DMSO中进行。步骤(1)中的反应可以包含氢化锂。所述βCD-三唑-βCD二聚体可以包含以下结构：
其中n1可以介于1和8之间，以及/或者n2可以介于1和8之间，任选地n1可以为1、2、3或4，以及/或者n2可以为1、2、3或4，优选地其中n1为1并且n2为3。所述三唑接头的长度可以介于5和8之间。所述方法可以另外包括使所述βCD-三唑-βCD二聚体羟丙基化，从而生成环糊精二聚体，以及任选地纯化所述环糊精二聚体。步骤(c)可以包括使所述βCD-三唑-βCD二聚体与羟丙基化剂(诸如环氧丙烷)、甲基化试剂(诸如碘甲烷)、琥珀酰化试剂(诸如琥珀酸酐)、磺丁基化试剂 (诸如1，4-丁烷磺酸内酯)和/或季铵连接试剂(诸如缩水甘油基三甲基氯化铵)反应。
步骤(c)可以在水性条件下进行，任选地包括氢氧化钠作为碱。步骤(c)中的所述纯化可以包括离子交换树脂处理、木炭澄清、膜过滤和透析中的一者或多者。
本发明的实施方案提供了用于治疗或预防动脉粥样硬化的组合物和方法。7KC是动脉粥样硬化斑块中丰度最大的非酶促生成的氧固醇，并且据信是动脉粥样硬化的发病促进因素。预期使用本发明的CD(诸如本公开的HPβCD或另一种CD)二聚体治疗对动脉粥样硬化斑块形成的预防和/或逆转是有利的。
本发明的实施方案提供了用于治疗或预防与7KC有关的疾病和病症的组合物和方法。这些疾病和病症包括但不限于衰老疾病，诸如动脉粥样硬化、AMD、动脉硬化、钙化冠状动脉病变导致的冠状动脉粥样硬化、心力衰竭(所有分期)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、血管性痴呆、慢性阻塞性肺疾病、非酒精性脂肪肝疾病、以及/或者高胆固醇血症或高胆固醇血症相关性痴呆。其他与7KC积聚有关的散发性和/或先天性疾病包括亨廷顿舞蹈症、多发性硬化、史密斯-莱姆利-奥普兹综合征、婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、肌萎缩性侧索硬化、脑腱黄瘤病、X连锁肾上腺脑白质营养不良、镰状细胞性贫血、A型尼曼-匹克病、B型尼曼-匹克病、C型尼曼-匹克病、戈谢病、斯塔加特病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、肝损伤、肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和其他肠易激综合征。
在另一个示例性实施方案中，本公开提供了一种环糊精二聚体组合物，所述环糊精二聚体组合物具有的取代基取代度介于1和40之间，诸如介于1和28之间或者介于4和20之间，优选地介于2和15之间，其中取代基选自甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、季铵诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +、烷基、低级烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基氨基、烷氧基氨基、烷基硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基烷基、氨基磺酰基、铵、氨、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、炔基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、芳氧基、芳烷基氧基、叠氮基、溴、氯、氰基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、脱氧、葡萄糖基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂芳氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、羟基烷基、羟基环烷基、碘、脲基、氨基甲酸根、羧基、硫酸根、磺酰基、磺酰胺基、硝基、亚硝酸根、氰基、磷酸根、磷酰基、苯氧基、乙酰基基团、脂肪酸诸如棕榈酰基基团、单糖或二糖，所述组合物包含具有结构CD-L-CD 的环糊精二聚体，其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构，其中所述取代基位于R1、R2和/或R3中的一者或多者之处，其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S。所述取代基可以是羧甲基或麦芽糖基。所述取代基优选地是甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、季铵(诸如 -CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)。所述取代度可以通过NMR来确定。所述取代度可以通过质谱法(诸如MALDI) 来确定。
在另一个示例性实施方案中，本公开提供了一种环糊精二聚体组合物，所述环糊精二聚体组合物具有的取代基取代度介于1和40之间，诸如介于1和28之间或者介于4和20之间，优选地介于2和15之间，其中取代基选自甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、麦芽糖基、羧甲基、季铵(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)、葡萄糖基、棕榈酰基、磷酸根、磷酰基、氨基、叠氮基、硫酸根、磺酰基、烷基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、溴或氯，所述组合物包含具有结构CD-L-CD的环糊精二聚体，其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构，其中所述取代基位于R1、R2和/或R3中的一者或多者之处，其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S。所述取代度可以通过NMR来确定。所述取代度可以通过质谱法(诸如MALDI)来确定。
在另一个示例性实施方案中，本公开提供了一种环糊精二聚体组合物，所述环糊精二聚体组合物具有的取代基取代度介于1和40之间，诸如介于1和28之间或者介于4和20之间，优选地介于2和15之间，其中取代基选自甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、麦芽糖基、羧甲基或季铵(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)，所述组合物包含具有结构CD-L-CD的环糊精二聚体，其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或 C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构，其中所述取代基位于 R1、R2和/或R3中的一者或多者之处，其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S。所述取代度可以通过NMR来确定。所述取代度可以通过质谱法(诸如MALDI) 来确定。
在另一个示例性实施方案中，本公开提供了一种环糊精二聚体组合物，所述环糊精二聚体组合物具有的羟丙基取代基取代度介于1和40之间，诸如介于1和28之间或者介于4和20之间，优选地介于2和 15之间，更优选地介于2和5之间，以及甚至更优选地介于2和4之间，所述组合物包含具有结构CD-L-CD的环糊精二聚体，其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构，其中所述取代基位于R1、R2和/或R3中的一者或多者之处，其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或 S。所述取代度可以通过NMR来确定。所述取代度可以通过质谱法(诸如MALDI)来确定。
在另一个示例性实施方案中，本公开提供了一种环糊精二聚体组合物，所述环糊精二聚体组合物具有的甲基取代基取代度介于1和40之间，诸如介于1和28之间或者介于4和20之间，优选地介于2和15 之间，更优选地介于2和10之间，所述组合物包含具有结构CD-L-CD的环糊精二聚体，其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构，其中所述取代基位于R1、R2和/或R3中的一者或多者之处，其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S。所述取代度可以通过NMR来确定。所述取代度可以通过质谱法(诸如MALDI)来确定。
在另一个示例性实施方案中，本公开提供了一种环糊精二聚体组合物，所述环糊精二聚体组合物具有的磺丁基取代基取代度介于1和40之间，诸如介于1和28之间或者介于4和20之间，优选地介于2和 15之间，更优选地介于2和5之间，以及甚至更优选地介于2和4之间，所述组合物包含具有结构 CD-L-CD的环糊精二聚体，其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构，其中所述取代基位于R1、R2和/或R3中的一者或多者之处，其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或 S。所述取代度可以通过NMR来确定。所述取代度可以通过质谱法(诸如MALDI)来确定。
在另一个示例性实施方案中，本公开提供了一种环糊精二聚体组合物，所述环糊精二聚体组合物具有的琥珀酰基取代基取代度介于1和40之间，诸如介于1和28之间或者介于4和20之间，优选地介于2 和15之间，更优选地介于2和5之间，以及甚至更优选地介于2和4之间，所述组合物包含具有结构 CD-L-CD的环糊精二聚体，其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构，其中所述取代基位于R1、R2和/或R3中的一者或多者之处，其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或 S。所述取代度可以通过NMR来确定。所述取代度可以通过质谱法(诸如MALDI)来确定。
在另一个示例性实施方案中，本公开提供了一种环糊精二聚体组合物，所述环糊精二聚体组合物具有的季铵取代基(优选地-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)取代度介于1和40之间，诸如介于1和28之间或者在 4和20之间，优选地介于2和15之间，更优选地介于2和5之间，以及甚至更优选地介于2和4之间，所述组合物包含具有结构CD-L-CD的环糊精二聚体，其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或 C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构，其中所述取代基位于 R1、R2和/或R3中的一者或多者之处，其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S。所述取代度可以通过NMR来确定。所述取代度可以通过质谱法(诸如MALDI) 来确定。
在另一个示例性实施方案中，本公开提供了一种环糊精二聚体组合物，所述环糊精二聚体组合物具有的取代度介于0和40之间，所述组合物包含具有结构CD-L-CD的环糊精二聚体，其中L通过每个CD 亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构，所述式X任选地被一个或多个取代基取代，其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8 个原子优选地各自为C、N、O或S。所述环糊精二聚体组合物可以用于合成被一个或多个取代基取代的环糊精二聚体组合物。所述取代度可以通过NMR来确定。所述取代度可以通过质谱法(诸如MALDI)来确定。
所述接头L可以具有以下结构：
其中每个R独立地选自H、X、SH、NH、NH2或OH，或者不存在；
每个CD与接头的连接独立地通过连接至它们的C2或C3碳的O、S或N来实现，或者通过CD的两个邻近氧的缩醛连接来实现。
每个X是取代的或未取代的烷烃、烯烃或炔烃；
每个A独立地选自单键、双键或三键共价键、S、N、NH、O或者取代的或未取代的烷烃、烯烃或炔烃；并且
B是取代的或未取代的5或6元环、S、N、NH、NR、O或者不存在。
所述接头的长度可以介于2和7之间。所述接头的长度可以介于3和6之间。所述接头的长度可以为 2或3。所述接头的长度可以介于4和7之间。所述接头的长度可以介于4和6之间。所述接头的长度可以介于4和5之间。所述接头的长度可以为4。
所述接头可以是取代的或未取代的烷基，诸如未取代的烷基，例如未取代的丁基。所述接头可以包括三唑。
所述接头可以包含以下结构：
n1和n2各自可以介于0和8之间，诸如各自介于1和4之间。优选地，所述接头的总长度可以为8或更小，诸如8、7、6、5、4或其中的任何数值范围。在一个优选的实施方案中，n1为1并且n2为3。
在示例性实施方案中，当所述接头L包括三唑，例如具有式XI的结构时，所述接头可以连接至每个 CD单体的O2位置，其中n1和n2可以各自介于0和8之间，诸如各自介于1和4之间；优选地，所述接头的总长度可以为8或更小，诸如8、7、6、5、4或其中的任何数值范围；并且在一个优选的实施方案中， n1为1并且n2为3。
在示例性实施方案中，当所述接头L包括取代的或未取代的烷基，优选地具有的长度不超过8个原子，诸如介于2个和7个之间、介于2个和6个之间、或介于4个和7个之间、或介于4个和6个之间、或介于4个和5个之间、或长度为8、7、6、5、4、3、或2、或其中的任何数值范围时，所述接头L可以连接至每个CD单体的O2位置、一个CD单体的O2位置和另一个CD单体的O3位置、或两个CD单体的O3 位置；其中优选所述接头是取代的或未取代的丁基，更优选未取代的丁基。
所述接头可以包括图8D所示的接头中的任一者，其中在每个接头的每个末端处的所示氧原子形成所述接头连接的环糊精单体的一部分。
所述环糊精二聚体组合物可以包含所述环糊精二聚体被以下基团的进一步取代：(a)至少一个甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、或季铵基团(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)，和/或(b)至少一个烷基、低级烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基氨基、烷氧基氨基、烷基硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、炔基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、芳氧基、芳烷基氧基、氰基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂芳氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、羟基烷基、羟基环烷基、脲基、氨基甲酸根、羧基、磺酰胺基、硝基、氰基、苯氧基、乙酰基基团、铵、氨、叠氮基、溴、氯、脱氧、葡萄糖基、碘、硫酸根、磺酰基、亚硝酸根、磷酸根、磷酰基、脂肪酸诸如棕榈酰基基团、单糖或二糖，和/或(c)至少一个甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、麦芽糖基、羧甲基、季铵(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)、葡萄糖基、棕榈酰基、磷酸根、磷酰基、氨基、叠氮基、硫酸根、磺酰基、烷基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、溴、氯基团。
所述环糊精二聚体组合物可以包含具有根据式I-IX(分别如图3B-3J所示)中的任一者的结构的环糊精二聚体。
在未另外指明的情况下，每个R1、每个R2和每个R3可以独立地选自(a)甲基、H、羟丙基、磺丁基醚、琥珀酰基、琥珀酰基-羟丙基、季铵(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)、羧甲基、羧甲基-羟丙基、羟乙基、麦芽糖基、乙酰基、羧乙基、硫酸根、磺丙基、磷酸钠或葡萄糖基；以及/或者(b)氢、烷基、低级烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基氨基、烷氧基氨基、烷基硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、炔基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、芳氧基、芳烷基氧基、氰基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂芳氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、羟基烷基、羟基环烷基、脲基、氨基甲酸根、羧基、磺酰胺基、硝基、氰基、苯氧基或乙酰基基团。
所述接头L可以连接至每个CD单体的C2碳。所述接头L可以连接至每个CD单体的C3碳。所述接头L可以连接至一个CD单体的C2碳和另一个CD单体的C3。
所述环糊精二聚体组合物可以表现出对7KC的亲和力比对胆固醇的更大，其中任选地所述更大的亲和力通过浊度测试来测定。
所述环糊精二聚体组合物可以表现出对7KC的亲和力是对胆固醇的至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、 4倍、5倍、或10倍。在浊度测试中，所述环糊精二聚体可以表现出7KC的相对浊度比胆固醇的相对浊度小至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％、或更多。
所述取代度可以为2。所述取代度可以为3。所述取代度可以为4。所述取代度可以为5。所述取代度可以为6。所述取代度可以为7。所述取代度可以为8。所述取代度可以为9。所述取代度可以为10。
所述环糊精二聚体组合物可以包含分别具有不同数量的取代基和/或不同的接头连接点的环糊精二聚体分子的混合物，其中所述组合物的平均取代度是指定的。
在另一个方面，本公开提供了一种包含如本文所公开的环糊精二聚体组合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。所述药物组合物可以适合向受试者施用，例如肠胃外(例如，皮下、肌肉内或静脉内)、局部、透皮、口服、舌下或面颊施用，优选地静脉内或皮下施用，更优选地静脉内施用。所述环糊精二聚体组合物可以是所述组合物中的唯一活性成分。所述药物组合物可以由或基本上由所述环糊精二聚体和所述药学上可接受的载剂组成。
在另一个方面，本公开提供了一种治疗方法，所述治疗方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所公开的环糊精二聚体组合物。所述受试者可能遭受7KC的有害或毒性作用或者与7KC的有害或毒性作用有关的病症。
在另一个方面，本公开提供了一种用于减少有需要的受试者中的7KC的量的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所公开的环糊精二聚体组合物或包含如本文所公开的环糊精二聚体组合物的药物组合物。
所述环糊精二聚体组合物可以经由肠胃外(例如，皮下、肌肉内或静脉内)、局部、透皮、口服、舌下或面颊施用，优选地静脉内施用来向所述受试者施用。
所述方法可以包括向所述受试者施用(a)介于约1mg和20g之间，诸如介于10mg和1g之间、介于50mg 和200mg之间、或100mg所述环糊精二聚体组合物，或者(b)介于1g和10g之间所述环糊精二聚体组合物，诸如约2g、约3g、约4g或约5g，或者(c)介于50mg和5g之间所述环糊精二聚体组合物，诸如介于100mg 和2.5g之间、介于100mg和2g之间、介于250mg和2.5g之间。
所述方法可以用于预防、治疗或改善以下疾病中的一者或多者的症状：动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、动脉硬化、钙化冠状动脉病变导致的冠状动脉粥样硬化、心力衰竭(所有分期)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、血管性痴呆、多发性硬化、史密斯-莱姆利-奥普兹综合征、婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、脑腱黄瘤病、X连锁肾上腺脑白质营养不良、镰状细胞病、A型尼曼-匹克病、B型尼曼-匹克病、C型尼曼-匹克病、戈谢病、斯塔加特病、年龄相关性黄斑变性(干性)、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、肝损伤、肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎和/或高胆固醇血症；其中任选地所述治疗与另一种疗法组合施用。所述方法可以包括向所述受试者施用第二疗法，其中所述第二疗法同时或以任何顺序依次施用。
所述方法可以用于预防、治疗或改善动脉粥样硬化的症状。所述环糊精二聚体组合物可以与用于治疗或预防动脉粥样硬化的另一种疗法，诸如抗胆固醇药物、抗高血压药物、抗血小板药物、膳食补充剂或者手术或行为干预组合施用，所述另一种疗法包括但不限于本文所述的那些。所述抗胆固醇药物可以包括贝特类或他汀类药物、抗血小板药物、抗高血压药物或膳食补充剂。所述他汀类药物可以包括ADVICOR(R) (烟酸缓释剂/洛伐他汀)、ALTOPREV(R)(洛伐他汀缓释剂)、CADUET(R)(氨氯地平和阿托伐他汀)、 CRESTOR(R)(瑞舒伐他汀)、JUVISYNC(R)(西他列汀/辛伐他汀)、LESCOL(R)(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释剂)、LIPITOR(R)(阿托伐他汀)、LIVALO(R)(匹伐他汀)、MEVACOR(R)(洛伐他汀)、PRAVACHOL(R)(普伐他汀)、SIMCOR(R)(烟酸缓释剂/辛伐他汀)、VYTORIN(R)(依泽替米贝/辛伐他汀) 或ZOCOR(R)(辛伐他汀)。
所述方法可以用于预防、治疗或改善干性年龄相关性黄斑变性的症状。所述方法可以用于预防、治疗或改善斯塔加特病的症状。所述环糊精二聚体组合物可以与用于治疗或预防干性AMD或斯塔加特病的另一种疗法组合施用，所述另一种疗法诸如LBS-008(Belite Bio)(视黄醇结合蛋白4的非维甲酸拮抗剂)、 AREDS补充剂配方(包含维生素C和E、β-胡萝ト素、锌和铜)、AREDS2补充剂配方(包括具有维生素C 和E、锌、铜、叶黄素、玉米黄质和ω-3脂肪酸或它们的组合的补充剂配方)。
所述方法可以用于预防、治疗或改善尼曼-匹克病的症状。所述环糊精二聚体组合物可以与用于治疗或预防尼曼-匹克病的另一种疗法组合施用，所述另一种疗法诸如美格鲁特(miglustat，ZAVESCA(R))、HPβCD (TRAPPSOL CYCLO，VTS-270)和物理疗法中的一者或多者。
所述方法可以用于预防、治疗或改善阿尔茨海默氏病的症状。所述环糊精二聚体组合物可以与用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的另一种疗法组合施用，所述另一种疗法诸如胆碱酯酶抑制剂(ARICEPT(R)， EXELON(R)，RAZADYNE(R))和美金刚(NAMENDA(R))或它们的组合。
所述方法可以用于预防、治疗或改善心力衰竭的症状。所述环糊精二聚体组合物可以与用于治疗或预防心力衰竭的另一种疗法组合施用，所述另一种疗法诸如一种或多种醛固酮拮抗剂、ACE抑制剂、ARB(血管紧张素II受体阻断剂)、ARNI(血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂)，β-阻断剂、血管扩张剂、钙离子通道阻断剂、地高辛、利尿剂、心脏泵药物、钾、镁、选择性窦房结抑制剂或它们的组合。
在另一个方面，本公开提供了一种制备如本文所述的环糊精二聚体组合物(诸如包含未取代的或取代的烷基接头的环糊精二聚体组合物)的方法，所述方法包括：(a)使在主侧面上被保护的β-环糊精与二烷基化剂发生反应，从而生成通过次表面连接的主侧面保护的βCD二聚体，以及任选地纯化所述主侧面保护的βCD二聚体；(b)使所述主侧面保护的βCD二聚体脱保护，从而生成脱保护的βCD二聚体，以及任选地纯化所述脱保护的βCD二聚体；以及(c)使所述脱保护的βCD羟丙基化，从而生成环糊精二聚体组合物，以及任选地纯化所述环糊精二聚体组合物。所述在主侧面上被保护的β-环糊精可以包括七(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-环糊精。所述二烷基化剂可以包括二溴烷烃，任选地1，4-二溴丁烷。步骤(a)可以在无水条件下和/或以氢化钠作为碱进行。步骤(a)中的所述纯化可以包括直接相色谱以及等度洗脱。步骤(b)可以在四氢呋喃(THF)中与四丁基氟化铵一起进行。步骤(b)中的所述纯化可以包括直接相色谱以及等度洗脱。步骤(c)可以包括使所述脱保护的βCD二聚体与羟丙基化剂(诸如环氧丙烷)、甲基化试剂(诸如碘甲烷)、琥珀酰化试剂(诸如琥珀酸酐)、磺丁基化试剂(诸如1，4-丁烷磺酸内酯)和/或季铵连接试剂(诸如缩水甘油基三甲基氯化铵)反应。所述环糊精二聚体组合物可以是如本文公开的环糊精二聚体组合物。所述环糊精二聚体组合物可以具有的取代基的取代度介于1和40之间，诸如介于1和28之间或者介于4和20之间，优选地介于2和15之间，更优选地介于2和5之间或者介于2和10之间。
步骤(c)可以在水性条件下进行，任选地包括氢氧化钠作为碱。步骤(c)可以包括离子交换树脂处理、木炭澄清和透析中的一者或多者。
在另一个方面，本公开提供了一种制备如本文所述的环糊精二聚体组合物(诸如包含三唑接头的环糊精二聚体组合物)的方法，所述方法包括：(a)使2-O-(n-叠氮烷基)-βCD与2-O-(n-炔烃)-βCD反应，从而形成具有结构βCD-烷基1-三唑-烷基2-βCD的βCD-三唑-βCD二聚体，以及任选地(b)纯化所述βCD-三唑-βCD 二聚体。步骤(a)可以使用铜(I)催化剂，任选地约15mM铜(I)进行。步骤(a)可以在水溶液中进行。水溶液可以包含二甲基甲酰胺(DMF)，任选地约50％DMF(v/v)。步骤(b)可以包括色谱。所述方法可以另外包括在步骤(a)之前通过以下方法产生所述2-O-(n-叠氮烷基)-βCD，所述方法包括：(1)使n-叠氮基-1-溴-烷烃与β- 环糊精反应，任选地使用催化量的碘化锂，从而生成所述2-O-(n-叠氮烷基)-βCD；以及(2)任选地纯化所述 2-O-(n-叠氮烷基)-βCD。步骤(2)可以包括色谱。所述方法可以另外包括在步骤(a)之前通过以下方法产生 2-O-(n-炔烃)-βCD，所述方法包括：(i)使n-溴-1-炔烃与β-环糊精反应，任选地使用催化量的碘化锂，从而生成所述2-O-(n-炔烃)-βCD，以及(ii)任选地纯化所述2-O-(n-炔烃)-βCD。步骤(2)可以包括硅胶色谱。步骤 (1)可以在干燥的DMSO中进行。步骤(1)中的反应可以包含氢化锂。所述βCD-三唑-βCD二聚体组合物可以包含以下结构：
其中n1可以介于1和8之间，以及/或者n2 可以介于1和8之间，任选地n1可以为1、2、3或4，以及/或者n2可以为1、2、3或4，优选地其中n1 为1并且n2为3。所述三唑接头的长度可以介于5和8之间。所述方法可以另外包括使所述βCD-三唑-βCD 二聚体组合物羟丙基化，从而产生环糊精二聚体组合物，以及任选地纯化所述环糊精二聚体组合物。步骤 (c)可以包括使所述βCD-三唑-βCD二聚体与羟丙基化剂(诸如环氧丙烷)、甲基化试剂(诸如碘甲烷)、琥珀酰化试剂(诸如琥珀酸酐)、磺丁基化试剂(诸如1，4-丁烷磺酸内酯)和/或季铵连接试剂(诸如缩水甘油基三甲基氯化铵)反应。所述环糊精二聚体组合物可以是如本文公开的环糊精二聚体组合物。所述环糊精二聚体组合物可以具有的取代基的取代度介于1和40之间，诸如介于1和28之间或者介于4和20之间，优选地介于2和15之间，更优选地介于2和5之间或者介于2和10之间。
步骤(c)可以在水性条件下进行，任选地包括氢氧化钠作为碱。步骤(c)中的所述纯化可以包括离子交换树脂处理、木炭澄清、膜过滤和透析中的一者或多者。
在另一个方面，本公开提供了一种包含所述CD(诸如HPβCD或本公开的另一种CD)二聚体的药物组合物。
