PT91563A - Process for the preparation of cyclodextrin derivatives and inclusion complexes containing cyclodextrin derivatives - Google Patents

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Jonh H Coates
Cris J Easton
Stephen Jonh Van Eyk
Paramjit Singh
Michael Lloyd Williams
Bruce Lindly May
Martyn Allen Stile
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Australian Commercial Research
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Description

ANTECEDENTES DO INVENTO
Ests invento diz respeito a derivados das ciclodextri-rsâs (que são oligossacarídeos cíclicos) , a complexos de inclusão compreendendo derivados de ciclodsxtrins, e ao processo e utili-sacão dos derivados s complexos» Este invento diz também respeito a derivados de ciclodextrina úteis como intermediários sintéticos ? e a processo para a a preparação de tais intermediários» Este invento diz respeito também, de modo aais lato, a composições de agentes farmacâuticas, pesticidas, herbicidas, agrícolas, cosméticas ou de cuidado pessoal, compreendendo os derivados de ciclodextrina e complexos de inclusão» Este invento diz ainda respeito a composições farmacêuticas, e a processos para o tratamento da animais, incluindo seres humanos» Este inventa diz também respeito a composições cromatográficas» e a um método para a separação de misturas racémicas.
Os complexos de inclusão são espécies químicas que consistem em duas ou msis moléculas associadas em que uma das moléculas, a "hospedeira", forma ou possui uma cavidade dentro da qual pode admitir uma molécula "hóspede", resultando numa associação estável sem formação de quaisquer 1igações covalentes» Forças secundárias são as únicas responsáveis peia manutenção da integridade de todos os complexos de inclusão»
Durante os últimos vinte cinco anos, aumentou consideravelmente o interesse nas propriedades físicas e químicas dos complexos de inclusão» As cic1odextrinas, devido a serem não tóxicas e a serem capazes de formar complexos com numerosas moléculas orgânicas pequenas, são talvez os mais importantes de todos os compostos capazes de actuar como componentes hospedeiros» As tr®s mais importantes ciclodextrinas são as a-, q~- s Γ-ciclodextrinas, as quais consistem, rsspectivamente, em seis,
sete s oito resíduos &-D—glico—pirartosilo. ‘As - ciclodextrinas não são moléculas perfeitamsnte cilíndricas. mas são um pouco de forma cónica, com todos os grupos hidroxilo secundários situados numa extremidade do anel (a extremidade de maior diâmetro) s todos os grupos hidroxilo primários na outra, como ilustrada na Figura 1 „
Cada resíduo de giicopiranose contem trfs hidrcxilos que apresentam reactividade variável. 0 hidroxilo primário ou em ϋΛ_ é o mais rssctivo em virtude da sua posição no carbono D., , que é o único carbono primário. Os hidroxilos secundários ou em C„ e CU sao menos raactivos devido à sua localiraçao nos carbonos Cú, s C..r, os quais são carbonos secundários. Deste modo, as reacç:Sss de síntese envolverão, norma1mente, um ou mais dos hidroxilos em C, (Z'i a menos que sejam tomados passos para proceder via hidroxilos em s/du em C_,..
-•2 O 0 sistema de numeração e estrutura da B~ciclodsxtrina são mostrados na Fiqura 2. Tendo en vista a extremidade secundária da ciclodextrina, cada resíduo glicopiranosilo está marcado no sentido dos ponteiros do relógio de A até F, B ou H (para as <&-, B~ e F~cic1odextrinas, rsspectivamente)» 0 resíduo A é determinado pela substituição que toma a prioridade. Deste modo a cada suhstituinte é atribuído um prefixo que indicao número do carbono ao qual o suhstituinte está ligado e a letra do resíduo a giicopiranose. Por exemplo, 6* '-O-tol ueno-su 1 f on i l ~ jl-c ic 1 odex trina indica que um tolueno-sulfonilo está ligado ao oxigénio no carbono CF do resíduo giicopiranose. A cavidade de uma ciclodextrina è relativamente apoiar s5 por conseguinte, as ciclodextrinas incluirão normalmente, de prefsrância, moléculas apoiares ou hidrofóbicas (ou sua porções) nas suas cavidades, ao mesmo tempo que excluem moléculas polares
ou hidrofilicas ou suas parçSes» As dimsnsSss moleculares s solubilidade tía «-;; Tabela 1= 15-3 a Γ-c i c1otíex t r i n a s3o fornecidas na
TABELA I
Propriedades Físicas das ciclodsxirinss Número ds Nome Peso Solubilidade Largura resíduos Molecular em água da cavidade D-çlicosilo <g/100 ml) <pm) Ò sifa-cielodsxtrina 972 14,5 470-520 7 heta-ciclodsxtrina 1135 1,85 600—640 S gama-ciclodextrina 1297 -*7“ ·—: ·»'"·-* ·; *-· 750—830
Como se mostra na Tabela I, o espaço dentro da cavidade da ciclodsntrina aumenta com o número de resíduos D-giicopirano-silo:, Desta modos como se poderia esperar, a estabilidade de um complexo ds inclusão depende em grande escala das dimensões relativas da cavidade de ciclodextrina e da porção da molécula hóspede a ser incluída» Por exemplo* a molécula pode ser demasiado grande para encaixar dentro da cavidade da «-ciclodextrina, mas poderá formar um complexo com uma fl-ciclodextrina» Uma discussão ulterior da interseção molecular ds complexos ds inclusão é fornecida en R» J» Clarke, J«H» Coates o S»F„ Lincoln, :,lnclusion Complexos of the Cyclomsto-OIigosacharidss (Cyclodex-trims)% vol 46, pp 205 - 249 C1988), que é expressamente aqui incorporado eorna refer'ê'ncia»
As cic lodex trinas i@m sido largsinsnie investigadas ralativasBsnts á utilixsçlo na indústria fsrmacfrutica devido à sua V. /< referida capacidade para solubilizar e estabilizar drogas s aiimsntar a biodisponibilidade» Esta capacidade tem levado a muitas publicações cientificas^ e a numerosas patentes s pedidos de patentes publicados em todo o mundo relativos à utilização das ciclodeatrinas com produtos farmacêuticos» Vsr5 por exemplo» patentes dos E.U»A* 4 727 064 de Piteha e 4 707 472 de Inagaki ei al«5 4 774 329 de Friedman? e 4 432 802 de Harata et al,,» 4 SIS 588 s 4 274 985 de Szejtii et al., 4 722 815 de Shibanai5 4 598 070 de Ohwaki et al.» ? s 4 424 209 de Tuttle9 s as referências aqui mencionadas»
Apesar da toda esta actividade de investigação» a utilização comercial de ciclodsxtrinas para libertar drogas tsr permanecido relativamente baixo devido a uma série de razões» PrifReirC;, embora cada tipo de ciclodsxtrina possa formar complexos ds inclusão por inclusão de outras moléculas no anel9 relativamente a uma variedade de drogas de utilização comum o anel de ;?5-c ic 1 odes? trina é o que apresenta a dimensão ma is apropriada,: Embora a fs-eielodextrina seja a ciclodextrina mais facilmente disponível e s menos caras è também a que apresenta mais baixa solubilidade (i?85g/100ml)? o que diminui substancialments a sua utilidade como sistema de libertação de drogas» Isto à especial-mente verdadeiro quando a droga é por si mesmo insolúvelp tendo geralmente o complexo ds inclusão resultante uma solubilidade ds algum modo entre entre a solubilidade da droga e da cicIndextrina» Deste modo» um dos principais beneficias das cic1odextrinasg i„ e=» s capacidade para solubilizar drogas de outro modo insolúveis» perde-se quando se utiliza í5~ciclodextrina para incluir a droga»
Outro beneficio principal das ciclodsxtrinas? i»s„s a capacidade para estabilizar s aumentar a biodisponibil idade cie drogas,, deriva da capacidade das ciclodsxtrinas para incluírem
fartemente unia molécula de droga» Estes benefícios slo psrticu···-larmente importantes quando (I) a droga se torna inactiva por hidrólise no meio acidico do estômago3 a qual tem um pH ds geral.mente menos do que cerca de 3? <2) a droga irrita o revestimento gastrointestinal3 tal coma» por exempla, compostos anti-inflamatórios nSo esteroidais, (3) a droga tem uma semi-•-vida curta» ds tal modo que é imediatsmsnte absorvida através do revestimento do intestino delgado e, dentro de poucas horas? não estará ma is presente em concentraçSas eficazes no soro» é a capacidade das cic Iode;* trinas formarem complexos de inclusSo altamente estáveis que de facto impede que uma droga que esteja livremente disponível seja submetida a hidrólise? irrite o revestimento do estSmago ou seja absorvida demasiado rapidamente na corrente sanguínea» Esta capacidade, contudo5 depende do facto de acontecer que as dimensões moleculares da molécula da droga se adaptem a uma das trfs ciclodsxtrinas» de modo a que exista uma afcracçSa molecular forte». que resulte numa elevada constante ds estabilidade, A constante de estabilidade (ou constante de assoeia-çSo)3 K? dos complexos de inclusão de ciclodsxtrina á uma medida das proporções de droga livre e de ciclodsxtrina livre em solução versus concentração de complexo de inclusão droga-ciclodextrina (ou de droga incluída)»
droga livre + UB f--------------r complexo de inclusSo droga-CB iy. [complexo de inclusSo droga-elclodextrinaj rg-pgga TTyFsl CcTcTo'3e"x '€ Fina"Ί
Quando a contante ds estabilidade é alta sé uma pequena proporção da droga se encontra no estado livre no tracto gastrointestinal, Deste modo só uma pequena proporção da droga será
exposta à hidrólise e ficará disponível para causar irritação gastrointestinal? e no caso de uroa droga de baixa estabilidade? para precipitar» Contudo, coma a droga é absorvida no intestino dalgado, mais droga será rapidamente libertada de uma maneira controlada, a partir do complexo de inclusão droga-ciclodextrina, de modo a que uma absorção da droga pelo intestino delgado ocorra»
Obviamente, quando a constante de estabilidade é baixa a proporção de droga livre no tracto gastrointestinal será alta» Isto expõe uma grande proporção de droga á hidrólise» Uma grande proporção da droga está também disponível para causar irritação do tracto gastrointestinal» Se adroga livre é tíe baixa solubilidade, ocorrerá precipitação da droga sólida no tracto gastrointestinal »
Embora tenham sido referidas algumas constantes de ã estabilidade razoavelmente elevadas (por exemplo, ate 3,/ x iu para alguns sistemas r-ciclodextrina-esteróidep Uekaraa et al»»
Io.t.r........J........Pharmaceuticais, vol„ 10, (1.982) pp 1-15), a maior parte dos complexos de inclusão de droga—eieiodextrina conhecidos t§'m constantes tíe estabilidade apenas da ordem de desde menos do qus O -1 & -1 cerca de 10“ h “ até cerca de 10' h “ iespsciaimsnte para moléculas d® droga mais pequenas), e é por esta razão que as ciclodex-trinas nlo t@m ganho uma popularidade muito difundida» Além disso, dada a larga gama de dimensões moleculares exibidas pelas moléculas de droga» apenas uma fracçio das drogas que necessitam de um sistema superior de libertação poderá ser de dimensão correeta para formar um complexo de inclusão de alfa estabilidade ccm uma das tr§s moléculas de ciclodextrina que ocorrem natural-men te»
á: evidente que as constantes de estabilidade elevadas são exigidas para assegurar uma proporção elevada de moléculas de droga incluída a deste permitir que as ciclodextrinas venham ainda a conseguir utilização comercial largamente difundida. Uma parspectiva de constantes de estabilidade pode ser adiantada a partir do seguinte modelo, que segue Habon, et al =, J. Pharmazie. Vol 39, pp 830 - 834 <1984) s assume uma solubilidade da droga de
1 A "-· 4 jvi (rslativamente insolúvel) e uma solubilidade do complexo --p. -a de droga/Uí) Isl de 1U " n, com um total de 10 mole de complexo de droga/CD presente. Se se assume uma constante de estabilidade 4 ~ 1 de 10 π ~ 1rslativamente alta? e um volume total de solução oe lOOmls < aproximadamente um estômago humano vazio, por exemplo, antes de uma refeição), 40% da droga estaria presente como droga sólida não dissolvida <i.e., insolúvel), 10% como droga dissolvi™ da s apenas 50% como complexo dissolvido. Para uma constante de & -i estabilidade de 10' h “ e um volume total de lúuUmi taproximada-mente um estômago humano cheio), 62% da droga estaria presente como droga pura dissolvida e sô 38% como complexo de droga/CD dissolvido. Para uma constante de estabilidade de 10"" M * s um volume total de lOOOrnl, 99% da droga estariam presentes como droga pura dissolvida s só 1% como complexo de tíroga/CD.
Numa tentativa para ultrapassar estes problemas, os investigadores tSm tentado utilizar ou ciclodextrinas modificadas, que tenham grupos ou ramos pendentes substituídos nas ciclodextrinas, ou ciclodextrinas poliméricas que compreendem geralmenteou ciclodextrinas aleatoriamente polimerizadas, ou ciclodextrinas aleatoriamente ligadas a uma estrutura polimôrica prá-farmada»
Tfm também existido outras tentativas para preparar ciclodextrinas modificadas, embora o estuda de muitas ciclodex-trinas modificadas tenha sido confinado maioritariamente á
observação das inisracçSes com tintas e outros agentes que nlo sao farmactuticos3 pesticidas? herbicidas ou agrícolas» Além d isso s as descrições dos procedimen tos sintéticos em alguns exemplos parecem insuficientes para permitir que outros peritos normais nesta técnica rsproducam o trabafealho relatado* rto caso das cicIdosktrinas modificadas5 aquelas que estio correntemente disponíveis slo caracterizadas por terem alguns ou todos os seus hidrogénios hidronilicos substituídos por metilo3 etiloj hidroxietilo ou hidroxipropilo» Tais modificações conduzem em alguns casos uma solubilidade aumentada da ciclodsK-trina e seus complexos de incluslo formados com moléculas de droga fracamente solúveis* mas nSo ousam abordar o problema do aumento das constantes de estabilidade da droga—ciclodextrina* Para além disso* muitas destas ciclodsxtrinas modificadas são os produtos de modificações que podem ser controladas apenas numa extensão limitada* e que produzem uma mistura relativamente inseparável de mono-3 di- e outras ciclodextrinas aleatoriamente mu1ii-suhstituídas» 0 produto ciclodexirina é assim identificável somente em termos de um "grau de substituição"» No caso de polímeros de ciclodextrina? pode também ser de igual modo difícil controlar a reacçlo s deste modo nlo se pode geralmente estar certo do prodoto» Além do referido há também um problema com a aficifncifi* i*s*3 slo exigidas grandes quantidades de ciclodsx-trina para libertar apenas pequenas quantidades de droga incluí-da3 o que resulta no facto do paciente ter de engolir muitas cápsulas ou comprimidos para obter uma dose normal de uma droga»
Outro tipo de modificação tem sido a ligação covalente d© duas moléculas de ciclodextrina como relatado por Fujita et &L- S 3. ° C.b.em» Soe.»..;,........Chem Çommun,. , <1984) 1277-1278? and Chemis- trv Lett»3 <1935) il-12§ Harada et al»3 Polvmer 3»s vai 12 <1930) ρρ29--·33ρ and Tabushi et ajU 5 3 * Am * Chem * Soc * * Voi 101 (1979)
ρρ 1.614 st ssq = Contudo,, mais nenhuns trabalho conseguiu determinar ss as ciclodeKtrinas são úteis para incluirssn produtos farmacfuticos ou outros agentes úteis que podem em vista uma ac:tividade hio-relacionada,, por exemplo,, produtos pesticidas,, herbicidas e agrícolas·.
Numa modificação relatada por Tabushi et ai.» = J „ fim·.. Chem6qc= = Vai.» 108 (1986) 4514-8=, a s -cielcKásxtrina foi dupla-mente substituída com ramos pendentes amina e ácido carboKxlico» Estes grupos funcionais permitem uma associação aumentada com o afiiino-ácido ,, triptofano? que foi incluído no anel ciciodeKtrina» NSo houve tentativas? novaments,, para formar tais associações com:, por eKeiT.plo? grupos associáveis de agentes farmacfuticos para drogas de libertação em seres humanos ou em outros animais hospedeiros»
Kojima et al» relatou a ligação cavalente da vitamina nicatinamida a uma ciciodeKtrina» Tstrahsdron Lett,= ,, Vol« Ξ1 <1980) 2721= Contudo? o derivado de ciciodeKtrina resultante não teria sido adequado para a libertação da vitamina num animal =, em virtude da ligação amina terciária criada entre a nicotinamida e a ciclcdextrina» quando quebrada? poder não produsir a nicotina-mida na forma activa. Para além disso? essa ligação não ss quebraria numanimal hcsspedeiro sob as condições normal.mente enconiradas? por exemplo, as condições acxdicas do estômago,.
Em resuma» apesar do grande volume da investigação relativa a ciclodeKtrinas modificadas e não modificadas» permanece ainda uma longa necessidade sentida relativamsnte a derivados de ciciodeKtrina e a complexos de inclusão que tenham boas propriedades de solubilidade s que possam libertar drogas que sejam problema de uma maneira farmacoloqicamente aceitável» Esta longa necessidade sentida tem sido acompanhada pela necessidade r*31 afcivamente aos processos s intermediários pelos quais tais derivados s complexos podem ser facilmente preparados» É contra estes antecedentes que o presente invento ê realizado* Embora muita da discusslo anterior se tenha ocupado da utilização de cidade;·;trinas para libertar drogas, os que forem peritos nesta técnica» depois de lerem esta divulgação, reconhecerão muitas outras aplicações ccsserciais deste invento tais como, por exemplo, sistemas de libertação para pesticidas, herbicidas, produtos agrícolas tais como rações a ferti1izantss, e aditivos alimentares, para nomear sé alguns» SUMARIO DO 1MVEUT0
Este invento fornece um novo sistema de libertação para produtos farmacêuticos e outros agentes, baseado na encapsulação molecular de drogas por derivados de ciclodaxtrina incluindo cidade*trinas modificadas e/ou ligadas» Este invento também fornece um novo sistema de libertação baseado na ligação covalente de drogas a cic:Iode:·;trinas» Deste modo os derivados cicl©dextrina podam ser usadospara encapsular molecularmente uma gama de moléculas de drogas (farmando deste modo "complexos de inclusão" ou "pró-drogas, de alta estabilidade”) tais que se uma quantidade de droga encapsulada é tomada oralmente, uma porção substancial das moléculas de droga permanecerá encapsulada até elas atinjam o intestino delgado» As moléculas serão libertadas quando a ciclo..... tíextrna for mstabolisada em glicose durante as 12 a 24 seguintes no intestino delgado» A encapsulação das drogas por ciclodextrina resulta, para certas drogas, numa hiodisponibi1 idade melhorada da droga, numa substancial redução ou eliminação da destruição da droga no estômago, numa solubilidade melhorada da droga (quando existe este problema com a droga livre), e numa microdispersSo melhorada da draga» Isto representa um melhoramento substancial relativamente aos métodos correntes de de libertação de droga»
De acordo com isto» um primeiro grupo de modelos de realização fornece complexos de inclusão compreendendo derivados afíiina-ciclodsxtrina» em que pelo menos um hidroxilo em 02» 03 ou Cfc está substituído com -WH^» Foi revelado que tais derivados de
jíL cic: lodsxtrina são insspsradamsnís solúveis» o que é também verdade para os seus sais» 88a de especial interesse as ciclo-dextrinas mono-substituídas tendo o -NK, na posição ué» particu-larmsnte as {S-cic lodextr inas» é fornecido um processo para solubilizar produtos farmacêuticos com as amino—ciclodextrinas»
Outro grupo de modelos de realicação fornece proessos para fazer os derivados assina» incluindo processos para <i) o isolamento dos derivados amino a partir de misturas que também contêm cataiisadares em pá» (2) a síntese dos derivados amino através de um intermediário ciclodextrina-guanidina» e (3) o isolamento» de modo eficiente» das ciclodextrinas monO-SUbstiΡαί- Ο das» tal corno» ò"-U-tosil--ciclDdéxtrinas a partir de misturas que contêm também ciclodsxtrinas insubstituidas» di.--substitui.das ou outras ciclodsxtrinas muiti-suhstituídas»
Outro modelo de realização fornece complexos de inclusão que compreendem pelo menos um agente farmactutico» pesticida» herbicida ou agrícola incluído numa grande gama de derivados de ciclodsxtrina» São de particular importância os derivados ami.no--ciclodsxtrina que apresentam substituições para um ou para ambos os hidrogénios do amino» derivados diamino-ciclodextrina» derivados ciclodextrina contenda éster ou amida» e derivados cielodsx-trina nos quais existe pelo menos uma porção associável que se associa com pelo menos uma porção associável de um agente Νί
Ν' - farmaciutico, pesticidas, herbicidas ou agrícola, Modelos de realização relacionados fornecem processos para a preparação de derivados tís ciclodextrina contendo éster ou amida, derivadas esses que sao úteis na formação de complexos de inclusão ou como intermediários sintáticos, é também fornecido um processo para a solubiiizaçlo de de produtos farmacfuticos com tais ciclodextri-nas modificadas.
Outros modelos de realização fornecem duas ou mais ciclcíde>?trinas covalentemente ligadas umas às outras através tís pelo menos um grupo de ligação, e complexos de inclusão compreendendo as cielodsxtrinas ligadas, bem como processos para a preparação das cielodsxtrinas ligadas.
Num outro modelo de realização, forma-se um derivado de ciclodsxtrina por ligação covalente de uma ciclodextrina substituída ou insubstiiuida a um agente farmacêutico, pesticida, herbicida ou agrícola, de modo que a ligação covalente* quando quebrada, produz o agente numa forma activa» Em outros modelos de realização, o agente é cova1entemente ligado de uma maneira semelhante a cielodsxtrinas ligadas e polimáricas» Outros modelos de realização fornecem processos para a obtenção de tais derivados. Outro modelo tís realização fornece um processo para a libertação de um droga num animal hospedeiro»
Outros modelos de realização fornecem composições compreendendo pelo menos dois complexos de inclusão diferentes, pelo menos dois derivados de ciclodextrina diferentes, ou pelo menos um complexo de inclusão e pelo menos um derivado de ciclo-dextrina, seleccionados a partir dos complexos de inclusão e derivados previaments descritos. Num modelo de realização preferido, a combinação de derivados de ciclodextrina s complexos de
inclusão ê seleccionsda de modo a sfsctuar uma libertação melhorada da um agente farmacêutico»
Outros modelos do realização fornecem composições farmacêuticas que compreendem os derivados de ciclotísKtrina e complexos de inclusão deste invento em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis» São também fornecidos métodos para o tratamento de um hopedeiro animal, incluindo um ser humano, que compreendem a administração de da quantidades sficazss das compCísicSes farmacfuticas deste invento*
Outros modelos de realização fornecem ainda processos para "talhar" derivados de ciclodextrina a fim de formar fistemas de libertação de drogas.
Modelos de realização deste invento também fornecem composições cromatográficas, e um processo para a separação dos enantiómeros de uma mistura racémica.
De acordo com o exposto, é um oojscto deste invento fornecer complexos de inclusSo que tfm propriedades adequadas de solubilidade e estabilidade, particularmente quando são incluídos agentes farinscê'u t ic os.
Constitui outro oojscto deste invento o facto ds fornecer derivados de ciclodextrina que podem ser usados para formar complexos de inclusSo com produtos farmacêuticos ou com outros agentes.
Constitui outro ohjecto deste invento o factode fornecer derivados de eiclodextrina que compreendem agentes farmacêuticos,; pesticidas, herbicidas, agrícolas, cosméticos ou de cuidado pessoal, cova1en temen te ligados a uma ciclodextrina
substituída ou insubstituida5 du a ciclodsxtrinas ligadas 5 eín que a ligação covalente, quando quebrada, produzirá o agente na forma activa=
Outro objscto deste invento è fornecer derivados c1clodextrinas ligadas que compreendem duas ou mais ciclodentrinas ligadas entre si, e completos cie inclusão que compreendem cidodeK trinas ligadas com produtos farmaciuticos ou outras agentes úteis.
Outros objectos slo o fornecer intermediários de síntese e os processos para a obtenção de derivados da ciclodex-trina e complexos de inclusão deste invento.
Outros objectos sã'o o fornecer composições farmacêuticas qu.e compreendem os derivados de ciclodextrina e os complexos de inclusão, e os métodos para o tratamento de animais utilizando tais composições.
Outros objectos são o fornecer um processo para a separação de uma mistura racémica, e as composições crornatográfi-cas úteis para as várias separações»
Objectos s vantagens adicionais do invento serão estabelecidos em parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvios a partir da descrição, ou podem ser aprendidos pala prática do invento» Os objectos s as vantagens deste invento poderão sor realizados a obtidos por maio da composições de matéria e processos particularments salientados nas reivindicações apensas.
BREVE DESCRIÇSO DOS DESENHOS A Figura 1 ilustra as posiçSss relativas dos hirfroxxlos primários e secundários da molécula de ciclodextrina? A Figura 2 ilustra o sistema de numeração e a estrutura da B“CÍclodextrinas
As Figuras 3A e B ilustram as aroino-cic1odextrinas de acordo com este inventos
As Figuras 4A e B ilustram as amino-ciclodsxtrinas substituídas de acordo com este inventos A Figura 5 ilustra um sal complexo de inclusão de acordo com este inventop A Figura 6 ilustra uma ciclodsxtrina modificada que contem um ramo pendente ligado à ciclodextrina por uma ligação éster s A Figura / ilustra ciclodsxtrinas ligadas?
As Figuras 8A a D ilustram ciclodextrinas ligadas por diamina3 dxafiiida, diéster e diéter?
As Figuras 9A a B ilustram derivados de ciclodextrina tendo um agente ligado covalentemente de acordo com o invento?
As Figuras 10A e B ilustram pré-drogas de acordo com este invento compresndndo Ibuprofeno ligado a uma ciclodextrina através de um éster ou araidap KSCBESt^
Uns
Pi Figura 11 ilustra uma pré-droga na qual o resíduo de agente farmacêutico está ligado a uma ciclodextrina através de um ramo pendente;; A Figura Í2A e B ilustram os tipos comuns os completos dã inciusSo qut podem ocorrer de acordo com este inventoρ e A Figura 13 ilustra uma composição cromatogrâfica de acordo com este invento»
DESCRIÇÃO DOS MODEtDB DE REALIZACSO PREFERIDOS I» DEFIMlcaES
Slo fornecidas as seguintes definições para alguns termos básicos usados em toda esta Memória Descritiva»
Cic Iode?; trina ·-- refere—se a c?-s B- ou Γ-cic lodextrinas 5 que slo aquelas que estio geralmente disponíveis» Será» contudo» apreciado qus outras ciclodextrinas sejam descobertas ou se tornem disponíveis em quantidades comerciais suficientes* podendo tais ciclodsMtrinas ser também abrangidas por este invento»
Derivado de CiclodeMtrina ~ refere-se a um composto contendo ciclodextrina no qual um ou mais hidroxiios ou hidrogénios de hidroKila em C2* 03 ou 06 estio substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos., i=e = í5ciclodextrinas ligadas55» 0 termo derivado de ciclodextrina abrange também "ciclodextrinas ligadas55 onde duas ou mais ciclodextrinas estio ligadas entre si« s compostos onde um agente útil tal coma um produto farmacêutico está covalsntemente ligado a uma ciclodsxtrina* de tal modo que
a ligação ccívalenis3 quando quehrada5 produzirá o agente na forma âctiva» Este termo inclui também qualquer sal ou hidrato que pode ser fornsado a partir do derivado de ciclodextrina »
CicIodsKrinas Modifiçadas - refere-se a uma espécie as derivados de ciclodextrina que contem um ou mais hidroxilos ou hidrogénios de hidroxilo substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos» 0 termo ciclodextrina modificada não pretenderá incluir incluir compostos onde duas ou mais eiclodextrinas estão ligadas entre si, ou compostos onde um agente útil tal como um produto farmafuiica está covaIsntemente ligado a uma ciclodextrina» Este termo inclui também qualquer sal ou hidrato que pode ser formada a partir da ciclodex trina siodificada»
CiclodsKtrinas ligadas - refere-se a duas ou mais ciclodsxtririas ligadas enter si por um ou mais grupos tíe ligaçio em ponte» Estes grupos tíe ligação em ponte podem ligar uma posição C25 C3 ou Cò de uma ciclodextrina a qualquer uma das posições C2=: C3 ou C6 da outra ciclodextrina» Este termo inclui também qualquer sal ou hidrato que possa ser formado a partir das ciclodextrinas ligadas»
Pré—oroga - refers-ss a um derivado de ciclodextrina no qual um agente farmcfutico está covalentessente ligado a uma ciclodextrina substituída ou insubstituida ou a duas ou mais ciclodextrinas ligadas de tal modo que a ligação covalsnts» quando qcabrada? produz o agente na forma aetiva» Q produto formado por esta reacção compreende o resíduo do produto farmacêutico ligado a uma ciclodextrina» ou a uma ciclodextrina substituída num ramo pendente» através de um grupo tíe ligação que é formado pela reacção de um grupo funcional do agente farmacêutico com um grupo funcional na ciclodextrina ou num seu ramo pendente» Deste modo» o resíduo de um agente farmacêutica pads
ser covaIsntemente ligado á ciclodextrina através de um grupo ds ligação que está a substituir um hidroxilo ou hidrogénio ds hidroxilo em C2, C3 ou Cà5 ou pode ser covaIsntemente ligado através ds um ramo pendente que está a substituir a posição 02, C3 ou Có. Este termo inclui também qualquer sal ou hidrato que possa ser formado a partir da pró-tíroga»
Complexo de Inclusão-Associação ds Ciclodextrina refere-se a um complexo de inclusão no qual existem um ou mais grupos ou porções associáveis de um grupo localizado num substitui n te, que slo substituintes numa posição C2, C3 ou C6 ds uma ciclo-dextrina, grupos ou porções esses que formam uma associação com um ou mais grupos ou porções associáveis ds um átomo ou molécula hóspede» As porções associáveis podem incluir grupos ou porções carregados ou polares, ou grupos ou porções capazes de formarem ligações ds hidrogénio. Este termo inclui também qualquer sal ou hidrato que possa ser formado a partir do complexo de inc: l aslo-assoe iaçlo=
Sal de Inclusão de Ciclodextrina - refere—se a um complexo de inclusão-associação no qual o grupo ou porção asso-ciável do suhstituinte ciclodextrina transporta ua csrga positiva ou negatina nítida, o que provoca a sua associação com um grupo ou porção tís carqa opostade um átomo ou molécula hóspede. Este termo inclui também qualquer outro sal ou hidrato que possa ser formado a partir do sal de inclusão de ciclodextrina.