在另一个方面，本公开提供了包含如本文所公开的环糊精二聚体和疏水性药物的药物组合物。所述疏水性药物可以包括激素或甾醇，诸如雌激素、雌激素类似物等。所述环糊精二聚体可以以使所述疏水性药物有效增溶的量存在。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适用于进入活生物体或活生物组织，优选地无显著毒性、刺激或过敏反应的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者施用环糊精二聚体，其中所述环糊精二聚体包含在药物组合物内。本发明的药物组合物与药学上可接受的载剂、赋形剂以及提供合适的转移、递送、耐受性等的其他剂一起配制。许多合适的制剂可以存在于药学化学家已知的配方中，诸如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa。这些制剂包括例如粉末剂、糊剂、软膏剂、胶冻剂、蜡、油、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(诸如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、碳蜡(各种分子量的聚乙二醇)乳剂、半固体凝胶剂、以及含碳蜡的半固体混合物。另外参见(Powell[等人]，J.Pharm.Sci. Technol.，52：238-311，(1998))。
如本文所用，短语“药学上可接受的载剂”通常是指药学上可接受的组合物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或者硬脂酸)、或者用于将活性剂引入体内的溶剂包封材料。在与制剂的其他成分相容和对患者无害的意义上，每种载剂必须是“可接受的”。可以用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载剂的实例包括例如水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(诸如橄榄油)、和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)以及它们的合适的混合物。可以例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)，就分散体而言通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
可以作为药学上可接受的载剂的材料的其他实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4) 粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及(22)药物制剂中采用的其他无毒相容物质。
各种辅助剂(诸如润湿剂、乳化剂、润滑剂(例如，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、隔离剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂)也可以包含在药物组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的一些实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2) 油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。在一些实施方案中，所述药物制剂包含赋形剂，所述赋形剂选自例如纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如，胆汁酸)和聚合物载剂(例如，聚酯和聚酸酐)。除活性化合物之外，混悬剂还可以含有助悬剂，诸如，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶以及它们的混合物。防止微生物对活性化合物的作用可以通过纳入各种抗细菌剂和抗真菌剂 (例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)来确保。将等渗剂(诸如糖、氯化钠等)包括于组合物中也可以是所期望的。此外，注射药物形式的延长吸收可以通过纳入延迟吸收的剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
本发明的药物制剂可以通过药学领域已知的方法中的任一种来制备。可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分(即，CD二聚体，诸如HPβCD二聚体或本公开的另一种CD二聚体)的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。活性化合物的量可以在约0.1％至99.9％的范围内，更通常地，在约80％至99.9％的范围内，以及更通常地，约99％。活性化合物的量可以在约0.1％至99％的范围内，更通常地，在约5％至70％的范围内，以及更通常地，在约10％至30％的范围内。在一个示例性实施方案中，提供了在水溶液中静脉内施用的剂型，所述水溶液具有的浓度在0.5％和0.001％之间，诸如在0.12％和0.0105％之间，例如约0.01％ (W/V)。在一个示例性实施方案中，提供了在水溶液中静脉内施用的剂型，所述水溶液具有的浓度在2.5％和0.25％之间，诸如在2％和0.5％之间，例如约1％(W/V)。在一个示例性实施方案中，所述剂型提供了最多500mL 1％溶液(W/V)的静脉内施用，从而产生最多5克的剂量。
在示例性实施方案中，所述环糊精二聚体可以以介于1mg和10g之间，诸如介于10mg和1g之间，介于100mg和500mg之间的量向患者施用。在示例性实施方案中，可以施用约400mg环糊精二聚体。在示例性实施方案中，可以施用介于1g和10g之间的环糊精二聚体，诸如约2g、约3g、约4g、或约5g。在示例性实施方案中，可以施用介于50mg和5g之间的环糊精二聚体，诸如介于100mg和2.5g之间、介于100mg和2g之间、介于250mg和2.5g之间，例如约1g。
示例性实施方案提供了单一剂型，所述单一剂型可以包含前述量的环糊精二聚体，所述环糊精二聚体可以被包装以用于单独施用，任选地另外包含药学上可接受的载剂或赋形剂。所述单一剂型中的所述环糊精二聚体的总量可以如上文所述提供，例如介于1mg和10g之间，诸如介于10mg和1g之间、介于100mg 和500mg之间、介于1g和10g之间环糊精二聚体、介于约50mg和5g之间、介于100mg和2.5g之间、介于100mg和2g之间、介于250mg和2.5g之间，诸如约1g、2g、约3g、约4g或约5g。
适用于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味剂，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末剂、颗粒剂形式、或作为于水性或非水性液体的溶液剂或悬浮剂、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆、或作为软锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水等，每种形式含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。活性化合物也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。
制备这些制剂或组合物的方法通常包括将本发明的化合物与载剂和任选地一种或多种辅助剂掺合的步骤。就固体剂型(例如，胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、含片剂等)而言，活性化合物可以与细分的固体载剂掺合，并且通常诸如通过造丸、压片、制粒、粉化或包衣来成型。通常，固体载剂可以包括例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下中的任一者：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；f2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)缓溶剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物和表面活性剂，诸如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)润湿剂，诸如，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸以及它们的混合物；(10)着色剂；以及(11)控释剂，诸如交聚维酮或乙基纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，药物组合物也可以包含缓冲剂。在使用赋形剂(诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等) 的软壳和硬壳的明胶胶囊中还可以采用类似类型的固体组合物作为填充剂。
可以通过压制或模制，任选地使用一种或多种辅助成分来制备片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。
片剂和活性剂的其他固体剂型，诸如胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地使用包衣和壳(诸如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其他包衣)来刻痕或制备。剂型还可以配制为使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素 (以提供所期望的释放曲线)、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体来提供在其中的活性成分的缓释或控释。或者，剂型可以被配制用于快速释放，例如冻干。
通常，剂型必须是无菌的。为此，可以通过例如用细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来对剂型进行灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶于无菌水或一些其他无菌注射介质中。药物组合物还可以包含遮光剂，并且可以是仅仅或优选地在胃肠道的某些部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分的组合物的遮光剂。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性化合物也可以是(如果合适)具有上述赋形剂中的一者或多者的微囊化形式。
液体剂型通常是活性剂的药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂。除活性成分之外，所述液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(具体而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。
特别用于局部或透皮施用的剂型可以是例如粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂或贴剂的形式。本文还设想了眼用制剂，诸如眼用软膏剂、粉末剂、溶液剂等。所述活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载剂，以及可能必要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂一起混合。除本发明的活性化合物之外，局部或透皮剂型还可以含有一种或多种赋形剂，诸如选自以下的那些赋形剂：动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌以及它们的混合物。喷雾剂还可以含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷或丙烷)。
出于本发明的目的，透皮贴剂可以提供允许本发明的化合物受控递送至体内的优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于合适的介质中来制备。吸收促进剂也可以包括在内，以增加化合物穿过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
适用于肠胃外施用的本发明的药物组合物通常包含一种或多种本发明的化合物与以下中的一者或多者的组合：药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂、或可以在使用前复原成无菌注射用溶液剂或分散体的无菌粉末剂，它们可以含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂或使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质。
在一些情况下，为延长药物的作用，可能期望的是从皮下或肌肉内注射后减缓药物的吸收。这可以通过使用水溶性较差的结晶或无定形物质的液体混悬剂来达实现。药物的吸收速率则取决于它的溶出速率，所述溶出速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
可以通过在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成活性化合物的微胶囊基质来制备注射用储库形式。根据药物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库式注射用制剂也可以通过将药物包埋于与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
药物组合物也可以是微乳剂的形式。在微乳剂的形式中，可以改善活性剂的生物利用率。参见(Dorunoo [等人]，Drug Development and Industrial Pharmacy，17(12)：1685-1713(1991))和(Sheen[等人]，J.Pharm.Sci.， 80(7)：712-714，(1991))，该文献的内容以引用的方式整体并入本文。
药物组合物还可以含有由本发明的化合物形成的胶束和至少一种两亲载剂，其中所述胶束具有的平均直径小于约100nm。在一些实施方案中，胶束具有的平均直径小于约50nm，或平均直径小于约30nm，或平均直径小于约20nm。
虽然本文考虑了任何合适的两亲载剂，但是两亲载剂通常是已经被授予公认安全(GRAS)地位，并且既可以使本发明的化合物增溶又可以在后期当溶液接触复合水相(诸如活生物组织中存在的复合水相)时使其微乳化的载剂。通常，满足这些要求的两亲成分具有的HLB(亲水性至亲脂性平衡)值为2-20，并且它们的结构含有在C-6至C-20的范围内的直链脂族基团。两亲剂的一些实例包括聚乙二醇化的脂肪甘油酯和聚乙二醇。
特别优选的两亲载剂是饱和的和单不饱和的聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯，诸如从各种完全或部分氢化的植物油获得的那些。此类油可以有利地由对应的脂肪酸的三脂肪酸甘油酯、二脂肪酸甘油酯和单脂肪酸甘油酯组成，特别优选的脂肪酸组成包括癸酸4％-10％、癸酸3％-9％、月桂酸40％-50％、肉豆蔻酸14％-24％、棕榈酸4％-14％和硬脂酸5％-15％。另一类有用的两亲载剂包括部分酯化的脱水山梨糖醇和/或山梨糖醇，以及饱和的或单不饱和的脂肪酸(SPAN系列)或对应的乙氧基化类似物(TWEEN系列)。特别设想了可商购获得的两亲载剂，包括
系列、
或
PEG-单油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-单月桂酸酯和二月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨酸酯80。
CD(诸如HPβCD或本公开的另一种CD)二聚体可以通过任何合适的手段施用。优选的施用途径包括肠胃外(例如，皮下、肌肉内或静脉内)、局部、透皮、口服、舌下或面颊施用。所述施用可以是眼部(例如，以滴眼剂的形式)、玻璃体内、眼眶后、视网膜下、巩膜下施用，就眼部障碍(诸如AMD)而言，所述施用可以是优选的。
CD(诸如HPβCD或本公开的另一种CD)二聚体可以向受试者施用，或可以体外使用，例如施用于已经从动物除去的细胞或组织。然后所述细胞或组织可以被引入受试者中，无论是除去细胞或组织的受试者还是另一个个体(优选地是相同的物种)。
接受治疗的受试者(即，患者)通常是动物，通常是哺乳动物，优选地是人。受试者可以是非人动物，所述非人动物包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类动物、绵羊、狗、猫、奶牛、马、鸡、两栖动物和爬行动物。在一些实施方案中，受试者是家畜，诸如牛、猪、绵羊、家禽、和马，或伴侣动物，诸如狗和猫。受试者可以是遗传上的雄性或雌性。受试者可以是任何年龄的，诸如老年人(通常，至少或大于60、70或80岁)、从老年到成年的过渡年龄受试者、成年人、从成年到成年前的过渡年龄受试者、以及成年前受试者，包括青少年(例如，13岁至最大16、17、18或19岁)、儿童(通常，在13岁以下或在青春期开始前)和婴儿。受试者也可以是任何种族或基因型的人。人种族的一些实例包括高加索人、亚洲人、西班牙人、非洲人、非裔美国人、美洲原住民、闪米特人和太平洋岛民。本发明的方法可能更适合于某些种族，诸如高加索人，尤其是北欧人群和亚洲人群。
本公开包括本文所述的二聚体CD(诸如HPβCD或本公开的另一种CD)的进一步取代。化学修饰可以在二聚之前或之后进行。通过使化学试剂(亲核试剂或亲电试剂)与适当官能化的环糊精反应，可以在天然β-环糊精环上直接进行环糊精的化学修饰(Adair-Kirk[等人]，Nat.Med.，14(10)：1024-5，(2008))；(Khan，[等人]，Chem.Rev.，98(5)：1977-1996，(1998))。迄今为止，已经通过天然环糊精的化学修饰制备了超过1,500种环糊精衍生物。环糊精也可以从吡喃葡萄糖连接的寡吡喃糖苷开始通过从头合成制备。这种合成可以通过使用各种化学试剂或生物酶(诸如环糊精转糖基酶)来完成。化学修饰的环糊精在药物递送系统中作为药物载剂的概述在例如(Stella，[等人]，Toxicol.Pathol.，36(1)：30-42，(2008))中有所描述，该文献的公开内容以引用的方式整体并入本文。美国专利号3,453,259和3,459,731描述了电中性环糊精，该专利的公开内容以引用的方式整体并入本文。其他衍生物包括具有阳离子性质的环糊精，如美国专利第3,453,257号中所公开；不溶性交联环糊精，如美国专利第3,420,788号所公开；以及具有阴离子性质的环糊精，如美国专利第3,426,011号所公开，这些专利的公开内容全部据此以引用的方式整体并入。在具有阴离子性质的环糊精衍生物中，羧酸、亚磷酸、次膦酸、膦酸、磷酸、硫代膦酸、硫代亚磺酸和磺酸已经连接至母体环糊精上，如例如美国专利第3,426,011号所公开。磺烷基醚环糊精衍生物也在例如美国专利第5，134,127号中有所描述，该专利的公开内容据此以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，环状寡糖可以具有两个或更多个被三唑环代替的单糖单元，所述三唑环可以通过叠氮-炔烃惠斯根(Huisgen)环加成反应来合成((Bodine，[等人]，J.Am.Chem.Soc.，126(6)：1638-9，(2004))。
本公开的二聚体环糊精通过接头来连接。可以用于将CD亚基连接至接头的方法在工作实例中有所描述。将CD亚基连接至接头的另外的方法是本领域已知。(Georgeta[等人]，J.Bioact.Compat.Pol.，16：39-48. (2001))，(Liu[等人]，Acc.Chem.Res.，39：681-691.(2006))，(Ozmen[等人]，J.Mol.Catal.B-Enzym.，57：109-114. (2009))，(Trotta[等人]，Compos.Interface，16：39-48.(2009))，这些文献中的每个据此以引用的方式整体并入。例如，含有与羟基基团反应的部分的接头基团(例如，羧基基团，它可以被碳二亚胺活化)可以与环糊精反应以在其上形成共价键。在另一个实例中，环糊精的一个或多个羟基基团可以通过已知的方法(例如，甲苯磺酰化)活化，从而与接头上的反应性基团(例如，氨基基团)反应。
通常，接头最初含有两个与每个CD单体反应和键合的反应性部分。在一个实施方案中，接头首先连接至环糊精以产生分离的接头-环糊精化合物，然后使接头-环糊精化合物中的接头的其余反应性部分随后与第二环糊精反应。接头的第二反应性部分可以在第一反应性基团的反应期间受到保护，虽然在接头的第一反应性部分和第二反应性部分与两个分子不同地反应的情况下可以不采用保护。接头可以同时与两个分子反应以将它们连接在一起。在其他实施方案中，接头可以具有另外的反应性基团，以连接至其他分子。
许多接头是本领域已知的。当所述基团具有或已经被官能化为具有可以与反应性接头反应和连接的基团时，此类接头可以用于将许多基团中的任一者连接在一起。能够与双反应性接头反应的一些基团包括氨基、硫醇、羟基、羧基、酯和卤代烷基基团。例如，当要连接的每个基团具有至少一个氨基基团时，可以采用氨基-氨基偶联剂将环状寡糖连接至多糖(或者，例如，这些基团中的任一者与荧光团或彼此连接)。氨基-氨基偶联剂的一些实例包括二异氰酸酯、烷基二卤化物、二醛、辛二酸二琥珀酰亚胺酯(DSS)、酒石酸二琥珀酰亚胺酯(DST)和酒石酸二磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-DST)，它们都是可商购获得的。在其他实施方案中，可以采用氨基-硫醇偶联剂将一个分子的硫醇基团与另一个分子的氨基基团连接。氨基-硫醇偶联剂的一些实例包括4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)和4-(N-马来酰亚胺基甲基)- 环己烷-1-羧酸磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-SMCC)。在另外其他实施方案中，可以采用硫醇-硫醇偶联剂来连接具有至少一个硫醇基团的基团。
在一些实施方案中，接头的长度小至单个原子(例如，--O--、--CH2--或--NH--连接)或者两个或三个原子(例如，胺基、脲基、氨基甲酸酯、酯、碳酸酯、砜、乙烯或三亚甲基连接)。在其他实施方案中，接头通过至少四个、五个、六个、七个或八个原子的长度，并且最多例如10、12、14、16、18、20、22、24、 26、28或30个原子的长度提供了更大的运动自由度。优选的接头长度介于2和12个原子之间，或介于4 和8个原子之间。在示例性实施方案中，接头是C4烷基，它可以是未取代的。在示例性实施方案中，接头包括三唑。
动脉粥样硬化
本文所述的示例性环糊精二聚体可用于预防或治疗疾病(诸如动脉粥样硬化)。环糊精二聚体和一种或多种活性剂(诸如本文所述的那些(例如，降血脂药，诸如他汀类药物))的组合可用于治疗任何动脉粥样硬化以及动脉粥样硬化的征象、症状或并发症。动脉粥样硬化(也称为动脉硬化性血管疾病或ASVD，又称为冠状动脉疾病或CAD)是由于脂肪物质(诸如胆固醇)的积聚而使动脉壁增厚的病症。动脉粥样硬化是一种慢性疾病，可以在数十年内保持无症状。它是一种影响动脉血管的综合征，是一种动脉壁的慢性炎性反应，被认为是主要由巨噬细胞白细胞的积聚引起的，并且是在功能性高密度脂蛋白(HDL)不能适当地从巨噬细胞除去脂肪和胆固醇的情况下，由低密度脂蛋白(携带胆固醇和甘油三酯的血浆蛋白)促进的。它通常被称为动脉硬化或堵塞。它是由动脉内多个斑块的形成导致的。
动脉粥样硬化病变的病理生物学很复杂，但是通常来说，稳定的动脉粥样硬化斑块往往是无症状的，富含胞外基质和平滑肌细胞，而不稳定的斑块则富含巨噬细胞和泡沫细胞，并且将病灶与动脉腔分开的胞外基质(也称为纤维帽)通常较弱，容易破裂。纤维帽的破裂使血栓形成物质(诸如胶原蛋白)暴露于循环中，并且最终引起管腔中的血栓形成。在形成后，管腔内血栓可以完全阻塞动脉(例如，冠状动脉阻塞)，但更多时候它们会脱离，进入循环并且可以最终阻塞较小的下游血管分枝，从而导致血栓栓塞(例如，中风通常是由颈动脉中的血栓形成导致的)。除血栓栓塞之外，慢性扩张性动脉粥样硬化病灶可以导致管腔完全闭合。慢性扩张性病灶通常是无症状的，直到管腔狭窄严重到一种或多种下游组织的血液供应不足而导致局部缺血。
晚期动脉粥样硬化的这些并发症是慢性的、缓慢进行性的和累积性的。在一些情况下，软斑块突然破裂，导致形成血栓，所述血栓会迅速减慢或阻止血液流动，从而导致由动脉供血的组织死亡(梗塞)。冠状动脉的冠状血栓形成也是常见的并发症，它可以导致心肌梗塞。动脉对大脑的阻塞可能导致中风。在晚期动脉粥样硬化疾病中，可能会出现腿部血液供应不足而导致的跛行，这通常是由狭窄和凝块变窄的动脉瘤段共同导致的。
动脉粥样硬化可以影响整个动脉树，但是较大的高压血管(诸如冠状动脉、肾动脉、股动脉、脑动脉和颈动脉)的风险通常较高。
动脉粥样硬化的征象、症状和并发症包括但不限于血浆总胆固醇、VLDL-C、LDL-C、游离胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂的增加以及动脉中病灶(例如，斑块)的存在，如上文所讨论。在一些情况下，胆固醇(例如，总胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯)的增加可见于血浆、主动脉组织和主动脉斑块中的一者或多者中。
某些个体可能易患动脉粥样硬化。因此，本公开涉及向受试者施用单独的环糊精二聚体或与一种或多种另外的治疗剂(例如，降血脂药，诸如他汀类药物)组合，以预防动脉粥样硬化或它们的征象、症状或并发症的方法。在一些实施方案中，易患动脉粥样硬化的受试者可能表现出以下特征中的一者或多者：年老、家族心脏病史、生物学病症、高血液胆固醇。在一些实施方案中，生物学病症包括血液中高水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血液中低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病、体重过重、肥胖、睡眠呼吸暂停、一种或多种贡献性生活方式选择和/或一种或多种贡献性习惯行为。在一些实施方案中，行为习惯包括吸烟和/或饮酒。在一些实施方案中，生活方式选择包括不活跃的生活方式和/ 或高压力水平。
示例性实施方案提供了向患有动脉粥样硬化的患者的施用本公开的环糊精二聚体，任选地与一种或多种另外的试剂组合。患者可能表现出动脉粥样硬化的一种或多种征象或症状。动脉粥样硬化可以根据多普勒超声、踝肱指数、心电图、压力测试、血管造影图(任选地进行心脏导管插入术)、计算机断层扫描(CT)、磁共振血管造影(MRA)或者对动脉进行成像或对血流进行测量的其他方法中的一者或多者来诊断。
示例性实施方案提供了施用包括本公开的环糊精二聚体的疗法与一种或多种另外的疗法的疗法组合。这些用于治疗动脉粥样硬化的组合疗法可以包括本公开的环糊精二聚体和用于治疗或预防动脉粥样硬化的另一种疗法，诸如抗胆固醇药物、抗高血压药物、抗血小板药物、膳食补充剂或者手术或行为干预组合施用，所述另一种疗法包括但不限于下文所述的那些。另外的组合疗法包括本公开的CD二聚体和用于治疗心力衰竭的另一种疗法，所述另一种疗法诸如一种或多种醛固酮拮抗剂、ACE抑制剂、ARB(血管紧张素II受体阻断剂)、ARNI(血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂)，β-阻断剂、血管扩张剂、钙离子通道阻断剂、地高辛、利尿剂、心脏泵药物、钾、镁、选择性窦房结抑制剂或它们的组合。用于治疗干性年龄相关性黄斑变性(AMD)或斯塔加特病的组合疗法包括本公开的CD二聚体和用于治疗AMD的另一种疗法，所述另一种疗法诸如LBS-008(Belite Bio)(视黄醇结合蛋白4的非维甲酸拮抗剂)、AREDS补充剂配方(包含维生素C和E、β-胡萝ト素、锌和铜)、AREDS2补充剂配方(包括具有维生素C和E、锌、铜、叶黄素、玉米黄质和ω-3脂肪酸或它们的组合的补充剂配方)。用于治疗阿尔茨海默氏病的组合疗法包括本公开的CD二聚体和一种或多种胆碱酯酶抑制剂(ARICEPT(R)，EXELON(R)，RAZADYNE(R))和美金刚(NAMENDA(R)) 或它们的组合。尼曼-匹克病的组合疗法包括本公开的CD二聚体和美格鲁特(ZAVESCA(R))、HPβCD (TRAPPSOLCYCLO，VTS-270)和物理疗法中的一者或多者。组合疗法可以同时、基本上同时或以任何顺序依次施用。组合疗法可以以单一制剂，或单独地，任选地以组合的方式在含有每种药物的剂量试剂盒或包装中，例如，以方便的预先测量形式(其中在组合中提供了一个或多个单剂量的每种药物)共施用。组合疗法可以表现出协同作用，其中组合疗法的作用超过单独的单个治疗的作用。虽然组合疗法通常包括施用有效量的CD二聚体和组合疗法，但是组合疗法可以允许以较低剂量的CD和/或组合疗法进行有效治疗，这可以有利地减少常规(非组合)剂量相关的副作用。
组合疗法可以包括用于治疗或预防与动脉粥样硬化(诸如冠状动脉疾病、心绞痛、心脏病发作、脑血管疾病、短暂性脑缺血发作和/或外周动脉疾病)有关的疾病或病症的疗法。组合疗法可以包括用于治疗或预防可能导致动脉粥样硬化形成和/或不良预后的病症(诸如高血压、高胆固醇血症、高血糖和糖尿病)的疗法。
在示例性实施方案中，本发明的环糊精二聚体与抗胆固醇药物共施用，所述抗胆固醇药物诸如贝特类或他汀类药物，例如ADVICOR(R)(烟酸缓释剂/洛伐他汀)、ALTOPREV(R)(洛伐他汀缓释剂)、CADUET(R) (氨氯地平和阿托伐他汀)、CRESTOR(R)(瑞舒伐他汀)、JUVISYNC(R)(西他列汀/辛伐他汀)、LESCOL(R) (氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释剂)、LIPITOR(R)(阿托伐他汀)、LIVALO(R)(匹伐他汀)、 MEVACOR(R)(洛伐他汀)、PRAVACHOL(R)(普伐他汀)、SIMCOR(R)(烟酸缓释剂/辛伐他汀)、VYTORIN(R) (依泽替米贝/辛伐他汀)和/或ZOCOR(R)(辛伐他汀)。抗胆固醇药物可以以有效预防或治疗高胆固醇血症的量施用。
在示例性实施方案中，本发明的环糊精二聚体与抗血小板药物(例如，阿司匹林)共施用。
在示例性实施方案中，本发明的环糊精二聚体与抗高血压药物共施用。示例性抗高血压药物包括β阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙离子通道阻断剂和/或利尿剂。
在示例性实施方案中，本发明的环糊精二聚体与膳食补充剂共施用，所述膳食补充剂诸如以下中的一者或多者：α-亚麻酸(ALA)、大麦、β-谷固醇、红茶、洋车前子、钙、可可、鳕鱼肝油、辅酶Q10、鱼油、叶酸、大蒜、绿茶、烟酸、燕麦麸、ω-3脂肪酸(诸如二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA))、谷甾烷醇和/或维生素C。
示例性组合疗法还包括患者行为和/或生活方式的干预，包括劝告和/或支持戒烟、运动和健康饮食(诸如低密度脂蛋白(LDL)低和任选地高密度脂蛋白(HDL)高的饮食)。
示例性组合疗法还包括手术干预，诸如血管成形术、支架置入术或它们二者。
本发明的方法可用于治疗或预防人受试者的动脉粥样硬化。在一些情况下，除表现出动脉粥样硬化之外，患者是健康的。例如，患者在治疗时可能不表现出心血管、血栓形成或其他疾病或疾患的任何其他风险因素。然而，在其他情况下，根据被诊断为由动脉粥样硬化导致或与动脉粥样硬化相关的疾病或疾患或具有患上这些疾病或疾患的风险来选择患者。例如，在本发明的药物组合物施用之时或之前，患者可以被诊断为或鉴定为具有发展心血管疾病或疾患的风险，所述心血管疾病或疾患例如冠状动脉疾病、急性心肌梗塞、无症状的颈动脉粥样硬化、中风、外周动脉阻塞性疾病等。在一些情况下，心血管疾病或疾患是高胆固醇血症。
在其他情况下，在本发明的药物组合物施用之时或之前，患者可以被诊断为或鉴定为具有发展动脉粥样硬化的风险。
在另外其他情况下，待使用本发明的方法治疗的患者根据一个或多个因素来选择，所述因素选自年龄 (例如，年龄大于40、45、50、55、60、65、70、75、或80岁)、种族、性别(男性或女性)、运动习惯(例如，定期运动者、非运动者)、其他既往医学病症(例如，II型糖尿病、高血压等)和目前用药状态(例如，目前正在服用他汀类药物，例如西立伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等、β阻断剂、烟酸等)。
附图说明
在以下附图中，使用以下缩写：Me或ME或me或met：甲基；SB：磺丁基；QA＝季铵，例如， -CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +，诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3Cl；SUCC：琥珀酰基；DMSO：二甲基亚砜。
图1A.环糊精(CD)，即由6个(aCD)、7个(βCD)或8个(γCD)糖环(从左至右)组成的环状寡糖聚合物的结构。所有CD中的所有糖环都是D-葡萄糖分子。
图1B-1J.经取代的CD的结构。
图1B.其中R1、R2和R3是取代基，
图1C.βCD(DS0)，即每个R1、R2和R3是氢，
图1D.羟丙基CD(DS4)，
图1E.甲基βCD(DS6)，
图1F.磺丁基BCD(DS4)，
图1G.季铵(DS 3)，
图1H.琥珀酰基(DS 1)，
图1I.羧甲基(DS 4)，以及
图1J.麦芽糖基(DS 1)基团在BCD的C2、C3或C6位被取代。
图2A.通过相对浊度评估的HPβCD(DS 4.5)单体对各种胆固醇衍生物的增溶，其中100被定义为在PBS 中测试的含有300uM甾醇的水性悬浮液的吸光度。图2A显示了胆固醇(菱形)、7KC(正方形)、维生素D2 (三角形)、维生素D3(X)和链甾醇(+)的结果。在该图和后续图中，数据点通过平滑曲线连接，以帮助观察结果。
图2B.通过相对浊度评估的羟丙基-β-环糊精(DS 4.5)单体对各种甾醇的增溶，其中100被定义为在PBS 中测试的含有300uM甾醇的水性悬浮液的吸光度。图2B描述了7-酮基胆固醇(7KC(带直线的X))、4-β- 羟基胆固醇(4-BOH(正方形))、25-羟基胆固醇(25OH(三角形))、胆固醇环氧化物(菱形)和27-羟基胆固醇 (27OH(圆圈))的结果。
图2C.通过相对浊度评估的各种形式的羟丙基-β-环糊精单体对7KC的增溶。DS＝每分子的羟丙基取代度平均数。
图2D.通过相对浊度评估的各种形式的羟丙基-β-环糊精单体对胆固醇的增溶。DS＝每分子的羟丙基取代度平均数。
图2E.通过分子对接计算得出的HPβCD分子的预测相对亲和力。DS表示每分子的羟丙基取代度数。
图2F.通过相对浊度评估的各种取代度的MeβCD在体外对胆固醇的增溶。
图2G.通过相对浊度评估的各种取代度的MeβCD在体外对7KC的增溶。
图2H.通过相对浊度评估的各种单体βCD在体外对胆固醇的增溶。
图2I.通过相对浊度评估的各种单体βCD在体外对7KC的增溶。
图3A.本公开的HPβCD二聚体的结构。β-环糊精单体通过大(次)表面连接，即，接头连接至每个CD 亚基的C2或C3碳上。HP取代连接至C2、C3和/或C6碳(通常以组合方式连接)。
图3B.式I.具有三唑接头的C2-C2环糊精二聚体。
图3C.式II.具有三唑接头的C2-C3环糊精二聚体。
图3D.式III.具有三唑接头的C3-C3环糊精二聚体。
图3E.式IV.具有接头L的次表面连接的甲基取代的BCD。
图3F.式V.具有接头L的次表面连接的磺丁基取代的BCD。图中描绘了钠盐，但是其他盐也包括在本公开的化合物内。
图3G.式VI.具有接头L的次表面连接的琥珀酰基取代的BCD。
图3H.式VII.具有接头L的次表面连接的麦芽糖基取代的BCD。
图3I.式VIII.具有接头L的次表面连接的季铵取代的BCD。
图3J.式IX.具有接头L的次表面连接的羧甲基取代的BCD。图中描绘了钠盐，但是其他盐也包括在本公开的化合物内。
图4A.HPβCD单体与甾醇缔合(上图)或HPβCD丁基连接的二聚体与甾醇缔合(下图)的结构模型。这以单体-甾醇和二聚体-甾醇主客相互作用的图示显示。
图4B.丁基和三唑连接的二聚体对胆固醇和7KC的预测相对亲和力。对各种羟丙基化程度的连接的 HPβCD二聚体进行对接计算。
图4C.用于分子动力学模拟的测量值的描述。图中包括环糊精和甾醇的命名法，以定义CD的O4原子 (以箭头标记)、CD的次表面和主表面以及甾醇的头部和尾部基团。O4平面和配体之间的夹角表示配体在 CD腔内的嵌套程度。30度对应于增溶“向上”构型(甾醇的头部与CD的次表面缔合，尾部与主表面缔合)，而150度对应于增溶的“向下”构型(甾醇的尾部与CD的次表面缔合，头部与主表面缔合)。
图4D.DS0 βCD的MD模拟：在GROMOS力场中，在向上和向下配体取向下，对于天然(即，未取代的)单体β CD，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离(上图)；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角(中图)；环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯(Lennard-Jones)和库仑能(下图)。在4D和4LL之间包括的图中，浅色线表示胆固醇的结果，而深色线表示7KC的结果。
图4E.在GROMOS力场中，天然DS0单体βCD对配体的增溶。
图4F.在两个取向上与天然DS0 βCD(GROMOS力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4G.在AMBER力场中，在向上和向下配体取向下，对于天然单体DS0 β环糊精，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4H.在AMBER力场中，天然DS0单体βCD对配体的增溶。
图4I.在两个取向上与天然DS0 βCD(AMBER力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。所用的缩写：“ms”：微秒。
图4J.在GROMOS力场中，在向上和向下配体取向下，对于平移的天然单体β环糊精(DS0)，所有O4 氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4K.在GROMOS力场中，平移的单体βCD对配体的增溶。
图4L.在GROMOS力场中，与平移的天然(DS0)βCD复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4M.在AMBER力场中，在向上和向下配体取向下，对于平移的天然单体β环糊精(DS0)，所有O4 氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4N.在AMBER力场中，平移的单体βCD对配体的增溶。
图4O.在两个取向上与天然DS0 βCD(AMBER力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4P.在GROMOS力场中，在向上和向下配体取向下，对于天然DS0单体β环糊精，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4Q.在GROMOS力场中，天然单体βCD对配体的增溶。
图4R.在两个取向上与天然单体βCD(GROMOS力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4S.在AMBER力场中，在向上和向下配体取向下，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；HPβCD DS5和胆固醇或7KC之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4T.在AMBER力场中，HPβCD DS5对配体的增溶。
图4U.在两个取向上与HPβCD DS5(AMBER力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4V.在GROMOS力场中，在平移的情况下，在向上和向下配体取向下，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；HPβCD DS5和胆固醇或7KC之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4W.在GROMOS力场中，平移的单体HPβCD对配体的增溶。
图4X.在两个取向上与平移的单体HPβCD DS5(GROMOS力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4Y.在AMBER力场中，在平移的情况下，在向上和向下配体取向下，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；HPβCD DS5和胆固醇或7KC之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4Z.在AMBER力场中，平移的单体HPβCD DS5对配体的增溶。
图4AA.在两个取向上与平移的单体DS5 HPβCD(AMBER力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4BB.在GROMOS力场中，在向上和向下配体取向下，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；丁基二聚化HPβCD DS5和胆固醇或 7KC之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4CC.在GROMOS力场中，丁基二聚化HPβCD DS5对7KC和胆固醇的增溶。
图4DD.在两个取向上与丁基二聚化DS5 HPβCD(GROMOS力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4EE.在AMBER力场中，在向上和向下配体取向下，对于丁基二聚化HPβCD DS5，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4FF.在AMBER力场中，丁基二聚化HPβCD DS5对配体的增溶。
图4GG.在两个取向上与丁基二聚化HPβCD DS5(AMBER力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4HH.在GROMOS力场中，在平移的情况下，在向上和向下配体取向下，对于二聚化DS5羟丙基β环糊精，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4II.在GROMOS力场中，平移的丁基二聚化DS5 HPβCD对7KC和胆固醇的增溶。
图4JJ.在两个取向上与平移的丁基二聚化DS5 HPβCD(GROMOS力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4KK.在AMBER力场中，在平移的情况下，在向上和向下配体取向下，对于丁基二聚化DS5羟丙基β环糊精，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4LL.在AMBER力场中，平移的丁基二聚化DS5 HPβCD对7KC和胆固醇的增溶。
图4MM.在两个取向上与平移的丁基二聚化DS5 HPβCD(AMBER力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4NN.在GROMOS力场中，在向上和向下配体取向下，对于未取代的(DS0)丁基二聚化β环糊精，所有O4氧的质心和配体的质心之间的距离；垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4OO.在两个取向上与未取代的(DS0)丁基二聚化βCD(AMBER力场)复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4PP.三唑连接的DS0环糊精的MD分析。在GROMOS力场中，在向上和向下配体取向下，对于未取代的(DS0)二聚化β环糊精，垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；以及环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4QQ.在两个取向上与三唑二聚化DS0 βCD复合的7KC和胆固醇的视觉轨迹。
图4RR.三唑连接的DS4 HPβCD的MD分析。在GROMOS力场中，在向上和向下配体取向下，对于平移的二聚化DS4羟丙基β环糊精，垂直于CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的夹角；以及环糊精和配体之间的相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
图4SS.在两个取向上三唑连接的DS4羟丙基βCD二聚体和7KC/胆固醇之间的100ns相互作用的视觉轨迹。
图5A.通过分子对接计算的许多可能的二聚化MeβCD分子的预测相对亲和力。丁基(左)和三唑(右)连接的二聚体对甾醇的亲和力。对各种甲基化程度的连接的MeβCD二聚体进行对接计算。胆固醇(点线)与 7KC(实线)。
图5B.MD模拟描述在向上和向下两个取向上丁基连接的DS4甲基βCD二聚体和7KC/胆固醇之间的 100ns相互作用。图例：7KC(深色线)和胆固醇(浅灰色线)，虚线表示向下取向，实线表示向上取向。
图5C.在向上和向下两个取向上丁基连接的DS4甲基βCD二聚体和7KC/胆固醇的视觉轨迹。
图5D.MD模拟描述在向上和向下两个取向上三唑连接的DS4甲基βCD二聚体和7KC/胆固醇之间的 100ns相互作用。图例如图5B所示。
图5E.在向上和向下两个取向上三唑连接的DS4甲基βCD二聚体和7KC/胆固醇的视觉轨迹。
图6A.通过分子对接计算的许多可能的二聚化磺丁基化的βCD分子的预测相对亲和力。丁基和三唑连接的二聚体对甾醇的亲和力。对各种磺丁基化程度的连接的SBβCD二聚体进行对接计算。胆固醇(点线) 与7KC(实线)。
图6B.MD模拟描述在向上和向下两个取向上丁基连接的DS4磺丁基βCD二聚体和7KC/胆固醇之间的100ns相互作用。图例如图5B所示。
图6C.在向上和向下两个取向上丁基连接的DS4磺丁基βCD二聚体和7KC/胆固醇的视觉轨迹。
图6D.MD模拟描述在向上和向下两个取向上三唑连接的DS4磺丁基βCD二聚体和7KC/胆固醇之间的100ns相互作用。图例如图5B所示。
图6E.在向上和向下两个取向上三唑连接的DS4磺丁基βCD二聚体和7KC/胆固醇的视觉轨迹。
图7A.MD模拟描述在向上和向下两个取向上丁基连接的DS4季铵βCD二聚体和7KC/胆固醇之间的 100ns相互作用。图例如图5B所示。
图7B.在向上和向下两个取向上丁基连接的DS4季铵βCD二聚体和7KC/胆固醇的视觉轨迹。
图7C.MD模拟描述在向上和向下两个取向上三唑连接的DS4季铵βCD二聚体和7KC/胆固醇之间的 100ns相互作用。图例如图5B所示。
图7D.在向上和向下两个取向上三唑连接的DS4季铵βCD二聚体和7KC/胆固醇的视觉轨迹。图例如图5B所示。
图8A.DS8和DS4三唑和丁基连接的二聚体的不同羟丙基化位点，包括仅小表面或大表面的羟丙基化。对HPβCD二聚体中的各种羟丙基化位点进行对接计算，以确定改变羟丙基基团的位置对甾醇结合的影响。羟丙基化的位点在实践中是可变的，这是由于取代到大致对称的分子上的随机性。标记“C”、“D”和“E”是指不同的(彼此不同的)变体结构，它们在CD单体的小表面和大表面之间具有均等的HP基团分布。图例：上(浅灰色)条柱表示胆固醇的值，下(深色)条柱表示7KC的值。
图8B.烷基连接的HPβCD DS5二聚体的不同长度。对各种羟丙基化程度和各种长度的仅碳接头进行对接计算。每组内的条柱从上到下依次为DS20、DS16、DS12、DS8、DS4和DS0。
图8C.三唑连接的HPβCD DS5二聚体的不同长度。通过改变三唑环的任一侧上的碳原子数对不同长度的三唑接头进行对接计算。接头的每侧的长度以n1或n2区分，胆固醇以带条纹的条柱表示，而7KC是实心条柱。每组内的条柱从上到下依次为N1＝2和7KC；N1＝2和胆固醇；N1＝3和7KC；N1＝3和胆固醇； N1＝4和7KC；N1＝4和胆固醇。
图8D.通过对接计算来测试接头(图8E)，以确定甾醇结合的接头依赖性变化。与四碳接头(接头W，其中n＝3个碳)和三唑连接的二聚体(接头U，其中n＝1个碳，和接头V，其中n＝1个碳)相比，基于接头组合的各种侧链、环、双键的添加以及/或者硫、氮和/或氧原子的取代，羟丙基DS4和DS8二聚体的连接的 HPβCD二聚体组合。
图8E.具有不同接头的各种HPβCD二聚体的对接结果。与四碳接头(接头W，其中n＝3个碳)和三唑连接的二聚体(接头U，其中n＝1个碳，和接头V，其中n＝1个碳)相比，基于接头A-W(图8D)，连接的HPβCD 二聚体7KC对羟丙基DS4和DS8二聚体的偏爱性。图例：上(浅灰色)条柱表示胆固醇的值，下(深色)条柱表示7KC的值。
图8F.三唑连接和丁基连接的二聚体的分子对接投射上的CD附接位点对胆固醇和7KC投射亲和力的影响。对通过对称丁基和三唑接头连接的二聚体进行对接计算，从而得到三种可能的连接。C2-C2、C3-C3 和C2-C3，由于接头的对称性C2-C3与C3-C2连接的二聚体相同。图例：上(浅灰色)条柱表示胆固醇的值，下(深色)条柱表示7KC的值。
图8G.连接点的不对称接头变化。对通过不对称四原子接头C、D、K、N和R连接的二聚体进行对接计算(参见图8D)。对于这些不对称接头，有四种可能的连接：C2-C2、C3-C3、C2-C3和C3-C2。在这些情况下，由于接头的不对称性C3-C2与C2-C3不同。图例：每组条柱从上到下表示具有C3/C2连接的胆固醇；具有C2/C3连接的胆固醇；具有C3/C2连接的7KC和具有C2/C3连接的7KC。
图8H.MD模拟描述在两个取向上氮连接的DS4羟丙基βCD二聚体和7KC/胆固醇之间的100ns相互作用(接头O)。图例如图5B所示。
图8I.在两个取向上氮连接的DS4羟丙基BCD二聚体和7KC/胆固醇的视觉轨迹(接头O)。
图9A.通过分子对接确定的许多连接的二聚体的预测7KC特异性。7KC特异性在βCD二聚体的多种接头和取代类型上得以维持。每组内的条柱的顺序从左到右为：磺丁基(DS4)；羟丙基(DS4)；甲基(DS4)；季铵(DS4)；琥珀酰基(DS4)；羧甲基(DS4)；麦芽糖基(DS4)。
图9B.对具有羟丙基、甲基和磺丁基取代的各种长度的烷基接头的甾醇亲和力(DS4)；如通过分子对接所建模。每组内的条柱的顺序从上到下为：甲基、磺丁基和羟丙基。
图9C.对具有羟丙基、甲基和磺丁基取代的各种长度的三唑接头的甾醇亲和力(DS4)；如通过分子对接所建模。条柱的顺序如图9B所示。
图9D.丁基和三唑连接的βCD二聚体对多个取代位置的预测7KC特异性；如通过分子对接所建模。X 轴是7KC相对于胆固醇的倍数亲和力。在每组中，上条柱表示三唑，下条柱表示丁基。
图9E.其他βCD变体的对接筛选。观察到对丁基和三唑连接的βCD二聚体，甚至是对取代的组合的7KC特异性；如通过分子对接所建模。X轴是7KC相对于胆固醇的倍数亲和力。条柱的顺序如图9D所示。
图10A.羟丙基化二聚体与一个基于1，4-二溴丁烷的接头单元连接的合成策略(生成丁基连接的HPβCD 二聚体)。
图10B.羟丙基化二聚体与一个基于3-叠氮基-1-溴-丙烷的接头单元连接的合成策略(生成三唑连接的 HPβCD二聚体)。
图10C.TLC分析用于评估反应进程和转化率。
图10D.TBDMS-βCD-BUT-βCD-TBDMS的MALDI波谱。
图10E.TLC分析用于评估反应进程和转化率。
图10F.合成大表面丁基连接的β-环糊精(βCD-BUT-βCD)DS＝0的MALDI波谱。
图10G.合成大表面丁基连接的羟基丙基β-环糊精HP(βCD-BUT-βCD)DS～3的MALDI波谱。一些峰由于拥挤而未标记，但是展示出预期的分子量。
图10H.合成大表面丁基连接的羟基-丙基β-环糊精HP(βCD-BUT-βCD)DS～6的MALDI波谱。一些峰由于拥挤而未标记，但是展示出预期的分子量。
图10I.合成大表面丁基连接的羟基-丙基β-环糊精HP(βCD-BUT-βCD)DS～8的MALDI波谱。
图10J.HP(βCD-BUT-βCD)的1H-NMR波谱(D2O，298K)，并且标记出信号。
图10K.HP(βCD-BUT-βCD)DS8的一种预期异构体的结构，以及接头的命名法。
图10L.HP(βCD-BUT-βCD)的DEPT编辑的HSQC波谱(D2O，298K)。
图10M.HP(βCD-BUT-βCD)的DEPT编辑的HSQC波谱，以及通过热图确定的接头频率的分配(D2O，298K)。
图10N.HP(βCD-BUT-βCD)的DEPT编辑的HSQC波谱，以及完全分配(D2O，298K)。
图10O.合成大表面三唑连接的β-环糊精(βCD-(三唑)1-BCD，DS＝0)的MALDI波谱。
图10P.合成大表面三唑连接的β-环糊精HP(βCD-三唑-βCD)DS～3的MALDI波谱。一些峰由于拥挤而未标记，但是展示出预期的分子量。
图10Q.合成大表面三唑连接的β-环糊精HP(βCD-三唑-βCD)DS～7的MALDI波谱。一些峰由于拥挤而未标记，但是展示出预期的分子量。
图10R.HP(βCD-三唑-βCD)的DEPT编辑的HSQC波谱，以及接头分配(D2O，298K)。DS～7(左)和 TLC，以及接头级分(右)。
图10S.TLC图板显示反应监测以及斑点分配。
图10T.2-O-炔丙基-β-CD的MALDI波谱。
图10U.2-O-炔丙基-β-CD的1H-NMR波谱，以及部分峰拣取(DMSO-d6，298K)。
图10V.BCD-(三唑)1-BCD二聚体的1H-NMR波谱(D2O，298K)。
图10W.HP(βCD-三唑-βCD)的1H-NMR波谱(D2O，298K)，并且标记出信号。对应于图16B和别处标记为CD-三唑-CD DS3的分子。
图10X.HP(βCD-三唑-βCD)的1H-NMR波谱(D2O，298K)，并且标记出信号。对应于图16B中标记为 CD-三唑-CD DS6的分子。
图10Y.HP(βCD-三唑-βCD)的1H-NMR波谱(D2O，298K)，并且标记出信号。对应于图16B中标记为 CD-三唑-CD DS7的分子。
图11A.甲基化的βCD二聚体的合成方案。
图11B.TLC分析用于评估反应过程和转化率。
图11C.通过(A)中的反应获得的最终化合物的MALDI波谱。
图11D.通过(B)中的反应获得的最终化合物的MALDI波谱。
图11E.通过(C)中的反应获得的最终化合物的MALDI波谱。
图11F.通过(D)中的反应获得的最终化合物的MALDI波谱。
图11G.反应迹线的叠加MALDI波谱。反应A(DS0)、反应B(DS1)、反应C(DS2)和反应D(DS4、5、 6)。
图11H.Me-(βCD-三唑-βCD)二聚体的MALDI波谱。
图11I.Me-(βCD-三唑-βCD)二聚体的MALDI波谱的放大。
图11J.Me-(βCD-三唑-βCD)二聚体的一种可能的异构体的结构以及原子编号。
图11K.Me-(βCD-三唑-βCD)二聚体的HNMR波谱，以及频率的完全分配。
图11L.Me-(βCD-三唑-βCD)二聚体的HNMR波谱以及积分。
图11M.Me-(βCD-三唑-βCD)二聚体的DEPT编辑的HSQC波谱，以及完全分配。
图11N.Me-(βCD-三唑-βCD)二聚体的COSY-NMR波谱以及分配。
图12A.磺丁基化的βCD二聚体的合成方案。
图12B.TLC分析用于评估SB-βCD试验反应进程和转化率。
图12C.重叠指纹色谱分析用于评估SB-βCD试验反应A的DS。
图12D.重叠指纹色谱分析用于评估SB-βCD试验反应B的DS。
图12E.SB-βCD二聚体(低DS)的MALDI。
图12F.SB-βCD二聚体的一种可能的异构体，以及原子编号。
图12G.磺丁基化的二聚体(低DS)的HNMR波谱以及完全分配(D20；298K)。
图12H.磺丁基化的二聚体(低DS)的HNMR波谱以及积分(D20；298K)。图中展示了基于NMR的DS 值计算。
图12I.SB二聚体(低DS)的DEPT编辑的HSQC波谱，以及完全分配(D2O，298K)。
图12J.SB二聚体(低DS)的COSY波谱，以及完全分配(D2O，298K)。
图12K.SB二聚体(高DS)的MALDI波谱。
图12L.SB二聚体(DS3)的一种可能的异构体的结构以及原子编号。
图12M.SB二聚体(高DS)的HNMR波谱以及完全分配(D20，298K)。
图12N.SB二聚体(高DS)的HNMR波谱以及积分(D20，298K)。图中展示了基于NMR的DS值计算。
图12O.SB二聚体(高DS)的Dept编辑的HSQC波谱，以及完全分配(D20，298K)。
图12P.SB二聚体(高DS)的COSY波谱以及完全分配(D20，298K)。
图13A.季铵β-环糊精二聚体的合成方案。
图13B.季铵β-环糊精二聚体反应A的MALDI波谱。
图13C.季铵β-环糊精二聚体反应B的MALDI波谱。
图13D.季铵β-环糊精二聚体反应C的MALDI波谱。
图13E.季铵β-环糊精二聚体反应D的MALDI波谱。
图13F.季铵β-环糊精二聚体的MALDI波谱。
图13G.一种可能的QA二聚体异构体(DS3)的结构以及原子编号。
图13H.QA二聚体的HNMR波谱以及完全分配(D20，298K)。
图13I.QA二聚体的HNMR波谱以及积分(D20，298K)。图中展示了基于NMR的DS值计算。
图13J.QA二聚体的DEPT编辑的HSQC波谱以及完全分配(D20，298K)。
图13K.QA二聚体的COSY波谱以及部分分配(D20，298K)。
图14A.琥珀酰化的二聚体的合成方案。
图14B.琥珀酰化的二聚体反应A的MALDI。
图14C.琥珀酰化的二聚体反应B的MALDI。
图14D.琥珀酰化的二聚体反应C的MALDI。
图14E.琥珀酰化的二聚体反应D的MALDI。
图14F.琥珀酰化的二聚体的MALDI。
图14G.一种可能的SUCC二聚体异构体(DS3)的结构以及原子编号。
图14H.琥珀酰化的二聚体的HNMR波谱以及完全分配(D20，298K)。
图14I.琥珀酰化的二聚体的HNMR波谱以及积分(D20，298K)。图中展示了基于NMR的DS值计算。
图14J.琥珀酰化的二聚体的DEPT编辑的HSQC波谱以及完全分配(D20，298K)。
图14K.琥珀酰化的二聚体的COSY波谱以及部分分配(D20，298K)。
图15A.在与DS8 HPβCD二聚体一起温育后7KC血细胞外流浓度。