Agente farmacêutico - refsr-se a compostos ou seus sais ou hidratos que têm uma utilização farmaceutícamente reconhecida. Será apreciado que este termo não tenha a intenção de cobrir compostos que tenham algum tipo de actividade bio-relacionada, mas que não são reconhecidos como agentes farmacêuticos pela comunidade médica ou pelas agências reguladors de drogas. Por 21
exemplo, um corante não é considerado como sendo um agente farmacêutico, mesmo que possa possuir algumtipo de acividads bio--rsI acionada, Do mesmo modo, o termo “agente farmacêutico” não inclui reagentes não reagidos, outros produtos, ou solventes (incluindo água) que estão presentes numa mistura reaeeionai quando ss sintetizam os derivados de ciclodextrina ou que estão presentes quando se formam os complexos de inclusão»
Agente Pesticida, Herbicida, Agricola, Cosmético ou de Cuidado ressoai --· rsfsrs-ss a compostos ou ssus sais ou hidratos que i@m uma utilização geralmente reconhecida em tais campos„ Para a finei idade deste invento, um corante não é considerado como tal agente» Do mesmo modo, estes termos não incluem reagentes não reagidos, outros produtos, ou solventes (incluindo água) que estão presentes numa mistura reaeeionai quando se sintetizam os derivados de ciclodextrina ou que estão presentes quando se formam os complexos de inclusão»
Usii Agente útil - refere-se a agentes pesticidas, herbicidas, agrícolas, cosméticos ou de cuidado pessoal ou ssus sais ou hidratos como anteriormente definido»
Solubilidade - refere-ss a soluçSes em água ou noutros meios á base de água»
II» 05 DERIVADOS DE CICLODEITRINh E C0HPLEK0S DE INCLUSÃO
Por agora será evidente que este invento compreende modelos de realização diferentes dos derivados de ciclodextrina e complexos de inclusão» Na discussão que se segue, são apresentados os modelos de realização estruturalmente mais simples em vez do se discutirem os derivados tís ciclodsxtrina e complexos de inclusão astuturalmente mais complexos, Uma discussão ma is detalhada dos processos para a preparação dos derivados de ciclodextrina., incluindo complexos., e intermediários deste invento é fornecida na Secção IV e nos Exemplos que se seguem à Secção IV, A = Amino—ciclodextrirtas 0 primeiro modelo de realização deste invento diz respeito a um complexo de inclusão que compreende um agente farmac@uticos pesticida., herbicida., agricola ? cosmético ou de cuidado pessoal incluído numa ciclodextrina tendo uma ou mais substituições3 em que pelo menos um hidroxilo em 02s 03 ou 06 está substituído com -NH^. Ilustrações de amino-cic1odextrinas a- primárias e secundárias mono-substituídas são fornecidas nas Figuras 3A a B,
Surpreendentemente„ foi descoberto que tais amino-ci-cIode;;trinas solubi 1 idade inesperada quando comparadas com a correspondente ciclodextrina insubstituída. Por exemplo., enquanto a solubilidade da β-ciclodextrina insubstituída é apenas de cerca & μ de 1 =;85g/i00ml 5 a solubilidade da è''“amino-ê*‘-desoMi-jl-ciclodex” trina é de cerca de 4?8g/100ml9 e o sal hidrocloreto tem uma solubilidade maior do que cerca 20g/100ml, A preparação de outros sais tais como haleto, carboxilato9 carbonato9 bicarbonato9 sulfato e bissulfato, etc, estarão bem dentro da especial idade desta técnica. Uma regra geral para a determinação da solubilidade de um complexo de inclusão de ciclodextrina é de que o comple..... xo terá uma solubilidade a cerca de meia distância entre as solubilidades da ciclodextrina e do agente que está incluído. Dai resulta que os complexos de inclusão formados pelas amino-ciclo-dextrinas s seus sais e hidratos poderão também exibir inesperada solubilidade.
As amino-ciclodextrinas cusiprem trss funçSes nssts invento» Em primeiro lugar» elas são intermediários úteis na síntese de cutros derivados de ciclodextrina» Em segundo lugar» elas são úteis na formação de completos de inclusão que poderão deste modo exibir maiores solubilidades» Isto é particularmente proveitoso nos casos em que a cavidade da B-ciclodextrina fornece o melhor ajustamento molecular para a molécula hóspede» mas em que £3 complexo de inclusão com a B-ciclodextrina não possui as desejadas propriedades de solubilidade» Em terceiro lugar,, como discutido de maneira mais completa a sequir» elas podem formar sais de inclusão com hóspedes que eontfai um grupo ou porção carregado negativamente» Nos casos onde é desejada uma maior solubilidade3 pode ser preferido preparar as formas salinas das amina-ciclodsKtrinas e dos complexos de inclusão resultantes» B« Outras Ciclodextrinas Modificadas
Num outro modelo de realização» são fornecidos complexos ds inclusão es que pelo menos um agente farmactutico„ pesticida» herbicida» agrícola» cosmético ou de cuidado pessoal» é incluído numa ciclodextrina modificada» Estas ciclodextrinas modificadas compreendem uma ciclodextrina tendo pelo menos uma substituição» em que um hidroxilo em 02» 03 ou Cé está substitui™ 1 _2 ";· 4 5 a do com um qrupo ssleccionada a partir de -XR" , -YK R~ =, ™SiR'R R ,, ,..7 e -K sfíí que X pode representar
Y pode representar
II 9 I »C < -p em que R‘ a R*” podem representar cada um o mesmo ou diferentes grupos selsccionados a partir de hidrogénio, alquila., alquenilo, alquinilo, cicloalquilo» cicloalquenilo? cicloalquinilo, arilo5 hsteroarilQ? hsterociclilo, e sm que quaisquer dois ou tr@s grupos ligados ao mesmo substituinte podem ser tomados conjuntamente para representarem um único grupa ligado muitiplamsnts ao 1 1 1 referido mesmo substituinte^ e em que R" a H~~ podem ainda ser i _a. '7 substituídos por pela isnos um grupo -KR”, -SiH 'R H'“ 5 -•-R' «
__12 _12 _1 _H
íialogenio e UK” \ era que H ê como detxnxda para H a K
Das complexos de incluslo atrás referidos* slo preferidos vários grupos. Um de tais grupos é o das cic iodsxtrinas substituídas* 1,= 0=:5 ciclotíextrinas sm que pelo menos uma substituição de cada hidroxilo C2* 03 ou 06 referido* è da fórmula v "t 7 “ VR™R — 5 em que Y é Ns e e slo como sntsríormsnte definidos5 mas não slo ambos hidrogénio, Slo também de especial interesse os _2 Λ complexos de inclusão em que H è hidrogênxo e H“ representa alquilo* cicloalquilo* ou arilos substituídos com amino* hidrxilo 2 “ ou carboxilog ou em que R e R~ são tomados conjuntamente para rspresentarem um um grupo alquila, hstera-substituído» múltipla-mente ligado. Como com as asnino-ciclodextrinas prsviamente descritas* as amino-ciclodextrinas substituídas, seus sais s hidratos* s complexos de incluslo obtidos a partir delas* possuirão do mesmo modo solubilidade inesperada. Exemplos de amino-ei-clodextrinas substituídas slo fornecidos nas Figuras 4A e B«
Cada uma das ciclodextrinas modificadas atrás mencionadas formarão complexos de incluslo inesperadamente solúveis, s ao mesmo tempo podem fornecer constantes de estabilidade aumentada em virtude dos substituinies assino* hitíroxilo ou carboxilo* que podem associar-ss com porções de uma molécula hóspede. Em solução aquosa neutra* os substituintes amino protonam-se de modo a tornarem—se mum grupo carregado positivamente —MH., * s o carboxi-lo produz um protão de modo a tornar—se num grupo negativamente carregado -COO = Ambos estes grupos slo por conseguinte capazes de se associar com quaisquer grupos ou porçSss de carga oposta de uma molécula hóspede* desde que as porçoes associáveis do hóspede da ciclodextrina substituída estejam numa proximidade suficiente* uma vez que a porção apoiar ou hidrofóbica do hóspede se inclua dentro da cavidade da ciclodextrina. De modo semelhante* um grupa hidroxilo é capaz de se associar através de uma ligação de hidrogénio com grupos associáveis do hóspede. Um exemplo de um
sal ds inclusão relativaments a um hóspede carsgado negativamente está ilustrado na Figura 5.
Numa outra espécie preferida dos complexos do inclusão anteriorments descritos,, a referida ciclodextrina está substituída com --KR'15 sm que -XR" representa - 0 a1 ou
N
1 1 9 em que R~ e K' são como anterxormente definido» As substituições éster a amida são ds perticular interesse porque elas representam outros grupos de ligação úteis para lioar ramos pendentes numa ciclodentrina» Além disso, estas 1igações podem ser usadas para criar ramos pendentes que podem 'conter porções associáveis capazes tís formar complexos de inclusão-associação» Uma ciclodex-trina modificada está ilustrada na Figura 6» C» CioIndextrinas Ligadas
Num outro modelo de realização preferido deste invento,, é fornecido um derivado ds ciclodsxirina qus compreende pelo menos duas ciclodeKtrinas de outro modo substitúidas ou insubsti-tuidas covalsntemente ligadas entre si por pelo menos um grupo de ligação» 0 pelo menos um grupo de ligação liga uma primeira ciclodsKtrina numa posição C2S 03 ou 06 a uma segunda ciclodex-trina numa posição C2,, C3 ou 06» Quando existem apenas duas eiclodsxtrinas que não são de outro modo substituídas e estão ligadas por um único grupo de ligação5 esse grupo de ligação é diferente ds um dissulfureto que liga as duas cic 1 οεΐεκtrinas nas
posições Cê de cada ciclodextrina. As ilustrações de tais ciclo-dextrinas ligadas são fornecidas nas Figuras 7A e B.
Estas ciclodextrinas ligadas podem ser utilizadas para preparar complexos de inclusão tendo alta estabilidade. Devido ao facto da os complexos de inclusão compreendendo as ciclodextrinas ligadas possuírem maiores constantes de estabilidade., a concentração livre da moléculas de droga no estômago será muito menor e, por consequfncifi,, haverá menos interseção da droga com o revestimento do estômago, e menos interseção do ácido do estômago com a droga. Embora as ciclodextrinas possam ser ligadas por qualquer ligação covaIsnts5 elas são de prsfsrfncxsa ligadas por paio menos um grupo de ligação da fórmulas - X - E1 - Y ou ~ - em que X s Y podem ser iguais ou diferentes, a representarns
s*n que R" a Rw pode®, cada um, representar grupos iguais ou diferentes, seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, alqui- nilcs, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, também modelo _s heteroarxlo e hetroexei i.los e em que H” a rC podem ser hidrogénio. As ciclodextrinas ligadas de acordo com este de realização são ilustradas nas Figuras 8A e B« 1 Mum outro modelo ds realização preferido,.
X
R Y - á ssleccionado a partir rfas
A o só que Z ê - S - 0 -» cu - WH -5 e R’“' a R' representais alquilo 5 alqusnilo ou arilo»
As cislodextrinas ligadas são úteis para a preparação de compleKOS tís inclusão de estabilidade particularmente alta., especialmente quando uma molécula os hóspede possui duas ou mais regiões apoiares ou hidrofiiicas. Deste modo,, cada ciclodeKtrina das ciclorisKtrinas ligadas seria capas ds incluir um dos reagentes apoiares ou hidrofébicos, originando deste modo o complexa m&is solúvel sais estável» As ciclodexirinas são de preferencia ligadas por diaminas, diamidass dissieres» ou diétsres os quais são ligados às cic Iodes trinas nas posições 02;= C3 ou Cè = Contudo» os grupos ds ligação podem ser “mistos”» Por SKempla,, o grupo de ligaçã pode compreender uma função sisins numa Bx tressidade ligada na posição à5 e combinações da grupos funcionais semelhantes incluem» mas não estão limitados a5 os antsriormente mostrados» 0 comprimento do grupo de ligação pode ser variado por aumento do número de unidades na cadeia para acomodar moléculas ds droga ds diferentes dimensões» De preferencia» a ligação é estável sob condições acídicas» A estabilidade aos ácidos ê determinada (usando métodos sspectrocápicos e cromatográficos) por .medida da velocidade & qual as ligações se quebram em ácido
clorídrico 0,1M. Cada ligaçao será caracterizada pela sua semi--vida única (o tempo gasto para que metade das ligaçSss se quebrem numa amostra da ciclodsKtrina dada)= A semi-vida das ligações diamina e diamida é significativamente maior do que a das ligações diéster» As ciclode^trinas ligadas estáveis aos ácidos podem passar através do estômago intactas* mas no intestino delgado sSo rápidamente quebradas em glicose e componentes de ligação* libertando deste modo a droga incluída» Obviemente* a glicose não é prejudicial* s os componentes de ligaçao podem ser tfesigados como nSo sendo prejudiciais»
Outro modelo de realização proporciona derivados de ciclodsKtrina nos quais duas ou mais c1cIodsktrinas estão ligadas para formar um derivado tís ciclode>ítrina da fórmulas
em que CD representa uma ciclodentrina substituída em pelo menos uma das posições 02* 03 ou Có, e em que n é pelo menos dois* e R* f"; a R“ podem* cada um* representar grupos iguais ou diferentes* ssleccionados a partir de hidrogénio e alquilo* alquenilo, alqui-nilo* ciclcsaiquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo* heteroarilo e hefcrociclilo, substituídos ou insubstituídosp e em i si que R~ a R“ podem ser adicionalmente substituídos por peio menos
1 S um grupo como definido para R" a R" ou outros grupos funcionais» De preferência, o derivado de ciclodeKtrina compreende de 3 a 5 ciclQdeKtrinas ligadas* e é substancialmente linear*
D. Derivados de Cielodextrina lendo Um Agente Covalente-íiisnts Ligado Ce = g=s Pró—drogas)
Num outro modelo de realização preferido foi fornecido um derivado de de ciolodeKtrina formado por ligação covalente de un=a cic lodeK trina substituída ou insubsti tuida s ou duas ou ma is cicIotíSKtrinas ligadas de outro modo substituídas ou insubstituí-das5 a um agente farmacêutico, pesticida, herbicida., agrícola, cosmético ou de cuidado pessoal, em que a ligação covalents,. quando quebrada, produzirá o agente numa forma activa. Exemplos de tal derivado de ciclodeKtrina são mostrados nas Figuras 9A e B.
Num modelo de realização preferido, o agente é feito reagir com uma ciclodextrina modificada ou com eiclodextrinas ligadas5 que são substituídas numa posição C2„ C3 ou Cé com um grupo seleccionado a. partir de -KR" ,' -YR~R'"% -SiR^R^R^, e -Rf em que K representa
Y representa
K · - p - 1 em que a R"* podem representar cada um o mesmo ou diferentes grupos seleccionados a partir tíe hidrogénio,, alquilo,, alquenilo,, alquinilo,, cic:Ioalquilo5 cicloslqusnilo5 cicloalquinilo, arilo,, heteroarilcj heterocic1i1o? substituídos ou insubstituídos s sm que quaisquer dois ou tr's's. grupos ligados ao mesmo substituinte pode*» ser tomados conjuntaroente para representarem um único grupo 1 ligado muitxplamente ao retendo mesmo substitumts= s em que H 11 -i a H..... podem ainda ser substituídos por pelo menos um grupo ~XK",, YR^FTY --SiR^RDR& j —R7 = ou halogénio. /
Num modelo de realização particu 1 armente preferido., o agente que está covalentemente ligado à ciclodeKtrina substituída ou insubstituída é um agente f armactutico,, Naste caso,, o derivado de ciclode«trina é referido co§no uma sspró-~droga“ „ Num outro modelo ds realização preferido a ligação covalente é tal que é quebrada pela actividade interna que ocorre normalmente num animal hospedeiro tal como um ser humano« Por exemplo* uma ligação que seja susceptível á hidrólise ácida tal como a ds um éster ou ds uma asnida, poderia deste modo ser susceptível a ser quebrada no meio ambiente scíaico do estômago* A1ternativaroente5 a ligação podaria ser susceptível de ser quebrada por outras condições internas que ocorrem normalments no estômago ou no intestino ds ufís hospedeiro* Ilustrações de pró-tirogas formadas por ligação covalente de íbuprofeno a uma ciclodeKtrina através da criação de grupos amida ou éster de ligação são mostradas nas Figuras ÍOA e Bs resqectivamsnte»
Em virtude da um éster ser normalmente o produto de uma reacçlo entre um ácido carfaoMílico e um álcool, & uma amida ser normalmente produzida por reacçSo de um ácido carbo^ílico e uma aminas a preparação de pró-drogas pode apresentar um sistema de libertação vantajoso quando o agente farmacêutico contem um grupo funcional que é um carborílo, um ainino, ou um hidroKiloo Contudo, as pró-drogas podem também ser formadas quando o agente farmacêutica cantem um grupo ti-ilo ou carbonilo íe.g» „ tiois, aldeídos e cstonas)=
Agentes farmacêuticos que são ácidos carhoKílicos ou que contêm um grupo carbonilo incluem melfalano, clorambucil, furosemida, ácido piromídico, ácido bifenilacético, indometacina, captopr.il, anfotericina B, antibióticos jl-lactSmicos, prostaglan-dinas5 e drogas não esteroidais nlo inflamatórias tais como to1matina, nsproxsno, indomatacina, fenoprofeno, diclofenac, piroxicamon pxrprofeno, ibuprofeno, fiurbiprofeno, ácido merenS-®:Lco5 sulindac s diflunisal*
Agentes farmacêuticos que sSo aminas ou contêm um grupo amino incluem bendrofluazida, melfalano, furosemida, diclofenac, cardizem, tamoKifeno, amoKicilina, sulfametOKazole, cinarizina, vinpocetina, anfotericina 8, pxrprofeno, benciclano, tiamulina, c&rboplatina.
Agentes farmacêuticos que são álcoois ou fenois, ou que contêm um grupo hidroailo incluem propanaloi, clorobutanol anfotericina B, hidrocortisona, dicumarol, tiamulina, beclometa·-sona, pradnisolona, tsstasterona, piraxicama, diflunisal, ou uma pros tag1and i na»
As estruturas para estes e outros compostos slo fornecidas nos Pedidos de Patente Provisórios Australianos Nos, PJ
' >*: ν PJ 1417 5 PJ 4909, FJ dercobsrtas são aqui 01.65= PJ 0189, PJ 0618= PJ Í053, Pd 1198, 4894= PJ 5034, PJ 5278 E PJ 5354, cujas expressamoste incorporadas como referência
Os grupos de ligação éster e amida são preferidos por causa ds sofrereis hidrólise, De modo conveniente, quando todos as fsetores são na generalidade iguais, o éster sofrerá hidrólise mais rapidamente do que uma amida , Como discutido de modo mais completo a seguir, estas propriedades facilitam o planeamento de pró-drogas que sofrerão a hidrólise a uma velocidade controlada:: Deste modo, uma pró-droga pode tomar a forma ris um derivado ds cicIndextrina que tem pelo menos um hidroxilo em 02, 03 ou 06 substituido COm Uns grupo da fóriliulait - 0
1 ·? 13
Sii! que κ..... e H~ são sudstxtuintss que poderão fornecer um agente farmaceuticamente activo após hidrólise do derivado de ciclodex-
trina, s em que R 14 yy são como anteriormente definidos para
Ra a RXi AIfernativamente, pode-se planear uma pró-droga na qual o resíduo de um agente farmacêutico está cc^valentemente ligado a uma ciclodextrina de outro modo substituída ou insubstituida através de um ramo pendente, Deste modo, se um produto . farmacêutico cantem um grupo carboKilo, oa pró-droga pode tomar a forma ds um derivado de ciclodextrina que tem pelo manos um hidroxilo em 02, 03 ou 06 substituído com um grupo da fórmulas Ο - ρ21 - ο C II ο
C - R1* II Ο - Ν - R2* “ Ο - 14a
- Ο - R*5 - Ν - C - R17 or 11 R40 Ο 1 1 Ο em que R~“ a R-“ são sabstituintes que poderão fornecer um agente farmacsuticaments activo após hidrólise da derivado de ciclodex·-- 1 Q Ί ! 4 trina* R" r a são como antsriormsnts definidos para R~ a R"",, e R^’’ a R““ sao como anteriormsnte definidos para R“ a R~% com a sxcepçSo de que que a R"~~ nao podem ser hidrogénio,,
Como discutido de modo mais completo na óecçao iv5 as pró-drogas que compreendem um residuo ligada a uma ciclodextrina através de um ramo pendente podem ser formadas por dois métodos* Ma primeiro método5 um agente farmacêutico é eovalentsmente ligado a um ramo pendente jà existente que está substituído numa c ic lodsx trina .·, Mo segundo método,, o ramo pendente é sír primeiro lugar ligado à droga por reacção de um primeiro grupo funcional no ramo pendente com um grupo funcional na droga,, Um segundo grupo funcional no ramo pendente é então feito reagir com um grupo funcional na ciclodextrina para ss ligar covalentemente aa ramo pendente na ciclodeKtrina., Embora ambas as sínteses resultem eficacmente na ligação covalente de um agente farmacêutico a uma ciclodeKtrina através de um ramo pendente* a última síntese pode ser preferida em certas circunstâncias*
Se o agente farmacêutico contem um grupo amino ou hidra>d.lOp a pró-droga pode tomar a forma de um derivado de ciclodeKtrina que tem pelo menos um hidroxilo em C2? 03 ou substituído com um grupo da fórmulas 06
_ ‘7-7 λ 7 em que K a H sao substituxntes que poderão fornecer um agente farmsceuticamsnte activo após hidrólise do derivado de ciclodsx- _ —— ^4 j _ii trina? H-"- e R’“'' sSo como anteriorments definidos para R a K' s a R’“‘w sao como antsriormente definidos para Rl a R"1. com a SíícepgSo de que que R'”'w a R'"w nSo podem ser hidrogénio, Pré-drogas nas quais o resíduo de um agente farmacêutico está ligado a uma eiclodsKtrina através de um ramo pendente como antsriormente definido estio ilustradas na Figura i I „ /
Os que forem especial istas normais nesta técnica,,, rapidamente compreenderão que existem muitas variações tío modelo ds rsalicação no qual o resíduo de um agente farmacêutica é ligado a uma ciclodextrina através de um’ramo pendente. Para além disso5 por experimentação de rotina, pode-se variar o comprimento do ramo pendente e os substituintes respectivos para efectusr também uma velocidade controlada de hidrólise.
Por exemplo* um grupo amino incorporado num ramo pendente facilitará a libertação da um agente farmacêutico a partir tís uma pró—droqa por actuar como uma base na hidrólise concertada por bases tís uma ligaçSa amids ou éster que liga a ciclodextrina a um resíduo de agente farmacêutico, fi distância entre o grupo amino e a ligação éster ou amida afsctarâ a velocidade da hidrólise. ' " c t - \,c" • - ·-*’'
Coma ilustrado antsriormente nas Figuras 9Ae 8» o resíduo do agente farmacáuticopode ser ou incluído (ou pare is 1--msnts .incluído) no anel de ciclodextrina5 ou pode ficar do lado ds for ada anel» Uma condição de equilíbrio entre estes dois estados á também possível* Nos casos onde o resíduo é incluído no snel5 a pró-tíroga pode fornecer um sistema ds libertação de droga de estabilidade particular-mente aumentada em virtude das ligações CDVãlsntsss quando quebradas* poderem produzir um complexo de inclusão no qual o agente farmacêutico está incluido no anel tís cielodextrina» Certasnent® que o mesmo resultado pode ocorrer se o resíduo ds droga não for incluído porque» uma vez quebrada a ligação covalente* o agente farmacêutico ficará livre para formar um complexo de inclusão em solução» Além disso? nos casos em que o grupo de ligação é* por exemplo» uma amida* quando quebrado ele poderá produzir um grupo amino carregado positivamente e um grupo csrboxilo carregado nsqativaments,, que ficam então livres para se associarem da modo a resultar num complexo de inclusão-associação» Este complexo de inclusão-associação* no qual a associação é entre grupos ou porções de cargas opostas á designado por !isai ds inclusão” e pode fornecer um complexo de inclusão com estabilidade melhorada» E* Formação ds Complexos tíe Inclusão
Se uma solução de uma cíclodextrina em áqua? DHF ou alguns outras solventes adequados á adicionada a uma solução ds uma droga apropriada dissolvida no mesmo solvente,, pode-se formar um complexo de inclusão» A remoção do solvente por evaporação sob pressão reduzida permite a recuperação do composto de inclusão numa forma pura» Vários tipos diferentes de cooíplexos ds inclusão podem ser formados ds acordo com esta invento5 sendo o o complexo
formado dependente do derivado ciclodextrina e hóspede particulares utilizados. As Figuras 1ΞΑ a B ilustram os tipos comuns do que podem ocorrerg i.e» s CA) um hospedeiro - um hóspede? (B) e <E) dois hospedeiros - um hóspede? ÍC) um hospedeiro - dois hóspedes? CD) 5 CG) e CF) dais hospedeiros - dois hóspedes. 0 facto da espécie incluída ser mostrada como um rectSngulo não implica que a espécie incluída tenha qualquer geometria particular . Tampouco existe qualquer implicação no facto da espécie incluída entrar de uma extremidade particular do anel» 0 "X" ligado á ciclodextrina pode representar qualquer modificação de acordo com este invento h Figura 12A ilustra um típico complexo de inclusão de um hospedeiro - um hóspede no qual uma ciclodextrina modifiçada inclui uma porção apoiar ou hidrofóbica de um hóspede» Na Figura 12B está ilustrado um complexo de dois hospedeiros - um hóspede no qual o hóspede tem duas regiões apoiares ou hidrofóbicas* cada uma das quais está incluída por uma ciclodextrina modificada* Esta será uma ocorrência mais comum nas moléculas maiores que têm regiões polares ou hidrofóbicas múltiplas* A Figura Í2C ilustra um complexo de um hospedeiro dois hóspedes no qual uma ciclodextrina inclui duas moléculas de hóspede simultaneamente* Foi encontrado que as fi- e Γ-ciclotíex-trinas são capazes de incluir duas moléculas de hóspede devida às suas maiores dimensões de cavidade* A Figura 12A ilustra um complexa de dais hospedeiros ~ dois hóspedes no qual duas ciclo-dextrinas modificadas incluem dois hóspedes5 possuindo cada hóspede duas regiões apoiares ou hidrofóbicas»
As Figuras 12ES 12F e Í2B ilustram complexos de inclusão que podem ser formadcss utilizando as ciclodextrinas ligadas deste invento* Na Figura 12Ef as ciclodextrinas ligadas estão a
incluir duas porções hidrofóbicas da mesma molécula» Isto poderá ser muito comum relativamente a moléculas maiores que confim porções aromáticas múltiplas» έ de esperar que com uma ligação de comprimento apropriado, a constante de estabilidade do complexo de inclusSo ilustrado na Figura 1.2E deva ser maior do que a relativa ao complexo mostrado na Figura 12B=, De modo semelhante,, tíestíe que a 1 igaçáo seja de comprimento apropriado,, o complexo de inclusão ilustrado na Figura 12F, no qual ciclodentrinas ligadas incluem duas moléculas, é de esperar que seja mais estável do que o mostrado na Figura 12D onde as ciclodextrinas não estio ligadas. A Figura 128 ilustra um complexo ds inclusSo ds ciclodextri-nas 1igadas no qual dois hóspedes estão incluídos, um em cada ciclodextrina ligada»
Uma dicussSo completa dos vários complexos de inclusSo pode ser encontrada na publicação previamente mencionada por R= J» Clarke, J« H» Coates S» F» Lincoln, "Inclusion Complex of the Cyclomalto-Oligosaccharides CCyclodextrins)!i , Advances in Garbo-hvdrate Chemistry and Blochemlstry, Vol 46= pp 205 - 249 (1988) =
Em resumo, têm sido fornecidos vários derivados de ciclodsxtrina s complexos de inclusSo que sSo úteis para formar complexos com agentes farmacêuticos, pesticidas,, herbicidas» agrícolas, cosméticos e de cuidado pessoal» SSo ainda fornecidos derivados de ciclodextrina tais como pró—drogas que sSo também úteis para a libertação de produtos farmacêuticos s dos outros agentes mencionados relativamente á respectiva utilização pretendida»
ΙΪΪ- COMPOSIÇÕES Ε SiéTGDOS DE UTILIZAÇÃO
Este invento inclui muitos usos diferentes para os complexos de inclusão s derivados de ciclodaxtrina antsriormsnts referidas, Contudo, será rapidamente evidente que tais complexos ou derivados slo particularmente úteis para a libertação de drogas, Deste modo, outros modelos de realização deste invento são as composições farmacêuticas coraqrendsndo um das complexos de inclusão ou derivados de ciclodextrins atrás mencionados, em combinação com um agente fsrmaCêutico e um veiculo f armacsutica·--mente aceitável.
Para preparar as composições farmacêuticas do presente invento., os complexos de inclusão e derivados de ciciodexirins tíssts invento podem ser combinados, se desejado, com eKcipient.es s adjuvantes farmaceuticaroente aceitáveis. Os últimos podem tomar uma variedade de torsas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. As composições farmacêuticas do presente invento sao desejáveis em formas de dosagem unitárias adequadas para administração oral, rectal ou por injecção parentérica, sendo a via de administração oral a preferida.
Como exemplos de composições na forma de dosagem oral, podam ser mencionadas preparações orais liquidas tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções? ou pás, pilulss, cápsula b comprimidos! como exemplos de composições parentéricas podem ser mencionadas soluções injsctávsis s como exemplos de composições rectalmente aplicáveis, os supositórios. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa. No caso de composições na forma de dosagem oral, os adjuvantes atrás referidos podem tomar uma ampla variedade de formas. Para preparações orais liquidas eles compreendem, por exemplo, água, glicois.
óleos, álcoois, sic,, enquanto que para preparações sólidas são fflãiis con ven i en teroen te empregados amidos, açúcares, caulino, lubrificsntss, ligantss, sspsssantss, agentes de desintegração., etc» Para composições parentáricas os referidos adjuvantes compreendeis água estéril, solução salina, solução de glicose ou u.m mistura de solução salina e solução de glicose. Está bem dentro das técnicas usuais a projseção e a preparação das composições farmacfuticas deste invento para tal administração»
Como previamente discutido, os complexos ds inclusão, s mais ainda as pró-drogas, podem ser projsctados para efectuar velocidades diferentes a controladas de libertação ds droga» Par conseguinte , para efectuar uma libertação retardada de uma ou mais drogas, pode ser utilizada uma combinação de um ou mais complexos ds inclusão, uma ou mais pró-drogas9 ou suas combinações, Tais composições são outro modelo ds realização deste inventa» Par exemplo, as pró-drogas compreendendo um produto farmacêutico covalentemente ligado a uma ciclodextrina através ds u.m éster poderiam ser misturads cora pró-drogas que compreendem uma ligação amida. A ligação éster hidrolisar-ss-ia mais rapidamente para libertar a droga, enquanto que amida bidrolizar-ss-ia mais lentamsnte, efectuando deste modo uma libertação retardada, AItsrnativamente, as pró-drogas tendo diferentes ramos pendentes poderiam ser usadas para efectuar diferentas libertações. Do mesmo modo, podem ser usadas combinações de diferentes complexos de inclusão, tais como as que compreendem ciclodextrina» ligadas ou modificadas» Além disso, podem ser co-administratías duas drogas diferentes, usando tais composições. Métodos para o tratamento de um hospedeiro animal, incluindo seres humanos, compreenderão a administração de quantidades terapeuticamsnts eficazes das composições farmacêuticas deste invento, A utilização de complexos ds inclusão e de
derivados farmacãuticos de acordo com os ta invento pode* da modo importante* melhorar significativamente a eficácia da muitas drogas, e* por conseguinte* as dosagens podem ter ds ser diminuídas rslativamsnte âs quantidades usuais prescritas de modo a ter sis conta estas propriedades melhoradas. Por exemplo* a solubilidade melhorada ds uma droga pode conduzir a uma bio—disponibilidade melhorada* que resulta possivelmente na necessidade de doses mais baixas serem administradas ao paciente* reduzindo deste modo a toxicidade. De modo semelhante* a estabilidade melhorada poderá conduzir a bio-disponibilidade melhorada relativaments a drogas que sofrem hidróliseou destruição no estômago, Invarsanente, dosagens mais elevadas ds drogas que atacam d revestimento da mucosa do estômago e causam iritação gástrica* podem agora ser possíveis sem medo ds complicações graves.
Os complexos ds inclusão e pró-drogas deste invento podem também ser usados para libertar qualquer droga para a qual se deseja biodisponib.il idade melhorada ou consistente* por exemplo* drogas que podem ter r©seções inconsistentes em alguns pacientes. Além disso* os complexos de inclusão de ciclotíextrina podem também desenvolver* melhorar ou remover o sabor dos compostos* tornando-os deste modo mais aceitáveis para o consumidor. Isto pode ser especialmente útil no caso de compostos veterinários* onde um sabor desenvolvido pode facilitar* em larga medida* a administração aos animais,
Como previsssnts mencionado* constantes ds estabilidade - & —1 na ordem d® 10” a 10' H são geralmente exigidas para uma libertação aceitável de drogas para as quais a inclusão é necessária, Pensa-se que os complexos de inclusão e os derivados de ciclodextrina deste invento podem fornecer constantes de estabi- Λ —1 Fí -1 1 idade de desde cerca de IO'"' M * ate cerca de 10“ H “ ou mais* o que torna os complexos de inclusão resultantes adequados para
libertação da droga, Constantes preferidas são as que são as pelo 4 -1 menos cerca tíe KJ h "» lie modo semelhante* as pró-αrogas tendo semi-vidas longas em meios ambiente aoidieos podem também ser úteis para a libertação de agentes íarmacfuticos* embora as que semi-vidas mais curtas possam ser desejáveis em alguns casas.
Adicionalmente* os derivados de cielodeKtrina e comple— ;íos da inclusão deste invento podem também ser usados em composições cromatográficas, As ciclodextrinas sSo produtos naturais quinais s* de acordo com isso* existe uma forma enantiomérica* i,e = , apenas mostrada para as ciclodextrinas quando as suas caracteristicas quirais estão a ser discutidas* e consequentemente não foi previamente usada nesta Memória. Descritiva, Por conseguinte* a complsxaçSo dos ensnfciómsros <*> s (·--) de moléculas sintéticas no anel de ciclodextrina resulta em dois complexos que slo diasiersèmerosã {··!->— enantiémero = DC +) -cic lodex trina ρ e C -)-snan tiómero = D (-í-)-cic lod x tr ina ,=
Estas dois complexos dlastereoméricos diferirão na estabilidade numa extsnslo que é dependente da magnitude da interseção entre o enantiómero e a (?·)—cic Iode x trina „ Se a DC-H-cicIodextrlna está quimicamen ta ligada a um suporte só lides* produc-ss uma nova composição cromatográfica* a qual* devido ás diferentes estabilidades tíe complexaçáo com a DH-> — ciclodextrina ligada* separará os snantiómeros <-H e (·-)« Em conformidade* outro modelo tíe realicação deste invento compreende os derivados de ciclodextrina deste invento ligados a um suporte sólido. As composições cromatográficas resultantes são adequadas para a separação tíe enantiémeros quer numa escala analítica* quer è X' escala coíiísrcisL Constitui também um modelo tíe realizsçlo? um complexo deste invento^ quando ligado a um suports»
For sxemplOj os materiais cromatográficos deste invento podem sr usados para procir compostos tais como L-amino-ácidos ís = g= 5 glutamato monossódico) e ácido málico os quais slo corren--· temente produzidos numa escala a nível mundial de miihSes de toneladas por m'§s usando processos catalisados por enzimas= A separação usando cicladextririas pode ser vantajosa devido ao afeto de elas poderem ser mais fáceis de manusear numa escala industrial 5 e por causa dos custos rslativaments maiores da produção de enzimas*
Deste iTiodo? as composições cromatográfícas de acordo com este invento compreendem pelo menos um compleno tíe inclusão ou derivado de ciclodeMtrina deste invento ligado a um suporte sólido atavés de um grupo de ligação ou separador adequado* Por ezemplo» as |5- s Γ-ciclDdeKtrinas podem ser feitas reagir em um ou mais dos seus grupos hidroi 1 o primários ou secundários para formar amino-ciclodesitrinas* as quais podem ser usadas como fase estacionária^ como um componente da fase estacionária, ou como um componente adicionado a uma fase móvel na separação de snantiómeros em cromatografia quiral* As ciclodeztrinas ligadas deste invento podem ser ligadas a um suporte por um grupo de ligação ou separador? o qual liga directamente o suporte a uma posição C2? C3 ou Có de uma ciclodextrina ligada* ou por um grupo de ligação ou separador que liga covalentemente o suporte ao grupo ds ligação das ciclodentrinas ligadas»
Duma maneira semelhante à formação das pró~drogas? este invento fornece também um processo paraa separação de uma mistura racémica de enantióroeros. No processoa mistura racémica é feita reagir com uma quantidade de derivado tíe ciclodestrina para ligar cova leri temente os enantiómeros da mistura racémica ao dsrivadi da ciclocles-ítrina. para formar derivados diastereoméricos de ciclotief-trina-enanfciómero» Os diferentes derivados diastereoméricos de ciclodeatrina-enantiómero terão diferentes propriedades e podem assim ser separados por meios convencionais» A ligação covalsnts de cada derivado separado pode ser então quebrado de modo a produzir-se cada snsntiámero separada sm soikuçSa com s ciclodef-trina» Os enantiómeros podem ser isolados a partir da ciclodsK-trina usando técnicas de processamento padrão» Neste processo,, pode ser também vantajoso "proteger** em primeiro lugar os hidrófilos da ciclodextrina para tornar a ciclodeftrina polar e? oeste modo, mais facilmente separável» Se os hidrófilos estiverem protegidos» poderá ser mais desejável desprotsg§-~ios antes do passa de quebra da ligação covalente íe.g.5 hidrólise)» A formação de uma ligação éster ou amida pode ser desejável devido ao afeto de tais ligações poderem ser quebradas por simples hidrólise ácids3 produzindo deste modo o enantiómero separado em solução» Será de ter em conta que os enantiómeros da mistura racémica possam requerer alguma modificação inicial para permitir que eles formem liqaçoss éster ou amida» Contudo» dada a direcção desta descoberta s da técnica anterior;, esta modificação ficará dentro da especialidade usual dsta técnica» IV» PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS E IMTERMEDIartqs
Esta secção fornece procedimentos sintéticos para a preparação de vários derivados da ciclodsKtina s intermediários que podem ser usados de acordo com este invento»
X ft= Preparação os intermediários da CicIqOsktrina substituídos em 025 03 ou 06 com um Brupo Separável SSo fornecidas, a seguir., várias vias sintéticas possíveis para a preparação de intermediários ciclodeKtrina-grupo separável. Para fins de ilustração, a síntese setá discutida usando p-tolueno-sulfonato que é o grupo separável preferido Cvsr passo A do Esquema 1« a seguir apresentado)„ Contudo, os que forem especialistas nesta técnica terão em conta que outros grupos separáveis tais como mesilatos e outros sulfanatosj e iodetos podem ser ( s t§m sido) formados por procedimentos semelhantes., a do mesmo modo que estes podem ser utilizados com sdcssso como intermediários»
Tsi;l = cloreto de p-tolueno-sulfonilo py - piridina A - — i. As 6'ϋ—ρ— Iolueno—sulfonii— Ciclodextrinas
Estas ciclodsKtrínas têm a tolueno—sulfonato substitui"·· a
do no carbono Cò <i = s==, 6''-0-t.osil-cic Iode;·? trinas) » A a ή è°'-Ο-ρ-talusno-sulfonil-q-ciclodextrinas C6' -CDOTs, 2) podem ser preparadas pelo método de Melton et al. p Carbo-hydrats Research.. 18» C1971)5 29-37. Contudo, tem-se demonstrado que as quantidades rslativaments pequenas dos reagentes e a concentração da mistura reaccional pode ser alterada para se obter o rendimento máximo de a 8’-O-p-tolusno-suifonil-a-ciclodextrina para a pureza dos solventes e reagentes utilizados» Os valores preferidos são fornecidos nos Exemplos que se seguem»
Os procedimentos para o processamento podem ser também alterados a partir do descrito por rlelton et al_= ror exemplo,. a mistura reaccional pode ser vertida num grande volume de acetona fria ou de outro solvente adequado s o precipitado branco recolhido por filtração ou centrifugação e decantação, enquanto que Melton st al. removem o solvente sob a forma de um aseótropo com água por destilação sob pressão reduzida» O sólido ou liquido viscoso resultantes podem ser triturados com acetona ou outros solventes adequados e o sólido recolhido por filtração ou centrifugação» 0 produto bruto é vantajosaments purificado para a ciclodextrina que não reagiu e os muiti-p—tolueno-sulfonatos, os quais são menos facilmente removidos posteriormente na sintese, requerendo a è‘ -O-p-tolueno-sulfonil-a-ciclodextrina como intermediário» aurpreendentsmente, verificou-se que é possível efsc-tuar Uísa purificação inesperadamentede alta eficácia das ciclo— tíextrinas mono—substituídas, tais como ó''-U-p~tolueno-sulfonil-a--ciclodextrina a partir de misturas de ciclodextrinas mono-subs-tituidas, ciclodsxtrirtas insubstituídas s ciclodextrinas multi--substituídas através da utilização de cromatografia de fase Λ reversa» Neste procedimento, uma amostra ds é“—O-p-tolueno-sulfo™ nil-s-cidodextrina bruta è carregada sobre uma coluna de fase reversa num solvente polar» A ciclodextrina que não reagiu s os
& materiais de polaridade ma is alta do que a 6! s-”0“p-tolueno'™sul f o-nil-«-"CÍclod®Ktrina são removidos a partir da coluna por sluiçSo coo este solvente polar,, A 6‘‘-O-p-tolaeno-suI f onil-a-ciclodextri·-na é então recolhida a partir da coluna utilizando o mesmo solvente ou um solvente menos polar e, sm seguida, os materiais ma.is ai temente substituídos e menos polares são removidos a partir da coluna por sluiçSo com um solvente ainda menos polar,, Surpreendentemente, foi descoberto que é possível carregar ainda mais material sobre a coluna, e ainda efectuar a purificação do componenierequerido, do que seria nomaImante considerado possível,, NormaImanta, o peso máximo da mistura por volume de coluna embalada que pode ser separado utilizando uma coluna de fase reversa ê menor da que cerca de Ig/iOOml por volume de coluna embalada» (Por exemplo,, Murakari et §_!_=, Tetrahedron Latt. 28, í 1.987) 5 321-7,, carregou 140mo de 2^-0-p-tolueno-sulfonil-B-ciclo·-dextrina <2'‘--ϋΟυΊ s> sobre uma coluna KPfcs - uma razão estimada de massa para volume de apenas Ig/iOOOml por material de coluna embalada)» Contudo, foi descoberto que a ciclodextrina mono-subs-tituida poda ser separada através da carga de misturas sm quantidades maiores do que cerca de Ig/lOOml, ig/20ml e mesmo 1,25g/10ml por volume de coluna embalada» De facto» quantidades de até cerca de 1,8g/i0ml por volume d® coluna embalada pode ser sficazffisnte separado sem contaminação das fracçSes sluidas com as ciclodex trinas insubsti tuí das © muiti-substi tuídas» Acima de cerca da 1 ,Sg/10ml algumas ciclodextrinas muitisubsti.tuídas podem contaminar e fracção mono-substituída» Para levar a cabo a separação, prafere-se uma coluna de fase reversa C1B» Por exem™ _ a plo, até cerca de ò,à - /, Og de ò^-O-p-tolueno-sulfonil-a-ciclo-dextrina podem ser dissolvidos numa quantidade mínima de metanol aquoso a 30% e carragados através de uma bomba sobre uma coluna de HPLC CiS μ—Bondapack 19 x 150mm (uma razão estimada de massa para volume de Ig por 6»5cm’·' de material de coluna)» Esta pode ser siuida com metanol aquoso a 30% a loml/Riin de modo a cífatersm—se fracções puras de a—ciclodextrina e 6=D-p-tolueno— -siHf onil-a-ciclodsKtrina» A coluna é em seguida lavada com metanol e as mu 1 ti-0-p-to 1 ueno-su1 f on i 1 -α-c A c 1 od e x t r in as podem ser isoladas,;
Foram também isoladas quantidades tíe um derivado •di-O-p-to 1 ueno-sulfon i1o da <a-ciclodex trina, utilizando cromato..... grafia repetida em SephacleK» é aplicada uma solução aquosa do produto bruto a uma coluna SephadsK GiS e eluida com água» As facções sSo reunidas» Estas fracções contendo qualquer derivado di-0-p-toIueno-su1fonilo de α-ciclodextrina sSo evaporadas atá um psqueno volume s reaplicadas á coluna» A coluna ê novamsnts eluida com água» Este procedimento é repetido até se obterem fracções puras do derivado di-O-p-tolueno-sulfonilo» As condições podem ser alteradas para aumentar o rendimento de derivado muiti-o-p.....tolueno~-sul fonilo até a, e incluindo, o derivado hsxa-0-p-tol.uano-sulfoniio (posições todas primárias) s por exemplo, ver os procedimentos descritos por Usesaws et_ at_» ?: Bu 11» Chern» Soe. Jpn. 41» (1968)» 464-8» p A è! '~0-p-tolueno-sulfanil-&-ciclodextrina correspondente pode ser preprada usando o método de rlalton et aji.» Contudo» foi descoberto que podem ser usadas concentrações de misturas reaecicnais ainda mais elevadas e obtidos melhores rendimentos de é"—D-p-tolueno—sulfonil—fS-cielodextrins» ksta pode ser suhs— tancialmente purificada po rscristalizaçSo de modo a que possam ser levadas a cabo reaccções posteriores sobre este material à parcialmente purificado» Pode ser obtida ê '-Q-p-tolueno-sulfonil- -|5-ciciodextrina muito pura por cromatografia de fase reversa ρ como é descrita para a 6'‘-0—p-tolueno-sulfonil—cc-cielodextrina» É A - — de esperar que 6 '-U-p-tolueno-sulfonil-r-ciclodextrina possa ser preparada e purificada de uma maneira semelhante»
Na escala maior industrial deste processoP a pureza e o conteúdo em água dos reagentes torna-se mais crítica» Foi descoberto que a percentagem ds água é uma varával determinativa do resultadas a conteúdo em água demasiado pequeno na |3~eicIode;·;trina ou solvente pode dar origem a que se formem quantidades excessivas ds derivados rou11i-0-p-to1ueno-su1 f on i 1 o, enquanto que o conteúdo em água demasiado elevado pode dar origem a um abaixamento drástico no rendimento» Um nível aceitável de água no solvente ê da cerca 0,02% e na β-ciclodsxtrina á ds cerca de 10%. Outras mudanças no procedimento poem também ser feitas» fi precipitação tío produto durante o procedimento pode se mais bem eíeetuada usando misturas de éter-acetona em tíe acetona sozinha» A suspensão resultante deve ser deixada a repousar para permitir decantação e filtração sais fáceis» Pode—se ter de utilizar aí menos material por coluna embalada carregado sobre uma coluna de fase reversa para se conseguir usa cromatografia eficaz» Os químicos tíe processo e engenheiros que planeiam a escala maior podem reconhecer outras mudanças que podem ser feitas» Os Exemplos 1,4 s 5 ilustram o procedimento à escala maior para a Λ Λ preparação de 6' -0—p-tolueno—sulfonil-a-ciclodextrina e 6"=-0-p--to I usno-su 1 f on i 1-fS-cic 1 odextrina»
éster activo de ρ-tolusno-sulfonato com uma ciclodsxtrina em DHF a tampão de carbonato aquoso» Ver, por exemplo, Bresiow» st al»g Tstrahsdron Lett» 23, (1982), 3451» Para além disso, as ciclotísx-trinas podem ser inonotosiladss num carbono C2 da ciclodextrina utilizando um reagente de estanho, como descrito por Murakami st ã!-P latrahedrgn......Lett» 28» (1987), 321»
A cromatografia tis fase ravsrs? e particularments quando a coluna foi carregada com muito maio material do que ssria geralmsnfce aceitável, como descrito anteriornssnte para a * 6* ‘-O-p~ to1ueno-su1f on i1~«~c ic1oden t rina s deverá ser um método eficaz para a purificação deste material« _ _& _ _ _ -> = As ti*'υ-ρ-iolueno-sulfonil— UiclDdeKtrinas
Existe um número de relatos na literatura relativos à _A &- preparação de d' -0—p-tolueno-sulfonil-ciclodextrinas (3‘;-íjDOTs) ;; por exemplo, Hattori et al«p j „ Am, Chsm= Soe = 97 5 C1975) , 4432-4 s Fujiia st al_= ρ i „ fim = Chsm,, Soe * 108, (1986), 2030-4= é ds notar? poe exemplo, qus tem existido alguma confusão relstivamen-ta è posição da substituição do p-talusno-sulfanato na literatura,, s t@m sido feitas várias retractações. Por esoísplo, ireslow, et alTstrahedron Lett» 23= C1982)s 3451 não está de acordo com a reivindicação de Hattori * et aJU § J -= Am = Chsm = Soc „ 97 , < 1975) * £·, _ 4432-4 c:is ter a S^-U-p-tolueno-sulfonil-eiclQdeKtrina» Contudo, podem ter sido,feitas outras reivindicaçSes mais recentes para s ή 3''--•O-p-tQlueno-sulfonil-ciclodextrina s outros u3~sulfonatos= Fuji ta et al·.,, | Tetrahedron Lett= 25, (1984) 5 5673-6 e Fuji ta st. âl« I Am.,, Chsm ........Soc. 108, (1986), 2030-4 = tmbora os Exemplos qus estão a seguir a esta secção ilustrem este invento coma ai.sendo respeito a 0-p-tolueno-sul..... fonil-ciclodsxtrinas, podem ser utilizadas ambos os derivados secundários 0~p~to 1 ueno-su 1 foni 1 o (2‘",-0-p-tcilusno~sulfonil-ciclo- a dextrinas s 3"-0-p—tolueno-su1foni1-ciclodextrinas) para produzirem os derivados secundários correspondentes de ciclodextrina* As pessoas qus são especialistas nesta técnica saberão avaliar, a, contudo, qus as vias sintéticas para as 2"-0-p-tolusno—sulfonil- ,a -ciclodextrinas e para as 3“-U-p—tolueno-sulfonil-ciclodextrinas, e para os correspondentes derivados desejados ds ciclodextrina. 51
â podam ser diferentes das vias para as 6‘ '-O-p-tolueno-sulfonil-ci- clodsxtrinas a para os correspondsntas darivados desejados,
A
Por exemplo,; as 3’O-p-tolueno—sulfonil-ciclodsHtrxnas podam ssr intermediários menos desejáveis do que os monD-epóxidos da ciclotísxirina (preparados como descrito por Breslon et al.,= 5 J_=_ Am, Chsm, Soe, 105, < 1983) s 1390-1 e refertncias ai inclusas) == Coma outro οκβιϊΐρίο^ é sabido que ο Ξ* ‘-0-p-tolueno—sul fonato não é deslocado por alguns nucleófilos Criurakami si al.: Tetrahedron Lstt28js ¢1987), 321), s deste modo um perito nesta técnica pode ter de effectuar experiências de rotina com vários nucleófilos alternativos de modo a determinar a melhor sinisss, Contudo5 um especialista normal nesta técnica, guiado por esta descoberta s pela literatura publicada,, será capaz de planear os procedimentos sintéticos adequados para fazer a desejada conversão, B» Preparação da 2*"- AzidQ-2~-DssoH i-Ciclodextrinai 3fi-A zl-_a _ a ú, _ do—3" -Dssoki-Uic1adsx trina s é" -Azido-è' '-bssoKi-Uiclo- dextrina
Com referência ao Esquema 1, a conversão da 0-tosil-ci- clodextrina CCDOTs), 2) no intermediário ciclodextrina-azida (CDN^? 3) é mostrada no Passo B, Existem procedimentos bem ’ a ,q estabelecidos para a preparação de à‘ -azido-ó '-dssQXX~cj.cj.odsx-
A trinas a partir è '-O-p-tolueno-sulfonil-ciclodextrinaspor exemplo,, nelton5 st al_, j Carbohydrats Research 18,, (1971) 3 29--37,,
A A & '-D-p-toIueno-sulfonil-a-ciclodextrxna è dissolvida em água com aseta de sódio e a soluçlo aquecida até a rscçãa ficar completa, A solução é concentrada por destilação sob pressão reduzida e adiciona-se uma quantidade de 1.,, i ,,2,,2~tetra~ clorostano ao precipitado do material cxclodextrina, 0 precipitado é recolhido por filtração ou centrifugação a decantação e o
1 g 15252~tstraclorostana ê removida por aquecimento do precipitado em água s remoção da camada orgânica* A azido—desoKi—ciclodextri— na pode ser purificada por cromatografia sobre Sephadsx 1315 utilizando água como eluente*
Preparação de 2^-Amino-2”-DesoKÍ-CicIodextrinas| 3"Aoiino—3' Desox i—Cic 1 otíex trinas e 6° Amlno—ó^-Deso-xi—Ciclooejí trinas
Com referencia novamente ao Esquema 1? as amino-deso— Ki-ciclodextrinas CCDNH^? 4) podem ser preparadas a partir das correspondentes asido-desoKi-ciclodexferinas 3? ou alternativamsn-te directamente a partir das correspondentes O-p-tolueno-sulfo~ nil--ciclodeKtrinas 2* Como previamente discutido? as amino—deso— xi—ciclodextrinas 4 são elas próprias úteis na formação de complexos de inclusão? ou cosa intermediários para outros deriva-dos de cic1odeκ trina dsssj ados *
Preparação de HHiino—liesoxi—CiclodeKtrina a partir de Azido—Desoxi—Cicladexirina
A A 0 procedimento para a preparação de é1amino— 6‘ —desoxi—
A A "S-ciclodextrina a partir de 6"“azido~6''-deso;<i-a-ciclodextrina é fornecido era Helton 29.-37 u Con tudo ? 5 ii âl«5 Carbohydrats Research 18? como discutido mais completamente (1971)? a squir?