图15B.在与HPβCD单体一起温育后7KC血细胞外流浓度。
图15C.血浆胆固醇不受与HPβCD二聚体一起温育的干扰。血浆胆固醇通过质谱法来测量，以确定与HPβCD二聚体一起温育而引起的从血细胞的胆固醇外流。
图15D.溶血测定，作为各种丁基和三唑连接的HPβCD和甲基二聚体的潜在细胞毒性的度量。
图15E.溶血测定，作为各种三唑连接的βCD二聚体：未取代的βCD、SBβCD(低和高DS)、QAβCD 和琥珀酰化的βCD二聚体的潜在细胞毒性的度量。
图16A.丁基连接的HPβCD二聚体在增溶7KC和胆固醇方面远远优于单体HPβCD。对约3、约6和约8取代度的二聚体进行测试。
图16B.三唑连接的HPβCD二聚体在增溶7KC和胆固醇方面远远优于单体HPβCD。对0、约3、约5 和约6取代度的二聚体进行测试。HPBCD表示单体HPβCD，而CD-三唑-CD表示具有指定取代度的三唑连接的二聚体。
图16C.丁基连接的HPβCD二聚体(DS～8)对各种胆固醇衍生物和氧固醇的增溶。图中描绘了胆固醇、 7-酮基胆固醇(7KC)、维生素D2、维生素D3、链甾醇、27-羟基胆固醇(27OH)、4-β-羟基胆固醇(4BOH)、 25-羟基胆固醇(25OH)和胆固醇环氧化物的结果。
图16D.丁基连接的HPBCD二聚体(DS～8)对化合物的增溶。所测试的甾醇激素是雌二醇、雌三醇、雌酮、孕烯醇酮和孕酮。
图16E.丁基连接的HPβCD二聚体(DS～3)(“DS3丁基二聚体”)对7KC具有亲和力和特异性。HPBCD 表示单体HPβCD。
图16F.三唑连接的HPβCD二聚体(DS～3)对7KC具有亲和力和特异性。
图16G.三唑连接的MeβC二聚体(DS～3)(“甲基二聚体DS3”)在增溶7KC和胆固醇方面的作用类似于 HPβCD二聚体(DS～3)(“HPBCD二聚体DS3”)。
图16H.三唑连接的未取代的βCD(“CD-三唑-CD DS 0”)、三唑连接的SBβCD二聚体(DS～3.4)(“SB CD- 三唑-CD DS 3.4”)、三唑连接的QaβCD二聚体(DS～2)(QA CD-三唑-CDDS 2”)和三唑连接的琥珀酰化的βCD二聚体(DS～2)(“SUCC CD-三唑-CD DS 2”)在体外相对于胆固醇均对7KC具有特异性。三唑连接的 SBβCD二聚体(DS～14.6)(“SB CD-三唑-CDDS 14.6)具有的对胆固醇和7KC二者的亲和力较小。
定义
除非另外说明，否则本申请包括说明书和权利要求中使用的以下术语具有本文给出的定义。
除非上下文另外明确指明，否则如本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。
接头长度。如本文所用，接头的长度或可互换使用的“接头长度”是指在通过连接环糊精二聚体的两个CD亚基的接头的最短路径上的接头的原子数。为清晰起见，接头的长度不包括接头所连接的每个CD亚基的氧原子(或可以取代所述氧的其他原子)。例如，在图3B中，接头长度为3+n1+n2，这反映了通过三唑环的最短路径。就在多个点上连接至环糊精单体中的一个或两个的接头而言，接头长度是在所有可能的路径中连接两个环糊精的最短路径，所述路径可以在每个环糊精中的不同位置处开始和终止。
头对头环糊精二聚体。如本文所用，术语“头对头环糊精二聚体”是指其中两个CD单体通过环糊精的大(次)表面连接，通常经由每个CD单体的C2和/或C3碳连接的CD二聚体。
尾对尾环糊精二聚体。如本文所用，术语“尾对尾环糊精二聚体”是指其中两个CD单体在环糊精分子的小(主)表面上连接，通常经由每个CD单体的C6碳连接的CD二聚体。
头对尾环糊精二聚体。如本文所用，术语“头对尾环糊精二聚体”是指其中两个CD单体在相对的末端连接，即，一个单体从小(主)表面，通常通过C6碳连接，另一个单体从大(次)表面，通常经由C2和/或C3 碳连接的CD二聚体。
取代度(DS)。如本文所用，“取代度”或“DS”是指键合至单体或二聚体的给定子基团的数目。例如， MeβCD DS3是指具有平均3个甲基R基团连接至CD的O2、O3或O6的βCD，而HPβCD DS3表示具有平均3个羟丙基基团连接至CD的O2、O3或O6的单体或二聚体。当提及CD二聚体时，除非另外指明，否则DS用于指包括所有取代基的两个组成单体的总平均取代(例如，就混合取代基(诸如混合羟丙基和甲基取代基)而言，全部计算在内)。诸如“取代基X的取代度”等的术语是指每个CD二聚体的取代基X的平均数，即，不包括可能存在的其他取代基。DS可以通过质谱法(例如，基质辅助激光解吸/电离，“MALDI”) 或通过NMR来测量。对于含有在质谱中给出更典型的离子高斯分布的取代基的环糊精衍生物，MALDI 是优选的，例如如图10G-10I、10P-10Q、11C-11G、11I、12E和12K中的甲基、羟丙基和磺丁基取代基所示。由MALDI确定的平均DS通过对所讨论的CD的每个DS种类所对应的峰的峰高度取平均值来计算。在其他情况下，例如由于各种加合、断裂、消去产物等的形成，可能会出现不太规则的离子峰图。可以采用其他质谱技术来潜在地避开这些问题。或者，NMR可以用于确定DS值，鉴于通过MALDI观察到的 MS波谱更复杂，这对于琥珀酰基和季铵基团而言是优选的。然后，通过鉴定来自核心二聚体的质子所对应的峰并且首次按比例缩放测量值，以使峰面积与结构中的此类质子的已知数量相对应，来完成平均取代度(DS)的计算。然后检查和适当按比例缩放取代基基团中的质子所对应的信号，以得到平均取代度。在更简单的情况下，确定对应于取代基质子的清晰分辨的峰，并且已经如上文所述进行按比例缩放，然后除以该峰中表示的质子数，以得到取代基的平均数。例如，就羟丙基取代基而言，鉴定出核心结构(吡喃葡萄糖的异头物区域)中的14个质子所对应的峰，并将其信号归一化为14，然后鉴定出对应于甲基取代基的3个质子的峰，最后将峰的面积除以3，以得到每个分子中存在的羟丙基基团的平均数。在其他情况下，取代基峰和环糊精核心峰可以非常接近或重叠。在这种情况下，确定环糊精核心结构中的贡献性质子数，然后将其从峰面积中减去(峰面积已经按比例缩放为每个质子的积分面积1)，然后将其余的面积除以贡献性质子数，以得到平均取代度。例如，就甲基取代基而言(如图11K-11L所示)，鉴定出取代基的三个甲基氢以及核心环糊精二聚体结构的一组86个质子所对应的峰簇。如在羟丙基取代基的实例中，鉴定出核心结构(吡喃葡萄糖的异头物区域)中的14个质子所对应的峰，并将其信号归一化为14；测定出含有甲基氢和核心环糊精氢的峰面积为92.77，从核心环糊精结构的86个质子减去信号后得到6.77；并且除以每个甲基基团的 3个质子后，估算得到的平均取代度为2.26。对于HP和ME取代的CD，将积分除以3，对于QA，将积分除以9，对于SB，将积分除以2，对于SUCC，将积分除以4。根据取代基结构中的质子所对应的峰的鉴定，上述计算直接适用于其他取代基类型。使用NMR的DS计算如图10X-Y、11L、12H、12N、13I 和14I所示。CD组合物(诸如CD二聚体组合物(如下文所定义))可以包含被不同数目的取代基取代的单个分子的混合物，在这种情况下，DS值表示为平均(中位数)取代数。小数DS值反映了中位数值可以在整数取代之间的情况。除非另外指明，否则整数DS值表示当四舍五入到最近的整数时具有该DS数的CD组合物。例如，DS4是指为至少3.5且小于4.5的DS值。
羟丙基基团的平均取代度。如本文所用，术语“羟丙基基团的平均取代度”是指如上所定义的忽略了除羟丙基基团以外的任何取代基的取代度。同样，对指定取代基的平均取代度的提及是指如上文所定义的忽略了其他取代基类型的平均取代度。
羟丙基(HP或Hp)取代的环糊精(CD)。如本文所用，术语“羟丙基取代的环糊精”或“HP取代的CD”是指连接至羟丙基基团(即-CH2-CH(OH)-CH3)的环糊精。通常，HP基团连接至与CD的C2、C3和/或C6碳原子连接的氧原子(最常见的是具有这些连接位点的组合)。
羟丙基-β-环糊精，缩写为HPβCD、HPBCD、HPβCD、HPBCD、HP-BCD、HP-BCD、HP-βCD、HP-βCD、 2-HPβCD和类似术语，是指被一个或多个羟丙基基团(即-CH2-CH(OH)-CH3)取代的β-环糊精，通常连接至与CD的C2、C3和/或C6碳连接的氧原子(最常见的是具有这些连接位点的组合)。
羟丙基-β-环糊精二聚体，缩写为HP(CD-L-CD)或HP(CD-L-CD)或HP(βCD-L-βCD)或HP(βCD-L-βCD)HP和类似术语，是指通过接头L共价连接的羟丙基-β-环糊精二聚体。可以存在特定的平均取代数，例如，DS4表示平均存在4个HP基团。如本文所进一步描述，可以存在另外的取代。
类似的惯例也被用于其他取代的环糊精和环糊精二聚体，诸如甲基(Me)、季铵(QA)、琥珀酰基(SUCC)、磺丁基(SB)等。这样，例如MeβCD是指甲基-β-环糊精。类似地，甲基-β-环糊精二聚体有时缩写为 Me(CD-L-CD)或Me(CD-L-CD)或Me(βCD-L-βCD)或Me(βCD-L-βCD)Me和类似术语，它是指通过接头L 共价连接的甲基-β-环糊精二聚体。可以存在特定的平均取代数，例如，DS4表示平均存在4个Me基团。如本文所进一步描述，可以存在另外的取代。
环糊精二聚体组合物。如本文所用，术语“环糊精二聚体组合物”或“CD二聚体组合物”是指环糊精二聚体的混合物，例如被不同数目的相同的取代基取代的CD二聚体。通常，CD二聚体组合物的特征在于具有指定取代基的指定取代度。CD二聚体组合物可以由合成过程产生，其中由于CD分子的大致上对称性质，取代基以随机方式添加至CD二聚体，以使得单个CD分子的取代基的数目和位置将有所变化。另外，CD二聚体组合物可以包括具有不同的接头连接位点(例如，O2至O2、O2至O3、O3至O2、或O3 至O3)的单个分子的混合物，或者接头连接位点可以是均匀的(例如，仅O2至O2、仅O2至03、仅O3至 O2、或仅O3至O3)。CD二聚体组合物的取代度可以通过NMR和/或质谱法来确定，例如，如上文所述。
术语“特异性结合”等意指分子(例如，本公开的环糊精二聚体)与结合配偶体(例如，胆固醇(诸如氧固醇，例如7KC))形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定分子是否特异性结合至结合配偶体的方法是本领域熟知的并且包括例如平衡透析、表面等离子共振等。在示例性实施方案中，本公开的环糊精二聚体以介于约5μM和约100μM之间、介于约10μM和约90μM之间、介于约20μM和约80μM之间、介于约30μM 和约70μM之间、介于约40μM和约60μM之间、介于约0.5μM和约50μM之间、介于约1μM和约40μM 之间、介于约2μM和约30μM之间、介于约3μM和约20μM之间、介于约4μM和约10μM之间、小于约 1000μM、小于约500μM、小于约300μM、小于约200μM、小于约100μM、小于约90μM、小于约80μM、小于约70μM、小于约60μM、小于约50μM、小于约40μM、小于约30μM、小于约20μM、小于约10μM、小于约5μM、小于约4μM、小于约3μM、小于约2μM、小于约1μM或小于约0.5μM的KD结合和胆固醇、氧固醇或7KC。
对7KC的亲和力比对胆固醇的更大。如本文所用，术语“对7KC的亲和力比对胆固醇的更大”是指化合物(例如，环糊精)使7KC增溶的能力比使胆固醇增溶的能力更大。还可以通过分子对接来预测，通过分子动力学模拟来预测或通过量热法来测量更大的亲和力。在示例性实施方案中，环糊精二聚体具有的对7KC的结合亲和力，与其对胆固醇的结合亲和力相比，为至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少8倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、或至少50倍，这可以任选地通过比较使悬浮液中50％的7KC增溶的浓度来确定，例如，使用本文的工作实例中所述的程序。在示例性实施方案中，环糊精二聚体具有的对7KC的结合亲和力是其对胆固醇的结合亲和力的至少1.1倍、1.5倍、 2倍、3倍、4倍、5倍、或10倍，这可以任选地通过用计算或测量的对胆固醇的结合亲和力(KD)除以计算的对7KC的结合亲和力来确定。
对一种化合物的亲和力比对另一种化合物的更大，例如，对7KC的亲和力比对胆固醇的更大，可以使用“浊度测试”来确定，所述浊度测试对PBS中的含有3％乙醇、300uM甾醇的水性悬浮液和1mM待测试的环糊精进行。这种单一浓度的环糊精用于使测试结果标准化。为了进行测试，将样品在37C下温育30 分钟，然后例如使用分光光度计读板器来测量350nm下的吸光度。相对浊度通过用在存在环糊精的情况下测量的浊度除以无环糊精的基线浊度来确定。如果7KC悬浮液的相对浊度小于胆固醇溶液的相对浊度，则给定的环糊精对7KC的亲和力比对胆固醇的更大。
疏水性药物。如本文所用，术语“疏水性药物”是指在不存在某种洗涤剂或其他溶剂的情况下不溶于水的药物。疏水性药物包括但不限于激素，诸如雌激素、孕酮和睾酮。本公开的环糊精二聚体可以用作疏水性药物的赋形剂。另外的示例性疏水性药物包括氢溴酸右美沙芬(DXM)、盐酸苯海拉明(DPH)、盐酸利多卡因(LDC)、肝素、苄氟噻嗪、阿昔洛韦、瑞伐拉赞、姜黄素和丙酸睾丸酮(TP)等。环糊精二聚体可以以足以增加分子的溶解度和/或有助于更好的药物递送的量存在。药物与环糊精的分子比可以为1∶1或大于 1∶1。
有效使所述疏水性药物增溶的量。如本文所用，短语“有效使所述疏水性药物增溶的量”是指通常在水性组合物(诸如磷酸盐缓冲盐水(PBS))或水中，能够使疏水性药物增溶的物质(例如，环糊精二聚体)的浓度。增溶可以通过分光光度法或本领域已知的其他手段来确定。增溶可以在室温、生理温度(37℃)或另一个适当的温度(例如，介于0和4℃之间)下确定。
“烷基”意指仅由碳和氢原子组成的、具有一至十二个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。
“低级烷基”是指具有一至六个碳原子的烷基基团，即C3烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指具有一至十二个碳原子的直链或支链饱和二价烃基或者具有三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烯基”意指含有至少一个双键的具有二至十二个碳原子的直链单价烃基或具有三至十二个碳原子的支链单价烃基。烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基(vinyl)，-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、 2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)部分，包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是如本文所定义的亚烷基。示例性烷氧基烷基基团包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基烷基”意指式-R-O-R′-O-R”的基团，其中R和R′各自是亚烷基，并且R”是如本文所定义的烷基。
“烷基羰基氧基烷基”意指式-R-O-C(O)-R′的基团，其中R是亚烷基，并且R′是如本文所定义的烷基。
“烷基羰基”意指式-R′-R”的部分，其中R′是-C(＝O)-，并且R”是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”意指式-R′-R”的部分，其中R′是-SO2-，并且R”是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”意指式-R′-R″-R′”的部分，其中R′是烷基，R″是-SO2-，并且R″′是如本文所定义的烷基。
“烷基氨基”意指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是如本文所定义的烷基。
“烷氧基氨基”意指式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是如本文所定义的烷基。
“烷基硫烷基”意指式-SR的部分，其中R是如本文所定义的烷基。
“碱金属离子”意指第I族金属的单价离子，诸如锂、钠、钾、铷或铯，优选地钠或钾。
“碱土金属离子”意指第II族金属的二价离子，诸如铍、镁、钙、锶或钡，优选地镁或钙。
“氨基”意指基团-NR′R”，其中R′和R”各自独立地是氢或烷基。因此，如本文所用，“氨基”涵盖“烷基氨基”和“二烷基氨基”。
“烷基氨基烷基”意指基团-R-NHR′，其中R是亚烷基，并且R′是烷基。烷基氨基烷基包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。
“二烷基氨基烷基”意指基团-R-NR′R”，其中R是亚烷基，并且R′和R”是如本文所定义的烷基。二烷基氨基烷基包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷基”意指基团-R-R′，其中R′是氨基，并且R是如本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。
“氨基烷氧基”意指基团-OR-R1，其中R′是氨基，并且R是如本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰基氨基”意指式-NR′SO2-R的部分，其中R是烷基，并且R′是氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨甲酰基烷基”意指基团R-O-C(＝O)-R′，其中R′是氨基，并且R是如本文所定义的亚烷基。
“氨基磺酰基”意指基团-SO2-NR′R”，其中R′和R”各自独立地是氢或烷基。因此，如本文所用，“氨基磺酰基”涵盖“烷基氨基磺酰基”和“二烷基氨基磺酰基”。
“炔基烷氧基”意指式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基，并且R′是如本文所定义的炔基。
“芳基”意指由单环、双环或三环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。芳基基团可以是任选地取代的，如本文所定义。芳基部分的实例包括但不限于任选地取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、戊烯基、薁基、氧二苯基、联苯、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基等，包括它们的部分氢化的衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，意指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基基团，并且Rb是如本文所定义的芳基基团；芳基烷基的实例为例如苯基烷基，诸如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳氧基”意指式-O-R的基团，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳烷基氧基”或“芳基烷基氧基”意指式-O-R-R″的基团，其中R是亚烷基，并且R′是如本文所定义的芳基。
“氰基烷基”意指式-R′-R″的部分，其中R′是如本文所定义的亚烷基，并且R”是氰基或腈。
“环烷基”意指由单环或双环组成的单价饱和碳环部分。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中除非另外特别说明，否则每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括它们的部分不饱和的衍生物。
“环烯基”意指由含有至少一个双键的单环或双环组成的一价不饱和碳环部分。环烯基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中除非另外特别说明，否则每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烯基部分的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基。
“环烷基烷基”意指式-R′-R″的部分，其中R′是亚烷基，并且R”是如本文所定义的环烷基。
“亚环烷基”意指由单环或双环组成的二价饱和碳环基团。亚环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中除非另外特别说明，否则每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。
“环烷基亚烷基”意指式-R′-R”-的部分，其中R′是亚烷基，并且R”是如本文所定义的亚环烷基。
“杂烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基代替，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)，其中杂烷基基团的连接点通过碳原子连接，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2- 羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2- 羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”意指具有5至12个环原子的单环或双环基团，其中至少一个芳族环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C，其中杂芳基基团的连接点将在芳族环上。杂芳基环可以是任选地取代的，如本文所定义。杂芳基部分的实例包括但不限于任选地取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
基、二氮杂
基、吖啶基等，包括它们的部分氢化的衍生物。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指式-R-R′的基团，其中R是亚烷基，并且R′是如本文所定义的杂芳基。
“杂芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是如本文所定义的杂芳基。
“杂芳氧基”意指式-O-R的基团，其中R是如本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷基氧基”意指式-O-R-R″的基团，其中R是亚烷基，并且R′是如本文所定义的杂芳基。
“杂环基烷氧基”意指式O-R-R′的基团，其中R是亚烷基，并且R′是如本文所定义的杂环基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴、或碘。在一些实施方案中，卤代是指氟取代基。
“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同的或不同的卤素取代。在一些实施方案中，卤代烷基是氟烷基；在一些实施方案中，卤代烷基是全氟烷基。示例性卤代烷基包括-CH2Cl、 -CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”意指式-OR的部分，其中R是如本文所定义的卤代烷基部分。在一些实施方案中，卤代烷氧基是氟烷氧基；在一些实施方案中，卤代烷氧基是全氟烷氧基。示例性卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”意指饱和环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，其余的环原子形成亚烷基基团。
“杂环基”意指由一至三个环组成的单价饱和部分，所述环掺入了一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以是任选地取代的，如本文所定义。杂环基部分的实例包括但不限于任选地取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”意指式-R-R′的部分，其中R是亚烷基，并且R′是如本文所定义的杂环基。
“杂环基氧基”意指式-OR的部分，其中R是如本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”意指式-OR-R′的部分，其中R是亚烷基，并且R′是如本文所定义的杂环基。
“羟基烷氧基”意指式-OR的部分，其中R是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”意指式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基，并且R′是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”意指式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基”意指如本文所定义的被一个或多个，优选地一个、两个或三个羟基基团取代的烷基部分，只要相同的碳原子携带的羟基基团不超过一个即可。代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”意指式-R-(CO)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基，并且可以是相同的或不同的。
“羟基烷基”意指如本文所定义的被一个或多个，优选地一个、两个或三个羟基基团取代的烷基部分，只要相同的碳原子携带的羟基基团不超过一个即可。代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟基-5-甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基。
“羟基环烷基”意指如本文所定义的其中环烷基基团中的一个、两个或三个氢原子已经被羟基取代基取代的环烷基部分。代表性实例包括但不限于2-羟基-环己基、3-羟基-环己基或4-羟基-环己基等。
“脲”或“脲基”意指式-NR′-C(O)-NR″R′″的基团，其中R、R″和R″′各自独立地是氢或烷基。
“氨基甲酸根”意指式-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R′和R”各自独立地是氢或烷基。
“羧基”意指式-C(O)OH的基团。
“磺酰胺基”意指式-SO2-NR′R″的基团，其中R′、R″和R″各自独立地是氢或烷基。
“硝基”意指-NO2。
“氰基”意指-CN。
“苯氧基”意指被至少一个-OH基团取代的苯环。
“乙酰基”意指-C(＝O)-CH3。
“Cn-m-”被用作官能团之前的前缀，其中“n”和“m”表示为整数值(即，0、1、2、12)，例如C1-12-烷基或C5-12-杂芳基。前缀表示官能团中存在的碳原子的数量或数量范围。就环系而言，无论环原子是碳原子还是杂原子，前缀均表示环原子的数量或环原子的数量范围。在官能团构成环部分和非环部分(即“芳基烷基”由芳基部分和烷基部分构成)的情况下，前缀用于表示总共存在多少个碳原子和环原子。例如，对于芳基烷基，“C7-芳基烷基”可以用于表示“苯基-CH2-”。就某些官能团而言，可以存在零个碳原子，例如C0- 氨基磺酰基(即-SO2-NH2，两个潜在的R基团均为氢)，“0”表示不存在碳原子。
“肽”意指通过一种酸的氨基基团与羧基基团的组合而衍生自两个或更多个氨基酸的酰胺。“一肽”意指单个氨基酸，“二肽”意指包含两个氨基酸的酰胺化合物，“三肽”意指包含三个氨基酸的酰胺化合物，依此类推。“肽”的C端可以经由酯官能团连接至另一个部分。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环己基”或“杂环基”结合使用时，“任选地取代的”意指任选地独立地被一至四个取代基优选地一个或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟烷基、卤代、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、 -(CR′R“)n-COOR(其中n为0至5的整数，R′和R”独立地是氢或烷基，并且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或者-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R′和R”独立地是氢或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”意指具有在合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可替换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基磺酰氧基，诸如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦酰氧基，任选地取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”意指与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能但不一定发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况和没有的情况。
“疾病”和“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状、疾患或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在结合其描述的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride或dichloromethane)、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非说明与此相反，否则在本公开的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药学上可接受的”意指用于制备药物组合物通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其他方面都不是所期望的，并且包括兽药和人用药物可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”意指如本文所定义的药学上可接受的，并且具有母体化合物的所期望的药理学活性的盐。此类盐包括：与无机酸一起形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等；或与有机酸一起形成的酸加成盐，所述有机酸诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、延胡索酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机碱或无机碱一起形成的配合物。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、三甲胺、三羟甲基氨基甲烷等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。优选的药学上可接受的盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。所有对药学上可接受的盐的提及包括相同的酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。通常，当在本文的结构或式中包括特定的盐时，应当理解在本公开的范围内可以取代其他药学上可接受的盐，例如就式 VIII的季铵盐而言，可以包括氯化物或另一种负离子或离子的组合，并且类似地，在式IX的羧甲基钠盐中，可以用另一种正离子取代所示的钠。
“保护性基团”或“保护基”意指选择性地阻断多功能化合物中的一个反应位点，以使得在合成化学中化学反应可以在通常与其相关的意义上在另一个未保护的反应位点选择性地进行的基团。本公开的某些过程依赖于保护性基团来阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在本文中可互换使用，并且是指旨在保护氮原子在合成过程中不发生不期望的反应的那些有机基团。示例性氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰胺基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域的技术人员将知道如何选择基团以便易于除去并且具有承受后续反应的能力。
“受试者”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳纲的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物，诸如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农场动物，诸如奶牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，诸如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受试者”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”意指当向受试者施用以治疗疾病状态时，足以影响疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医生或兽医的判断、以及其他因素而变化。
当指代变量时，术语“上文定义的那些”和“本文定义的那些”以引用的方式并入该变量的广义定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
疾病状态的“治疗(Treating或treatment)”包括：(i)预防疾病状态，即使得疾病状态的临床症状在可能暴露于或易患该疾病状态的受试者中不发展，但是确实尚未经历或显示疾病状态的症状；(ii)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展；或者(iii)缓解疾病状态，即使得疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
在本文的结构中，碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价都表示存在氢原子。
实施例
实施例1.HPβCD对化合物的增溶
实施例1证明了HPβCD(DS4.5)单体使各种甾醇、维生素、氧固醇和类固醇激素增溶的能力(图2A-B)。较低的浊度表明更大的使给定的甾醇增溶的能力。图2A-B显示了通过相对浊度评估的HPβCD(DS4.5)单体对各种甾醇和甾醇衍生物的增溶。
我们还通过测试HPβCD上一系列羟丙基基团的数量来测试HPβCD的变型。我们测试的范围是3.7至 21(最大可能的取代数)。虽然数据嘈杂，但是随着更大的取代度，使7KC和胆固醇增溶的能力有所降低(图 2C-2D)。这得到单体HPβCD上广泛取代的分子对接的支持(图2E)。基于已知的化学特征，在PyMOL中设计单体和甾醇。使用每个羟丙基的最可能的位置，并在确定每个对的亲和力得分时考虑前20个构象。如果甾醇的任何原子通过由环糊精的O4氧形成的平面，则将构象包括在计算中。较低DS的HPβCD显示相对于胆固醇更偏爱对7KC增溶，表明它们对7KC具有特异性。不受理论的限制，可能的解释是在7KC 上的第7位与酮基团发生氢键键合的最大羟基数的可用性，不需要该理论来实施本发明。
实施例2.环糊精单体和二聚体与胆固醇和7KC的相互作用的计算建模
概述
本实施例描述了分子建模和计算模拟，旨在研亢CD与甾醇结合的机制，预测环糊精二聚体对胆固醇和7KC的相对结合能力，并鉴定预测对7KC的亲和力比对胆固醇更高的环糊精二聚体。据推测，其中甾醇被CD或CD二聚体完全包围的构型将疏水性甾醇与亲水性溶剂隔离，从而使甾醇进入溶液中。
对于初始对接分析(图2E[单体]，4B[二聚体])，使用计算机建模程序PyMOL(PyMOL分子图形系统，版本2.0
LLC.)构建HPβCD单体和各种取代水平的二聚体，并且然后使用扩展包AutoDock Vina (Trott[等人]，J.Comput.Chem.，31(2)：455-61.(2010))(由Scripps Research Institute(La Jolla，CA，USA)开发)来模拟这些假设的CD分子与7KC或胆固醇之间的相互作用。Autodock Vina是分子对接软件，与以前的 Autodock 4相比，具有显著的准确性和速度改进。该软件可预测分子之间的非共价结合，从而使用评分功能对系统的标准化学势取近似值来预测能量有利的构象以及结合亲和力。通常发现，羟丙基二聚体和 DS～2-6的单体显示出对7KC的最佳特异性。
使用GROMACS 2018(University of Groningen，Groningen，Netherlands；Bekker[等人]，World Scientific (1993)；和Berendsen[等人]，Comp.Phs.Comm.，91：43-56.(1995)等)进行分子动力学模拟，还使用AutoDock Vina进行β-环糊精的三种衍生物对7KC或胆固醇的结合的对接模拟：天然单体(DS0)β-环糊精(βCD)、单体羟丙基-β-环糊精(DS5，HPβCD)和二聚化DS5羟丙基-β-环糊精，其中两个HPβCD单体经由丁基链通过 DS2单体的O2氧与DS3单体的O3氧连接，因此总DS为5。这两个配体都是不对称的，因此对配体的向上和向下两个取向进行模拟。然后在AMBER力场中和在平移位置重复这些模拟，以确定哪个位置/力场产生这些新型分子的信息量最大的数据(初始MD分析，图4D-MM)。已经确定初始位置的GROMOS力场最有效地捕获了CD二聚体与甾醇的相互作用，因此将该力场和位置用于随后的其他CD二聚体的缩写MD 模拟(随后的MD分析，图4NN-SS；5B-C；6B-7B)。
通常，据发现添加羟丙基会导致复合物不稳定，但是与天然的未取代的βCD观察到的相比，它对7KC 的特异性比对胆固醇的更高。这是因为7KC可以在向上和向下取向上形成并重新形成某种稳定的复合物，而胆固醇却不太可能形成稳定的复合物，这可能是因为βCD似乎不像7KC那样被βCD完全包封，尤其是在向下的取向上。βCD的二聚化显著提高了对甾醇靶标(诸如7KC和胆固醇)的亲和力。通过形成稳定的二聚体复合物(所有配体和取向都具有很强的相互作用能量)可以清楚地看出这一点，其中配体嵌套在CD二聚体的疏水核心内部，从而使配体可在水溶液中增溶。
为了进一步分析小修饰对βCD二聚体的影响，针对HPβCD的各种接头和取代度进行了另外的对接和分子动力学模拟(图8)。我们将该分析扩展到包括其他选择的取代类型和其他选择的接头(图9)，并且发现所测试的之中，一般而言，DS在～2-6处显示出对7KC的最佳特异性，适用于广泛的取代和接头类型。
基于这种扩展的计算分析，我们认为，βCD的二聚化对于与甾醇形成牢固的可溶性复合物至关重要，而无论所用取代基或接头的类型或位置如何。已经测试了广泛的二聚化βCD分子，并且表明对于多种形式的取代和接头，即使与βCD单体形式相比，它们之间在化学上彼此存在很大差异，对甾醇也保持了更高的亲和力。
计算方法
初始对接模拟
我们已经开发出一种使用AutoDock Vina的方法，可以在不分析整个轨迹的情况下更快速、更轻松地在计算机上进行环糊精与各种甾醇结合的预测，这非常耗时且计算量大。将这项技术应用于环糊精系统使我们能够与我们设计的许多不同的环糊精一起进行数百次对接模拟。这种类型的计算建模向我们展示了不同环糊精和不同甾醇之间可能的相互作用，同时产生了空间信息和结合亲和力数据。
可以针对CD的多种不同的甾醇和/或衍生物对这些构象预测进行建模，以便可以显示潜在的机械特征。我们有几种结合的初步理论，我们希望使用计算技术进行测试。我们为HPβCD开发了不同的模型来测试我们的结合理论：
单体-甾醇缔合：我们测试了单体与甾醇的亲和力以与二聚体缔合进行比较，以帮助确定甾醇是否更可能结合HPβCD的单体或二聚体，以及这些单体是否对7KC或胆固醇表现出特异性(图4A)。
连接的二聚体-甾醇：为消除对多个步骤的需要以及测试新型潜在分子，将两种单体与多种类型的接头共价连接并与甾醇缔合，以研亢对这些预连接的二聚体的亲和力和特异性(图4A)。
为了使这些文件的输出彼此具有可比性，开发了一种针对与甾醇复合的评分系统，其中根据二聚体是否是头对头(在适用情况下)和甾醇实际上在HPβCD腔的桶中来调整最有利的亲和力。然后将的“复杂构象”这个数量(多达二十个构型)添加至最有利的亲和力的绝对值上；即，产生与甾醇复合(CD腔内的头对头和/ 或甾醇)的15/20的构型和最佳亲和力为-10kJ/mol的缔合将得到25分(|-10|+15＝25)。对于此计算，如果配体上的任何原子越过CD的O4原子形成的平面，无论插入腔中的角度或程度如何，都认为配体在复合物中。所得值称为“亲和力得分”。
然后，我们扩展了对接分析，以包括各种不同类型的取代(包括具有带电基团的取代)和接头，以确定 7KC特异性是否受这些因素影响。在0-20的整个DS范围内测试了用三唑和丁基接头的磺丁基和甲基取代，并显示了与羟丙基相似的模式，其中具有最高7KC特异性的DS大约为4(图5A和6A)。因此，其他环糊精(如季铵和羧甲基化的环糊精)仅在低DS(～4)下进行测试。
初始分子动力学模拟(图4D-MM)
使用GROMACS 2018(University of Groningen，Groningen，Netherlands)在GROMOS 54a7和AMBER 99SB力场中进行了最初的一组模拟，使得这些模拟的两次重复有助于确定观察到的相互作用的一致性。然后，以不同的初始结构重复这三个CD分子中的每个的两个重复以及配体的每个取向，在该初始结构中，配体发生位移，以确定这些计算对初始结构以及力场的依赖性。然后使用GROMACS工具分析所得的48 个羟丙基二聚体轨迹。
与对接不同，分子动力学允许模拟分子以时间相关的方式相互作用，而不是像对接所提供的那样，在能量上有利的构象上进行简单的快照。对于最初的三个CD-甾醇复合物，每个模拟的时间延长到一微秒(对于MD模拟来说，这是非常长的时间)，从而为复合物稳定提供了足够的时间。然后，分析输出以确定所有O4原子的质心(对于二聚体和单体，CD腔的中心)与配体的质心之间的距离、垂直于由CD的O4原子形成的平面的矢量和配体的主轴之间的角度(参见图4C)，以及环糊精和配体之间相互作用的兰纳-琼斯和库仑能。
这样，距离表示配体与环糊精的接近度，角度表示配体在CD腔内的嵌套程度，并且相互作用的能量表示两个分子相互作用的强度(负相互作用能越强，表示相互作用越强)。图4C表示“角度”测量如何用于确定配体与周围水分子的屏蔽程度：零度或180度表示配体与环糊精平面完全垂直，而90度表示配体平行于CD平面，因此不会在腔内复合。对于这些模拟，我们选择30度对应于起始的、复合的“向上”构型(与CD的次表面缔合的甾醇的头部，与主表面缔合的尾部，整个配体插入CD的腔中)以及150度为最初的、复合的“向下”构型(与CD的次表面缔合的甾醇的尾部，与主表面缔合的头部，整个配体插入CD的腔中)。注意，对于二聚体，只有一个CD单体的平面被视为处于CD与配体之间的角度，但是如果二聚体完全形成，则该平面将反映姐妹单体的平面。
确定随时间变化的配体3A内的水分子数量，以确定CD对配体与周围溶剂的屏蔽程度。据推测，配体周围更多的水分子将表明它没有被周围的水充分屏蔽，因此不在溶液中。所有这些模拟都扩展到1微秒 (1000ns)，该时间应足够长以准确描述CD和甾醇之间的相互作用。
长期的初步分析提供了证据，即该模拟正确捕获了CD单体和二聚体与甾醇配体的相互作用，因此可以扩展到其他CD单体和二聚体，而无需采取这种费力的方法。
另外的分子动力学模拟(图4NN-SS、5B-C、6B-C、7A-B、8H-I)
根据最初的HPβCD模拟，得出的结论是，在非平移位置的GROMOS力场针对这些复合物产生了最佳、最动态的结果。这种漫长的初始分析对于建立对这些新型分子进行建模的先例非常重要，因此可以对其他类型的二聚体进行更短、更有针对性的模拟。因此，用各种类型的接头和取代进行了分子动力学分析的扩展，这显示出是有前景的。首先，针对甲基(图5A)和磺丁基(图6A)βCD二聚体的DS范围进行对接计算。这表明低DS(～4)在具有最佳7KC特异性的二聚体方面显示出最有前景的结果。因此，针对具有三唑和丁基接头的DS4 βCD二聚体进行另外的MD模拟(图4RR-SS、5B-C、6B-C、7A-B)。我们还对DS0 βCD 二聚体进行了模拟(图4NN-QQ)。这些模拟进行了100ns，仅分析了相互作用的角度和能量，以评估这些分子相互作用与和丁基连接的羟丙基二聚体的相互作用之间的主要区别或相似性。
另外的对接模拟
在初步模拟证明对于取代和接头的可行范围具有类似前景之后，使用上文所述相同的对接技术进行更多接头、取代甚至取代位置的筛选。该分析表明，无论接头或取代类型如何，βCD的实际二聚化很大程度上(如果不完全)传递了这些分子的有效性。
计算结果和结论
对接：
我们首先检查了HPβCD是否可以作为单体结合胆固醇和7KC(图2E)，然后我们检查了HPβCD是否可以作为二聚体结合胆固醇和7KC(图4B)。
我们发现HPβCD单体(图2E)在低取代度(DS)下对胆固醇和7KC都具有高亲和力，但是随着DS的增加似乎对两种甾醇都具有降低的亲和力。这可能是由于羟丙基基团的拥挤，不允许甾醇进入单体的核心。另外，CD内表面上较少的羟基基团可用于通过氢键键合到7KC上的羰基基团。最佳特异性(而不是最佳亲和力)被认为是DS4的加标，对7KC的偏爱性从DS2扩展到DS6，并对于DS7和更大则转换为胆固醇。在DS10之后，在这些模型中几乎没有观察到亲和力。
与单体CD相比，丁基连接的二聚体显示出更高的对甾醇的亲和力，其中在二聚化的DS10和DS4对 7KC具有最佳亲和力/特异性(图4B)。然而，对于这些计算，这种特异性似乎仅存在于特定DS的二聚体中，并且这些计算中显示的不同DS之间的变化非常重要。除在DS6之外，三唑连接的二聚体总体上显示出更好的特异性，与丁基连接的二聚体具有相似的亲和力。据推测，这种特异性是由于在贡献氢键的氮和7KC 的接受氢键的酮之间与7KC的另外氢键键合。
初始分子动力学分析：
图4D-O支持以下假设：天然(未取代的，DS0)单体βCD能够在向上和向下取向上与7KC和胆固醇复合，虽然7KC在向下取向上比胆固醇保持更稳定的复合，并且在向上取向上反之亦然。胆固醇在整个向上的轨迹中表现出较小的变化，显示胆固醇如何在向上的取向多次离开并与CD重新缔合(注意大约150ns处的大角度变化，胆固醇围绕该角度旋转以相对的取向缔合)(图4D)。该角度变化表明向下取向明显更稳定，以至于胆固醇在重新缔合之前离开腔并旋转180度，并且对胆固醇的总亲和力非常高，因为它能够在模拟中完成此较大的移动。
在另一个方面，一旦复合物在任一取向上断裂，7KC都不会重新缔合，但是向下的取向在轨迹的一半以上时显著更稳定，这支持了7KC有利于向下取向的假设。这表明7KC和胆固醇都有利于向下取向，其中头基与主表面缔合，尾部与次表面缔合，但是在这种有利的构象中，只有胆固醇能够实际离开CD和与 CD重新缔合。这可以解释为什么天然CD能够很好地使胆固醇及其衍生物增溶，但是对7KC不显示特异性。天然的单体βCD对胆固醇的这种轻微偏爱性是预期的，并且与已公布的实验结果一致(Zidovetzki[等人]，Biochim.Biophys.Acta.，1768(6)：1311-1324.(2007))，并通过配体周围的水分子数目进一步增强(图4E)；胆固醇比7KC的水分少得多，尤其是在“向上”取向上。
AMBER力场(图4G-4I)显示出天然βCD和甾醇之间的相互作用显著增强。在整个轨迹上，两个取向上的两个配体都保留在环糊精环内部，几乎没有观察到对7KC或胆固醇的偏爱性。与GROMOS力场相比， AMBER力场显示出两个分子之间更强、更长的相互作用，并且AMBER力场中天然βCD对甾醇的增溶在两个配体之间在向上和向下取向上似乎相同。虽然有这种强大而稳定的相互作用，但AMBER力场可能无法完全捕获βCD和甾醇之间的相互作用，因为复合物根本不会断裂。为了充分阐明发生的相互作用，必须进行一些移动，但这是很好的证据，表明这两个分子之间确实形成了强复合物。
即使当配体在CD腔内更深地平移时(图4J-O)，天然复合物仍在两个力场中有效地形成，虽然对于 GROMOS而言，其一致性要比对AMBER而言更小。GROMOS力场对7KC的“向上”取向和对胆固醇的“向下”取向表现出显著的偏爱性，然而仅AMBER显示了两个配体与CD之间的强相互作用。这表明7KC和胆固醇与天然βCD具有相似且强烈的相互作用，这与实验数据一致，但配体的取向似乎确实在观察到的复合方面有所不同。这些轨迹的细微差别在下面详述。
单体DS5 HPβCD(图4P-AA)在GROMOS力场中显示CD和甾醇之间的相互作用与天然CD不一致，但是如图4P所示，似乎也有利于7KC的向下取向。AMBER力场(图4S，Y)再次显示出更强、更一致的相互作用，但是在两个力场中形成的稳定复合物仍然相同。总的来说，我们可以看到在环糊精单体中添加羟丙基基团使得在两个力场中两个配体形成复合物的可能性均较小，但是7KC能够比胆固醇更稳定地形成和重新形成稳定的复合物。一般而言，对于两个力场，胆固醇似乎都比7KC更不容易与HPβCD形成复合物，并且能够与胆固醇接触的水分子更多，这表明HPβCD对7KC的偏爱性。这在图4R中是清楚的，因为7KC复合物以“向下”取向形成和重新形成，而胆固醇也不复合。该视觉轨迹还显示了7KC如何强烈偏爱“向上”取向，但在大约500ns的“向下”取向上仍然形成复合物。
当配体平移时，由于配体的初始位置更深地嵌入CD的腔中，因此HPβCD能够更有效地与两种甾醇复合。对于GROMOS中的这种平移轨迹(图4V)，与先前的模拟相比，对于7KC相对于胆固醇的偏爱性更明显，因为7KC能够在两个取向上形成稳定的复合物，而胆固醇只能在“向下”取向上形成稳定的复合物。此外，向上取向的7KC在腔的外部开始，并且能够与腔缔合并在300ns内形成非常稳定的复合物。AMBER 力场再次显示出HPβCD与甾醇之间的相互作用显著更强，但仍形成相同的稳定复合物并有利于两个配体的向上取向，并且在整个轨迹上围绕7KC的水总体上略少(参见图4T)。据推测，这是因为“向下”取向显示出比“向上”取向更多地突出腔的甾醇的头基。这与我们的实验数据一致(图2)，因为已经显示HPβCD单体对7KC具有一定的特异性，同时仍与7KC和胆固醇形成稳定的、明显可溶的复合物。所有这些模拟将在下面详细说明。
然后在GROMOS和AMBER力场中用7KC和胆固醇对我们的新型丁基连接的DS5羟丙基-β-环糊精二聚体进行建模，如图4BB-MM所示。这些轨迹图与单体HPβCD和天然βCD轨迹图之间的对比提供了明确的证据，表明二聚体形式比其对应的羟丙基化或非羟丙基化的单体显著更可靠地结合甾醇。这与我们的实验数据一致(图16)。与单体模拟相比，配体周围的角度、距离和能量以及水分子都更加稳定，并且处于增溶性明显更强的构型。当复合物在向下取向完全形成时，GROMOS力场显示在配体质心和CD之间小于五埃(图4BB)，而当形成复合物时，在GROMOS力场中的单体始终显示出在分子之间5-10埃的向上取向。AMBER力场还显示出甾醇和二聚化CD之间非常强的相互作用，与单体在约-150kJ/mol下相比，相互作用的能量在向下取向上接近-300kJ/mol(图4BB)。这表明二聚体与两个配体形成非常强的、稳定的复合物，尤其是在向下取向上，并且尤其是与单体βCD相比。
AMBER力场结果(图4EE，KK)支持GROMOS力场模拟的发现，即HPβCD的二聚化在CD和甾醇之间产生更强、更稳定的相互作用，两个分子之间的距离很小，并且相互作用能量很大。二聚化CD也始终显示出围绕配体的小于五个水分子，特别是在向下取向上，而单体CD显示出围绕配体十个水分子处于向上取向(图4CC)。虽然有时对于具有7KC和胆固醇的单体可以达到此目的，但通过二聚化已大大减少了甾醇周围水的总体存在。HPβCD的二聚化也传递了对7KC的某些特异性，这很明显，因为7KC始终在整个轨迹上与两个连接的CD中的至少一个保持缔合，无论力场或平移如何，而在轨迹的至少一部分胆固醇通常与两种单体解离并且甚至形成了扭曲的头对尾二聚体构型，其中胆固醇不能被二聚体完全包封。这些轨迹将在下一节中详细介绍。
这些模拟提供了有力的证据表明，HPβCD的二聚化通过形成将疏水性甾醇与周围水分子隔离的包封复合物而促进了与甾醇的复合。数据表明，二聚化HPβCD总体上具有比单体更高的甾醇亲和力，并且它对7KC具有偏爱性，因为7KC与至少一种CD的缔合时间明显长于胆固醇。我们可以从这种方法得出结论，虽然在AMBER力场中强大的复合物形成是我们的复合物形成和稳定性合理性的良好证据，但可以从 GROMOS力场中收集更多有价值的信息。这是因为与AMBER不同，GROMOS力场显示了分子之间的动态相互作用，而不仅仅是一个令人难以置信(可能不切实际)的稳定复合物。
羟丙基-β-环糊精二聚体的48条轨迹的细节如下所述，每条轨迹的长度为一微秒。
初始分子动力学轨迹的详细描述(图4)：
天然单体βCD和7KC，向上取向，GROMOS力场：
在图4F中，7KC开始于插入CD腔中的头基和延伸出的次表面的尾部。在134ns处，复合物断裂，并且7KC向次表面移动，从腔中旋转出来。然后，它保持与次表面相缔合，将头基移入和移出腔，直到复合物在150ns处完全解离，并且7KC在框周围移动，与主表面重新缔合。7KC继续与主表面缔合和分离，但在轨迹的其余部分不会重新进入腔。
天然单体βCD和胆固醇，向上取向，GROMOS力场：
4F显示胆固醇(向上)开始于尾部插入CD腔中，并且头基延伸出次表面。复合物在约150ns处断裂，胆固醇的“角度”发生很大变化，这是因为胆固醇离开腔并向外旋转，与环糊精平行，然后沿相对方向重新缔合，尾部延伸出次表面。胆固醇然后重新插入头基，并且在插入头基和变为与CD平行之间的约200ns 循环，这在图4D中可见胆固醇的角度、能量和距离(向上)的变化。在约300ns，复合物完全断裂(对应于图 4D中胆固醇的加标)，并且胆固醇在CD分子周围随机移动。这两个分子在310ns短暂地重新缔合约一纳秒，其中胆固醇与CD的主表面平行。然后胆固醇恢复随机移动，直到它在330ns处与次表面重新缔合约两纳秒，而胆固醇尾部松散地插入CD腔中。然后胆固醇在约400ns处翻转以使头基与CD腔缔合，该构型与头基定期缔合和解离保持相对稳定，直到复合物在约560ns处再次断裂。此时，胆固醇短暂地在CD 周围随机移动，然后将尾部与CD的次表面相缔合。在580ns时，胆固醇的尾部就紧紧地插入CD分子中，其头基从CD次表面延伸。然后，复合物在582ns处再次断裂，直到610ns，在该位置上，复合物通过从次表面插入的头基再次重新形成。复合物在大约680ns处再次断裂，在750ns处重新形成，然后在880ns 处再次断裂，在920ns处重新形成，然后大约每10ns继续断裂和重新形成(但始终如920ns所示缔合)，直到轨迹结束。胆固醇完全离开CD腔，然后在模拟时间内重新缔合的事实表明该程序能够自行缔合两个分子，而不受任何外部环境的影响。这提供了有力的证据，证明这种相互作用是合理的、重复发生的，并且可以通过模拟有效地捕获。
天然单体βCD和7KC，向下取向，GROMOS力场：
7KC开始于尾部插入CD腔中并且头基延伸出图4F中的主表面。随着7KC在腔中来回移动和倾斜，复合物仍保留在此构象中。直到600ns才发生复合物断裂，此时7KC迅速离开腔并旋转到次表面。7KC 继续在模拟框附近浮动，与构象中的CD周期性地短暂结合，类似于720ns。总体而言，在模拟结束之前，复合物将保持解离状态。虽然有这种解离，复合物仍可稳定600ns，这表明一旦7KC进入CD腔内，它就会被相互作用力保持在CD腔中。该轨迹可以在图4D中定量，因为7KC(向上)的曲线在大约600ns之前一直保持相对平坦，这是复合物断裂并假定为随机移动之处。
天然单体βCD和胆固醇，向下取向，GROMOS力场：
在图4F中，胆固醇在向下位置开始于CD腔内部的头基和延伸出次表面的尾部。这保持稳定，直到约125ns胆固醇从腔中旋转出来，但是胆固醇继续在接下来的200ns内周期性地将头基从次表面插入CD 腔中。在大约340ns时，复合物完全断裂，胆固醇在模拟框周围飞行，直到在约560ns时以与和以前相同的方式与次表面重新缔合。然后，胆固醇在约30ns后解离并平行于主表面重新缔合。胆固醇然后在以这种方式与主表面相缔合以及在轨迹的其余部分随机浮动之间振荡。
天然单体βCD和7KC，向上取向，AMBER力场：
在图4I的AMBER力场中所见的相互作用支持天然单体βCD对甾醇的强增溶。在整个轨迹上，两个取向上的两个配体都保留在环糊精环内，几乎看不到对7KC或胆固醇的偏爱性。7KC(向上)从CD腔内的分子中心开始，头基略微延伸到次表面之外，而尾基略微延伸到主表面之外。在整个轨迹上，7KC仍然紧密地贴合在CD腔内，在图4G中可见来回轻微的摇摆，总体扁平线略有变化，表明已形成稳定的构象，并且不会断裂。这也与实验数据一致，虽然AMBER力场显示出两个分子之间的相互作用比GROMOS力场更强、更长。
天然单体βCD和胆固醇，向上取向，AMBER力场：
胆固醇(向上)从CD腔内的分子中心开始，并且头基从次表面稍微延伸出，而尾基从图4I中的主表面稍微延伸出。该复合物在整个轨迹上保持稳定；胆固醇从不离开腔或改变取向，它只是在腔内来回摇摆。这些小的位置变化对应于图4G中的小凸起，尤其是角截面。
天然单体βCD和7KC，向下取向，AMBER力场：
图4I中的7KC(向下)从CD腔内的分子中心开始，头基略微延伸出主表面，而尾基略微延伸出次表面。该复合物在整个轨迹上保持稳定；7KC从不离开腔或改变取向，它只是在腔内来回摇摆。这些小的位置变化对应于图4G中的小凸起，尤其是角截面。
天然单体βCD和胆固醇，向下取向，AMBER力场：
图4I显示胆固醇(向下)从CD腔内的分子中心开始，头基略微延伸出主表面，而尾基略微延伸出次表面。该复合物在整个轨迹上保持稳定；胆固醇从不离开腔或改变取向，它只是在腔内来回摇摆。这些小的位置变化对应于图4G中的小凸起，尤其是角截面。
平移的天然单体βCD和7KC，向上取向，GROMOS力场：
在图4L中，7KC从CD腔内的分子中心开始，头基略微延伸出次表面，而尾基略微延伸出主表面。当7KC从次表面移出并旋转以平行于次表面缔合时，复合物将保持稳定，直到约710ns。然后，7KC完全旋转以插入头基，使得头基在715ns时朝向主表面延伸，而尾部从次表面延伸出。然后，7KC将头基与 CD腔缔合和解离数次，直到复合物在约850ns时完全断裂。在轨迹的其余部分，复合物保持解离状态。