A O verificou-se que a é' ‘-amino-6’ '-desoxi-a-ciclodeKtrina produzida pela método ds Msltan st aju nlo pode ser separada a partir da mistura reaccional utilizando técnicas de separação ordinárias* A a
De acorda com o método de Melton et aJU a 6' -azido-ò'-· ã λ —tíesoxi-s-ciclodextrina foi convertida em ó"~amino--6 '-desoxi-d--eiclodextrina por dissolução da azida em água e reacção da solução durante um período de tempo prolongado com hidrogénio num
hidrogenatíor de Parr <i»e» ? H», sob pressão eis óO psi (251 kqí/cm")> na presença ds negro ds paládio» D paládio fina-mente dividido á contudo muito difícil ds remover a partir da solução resultante» A filtração através de uro filtro ds 032μιη não remove todo o catalisador em pó» Inesperadamente? foi descoberto quBy após ventilação do hidrogénio» pode ser adicionado um pequeno volume de agente de coagulação o qual pode ser um hidra-carboneto clorado tal como 1*1s2s2-tetracloroetano? para coagular o nsgro ds paládio» Isrto permite» depois de um pequeno período de espera C e»g»? 15 minutos)* que a solução seja facilmente filtrada para remover o paládio que ds outro modo nao pods ser completamente removido» Este processo pode do mesmo modo ser isisbém usado para isolar derivados de ciclodextrina a partir a partir de catalisadores em pó tais como paládio» platina ou níquel» A solução pode então ser evaporada para produzir a affiino~-des0Hi~-ciclods;itrina» A hidrogenaçao anterior pode ser também levada a cabo è. pressão ambiente» o que poderá ser prefe..... rido a uma escala industrial»
As azitío-desoxi-eiclodexirinas hidrolisam--ss lentamente s as aminas produzidas após hidroganação mostraram conter quantidades da ciclodextrina progenitora» As amino-desoxi-ciclodsKtrinas podem também ser purificadas por* por exemplo* cromatografía de permuta iónica» Uma solução da amino-desoxi-ciclodextrina pode ser carregada sobre uma coluna de permuta ds catiSes na forma H’ í e«g»* Amberlite IRC 50* Amberlite CG 120* BioRex 70* BioRad ASSO !dK-2)» Os materiais não amina são eluxdos a partir da coluna com água s as aminas ligadas podem em seguida ser eluidas com ácido clorídriccu; ácitío acético ou outros ácidos de modo a obterem-se os sais ds smino-dssoxi-ciclotíextrina ou pode® ser eluidas com soluções de amoníaco de modo a obter—se a amino-desoxi-ciclodex-trina livre» Os sais de amina poderiam ser esperados com apresentando-se mais estáveis relativamente ao armazenamento porque são -τ τ
conhecidos por serem resistentes à oxidação s outros processos de degradação» A anmina livre poda ser libertada a partir da forma salina através da passagem de soluções da smins através de ima coluna de permuta de aniões na forma OH , AItsrnativamente a aniino--dssDMÍ-”CÍclodaxtrina pode ser isolada através da carga sobre uma coluna de celulose de permuta de catiões (forma hidrogénio) Bio-Rad Csilex P e sluiçMo em primeiro luqar com água para recolher a ciclodextrina e a azida que não reagiu a em seguida com solução de amoníaco 1M para recolher a amino-desoKi-ciclodeK-trina. vc Preparação de ftmino—Ossoxi—Ciclodextrinas s. partir de O-p-Tclueno-sulfonil-CicIodextrinas
Alternativamente, as aminQ-desoxi—ciclodextrinas 4 podem ser formadas directamente a partir das D-p-toIueno-suIfo-ni1-ciclodsHtrinas 2 por deslocamento do p-tolueno-su1fonato com amoníaco. Esta via sintética pode ser preferível , especialmente numa escala industria, à redução da acida devido a poderem ser obtidos melhores rendimentos e maior pureza, serem utiliçados menos reagentes explosivos e existir menos um passo na sequfncia reaccional, As trfs variações que podem ilustrar isto são como se segue i. A G-p-to1ueno-suIfonil-ciclodextrina é dissolvida em solução de amoníaco aquosa concentrada e a mistura reaccional é agitada até toda a O-p-tolueno-sulfonil-—ciclodextrina ter sido consumida. Um problema com este procedimento5 contudo, è a competição por hidróxido para hidrolisar α derivado Ο-ρ-toluenosulfonilo na ciclodextrina progenitora» A assino—desoxi-ciclodextrina pode ser isolada após evaporação do solvente s purificação pelos procedimentos anteriormente apresentados» ii» A o-p-toiueno-sulfonil-ciclodextrina pode ser feita reagir com amoníaco liquido á pressão atmosférica i temperaturas menores do que --33°C> ou a pressões ma is elevadas numa booba ou em aparelhos semelhantes,, Este procedimento evita a reacçlo de hidrólise concorrente s produz a amino-desoKi-ciclodextrina após evaporação do amoníaco» iii» A Q-p-tolueno—suifomil—ciclDtísKtrina pode ser dissolvida num solvente não nucleofílico adequado tal como DMF s saturando o solvente com amoníaco» 0 gás amoníaca pode ser passado através tío solvente a várias temperaturas determinadas de modo a obter-se a conversão mais eficaz na assina relativamente a catía G—p-tolueno—sulfo-nil-ciclodextrina» A remoção do solvente produzirá a am i π o-d esc >í i -c i e 1 od e m t r i n a»
Em outra síntese alternativa* uma amino-desoxi-ciciQ-- deztrina 4 pode também ser feita a partir da 0-p-to1usno-suIfo- ni Γ-ciciodsxtrina correspondente 2 (ou intermediário eiclodextri- na—grupo separável) através de um intermediário ciclodsxtrina- -guanidina (CDN-C(NH^)5) como ilustrado nos Passas E e F do -=-- - ρ
Esquema i = Por exemplo,, a 6''-U-p-íolueno-sulfonii-is-eiclodextrina Cigs 1 equivalente molar) e de desde cerca de 2 equivalentes até cerca de 10 equivalentes,, de preferência 6 equivalentes de carbonato de guanidina ( < () „C—NH) _ »H^CO-j.) podem ser aquecidos am DI1F seca (de desde cerca de iml «g ^ até cerca de iOsnl »g A ,= de preferência cerca de iml-g ') e aquecidos de desde cerca de ό3φο até cerca de 120°C5 de preferência a i00°C de um dia para o outro» 0 precipitado que se forma pela adição de etanol quente <50ml)r pode ser recolhido5 redissolvido em água s novamente precipitado com etanol» 0 precipitado recolhido pode ser dissolvido em KOH aquoso quente C2g em lOml) e submetido a refluxo de ' β ώ um dia para o outro· 0 amoníaco é libertado· A 6’ “amino-è' ‘-deso ·· xi-í5-cicIod®xtrina pode ser precipitada com etanol , redissolvida era água e novamente precipitada com etanol de modo a produzir-se
A A SOOmg de 6''--amino-ér'-desaxi-{3~cicladextriria· D» Ciclodextrinas Substituídas com Ramos Pendentes
Uma ciclodextrina <a, jl ou Fiou uma ciclodextrina derivatizada simples Conde peio menos um grupo hidroxilo tía ciclodextrina foi substituído com, ou tranformado em, um grupa funcional diferente ou um grupo separável) pode ser feita reagir com outra espécie Ci·®·, átomo ou soléeulaJds modo a que a ciclodextrina se torne substituída com um ramo pendente· Este ramo pendente pode conter grupos funcionais que permitem a posterior elaboração da molécula ou a associação com uma molécula incluída· Um grupo funcional ou grupo separável ligado á ciclo-dextrina pode estar em qualquer dos carbonos 02, 03 ou C& da ciclodextrina a o rama pendente pode ser ligado â ciclodextrina em qualquer destas posições·
Mos casos onde um ramo pendente está ligado a um ciclodextrina através de um grupo de ligação hidrolisével tal como um éster ou uma amida, é possível que α grupo tís ligação possa ser hidrolisado de modo a devolver o ramo pendente à sua forma original· Mos casos onde o ramo pendente é o resíduo de um agente farmacêutico, agrícola, herbicida, pesticida, cosmético ou de cuidado pessoal, o agente pode ser tornado disponível numa forma activa por hidrólise· A ligação covalsnte a qualquer destes agentes, quer directamenfce quer através de um ramo pendente já existente, sobre uma ciclodextrina de outro modo substituída ou ínsabstítuída, fornece derivados do agente com estabilidade a/ou. propriedades de libertação melhoradas· Qundo um agente farmacêutico está covalentesiente ligado, quer directamsnte quer através
ds UsTs ramo pendente já existente» a usa uma ciclodsxtrina ds outro modo substituída ou insubsti tuídas este derivado é designado por ”pró~drogafi = Uma oré-droga pods5 deste modos ser considerada como sendo uma espécie do género que compreende oiclodeKtrinas com ramos pendentes»
Por conseguinte5 muita da química e princípios seguintes de preparação de ciclodsxtrinas de ramos pendentes pode ser também aplicada à prepração de pró-drogss, Deste modos se um grupo funcional CX) reage cora ura grupo funcional diferente (Y) para produzir <Z>3 então se o grupo funcional CX) está ligado a uma ciclodeKtrina CCD-K)s reagirá de modo semelhante cora com um grupo funcional CY; que ê parte tie um agente farmacêutico CY-DR) de modo a obter-se uma pró-droga <CD-Z-DR) na qual o agente farmacfutico está covalentemente ligado à ciclodsxtrina» Uma reacção semelhante ocorrerá de modo semelhante util.içando condições semelhantes se o primeiro grupo funcional CX) é em vez disso parte de um ramo pendente já existente da ciclodexirina CCD-Psn-dente—X) para produzir uma pró-droga onde a droga está ligada ao ramo pendente já existente da ciolodextrina (CD-Pendente-Z-DR).. Cisto é,, ss CD--X ··?- Y-DR ·--> CD-Z—DR? entSo de modo semelhante é CD—Pendsnte-X + Y-DR ~> CD-Pendente-Z-DR)»
Para além disso ainda, se um grupo funcional CX) ligado a uma ciclodeKtrina (ou a um ramo pendente existente de uma eielodeKtrina) reage com um grupo funcional CY) que é em vez disso parte de um agente farmacêutico, então uma reacção semelhante poderá ocorrer de modo similars utilizando condições semelhantes se o primeiro grupa funcional CM) for parte do agente farmacêutico e o segundo grupo funcional CY) for ligado è ciclo-dextrina, Cisto é5 ss CD-X -f· Y-DR -> CD-Z-DRS então de modo semelhante é CD-Y + X--DR -> CD-Z'-DR>.
De acordo cosi o exposto, um produto farmacêutico pode ser ligado a um ramo pendente já existente de uma ciclodsxtrina para formar uma pró-droga por duas vias; (1) o agente farmacêutico pode ser feito reagir com urna ciclodextrina de ramo pendente para formar a pró-drogaρ ou <2> um ramo pendente pode em vez disso ser ligado à droga» e o ramo pendente ser sntlo feito reagir com ciclodextrina ou com uma ciclodextrina derivatizads. simpl B5 para formar a pró-droga. (Isto é? ou (1 > UD-Penden te-K * Y-DR -> CD-Pendente-Z-DR, ou (2) C0-K' 4- Y' -Pendente-Z-DR -> OD-Psndente-Z-DR) . rara assegurar que se produz apenas um mínimo de sub—produtos não desejados, a síntese utilizada pode ser determinada de acordo com os grupos funcionais presentes na ciclodextrina,, o ramo pendente e o agente farmacêutico»
Hm qualquer reacção para formar uma ciclodextrina de ramo pendente» pode-se formar um número de isómeros» Estes incluem diastereómsros9 isómeros geométricos e isómeros estruturais» Em muitos casos será possível separar estes isómeros usando técnicas cromatográficas e físicas. As ciclodextrinas podem estar disponíveis como snantiómsros e,, por conseguinte, a reacção de uma ciclodextrina com uma mistura racésnica de uma molécula quiral na sua forma original? produzirá uma mistura diastereomérica de uma ciclodextrina de ramo pendente. Em alguns casos será possível separar esta mistura» Se a ligação entre a ciclodextrina s o seu rama pendente é capas de ser hidrolisada para originar a molécula quiral na sua forma originals então isto torna-se um método de produção de produtos químicos enantioméricamente puros»
Por exemplo,! os dois isómeros da pró-droga tís Iboprofe-no &' '-O-< a-msti 1-4-isobuti 1—feni laceti 1) —f$—cicIodes?trina ootíem ser sililados (utilizando,, por exemploP cloreto de t-hutil-dime·--tiisililoj cloreto de texil-disnetilsililo ou triflato de iexildi— metilsililo) utilizando procedimentos conhecidos s os isómeros 59
- ' ί ί Γ -· darivatízados separadas sobre uma coluna de gel de sílica utilizando, por exemplo, eluiçSes gradientes com clorofórmio ou éter tís petréleo-cloraférfiiio (ver Exempla 26)» A pré-draga sislilada ê5 em seguida5 hidrolisada s purificada utiliçando procedimentos conhecidos tais como o tratamento com ácido clorídrico metanólico ou. com iao fluoreto íe»g = , fluoreto de tetra-n-buii l-amónio/te-· tra-hidrofurano)» Os isómeros podem então ser desprotegidos e iden ti f içados » , E= rreparaçlo de Ciclodextrinas Substituídas Com Ramos
Pendentes Ligados através de uma Ansina
Qualquer amima primária ou secundária CNR) pode substituir um grupo separável adequado (L) ligado à cicIode;·;trina íCD-L) por meio de uma reacção de substituição de modo a obter-se uma cicIoda;;trina de ramo pendente onde o ramo pendente está ligado à ciclodentrina através de uma ligação amina (i.e., CD-L * NR ---> CD-MR) » Por sKsoiplOf o grupo separável poderia ser p-iolue- no.....sulfonato COTs) , de modo que CDOTs 4- NR -> CD-MR» Certas aminas terciárias podem ser também utilisadass vers por eKessplo3
Matsui et ai, s ML__Chem, Soc. Jpn., 51, <1976), 3030, várias ciclodextrinas de ramo pendente ligadas a amina (CD-NR) tem sido relatadas, s sSo novamente examinadas por Croft et al» gTetrahs-· dron», 39, C1983), 1417-74, e preparadas como descrito pelas refertncias aqui mencionadas»
Os procedimentos de reacção típicos envolvem a reacção / de uma 0~p-~tolueno~si.il fonil-ciclodextrina comuma amina (que pode ser adicionalmente substituída) utilizando a amina como solvente e aquecendo a mistura reaccional até a reacção ficar completa„ 0 processamento envolve normalmente a precipitação de um produto bruto com um solvente adequado, por exemplo, acetona, acetona--êter ou certos álcoois primários simples, seguido por recolha do
áO precipitada par filtração ou cetrifugaçlo s decantação. A puri.fi-cação podia ser conseguida por reeristalização a partir tíe álcool aquoso. Se não for possivel utilizar a amina como solvente, então, tipicamente, um excesso de amina é dissolvido num minimo de solvente adequado, por exemplos DMFS HnPA, ou diglisna. Os procsdiíiisntos de processamento são semelhantes. Em todos os casos, são obtidos melhores rendimentos utilizando O-p-tolueno---sulfonil-ciclodextrina anidra, amina e solvente.
Por exemplo, a Q—p-to 1 ueno-suIfon.il-"«--cic lodextrina é dissolvida no diaminobutano e aquecida desde cerca de 50 °C até cerca de Í20°G, de preferência a cerca de 70°C, s durante desde cerca de 1 hora até cerca de 24 horas, de preferência até a reacção ficar completa. Adiciona-se acetona ou outro solvente adequado tal coma um álcool primário Cl a C6 para precipitar o produto o qual é recolhido por centrifugação ou filtração, s lavado com quantidades adicionais de acetona. 0 produto é tipicamente recristalizado a partir de álcool aquoso. A amina pode também ser parte de um anel hetsrocie 1ico. For exemplo, a Q—p-tolueno—sulfonil—fl-ciclodextrina e o hexa-hi-drato de piperazina Ca partir de 1 equivalente até um grande excesso, de preferência cerca de 10 equivalentes) são dissolvidos num solvente adequado, por exemplo, DWF Ccerca de iml por grama da O-p-toiueno-sulfonil-fl-cielodexirina} . A mistura rsacciortal é aquecida a de desde cerca de 70*0 até cerca de 150*0, de preferência a cerca de 120°C, e agitada atá a reacção ficar completa. A piridina pode ser adicionada ou utilizada somente como solvente nos casos em que a amina livre é cara e, por conseguinte, o excesso molar dessa amina na mistura reaccional é insuficiente para reagir com todo o ácido p-tolusno-sulfónico produzido.
' í ; C > o ional 0 processamento consiste soí se verter a mistura reac·-quente dentro ds solvente acetona ou álcool em sxcssso s em se tratar o precipitado como anteriormsnte* 0 produto á tipicamente reeristalizado a partir de álcool aquoso» Com amínas desactivades» tais como anilinas, podem ser exigidos tempos de rescçao mais longos s/qu temperaturas de reacçlo mais altas do que os anteriormente sugeridos»
Quando dois grupos amina reactivos estão presentes numa diamina, e quando a ciclodextrina foi substituída com mais do que um grupo p-tolueno-suifonato ou outro grupo separável, o produto da reacçlo entre a d iam iria e a ciclodextrina substituída pode conter dois ramos pendentes ou uma “cobertura" de diamina» ou pode ser uma cielotiedxtrina polimérica, com um grau de polimsri-saçlo de dois ou mais»
Dois métodos para ligar o agente farmacêutico Ibuprofe-no a um ramo pendente» o qual está» por seu turno, ligado á ciclodextrina através de uma amina5 são fornecidos mais adiante e sac mais espscificamsnte descritos nos Exemplos que se seguem a esta Secção* No primeiro método o produto de reacçlo da O-p-to— 1 ueno-su i f on i 1 - j5-c ic 1 odex t.r ina e hexa-hidrato de piperazina Λ f\ <&’ :“dssoxi~-6' -<1 »4”diazaciclo-“hexil }~B~ciclodextrina)» anterior-mente descrito, é acilado com um excesso do clorato de ácido de Ibuprofeno < IbCl) em DHF-piridina, à temperatura ambiente, de um dia para o outro» 0 processamento e recristalizaçlo originam a prá-droga» Num segundo método a O-p-tolueno-sulfonil-B-ciclodex-trina é feita reagir com a amitia formada entre IbCl e piperazina, (composto este que pode ser facilmente preparado através da adição ds íbCl a um excesso de piperazina anidra» usando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 48, utilizando piperazina em vez de 1,4-diaminobutano) em piridina seca a desde
cerca cis 70*C até cerca da 80°C? da u® dia para o outro» 0 processamento s rscristalizaçlo produzem a mesma pré-droga»
Quando o ramo pendente tem roais do que uma amina reaciiva5 é muitas vezes preferível fazer uma pró-droga de acordo
A A com o segundo método» Por exemplos a 6" -·-deso-íi—6' — (4-amino—butil — aminal-fs-oiclodextrina reage com agentes de acilacSío tais como
JlhCi. de modo a originar uma mistura de produtos» Por conseguinte» a a pró-drogas tais como 6'!“desoxí-ò!'~í4“Ca~®etil-4~isobutí l-feniX-acetamidoí-buti 1 aniino)- j5~cic 1 odextrina < Ibuprofeno ligado a f;, &' '-desoMi~6‘ (4-amino-buti 1 amino)-cic 1 odej< trina através de uma função amina) são mais convenien teasnete preparados pelo segundo método»
Esquema 2
CD H 1 I i N - CH2CH2 - NC - DR H & CD - N - CH2CH2NH2 í + HOC -II 0
DR "DR - Resíduo de droga 0 Esquema 2 ilustra a hidrólise de uma pró-droga» A pré-droga compreende um resíduo de droga ligado por meio tíe uma aroida a um ramo pendente substituído através de um grupo amino numa ciclotíextrina» Esta pró-droga hidrolisar-se-á facilmente quando se encontra presente águaP em que é presumivelmente uma rsacçlo catalisada por bases promovida pela amina secundária» A hidrólise liberta a droga na sua forma activa com a modificação concomitante da aminoalquilamino-ciclodextrina» Ι-. Preparação de Cie ledes trinas autastituldas com Hamos
Pendentes Ligados através de um Enxofre
Um rama pendente pode também ser substituída sobre uma ciclodextrina através de uma ligação enxofre. 0 ramo pendente poda ele próprio ter outros grupos funcionais que lhe permitem posteriores elaboração ou associações com uma molécula incluids» Vários métodos de levar isto a cabo têm sido descritos na literatura e são descritos mais adiante» 1= Reacção dos Sais ae Tiol com Desoxi—Iodo—Ciclooex— trinas 0 sal de sódio de um tiol reagirá com uma desoxi-iodo--•cic 1 odextrins quando aquecido em DMF seca sob árgon de modo a obter.....se a correspondente ciclodextrina tio-substituida de acordo com um procedimento semelhante ao de Tabushi et al.» p J. ftm« Chem.
Soc . 108;; (1996>, 4514-8» 2» Reacção dos Tióis com Epóxidos de Ciclodextrina
Um tiol reagirá com um epóxido de uma cielodextrina quando aquecido em bicarbonato de amónio aquoso tís modo a obter---sa a correspondente ciclodextrina tio-substituida duplamsnte invertida de acordo com um procedimento semelhante ao de Breslow ÉJ=. li H_s_ÈlOLs_faiS§íl-5_222.” a.UU5 \ j. Veio l » iOVv~ J. = 8= Preparação de Cielodextrinas Bubstituidas com Ramos
Pendsntas Ligados através de um Éster A esterificaçao de moléculas tíe ciclodextrina por transesterificaçpão tem sido relatada na literatura» por exemplo» Croft et al_» s Tetrahedron,, 39 ? <1983;? 1417 © refsrtncias ai X" ' mencionadas. Isto envolvo normalmente a reacçlo ds Ésteres activados (por exemplo* ésteres de m-nitrofeni1d) sob condições básicas para a esterificaçlo nos carbonos C2 e C3. Sob tais condições reaeoionais* estes produtos sofren normalmente hidrólise subsequente para produzir ciciodextrina e ácido carboxílico. deste modo a purificação dos ésteres de ciciodextrina originam muitas vezes baixos rendimentos. Ver* por exemplo* Van Etten et. al . ;i J. Am. Chem. Soe „ r 89* (1967) * 3242 e referências ai mencio-nadasp Van Etten st al.. p ibid. * 89* < 1967) * 3253 p kurono et al.. * Bloarcu Chsm.. 5* Ci97&>* 393 s outros.
Contudo* foi descoberto que é possível esterificar uma ciclodextrina no hidroxilo desejado utilizando condições mais suaves e nas quais o produto esterificado seja mais estável. Além disso* estas condições fornscerSo também um bom rsndimentoda ciclodextrina esterifiçada. Assim* o sal ds sódio. potássio* césio ou rubidio de um ácido carboxílico ÍMOCOR) pode ser feito reagir con uma O-p-tolueno-suifonil-ciclodextrina ÍCDOTs) ou com outra ciclodextrina substituída com um grupo separável adequado < intermediário ciclodsxtrina-grupo separável) de modo a obter-se um ramo pendente ligado por éster (isto é* CDOTs *· flOCOR -> CDOCOR). Embora os sais de sódio pudessem ser menos dispendiosos* os sais de césio podiam ser utilizados no caso de uma reacção particularmente sensível. Por exemplo* o césio podia ser usado numa reacçSo que é sensível ao calor a fim de aumentar os rendimentos através da diminuiçlo da dscomposiçlo do produto* cicio-dextrina e/ou droga. Se a funçlo ácido carboxílico ou seu sal for parte de um agente farmacêutico* pode-se fazer uma pró-droga por este método. Este procedimento é ilustrado como se segue.
Um sal do ácido carboxílico é feito* em primeiro lugar. Ã _ h ò"-0-p-tolueno-sulfonil-B~ciclodextrina (2*5g) é dissolvida com desde cerca de 1 equivalente até cerca de 10 equivalentes * s de
preferência cerca ds 1,1 equivalentes de í í-)-a—metil-ó-metoxi-S--•nafti 1--acetato de césio (sal de césio de Naproxsno) em DnF seca du noutro solvente aprótico tal como DHSQ» A mistura é aquecida até desde cerca de é5°C até cerca de 140°C;: de preferência 100°C« durante cerca de 18 horas ou ate a rsacção ficar completa» G processamento padrão (por exemplo, por precipitação do produto com acetona e filtração) e purificação (por exemplo, sabre uma coluna Sephadex) dará origem a um bom rendimento da pró—droga
A 6' -0-( )-a-metil-6-metoxi-2—naf tilaceti 1 )-B~ciclodextrina,
Como anteriormente referido, o sal de ácido carhoxílico pode conter outras funções para posterior elboração do ramo pendente ou para associação com uma molécula incluida» Por exemplo, as ciclodextrinas substituídas com acrilatos em posições secundárias foram preparadas par Harada et al_= = iviacramo 1 scu 1 ss 9, Ci97ê>? 701-4, por reacção de acrilato de m-nitrofenilo com ciclodsxtrina em condições básicas a as O-acrilil-ciclodextrina·:» resultantes foram utiliçadas para fazer um polímero de ciclodex- A _ trina» Contudo, prefere-se preparar as 2' -u-acri1i1-ciclodextri- Λ & nas, 3"-0-acri 1 i 1—ciclodéxtrinas e 6' ‘-ϋ-acri 1 ϊ 1-ciclodextrinas através de uma reacçãode substituição da correspondentí-3 0—p-tolu-sno-sulfonil-ciclodextrina com um sal acrilato tal corío acrilato ds césio, acrilato de potássio ou acrilato ds sódio» A -
Por exemplo, a ó' ‘-U-p-tolueno-sulfonil-fs—cicladextrina pode ser agitada com desde cerca de Ϊ equivalente até cerca de 10 equivalentes, ds preferência cerca de i»i equivalentes de scri lata de césio em DíiF seca e aquecida até desde cerca de 65°C até cerca de 140°C, ds preferência 100°C, durante cerca ds 18 horas ou até a reacção ficar completa. Adiciona—se acetona para precipitar α produto, G processamento normal s medidas tís purificação q produzirá a 6‘-u-acrilil-fs-ciclodextrina num bom rendimento»
-X V Λ
Os parágrafos anteriores descreveram a rsscçla de um ramo pendente que contem um grupo carboxilo (na forma salina) com um intermediário ciclodextrina-grupo separável <s=g„5 O-tosil-ci- clodsKtrina) para formar um éster * Contudo, pode ser preparado um éster difrente por rsacção de um ramo pendente que contem um álcool com uma eiclodextrina que contem um ácido carboxllico derivatizado para sofrer a substituição» 0 ácido carboxilica derivatizado para sofrer a substituição é um ácido carboxllico que foi derivatizado para produzir um haleto de ácido? um anidri- do simétrico ou assimétrico ou um éster de modo que o ácido carboxi). ico derivatizado sofrerá» dadas as condiçSss próprias da rsacção, a substituição» Um ácido dicarboxí 1 ico que è derivatiza- do oara sofrer substituição tem cada função ácido carboxllico dsrivatizada como anteriormente exposto» Por exemplo, um ramo pendente ligada por éster pode ser produzido por reacçSo da q « _& 5' ""desmetil~á‘ '“dssoxi-d' “carboxi-cicladextrina C preparada por _A A & oxidação da o '-desuse ti 1-6 -desoxi~5‘‘-forrai l~cicladex trina a qual é preparada, por exemplo, de acordo com o método de Bibson et ãlr5 Can» J» Chem«» 52, <1974), 3905), que foi dsrivatizada para pocler sofrer a substituição, com um álcool» AIternativamente, o rama pendente ligada poir éster pode ser preparado por reacçSo de Λ Ç. _,p um sal de 5"-~desínstil-ò" -desoxi-á' ‘-carboxi-ciclodextrina com um tosilato»
Preparação de Ciclodextrinas tíubstitoldas cosi Haios Pendentes Ligados através tíe uma Amida
Um rama pendente pode ser substituído sobre uma ciclo- dextrina através de uma funçã amima» Uraezawa et ai.» = tíu 13. „_______Chsm» s, Boc» 3 pn i;» 41, (1968), 464-8 preparou a 6“, 6b, 6C, L·-, r p 6 —hexa-acetaraido—6’' = èb, 6U, 6D: àE, 6' -hsjía-dssDxi-α-cic 1 odex — trina a partir de uma reacçlo da correspondente 6‘!, 6"Ρ 6’", fo , àE, r & 6‘ -bexa-amino-6' 6C, 6E, 67
6' “hsKS-desoxi-a-ciclodextrina com anidrido acético βιπ fiístanoL Contudo* vsrificou-se que* tendo em conta a nuclsofilicidads mais alta da ansina rslativaments aos hitíroxilos é possível fazer reagir se 1 ©cti vamente os ácidos carboxílicos* derivatizados de modo a podarem sofrer substituição < KCOR>» Por exemplo* anidridos simétricos e assimétricos* cloretos de ácido* e ésteres activos <e = g« * ésteres de m-nitrofenilo) podem ser dissolvidos num solvente adequado (sBga|; metanol * DMF* DHSO) s feitos reagir com derivados de ciclodextrina tendo pelo menos um hidroxilo em 02* C3 ou Cé substituído por uns grupo smino ou por um grupo amino substituído <CDN<R'>H> para formar amido-desoKi-ciclQdextrinas (CDMCR')COR) 0 Isto é* CDNÍR'>H + XCOR --·> CDNÍR')COR. Em alguns casos os ácidos carboxílicos derivatizados serão não selectivos © reagirão com a função amina da ciclodextrina para formar amidas* e também com os hidroxilos da ciclodextrina para formar ésteres» Sm tais casos* poderá ser necessário escolher um derivada de ácido carboxílico menos raactivos por exemplo* poderia ser usado um éster em vez de um cloreto de ácido»
Um ácido carboxílico derivalizado para poder sofrer substituição pode também conter outras funções para elaboração posterior do ramo pendente ou para associação com uma molécula incluida. Por exemplo* a preparação de acrilamido~desaxi--ciclo~· dextrinas é possível pela rsacção das amino—desoxi--ciclodex trinas e um scrilates derivatizado para podar sofrer substituição tal como anidrido acrílico* cloreto de acrililo ou aerlilato de & ã m-nitrofenilo» Por exemplo* a 6’ '-amino-6' '-desoxi-ís-ciclodextrina é agitada com desde 1 equivalente até cerca de 10 equivalentes* de preferencia cerca de 4 equivalentes* de anidrido acrílico em metanol (ou outro solvente adequado) e agitada de um dia para o outro ou até a reacçao ficar completa» Adiciona-se acetona para precipitar o produto. 0 processamento normal e purificação
Sj ã produzirão a 6' -acrilamido-6‘'-desaMi-j5“Ciclodextrina« Este
produto pode ser usado para ligar duas ou mais cic:lodsxtrinas Λ λ,
Deste sTiCido * a é ‘- a c ?- i 1 a m i d o-6" - d esc; x i - B - c i c 1 o d s x 1r i n a pode ser dissolvida num solvente adequado e adiciona-se um iniciador de radical tal como* por exemplo* peróxido de benzoílo ou azoisobu-tironitriloc fi mistura reaccional é aquecida e/ou irradiada e após processamento da mistura reaccional* será formado um polímero ds pelo menos duas unidades cicIodestrina e de modo semelhante até eicnco unidades de ciclodextrina»
Pode também ser produzido um ramo pendente ligado por amída a partir ds uma reacçSo semelhante da o^-dssmeti l-è‘ ;~-dsso·-
xi-5‘ '-carboxi-ciclodextrina (preparada por oxidação da 5'‘-dssme-A A ti 1-6' -desoKi-5 '-formil-ciclodextrina a qual pode ser preparada:, por exemplo5 de acorda com o método ds Sibson et al_= h Can.-=____J »
Chem.. ,i 52:, (1974)= 3905) * que foi derivatizada para poder sofrer a substituição* com uma aiRina»
Se um agente farmacêutico tem uma função ácido carboxi-lico* pode ser derivatizado para poder sofrer substituição* fazendo5 por exemplo* o anidrido simétrico do agente farmacêutico» A pró—droga pode então ser feita utilizando o anidrido» Por Λ & exemplo* uma mistura ds ó"-~sminQ--à’ '-desoxi-B-cicIodextrina , (SSOmg) e o anidrido simétrico de Ibuprofsno (desde 1 equivalente até cerca de 10 equivalentes* de preferência cerca de 1*1 equivalentes) pode ser dissolvida em metanol (desde cerca de 5ml ate cerca de lOOrnl * de preferência cerca de 20ml) s agitada e aquecida a desde cerca de 10°C até cerca de óo^C* de preferência a ( cerca da temperatura ambiente de um dia para o outro ou a cá a reacção ficar completa» 0 processamento por precipitação com acetona ou com um solvente adequado e purificação dá origem á & fi, &‘ -dssoxi-ò' (s-meti Γ-4-isohuti I~fení 1 acetamído)-β-cic lodextrina (uma pró-droga na qual a droga está ligada por meio ds uma amida á ciclodsxtrina) ==
X ~ ·> * >' :. ·' L Preparação de Drogas Covalentemente Ligadas a CicIodsK-trina CPré—drogas)
As pró-drogas podem ser preparadas por reaeção da um agente farmacêutico tendo um grupo funcionai adequado com uma ciclo-dextrina substituída c?u insubsiituída» 0 agente farmacêutico pode ser ligado directaraente sobre a ciclodextrina,, ou sobre um raso pendente já existente da ciclodextrina. Como previamente mencionados uma pró-droga pode ser entendida como uma espécie de ciclodextrinas de ramo pendente? e por conseguinte a química descrita anteriormente também se aplica à preparação de pró-—drogas. Deve-se ter em mente que certos agentes farmacêuticos utilizadas nestas reacçoes pode conter certos grupos funcionais que interferem com a reaeção ou que serão mudados durante a reaeção. PoderáP deste modo5 ser necessário proteger estes grupos funcionais antes da ligação covalents do agente farmacêutico à ciclodextrina, e remover depois a protecçSo após a ligação covalente. Os processos para proteger grupos funcionais sensíveis·: para fazer reagir espécies protegidass e em seguida remover a protocolo slo bem conhecidos dos especialistas nesta técnica»
Para formar uma pró-droga satisfatória ? o agente farmacêutico deve ter um grupo funcional capaz ds reagir com um grupo funcional ligado à ciclodextrina ou a um ramo pendente da ciclodextrina» A ligação cavalente formada por reacçlo dos dois grupos funcionais pode» quando quebrada» produzir a droga na sua forma aetiva» Grupos funcionais adequados de um agente farmacêutica incluem carboxilos C-COOH)» tióis (-SH)» aldeídos C-CHD)Ρ aminas -NH- e -NO e hidrcxilos (-0H) ou os sais de qualquer destes grupos funcionais» Uma ilustração de algumas das possíveis reacçSes utilizando estes grupos funcionais é fornecida no Esquema 3» 70
Existem muitas outras ligações cGvalsntes possíveis que podsmssr feitas entre drogas com grupos funcionais adequados s ciclodextrinas adsquadaments funcionalizadas ou ramos pendentes subtituidos sobre as cicIndextrinas» Qualquer especialita nesta técnica reconhecerá outras ligações que podem ser feitas utilizando química conhecida,, e que quando quebradas5 produzirão a droga na forma activa*
Os produtos formados por ligação covalente de agentes pesticidas» agrícolas^ herbicidas,, cosméticos ou de cuidado pessoal,, são também de interessa,, e os procedimentos utilizados são comparáveis aos das pró-drogas,,
CD - ÇOH -¾ CD - CX 8
DR - OH CD - COH i
CD - COM II O DR - OIs >
CD - COH CD - CX 1/ DR - NH2 *
CD - CO - DR CD - CO - DRII0. H I CD - CN - DR II 0 CD - CH«10
DR - NHZ
CD - C - N - DR I H CD - ΟΤβ
0 DR - COM
CD - NHZ
0 ll DR - CX CD - OC - DR II 0 ? CD - NC - DR (I 0 CD - NH2 0 DR - & *
CD - N - C - DRI H
CD - SH
0 H DR - CX CD - SC - DRH 0 CD - CX , I í ( o
DR - SH * CD - CS - DR II 0 sJV\ — 'w IL U -JU2
Preparação de Liclodsstrinas Ligadas
As ciclodsKtrinas previamente descritas podem ser preparadas por qualquer um dos dais procesos que estio ilustradas nos Esquemas 4 e 5«
Esquema 4 ----- CD1 - X CD2 - Y - CD1'2 - OC - If o CD**2 - N -R2 CD1*2 - o *· CD1'2 - S - Η1 - X - R1 ~ Y - M2 CD1·2 - L -fr-CD* - X -* Rl - Y - CD2 6 «l, K2 « Ni, X, Cí, · _7 ·
” Rb, H
Processo 1 0 esquema 4 ilustra o primeiro processo no qual pelo ? o menos um intermediário ciclodextrina-grupo separável (uD"?"-L6)
A is = qB s 6 —U—p—toiueno—sulτοη A 1 —cic 1 ocIsktrina) é feito reagir com um reagente da fórmula γΓ-Χ-R 1~Y-M~ para produzir uma ciclodsx- •i i i o trina da fórmula uD''-X-R"“Y“Cu~~ 7» R“ s R representam o mesmo grupo ou grupos diferentes seleccionados a partir de alquilo9 alquenilOj alquinilo? cicloalquilo, cicloalquenilos cicloalquini- lor, arilo5 hetsroarilo s heterDciclilo? substituídos ou insabsti-1 2 tuírfos» R” e R podem ser adicionalmente substituídos por pelo _ 1 _ 2 menos um grupo como definido para K s H ou outros grupos 2 funcionais? s R pode ser também hidrogénio* 0 processo do Esquema 4 é comparável aos processos previamente discutidos tais como os utilizados para preparar ciclodextrinas substituídas com ramos pendentes ligados atrvés de um éster (ver SecçSo IV»8«)„ Por sxemplo5 o sal <e«g.9 dissédicos - 73 - 7 ;.? 7 ρ--. -77
dipotàssico ou dicésico) de um ácido tíicarhoxilico ¢0=,9=5 ácido succlniciíj ácido glutárico5 ácido tereftálico) é misturado com 2 equivalentes de tosilato de ciclodextrina em DHF3 e a mistura reaccional é agitada e aquecida durante 24 horas,, 0 processamento e purificação produzirá o diéster ligado» A não formação do produto "coberto” é vaticinada e as condiçSes empregadas são suficienfcemente suaves para que os ésteres possam ser isoláveis,,
Esquema 3
lo0 0 li . 11HOC - Rl - COH CD1*2 - 2 -CD1 - X - R1 - Y - CD2 8 Z « -NHR2, -SH 9 CD1 - X CD2 - Y 0 m CD1»2 - NCI, R2 CD1»2 - SC -U 0
Processo 2
Com referência ao esquema 5,, um segundo processo para 1 i *3 fazer uma ciclodextrina ligada da fórmula CD^-X-R^-Y-CD"' 9 ê fornecido,, 0 processo compreende a reacção de um derivado de 1.2 _ ciclodextrina da fórmula CD-3 -l 8 com um ácido dicarfaoxí1ico < Η0=ΧΗ3"--00„Η ? 10) que foi tíerivatizado para poder sofrer substi- i _ ~= I ··“= tuição» em qus CD“-X-S Cu^-Y-g e Z são como mostrado9 s R” e PT são como prsviamente definidos» Em processo é comparável aos processos prsviamente discutidos tais como os utilizados para preparar ciciodsxtrinas substituídas com ramos pendentes ligados através tía uma amina <vsr Secção IV.E»)» Exemplos de ácidos dicarboKilicos adequados incluem ácidos tais como ácido succini-CQS ácido glutárico e ácido teref tàlieo,; embora muitos outros possam ser escolhidos»
. íf ror exemplo,, ss for escolhido ácido succinico como
A A ácido d icarboK £1 ico 5 e a L·' '-afliino-é' '”desaxi”lá--cicladeKtrina for 1 v escolhida como derivado ciclodextrina de fórmula CD“ ?"™2 ,, entlo o processo pode ser como se segue,, Desde cerca de 2 equivalentes até cerca de 10 equivalentes* de preferencia cerca de 2 equiva- H A — lentes,, de ò‘‘-abino-é* '-dssoxi-B-cicIodsxtrina são agitados em DMt s adiciona-se cerca de 1 equivalente do diéster de m-nitrofenilo ds succinato em pequenas porçcSes durante 12 horas. Depois de se completar a adição,* o processamento normal fornecerá a ciclodex- trina ligada como componente principal de uma mistura de produtos cGmpls>;a:: incluindo uma ciclodsxtrina ”coberta” com amido-éster succinilo,, Embora a reactividade da amina na ciclodsKtrina seja ainda mais elevada do que qualquer hidroxilo na ciclodextrina, uma vez o succinilo ligado a uma ciclodsKtrina através de uma amida5 a proximidade do éster restante a um hidroxilo da ciclo- dextrina causará a formação da ciclodsKrina coberta com amido- -éster succinilo por ser competitivo com a formação das ciclodex- trinas ligadas,, variando as concentrações e quantidades relativas dos reagentes alterar-se-ão os rendimentos do material ligado a a gama de produtos a partir das reacçSes concorrentes,. Por exemplo., a λ ss i equivalente ds 6“-amino-6' -dssoxi~B~ciclodsxtrinã é agitado em DMF s 1. equivalente do éster de m-nitrof enilo de succinato é adicionado numa única porção,, o rendimsntoda ciclodextrina "coberta” com amido-éster succinilo é aumentado,. Pode ser impor- p Λ tante que a 6'-asnino-é' -dssGxi-fs-ciclodsxtrina esteja na sua forma livre s não protonada ou presente sob a forma de um sai,, A adição de base tal como trietilaminas ou a utilização tíe umsol-vente mais básico tal como piridina pode também melhorar o rendimento*
Por exemplo,, a ciclodextrina ligada por diamitía pode ser produzida a partir da raacçSo de ciclodextrinaminas com ácidos dicarboKílicos que foram dsrivatisarios para poderem sofrer
substituição = 0 ácida dicarboxílica pode ser, por exemplo, □ ácida succínico, caso em que desde cerca de 2 equivalentes até cerca ds 10 equivalentes, da prsferlneia cerca de 2 equivalentes, ,¾ <a de 6' -amino-ò‘ ‘-ubs-ohí-^-cícIoushferina sSo agitados em DliF e adiciona-se cerca de 1 equivalente do diéster ds m-nitrofenilo ds succinata em pequenas porções durante 12 horas. Depois de se cofiipleiar a adição, o processansento norníal fornecerá a cicladex-trina ligada como componente principal tíe uma mistura de produtos complexa* variando as concentrações e quantidades relativas dos reagentes altsrar-se-So os rendimentos do material ligado e a gama tíe produtos a partir das reacções concorrentes.
Os Exemplos que se seguem slo fornecidos apenas pra ilustrar os vários modelos de rsalicação deste invsnto? s nao Iimitam5 de modo nenhum,, este invento»
Os Exemplos 1 a 7 ilustram a produção escalada das a- s p-ciclotísxfcrinaminas» As quantidades dos reagentes slo relativas tanto a uma reacçSo à escala laboratorial como para uma escala piloto» EXEMPLO 1
Produção do Monotosilato de jl-Ciclodextrina
As matérias primas para esta síntese são a piridina9 fí-ciclodextrina» cloreto de p-tolueno-sulfonilo s acetona»
Inicialmsnts5 tinha sido descoberto que o conteúdo em água da piridina usado na reacçlo era muito importante» A água ajuda a retardar a extensão das reacçoes; demasiada água resulta na não reacçlor, pouca água resulta na politosilaçlo»
Besta maneira» a piridina de grau Reagente Analítico (RA) é seca como se segue» Primeiro,, crivos moleculares de 4 Angstrom (ou 3 Angstrom)5 são secos sob Argon durante pelo menos 18 horas a 250°C« Os crivos moleculares secos slo adicionados à piridina (200 ml de crivos por 2g5 litros os piridina)g e deixados por 48 horas» Um conteúdo em humidade de cerca de 0P02% na piridina forneceu rendimentos aceitáveis de produto resultante» A (l-ciclodex trina não precisa de estar completamente seca* sendo aceitável cem uma perda de cerca de 10% de humidade» 0 cloreto de p-tolueno-sulfonilo deve ser testado por ensaio descontinuo,, por
^ .-X' X - " - ^ i- C - t· causa das impurezas que potísin fazer com que a reacçlo falhe» A acetona de grau comercial (conteúdo em égua <0?3%> é aceitável „
Wa reacçSoj juntou-se 518g de fê-ciclodentrina* com agitação s 3850 ml de piridina» Quando a {l-cic 1 odeKtrina estiver dissolvida a temperatura subirá cerca de 20°C„ A solução deverá ser ligeiramente turva/opa1escente* com sólidos não evidentes» é importante que a solução resultante não seja deixada a repousar durante qualquer extensão de tempo em virtude do risco de gslati-nicação» A solução de cloreto de tosilo compreendendo &8g de cloreto de tosilo em 150 ml de piridina é então gradual roer* te adicionada à solução de β-ciclotíextrina durante um perlado de 45 minutos com agitação» A agitação é então parada quando toda a solução de clorato de tosilo tiver sido adicionada» A solução reagente é então deixada repousar num vaso fechado de um dia para o outro Cl.ér~20 horas)» Pensa-se que pode ser requerido na realidade menos tempo para a rsacção* particularmente ss se utilizar uma temperatura roais elevada» A mistura reaccionai é então adicionada» com agitação,, a 40 litros de acetona pré-rsfrigerada <“20*0 de um dia para o outro) durante dez minutos» A mistura é então deixada a repousar durante aproximadamente duas horas para permitir que o prscipita™ do assente» A solução é então decantada por vácuo s os sólidos restantes são filtrados por vácuo num Buchnsr de cinco litros» 0 tolo é bem comprimido para espremer a piridina» 0 precipitado é então ressusqenso (em vez de lavado no filtro) em dois litros de acetona á temperatura ambiente» A suspensão è filtrada e o precipitado lavado com roais dois litros de acetona» Um fluxo constante de ar é mantido através do bolo do filtro usando um vácuog com compressão continua do bolo para evitar a formação de canais» 0 bolo torna-se friável em cerca de uma hora» Acredita-ss que é importante remover toda a piridina o roais depressa
xV ' ·; : ι ··. - possível» Q precipitada é deixado a secar ao ar· de u.m dia para o outro numa camada muito fina nui?) locai com extracção de fumos» 0 precipitado é recristalisado com água destilada fervente (dois litros para uma rsscçlo è. escala de 51Sg) * Demonstrou-ss que a mistura reaccional tem de ser aquecida a pelo menos 95°C para dissolver todo o precipitado* A menos de cerca de 95°C3 nem todo o precipitado se dissolve ε o produto é perdido» A mistura quente è imsdiatamsnte filtrada sem vácuo para evitar a formação de espuma» 0 filtrado é arrefecido até â temperatura ambiente (15--20°C) para precipitar o produto» 0 precipitado quente pode ser deitado fora» 0 precipitado que se forma quando a solução foi arrefecida é separado por filtração e o liquido mãe e precipitado são analisados» 0 liquido mãe é deixado a repousar de um dia para o outro à temperatura ambiente e qualquer precipitado adicional que se forme é separado por filtração» Ambos os liquido mie s precipitada são novamente analisados» 0 passo tíe recristalisação é repetido sob o produto obtido quando a solução é primeiro arrefecida,, s possivelmente também sob o produto obtido quando a solução é deixada a repousar de um dia para o outro,, dependendo do resultado da TLC relativamente a esse precipitado» Durante este segundo passo de recristalisaçlo? o precipitado è totalmente dissolvido e o passo de filtração a quente é omitido» Se necessário» a recristalisação é repetida novamente até a quantidade tís ditasilato ser 5% ou menos» Os cristais são então secos in vácuo a menos de 45*0»
Produção de ó-Azido-ò-Desoxi-R-Ciclodsxtrina
Os materiais usados neste passo incluem o monotosilato de fl-ciclodextrina do exemplo anterior» Azeto de Sódio do Brau RA5 e 1,, i »2»2-TetraclDroetano (5ETCE“) do Srau Laboratorial» 0 TOE v xC . x'.' h . ^ i C ' _., tem uma tendência a dsgradar-ss» a deva ser tomada cuidada para assegurar que o TCE não se torna demasiado acidico» Se a acides è maior do que cerca de 0»00±%3 então será necessário lavar o TCE com água até ss obter uma balsa acidez satisfatória»
Nove litros de água destilada são aquecidos até sproxi-mademente 50 °C, e 300 g de monotosilato de Is—ciclodextrina © 300 g da aseto de sódio são adicionados á água aquecida» é de notar que o azoto de sódio está num ekcsssd considerável, não tendo ainda a quantidade sido optimizada» A solução é então aquecida com agitação até 90°C (usando uma almofada de aquecimento) durante 90 asinutos e é analisada uma amostra» A solução rsaccio-nal é então concentrada,, in vácuo com uma temperatura máxima de vapor de 35-40°C5 até a solução reaccional ficar apraximadamenfce um sexto do seu volume inicial (1500 ml)» Durante este passo, deve ser tomada cuidada para não aumentar a temperatura do vapor acima de 35-40°C para evitar degradação» A solução é então arrefecida até à temperatura ambiente» Adiciona-se TCE (150 ml por 1500 rnl de volume concentrado de cada porção) = A mistura é então agitada vigorosamente durante aproximadamsnte dois minutos num recipiente de vidro tapado com rolha de modo a produzir um precipitada branca» A pressão no recipiente é libertada ocasionalmente enquanto se aqita» έ importante que se consiga agitar» não precisamenfce mexer, suficientemente de modo a produzir-se uma emulsão» Em menor escala, o recipiente de reacçao pode ser chocalhado» e numa escala maior um misturador de alta velocidade com uma cabeça de emulsão pode ser usado» 0 misturador de rsscção é entãa deixado a repousar durante uma hora e os sólidos são recolhidos por filtração em vácuo» 0 material sólido é então lavada com pequenas quantidades de água arrefecida com gelo, por exemplo, trfs vezes usando 300 ml de água por cada porção» é importante usar uma quantidade de água tão pequena quanto possível porque o produto pode ser arrastado pela lavagem» A filtração á repetida s© mais sálido precipitar a partir"do filtrada após repousei» As amostras dos filtrados e dos precipitados são analisadas» Se necessário a precipitaçlc; do ICE deve ser repetida como antsriarmsnte= Para remover as impurezas de TCE» adiciona-ss água destilada ao sólido (apraximadamente um litro) num balão de Bucbi,, A mistura ê aquecida até o sólido se dissolver* A solução é então evaporada até à secura in vacuo (temperatura de vapor máxima 35-40°C>» Os passos de adição de água destilada* aquecimento e evaporação são repetidos até todo o ICE ser removido* Analisa-ss de novo uma amostra* 0 produto á rscristalizatío por adição da quantidade mínima de água destilada fervente (aproxima-damsnie 750 ml por cada porção)=A solução é aquecida com agitação atá o produto se dissolver a uma temperatura próxima da ebulição* A solução é arrefecida até à temperatura ambiente s é então deixada da um dia para o outro a 4°C* Os cristais que se separam por precipitação são separados por filtração em vácuo e deixados a secar ao ar* 0 produto é então seco sob vácuo á temperatura ambiente s armazenado num exsicador de vácuo sobre Ρ^Ο^.» 0 •á*. w filtrado deve ser analisado e se necessário o passo da precipitação é repetido* EIXlirilKLO -3
Produção de 6-Amino-6-Desoxi-B“Ciclodextrina
Os materiais para esta reacção são a ó-azido-ó-dssoxi-••••p-ciclodextrina do Exemplo anterior.. negro de paládio e TCEiá Movament®, ê importante verificar a acidez do TCE s5 se necessário.; lavar o TCE com água* A è-azido-6-dssoKÍ“f3-ciclodsxtrina é dissolvida em água (770 mg de azida para 150 ml de áaua>»e se necessário., a solução pode ser levemente aquecida para dissolver a azitía» Contudo, não
deve sKcsdsr os 30 °C» Adiciona-se então nsgra de paládio (250 mg por 770 mg da azids)* Remove-se então todo o ar do recipiente* A Hidrogenação é afectuada durante cerca de í~2 dias num recipiente de vidro agitado â temperatura ambiente e numa atmosfera levemen-ta positiva para evitar a entrada de ar por razSss de segurança, (par exemplo, 2 cm de água maior do que a pressão atmosférica)* AI ternativamente» uma reacção pressurizada pode ser sfectuada num intervalo de tempo mais curto* Amostras da mistura são analisadas após 12» 249 36 e 48 horas para seguir a reacção* 0 Hidrogénio é ventilado usando ciclos de purqa vácuo/W„= A mistura reaccional é transferida para o recipiente misturador e adiciona-se TCE» se necessária, para coagular o negro de paládio (máximo de 1 ml por reacção á escala de 770 mg)* Se o TCE tiver sido adicionado» a mistura é agitada vigorosamante durante 30 segundos para formar uma emulsão s então deixada a repousar durante 15 minutos» A mistura s então qrosseiramente filtrada para remover a maior parta do negro de paládio e a mistura é evaporada até 1-2 litros» A mistura é filtrada como requerido até a solução estar completa-mente límpida e transparente (por exemplo Whatman #1 ou #42» seguido por filtro de membrana de 0,45 pm se necessário)» 0 filtrado é então evaporado sob vácuo até á secura a uma temperatura de vapor menor do que 45°C» 0 filtrado é redissolvido em áqua s passado através de uma coluna de permuta tónica Bioratí AG 50W M2 (200-400 de malha)» u produto ciclodextrinamina liga-ss ao permutador iónico (na forma hidrogénio) e a ciclodextrina não ligada passa através da coluna» A coluna é submetida a um fluxo com água para remover a ciclodextrina não ligada e depois o produto ciclodextrinamina ê aluído com hidróxido ds amónio» Embora este processo de separação permita uma purificação fácil do produto ciclodextrinamina» quantidades significativas do produto podem ser perdidas a menos que o produto seja aluído com hidróxido de amónio quente» Deste modo, a solução é aquecida até cerca de 40°C e submetida a um fluxo com um litro de água Milli Q
para. rsisovar a ciclodextrina* 0 produto é então eluido coítí NH„OH a 25% (40°C) de concentração crescente de atá 7*5 M atá que todo o produto tenha sido recuperados por exemplo 1 litro de NH^OH 0*5 π 9 i litro de ΝΗα0Η i 50 li* i litro de NH^OH 3*0 M e l litro ds ΝΗ,,ΟΗ 7*4 N deu origem a tuna recuperação aproximadansente quantitativa do produto* 0 produto eluido é então seco sob vácuo* Se necessário a ciclodextrinamina é recristalisada a partir de água fria para remover a cor* 0 produto é armazenado sobre r^O,-. num exsicador de vácuo* 0 produto não è estável em solução e deve ser seco se for para ser guardado durante algum período ds tempo* i EXEMPLO 4
Produção de Monotosilato de «-Ciclodextrina
Os materiais para a preparação do Monotosilato inclusms «-cic lodextrina., a qual nao requer secagem= cloreto de p-tolueno™ -sulfoni1g5 que deve ser verificado por ensaio em porções para assegurar uma pureza suficiente? piridina* que é seca como descrito anteriormente no Exemplo 1? acetona? que não requer secagem desde que o conteúdo de água seja inferior a 0*3%h e áter diet.il.ico (anidro)*
Duzentos gramas de a--cic lodextrina são lentaments adicionados a 20 litros de piridina, com agitação* A solução resultante deve ser levemente turva/opalescente* A esta solução é adicionado 200g ds cloreto de tosilo com agitação até qus a solução se torne transparente* A solução reaccional é deixada a repousar durante duas horas e é analisada uma amostra* A mistura reaccional é lentamente adicionada* com agitação* a uma solução compreendendo 150 litros ds acetona e 25 litros de éter disti.lico <pré-rsfrigerado até —8°C)., A mistura é então transferida para um balão ds 200 litros e deitada a repousar durante 1-2 horas para permitir que o precipitada assente» 0 sobrenadante é decantado por vácuo e os sólidos restantes são filtrados por vácuo num filtro Whatman #1= 0 precipitado é bem lavado com pequenas quantidades aliquotas de acetona arrefecida com gelo e uma amostra do filtrado é analisada» 0 precipitado é deitado a secar ds um dia para o outro in vacuo a 20°C e é analisada uma amostra» EXEMPLO 0
Purificação por HPLC Preparativa do rfonotosilato de a—Cic Ic-dex-trina
Pode ser usado o seguinte protocolo para separar monotosilato de s-ciclodeKtrina de <s—ciclodextrina» piridina e politasilato» 0 protocolo é para um peso de amostra de cerca de 80 g e um volume de solvente de cerca de 1000 ml»
Um agitador de placa quente é usado para dissolver a amostra no solvente» Filtrar através da um pré-filtro Millipore AP20 ou AP25» Reaquecsr e filtrar através de APiS/Durapore HVLP ds 0»45 pm» Aquecer os balões num banho ds água antes ds carregar □ produto sobre a HPLC» 0 solvente compreende 20 litros de metanol aágua 70s30 vol/vol (misturar 14 !<g de água nilli-Q e um tambor de metanol ds 4575 Kg)» Filtrar em vácuo através de 47 mm de Durapore HVLP de 0P45 μπι» Aspergir com Hélio durante pela menos seis horas» A informação seguinte refere-se ás condições sugeridas para uma Waters Prep L.C/Sistsm 500» FIuko de solventes 0»35 1 /minutoρ Colunas Waters Prep C1S 125 Angstroms, 55 - 105 μ«ι»5
Cat» Mo. 2o87ép Pressão de Alimentação de Azotos 490 psi <34jSkgf/cm^)§ Pressão de Accionamento pneumáticos 70 psi i4»9kgf/crrC") p Pressão da Câmaras 38 atmp Pressão de Solventes 10 - 12 atisi <5 - 8 para !v!sOH)p Resposta Relativa do Dstsctors2 velocidade do Diagrama do Reqistadors 5 minutos/cm»
Equilibrar a coluna com solvente recirculante durante 30 minutos» Abrir a Válvula de Referfncia de Detector durante 3 -5 minutos» Fechar a Válvula de Referência s estabelecer o seres s compensar controlos» Assegurar que o cilindro tíe medição de 250 q! ds solvente está cheio» Assegurar qua um recipiente de 2,5 1 está cheio de metanol filtrado através de 0,45 pm. Começar a carregar a amostra através de uma entrada de solvente» Comutar a Válvula ds Recolha para o recipiente de 5 1 após um minuto ou se a linha de base começa a mudar» Quando a carga tía amostra está completa, mover ràpidamente o tubo de entrada para o cilindro de medição do solvente (voltar a encher a bomba se necessário)» Após 150-200 ml de solvente, comutar para a outra entrada de solvente» Inje-ctar amostras de 25 μΐ de eiuente sobre uma HPLC anali.ti.ca sm periodos apropriados» Comutar para um vaso de recolha ds 2 1 quando a ciclodextrina s a piridina residual tiverem sido slui-das» Se grandes quantidades ds piridina estiverem presentes, podará ser necessária conjutar para outro recipiente ds 2 1 antes tíe sluir o tosilato» Comutar para um recipiente tíe recolha de 20 1 quando o tosilato começa a eiuir» Mo fim da recolha do tosilato, comutar a entrada de solvente para metanol e comutar também o col.ec tor para um recipiente de 2,5 1=
DeiKsr peio menos um yIuko de metanol tíe 1,5 1 para o politosilato da coluna» usinar a coluna cheia cqc?i metanol«
Produção de 6“RZi.do~ô-i)esoKi-a~Cielodextrins
Os materiais para esta rescção incluem o monotosilato de a-cic:lodextrina isolado do Exemplo anterior» ãEsto de sédio e TCE» que deve ser verificado relativamente á acides: elevada coma previamente descrito»
Disso1veraro-se em 75 ml de água destilada» èS3 mg de azsto tíe sodío e 683 mg de monotosi lato de «~ciclods>rtrina» A soluçSo é aquecida até cerca de 90°C - 95°C durante cerca de 90 minutos e uma amostra é analisada» A solução é concentrada in vácuo atá aproximadamsnts 3% do seu volume inicial, utilizando uma temperatura de vapor controlada de 35°C - 40°C« Temperaturas mais elevadas deverão ser evitadas para impedir a degradação do produto» Adiciona-se TCE numa proporção de 0S25 mls2 ml de volume ds solução rsaccional final» A mistura è agitada vigorosamente de modo a produzir um precipitado branco» 0 precipitado é deixado a assentar durante uma hora e depois é recolhido por filtração em vácuo usando papel de filtro Whatman #1» 0 precipitado é lavado no filtro com pequenas quantidades aliquotas de água arrefecida com gelo» A ressuspensão pode» contudo» fornecer resultados melhores» é importante que a quantidade de lavagem seja mantida no mínimo porque o produto pode ser arrastado por lavagem junta-mente com os sais» Se mais material se separar por precipitação no filtrado3 a filtração é repetida até que não precipite mais produto» 0 precipitado é deixado a secar ao ar» é de notar que o produto não é muito estável em solução» 0 precipitado é então suspenso em água destilada (50 ml por 75 ml de solução rsaccional original) e a suspensão aquecida num banho de água fervente (ou usando uma almofada de aquecimento) até que o precipitado se dissolva <á volta de 50°C)» A água e o TCE são removidos por - ·.· ΐ·. evaporação rotativa sobre vácuo usando uma temperatura ds banho dcs água do 50 °C» Esto último passo podo ter do ser repetido para remover todo o TCE por adição de mais água e re-evaporação» EXEMPLO 7
Produção de 6—Amino-ò—Desoxi-α—Ciclodextrina A 300 ml de água destilada adicionam-se 172 mg de «—ciclodextrina azida» seguido por 30 mg de negro de paládio. A mistura foi chocalhada ou agitada de um dia para d outro (cerca ds IS 24 horas) num hidrogenador à pressão atmosférica s è temperatura ambiente» Pensa-se que a reacção ficará completa depois de cerca de 20 horas. Podem ser analisadas amostras por TLC para determinar quando a reacção está completa» Cerca de 0„75 ml de TCE são então adicionados s a mistura é vigorosamente agitada até que se obtenha uma emulsão» A mistura é então deixada a repousar durante uma hora e então o paládio é separado por filtração (Whatman #1 seguido por filtro tíe membrana de 0 = 45 |.uii)»A solução transparente ê evaporada até à secura ítemperatura de vapor ds 45 °C) para produzir uma amina produto bruta» Esta é recristalizada para produzir a amina produto»
Os procedimentos., equipamento e instrumentos usados nos Exemplos 8 a 62 são coma se segue»
Cromatografia de camada fina Ct»l=c») é efsctuada usando Kieselgel 60 F0=.„ (Merck) sobre placas revestidas de
á. - “V alumínio» Os solventes diluição usados foram§ solvente A5 butano-na-metancil-água Í4s3s3n solvente B5 cloroférmio- ácido acético-—água is8sl| solvente C? acetato de etilo—metanol-água 1453=3= A visualização foi conseguida mergulhando a placa numa solução tíe Ν difenilamina C0?1 g)„ anilina (0,5 ml) s ácido fosfórico a 85% (:i. ml 5 em acetona CIO ml)5 ou numa solução feita de 10 de acetona, ácido sulfúrico a 15% lOsls s aquecendo para carbonizar as ma rs c rias, A Cromatografia Liquida de Alta Resolução CHPLC) foi levada a cabo com um sistema de distribuição de solvente Waters Modal 510 acoplado a um rsfrsctorneiro diferencial Waters Modal 4Í0, A menos de outro modo especificado a coluna usada á uma coluna de Análise de Bidratos de Carbono Waters 3,9 x 300 mm s foi aluida com um caudal da 1?5 snl. min Os espectros de infra-vermelho foram registados num espectrofotémetro de grade Jasco A102, num espsctrofotómetro Hitachi 270--30 ou num espectro-fotómstro de Transformação de Fourier Perkin-Elmer íiodei 1720, As amostras foram preparadas como pastas Wujol entre placas da cloreto de sódio ou como parte de uma placa de KBr, Os espectros de massa foram registados num espectrómetro de massa V8 ZAB 2HF usando a técnica FAB com Xe ou Ar como gás de colisão, As amostras foracn dissolvidas em H,Jj ou DI1S0 e introduzidas no aspsctrD-fotómetro numa matriz de qlicerol, Uma pequena quantidada de ácido trifluoroacètico (TFA) foi por vezes necessária para produzir um espectro adequado. Os espectros de "H r,m„NB foram registadas num espectrómetro varian T60 ou Bruker CXP300 e os de 13 _ "C r=m,n» foram registados num espectrómetro de tíruker LiXPóOu ou WP80, Os solventes e os padrões internos são mencionados individualmente dentro do texto. Os pontos de fusão foram determinados usando um aparelho de pontos de fusão Reichart e são nao corrigidos ,
Quando os derivados de ciclodsxtrina muiti-substicuida com 0-p-to1ueno-su1foni1o são mencionados nestes procedimentos deverá ser notado que o numero exacto e a posição dos nidroxilos substituídos ê desconhecido s menos que de outro modo estabelecida = A piridina foi seca por armazenagem sobre crivos moleculares de 4A recentements aetivados» 0 cloreto de p-tolusno -sulfanilo foi purificado de acordo com Vogel? TaKtbook of
Organic Cheimistry». Ed» 5 p= 317 e armazenado num eKsicador de vácua sabre penióxitío de fósforo» A s-ciclodentrina C«-CD) foi fornecida por Sigma Chemical Co ou Nihon Shokuin kako Co» e continha 3% de água» A H~cicladeKtrina (B-CD) foi fornecida por Nihon Shokuin kako Co» e continha 10% de água» A fí-CD foi armazenada in vacuo sabre penióxída de fósforo durante pelo menos 40 horas antes da utilização» Poderá ser também preferido secar a u-CD antes da utilização de ura raodcs semelhante» EXEMPLO 8 a _ _ ó: '-O-p-Toluena-sul fani 1-a-cicl odsKtrina Ce-iJDUls > A s~CD <8?0 g) fai dissolvida em piridina <EK)0 ml) por aquecimento brando s chocalhamento» 0 cloreto de p-tolueno-sulfo~ nilo C8?0 g) foi adicionado numa única porção e a solução agitada à temperatura ambiente durante 2 horas» A solução foi vertida sobre a mistura arrefecida por gelo de acetona-éter òsl (61) e formou-se um precipitado fino branco que foi deixado a assentar durante uma hora» A inalar parte do sobrenadants foi decantada e o sólido recolhido por filtração por gravidade (papel de filtro Whatman NS1)» 0 bolo do filtro foi lavado com acetona fria (100 ml em porções) e deitado a secar ao ar de um dia para o outro para produzir ó5è g de produto bruto» A T=l»c= (solvente A) do produto bruto mostrous R__ (relativa a a-CD)» a~CD» is <s-CD0Ts5 1?5p a-CD <0Ts)„» 1»75» HPLC do produto bruto usando um elusnte ' >'ί ί de UH._CN a /0% mostrou, s tp (relativa s. a-Cu) ,, a~CD(01 s, 0538§ s-CDOTs, 0,52 5 <a--CD? 1 = 0 produto bruto (6,6 g) foi dissolvido em metanol aquoso a 30% (Í00 ml), filtrado a carregado através tís uma tomba sobro uma coluna de HPLC μ-Bondapack 19 x 150 mm. Esta foi aluída com metanol aquoso a 30% a 15 ml, min " e dsu frscçõss puras da α-CD <0 “35 minutos) s de a-CDOTs (1,,83 45 - 120 minutos). Este procedimento de separaçSo é i n esperadamente muito eficaz para quantidades até 8 g de produto bruto, A coluna foi lavada com vários volumes de coluna de metanol para sluír as cícIocJsktrinas muiti-substituídas com O-p-tolusno—sulfonilo, 112/, encontrado 112/k !i-HMa' 105,,6, 5 106 = 0. η, n , C D, DH80, CDC1...? o · 7,4 - 7,,8,, 0λΗλ ,= ~ “C padrSo f :i Mí s Ϊ ; / O , / -1 / Zí , / ,-j 5 / Cl i 3 77,1.-, u·,, 13450.p, 136,,5,, , (a-CDM-,)
Er! de i-AB M-H-i ’ requer requer 1149, encontrado 1149, JH TÍ18) $H 2s45? CHTj 3,2 - 5g7? (D^DHSO),, sr 7753.5;, 85,6.= 5 0o 5 5 2_. 5 64, O.,.,, 7 86,lc: 148,,9 W r%j 6' '--Azido-ò' '“dssoKi-a-ciolodaMtrina a-CDOTs (540 mg 5 e azeto de sódio (540 mg) foram dissolvidos em água (54 ml) e a solução aquecida num banho de água fervente durante 90 minutos,, A scíluçlo foi concentrada in vácuo até aproximadamente 1,,5 ml e adicionou-se 1,, 1,2,,2--tstraclo-rostano (TCE, 0,25 ml), Após chocaihamsnto vigoroso a mistura foi deixada a repousar em gelo durante 10 minutos, 0 precipitado resultante foi recolhido por centrifugação (3000 rpm,, 5 minutos) s lavado com água arrefecida por gelo (2 x 1?5 ml), 0 precipitado 90
foi ressuspsnso em égua <54 ml) a aquecido num banho ds água fervente para libertar TCE que foi removido por pipeta., A soluçSo foi seca ijx vacuo para dar a-CDIM, (410 mg)=, T=I*c= (solvente Aí mostrous Rp (relativa a s-CD) 5 a- CDN^.S 0,,72= HPLC usando um sluents ds CH_CN a 75% í-UO mostrous tC: (relativa a α-CD) 5 «—? U5*>4 = 1020 3 53 3 0 3 EI1 de FAB !¥H-H‘ requer ¥98 5 encontrado 998 jj rH-Ms ‘ requer 17 encontrado 1020« C r«m = n« (D,DMtiU« UUC1_,, paoréo ÍMBí tf,., O * O * L·- iD‘-J 3 3 / U 3 O;-. 3 3 i /j j -- 3 ·-*-?_ 5 O 3 4,-, 3 C5 3 I3 £30 3 U.-., g i '-..V·:. g 1 „ EXEMPLO Í0 (s~0DNHo) O ώ ò' '-“Arnino-ê' '""desoKi-a--cic lodeKtrina a--CDN-=. (3 g) foi dissolvida em água (90 ml) e adicio-noii-ss negro de paládio <90 mg),, A mistura foi chocalhada num hidrogenador de Parr sobre hidrogénio (30 psi (25 ikgf /cm'1") ) à temperatura ambiente de um dia para outro,, Após ventilação do hitírogéniog adicionou-se TCE <0?1 ml) à mistura que foi então chocalhada atá se obter uma emulsão,. Após repousar durante uma hora a solução foi filtrada (papel de filtro Whatman NQ1) s uma solução incolor transparente foi evaporada até á secura para se obter α-CDNH^ <2?84 g)= T=l»c« (solvente A) mostrous (relativa L- a d-CD)g α-CDNH^g 053 = HPLC usando um eluente de CH-XN a 75% H™0 mostrous t0 (relativa a α-CD)5 a-CDNf-Lg 1=2=
EM de hAB M-H-i ‘ requer 972g encontrado 9/2 = 994g encontrado 994« ^C r.in.n» CD^Og 42g80g tg 61,7^ tg 73, ;2í5 dg 73g753"74 padrão tíe ••.-r 5 p c‘-- s O "1"
Mms requer dioKano) Sr.