平移的天然单体βCD和胆固醇，向上取向，GROMOS力场：
图4L显示胆固醇开始与CD缔合，头基延伸出次表面，而尾部从主表面延伸。当胆固醇移至CD主表面时，复合物在约120ns时解离，插入头基，并在主侧面旋转进出腔，直到约160ns时再次完全解离。在约163ns时，胆固醇与次表面部重新缔合，直到5ns后旋转回到主表面。然后，胆固醇在次表面或主表面缔合与随机移动之间切换，直到复合物在最后三纳秒在轨迹的最末端重新形成。复合物在计算机上的这种连续形成和变形表明它在现实中具有很强的形成趋势。
平移的天然单体βCD和7KC，向下取向，GROMOS力场：
图4L示出了从向下位置开始的7KC，头基延伸出主表面。在40ns时，7KC从腔中退出，并与次表面平行缔合，在2ns后重新插入头基，然后再次退出。复合物在45ns处完全断裂，这时7KC在模拟框周围浮动并在47ns处再次与主表面缔合，短暂插入头基，然后旋转回到与该表面平行，直到复合物在51ns时再次断裂。复合物在210ns时重新形成，头基从次表面插入而尾部向外延伸，就像初始构象那样，并且当 7KC再次从CD中退出并平行于次表面缔合时，复合物保持稳定直到268ns。复合物再次完全断裂，但在 360ns时短暂地重新形成。此后，7KC偶尔会像710ns时那样与构象中的两个表面之一平行缔合，但不会重新进入CD腔。该轨迹有些模糊，因为7KC仅在100ns内与腔相缔合，但是在模拟中该复合物仍是自由形成的，这表明它很可能在现实中形成，即使相互作用力似乎不太一致。
平移的天然单体βCD和胆固醇，向下取向，GROMOS力场：
在图4L中，胆固醇开始于与主侧面缔合的头基，而尾部延伸出次表面。胆固醇在腔中左右摇摆，直到复合物在约15ns处断裂。胆固醇在17ns时重新插入头基，并在与CD的次表面平行以及从次侧面插入(始终是头基)腔之间继续旋转，直到复合物在约675ns时真正解离。这表明胆固醇与天然βCD形成表面上稳定的复合物的强烈的相互作用和趋势，但是一旦在675ns时胆固醇完全从CD的次表面上解离时，该复合物就不会重新缔合。
平移的天然单体βCD和7KC，向上取向，AMBER力场：
在图4O中，7KC开始于从次表面延伸出的头基和从主表面延伸出的尾部。该复合物在整个轨迹上都保持稳定，但是7KC确实比向下取向显示出更大的弯曲度-在轨迹的大部分，7KC在CD环周围保持弯曲。
平移的天然单体βCD和胆固醇，向上取向，AMBER力场：
图4O显示胆固醇如何从延伸出次表面的头基和延伸出主表面的尾部开始。该复合物在整个轨迹上保持稳定。胆固醇在腔中基本上不显著地来回移动，但是腔内的角度保持相对恒定。
平移的天然单体βCD和7KC，向下取向，AMBER力场：
7KC开始于从主表面延伸出的头基和从次表面延伸出的尾部，如图4O所示。该复合物在整个轨迹保持稳定，并且如图4M中的水平和稳定曲线所示，7KC在CD腔内不会显著弯曲。
平移的天然单体βCD和胆固醇，向下取向，AMBER力场：
图4O显示胆固醇如何从延伸出主表面的头基和延伸出次表面的尾部开始。该复合物在整个轨迹保持稳定，并且如图4M中的水平和稳定曲线所示，胆固醇在CD腔内不会显著弯曲。
单体羟丙基βCD和7KC，向上取向，GROMOS力场：
7KC在向上位置中(图4R)开始于HPβCD腔内部的尾部和从次表面延伸出的头部。在约13ns时，7KC 旋转出次表面并平行于该表面进行缔合。在28ns时，7KC的头基会腔重新缔合，但是往回旋转多次，7KC 与次表面平行保持缔合，直到约47ns复合物完全断裂。然后，7KC在平行于一个表面缔合或在框周围随机移动之间旋转，直到轨迹的其余部分。未形成稳定的复合物。
单体羟丙基βCD和胆固醇，向上取向，GROMOS力场：
在图4R中，胆固醇开始于插入CD腔的尾部和从的次表面延伸出来的头基。当胆固醇从次表面旋转出来，平行于CD，然后再围绕主表面7ns时，该复合物会保持稳定直到约3ns。然后，胆固醇在模拟框周围随机移动，偶尔平行于主表面或次表面缔合，但是除了约300ns的短暂时间外，它一直无法在腔内稳定。通过图4P中的强烈变化可以清楚地看出这种强缔合的缺乏，并得到实验证据的支持。
单体羟丙基βCD和7KC，向下取向，GROMOS力场：
图4R显示7KC稍微从单体腔的外部开始，并且最初随机在模拟框周围飞过。在29ns时，7KC已使 HPβCD腔内的头基缔合，尾部从次表面延伸。当复合物完全解离时，这种状态一直保持稳定，直到35ns。复合物保持解离状态直到320ns时，再次与腔内的头基和延伸出次表面的尾部重新形成。复合物保持缔合直到约470ns时，再次解离，直到轨迹结束。
单体羟丙基βCD和胆固醇，向下取向，GROMOS力场：
图4R显示胆固醇在向下位置开始于插入腔中的尾部和延伸出主表面的头部。该复合物保持稳定直至约300ns时，此时胆固醇从次表面中旋转出来并且平行于CD缔合，然后复合物完全断裂并与CD解离。然后胆固醇在CD周围移动，有时平行于次表面缔合，并最终在约100ns时与主表面缔合。然后胆固醇在 CD周围继续随机移动，有时与表面缔合或旋转，正如进入腔一样，类似于在275ns时的构象，但胆固醇在任何可观的时间内都不会完全重新进入腔。这些轨迹表明偏爱向上取向，其中形成的唯一稳定的复合物是7KC-向上(在完全解离后在模拟中独立地形成)，以及胆固醇-向下(从最初的构象保持稳定)。这表明在向上取向上强烈偏爱7KC，而在向下取向上则与胆固醇相互作用。
单体羟丙基βCD和7KC，向上取向，AMBER力场：
7KC (向上)开始于CD腔内的分子中心和略微延伸出次表面的头基，而尾基略微延伸出主表面。图4U 显示了在整个轨迹中7KC如何保留在HPβCD的腔中，略微向上和向下摆动，但从未将任一端延伸到远离腔外。该复合物不会破坏。
单体羟丙基βCD和胆固醇，向上取向，AMBER力场：
与天然和HPβCD的GROMOS力场相比，AMBER力场显示出更一致的相互作用和更稳定的复合物。在图4U中，胆固醇(向上)开始于CD腔内的分子中心和略微延伸出次表面的头基，而尾基略微延伸出主表面。该复合物在整个轨迹上保持稳定；胆固醇从不离开腔或改变取向，它只是在腔内来回摇摆。如图4S 所示，最有利的构象发生500-700ns，但胆固醇和CD在整个轨迹上仍然复合。这些小的位置变化对应于图 4S中的小凸起，尤其是在角截面中。
单体羟丙基βCD和7KC，向下取向，AMBER力场：
7KC(向下)开始于CD腔内的分子中心开始和略微延伸出主表面的头基，而尾基略微延伸出次表面。图4U显示了7KC的头部如何从腔中伸出而不是处于向上取向，但复合物在整个轨迹中保持完整。在图4S 中可见对向上取向的这种偏爱性，正如“向上”的图与“向下”的图相比变化较少，但是在GROMOS中，二者的变化仍然显著小于HPβCD。
单体羟丙基βCD和胆固醇，向下取向，AMBER力场：
图4U显示胆固醇(向下)开始于CD腔内部和延伸出主表面的头基，而尾基略微延伸出次表面。值得注意的是，胆固醇的头基有时在向上取向上延伸到腔外显著更远，但该复合物在整个轨迹仍然保持稳定。胆固醇永远不会完全离开腔或改变取向。这些小的位置变化对应于图4S中的小凸起，尤其是角截面。与其他复合物相比，穿过CD腔的横向移动明显更多，径向摇动也更少。
平移的单体羟丙基βCD和7KC，向上取向，GROMOS力场：
图4X显示了以向上取向平移的7KC开始于插入CD腔的尾部和延伸出次表面的头基。7KC在约105ns 时从腔中旋转出来，然后7KC在头基插入CD并与CD平行之间大约每5-10ns振荡一次，似乎在头基位于腔中的构象中花费了更多时间。在约415ns时，该结构会静置插入的头基，直到再次断裂并在700ns处完全解离。然后，当7KC的头基自身插入CD的大表面时，除了在726ns进行一次短暂的重新缔合之外，复合物在轨迹的其余部分中仍保持解离。此处的相互作用能与形成复合物的400ns时的相互作用能具有短暂的可比性。因为该复合物似乎很容易形成和断裂，所以这种相互作用很可能是真实的、强烈的，并且可以被模拟捕获。
平移的单体羟丙基βCD和胆固醇，向上取向，GROMOS力场：
胆固醇开始于插入腔中的头基和延伸出主表面的尾部。该复合物稳定60ns，直到胆固醇从次表面旋转出来并平行于CD缔合。然后胆固醇完全离开CD，并在模拟框周围随机移动，直到在约215ns时将尾部与CD腔重新缔合，头基再次从次表面延伸。这保持稳定约30ns，直到胆固醇再次离开CD，然后在280ns 时迅速使CD腔中的头基重新缔合，这次是与腔中的头基和从次表面延伸的尾部。该复合物在轨迹的其余部分保持稳定。这表明，在轨迹的末端形成的复合物非常稳定，并且很可能如图4X所示形成。
平移的单体羟丙基βCD和7KC，向下取向，GROMOS力场：
以向下取向平移的7KC，开始于插入CD腔中的头基和延伸出次表面的尾部。7KC在约105ns时从腔中旋转出来，然后7KC在头基插入CD并与CD平行之间大约每5-10ns振荡一次，似乎在头基位于腔中的构象中花费了更多时间。在约415ns时，该结构会静置插入的头基，直到再次断裂并在700ns处完全解离。然后，在轨迹的其余部分，复合物保持解离，如图4X所示。
平移的单体羟丙基βCD和胆固醇，向下取向，GROMOS力场：
在HPβCD的平移的胆固醇的向下取向上，胆固醇开始于插入CD腔的尾部和延伸出主表面的头基。复合物在50ns时断裂，但胆固醇仍与主表面保持缔合，尾部在88ns时完全解离之前会定期进入和离开腔。然后，胆固醇分子与CD的次侧面缔合，然后恢复围绕模拟框的随机移动。轨迹在与两个表面之一相缔合和随机移动之间循环直到215ns，此时胆固醇的尾部从主侧面重新进入腔，持续下一个25ns。然后胆固醇恢复围绕CD的随机移动。在275纳秒时，胆固醇的头基从主表面进入腔中并保持在该处，直到复合物在约410ns时完全解离。此时，胆固醇在模拟框周围随机移动，直到大约490ns时胆固醇旋转到次表面并将头基插入腔中。当胆固醇从腔中移出、旋转并将其尾基从次表面重新插入腔中时，复合物会保留在该构象中，直到约530ns。在540ns时，胆固醇已恢复随机移动。胆固醇从不重新插入腔中，但通常会与CD的任一表面紧密缔合。因为胆固醇在任何显著的时间内都不会与HPβCD形成稳定的复合物，所以HPβCD与胆固醇之间的相互作用似乎是短暂的，不像HPβCD与7KC之间的相互作用那么强，即使在如图4X所示的平移位置也是如此。
平移的单体羟丙基βCD和7KC，向上取向，AMBER力场：
图4AA显示7KC开始于延伸出主表面的头基和表面背离次表面的尾部，而7KC的中心位于CD的腔中。该复合物在整个轨迹保持稳定，并且如图4Y中的水平和稳定曲线所示，7KC在CD腔内不会显著弯曲。
平移的单体羟丙基βCD和胆固醇，向上取向，AMBER力场：
图4AA显示胆固醇开始于延伸出主表面的头基和表面背离次表面的尾部，胆固醇的中心位于CD的腔中。该复合物在整个轨迹保持稳定，并且如图4Y中的水平和稳定曲线所示，胆固醇在CD腔内不会显著弯曲或四处移动。
平移的单体羟丙基βCD和7KC，向下取向，AMBER力场：
图4AA显示7KC开始于显著延伸出主表面的头基和表面背离次表面的尾部，但尾部完全位于腔内。该复合物在整个轨迹保持稳定，并且如图4Y中的水平和稳定曲线所示，7KC在CD腔内不会显著弯曲。 7KC不表现出与向上取向相比在该取向上更易于横向运动。
平移的单体羟丙基βCD和胆固醇，向下取向，AMBER力场：
图4AA显示胆固醇开始于延伸出主表面的头基和表面背离次表面的尾部，胆固醇的中心位于CD的腔中。该复合物在整个轨迹上都保持稳定，但胆固醇确实在腔内显著移动，通常只有尾部缔合且头基延伸出 CD。这可以在图4Y中观察到，因为向下取向比向上取向变化更大，尤其是在距离上。
二聚化羟丙基βCD和7KC，向上取向，GROMOS力场：
在图4DD中，7KC开始于二聚体内部，并保持良好的笼状。二聚体开始在约100ns时拉伸，虽然存在该拉伸，但7KC仍保留在两个CD内的桶中。在111ns时，头基与其单体解离(在该讨论中，术语“单体”是指CD亚基，虽然它是共价连接的二聚体的一部分)，而尾部仍与另一个单体的腔缔合，在5ns后，7KC 的头基继续与一个单体的大表面(而不是腔)相互作用，而尾部保持锚定在另一个单体中。在120ns时，尾部释放其单体，而头基自身插入另一个单体的腔中。该构型保持稳定，其中甾醇相关的单体围绕空单体摆动，直到轨迹结束。
二聚化羟丙基βCD和胆固醇，向上取向，GROMOS力场：
胆固醇(向上)轨迹开始于包裹在二聚体中的胆固醇。二聚体在约22ns时开始弯曲，但胆固醇随之移动并保持在二聚体腔内。在约200ns时，与胆固醇头基缔合的单体断裂并与二聚体解离，但胆固醇仍与其中一个单体缔合(头基与次表面对齐，尾部与主表面对齐)。该构型保持不变，直到胆固醇完全从腔中解离出来并在355ns时朝向次表面旋转。然后，胆固醇保持在两个单体之间，偶尔头基与一个单体松散地缔合，直到它完全离开并漂浮在模拟框周围。胆固醇继续间歇性地与一种CD单体相互作用，但是如图4DD所示，二聚体-胆固醇复合物从未完全重新形成。
二聚化羟丙基βCD和7KC，向下取向，GROMOS力场：
7KC处于向下位置，如图4DD所示，开始在二聚体内部保持笼状。当一个单体拉伸远离另一单体时，直到约600ns时，二聚体才开始变形，而7KC仍保持在二者之间。在约820ns时，7KC使尾部从一个单体解离，而头基保持在另一个单体的腔中。该构型保持稳定，其中甾醇相关的单体围绕空单体摆动，直到轨迹结束。
二聚化羟丙基βCD和胆固醇，向下取向，GROMOS力场：
处于向下位置的胆固醇(图4DD)开始于二聚体笼内部。在约50ns时，复合物开始拉伸和扭曲，但胆固醇在整个轨迹中始终锚定在二聚体内部。这在图4BB中是清晰的，因为胆固醇角的曲线在整个轨迹上非常水平且稳定。这是GROMOS力场分析中唯一在整个轨迹上保持完整的复合物。图4BB显示了我们新型的丁基连接的羟丙基DS5β-环糊精二聚体与7KC和胆固醇形成非常稳定的复合物的分子动力学分析。这些图与单体HPβCD的图之间的对比提供了明确的证据，即二聚形式比其单体对应物更可靠地始终更牢固地结合甾醇。对于向下取向、能量、角度和距离都保持非常一致，并且变化很小，这表明7KC和胆固醇存在稳定的、明显可溶的复合物，并且不会随时间推移发生显著变化。向上方向也可以看到相同的变化，但变化稍微更大，尤其是对于胆固醇。这表明7KC最有效地结合在向下取向上，强烈地偏爱该取向，如向上取向在约350ns处的角度反转所示。这是7KC离开二聚体并在向下取向重新缔合之处。胆固醇也能做到这一点，但是它的稳定性比7KC形成的稳定性低，这表明胆固醇似乎不具有从较不稳定的向上复合物形成更稳定的向下复合物的能力，而7KC似乎能这样做。
二聚化羟丙基βCD和7KC，向上取向，AMBER力场：
图4GG详细说明了如何在整个轨迹中将7KC保持嵌套在由两个单体形成的腔内。复合物有些弯曲，并且7KC在腔体内轻微移动，但是7KC在整个轨迹上仍与CD二聚体复合。
二聚化羟丙基βCD和胆固醇，向上取向，AMBER力场：
在图4GG中，胆固醇在整个轨迹中保持嵌套在两个单体之间。单体彼此之间保持缔合，并且胆固醇- 复合物弯曲但永不断裂。
二聚化羟丙基βCD和7KC，向下取向，AMBER力场：
图4GG显示在整个轨迹中7KC保持嵌套在由两个单体形成的腔内。复合物有些弯曲，并且7KC在腔体内轻微移动，但是7KC在整个轨迹上仍与CD二聚体复合。
二聚化羟丙基βCD和胆固醇，向下取向，AMBER力场：
图4GG显示在整个轨迹中胆固醇保持嵌套在由两个单体形成的腔内。复合物有些弯曲，并且胆固醇在腔体内轻微移动，但是胆固醇在整个轨迹上仍与CD二聚体保持复合。
平移的二聚化羟丙基βCD和7KC，向上取向，GROMOS力场：
图4JJ显示二聚化复合物开始于在向上取向中的平移的7KC，其紧密地嵌套在两个CD单体的腔中。该复合物在约140ns时拉伸，从而在图4GG中的此时产生第一变化，但很快重新形成。如图4GG的变化所示，复合物继续周期性地拉伸和变形，但7KC保留在两个腔内，直到尾部在约700ns时释放其单体，7KC 不会在轨迹的其余部分同时重新进入两个腔。
平移的二聚化羟丙基βCD和胆固醇，向上取向，GROMOS力场：
图4JJ显示在向上取向上平移的胆固醇开始与二聚体复合，该二聚体在约100ns时开始扭曲(比7KC 复合物大得多)。当通过次表面与头部胆固醇缔合的一个单体完全翻转到第二个单体的另一侧，从而第二单体的稍微变形的次表面(与胆固醇缔合)缔合至稍微变形的主表面，产生稍微变形的头对尾二聚体时，在大约180ns时产生针对胆固醇的图4GG中的大角度变化。然而，这种头对尾二聚体永远不会与胆固醇完全形成复合物，而胆固醇的头基保持与最初与之缔合的单体缔合。这是产生头对尾二聚体的唯一轨迹，并且这种构型似乎无法有效地与胆固醇形成复合物。
平移的二聚化羟丙基βCD和7KC，向下取向，GROMOS力场：
在向下位置的平移的7KC开始与CD二聚体中心的两个单体缔合。图4JJ显示一个单体在230ns时远离7KC的尾部拉伸，然后7KC在355ns时完全离开二聚体(注意，这也是图4GG中的一致性断裂之处)。在400ns时，7KC将头基与一个单体重新缔合。在轨迹的其余部分中，7KC的头部保持与此单体相缔合，但尾部再也不会重新插入第二单体中。
平移的二聚化羟丙基βCD和胆固醇，向下取向，GROMOS力场：
胆固醇以向下取向平移，与CD二聚体形成复合物约162ns。此时，二聚化复合物开始拉伸和变形，然后胆固醇的头基在190ns时释放其单体。在210ns时，胆固醇与任一单体的腔都不缔合，而是保持在两个单独的单体之间。胆固醇与二聚体保持紧密缔合，直到320ns时完全解离。如图4JJ所示，胆固醇不会重新进入两个腔，二聚化复合物也不会在轨迹的其余部分上完全重新形成，但是胆固醇有时会像640ns时的构型那样使头基与一个单体的次表面缔合。
平移的二聚化羟丙基βCD和7KC，向上取向，AMBER力场：
图4MM详细说明了如何在整个轨迹中将7KC嵌套在由两个单体形成的腔内。复合物在7KC周围稍微弯曲，但7KC在整个轨迹上保持在几乎恰好相同的位置。
平移的二聚化羟丙基βCD和胆固醇，向上取向，AMBER力场：
图4MM详细说明了如何在整个轨迹中将胆固醇嵌套在由两个单体形成的腔内。复合物和胆固醇在轨迹中会稍微移动，特别是与胆固醇头部缔合的单体，但胆固醇从未与任一单体完全解离。在整个轨迹上，胆固醇与CD二聚体复合。
平移的二聚化羟丙基βCD和7KC，向下取向，AMBER力场：
图4MM详细说明了如何在整个轨迹中将7KC嵌套在由两个单体形成的腔内。复合物在7KC周围稍微弯曲，但7KC在整个轨迹上保持在几乎恰好相同的位置。在整个轨迹上，7KC与CD二聚体复合。
平移的二聚化羟丙基βCD和胆固醇，向下取向，AMBER力场：
图4MM详细说明了如何在整个轨迹中将胆固醇嵌套在由两个单体形成的腔内。复合物在胆固醇周围稍微弯曲，但胆固醇在整个轨迹上保持在几乎恰好相同的位置。在整个轨迹上，胆固醇与CD二聚体复合。
另外，对具有丁基和三唑接头的DS0 βCD二聚体(图4NN-QQ)和具有三唑接头的羟丙基二聚体(图 4RR-SS)进行短分析。DS0模拟显示，三唑接头在某种程度上破坏了复合物的稳定性，然而，这使7KC的某些另外的特异性得以传递。对于两种接头类型，略有不同但仍很强且有利的相互作用预示良好。
三唑连接的HPβCD二聚体(图4RR)显示出比丁基连接的羟丙基化二聚体稍弱的相互作用，并且在向下取向上对7KC的偏爱性强。胆固醇相互作用比与7KC弱，表明对7KC有一定的特异性，而7KC在向下取向上是迄今为止形成的最稳定的复合物。三唑基的添加使7KC在向下取向上稳定，而所有其他复合物在某个时间点断裂。
另外的MD分析
另外，还在DS4对三唑和丁基连接的甲基βCD、磺丁基βCD和季铵βCD进行简化MD分析(图5B-C、 6B-C、7A-B)。甲基二聚体显示出与丁基接头最稳定的复合物，并且在两个接头的情况下似乎都有利于向上取向，然而相互作用对于测试的两个甲基二聚体非常相似。很难区分哪一种在实践上更有效，但是两种类型的接头都容易与用于甲基取代的两个配体形成复合物。轨迹表明，7KC的头基并不完全在二聚体的腔内，而是在两个姐妹单体之间保持稳定。在向下取向上与7KC的复合物在7KC移出腔之前保持缔合约50ns，并且在其余的轨迹中只有头基与一个单体缔合。
带负电的磺丁基二聚体显示出与甲基和羟丙基二聚体相似的模式，其中三唑接头产生稍不稳定的复合物，然后允许7KC特异性。带电荷的大体积磺丁基基团似乎与7KC和胆固醇都非常有利地相互作用，但在两个接头情况下，唯一能破坏的复合物是胆固醇的复合物。这表明与甲基和羟丙基相比，磺丁基二聚体可能对7KC具有非常好的特异性。
为了进一步评估带电取代基团的使用，对DS4带正电的季铵βCD进行MD分析。这些轨迹阐明了QA βCD与甾醇之间的强结合，因为任一接头在任何一点都未释放出甾醇。在配体和接头的整个轨迹上，与至少一个姐妹单体的相互作用和缔合的强大能量暗示，DS4 QAβCD非常适合结合甾醇并使它们增溶，就像其他类型的取代那样。
在最终MD分析中，测试了具有单个O-接头的HPβCD(图8H)。O-连接的二聚体(图8H)显示出良好的7KC特异性，因为仅向上取向的7KC在整个100ns内保持复合。与丁基连接相比，O连接的相互作用能量的强度稍低，但由于两个胆固醇复合物的断裂都为100ns，因此对于接头O的总体特异性似乎更好。相互作用类似于丁基连接的二聚体，但它们似乎具有更好的7KC特异性，这显然是由于接头中的氮与7KC 的羰基相互作用所致。
另外的对接筛选
对接模拟使我们能够快速建模许多不同的可能分子，而无需对其进行合成。由于这个原因，使用这些对接技术进行了许多不同的取代类型、接头类型、取代数和取代位置的“筛选”(图8-9)。该筛选使我们能够确定某些修饰是对7KC产生更好还是更差的特异性。
图8E描述了对我们的HPβCD二聚体对接头的组成和连接点、羟丙基化位点的变化、接头长度的变化以及接头的不同化学组成的依赖性的评估。接头连接位点已在计第机上进行了测试，因为在环糊精化学合成过程中不容易控制接头连接位点。对各种羟丙基化位点(图8A)、各种长度的仅碳接头(二至八个碳的链长，图8B)和三唑接头(围绕三唑环的不同的n1和n2值，图8C)、和至二聚化的HPβCD的O2和/或O3氧的不同连接点(图8F-G)以及不同的接头类型(图9A)进行对接计算。结果表明，当羟丙基基团的位置变化时，对7KC偏爱性的影响很小，并且对总甾醇结合的影响极少。介于3和5个碳之间的接头长度显示出对7KC 的最大亲和力和特异性(图8B)。
在AutoDock中建模的各种三唑接头显示在图8C中。对于这些连接的二聚体，n1是指环右边的碳原子数，而n2是指叠氮环左边的碳原子数。根据这些结果，预测三唑接头的长度在环的每一侧上的变化小于4对7KC具有最大亲和力。
在图8E中，我们针对23种可能的替代性接头(图8D中所示)对与7KC的HPβCD二聚体进行了对接计算。根据这些结果，预测大多数测试的连接二聚体保持对7KC的良好亲和力。
我们还考虑了接头可以在C2或C3碳原子上连接至环糊精的次表面的事实。我们通过分子对接测试了这是否会影响预测的亲和力(图8F)。我们还研亢了通过不对称接头与可变连接位点连接的甾醇的亲和力是否可以存在更明显的差异。这些计算表明，对于所有三种可能的连接位点，倾向于结合7KC和胆固醇，它们在典型的合成中均以大致相等的数量存在。这些计算显示了，对于由五个不同的不对称接头连接的二聚体的合成中存在的所有四种可能的连接，结合7KC和胆固醇的倾向。总体来说，我们观察到C2和C3连接位点之间没有重大差异。
我们的分子建模揭示了对于不同取代数，对7KC的特异性水平存在差异。特别关注的是含有3、4或 5个羟丙基基团的连接的HPβCD，它们在我们建模的任何丁基二聚体中对7KC表现出最大特异性(图4B)。我们合成了多种丁基和三唑连接的HPβCD二聚体，包括DS～3。与我们的预测一致，HPβCD-丁基-DS3和 HPβCD-三唑-DS3对7KC的特异性大于胆固醇(图16A-C)。
在完成羟丙基CD二聚体对接分析后，对具有不同取代度以及针对7KC和胆固醇的各种接头的各种不同的CD二聚体进行对接，以观察这些因素如何影响7KC和胆固醇的结合(图5A、6A和9)。使用丁基和三唑接头测试了从DS1至DS20的甲基和磺丁基取代(图5A、6A)，结果是令人鼓舞的，足以刺激其他分子动力学分析，并且最终合成。
我们在图5A和6A中观察到，对于磺丁基和甲基取代，在低DS(2-6)下7KC特异性最佳。DS4 MeβCD 和SBβCD的行为与HPβCD DS5最为相似，其中7KC的增溶效果很好，但胆固醇则不然。似乎随着两种接头和所有取代的DS的增加，7KC特异性变得越来越不明显。当看似～DS4对于所有测试的取代类型均获得最大7KC特异性时，仅将DS4与其他接头类型一起进行测试。
仅在低DS下仅使用丁基接头、三唑接头、接头O和接头R对除羟丙基、甲基或磺丁基之外的取代进行测试(图9A)。虽然一些接头或取代类型确实比其他接头显示更多或更少的特异性，但绝大多数仍然对 7KC显示至少一些特异性。这表明在所测试的化合物中，7KC特异性不取决于接头或取代的类型，而是取决于βCD环上的取代数。虽然一些取代类型确实对少数接头类型表现出负特异性，但对于这23个接头和七种低DS(4)取代类型，平均7KC特异性仍远大于0。
使用分子对接，我们能够测试三唑或烷基接头的长度如何影响含有羟丙基、甲基和磺丁基取代的环糊精二聚体的7KC特异性(图9B-C)。我们表明，随着接头长度的增加，特异性降低。不意图受理论的束缚，据信，对于更长的接头，CD亚基可以分开更大的距离，因此在能够有效包封7KC或胆固醇大小的分子的构象中花费更少的时间。根据这些结果，我们得出以下结论：具有允许客体(7KC或胆固醇)适合两个CD 亚基的接头长度的二聚体将显示出更多的此类分子增溶性，例如7个原子或更少的接头长度。
我们还测试了通过用磺丁基、羟丙基和甲基取代以及这三者的组合产生许多不同的取代模式，CD二聚体对7KC的特异性是否依赖于取代位置(图9D-E)。我们发现，当一个CD二聚体上存在单种取代类型或甚至多种取代类型时，当DS为约4时，很大程度上保持了7KC特异性。这些取代的类型和位置对7KC 的特异性影响不大。对接模拟的结果表明，虽然接头和取代的组成都会影响给定CD使客体增溶的能力，但对7KC的特异性程度主要取决于CD环上的取代数。如在图4B和5A-B中可以看出，丁基连接的二聚体在大约DS 2-5的甲基、磺丁基和羟丙基取代度下，显示出对7KC的最高特异性。这对于三唑接头也同样适用，支持以下想法：即多种接头和取代类型对于2和5之间的取代度，对7KC表现出相似的特异性。此外，还对23种不同的接头和14种不同的取代模式/组合进行对接，以确定接头或取代模式是否对7KC特异性有影响(图9A)。这两项分析均显示7KC特异性程度存在差异，但平均特异性仍远大于零。
进行的对接和分子动力学筛选用于确定某些接头类型或取代数、类型和位置是否影响7KC特异性。对结合(亲和力)有很大影响的唯一修饰是环糊精的实际二聚化(与对接的单体相比，图2E，二聚体显示出好得多的甾醇结合)。相比之下，二聚体上存在的取代数对7KC结合特异性影响最大。对接模拟表明，一旦将βCD二聚化并用大约4个相容的官能团取代，对于许多不同的取代类型、模式和接头，大多数情况下将维持对7KC的特异性。
由于甲基、磺丁基和羟丙基基团彼此完全不同，并且所测试的接头范围包含显著的可变性，因此我们认为，具有与甾醇客体相似的接头长度的其他取代类型的行为与具有羟丙基基团的丁基连接的CD二聚体类似是合理的。虽然取代和接头类型可以对诸如可溶性和毒性的其他性质产生某些影响，但预计对于此类其他分子也存在对7KC的特异性。
实施例3.HPβCD取代的环糊精二聚体的合成
图3A-D展示了下图10要合成的分子。
该实施例描述了取代的环糊精二聚体的合成，其首先通过丁基接头连接，然后通过含三唑的接头连接。
对于DS测量，使用残留溶剂信号作为内部参考，在600MHz的VarianVXR-600上记录1H和2DNMR 波谱。将样品在DMSO-d6/D2O中溶解以阐明结构。用至少16次扫描记录FID信号，以获得至少介于0ppm 至+10ppm之间的波谱窗口。平均取代度(DS)的计算可通过将异头区域的积分设置为十四(十四是β-环糊精二聚体的异头质子数)并将烷基区域的积分除以三来完成(参见图10J)。
合成和表征的概述
HP(βCD-BUT-βCD)
羟丙基化的β-环糊精二聚体的制备通过三步合成来完成(参见图10A)。起始物料是在主侧面被叔丁基二甲基甲硅烷基基团保护的单体β-环糊精(TBDMS-βCD，CycloLab，Budapest，Hungary)。
通过使用TBDMS-βCD、无水条件和氢化钠作为碱来实现次表面二聚化。将二烷基化剂逐滴添加到非均相反应混合物中，并在室温下彻底反应。
使用等度洗脱(氯仿∶甲醇∶水＝50∶8∶0.8(v/v/v)作为洗脱液)通过色谱法纯化主侧面保护的βCD二聚体 (TBDMS-βCD-BUT-βCD-TBDMS)。化合物的MALDI分析证实了产物的身份(图10D)。
在室温下用四丁基氟化铵在THF中进行脱甲硅烷基化。使用等度洗脱(1，4-二噁烷∶NH3＝10∶7(v/v)作为洗脱液)通过色谱法纯化βCD二聚体(βCD-BUT-βCD)。化合物的MALDI和TLC分析证实了产物的身份(图 10E-10F)。
通过在室温下使用氢氧化钠作为碱，在水性条件下实现βCD二聚体的羟丙基化。羟丙基化的βCD二聚体(HP(βCD-BUT-βCD))的纯化基于离子交换树脂处理、木炭澄清和广泛的透析。化合物的MALDI和 NMR分析证实了产物的身份和结构(图10G-10N)。
HP(βCD-三唑-βCD)
通过次表面与一个三唑部分连接的羟丙基化的β-环糊精二聚体的制备可以以四部分程序进行(图 10B)。第一部分是叠氮接头(3-叠氮基-1-溴丙烷)的制备，因为该试剂不可商购获得。第二部分是分别制备两种βCD单体，即2-O-炔丙基-β-CD和2-O-(3-叠氮丙基)-βCD。第三合成部分是铜辅助的叠氮-炔烃环加成反应形成的二聚体-核心的堆积，最后一个部分是根据经典的烷基化方法制备一系列2-羟丙基化的三唑连接的二聚体。