í U 5 '-V-f 5 S dg !02g80g d,, ii, EXEMPLO ií 6' '“·□·“ρ~ taiUsno-'Siilfonil~j5~ciclDdBKtrina ( g-CDUTs) B-CD (13 g> foi dissolvida em piridina (100 ml)» Adicionou-ss cloreto de p-tolueno-sulfonilo (1,7 g) durante um período de 45 minutos com agitação» s a solução transparente foi dsiKada a repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro» A piridina foi removida in. vácuo e o resíduo oleoso resultante foi triturado com acetona (100 ml)» 0 resíduo sólido foi separado par filtração e dissolvido em água fervente (50 ml). Após arreie..... cimento3 o precipitado foi separado por filtraçãos rsdissolvido numa quantidade mínima de água quente (50 ml) e filtrado a quente para remover a [3-CDÍDTs>_ menos sólavsl» 0 filtrado foi arrefeci-do a o sólido recolhido e seco in vácuo sobre pentóKido as fósforo para dar B-CDOTs Í4S5 g>. T»l»c» (solvente A) mostrou;; R_. (relativa a Is-CD) ? B-CDGTs? 1 s6» HPLC usando um slusnte de CH-j.CN a 75% - H~Q mostrou § tr, (relativa a β-CD) s |5~CD0Tss 0?56» EM de rAH n-f-H requer 128¥» encontrado I2tí¥s rí-J-Na requer ibil» encontrado 1311» EXEMPLO 12 éí’’--í-s2:ido-”ói',“dssoKÍ-B~cic lodsxtrina < β-CDN..,,) v»! ρ-CDOTs (Ξ q) e aseto de sódio <2 g) foram dissolvidos em água (60 ml) s a solução aquecida nus banho de água fervente durante 90 minutos» A solução foi concentrada in vácuo até aproairoadaraents 10 ml» TCE (1 ml) foi adicionado s a mistura chocalhada para dar um precipitado branco» Após repousar durante 60 minutos,, o sólido foi recolhido por filtração sob vácuo» lavado com pequenas quantidades de água arrefecida por gelo (ca» 3x2 ml) e seco. 0 sólido recolhido foi aquecido em água (60 ml) até que todo o produto se dissolva. 0 TCE foi removido e a solução evaporada até à secura da modo a obter-se o produto bruto. T.I.c. (solvente B) mostrou; (relativa a B-CD), p-CDN..,., 1.4. HPLC (25 mq em 1 ml de H^O) mostrou; (relativa a B~CD>, ll-CDN-.;; 0.66. A recristalisaçSo a partir de água fervente deu •d; origem a B-CDN- sob a forma ds cristais incolores transparsntss. EM de FAB ΜΉ-Γ' requer 1160, encontrado 1160= Μ+Na* rsqusr 1172, encontrado 1172. niu isax 2352c m-·1 . 17 ~~C r.m,π, (D,DM30) O *C 55 ,0 5 63 ,9 , 74,2, 76, 2, 77 ,0, 85,5, 87,0, 105,9, 106,8. EXEMPLO 13
Os exemplos de 16 a 15 ilustram por sinteses alternai!-Λ A vas para a preparação de 6''-amina~6"-desQXi~B-ciclodextrina ,Ci * 6' '--Amino-ò'! -· ri e s o x i.....R-cicIodexirina (B-CiiW-L,) B-CDW-. (770 ma) foi dissolvida em água (150 ml) s adicionou-se negro de paládio (250 mg). A mistura foi chocalhada 2
0.3 horas) a 30 psi i2.1kgt/cm > num hidrogsnador de Farr, ftpõs ventilação do hidrogénio,, um pequeno volume ds TCE (1 ml) foi adicionado à mistura que foi então chocalhada durante 30 segundos. Após repousar durante 15 minutos a solução foi filtrada (papel de filtro Whatraari NS1 > & a solução incolor transparente foi evaporada até è secura para dar B-CDNH0 (660 mg). T.I.c. (solvente 3) mostrou? R_. (relativa a |5~CD) , B~CDNhL, 0.6. HPLC w- usando eluente CHTCN a 75% - Hp0 mostrou? tp (relativa a B.....CD), B~CDNH„. 1,27. 93 -
W 1' o :S: s ! ; s 77,lç, d, EM de FAB Η-Η-Γ requer ii343 encontrado 1134» < D, DMSO) Sn 64,1^, fc, 72,0, , d „ 76,2^, d, 76,5,,, d , O w -.J i --L ·_’ 853445 85,7^, d, 87,1&, d, 105,4^, 10è504, d» EXEMPLO 14 β-CDOTs (340 mg) foi dissolvida e® solução tis amoníaco 0,S80 (10 ml) s deixada a repousar à temperatura ambiente durante duas semanas,· Após remoçSo da amónia in vácuo o resíduo foi vertido síii acetona (50 ml)» 0 precipitado foi recolhido por filtração de gravidade e seco in vscuo para dar β-CDNH,, (301 mg)» T.Lc, a HPLC mostraram uma única mancha correspondente a (3-CDNH^. EXEMPLO 15 ís~CD0Ts (1 g) foi dissolvida em DMF (1 ml) e adicionou--se carbonato de guanidina (1 g)= A mistura foi aquecida a 120°C de um dia fiara o outro, depois vertida em etanol quente (50 ml) = 0 solvente foi decantado e o resíduo dissolvido em água quente e precipitado com etanol Cproduçlo 0,9 g>= Este intermediário sólido foi dissolvido em soluçSo de K0H (2 g em 10 ml de água) e aquecido ao refluxo de um dia para o outro„ 0 amoníaco libertou--se,, A mistura foi vertida em etanol (50 ml) s o produto foi separado por filtração, dissolvido em água (1 ml) s precipitado com etanol,; 0 sólido foi recolhido para dar origem a j5~CDNH0 C0,8 g)„ T,l„c» mostrou uma única mancha correspondente a B-CDNI-i-,,, EXEMPLO 16 =¾ «: 6 -oesaxi-é·-ioda-jS-cicicsdextrina. Uâ-Cm) B-CDOTs ClOO íiig) s Na! (100 mg) foram aquecidos em conjunto em DHF (1 ml) a B0°C de um dia para o outro* ft solução foi vertida em acetona (10 ml) e o sólido separado por centrifugação» Após rscrisialiEação a partir de água í! ml) o sólido recolhido mostrou uma única mancha por t.l.c.s R^_ (relativa a (5-00) = β-CDI* 1,57* EXEMPLO 17
„A ,,B ,,C ,C : D o , α » <B-CDCiBc_J ,-jE 0I- i. 5 Λ. 5 3 Λ. 6 ,A 5 *-* : 3C,
,D ,F 36 6E, 6S -Eicosa-hencoato-è^- O = O 3 O· 3 :—' = w 3 : 1oro-R-cícIodeKtrina
Adicionou-se β-CDDTs seca Cl g) com agitação a uma solução de cloreto de hensoilo (15s7 g;i 13 ml) em piridina seca (25 ml 5= A solução cor de rosa claro foi agitada a 70°C durante 88=5 horas» A mistura rsaccional de cor acastanhada foi concentrada até meio volume in vácuo* arrefecida em gelo e cuidadosa-mente temperada com metanal anidro (50 ml)» A solução foi evaporada até se obter um xaropes diluída com metanol anidro (100 ml) seguido por água (10 ml) e o sólido recolhido por filtração sm vácuo» Este material foi ressuspsnso em metanol seco (100 ml) e agitado durante uma hora antes de ser precipitado com água (10 ml)» 0 precipitado branco foi recolhido por filtração em vácuo s seco in vácuo para dar o produto B~CDC1Bzoa sob a forma de um pó <2 = 3 g)= T.l=c= (henzeno/etanol 4=1? sostrous s B-CDClBc*,rt E!vl ds 1-ΑΒ !νΗΉ ’ requer encontrado
T·' V EXEHPLO 18 2r‘-0--Ace ti 3. -α-cic 1 odsn trina C «t-CDOAc)
Adicionaram-se fragraentc-s de magnésio (1,,3 g) a uma solaçlo ds m-nitrofenol <ò595 g)3 benzsno (40 ml) e cloreto ds acetilo (4 g) s a solução fai aquecida durante uma hora a 90°C = A mistura rsaccional foi diluída com . ètsr s decantada do magnésio que nlo reagiu„ A camada de éter foi lavada sucsssivaments com água,, NaOH diluida s água» A camada orgânica foi seca (Na^SO.) e o salvsnts removida in vácua para originar acetato ds m-nitrafs-nila» p„f „ 55 - 5á«*C» XH r.íii«n» 8 254s s? SH, R^C-CCf § 7,4 - „1 8,4, m, 4H, ArH* niu__ 1/70 cm ”=
ÉH-zl K A uma solução de a--CD (0,97 g) dissolvida num tampão de carbonato pH 9,8 (82,5 ml) adicionou~se acetato ds m—nitrofenilo 0,2 M em acetonitrilo (4,65 ml),, Após agitação durante 13 minutos, adicionou-se HC1 diluído até a mistura rsaccional atingir pH 4,9 = A mistura rsaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente s qualquer fsnol que se tenha formado foi extraída com éter,, A camada aquosa é concentrada in vácuo para produzir um pó branca» A análise “H r,,m·.·n „ deste pó mostrou que a~2CD0Ac se encontrava presente num rendimento estimado ds 5%, embora a purificação total nlo pudesse ser conseguida devido â hidrólise da produto» EM ds FAB rH-Na' rscmsr 1038 sncoritrado 1038, niu max EXEMPLO 19 6s i--u--Acstil“-B--ciclodSKtrinã < ís-CDObc ) 13-CDOTs < 1 s3 g) s acetato de césio (05ô g) foram dissolvidos em DHF CIO ml) e agitados a 110 - 120°C durante 20 horas = A pés o arrefecimento da mistura reaccional 5 adicionou·—sí-s acetona em skcsssq até a precipitação ficar completa e o produto foi recolhida por filtração era vácuo (produção 1.50 g)= ft recris-talisação a partir de água seguida por cromotogrsfia com SephadeK SIS Caceionitrilo água 5=1) do produto bruto deu origem a B-CDOAc <0?4 g) « EM de FAB Mh-H"5" requer 11779 encontrado 1177, niu 1736 cm_1. EXEMPLO 20 a a 6“ ’“Acetamida-é' '-desQKi-a-ciclodextrina Ca-cDMAc } A urna solução ds «--CDNÍ-L (100 mg) dissolvida em metanol seco (7=5 ml)s adicionou-se anidrido acético (1?5 ml) e a mistura rsaccionsl foi agitada durante é horas» Adicíonou-se égua C1P5 ml) seguida por acetona (20 ml) atá precipitar o produto» 0 precipitado foi separado por filtração através ds papel de filtro whatmsn qualitativo MQ50 canelado s lavado com acetona para originar o produto bruto (146 mg)» T=l=c» (solvente A) do produto bruto mostrou π Rr (relativa a a-C D)5 o-CDM 0,7% α-CDNAc 5 151« HPLC do produto bruto usando um elusnis de Chh.CN a 75% - H^.0 mostrous tC! (relativa a a~CD)= desconhecido? 0S6| α-CDNHAc039ji a-CD-NU,, 1,2»
a-CDMAc fai separada par HPLC preparativa,, HM de FAB t* -Ϊ- __ ri-i-H requer 1014, encontrado 1014¾ rl-M^a requer 10,56,, encontrada 1036,, EXEMPLO 2i
Os Exemplos 21 a 25 ilustram a preparação de pró-drogas nas quais Ibuprofeno ou Naproxeno estio covaientemente ligados directamerite a urna eiclodextrina através de ligações éster, £·, 2'0- < a--Hsti].“4--isobuti 1—f enilaceti 1)—«—eiclodextrina <«—2CD0I b)
Passo is 0 éster de m-nitrofenila de Ibuprofeno <m-™N02Ph0'íb) pode ser preparado como se seque = Ibuprofeno (1,03 q) s m-nitrofsnol <0,7 g) foram dissolvidos em acetato de etil seco (100 ml). A mistura foi arrefecida até 0°C e adicionou-se dici-clo-hexilocarbodi-imida (DCC) <1,68 g>„ Após ter sido deixada a 0°C durante uma hora, a mistura reaccional foi aquecida até è temperatura ambiente e deixada a agitar de um dia para o outro,, A diciclo-hexilureia ÍDCU) foi removida por filtração através de papel de filtra Whatman MSI« A evaporação tío filtrado in vácua produziu o éster bruto como um liquido espesso vítreo (1,,27 g>„ T»l«c« (éter de petróleo) mostrous R.5P m-nitrof enol , 0,2p desconhecida s 0,,35s m-M0„Ph0Ibs 0,5, 0 éster foi purificada usando .·£ cromotografia "flash" Cnatrex Sílica Bei, 50 μιη) e 0% a 100% acetato de atilo éter de oetrólso como sluantes» niu -1 max í/dv cm <O0> . J'H r.m.n. CCDC1^>| padrão TMS) S,. 1,0, d, <J 6Hz), 6H,
o H (CH^) 1 »66,, d3 (J, 7Hz ) , 3H, -¾. % 2,,5,, d, CJ5 7Hz >, 2H, -CH,.r y 4=,0, q<J, 7Hz), 1H, H^C-CH, 7,0 - 7,8, m, 4H, ArH»
sl. O
Passo 2sa-CD (0,97 g) foi dissolvida numa mistura isl ' de NalJH aquoso (4 κ ΙΟ n> - acetomtnle íbo ai), U éster de
V ' m-nitrofenilo de Ibuprofeno <0?33 q) em acstonitrilo (10 ml) foi adicionado gradua Imante com agitaçao e adicionou-se NaOH (0=,1 M> ata que a mistura reaccional atingisse pH 10.= Após ter deitado a agitar durante 100 minutos? adicionou-se ácido clorídrico <4N) è mistura reaccional até esta atingir pH 2==5= Adicionou-se cloró-formio (50 ml) à mistura reaccional e separou-se a camada orgânica., secou-se (Na„SQ^> e o solvente foi removido in. vácuo. Foi usado éter para dissolver o m-nitrofenol solúvel= abandonando o produto bruto <0=2 g)=
HPLC preparativa permitiu a separaçao de a~2CD0íb= EM
de FAB M+H' requer 1161= encontrado 1161p M+Na‘ requer 11B3S encontrado 1183= niu 1728 cm " <C~:0) = max EXEMPLO 22 =0, Ξ' -0- (a-rieti 1-4-isobuti 1-fsnilacetil Ι-β-cicIodextrina (|3—2UD0Ib) β-CD C 1-miBol) foi dissolvida numa mistura 1 s 1 de NaOH aquoso is x iu n>—acstonitrilo íluu ml)= u éster as m-nitrote- nilo de ibuprofeno (exemplo 21 == Passo lp 0 = 327 g) em acetonitrilo (10 ml) foi graduaimsnte adicionado com agitação s adicionou-se NaOH C0S1 M) atá a mistura reaccional atingir pH 10= Após ter sido deixada a agitar à temperatura ambiente durante uma hora? adicionou-se ácido clorídrico <3M> à mistura reaccional até esta atingir pH 2.= 5 = Removeu-ss a água por destilação a 40°C sob pressão reduzida,. 0 sólida foi redissaivido em água s filtrado e o filtrado foi extraído com éter para remover o m-nitrofsnol= A água foi removida por destilação sob pressão reduzida para originar um sólido» HPLC deste sólido utilizando um eluents de CH..rCN a 70%~FL0 mostrous tC! (relativa a (^-CD)5 B~2CD0Ihs 0?é5 = -1 X' / ít ; EM ds FAB M+H‘ rsausr 1323 = encontrado 1323= niu mal·; 1728 cm EXEMPLO 23 &' -0"Ca-netil-4-isDbutiI-feniIacetiI >-a-cielodextrina Ca-CDuIb) a-CDOTs ít g) e o sal ds potássio as Ibuprofeno (600 mg) foram aquecidos em DnF (5 ml) a 100°C durante 24 horas, A mistura raaccionsl fai aquecida s adicionou-se acetona até a precipitação estar completa, A mistura foi filtrada e o sólido fai lavada com acetona e recolhida, A mistura de produtos foi cromatografada sob BephadeK BÍ5 e o produto principal ία—CDOlb) foi isolado juntamente com uma pequena quantidade ds α-CD'(produção 0?7 g), EM ds FAB M*Na' requer 1183, encontrado 1183= M+K‘ requer 12005 encontrado 1200= fi rsacção foi repetida usando sais ds sódio s césio ds Ibuprofsno para originar a mesma mistura de produtos. EXEMPLO 24 6’ -O— C a—íistx 1 -4-isobuti-fsni 1 acst 11> -fí-cic 1 odextrina C fs-CDu! b)
Passo 1 § JJ-CDOTs (200 mg) e o sal ds sódio de Ibupro™ feno (60 mg) foram agitados s aquecidos em DrfF (2 ml) a 100¾ durante 20 horas, A mistura reaccional foi arrefecida s adicionou-se acetona até a precipitação ficar completa, A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com acetona e recristalizado a partir ds água para originar o produto bruto, HPLC do produto bruto usando um eluente da CH_j.CN a 70% - hLO mostrou;: t„
(relativa a fs-CD)* 0532* 0*38* uma porção de produto bruto foi
separada por HPLC preparativa para separar dois sói idos3 identificados por EM de FAB e ~H r*m*n* como isómeros ds fl-CDOIb* FAB 's~ ’t~ __ H-H-i rsqusr Í323? encontrado lb23s Ma-Ms requer 134o* encontrado 1345=: niu 1735 cm"1, fíimi A rsacçlo foi repetida usando sais de potássio e césio de Xbuprofeno ds modo a obter—se a mesma mistura isomérica» Λ
Fasso 2s Separação da mistura ds isómeros ds éf-O-ía·-“•metil-4-isobuti 1—f eni lacetil )-!i--cic Iodes trina foi conseguida coma se segue* fl-CDOIb íuma mistura ds isómeros a partir do EKsmplo 27* 215 mg)? imidasole (617 mg) e dimetilaminopiridina (2*2 mg) foram dissolvidos em DMF seca (10 ml)== Adicionou-se sob s£oto? cloreto de te>?ildimetil--sililo íi ml) através de uma seringa s a mistura foi aquecida até Í00°C s agitada ds um tíis para o outro* O solvente foi removido e o produto foi cromstoqra-fado sobre gel siliea usando éfcsr de petróleo-clorofórmio cama eluentss* Ds componentes separadas foram tratados com fluoreto de tsirsbuti 1 amónio ds modo s, obter-se os isómeros individuais ds jl-CDOXb* EXEMPLO 25 a 6‘ ‘-•O- ((-Ϊ”) -a-Msti 1 -á"-nistDKÍ~2"naf ti 1 acsti 1>-p-cic1 dosm trina ífS-CDONp) A uma solução ds β-CDOTs (2*5 g) em DiiF seca (30 mi) adicionou-se o sal de césio da Naproneno (0*8 g>* A mistura foi agitada durante 18 horas a 100 - liO^C* arrefecida s adicionou-se acetona até a precipitação ficar completa* 0 precipitado (2 g) foi recolhido por filtração de gravidade (papel ds filtro qualitativo Whatmsn NS15 s recristalizado a partir de água» HPLC usando como eluente Gi-uCN a 70% - H„0 mostrous t„ (relativo a ·-> i'\ Í5-CD), Ps-CDONp , 0,28. EM de FAB rH-H' requer 1347* encontrado 1347» niu ma>; -d. i/õõ cm EXEMPLO 26
Os Exemplos 26 - 31 ilustram a preparação de pró-drogas nas quais Ifauprofeno ou Naproxeno está covalentemente ligado a uma cielodsxtrina através de ligaçSss amida» ò: ‘-Dasaxi-è1 a-mstí 1-4-isobuii 1 f eni lace temido >--a~cic lodex trina (v-CDN Σ b}
Passo ! s 0 anitírido simétrico de Ifouprofeno < Ib._t0> foi .d preparado como ss segue» Dissolveu-se Ibuprofeno (1500 mg) em éter seco (60 ml) e adicionou-se DCC (750 mg>= DCU insolúvel forma—ss imediatamente» Após 1 hora o éter foi removido in vácuo s adicionou-se acetato de etilo (600 ml) ao resíduo» 0 produto dissolveu-se apenas lentamente em acetato de etilo de modo que foi necessária agitação e tempo suficiente para assegurar a solubilicaçSo» 0 DCU insolúvel foi separado por filtração <s α acetato de etilo removido in vacuo de modo a obter-se Ibo0»
Passo 2s a-CDNH„ (600 mg) foi dissolvida em metanol seco (13 ml) s adicionou-se o ib^O (1,3 g)» A raacçlo foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e adicionou-se água (20 ml)„ A mistura foi agitada durante um período adicional de 10 minutos s depois filtrada (papel da filtro Whatman MSI) directs-mente em acetona (200 ml)» 0 precipitado resultante foi recolhido
filtração de gravidade e lavado com acetona (2 x 20 ml), 0 sólida resultante foi seco in vacuo de modo a obter-se quer s-CDNIb quer α-CDNl-l·-, í 370 mg) =
Uma porção deste material foi passada através de uma coluna de permuta ióniea Amberlite CG---Í20 (Tipo 1, Í00 - 200 de malha) BDH, na sua forma protonada para remover α-CDNH^ a qual fai recolhida por eluição subsequente com uma solução ds amoníaco a 4'Á u i 1 Λ„ ri r„cn«n= 5 U r,m,n, indica uma mistura isomèrica do derivado Ibuprofeno» "H r,fiun, ÍD^O, padrão de dioxsno) Sí} 0,tí/, J 7H;
He IBu- j Me^j £,.34, J 7Hs, 1 ,3Y, J /Hz? alie (2 isómerosls 254S, J 7Hz
* (CH2W 1,84, m=, J 7Hs , CH. ? x rià · 7,23, q, ArH, '“"‘C CDo0, padrão ds dionano) o 5,1 ,
èOH C l8?50s =7, ΐ H ? -J 5 •-'i-j S 4 5 30,9^5 d, 41?24, t, 41,53, t, 45,7S, t. fv ds 47,1^3 d, 61 1 -!C; *.; - 5 f * ,74.s 72 7 ~ J u ? ·' 5 ^ o 5 U 5 5 ° KT( S iZ'i 0, O, US 04 5 U,; J 84,40, 1 UU , C , 1 ,-JL.CS , O,™ , S , , 1 ,4-.-., D, i --"U , £>£, , d , 139,7 , s, 140,00, s, 142,2i? s, EXEMPLO 27 A uma solução de a-CDNH^ (10 mg) em DMF seca (0,2 ml) foi adicionada uma solução do éster de m-nitrofenilo ds Ibuprofe— no CEKemplo 21, Passo is 5 mg) em DMF seca (0,2 ml) e a mistura raaccional foi agitada a S0°C durante 24 horas. Adicionou-se água e depois acetona para precipitar o produto, 0 precipitado foi separado por filtração através ds papel ds filtro Whatman qualitativo ÍMQ50 canelado, lavado cocs acetona e o sólido recolhido e seco in vacuo de modo a obter-se um material com as mesmas caracteristicas HPLC da s-CDMIh,
EXEMPLO 28 A uma solução de Ihuprofeno C8sõ ma>5 cloroforsnato de atilo (4S5 mg) e tris ti lamina (4 = 2 mg) em DMF <0,5 ml) adicionou-se a-CDNH^ (10 mg) e a mistura reaccional foi agitada a 80°C durante 24 horas* Adicionou-se água seguida por acetona para precipitar α produto* 0 precipitado foi separado por filtração através de papei de filtro Whstman qualitativo M250 canelado* lavado com acetona e α sólido recolhido e seco in. vácuo de modo a obter-se um material com as mesmas caracteristicas HPLC da a-CDNIb. EXEMPLO 29 £, & à‘ :-Dssa;;i""é= (α-meti 1-4-isobuti 1 f enl iacetamido) — p—cic 1 ode>; trina (p-CDMÍb)
Uma mistura de j5-ClíNH„ (84o mq> e Ib_U Ctxemplo 2é = Passo 1 * 1700 mg) foi dissolvida em metanol (20 ml) e submetida a refluxo de um dia para α outro* Após arrefecimento,; a mistura vertida dentro de acetona (100 ml)= 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração tíe gravidade (papel de filtro Whatman IMSJ.) ,= lavado com acetona e racristalizado a partir de água de modo a obter-se Sl-CDNÃb (522 mg)* ρ*τ* 271 - 274*0» T»l,c» (solvente 8) mostrousRp (relativo a [s~CD)s (s~CDNIb5 1*3* HPLC usando CH-XiM a 70% - Ho0 como elusnte mostrou; t._. (relativo a *«r X ϊ% (J—CD) = Ís-CDMHI b 5 0 5 27' * EM da FAB ΜΉ-ϊ ‘ requer 13223 encontrado 1322ii H-HMa" rsaiísr 1344* encontrado 1344= niu (KBr) 1651 cm max EXEMPLO 30 ,¾ A _ 6‘-DesoKi-6' -({*)-α-metil-6-metoKi-2-naftilacetamido)~a~c iclade- κtrina Ca-CDNNp)
Passo 1« 0 anidrido de Maproxsno (Mp„u) foi preparado como se segues Naproxeno (250 mg) foi dissolvido em éter seco (10 ml) s DCC (130 mg) foi adicionado» Formou-se imediatamsnte DCU insolúvel,, Após uma hora α éter foi removido in, vácuo s adicionou-se acetato de etilo (Í00 ml) ao residuo» 0 produto apenas s® dissolveu lentamente em acetato de etilo de modo que foi necessário suficiente agitação e tempo para assegurar a solubilização» 0 DCU insolúvel foi separado por filtração e o acetato de etilo foi removido in vácuo de modo a obter-se Νρ,-,Ο»
Passo 2ã a-CDMH„ (28 mg) foi dissolvida em metanol seco (065 ml) s o Npo0 (60 mg) adicionado» A reacção foi agitada á temperatura ambiente tíe um dia para o outro» Adicionou-se acetona até a precipitação parecer estar completa» 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração de gravidade (papel de filtro Whatman MSI) e lavado com acetona» 0 sólido foi recolhido s seco in vácuo,, A análise HPLC mostrou dois produtos principais e dois produtos secundários» til d® i-Atí (bruto) H-i-H requer 1.134,, encontrado 1134-2 ri-i-Na ’ requer 1206,, encontrado 1206» EXEMPLO 31 a, a 6“ ‘-DesoKi-é' C í 5 -α-meti I-6~mstoxi-2-naf ti lacstamido) -fs-c ic 1 odsx-trina (|3-CDNMp) B-CDNH», (800 mq) e Np,_,0 (Exemplo 30s Passo is 1600 mg) foram dissolvidos numa mistura de metanol ® DMF <3π i ρ 16 ml) e submetidos a refluxo de um dia para o outro„ 0 metanol foi em seguida removido in. vacus e o resíduo vertido dentro de acetona <60 ml). 0 precipitado resultante foi recolhido por filtraçSo de gravidade (papel ds filtro Whatman N91)f lavado com acetona e rscristalisado a partir de água de modo a obter—se fl-CDNNp (52Ξ mg),: T.I.c» (solvente B> mostrou % Rp (relativo a fl-CD) ,= B-CDMIMp,, 1 ;:5:, HPLC usando CH_CW a 70% - H^O como eluents mostrou; t,:, (relativa a fê-CD) ? ls-CDNNp? 0?35» p = f= 295 - 297°C= EM ds FAB M+H* requer 1346,, encontrado 1.346= niu 1608= 1629 cm %
ffiSK a a 6 ‘D s s C5 x i - 6 "- (a m i n oa 1 q u i 1 a m i η o) -c i c 1 od e x t r i n as
A A h preparação da 6 desoxi—6’(4-aminobutilamino)-a-ci-clodextrina descrita no Exemplo 32 é representativa dos procedimentos usados nos Exemplos 32 a 39= EXEMPLO 32 c fi·. 6' - Desoxi-6‘ ‘-(4-amínobutilamino)-«-ciclodextrina \c-Ci)N4W) g-CDOTs (86 mg) e 1,,4--diaminobutano (0 = 3 ml) foram aquecidos em conjunto a 700C durante 3 horas. T.l.c. (solvente A) indicou que nlo havia ficado nenhuma α-CDOTs = Adicionou-ss acetona (4 ml) s a suspensão resultante foi csrrtrifugads„ A seguir à rsmoçUa do sobrenadante,, o sólido foi dissolvido soí água (01 ml),, precipitado com acetona (4 ml) e centrifugado. 0 sólido foi recolhido e seco num sxsicador tíe vácuo sobre pentóxido de fósforo,; ds modo a producir—se um pó esbranquiçado (84 mg) o qual ainda cheirava a diamincbutano. Q produto bruto foi dissolvido sm água fervente (150 ml> e filtrado a quente= Adicionou-se Etanol à soluçlo fervente até a túrbidas ser retida, seguido por adiçlo da água até a solução permanecer transparente„ Após arrefecimento, formaram-se cristais puros ds «-CDN4NS os quais foram recolhidos por filtração de gravidade (papel de filtro Whatman N2í) e lavados <starso!/água ísi, i mi) =
r „ ui » n -<D.DM80) , r,V EM de i--Atí H+H ’ requer 1Q43, encontrado 1043* AH (DADrlSO) 5μ 1,3 - 3,0* 1 OHs 33i - 4?9S 60H. r.ns.n.