特别地，可以通过严格限制叠氮化钠的量并通过延长限制试剂的添加时间来实现叠氮接头的制备。然后通过NMR波谱和TLC表征叠氮-接头(图10R)。
通过使用氢化锂作为用于次侧面去质子化的选择性碱，完成两种单体的合成。特别地，根据该方法，仅位于C2上的羟基基团被活化。结果，通过该方法制备的单体仅在O2被取代(它们是单异构体)。两种单体通过NMR波谱MALDI和TLC表征(图10S-U)。
然后通过使两种单体反应来制备二聚体-核心。通过NMR波谱(图10V)和MALDI(图10O)表征所得的化合物，单异构体(BCD-(三唑)1-BCD DS＝0)。
BCD-三唑-BCD的羟丙基化使用环氧丙烷和碱性水溶液来完成。羟丙基化的化合物系列由MALDI表征(图10P-Q)。
合成的详细说明(HP(βCD-BUT-βCD))
步骤1：TBDMS-βCD的次表面二聚化
在惰性气氛下将干燥的TBDMS-βCD(10g，5.17mmol)在THF(400mL)中增溶，并小心地分批(在30分钟内)加入氢化钠(2.5g，50mmol)。氢化钠的添加导致氢的形成和悬浮液的强烈起泡。在搅拌15分钟后，反应混合物胶凝，并且搅拌变得困难。为了破坏凝胶，将反应混合物加热直到出现温和回流，并保持回流 30分钟。淡黄色非均相悬浮液变得更易搅拌，并且凝胶状结构消失。用水浴将反应混合物冷却至室温。逐滴添加(15分钟)烷基化剂1，4-二溴丁烷(1.25mL，2.25g，10.5mmol)，反应混合物的颜色变为深橙色。
将褐色的悬浮液在惰性气氛下搅拌过夜。通过TLC估算转化率在10％-15％之间(洗脱液∶氯仿∶甲醇∶水＝50∶10∶1，v/v/v，参见图10C)，并且被认为对于后处理是可接受的。
将反应混合物用甲醇(30mL)淬灭，在减压下浓缩(约20mL)，并用水(200mL)沉淀。将反应粗产物在烧结的玻璃滤器上过滤，并用水(3×300mL)充分洗涤。将粗产物在存在KOH和P2O5(12.1g)的干燥箱中干燥至恒重。
通过色谱法纯化反应粗产物，基于TLC分析将包含产物的级分收集并在减压下蒸发直至干燥(图10C)，得到白色物质，将白色物质在存在KOH和P2O5的干燥箱中干燥至恒重(TBDMS-βCD-BUT-βCD-TBDMS， 3.5g)。
步骤2：TBDMS-βCD丁基连接的二聚体的脱保护
将干燥的TBDMS-βCD-BUT-βCD-TBDMS(3.5g，0.89mmol)在惰性气氛下在THF(250mL)中增溶，并将四丁基氟化铵(8.75g，33.47mmol)一次性添加至淡黄色溶液中。在室温下搅拌30分钟后，反应混合物的颜色变为深绿色。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC分析(1，4-二噁烷∶NH3＝10∶7(v/v))表明反应未完成，并将第二部分四丁基氟化铵(4g，13.3mmol)添加至容器中。将反应混合物加热至温和回流，并回流两小时。该阶段的反应转化是完全的，因为TLC未检测到任何起始物料。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩(至约10mL)，并添加甲醇(200mL)，得到白色沉淀。滤出固体，通过TLC分析并且在存在KOH和P2O5(1.2g)的干燥箱中干燥直至恒重。根据TLC分析，该物质包含可忽略(≤3％)量的四丁基氟化铵。将母液减压浓缩(至约10mL)，并通过色谱法纯化(洗脱液：1，4-二噁烷∶NH3＝10∶7v/v)，收集含有产物的级分，并减压蒸发直到干燥，得到白色物质，将白色物质在存在KOH和P2O5的干燥箱中干燥至恒重 (βCD-BUT-βCD，0.55g)。
步骤3：βCD-BUT-βCD的羟丙基化
将βCD-BUT-βCD(0.5g，0.21mmol)悬浮于水(10mL)中，将氢氧化钠(0.1g，2.5mmol)添加至反应容器中，并且混合物的颜色变为淡黄色溶液。将反应混合物用水浴(10℃)冷却，并将环氧丙烷(0.5mL，0.415g， 7.14mmol)一次性加入。用氩气冲洗反应容器，在室温下密封并搅拌两天。将反应混合物在减压下浓缩直到获得粘稠的浆液，所述浆液用丙酮(50mL)沉淀。将白色固体在烧结的玻璃滤器上过滤，并用丙酮(3×15mL) 充分洗涤。该物质用水(50mL)增溶，用离子交换树脂处理(以除去盐)，用木炭澄清，用膜过滤并用纯净水透析一天。减压蒸发滞留物，直到干燥，得到白色固体(0.8g)。
合成的详细说明(HP(βCD-三唑-βCD))
步骤1：叠氮-接头的制备
在剧烈搅拌下，将1，3-二溴丙烷(10mL，20.18g，0.1mol)在40mL DMSO中增溶。在DMSO(240mL) 中制备叠氮化钠(6.7g，0.1mol)的溶液，并将其逐滴添加(添加2小时)至二卤丙烷的溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜。然后用正己烷(3×100mL)萃取反应粗产物，用水(3×50mL)反萃取所收集的正己烷相，将有机相在减压下小心蒸发(严格在40℃，400mbar下进行，否则靶标化合物可能会馏出)。通过色谱法纯化残余物油(正己烷-EtAc＝98∶2作为洗脱液，等度洗脱)。收集适当的级分，在减压下浓缩，得到呈粘性油状物的靶标化合物(可以在惰性气氛下储存在黑暗的冷藏容器中)。化合物通过以下步骤来观察：将TLC板浸入二氯甲烷中的三苯膦溶液(10％)约15s，在低于60℃下干燥TLC板，将TLC浸入茚三酮乙醇溶液(2％)约 15s，TLC板最终在低于60℃下干燥。靶标化合物在TLC板上显示为紫色斑点。
步骤2.1：2-O-炔丙基-βCD的制备
将氢化锂(212mg，26.432mmol)添加至β-环糊精(20g，17.62mmol)于无水DMSO(300mL)中的溶液中。将所得的悬浮液在室温N2下搅拌直到变澄清(12-24小时)。然后添加炔丙基溴(1.964mL，17.62mmol)和催化量的碘化锂(约20mg)，并将混合物在55℃无光下搅拌5小时。TLC(10∶5∶2CH3CN-H2O-25％v/v NH3水溶液)用于表征产物，并显示分别对应于单炔丙基化和非炔丙基化的β-环糊精的斑点。将溶液倒入丙酮(3.2L) 中，将沉淀物过滤并用丙酮充分洗涤。将所得的固体转移到圆底烧瓶中，并溶解于最小体积的水中。添加硅胶(40g)，并在真空下除去溶剂，直到获得粉末状残余物。将该粗混合物施加在硅胶柱(25×6cm)的顶部，并进行色谱分离(10∶5∶2CH3CN-H2O-25％v/v NH3水溶液)，在冷冻干燥后得到固体状的2-O-炔丙基-β-CD。通过MALDI和NMR分析2-O-炔丙基-β-CD(图10T和图10U)。
步骤2.2：2-O-(3-叠氮丙基)-βCD的合成
将氢化锂(212mg，26.432mmol)添加至β-环糊精(20g，17.62mmol)于无水DMSO(300mL)中的溶液中。将所得的悬浮液在室温N2下搅拌直到变澄清(12-24小时)。然后添加3-叠氮基-1-溴丙烷(3mL)和催化量的碘化锂(约20mg)，然后将混合物在55℃无光下搅拌5小时。TLC(10∶5∶2CH3CN-H2O-25％v/vNH3水溶液) 用于表征产物，并显示对应于2-O-(3-叠氮丙基)-βCD和βCD的斑点。将溶液倒入丙酮(3.2L)中，将沉淀物过滤并用丙酮充分洗涤。将所得的固体转移到圆底烧瓶中，并溶解于最小体积的水中。添加硅胶(40g)，并在真空下除去溶剂，直到获得粉末状残余物。将该粗混合物施加在硅胶柱的顶部，并进行色谱分离(10∶5∶2 CH3CN-H2O-25％v/v NH3水溶液)，在干燥后得到固体状的2-O-(3-叠氮丙基)-β-CD。
步骤3：ββCD-三唑-βCD二聚体的合成
在剧烈搅拌下将2-O-炔丙基-β-CD和2-0-(3-叠氮丙基)-β-CD悬浮于水(300mL)中(各自的浓度在约 8-12mM之间)。将二甲基甲酰胺(DMF)(约300mL)添加到悬浮液中，以使非均相混合物完全溶出(DMF的添加是一个稍微放热的过程)。将溴化铜(2g，13.49mmol)添加到溶液中。将悬浮液在室温下搅拌1小时。该反应用TLC监测，预计在约1小时后完成(洗脱液：CH3CN∶H2O∶NH3＝10∶5∶2)。过滤反应粗产物，并将母液在减压下浓缩(60℃)。用水稀释凝胶样物质，并添加二氧化硅(15g)。将非均相混合物在减压下浓缩至干燥。将该粗混合物施加在硅胶柱的顶部，并进行色谱分离(10∶5∶2CH3CN-H2O-25％v/v NH3水溶液)，在干燥后得到BCD-(三唑)1-BCD二聚体。通过NMR对BCD-(三唑)1-BCD二聚体的制备物进行表征(图10V)。
步骤4：HP(βCD-三唑-βCD)
将可根据上述步骤1-3或通过其他方法获得的βCD-(三唑)1-βCD二聚体(1g，0.418mmol)悬浮于水(50mL) 中，将氢氧化钠(DS3＝0.32g，8mmol；DS6＝0.74g，18.5mmol；DS7＝0.87g，21.75mmol)添加至反应容器中，并且混合物变成浅黄色溶液。使反应混合物通过水浴(10℃)冷却，并且将环氧丙烷(DS3＝0.49mL，0.42g， 7.25mmol；DS6＝1.21mL，1.04g，17.9mmol；DS7＝I.46mL，1.7g，29.3mmol)一次性添加。用氩气冲洗反应容器，在室温下密封并搅拌两天。将溶液在减压下浓缩直到获得粘稠的浆液，所述浆液用丙酮(50mL)沉淀。将白色固体在烧结的玻璃滤器上过滤，并用丙酮(3×15mL)充分洗涤。该物质用水(50mL)增溶，用离子交换树脂处理(以除去盐)，用木炭澄清，用膜过滤并用纯净水透析一天。减压蒸发滞留物，直到干燥，得到白色固体(0.8g)。通过NMR分析HP(βCD-三唑-βCD)产物(图10W、图10X和图10Y)，并且如图所示计算它们各自的取代度。
实施例4.甲基取代的环糊精二聚体的合成
图3E展示了要合成的分子。
该实施例描述了具有含三唑接头的甲基取代的环糊精二聚体的合成。
甲基(βCD-(三唑)1-βCD)二聚体(示例性合成)
甲基化的β-环糊精二聚体的制备以一步反应完成(参见图11A)。βCD-(三唑)1-βCD二聚体核心根据上述实施例3所述的合成策略制备。
合成
在剧烈搅拌下将βCD-(三唑)1-βCD二聚体核心(1.1g，0.46mmol)悬浮于去离子H2O(100mL)中，并添加氢氧化钠(0.35g，8.8mmol)。将所得的浅黄色悬浮液搅拌30分钟直至完全增溶。当淡黄色透明溶液的温度稳定在约20℃时，在剧烈搅拌下一次性添加碘甲烷(0.5mL，1.14g，8.03mmol)(注意：碘甲烷不能与反应混合物混溶，因此，剧烈搅拌可提高效率)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用离子交换树脂处理：将H+树脂(6g)和OH-(6g)树脂添加到溶液中，搅拌15分钟并滤出(将树脂用去离子水3×15mL洗涤)。将所得滤液(最终pH＝7)用活性炭澄清：在剧烈搅拌下，将活性炭(0.2g)添加到溶液中，搅拌30分钟并滤出(活性炭垫用去离子水3×15mL洗涤)。在减压(40℃)下蒸发无色溶液，得到呈白色粉末的标题化合物(约1g)。
表征
通过TLC监测反应过程(图11B)，并且通过MALDI-TOF和NMR分析对所得的物质进行表征，如图 11C-N所示。
实施例5.磺丁基取代的环糊精二聚体的合成
图12F展示了要合成的分子。
该实施例描述了具有含三唑接头的磺丁基取代的环糊精二聚体的合成。
SB-二聚体的制备以一步反应完成(图12A)。
合成(SB低DS)
在剧烈搅拌下将βCD-(三唑)1-βCD二聚体核心(1.2g，0.5mmol)悬浮于去离子H2O(60mL)中。向混合物中添加氢氧化钠(0.39g，9.75mmol)，并将得到的溶液在60℃下加热。在60℃下逐滴添加丁烷磺酸内酯 (0.88mL，1.17g，8.6mmol)，并将溶液在相同温度下加热3小时。然后将反应加热至90℃再持续1小时，以破坏残留的丁烷磺酸内酯。将反应混合物冷却并用离子交换树脂处理。将阳离子交换树脂(H+树脂，2g) 和阴离子交换树脂(OH-树脂，2g)添加到溶液中，搅拌15分钟并滤出(树脂用去离子水3×15mL洗涤)。将所得滤液(最终pH＝7)用活性炭澄清：在剧烈搅拌下，将活性炭(0.3g)添加到溶液中，搅拌30分钟并滤出(活性炭垫用去离子水3×15mL洗涤)。
在减压(40℃)下蒸发无色溶液，得到白色粉末(1.47g)。
表征
通过TLC分析监测反应(图12B)，并且通过MALDI-TOF和NMR分析对所得的物质进行表征，如图 12C-K所示。
合成(高DS)
在剧烈搅拌下将(βCD-(三唑)1-βCD)二聚体核心(1.2g，0.5mmol)悬浮于去离子H2O(60mL)中。向混合物中添加氢氧化钠(1.22g，30.5mmol)，并将得到的溶液在60℃下加热。在60℃下逐滴添加丁烷磺酸内酯 (2.8mL，3.72g，27.35mmol)，并将溶液在相同温度下加热3小时。然后将反应在90℃下加热再持续1小时，以破坏残留的丁烷磺酸内酯。将反应混合物冷却并用离子交换树脂处理。将阳离子交换树脂(H+树脂， 4g)和阴离子交换树脂(OH-树脂，4g)添加到溶液中，搅拌15分钟并滤出(树脂用去离子水3×15mL洗涤)。将所得滤液(最终pH＝7)用活性炭澄清：在剧烈搅拌下，将活性炭(0.5g)添加到溶液中，搅拌30分钟并滤出 (活性炭垫用去离子水3×15mL洗涤)。在减压(40℃)下蒸发无色溶液，得到白色粉末(1.51g)。
表征
通过MALDI-TOF和NMR分析对所得物质进行表征，如图12M-P所示。
实施例6.季铵取代的环糊精二聚体的合成
图3I和13G展示了要合成的分子。
该实施例描述了具有含三唑接头的季铵取代的环糊精二聚体的合成。
季铵(βCD-(三唑)1-βCD)二聚体(示例性合成)
QA-二聚体的制备以一步反应完成(参见图13A)。βCD-(三唑)1-βCD二聚体核心根据上述实施例2所述的合成策略制备。
合成
在剧烈搅拌下将(BCD-(三唑)1-BCD)二聚体核心(1.2g，0.5mmol)悬浮于去离子H2O(100mL)中，并添加氢氧化钠(0.39g，9.8mmol)。将所得的浅黄色悬浮液搅拌30分钟直至完全增溶。浅黄色透明溶液的温度稳定在5-10℃，并在剧烈搅拌下一次性添加缩水甘油基三甲基氯化铵(1.17mL，1.32g，8.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后将溶液的温度稳定在5-10℃，并添加第二部分缩水甘油基三甲基氯化铵(0.4mL，0.45g，3mmol)。将反应混合物在50℃下加热3小时，然后冷却并用离子交换树脂处理：将H+ 树脂(6g)和OH-(6g)树脂添加到溶液中，搅拌15分钟并过滤(将树脂用去离子水3×15mL洗涤)。将所得滤液(最终pH＝7)用活性炭澄清：在剧烈搅拌下，将活性炭(0.2g)添加到溶液中，搅拌30分钟并滤出(活性炭垫用去离子水3×15mL洗涤)。在减压(40℃)下蒸发无色溶液，得到呈白色粉末的标题化合物(约800mg)。
表征
通过MALDI-TOF和NMR分析对所得物质进行表征，如图13B-K所示。
就QA-BCD衍生物而言，缺少具有对于随机取代的衍生物观察到的规则的模式的典型的高斯分布，同时可检测到不规则的断裂模式。这些不规则峰的鉴定/分配非常复杂，因为无法预测简单的断裂模式。在 MALDI波谱中观察到的不规则模式很可能是由于在实验条件下三甲基铵部分的不稳定性所致。特别地，消除产物(参见图2)是三甲基铵部分切割的结果，而去甲基化产物(参见图2)是来自阳离子侧链的甲基基团的逐步切割的结果。可以合理地得出以下结论：MALDI条件不适合确定QA-BCD衍生物的DS，因为在激光解吸过程中会产生非信息性峰。然而，QA-BCD衍生物的DS可以通过NMR确定(图13I)，并且估计为约2.1。
实施例7.琥珀酰基取代的环糊精二聚体的合成
图3G和14G展示了要合成的分子。琥珀酰基取代的二聚体(Succ-二聚体)的制备以一步反应完成(图 14A)。
合成
在剧烈搅拌和惰性气氛下，将(βCD-(三唑)1-βCD)二聚体核心(1.2g，0.5mmol)悬浮于吡啶(23mL)中。然而，为了增加(βCD-(三唑)1-βCD)二聚体的溶解度，将悬浮液在40℃下加热1小时，未实现完全增溶。将第二部分吡啶(23mL)添加至悬浮液中，但是稀释并没有进一步提高(βCD-(三唑)1-βCD)二聚体的溶解度。在室温下添加琥珀酸酐(0.1g，1mmol)，并将反应混合物搅拌24小时。将反应粗产物减压浓缩，在水(未获得澄清溶液)(50mL)中增溶，并用离子交换树脂处理：将H+树脂(2g)和OH-(2g)树脂添加到溶液中，搅拌15 分钟并过滤(将树脂用去离子水3×15mL洗涤)。将所得滤液(最终pH＝7)用活性炭澄清：在剧烈搅拌下，将活性炭(0.5g)添加到溶液中，搅拌30分钟并滤出(活性炭垫用去离子水3×15mL洗涤)。在减压(40℃)下蒸发无色溶液，得到呈白色粉末的标题化合物(约900mg)。
表征
通过MALDI-TOF和NMR分析对所得物质进行表征，如图14B-K所示。
正如QA-二聚体那样，MALDI分析被证明不利于DS确定，并且DS通过NMR确定(图14I)，并且估计为约2.1。
实施例8.使用βCD二聚体和单体从血细胞提取7KC和胆固醇
方法
由得到许可的抽血技师从健康志愿者采集血液。将单独的测试物质或PBS(阴性对照)以各种浓度添加到全血中，并在37C下温育3小时。然后将血液离心并收集血清。将血清冷冻，然后处理以供进行质谱分析。
在蛋白质沉淀、用乙腈提取并且用新型季氨基氧基(QAO)质量标记试剂(AmplifexKeto Reagent(AB Sciex，Framingham，MA，USA))衍生化后通过LC-MS/MS确定血浆游离的7-酮基胆固醇，所述质量标记试剂已用于睾酮的分析(Star-Weinstock[等人]，AnalyticalChemistry，84(21)：9310-9317.(2012))。
50μL血浆样品用0.5ng内标-7-酮基胆固醇(Toronto Research Chemicals，NorthYork，Ontario，CA)加标，该内标在乙醇中以0.1ng/μL制备。将样品用250μL乙腈处理，涡旋混合，以12,000×g离心10分钟以除去蛋白质。真空干燥上清液，然后用75μL QAO试剂处理。通过将0.7mL Amplifex酮试剂与0.7mL Amplifex酮稀释剂混合以制备10mg/mL储液来制备工作试剂。然后将储液用于甲醇中的5％乙酸以1∶4稀释至2.5mg/mL的最终工作浓度。使混合物在室温下反应两天，然后进行LC-MS/MS分析。
在木炭溶出的血浆SP1070(Golden West Biological，Temecula，CA，USA)和磷酸盐缓冲盐水中，制备1 至100ng/ml的7-酮基胆固醇标准品(Toronto Research Chemicals，North York，Ontario，CA)。在溶出的血浆中检测到残留的7-酮基胆固醇，因此使用来自PBS的标准品。
使用4000Q-TRAP串联/三重四极线性离子阱质谱仪(SCIEX，Framingham，MA，USA)，以正模式电喷雾电离(ESI)对QAO-7-酮基胆固醇衍生物进行分析。将质谱仪连接到Shimadzu(Columbia，MD)SIL-20AC XR自动进样器，再连接2个LC-20AD XR LC泵。
仪器以如下设置进行操作：电源电压4500kV，GS1 50，GS250，CUR 20，TEM 550和CAD气体介质。化合物通过多重反应监测(MRM)进行定量，并通过输注纯衍生化化合物来优化转换，如下表1所示。粗体转换用于定量。
使用Gemini 3μ C6-苯基
100×2mm柱(Phenomenex，Torrance，CA，USA)进行分离，使用Shimadzu (Columbia，MD)CTO-20AC柱烘箱保持在35℃下。梯度流动相的流速为0.5ml/min，并且由两种溶剂组成， A：于水中的0.1％甲酸，B：于乙腈中的0.1％甲酸。溶剂B的初始浓度为20％，然后在10分钟内线性增加至60％B，然后在0.1分钟内线性增加至95％B，保持3分钟，然后在0.1分钟内降回至开始的20％B，然后保持4分钟。7-酮基胆固醇的保留时间为8.46分钟。
使用Analyst 1.6.2(SCIEX，Framingham，MA，USA)获取数据，并使用Multiquant3.0.1(SCIEX， Framingham，MA，USA)软件进行分析。根据标准曲线计算样品值，该标准曲线由分析物与内标的峰面积比与分析物浓度的比率得出，该曲线拟合至1/x权重的线性方程式。定量下限为1ng/mL，准确度为102％，精度(相对标准偏差)为8.5％。信噪比(S/N)为19∶1。在100ng/mL的浓度下，准确度为98％，精度为0.5％， S/N为24∶1。
结果
图15A和15B显示HPβCD二聚体(DS～8通过MALDI和NMR测定，参见图10I和10J)可以比HPβCD 单体更有效地从血细胞(全血)中除去7KC。这是对人受试者的离体测定，它使我们获得的结果可以比对非人动物的实验更为准确地预测对人患者的影响。图15C表明这不会明显影响血浆胆固醇水平。这意味着 HPβCD二聚体不能从血细胞中除去大量胆固醇。从细胞中除去过多的胆固醇可能会导致细胞和细胞器膜破裂，并导致细胞死亡。我们希望直接对此进行研亢，因此进行溶血测定。
实施例9.仅由高浓度的环糊精二聚体引起的溶血
方法
对于测试溶液，PBS的量根据所测试的环糊精的浓度而变化。样品一式三份进行测试。将50μL血液与PBS和环糊精溶液(同样由PBS制成的储液)一起添加到每个样品中，达到200ul的最终体积中合适的浓度。5％Triton X-100用作阳性对照，并且PBS是阴性对照。一旦将所有样品混合，即可将样品在搅拌下放置于37C培养箱中三小时。阳性对照用TritonX-100洗涤剂进行100％溶血。一旦样品脱离温育，即可将它们在96液位板中稀释相同的倍数，并且并归一化为阳性对照吸光度(约为1.1)。在540nm下读取吸光度。然后通过减去阴性对照来校正样品的平均值。实验进行三次，误差条为平均值的标准误差(Melanga[等人]，Journal of Pharmaceutical Sciences，105(9)：2921-31.(2016))，(Kiss[等人]，European Journal of Pharmaceutical Sciences，40(4)：376-80.(2010))。
图15D-15E表明丁基和三唑连接的二聚体对血细胞的毒性仍然很低，并且在小于1mM的药理学范围内无明显毒性。图15D显示了三种不同DS的丁基连接的HP-二聚体的溶血(图10G-10I中DS由MALDI 确定，并且图10J中DS由NMR确认)，DS～3三唑连接的HP二聚体(在图10P和10W中表征；基于MALDI 标记)和DS～3三唑连接的Me二聚体(在图11I和11L中表征)。在较高的浓度下，仅三个丁基连接的二聚体显示出可测量的溶血。在图15E中，我们测试了三唑连接的βCD二聚体的其他各种取代的溶血。我们测试了未取代的季铵(DS～2，在图13I中进行表征)、琥珀酰基(DS～2，在图14I中进行表征)和磺丁基(DSes 在图12E、12H、12K和12N中通过NMR和MALDI进行表征；在标记中使用MALDI DSes)。仅测试最多7.5mM的未取代的二聚体，在该浓度下，我们可以检测到约5％的溶血。其他二聚体仅进行最多5mM 测试，在任何测试浓度下均未检测到明显的溶血。
似乎在高浓度下，βCD的三唑二聚化形式的溶血性低于所测试的HPβCD丁基二聚体，但是接头和所有取代类型均显示出极低的裂解，表明毒性低。
实施例10.环糊精二聚体对甾醇和甾醇样化合物的增溶
通过实施例2-6中所述的二聚体测试了亲脂性化合物的增溶。测试化合物包括胆固醇前体(链甾醇)、其他氧化固醇、类固醇激素和甾醇维生素。
体外溶解度测定的方法(浊度测定)
将甾醇储液(包括氧固醇、激素和维生素)悬浮于100％乙醇中。悬浮液的终浓度：3％乙醇，300uM甾醇，溶于PBS和各种浓度的环糊精。将样品在37C下温育30分钟，然后在分光光度计读板器中在350nm 下测量吸光度。使用Beckman Biomek 2000液体处理器一式四份制备样品，并使用具有亲水涂层的板将甾醇与孔表面的结合减至最小。所有实验均进行3次或更多次，并且误差条是平均值的标准误差。
将浊度值归一化为在不存在环糊精的情况下测得的浊度百分比。
结果
我们在体外光谱测定中针对7-酮基胆固醇测试了我们的新型二聚体。在图16A中，DS3是具有平均约 3个羟丙基的丁基连接的二聚体(在图10G中由MALDI定量)，DS6是具有平均约6个取代的丁基连接的二聚体(MALDI，图10H)，并且DS8是具有平均约8个羟丙基取代的丁基连接的二聚体(MALDI图10I)。对各种浓度的HPβCD二聚体进行测试，甾醇浓度始终保持恒定在300μM。HP(CD-三唑-CD)是由MALDI 确定的所述平均取代数的三唑连接的环糊精二聚体(图10P)，而HP(CD-But-CD)表示所述DS的丁基连接的二聚体。
图16A-B显示，我们合成的所有HPβCD二聚体比HPβCD单体更有效地使7KC和胆固醇增溶。这与我们的计算模型和预测一致，该计算模型和预测展示了两个连接的单体如何完全包围甾醇，如何保护其免受水的影响，保持长时间的结合以及如果丢失如何回收。对于一些低浓度的二聚体，将由高浓度单体实现的增溶与以约1/10的体积摩尔浓度来实现的相同的增溶的近似进行比较是可能的。这意味着对胆固醇/7KC 的亲和力可能比单体的亲和力高约10倍，虽然我们必须等待其他实验的结果来严格确定亲和力常数。然后，我们进一步寻求确定这些二聚化HPβCD是否能够以有利的亲和力结合7KC。
我们发现几种不同的HPβCD二聚体确实可以有利地结合7KC(图16A-B)。图16B显示标记为DS 3 的三唑二聚体以比DS 6或DS 7二聚体更大的特异性结合7KC。这些DS值由MALDI确定。我们进一步发现，这些HPβCD比胆固醇更有利地结合7KC。我们注意到一些二聚体似乎比其他二聚体更有利地使7KC 增溶，并在图16E-H中对此进行了研亢。
如上图15C所述，我们发现，在人血液中，DS8 HPβCD二聚体从供体细胞中除去了大量7KC，而血清胆固醇水平似乎没有受到干扰。这意味着，虽然对胆固醇的亲和力可以导致胆固醇在测试浓度下从细胞中除去，但不足以干扰血浆胆固醇水平在正常范围内。
图16C-D显示二聚体如何以不同的亲和力与各种其他甾醇和类固醇激素相互作用，如由相对浊度所定义。
图16C显示HP(βCD-(丁基)1-βCD)二聚体可以有效地包封维生素D3(胆钙化醇)，但不能包封维生素 D2。此前已经观察到βCD单体可以包封维生素D3(Szejtli[等人]，Drugsof the Future，9：675-676.(1984))，但我们的二聚体似乎比HPβCD单体更有效地使维生素D3增溶(图2A与图16C.注意，在二聚体实验中，浓度范围小10倍)。
我们还希望测试我们的二聚体使除7KC以外的氧固醇增溶的能力。
图16C显示HPβCD-丁基连接的二聚体(DS8)以各种程度使各种氧固醇增溶。似乎可以很好地使胆固醇环氧化物增溶。
图16D展示了丁基二聚体结合各种激素的能力。正如单体HPβCD那样，我们的二聚体可以很好地结合3种雌激素。应当注意的是，虽然孕酮的增溶在此处看起来是引人注目的，但孕酮的溶解度自然比其他测试的激素大得多，因此，在这种情况下，这种归一化数据的方法在某种程度上具有欺骗性。
我们观察到，具有最低DS的二聚体对7KC的特异性高于胆固醇，因此我们对每个连接的二聚体的最少取代分子进行更详细的分析。图16E和16F对显示7KC最佳特异性的两个HP二聚体进行了更详细的介绍。我们更详细地证实，两个具有～3HP取代度的头对头连接的环糊精二聚体比胆固醇更优先地使7KC增溶。这些二聚体在浓度低于0.5mM时对7KC表现出显著的亲和力和特异性。
我们另外注意到，被赋予溶解性和低毒性的另一个基团取代的CD二聚体极大地增加了CD对7KC的亲和力(图16G-H)。甲基化的三唑连接的二聚体包含与图16F的HPβCD二聚体相似的取代数(约3)。我们重新测试了HPβCD DS3二聚体以及甲基DS3二聚体，发现它们具有显著相似的使7KC和胆固醇增溶的能力，同时保持了对7KC相似的特异性。
基于以下预测：即具有类似取代度的其他取代基团的二聚化βCD也将以相似的亲和力和特异性结合 7KC和胆固醇，合成了新型取代的三唑连接的二聚体(上文实施例5-7)。我们利用了通常用作环糊精上的取代的一组带电官能团(季铵(QA)、磺丁基(SB)和琥珀酰基(SUCC))。与未取代的羟丙基或甲基取代的三唑连接的二聚体(图16B，图16E-G)相比，这些低取代化合物产生对7KC的可比的或改善的亲和力和特异性(图16H)。相反，高取代的SB二聚体不能很好地结合胆固醇或7KC。这可能是由于许多大位阻的SB基团限制了进入CD二聚体结合腔的通道。
结合单体和二聚体的浊度数据与计算数据，我们可以得出两个概括的结论：低取代度(对于次表面可能是最重要的)促进了某些相互作用的特异性，尤其是7KC。建模数据表明，次表面羟基和7-酮基团之间的氢键键合可促进这种特异性。此外，一般而言，建模数据表明，如果以足够高的DS水平存在，大位阻取代可以不加选择地阻止进入任何潜在客体分子的腔。因此，据预测，以高取代水平添加到CD二聚体的非大位阻基团(诸如甲基)以高亲和力结合甾醇分子(诸如胆固醇和7KC)，但与胆固醇相比，对7KC的选择性不是特别高，而据预测，与胆固醇相比，低取代甲基-β-环糊精二聚体以高特异性结合7KC。相反，据预测，在低取代水平下，含有大位阻取代的环糊精二聚体(诸如SB)以大于胆固醇的特异性结合7KC，但在高取代水平下，由于阻断进入结合腔的通道，不能结合胆固醇或7KC，也不可能结合其他甾醇。据预测，位阻较小的基团(诸如HP)的行为与SB类似，但通常需要比SB基团更多的HP基团才能阻止进入腔内。
根据上述结果，我们预测，随机甲基取代的bCD二聚体优先地结合7KC而不是胆固醇，直到至少DS 10的取代水平。超出此DS水平后，由于随着甲基取代程度的增加，可用于氢键键合至7KC的次表面上羟基基团的数目减少，与胆固醇相比，对7KC的特异性逐渐降低；然而与7KC和胆固醇的结合仍有可能发生。
相比之下，据预测，随机SB取代的βCD二聚体与胆固醇相比优先地结合7KC，直到取代水平为至少 DS 4至DS 5，次表面中的羟基基团再次与7KC形成氢键并促进相对于胆固醇更强的结合。然而，超出此 DS水平后，对7KC的特异性可以逐渐降低，并且另外由于对客体进入βCD腔的空间干扰，预期与7KC 和胆固醇以及其他类似客体分子的结合也会降低。在我们的数据中，超过14的DS似乎几乎消除了与胆固醇或7KC的结合。
由于类似的原因，预期HP取代的二聚体优先地结合7KC而不是胆固醇，直到取代水平为至少DS 4 或DS 5，而据预测，从该水平以上，与胆固醇相比，最多约DS 20的对7KC的结合特异性在二者结合时逐渐降低，并且预期，大于DS 20的与7KC和胆固醇的结合由于对客体进入βCD腔的空间干扰而降低。
据预测，SUCC-取代和QA-取代的βCD二聚体与胆固醇相比也优先地结合7KC，直到取代水平为至少DS 4或DS 5，次表面中的羟基基团再次与7KC形成氢键并促进相对于胆固醇更强的结合。然而，超出此DS水平后，对7KC的特异性可能降低，并且另外由于在一定DS水平上(可能超过DS 15)对客体进入βCD 腔的空间干扰，预期与7KC和胆固醇的结合逐渐降低。
我们的湿实验室数据如下验证了这些模型：我们少量使用在各种合成的βCD二聚体上的所有常用取代(～DS 3-4)展示了7KC相对于胆固醇的特异性。HP基团的DS增加到大于4直到最多8会降低对7KC的亲和力，但不会降低对胆固醇的亲和力。SB二聚体的DS增加到约15会严重降低与胆固醇和7KC二者的结合。
Claims (90)
1.一种环糊精二聚体，其具有以下结构：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构：
其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
其中R1、R2和R3各自独立地选自H、甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、季铵诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +、烷基、低级烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基氨基、烷氧基氨基、烷基硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基烷基、氨基磺酰基、铵、氨、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、炔基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、芳氧基、芳烷基氧基、叠氮基、溴、氯、氰基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、脱氧、葡萄糖基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂芳氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、羟基烷基、羟基环烷基、碘、脲基、氨基甲酸根、羧基、硫酸根、磺酰基、磺酰胺基、硝基、亚硝酸根、氰基、磷酸根、磷酰基、苯氧基、乙酰基基团、脂肪酸诸如棕榈酰基基团、单糖或二糖，其中1个和40个之间的所述R1、R2和R3基团不是H，任选地1个和28个之间的所述R1、R2和R3基团不是H，任选地2个和15个之间或4个和20个之间的所述R1、R2和R3基团不是H；并且任选地所述CD单体具有一个或多个另外的取代。
2.一种环糊精二聚体，其具有以下结构：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构：
其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
其中R1、R2和R3各自独立地选自H、甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、麦芽糖基、羧甲基、季铵(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)、葡萄糖基、棕榈酰基、磷酸根、磷酰基、氨基、叠氮基、硫酸根、磺酰基、烷基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、溴、氯，其中1个和40个之间的所述R1、R2和R3基团不是H，任选地1个和28个之间的所述R1、R2和R3基团不是H，任选地2个和15个之间或4个和20个之间的所述R1、R2和R3基团不是H；并且任选地所述CD单体具有一个或多个另外的取代。
3.一种环糊精二聚体，其具有以下结构：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；其中每个CD具有式X的结构：
其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
其中R1、R2和R3各自独立地选自H、甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、麦芽糖基、羧甲基、季铵诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +，其中1个和40个之间的所述R1、R2和R3基团不是H，任选地1个和28个之间的所述R1、R2和R3基团不是H，任选地2个和15个之间或4个和20个之间的所述R1、R2和R3基团不是H；并且
任选地所述CD单体具有一个或多个另外的取代。
4.一种环糊精二聚体，其具有以下结构：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中每个CD具有式X的结构：
其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；所述CD单体被1个和28个之间的羟丙基(HP)基团，任选地2个和15个之间的HP基团或者4个和20个之间的HP基团，优选地2个和5个之间的HP基团进行羟丙基取代，并且任选地所述CD单体具有一个或多个另外的取代。
5.一种环糊精二聚体，其具有以下结构：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中每个CD具有式X的结构：
其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
所述CD单体被1个和40个之间的甲基(Me)基团，任选地2个和15个之间的Me基团或4个和20个之间的Me基团，优选地2个和10个之间的Me基团进行甲基取代，并且任选地所述CD单体具有一个或多个另外的取代。
6.一种环糊精二聚体，其具有以下结构：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中每个CD具有式X的结构：
其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
所述CD单体被1个和28个之间的磺丁基基团，诸如1个和14个之间的磺丁基基团，任选地2个和10个之间的磺丁基基团，优选地2个和5个之间的磺丁基基团进行磺丁基取代，并且任选地所述CD单体具有一个或多个另外的取代。
7.一种环糊精二聚体，其具有以下结构：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中每个CD具有式X的结构：
其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
所述CD单体被1个和28个之间的琥珀酰基基团，任选地2个和15个之间的琥珀酰基基团或4个和20个之间的琥珀酰基基团，优选地2个和5个之间的琥珀酰基基团进行琥珀酰基取代，并且任选地所述CD单体具有一个或多个另外的取代。
8.一种环糊精二聚体，其具有以下结构：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中每个CD具有式X的结构：
其中L具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
所述CD单体被1个和28个之间的季铵基团，任选地2个和15个之间的季铵基团或4个和20个之间的季铵基团，优选地2个和5个之间的季铵基团进行季铵取代，其中所述季铵基团包含-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +，并且任选地所述CD单体具有一个或多个另外的取代。
9.如权利要求1所述的环糊精二聚体，其中所述R1、R2和/或R3亚基包含一个或多个麦芽糖基基团。
10.如权利要求1所述的环糊精二聚体，其中所述R1、R2和/或R3亚基包含一个或多个羧甲基基团。
11.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中：
L具有以下结构：
每个R独立地选自H、X、SH、NH、NH2或OH，或者不存在；
每个CD与接头的连接独立地通过连接至它们的C2或C3碳的O、S或N来实现，或者通过所述CD的两个邻近氧的缩醛连接来实现；
每个X是取代的或未取代的烷烃、烯烃或炔烃；
每个A独立地选自单键、双键或三键共价键、S、N、NH、O或者取代的或未取代的烷烃、烯烃或炔烃；并且
B是取代的或未取代的5或6元环、S、N、NH、NR、O或者不存在。
12.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头的长度介于2和7之间。
13.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头的长度介于3和6之间。
14.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头的长度为2或3。
15.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头的长度介于4和7之间。
16.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头的长度介于4和6之间。
17.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头的长度介于4和5之间。
18.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头的长度为4。
19.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头是未取代的烷基。
20.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头是取代的或未取代的丁基接头。
21.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头包括三唑。
22.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头包括以下结构：-(CH2)n1 
(CH2)n2-(式XI)，其中n1和n2各自介于1和8之间，诸如各自介于1和4之间，优选地其中n1为1并且n2为3。
23.如权利要求1-10中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述接头包括图8D所示的接头中的任一者，其中在每个接头的每个末端处的所示氧原子形成所述接头连接的环糊精单体的一部分。
24.一种环糊精二聚体，其具有以下结构：
CD-L-CD
其中L通过每个CD亚基的C2碳(代替R1)和/或C3碳(代替R2)连接至每个CD分子的大(次)表面；
其中每个CD具有式X的结构：
其中L包括三唑并且具有的长度不超过8个原子，其中所述不超过8个原子优选地各自为C、N、O或S；
所述CD单体各自独立地是未取代的或任选地取代的。
25.如权利要求24所述的环糊精二聚体，其中所述接头包括以下结构：
-(CH2)n1 
(CH2)n2-(式XI)，其中n1和n2各自介于1和8之间，诸如介于1和4之间，优选地其中n1为1并且n2为3。
26.如权利要求24或权利要求25所述的环糊精二聚体，其中所述接头的长度介于4和7之间。
27.如权利要求24或权利要求25所述的环糊精二聚体，其中所述接头的长度介于4和6之间。
28.如权利要求24或权利要求25所述的环糊精二聚体，其中所述接头的长度介于4和5之间。
29.如权利要求1-29中任一项所述的环糊精二聚体，其被以下基团进一步取代：(a)至少一个甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、或季铵基团诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +，和/或(b)至少一个烷基、低级烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基氨基、烷氧基氨基、烷基硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、炔基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、芳氧基、芳烷基氧基、氰基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂芳氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、羟基烷基、羟基环烷基、脲基、氨基甲酸根、羧基、磺酰胺基、硝基、氰基、苯氧基、乙酰基基团、铵、氨、叠氮基、溴、氯、脱氧、葡萄糖基、碘、硫酸根、磺酰基、亚硝酸根、磷酸根、磷酰基、脂肪酸诸如棕榈酰基基团、单糖或二糖，和/或(c)至少一个甲基、羟丙基、磺丁基、琥珀酰基、麦芽糖基、羧甲基、季铵(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)、葡萄糖基、棕榈酰基、磷酸根、磷酰基、氨基、叠氮基、硫酸根、磺酰基、烷基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、溴、氯基团。
30.如权利要求1-29中任一项所述的环糊精二聚体，其具有根据式I-IX(分别如图3B-3J所示)中的任一者的结构。
31.如权利要求1-30中任一项所述的环糊精二聚体，其中在未另外指明的情况下，每个R1、每个R2和每个R3独立地选自：(a)甲基、H、羟丙基、磺丁基醚、琥珀酰基、琥珀酰基-羟丙基、季铵诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +、羧甲基、羧甲基-羟丙基、羟乙基、麦芽糖基、乙酰基、羧乙基、硫酸根、磺丙基、磷酸钠或葡萄糖基；以及/或者(b)氢、烷基、低级烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基氨基、烷氧基氨基、烷基硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氧基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、炔基烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、芳氧基、芳烷基氧基、氰基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基、杂芳氧基、杂芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基羰基烷基、羟基烷基氧基羰基烷基、羟基烷基、羟基环烷基、脲基、氨基甲酸根、羧基、磺酰胺基、硝基、氰基、苯氧基或乙酰基基团。
32.如权利要求1-31中任一项所述的环糊精二聚体，其中L连接至每个CD单体的C2碳。
33.如权利要求1-31中任一项所述的环糊精二聚体，其中L连接至每个CD单体的C3碳。
34.如权利要求1-31中任一项所述的环糊精二聚体，其中L连接至一个CD单体的C2碳和另一个CD单体的C3碳。
35.如权利要求1-34中任一项所述的环糊精二聚体，其中所述环糊精二聚体表现出对7KC的亲和力比对胆固醇的更大，其中任选地所述更大的亲和力通过浊度测试来测定。
36.如权利要求35所述的环糊精二聚体，其中所述环糊精二聚体表现出对7KC的亲和力是对胆固醇的至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍。
37.一种组合物，其包含根据权利要求1-36中任一项所述的环糊精二聚体的混合物，并且具有的平均取代度介于2和10之间，诸如介于4和8之间或介于2和5之间；或者具有的羟丙基、磺丁基、琥珀酰基或季铵基团的取代度介于2和5之间，诸如约2、约3、约4或约5；或者具有的甲基基团的取代度介于2和10之间，其中所述取代度通过NMR或通过质谱诸如MALDI来测量。
38.一种组合物，其包含根据权利要求32、33和34的环糊精二聚体的混合物。
39.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-36中任一项的环糊精二聚体或者根据权利要求37或38的组合物以及药学上可接受的载剂。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述环糊精二聚体是所述组合物中的唯一活性成分。
41.如权利要求39所述的药物组合物，其由或基本上由所述环糊精二聚体和所述药学上可接受的载剂组成。
42.一种治疗方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-36中任一项的环糊精二聚体或者根据权利要求37-41中任一项的组合物。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述有需要的受试者遭受7KC的有害或毒性作用。
44.一种用于减少有需要的受试者中的7KC的量的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-36中任一项的环糊精二聚体或者根据权利要求37-41中任一项的组合物。
45.如权利要求42-44中任一项所述的方法，其中所述环糊精二聚体经由肠胃外(例如，皮下、肌肉内或静脉内)、局部、透皮、口服、舌下或面颊施用来向所述受试者施用。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述环糊精二聚体静脉内施用。
47.如权利要求42-46中任一项所述的方法，其包括向所述受试者施用(a)介于约1mg和20g之间，诸如介于10mg和1g之间、介于50mg和200mg之间、或100mg所述环糊精二聚体，或者(b)介于1g和10g之间所述环糊精二聚体，诸如约2g、约3g、约4g或约5g，或者(c)介于50mg和5g之间所述环糊精二聚体，诸如介于100mg和2.5g之间、介于100mg和2g之间、介于250mg和2.5g之间。
48.如权利要求42-47中任一项所述的方法，所述方法预防、治疗、改善以下疾病中的一者或多者的症状：动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、动脉硬化、钙化冠状动脉病变导致的冠状动脉粥样硬化、心力衰竭(所有分期)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、血管性痴呆、多发性硬化、史密斯-莱姆利-奥普兹综合征、婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、脑腱黄瘤病、X连锁肾上腺脑白质营养不良、镰状细胞病、A型尼曼-匹克病、B型尼曼-匹克病、C型尼曼-匹克病、戈谢病、斯塔加特病、年龄相关性黄斑变性(干性)、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、肝损伤、肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎和/或高胆固醇血症；其中任选地所述治疗与另一种疗法组合施用。
49.如权利要求42-47中任一项所述的方法，其预防、治疗、改善动脉粥样硬化的症状。
50.如权利要求49所述的方法，其另外包括向所述受试者施用第二疗法，其中所述第二疗法同时或以任何顺序依次施用。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述第二疗法包括抗胆固醇药物诸如贝特类或他汀类药物、抗血小板药物、抗高血压药物或膳食补充剂中的一者或多者。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述他汀类药物包括ADVICOR(R)(烟酸缓释剂/洛伐他汀)、ALTOPREV(R)(洛伐他汀缓释剂)、CADUET(R)(氨氯地平和阿托伐他汀)、CRESTOR(R)(瑞舒伐他汀)、JUVISYNC(R)(西他列汀/辛伐他汀)、LESCOL(R)(氟伐他汀)、LESCOL XL(氟伐他汀缓释剂)、LIPITOR(R)(阿托伐他汀)、LIVALO(R)(匹伐他汀)、MEVACOR(R)(洛伐他汀)、PRAVACHOL(R)(普伐他汀)、SIMCOR(R)(烟酸缓释剂/辛伐他汀)、VYTORIN(R)(依泽替米贝/辛伐他汀)或ZOCOR(R)(辛伐他汀)。
53.如权利要求51所述的方法，其中所述第二疗法包括抗胆固醇药物和抗高血压药物。
54.一种纯化氧固醇的方法，所述方法包括：使包含氧固醇的组合物与根据权利要求1-36中任一项所述的环糊精二聚体接触，从而使所述环糊精二聚体中的所述氧固醇增溶；以及回收所述环糊精二聚体和增溶的氧固醇。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述氧固醇包括7KC或由7KC组成。
56.如权利要求54所述的方法，其另外包括测量所述增溶的氧固醇中的7KC的量或浓度，从而确定所述组合物中的7KC的相对浓度。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述组合物包括患者样品。
58.一种从样品中除去氧固醇的体外方法，所述方法包括：使包含氧固醇的样品与根据权利要求1-36中任一项所的环糊精二聚体接触，从而使所述环糊精二聚体中的所述氧固醇增溶；以及从所述环糊精二聚体和增溶的甾醇分离所述样品，以及任选地将所述样品重新引入获得所述样品的受试者中。
59.一种生产减少的胆固醇产品的方法，所述方法包括：使包含胆固醇的产品与根据权利要求1-36中任一项的环糊精二聚体接触，从而使所述环糊精二聚体中的所述胆固醇增溶；以及从所述产品中除去所述环糊精二聚体和增溶的胆固醇。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述产品是食物产品。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述食物产品包括肉和/或乳制品。
62.一种制备根据权利要求1-23或29-36中任一项的环糊精二聚体的方法，其包括：
(a)使在主侧面上被保护的β-环糊精与二烷基化剂发生反应，从而生成通过次表面连接的主侧面保护的βCD二聚体，以及任选地纯化所述主侧面保护的βCD二聚体；
(b)使所述主侧面保护的βCD二聚体脱保护，从而生成脱保护的βCD二聚体，以及任选地纯化所述脱保护的βCD二聚体；以及
(c)使所述脱保护的βCD连接至一个或多个羟丙基、甲基、琥珀酰基、磺丁基和/或季铵(诸如-CH2CH(OH)CH2N(CH3)3 +)基团，从而生成所述环糊精二聚体，以及任选地纯化所述环糊精二聚体。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述在主侧面上被保护的β-环糊精包括七(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-环糊精。
64.如权利要求62或63所述的方法，其中所述二烷基化剂包括二溴烷烃，任选地1，4-二溴丁烷。
65.如权利要求62-64中任一项所述的方法，其中步骤(a)在无水条件下和/或以氢化钠作为碱进行。
66.如权利要求62-65中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的所述纯化包括直接相色谱以及等度洗脱。
67.如权利要求62-66中任一项所述的方法，其中步骤(b)在具有四丁基氟化铵的四氢呋喃(THF)中进行。
68.如权利要求62-67中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的所述纯化包括直接相色谱以及等度洗脱。
69.如权利要求62-68中任一项所述的方法，其中步骤(c)包括使所述脱保护的βCD二聚体与羟丙基化剂诸如环氧丙烷、甲基化试剂诸如碘甲烷、琥珀酰化试剂诸如琥珀酸酐、磺丁基化试剂诸如1，4-丁烷磺酸内酯和/或季铵连接试剂诸如缩水甘油基三甲基氯化铵反应。
70.如权利要求62-69中任一项所述的方法，其中步骤(c)在水性条件下进行，任选地包括以氢氧化钠作为碱。
71.如权利要求62-70中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的所述纯化包括离子交换树脂处理、木炭澄清和透析中的一者或多者。
72.一种制备根据权利要求24-36中任一项的环糊精二聚体的方法，其包括(a)使2-O-(n-叠氮烷基)-βCD与2-O-(n-炔烃)-βCD反应，从而形成具有结构βCD-烷基1-三唑-烷基2-βCD的βCD-三唑-βCD二聚体，以及任选地(b)纯化所述βCD-三唑-βCD二聚体。
73.如权利要求72所述的方法，其中步骤(a)使用铜(I)催化剂，任选地约15mM铜(I)进行。
74.如权利要求72或73所述的方法，其中步骤(a)在水溶液中进行。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述水溶液包含二甲基甲酰胺(DMF)，任选地约50％DMF(v/v)。
76.根据权利要求72-75中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括硅胶色谱法。
77.如权利要求72-76中任一项所述的方法，其另外包括在步骤(a)之前通过以下方法产生所述2-O-(n-叠氮烷基)-βCD，所述方法包括：(1)使n-叠氮基-1-溴-烷烃与β-环糊精反应，任选地使用催化量的碘化锂，从而生成所述2-O-(n-叠氮烷基)-βCD；以及(2)任选地纯化所述2-O-(n-叠氮烷基)-βCD。
78.如权利要求77所述的方法，其中步骤(2)包括硅胶色谱法。
79.如权利要求72-78中任一项所述的方法，其另外包括在步骤(a)之前通过以下方法产生2-O-(n-炔烃)-βCD，所述方法包括：(i)使n-溴-1-炔烃与β-环糊精反应，任选地使用催化量的碘化锂，从而生成所述2-O-(n-炔烃)-βCD，以及(ii)任选地纯化所述2-O-(n-炔烃)-βCD。
80.如权利要求79所述的方法，其中步骤(2)包括硅胶色谱法。
81.如权利要求79或80所述的方法，其中步骤(1)在干燥的DMSO中进行。
82.如权利要求79-81中任一项所述的方法，其中步骤(1)中的反应包含氢化锂。
83.如权利要求72-82中任一项所述的方法，其中所述βCD-三唑-βCD二聚体包括以下结构：CD-(CH2)n1 
(CH2)n2-CD(式XII)，其中n1介于1和8之间，以及/或者n2介于1和8之间，诸如n1和n2各自介于1和4之间，优选地其中n1为1并且n2为3。
84.如权利要求83所述的方法，其中n1为1、2、3或4，以及/或者n2为1、2、3或4。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述三唑接头的长度介于5和8之间。
86.如权利要求72-85中任一项所述的方法，其另外包括(c)使所述βCD-三唑-βCD二聚体羟丙基化，从而产生环糊精二聚体，以及任选地纯化所述环糊精二聚体。
87.如权利要求86所述的方法，其中步骤(c)包括使所述脱保护的βCD二聚体与羟丙基化剂诸如环氧丙烷、甲基化试剂诸如碘甲烷、琥珀酰化试剂诸如琥珀酸酐、磺丁基化试剂诸如1，4-丁烷磺酸内酯和/或季铵连接试剂诸如缩水甘油基三甲基氯化铵反应。
88.如权利要求86或87所述的方法，其中步骤(c)在水性条件下进行，任选地包括以氢氧化钠作为碱。
89.如权利要求86-88中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的所述纯化包括离子交换树脂处理、木炭澄清、膜过滤和透析中的一者或多者。
90.根据权利要求24-28中任一项所述的环糊精二聚体在合成根据权利要求1-23或29-36中任一项所述的环糊精二聚体中的用途。
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