5r ? aQ ? -~= 5 5 '~\L, 3 f- —"T, ? JJ 5 = α·-ί J 5 ; “f ,, / ^ / CS S6,21 P 87,9ρ, 1 Oéí, 0^ » EXEMPLO 33 A A _ _ ò' “Dssaí-ÍÍ-6* -(L-aminoeti 1 amino)-«-cic 1 odsKtrina C«-CDIM2N) _ -> __ _ EM de FAB M-f-H requer 1015, encontrado 1015 = EXEMPLO 34 A & 6' HDeeoKÍ-*6' 3-aminopropilamino)---e-ciclodeKtrina (a-COM3M) EM de FAB Μ-ϊ··Η' requer 1029, encontrado 1029» EXEMPLO 35 P .a ά “Desosíl-ó·< é-amino-heni Iamino)-α-cic Iode*trina (s-i;DM6N) EM de FAB Μ-Η--Γ requer 1071, encontrado 1071» "H r»ín = n» ÍDaDMS0) 5μ 1,2 - 3,1, 14H| 3,3 - 5S55 60H. r.m.n. CDJDMS0) "V- 107 $r. 30,1-,, 30,5.; ? 33,2.^, 35,3,, 44,6.,, 76,1.,, 77,3.,, 86,1^, 87,87, 105,9.,. EXEMPLO 36 sf
Λ
X - 60,0^., á4,U-y, /4,/5., 6' ‘--Dssqki--6‘ -- (2--aminoeti lamino)-|3--ciclodsKtrina) (B-CDM2N) A cromofcoqrafia de permuta ionica sobre colunas de permuta caiióniea baseadas em resina ou baseadas em celulose foi usada para obter I5-CD1M2M livre de B~CD = EM de EAtí ΗΉ-i requer 11//, encontrado <D,DMS0> S., 2,4 - 3,0, 6H2 3,2 - 5,5, 70H. r Cí Π '-!···-? , '?q 5 3 3 -05 3 í ^ 3 «-'·* 3 ). 3 Í "/ / O 3 -- ^ 5 / «3 3 O d / 3 cSj- 3 .1 , i ^ . 1177. i,, H r m« n „ (D.DMSD) Õ L·· 2p 3 80 3 / , EXEMPLO 37 A A „ _ 6' ‘--Desos-ci—6' C O-aminopropi laminoί-β-ciclodeKtrina C ÍXCDN-St!)
Eli de i~AB M+H' requer 1191, encontrado llvl» EXEMPLO 38o p,6' "·~0θsó*·»ΐ“6' -<4-aminobuti 1 ami.no>-fê-cáclodeKtrina í |á-CDM4M) A precipitação foi efectuada pela adição de etanol em ves de acetona. 0 sólido foi separado por filtração e recristali— sado duas veses por dissolução em água quente/etanol C2;;l> seguido de filtração e adição de etanol quente e arrefecimento. 0 sólido contém quantidades muito grandes de solvente e perde até 40% do 5isu peso após secagem. P.f. vS5°C= EM de t-AB ii-f-H ’ requer 120¾. encontrado 1205« ""‘C r»iTi5n, (D„0g padrao de tíioKano) -Sr. 27.1-,5 2953^ 5 30.0^. 4152S5 43.54-v5 49p43? 50533P 5S?535 71s045 73524? 74.4^ B2,C>4, 32ρ365 85.0g. 1025945 10352. EXEMPLO 39 & a _ 6' '“Dssokí~6s (ê-ainino—Ηεκί laminol-fê-cic lodsztrina C S-CdMèM) 0 sólido bruto não recristalizou a partir de sta-nol/água.A purificação foi conseguida por precipitação de uma solução aquosa com acetona (duas vezes)=
En de FAB lvH-H ‘ requer 1233? encontrado 1233. “H r»m = n. ÍDADMSQ) Sh 1,2 ~ 3,0, 14H; 3SÍ - 6,0, 70H. i0C r.m.n. (D^Oy padrão de d laxaria) Sp 26,7p, 27,17, 28,6,-, 30,6n, 41,3^, 4853,-,5 495%5 61,2, 70*5 1,_,5 73?165 74,3^ 815265 82,285 04,0^ 101,9^ 103 5 0„ EXEMPLO 40 & & 6' '“Dssqk1“ó· (1 .4”diszacic lo---hsKi lo L-B-cic lodextrina (!á-~CDN2.2N1 |i””CD07s (1 g) e hexa--Hidrato de pipsrasina (2 g) foram aquecidos em conjunto em DnF Cl ml) a 70°C durante 14 horas. A mistura foi vertida em etanol (50 ml) e agitada durante uma hora:: 0 sólido foi separado por filtração e recristalizado a partir do
águs/etanol (50 mi) ^ produzindo-se 800 mg de um sólida cristalino branco após secagem in vácuo* EM do FAB M+H' requer 1203* encontrado 1203= EXEMPLO 41 β ΰ: 6 '-"DesoKi-ò'<4~-sminof eni lamino>---fs~cic Iode?;trina ( Is-uDNPhM> fs-CDOTs (100 mg) e 1 *4-disminohenzena (100 mg) foram aquecidos em conjunto em DMF íi ml) a 80°C de um dia para o oufcrQn 0 fluida preta fax vertida dentro de acetona (10 ml) s o sólido separado por centrifugação* 0 sólido foi dissolvido em água <1 ml) a precipitado vertendo-o dentro de etanol (10 ml) s depois eentrifugado, lavado com etanol <1 ml) e seco in vácuo* EH de FAB π+1-Γ encontrado 1225? requerido 1225 = EXEMPLO 42 a & 6' '-•DesoKi-ó1 ’-"(4~-aminofsnilainino)—«“Ciclods;ítrina (α-ϋΟΜΡηΝ) α-CDOTs (100 mg) a 1=4-diaminobenzeno (100 mg) foram aquecidos em conjunto em DMF (1 ml) a 80°C de um dia para o outro, 0 fluido preto foi vertido dentro de acetona <10 ml) e o sólido separado por centrifugação* 0 sólido foi dissolvido em água (1 ml) s precipitado vertendo-o dentro de etanol (10 ml) e depois centrifugadoj lavado com etanol (1 ml) s seco in vácuo*
* l EXEMPLO 43 è= -Dsso h i -· & (2 5 v-d i e t d h i & t i I am i η o) - B~c iclodsxtrina ÍJJ-CDM2í0Efc)o) 0 acatai dietilico de 2-amino-etanal <3 ml) e B“CDOTs <1 g) foram dissolvidos em piridina <1 ml) e a mistura foi deixada a 80°C durante 3 horas» 0 produto foi precipitado em acetona» encontrado :l2O0»
En de FAtí Μ-Η-Γ requer 1250? EXEMPLO 44 C Λ
é" '-DesoKi-é' ‘--í Í~carhoKipropilaminQ>-B-ciclodextrina C B--CDM3CU..J
EeacçSo de B“CDOTs Cí g) com ácido 4-a.minobutanoico em piridina/DnF C1 % 1» i ml) processou-se rapidamente» A separação tío produto a partir da assina em excesso foi conseguida por precipitação repetida em etanol» EXEMPLO 45 & ώ ú'Besoxi-6'l-carboxietilamino)-B“c:íclodsKtrina CB-CDN2CU^> A rsacçlo de fs-CDOTs <1 g) coai (3-alanins em piridi-ns/DMF Clsl,, 1 ml) processou-se rapidamente» A separação do produto foi conseguida por precipitação em etanol» EXEMPLO 46
Exemplos 50 a 56 exsmpíificam a produçUa tíe uma pré--droga na qual o íbuprofsno e-stà covalentemente ligado a uma ciclodsKtrina através de um grupo de ligaçao amida formado sobre ura ramo pendente., i% a 6! -Dssokí-ó’ ’- C 4- < cc-msti 1—4-isobu t i 1 feni 1 ac et amido > --buti lamino) - j3— nciciotíestrina í|3-CDN4NIb)
Passo í 5 0 cloreto de ácido de Ibuprofeno CIbCl) é preparado coíbo ss segue» Tbuprofeno (4 g>» foi aquecido em cloreto de tionilo (10 ml) a 70*0 durante 4 horas s o solvente foi removido in. vácuo a 70°C = 0 resíduo è ura óleo incolor» 0 espectro ds infra-vermelho mostrou nlo existir OH»
Passo 2= I3-CDN4M <i g) seca em vácuo foi dissolvida síb DMF (3 ml) e adicionou—se IbCl C300 mg) e a mistura rsaccional foi deixada de um dia para o outro» A mistura rsaccional foi vertida dentro de acetona (50 ml) e o precipitado foi recolhido por centrifugação & r©cristalização a partir de etanol a 50%» T,L c„ indica que o produto é uma mistura de tr§s componentes sendo ura delas ]S-CDN4MIb = EXEMPLO 47 A B-CDM4N (51 mg) foi dissolvida em DMF seca (1 ml) s adicionou.....se Ib^O (Exemplo 26» Passo Is 100 mq)» A solução foi i deixada de um dia para o outro à temperatura ambiente e adicio-nou-ss acetona (10 ml) de modo a formar-se um precipitado» A mistura resultante foi centrifugada e o sobrenadante foi desprezado. 0 sólido foi recristalizado a partir de stanol/água (1;; 1 ? 2
ml )= Os cristais recolhidas foram secos in vácuo sabre pentáxido ds fósforo* Crendimento 36 mg)* A mistura ds amitías hidrolisa-se lentamsnte durante a armazenagem no escuro à temperatura ambienta» EXEMPLO 48
Passo 15 A 4-<a-netiI~4-i3obutiIfenilâCBtâmidQ>-butil-amina ê preparada como ss segue» Dissolveu-se 154™d.iaminobutano CIO g) em diclorornstano (50 ml)» A solução foi agitada vigorosa-mente e adicionou-se gota a gota IbCl (Exemplo 46* Passo Is 1 g>* A mistura reaccional foi deixada a repousar durante 4 horas s adicionou-se éter (100 ml >« A mistura foi lavada com solução de bicarbonato ds sódio diluida s duas vezes com água (40 ml)3 seca com sulfate ds sódio e o solvente foi removido* 0 resíduo foi rscristalicado duas vezes a partir de clorofórmio-éter de petróleo de modo a obter-se o produto (800 mg) sob a forma ds cristais esbranquiçados*
Passo 2s A (í"CD0Ts (1 g) e 4-(α-meti 1—4-isobuti 1 venil-acstaraido)-butílamina (1 g) foram dissolvidas &m DivF (1 ml) s piridins (0?5 ml) s aquecidas a 70C’C de um dia para o outro» 0 produto foi purificado por precipitação em acetona s rscristali-zaçãcs a partir de stanol/água= HPLC mostrous t0 (relativa a β—CD)3 0*26» EXEMPLO 49 β, _ ú 6' ‘--LsasoKi~ò‘ M4-<a-mstiI-4”is0hufciIfenilaceiãmido>“-butiIamino;-~a-· -•ciclods;·? trina <a-CDM4MIb) A a~-CDM4N foi feita a reagir com Ib^O (Exemplo 26s Passo 1= 2 equivalentes) em DHF à temperatura ambiente =, A mistura foi vertida dentro de acetona s o precipitado resultante foi separado por centrifugação» 0 sólido foi recristalizado a partir de EtOH/àgua i s 1 EH ds FAB M-í-H ’ requer 12325 encontrado 1232 = EXEMPLO 50 o a.- q 6‘ '•-DesoKi-à' -(4--( «--meti 1-4— isobuti 1 fenilaci 1 )-I ,4-dia2acicIc—hs-wil }-->3“CÍclodeK trina í B-CDM2 5 2NI b) B-CDN2,2N (0,5 g) foi dissolvida em DnF <155 ml) e adicionou-ss IbCl (Exemplo 46 ? Passo 1n 160 mg) = A mistura reaccional foi deixada de um dia para o outro e em seguida vertida dentro ds acetona <50 ml)„ 0 precipitado foi recolhido por centrifugação e recristalizaçlo a partir de etanol aquoso a 50%= T=l=c= indicou que o produto á uma mistura de fcrfs componentes 5 sendo um deles B~CDN2?2NÍb»
EXEMPLO 5Í
Preparação de fs-ciclodextrinas ligadas por tíissulfureto (8-00,,8,,} fi-CuuTs (2 g) e tioureia Cz g) feras subsistidas a refluxo durante 48 horas sm metanol aquosa a 80% <100 ml), 0 solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida de modo a cbtsr-ss um sólido branca, Adicionou-se Metanol <30 01I) s a mistura foi agitada durante 1 hora, O sólido foi filtrado (produção bruta Ip gS e adicionou-se 70 ml de uma solução de hidróxido ds sódio a 10%, A solução foi aquecida a 70°C durante 7 horas, ftpés arrefecimento o pH da solução foi ajustado a pH Ξ par adiçlo de ácido clorídrico a 10%, Adicionou-se tricloroetileno <10 ml), s a mistura foi agitada ds um dia para o outro, 0 precipitado foi. filtrado5 lavado com água e recristalisado repetídaments a partir ds água (produção 1 g), EM ds FAB β-CDSH-t-H' requer 1151, encontrado llSlgp-CD- -S~C<5 requer 1173, encontrado 1193s B~CD-i-H‘ ·*· CCIHCCI^ requer 1266? encontrado 1266p ÍS-CDSrH-H" * CCIHCCI^ requsr 1282, 4- ^ encontrado 1282^ requer Z,i00? encontrado 2300,
Este sólido foi deixado a oxidar ao ar durante um período ds tempo roais longo para aumentar a produção do dímero. EXEMPLO 52 .¾ a N, M' “bis-<6‘ '-desoxi~6' ‘-a-ciclodsxtrinai-saccinamida <a~CD,,NBuc)
Passo is Preparação do succinato de bis-(3-nitrofsnΙ-Ιο) = Ácido succinico <is18 g) s nv-nitrofeno! (2 equivalentes molares) foram dissolvidos em acetato da etilo <100 ml).·, Enquanto se agitava num banho ds gelo5 adicionou-se DCC C4 g) e a mistura foi agitada a 0*C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro- 0 éster foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica» niu 1750 cm * «
ífiSK
Passo 2s Dissolveu-se s-CDNl-U <100 mg) em DnF (4 ml) s adicionou-se succinato de bis-(3-nitrofenilo) (20 mg) numa única porção s a mistura foi agitada 18 horas á temperatura ambiente-
Adicionou-se acetona (50 ml) s o precipitado branco foi filtrado por gravidade através de papel ds filtro klhatman N952- 0 sólido foi lavado com acetona (rendimento 80 mg)- T,Lc= e HPLC ao produto bruto mostraram uma mistura ds produtos- Estes foram parcialmenta separados por HPLC preparativa para possibilitar a identificação ds uma «-ciclodextrina "coberta" com amido-éster succinato (EH deFAB CD-H-i ‘ "coberta" requer 1054- encontrado 1054) a a s N5N' -bis-(6‘ !-tíesoxi-6' '-α-ciclodextrina) -succinamida (EM ds FAB Η-Η-Γ requer 2026,, encontrado 2026) = EXEMPLO 53
Succinato tis bis-(2!"!-tissoKi-2r'-}5“Ciclode;ftrina) í 2fí-CD„0Suc )
A fl-CD C151 g) foi dissolvida em água (50 ml) e adicio-nou-se uma única porção succinato de bis-(3-nitrofenilo) (Exemplo 52- Passo 1.s 0515 g) em acetonitrilo (10 ml) = A mistura reaccio-nal tornou-se amarela- Após agitação durante 5 minutos- adicionou—se ácido clorídrico diluído á mistura reacciona! até esta atingir ρΗ 3- A solução foi arrefecida s filtrada para remover qualquer £-CD que não tenha reagido- 0 filtrado foi extraído duas vsses com éter e o solvente aquoso foi removido in. vácuo- A
Ué análise por t=l=c= do resíduo mostrou que o componente principal, era B~CD a qual foi o único composto a ser isolado por cromato-grafis* EXEMPLO 54 :S ώ MN' •-•bis- < 6' -dssoxA-6* '~p-cicÍQdsKtrina)-succinamida ( ts-Cií^rltíuc ) ^1. A uma solução de B-CDMH^ í 120 q> em DMF (10 ml) adicio-nou-ss succinato de bis—(3—nitrofsnilo) (Exemplo 52» Passo Is 20 mg) sm pequenas porções durante & dias5 ao fim do qual a t»l=c= mostrou apenas uma mancha» 0 solvente foi removida in vacua (tomba de óleo) para dar origem a um óleo que foi triturado com acetona (50 ml) de modo a obter-se um sólido esbranquiçado» 0 sólido recolhido por filtração e lavado com acetona (2 κ 10 ml)5 depois com éter <2 x 1,0 ml) e seco in_ vácuo para originar 90 mg de produto bruto» HPLC da mistura bruta mostrou uma mistura de compostos ? um dos quais era B-CD^MSuc» EM ds FAB Μ-Η-Γ requer 23505 encontrado 2350»
I & ^ ò‘ '"•Acrilamido-ó‘ -desoxi-lá-ciclodextrina (fl-CDNCD^C) A uma solução de B-CDNH^ (25 mg) e hidróxido de sódio <137 mg) em água (2 ml) adicionou-se cloreto de acriloílo (4S5 ml) com agitação vigorosa a 0°C» A tFi.c. (solvente A) mostrous Rr (relativo a B~CD)5 B“CDNC0-C5 134= Adicionou-se acetona s o precipitado foi recolhido por centrifugação e decantação de modo V v> ν'. encontrado m -5** w a obter-se um sélido» EM de FAtí Μ-ΐ-Κ requer lití8? 1188;; M*Na‘ requer 1210;i encontrado 1210 =
Será «evidente para os especialistas desta técnica que podem ser feitas várias modificações e variações nas composições de matéria e nos métodos deste invento» Deste modo5 a intenção da presente invento cobriu as modificações e variações deste invento desde que elas estejam dentro da âmbito das reivindicações apensas e seus equivalentes» Todas as referfncias nas reivindicações a uma composição de matéria tal como um complexo de inclu-sSd; derivado de ciclodextrina, intermediário? ciclodextrinas ligadas5 pró-droga» composicSo,, um reagente tíe processo a agentes farmac@ut.icoss pesticitías3 herbicidas» agricolas? cosméticos e de cuidado pessoal quer em geral quer por nome» inclui expressamente os seus sais e hidratos.

Claims (5)

  1. ríalvindicaçSss li» - Processo para a preparação os um completo de incluslo» caracterizado por se proceder à inclusão tís pelo menos um agente farmacêutico , pesticida, herbicida, agricola, cosmético ou de cuidado pessoal, num derivado de ciclodsxtrina ou num seu sal, compreendendo uma ciclodeKtrina tendo um ou mais substituin-tes, em que pelo menos um hidroxilo em C2, C3 ou C6 está sutasti-tuido com -NH^» 2s» ~ Processo de acordo com a reivindicação 1= carácter izado por se preparar um completo de inclusão em que a ciclo-dextrina õ mono-substituida e a substituição é numa posição Có, e por se incluir um agente farmacêutico» 3§ = - Processo de acordo com a reivindicação 2, carácter isado por se preparar um complexo de inclusão em que a ciclo-· & a. dextrina é um sai de ò"-amino-6' ‘-desoxi-B-ciclodextrina» 4§» - Processo de acordo com a reivindicação 1, carae-terizado por se preparar um complexo de inclusão em que a ciclo-dextrina é mono-substituída e a substituição é numa posição 02 s C3, s por se incluir um agente farmacêutico» 5â* - Processo para o isolamento de um derivado de ciclodsxtrina a partir d® uma solução que contem o referido derivado de ciclodsxtrina e um catalisador em pó, caracterizado por compreender os passos de? A» adição de um agente de coagulação à referida solução a fim de sfectuar a coagulação do catalisador em pés s separação do pó coagulado a partir da solução,, ós.= - Processo de acordo com a reivindicação 5, carac-terisado por o o agente de coagulação ser 15 í 9252~tetr,scloroeta--· no = 7ã„ - Processo de acordo coo a reivindicação 5S carac- terisado por o catalisador em pó ser ssleccionado a partir de paládio,, platina e níquel* s por o derivado de ciclodeKtrina ser a p ó! -amino-é !--dssDKi-p-ciclodeKtrina = 8ã„ - Processo para a preparação de uni derivado de ciclodextrina no qual um grupo hidroxilo em Ci ¥ 02 ou C3 está substituído por um grupo ~-ΜΗ^5 caractericado por compreender os passos de2 h = substituição de pelo menos um grupo hidroxilo em Cl3 C2 ou C3S de uma ciclodextrina substituída ou insubstituí-da3 por um grupo çuanidino* de modo a obter-se um intermediário ciclodextrina-guanidinap e B= hidrólise do intermediário ciciodextrina-guanidina com um catalisador básica de modo a obter-se uma solução compreendendo um derivado de cícXooextrina substituído c.OsTi -ΜΚ_» Vâ= - Processo de acordo com a reivindicação 8= cracts— risado por o Passo A ser efectuado através dos passos seguintes? i„ substituição de pelo menos um grupo hidroxilo em Cl,, C2 ou C35 de uma ciclodextrina substituída ou in subis ti cuida 5 por um grupo separável, de modo a obter-se um internsediário ciclodex trina-grupo separável = e < ' > ν· Γ ' 2» reacçlo do intermediário ciclodeKtrina-grupo separável com um reagente ouanidina ds modo a obter-se um intermediário ciclodeKtrina-quanitíina, Í0â,. - Processo de acordo com a reivindicação 9 = caracterizado por se utilizar tosilato como grupo separávels e por um hidrófilo em Cé ser substituído por guanidina» de modo a obter-se uma ciclodestrina mona~suhstitu.ida = 111= - Processo para o isolamento ds uma eiclodsKtrina mono-substituída a partir de uma solução compreendendo uma mistura de ciclodextrina mono-substituida5 cicladextrina insubstituída,, e ciclodeKtrinas poli-substituldas? caractericado por compreender os passos des A = introdução da referida solução numa coluna ds fase reversa3 em que o peso da mistura por volume de coluna embaladas da coluna ds fase reversaP é maoir do que cerca de Ig/lOOrnlj B = aluição ds modo a separar s remover as ciclodentrinas insuhstitiAídas a partir da colunas C = sluição de modo a separar e remover a ciclodextrina mono-substituída a partir da colunaρ e D= recolha da ciclodextrina .mono-substituída» 121» - Processo ds acordo com a reivindicação 11= caracterizado por o peso da mistura ser pelo menos cerca de ig/20ml por volume de coluna embalada» a reivindicação 12 = pelo menos cerca de 1 -5s = - Processo de acordo com carecterisadc por o peso da mistura ser J. =2og/10ml por volume de coluna embalada* 141 = - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracfcerizado por o Passo A ser efestuado por introdução da referida solução numa coluna C18 de fase reversa* iõl* - Processo de acordo com a reivindicação 12* caracterisado por o Passo A ser efectuado por introdução da referida solução nusia coluna Cl8 de fase reversa* íél* ~ Processo de acordo com a reivindicação 13» caracfcericado por α Passo A ser efectuado por introdução da referida solução numa coluna C18 de fase reversa* 171 = - Processo de acordo com a reivindicação 11 = caracterisado por a referida ciclodentrina mono-substituida ser A uma 6'tosi.l~eiclode?itrina= Í8â» ~ Processo de acordo com a reivindicação 12, carsctericatío por a referida ciclodeKtrina mono-substituida ser A uma ê! '-0.....tcsi 1.....t; ic 1 odet rí na» 191 = - Processo de acordo com a reivindicação 13, caractericado por a referida ciclodextrina mono-substituítia ser A uma 6’M>"tosil--cicIodestrina. 201= - Processo de acordo com a reivindicação 15= ser caractericado por a referida cielodestrina mono-substituida A uma 6' “D--tosil--ciclodeKtrina* 211* - Processo para aumentar a solubililidade de um agente pesticida, herbicida* agrícola, cosmético oy de cuidado pessoal 5 caracterizado por compreender os passos das Aϋ obtenção de um derivado de ciclodextrina compreeendendo uma ciclodextrina substituída de outro modo ou insubstituida tendo pelo menos um qrupo hidroxilo em C2P C3 ou 06 substituído por um grupo -NH^* e B* formação de um complexo de inclusão que compreende os referidos derivado tís ciclodextrina s agente* 221* - Processo de acordo com a reivindicação 2:15 caracterizado por o agente ser um produto farmacfutico* e a ciclodsxtrina ser a fs-ciclodex trina* 23§* - Processo para a preparação de u® complexo de inclusão5 caracterizado por se proceder á inclusão de pelo menos um agente farmacfuticD, pesticida* herbicida* agrícola* cosmético ou de cuidado pessoals em pelo menos um derivado de ciclodextri- na5 compreendendo um derivado de ciclodextrina tendo pelo menos uma substituição,. em que um hidroxilo em C2, C3 ou Cé está 1 V "-Γ substituído com um grupo sslsccicnsdo a partir de --XR" * ~YR'*R’"'5 -sxrv m R * e -R em que X pode representar
    qus R" a R"" podem representar cada um o mesmo ou diísrantss grupos ssleccionados a partir da hidrogénio, alquilo,, alqusnilo, alquinila, cicloalquila, cicloalqusnilo5 cicloalquinilo, arilo, bsteroarilo,, bsterociclilG,, e em, que quaisquer dais ou tr@s grupos ligados ao mesmo substituir?ta podam sar tomados conjunta- mente para representarem um único grupo ligado muitiplamente ao 1 _ 1 i referido mesmo su&stxtuintas e em qus R“ a R“~ podem ainda ser substituídos por pelo ínenos um grupo --XR% --SiR‘R^R1-’.= —R' , 12 _i2 1 11 hâlogêmo e OR =; em que K"' è como definido para K" a R íí f 24§»
    - ·· ; · - Processa ds acordo com a reivindicação 235 caractsrizado por ss pjreparar um complexo de inclusão em que se inclui um agente farmacêutico» 25-1» - Processo de acordo com a reivindicsçSo 24 s caracterisado por se preparar um complexo de incluslo sm que pelo menos uma substituição de cada hidroxilo C2, C3 ou C6 referido* á cia fórmula -yrV, em que Y é W5 e R e k’~‘ sSo como anteriormsnte definidos» 2óã» - Processo ds acordo com a reivindicação 25* V caracterizada por se preparar um complexo da inclusão em que R"~ é hidrogénio s R~ representa alquilo» cicloalquilo5 ou arilo» substituídos com amino? om em que s H~’ sao tomados conjunta- mente para representarem um um grupo alquilo., hetero-substituido, mu 1tiplamente ligado»
  2. 271. - Processo de acordo com a reivindicação 25* caracterizadcj por se preparar um complexo de inclusão sm qus R”" é hidrogénio e R representa alquilo» cicioalqu.ilo? ou arilo* substituídos com hidroxilo ou carboxilo» 28â = - Processo ds acordo com a reivindicação 24* caracterizado por se preparar um complexo ds inclusão sm qus a 1 1 referida pelo menos uma substituição s -KR”» sm que -KR represe π ca - 0 0 u c r\ I em que R“ é como anterior-mente definido» 291» - Processa de acorda com a reivindicação 24 ;i caracterisado por se preparar um complexo de inclusão em que a referida pelo menos uma substituição é ~-XR% em que -KR* repre-san ta 0 11 1 N - C - R1, U R9 1 9 sís que N” e Ν' sso como anter i onnente definido» 30â„ - Processo de acordo com a reivindicação 245 caractsrixatio por se prspBrsr um complexo de inclusão sm que existe pelo menos uma porção associàvel do referido derivado de ciclodsxtrina que se associa com pelo menos uma porção associàvel do referido agente farmaeãutieo, 3I§» ~ Processo de acordo com a reivindicação 30;= caraciericado por se preparar um complexo de inclusão em que em que a referida porção do referido derivado de oielodextrina é amino ou carbonilo* 32ã= - Processo para a preparação de um derivado de ciclodextrina no qual pelo menos um grupo hidroxilo em C2S C3 ou Cé está substituído por um grupo da fórmulas 0 l» 1 - 0 - C - R em que RA é como definido na reivindicação 24* caractsrisado por compreender os passos des ' '?·'·..-ο'''" substituição de pelo menos um grupo hidroxilo em Cl 3 C2 ou 03, de uma ciclodextrina substituída, ou insubstituí-tía3 por um grupo separável, de modo a obter-se um intermediário ciclotíewtrina-grupo separáveis e reacçlo tio intermediário ciclodextrina—grupo separável , com um reagente da fórmulas R1 - C - 0 - M 0 em que M é sódio,, potássio ou rubídio, 33â„ - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por M ser césio, 34â= ~ Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por o grupo separável ser tosilato, 33â= - Processo para a preparação de um derivado de ciclodextrina na qual pelo menos uni grupo hidroxilo em C2,, 03 ou C6 está substituído por um grupo da fórmulas
    R2 1 2 em que K" s H são como dsfxnzdo na reivindicação 24, caracterizado por compreender os passos dss - V ? : :
    A» obtenção de um derivado de ciclcds^trina tendo pelo menos um grupo hidroKilo em C2? C3 ou Cé3 substituído por um grupo amino ou amino substituídoit a Eu reacção do referido derivado de ciclodeKtrina do Passo A um ácido carboxilico derivatisado para suportar a substituição» 36§.» - Processo de acordo com a reivindicação 35s caracterizatío por o referido derivado ds ciclods>;trina f no Passo A5 ter pelo menos um HidroKilo em C2? 03 ou CA substituído por um grupo amirto3 s por o referido ácido carboxílico dsrivatisado ser sslsccionado a partir de cloreto as ácido, anidrido as àc:ido5 s éster» 371» ~ Processo de acordo com a reivindicação 35» caractericatío por por o referido ácido carbonílico dsrivatis&do ser seleccionado a partir de cloreto ds ácxdo5 anidrido ds ácidos s éster» 38i» - Processo para a preparação ds um derivado ds ciclodsxtrina caracisrizada por se incorporar no referido derivado pelo menos duas ciclodsKtrinas ligadas covalsntsmsnts uma â outra por pelos menos um grupo ds ligação» sm que o referido pelo menos um grupo de ligação liga a primeira ciclodSKtrina numa posição C2» C3 ou CA a uma segunda ciclodextrina numa posição C23 C3 ou Cè? s em que as referidas pelo menos duas cic1 odestrinas podem ser adicionalmente substituídas» e em que quando as referidas ciciotíSKtrinas compreendem apenas duas ciclodes-ΐtrinas ligadas» e as referidas ciclodsxirinas não são de outro modo substituídas s são ligadas por apsnas um grupo ds ligação5 o rsfsrido grupo ds ligação ê diferente do dissulfursto que liga as duas ciclodsKtrinas nas posíçSss CA ds cada ciclodextrina»
    θ' · > ; \",c 39ã = Processo de acordo com a reivindicação 33 =, csractsricado por se preparar um derivado de ciclodentrina em que pelo menos um grupo de ligação é da fórmula” - X - R1 - Y ou -· R" - em que X e Y podem ser iguais ou diferentess s representas:;
    R5 I
    N ", em que R~ a fC podem ? cada um» representar grupos iguais ou diferentss? seleccionatíos a partir de aiquilo5 alqusnilo5 alqui--· nilo5 cicloalquiloj cicloaiquenilo» cicloalquinilo, arila» 3 9 heteraarxlo s hetrociclilo§ e em que R" s R* podem ser também hidrogénio» 40s- Processo de acordo cora a reivindicação 39 „ caractsrissdo por se preparar ura derivado de eielodextrina em que ··· a -- R* — Y - é seleccionado a partir das 129-ΝΗ - C - R6 U , ο C - ΝΗ -, Ο ·\\/ - Ο - C - R7 - C - Ο * "Ο ο Ο - C - R® - Ζ -, 11 ο -nh-c-r’-z ο em que ’Ζ é - S lo, alquenilo ou arilo . 6 9 • _ O ou - NH e R a R representam alqui- 41§. - Processo para a preparação de um complexo de inclusão, caracterizado por se proceder à inclusão de pelo menos um agente farmacêutico, pesticida, herbicida, agrícola, cosmético ou de cuidado pessoal, em pelo menos um derivado de ciclodextrina ou num seu sal, em que o referido derivado de ciclodextrina compreende duas ciclodextrinas covalentemente ligadas uma ã outra por pelo menos um grupo de ligação, em que o referido pelo menos t um grupo de ligação pode ligar uma primeira ciclodextrina numa posição Cl, C2 ou C6 a uma segunda ciclodextrina numa posição C2, C3 ou C6, e em que uma ou ambas as ciclodextrinas pode ser adicionalmente substituída. 42S. - Processo de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por se preparar um complexo de inclusão em que pelo menos um grupo de ligação é da fórmula: - X - R1 - Y -, ou - R2 - em que X e Y podem ser iguais ou diferentes, e representam: CV.
    em que R4 a R~ podem» cada ums representar grupos iguais ou diferenteSs sslsccionados a partir de alquilo,, alqusnilos alqui- nilo5 cicloalquiloj cicloaiqusniIo? cicloalquinilo» ariio? hstsroarilo e hsfcrociclilo» substituídos ou insubstituídoss s em λ 9 que R a K podem ser também hidrogénio» 43§» - Processo de acordo com a reivindicação 42» caracterizado por se preparar um completa de inclusão eo= que .... v ... p-- ... V ... seleccionado a partir des -NH C II 0
    0 C - R7 - C - 0 * II0 0 - 0 c II0 Z NH C - R* - Z -d 0 em que Z ê ™ a - O -5 ou - NH — ? e R'"' a R" representam alquilo j alqusnilo ou arilo, 44â« - Processo para a preparação de um derivado de ciclodestrina» caracterizado por pelo menos duas ciclodeíítrinas serem ligadas para formar um derivado de ciclodentrina da fórmulas
    R1 siri qua CD representa uma cic Iodes trina substituída em pelo menos uma das posiçoss C2, C3 ou Cè5 e em que n é pelo menos dois, s R” a R" podem, cada um, representar grupos iguais ou diferentes» ssleccionados a partir de hidrogénio a alquilo, alqusnilo, alqui-· nilo, cicloslquilo, cicloalquenilo, cicloalcjuinilo, sriio, hsteroarilo e hetrociclilo, substituídos ou insubstituítíosp e em 1 5 que R a Rw podem ser adicionalmente substituídos por pelo menos 1 '5 um grupo como definido para R a R ou outros grupos funcionais» / 451 = - Processo de acordo com a reivindicaçlo 44» caracterisado por se preparar um derivado de ciclodextrina em que 2 5 1 R a R’- são hidrogénio, e R‘ é uma ciclodextrins substituída apenas numa posição Cè = 4èâ« ” Processo para a preparação de u® complexo de inclusão» caractsricado por se proceder à inclusão de pelo menos um agente farmacCutico, pesticida, herbicida, agrícola» cosmético ou de cuidado pessoal, num derivado de ciclodextrina de acordo com a reivindicação 44» 471« -· Processo para a preparação de um complexo de inclusão, caractericado por se proceder à inclusão de pelo menos um agente farmacfatico, pesticida, herbicida, agrícola, cosmético ou de cuidado pessoal, num derivado de ciclodextrina de acordo com a reivindicação 45« 43!= ·· Fracasso para a preparação de um complexa ds inclusão3 caracterizado por se proceder à inclusão de um agente farmacêutica nua derivado de cicichdex trina* em que o referido derivada ds ciclodeKtrina compreende pelo menos trfs ciclodextri-nas covalentemente ligadas umas às outras por pelo menos um grupo ds ligação* em que o referido pelo menos um grupo de ligação pode ligar qualquer uma ciclodeKtrina numa posição Ci * C2 ou Cés a uma segunda ciclodeKtrina numa posição C2* 03 ou 06* e em que uma ou ma is das referidas ciclodeKtrinas pode ser adicionaImente substitui d a :·
  3. 491, Processo para a preparação de um derivado de ciclodeKtrina* caracterizado por se se proceder k ligação cova-lente de uma ciclodeKtrina substituída ou insubstxtuída ou ds duas ou mais ciclodextrinas ligadas* de outro modo substituídas ou insubstxtuidas* a um agente farmacêutico* pesticida* herbicida* agrícola* cosmético ou de cuidado pessoal* em que a ligação coyalsnte* quando quebrada* produzirá o referido agente numa forma activa= 50!= - Processo de acordo com a reivindicação 49* caracterizado por se preparar um derivado de ciclodeKtrina em que uma ciclodeKtrina substituída ou insubstituída é covalentemente ligada a um produto farmacêutico» 51§= - Processo de acordo com a reivindicação 50* caracterizado por se preparar um derivado de ciclodeKtrina em que uma porção do agente é exterior ao anel de ciclodeKtrina» 52! = - Processo de acordo com a reivindicação 50* carscterizsdo por se preparar um derivado ds ciciodsxtrina em que uma porção do agente está incluída no anel de ciclodextrinas
    531 = - Processo de acordo com a reivindicação 50 ? caracterizado par se preparar um derivado ds ciclotísKtrina em qus a ligação covalente poderá ser quebrada pela actividade interna, qus ocorre η o rma Imsn te 3 num hospedeiro animal= 54i = - Processo de acordo com a reivindicação 49= c:aractsricatío por se preparar um derivado de ciclodentrina em que a referida ciclodextrina substituída ou insubstitu.ídar, ou as referidas duas ou mais ciclodextrinas ligadas, ds outro modo substituídas ou insubstitu£dass iSm pelo menos uma substituiçlo., em que um hidroxilo em C2P C3 ou Cé está substituído com um grupo sslsccionado a partir de -KR% -YR^R""’ s ~SiR ‘R^R", e -R' em que X representa
    Y representa
    em que R" a R~“ podem representar eada um o mesmo ou diferentes grupos seleecionados a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo., alquinilag cicloalquilo5 cicloalquenilo5 cicloalquinilo, arilo, hateroarilog heterociclilo5 substituídos ou insufastibuídos e em que quaisquer dois ou trfs grupos ligados ao mesmo substituinte podem ser tomados eonjuntamente para representarem uns único grupo 1 ligado snuitiplamente ao referido mesmo substituinte, e em que R _ 1 1 i a H podem ainda ser substituídos por pelo menos um grupo ™XR“5 YR'"’R"', “-SiR" R’JRW,, ---R' ,, ou halogênio» 55ã„ --- Processo de acordo com a reivindicação 54, caractsrisado por se prepsarar um derivado de ciclcjdextrina em que o referida agente é um produto farmacfutioo5 o qual é um ácido carboxilico ou contem um grupo earboxilo, 56§, - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterisado pior se preparar um derivado da ciclodextrina em que o agente farmactutico é uma droga anti-inflamatória não estsroi·-· dal „ 57ê, ~ Processo de acordo com a reivindicação 5é,> caracterizado por se preparar um derivado de ciclodextrina em que o agente farmactutico ê seleccionado a partir de tolmetina, naproxeno5 indomstacina, fenoprafenc?3 diclofen ac5 piroxicamo, pirprofeno, ihuprofeno5 flurbiprofenos ácido mefenSmico, sulindac e tíiflunisal* 135
    58ê= - Processo de acordo com a reivindicação 55,, caractsrisado por se preparar um derivado de ciciode^trins em que o agente f ar0iac@utico è seleccionado a partir de mel f a lano , indometacina, captopril,, amonieilina, clorambueil , furosemida, ácido pirosaídicQp ácido bifenilacético, anfotericina B,= antibióticos jl-lactSmicos e proslaglandinas» 59ã« ~ Processo de acordo com a reivindicação 55,, caractericado por se preparar um derivado de ciclodeKtrina em que a cic Iode*; trina substituída ou insubstituida está cova len temente ligada a um agente farmacêutico, o qual é uma amina ou contem um grupo amimo* = 0ã-,, - Processo de acordo com a reivindicação 59» caracteriçado por ss preparar um derivado de ciclodextrina em que o agente farmacêutico é seleccionado a partir de bendrofluasida, melfalanon furosemida, diclofenac, cardizsm, tamonifeno, amo^ici-lina, sulfamatoKasoIe, cinarisina, vinpoeeiina, anfotericina B, pirprofeno* benciclano, tiamulina, carboplatina» óiã« - Processo de acordo com a reivindicaçlo 55» car-ac ter içado por ss preparar um derivado de cic Iodes trina em que a ciclodeKtrina substituída ouinsubstituída está covalentemente ligada a um agente farmacêutico, o qual á uma álcool, fenol, ou contem um grupo hidrosilo» ò2§» - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterisado por se preparar um derivado de ciclodextrina em que o agente farmacêutico ê seleccionado a partir de propanolol, clorobutanol anfotericina B, bidrocortisona, dicumarol, tiamuli-na, bec1ometasona, prednisolona, testosterona, piroKicamo, diflunisal, ou uma prostaglandina» 631=. ~ Processo ds acordo com a reivindicação 555 caractsrizado por sa preparar um derivado ds ciclodextrina em que o agente farmacêutico ê um tiol„ aldeído., cstona ou contem um grupo ti-ilo ou carbonilo» 64§„ - Processo de acordo com a reivindicação 493 carac teri sada por se preparar um derivado de cie Iode;·? trina em que um produto farmacêutico está covalentemente ligado a duas ciclo-dextrinas ligadas5 insubstituídas ou ds outro modo substituídas» 65ã» - Processo de acordo com a reivindicação 49* caracterizado por ss preparar um derivado ds ciclodextrina em que um produto farmacêutico está cova1entemente ligado a três ou mais ciclodextrinas ligadas3 insubstituidas ou os outro modo substituídas = hòã.* - Processo de acordo com a reivindicação 54,, csractsrisado por se preparar um derivado de ciclodextrina em que d agente é um produto farmacêutico e referida ciclodsxrina,, substituída ou insubstitu£dss tem pelo menos um grupo salscciona·-do a partir de carboniloj, amino substituído ou insubstituido3 hidroxilo3 ii-ilo» ou carbonilo» 67ê„ ~ Processo de acordo com a reivindicação 66,, caracterizado por se preparar um derivado ds ciclodextrina em que pelo menos um hidroxilo em 02» 03 ou 06 está directamente substituído com o referido grupo» 681» - Processo de acordo com a reivindicação 66,. caracterisado por se preparar um derivado de ciclodextrina em que α referido grupo está covalentements ligado a um substituints que está a substituir o hidroxilo em 02» 03 ou C6»
    ó9â. ~ Processo os acordo com a reivindicação 54, caracterisado por se preparar um derivado tíe cicIode;·:trina em que o referida derivada de ciclode>? trina tem paio menos um hidroMilo em C2« 03 ou 06 substituído com. um qruoo da fórmulas 0 " C “ R II 0 12 or ί«Ί - R15' 1? 13 em que H e “ são substitmntss que poderão fornecer um agente farmaceuticamente activc apás hidrólise do derivado de ciclode;·;·- trina5 e que R RA a FT1 . 14 ..22 são como anteriorroente definidos para 701» -- Processo tíe acordo com a reivindicação 54, caracterisado por se preparar um derivado de ciclodesítrina em que o referido derivado de ciclotíe^trina tem pelo menos um hidra;·? 11o em C25 C3 du 06 substituído com um grupa da fórmulas 0 - R23 - 0 - s - R,s- - N - R24 - 0 - C - R16 19 II o - 0 - p» R« - N _ C . Rv or -K - R2é - N - c _ R*!0 s Ifi j* % iâ 1 aTj _ 1 em que R"w a rí^'~’ são substituintes que poderão fornecer um agente farmaceuticamente activo após hidrólise do derivado tíe ciclodsK- 1° -"?2 1 trxna, K ‘ a R*" são como anteriorrosnte definidos para R" a e a R'~’"i são como snteriormenie definidos para n1 a R~% 2Ύ· v A excepçSo ds que que R’1'" a R ’ não podem ser hidrogénio. 41 com a 138
    711= ~ Processo de acordo com a reivindicação 54= caracterizstío por se preparar um derivado de ciclodextrina em que o referido derivado de ciclodextrina tem pelo menos um hidroxilo em C2,, 03 ou 08 substituído com um grupo da fórmulas - 0 RSS C It 0 N - RWf \ 27 K7 0 - K“ - S - 0 0 R31
    N - R30» or R29 „ - b“ - c - o - R52 V η k·4 0 27 ir? sm que R' " a R’""1- sao substituintes que poderão fornecer um agente farmaceuticamente activo após hidrólise do derivado de ciclodex--· trina,, K~"~' e K~ ‘ são como antsriormente definidos para R" a R~% __ ip; _ nR i _ j s a Η~^ são como antsriormente dêfinitíos para R“ a H ~,, com a „ ΛΗ sxcspção de que que Rww a H"“ não podem ser hidrogénio» 721» - Processo de acordo com a reivindicação 69« caracterizado por se preparar um derivado de ciclodextrina em que 1 ? 1 y, os referidos R"'1' e R“^ são pelo menos parcialmente incluídos no anel ds ciclodextrina» 731« - Processo de acordo com a reivindicação 70? caracterizado por se preparar um derivado ds ciclodextrina em que os referidos R“w a R~~' são pelo menos parcialmente incluídos na anel de ciclodsxtrina« 741« - Processo de acordo com a reivindicação 7Í« caracterisado por se preparar um derivado de ciclodextrina em que 2v ' os referidos R ' e K" são pelo menos parcialmente incluídos no anel de ciclcjdextrina,,
    /Os» - Procasso ds acordo com a reivindicação 70« caraciericado por se preparar um derivado de ciciodeKtrina em que •7-·? 7A. RJ a R“w sio escolhidos de modo a sfectuarem uma velocidade controlada da referida hidrólise» 76§» ~ Processo de acordo com a reivindicação 7ís caracterj.zado por se preparar um derivado da ciclodsK trina em que ;τ_;'Γ: ;v; ^ R"'-” a R’"“ são escolhidos de modo a efsctuarsm uma velocidade controlada da referida hidrólise» 77ã« - Processo para a preparação tís um derivado de ciclodsKtrina de fórmulas 117 CD“ - X - R“ - Y - CD" __1 em que uu" - X ~ e CD’ ~ Y - podem ser iguais ou diferentes e representam um grupa seleccionado a partir des CD1'2 - 0 - C -» CD1'2 - 0 CD1*2 - S-, 0 CD1,2 - N R2 _í_2 em que Cu e CD podem representars cada um3 ciciodentrina insuhstituida ou ds outro modo subs,tituida5 em que um dos hidro- _ 1 _ 7 xxlos em C25 C-5 ou Ufa está substituído e K“ e K podem representar,. caria um* grupos iguais ou diferentes se1ec c ionados a partir ds alquilo» alquenilo, alquinilo3 cicioalquilo,, cicltíalqueniloj cicloalquinila« arilos hetsroarilo s heterociclilo» substituídos 1 2 e xnsubstxtuitíos? e em que R“ e R podeíB ser adiciona imante _ i “ substituídos por pelo menos um grupo como definido para j-C e R“ também s/ou outros grupos funcionais, s sm que K*~ poda ser hidrogénio., caracterizado por compreende os passos de = A, substituição de pelo menos um grupo hidroxilo em Cl* C2 ou C3? de uma ciclodsKtrina substituída ou insubstituí-da, por um grupo separável, de modo a obter-se um intermediário cie Iodestrina—grupo separávelρ e B» rsacção do intermediário ciclodextrina-grupa separável com um reagente de fórmulas 1 1 2 M“-X-R"-Y - M~ i v em que M" e HJ“ são iguais ou diferentes e são selsccio— nados a partir de sódio? potássio, césio., rubídio e hidrogénio, 78â, ·· Processo de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por a ciclodextrina ser de outro modo insubstituí-das e por o grupo separável ser tosilato,
  4. 791, - Processo de acordo com a reivindicação 77= '! 2 caracterizado por pT s π serem ambos césio,
  5. 801, - Processo de acordo com a reivindicação 775 1_2 caracterizado por uu“ - X - e Cl> - ¥ - serem iguais ou diferentes e representarem; CD15 ^ - 0 - C ™, 0
    Sis» - Processa de acordo com a reivindicação 79, _i 2 caraeterxzado por CD -·· X ~ a CD -- Y - serem iguais ou diferentes e representarerns CD 15" - 0 - C - 55 0 s por as ciclodextrinas serem de outro modo insubstituídas„ S2ã. - Processo para a preparação de um derivado fls ciclodsKirina de fórmulas 1 1 2 CD" - X - R" - Y - CD" _ 1 2 em que Cd - X - e CD - Y - podem ser iguais ou diferentes © representam um grupo seleccionado a partir des
    ·? CD" e CD"" podem representar , cada um? cic lode^trina insubsti tu ida ou ds outro modo substituída» em qus ufii dos Hidronilos em C25 C3 _ i _ 2 ou Cà está substituído e K” a K podem representar, cada uis5 grupos iguais ou diferentes seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cioloalquilon cicloalqusniio, cicloslquini-Io;i arilos hsteroarilo e heterociclilo, substituídos e insuhsti- _ 1 2 tuidoss e em que H“ e R podem ser adicionalmente substituídos 1 o por pelo menos um grupo como detxnxdo para R ' s R“ e/ou outros _2 grupos funcionais, e em que H pode ser também hidrogénio, caracterizado por compreendr os passos des
    Obtenção ds um derivado de ciclodextrina da fórmulas CDI?2 - NH ou ϋυ1^ - SH. I rsacçao do derivado de ciclodsxtrina do Passo A com uma forma derivatizada ds um ácido dicarboxilico, em que o ácido dicarbDKxlico é da fórmulas HO - C - R - C - OH, U * 0 o em qus cada grupo carhoxilo do ácido dicarboxiiico é derivatizado para suportar a substituição* / 83= - Processo de acordo com a reivindicação 82, caracterizado por os referidos grupos carboxí1d9 quando derivati-zados, poderem ser iguais ou diferentes e serem seleccionados a partir ds cloreto de ácido, anidrido de ácido e éster* 841* ~ Processo de acordo cons a reivindicação 83, 1 _2 caracterxzado por CD" --· X - e CD - Y - serem xquais ou diferentes e representarem s CE515 ™ - N - C õ 851= - Processo de acordo com a reivindicação 83, caracterizado por os grupos carboxilo, quando dsrivatizatios serem iguais e serem, cada um* um éster*
    8èã» - Processo da acordo com a reivindicação 34, csrsctsrizsdo por css grupos carboxilo, quando derivatissdos serem iguais s serem, cada um, um éster, e por a ciclodextrina ser da outro modo insubstituida» 871» - Processo para a preparação de uma composição, caracterisacio por se incluir na referida composição pelo menos dois complexos de inclusão diferentes, pelo menos dois derivados de ciclodsxtrina diferentes, ou pelo menos um complexo de inclusão e pelo menos um derivado de cic1odextrina, em que os referidos derivados de cic1odextrina s complexos de inclusão são seleccionados de modo a efestuar uma libertação controlada de pelo íoenos um produto farmacêutico» 88ã» - Processo de acordo com a reivindicação 87, caracfcerisatío por se preparar uma composição em que os referidos derivados de ciclodsxtrina são seleccionados a partir do grupo definido pela reivindicação 49, e os referidos complexos de inclusão são seleccionados a partir do grupo definido pelas reivindicações 1= 23» 41, 46 e 48» 891» - Processo de acordo com a reivindicação 88, csractsrisado por se preparar uma composição farmacfutica em que as referidas derivadas de ciclodsxtrina são seleccionados a partir tía grupo definido pela reivindicação 53, e os referidos complexos de inclusão são seleccionados a partir do grupo definido pelas reivindicações 1, 24, 41 e 47, ε em que os referidos complexos de inclusão e derivados de ciclodsxtrina são ssleccio-natíos ds modo a sfsctuar uma libertação controlada ds pelo menos um produto farmacêutico» 90S» - Processo de acordo com a reivindicaeão 89, caractarisado por ss preparar uma composição farmaciutics em que cs referidos derivados de ciolodsxtrina são seleccionsdos s partir do grupo definido pelas reivindicações o9, 70, 71, 75 e 7ò, s cs referidos complexos de incluslo slo seleccionsdos a partir do grupo definida pelas reivindicações 2, 4, 25, 23, 2? s 42, 9iâ = - Processo de acordo com a reivindicação 89, carscisrisado par se preparar uma. composição farmacfutica que compreende pelo menos dois derivados d© ciclodesítrina diferentes, 92â= — Processo da acordo com a reivindicação 89, caracteriz&do por se preparar uma composição farmacfutica que compreende pelo menos dois complexos de incluslo diferentes, 93ã„ ~ Processo de acordo com a reivindicação 89, caractsricado por se preparar uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um derivado de eiclodextrina e pelo menos um complexo de incluslo, 94ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacfutica, caracterisado por se incluir na referida composição um veiculo farmaceuticamente aceitável e um complexo de inclusão da acordo com a reivindicação 1, 24 ou 41= 95â= - Processo de acordo com a reivindicação 94, carac terizada por se preparar uma composição em que o complexo de incluslo è como definido na reivindicação 2, 4, 25, 28, 29 ou 42= 96§= - Processo para a preparação de uma composição farmacfutica, caracterizado por se incluir na referida composição um veiculo farmaceuticamente aceitável s um derivado de ciclodex™ trina de acordo com a reivindicação 53=
    971 = - Processo de acorda com a reivindicação 96 3 caraeterizado por se preparar uma composição em que o derivado de ciciodextrina á coma definida nas reivindicações 695 7@5 71= 75 ou 76 * 981« --· Processo de acordo com a reivindicação 95« caraeterizado por se preparar uma composição em que o referido complexo de inclusão tem uma constante de estabilidade de pelo menos cerca de 16'"' M 1« 991 = · Processo de acordo com a reivindicaçlo 98 ? caraeterizado por se preparar uma composição em que o referida complexo de inclusão tem uma constante tíe estabilidade de pelo a. -i menos cerca de 16 H 1661«- Processo para a separação de uma mistura racémi-ca de diastereómerosp caraeterizado por compreender os passos das A» rsacçio de uma mistura racémica com uma quantidade de derivado de ciciodextrina para ligar covalentemente os enantiómeros da referida mistura racémica ao referido derivado de ciclodextrina de modo a formar derivados diastereoméricos ciclodextrina-enantiómero? B. separação dos derivados diastereoméricos ciciodextrina™ -enantiómero por meios convencionaisg e C» quebra da ligação covalente em cada derivado separado ciclodextrina—enantiámero tíe modo a obter-se cada enantiómero separado« 1611« - Processo de acordo com a reivindicação 166« caraeterizado por os enantiómeros da referida mistura racémica
    serem covaientemente ligados ao referido derivatíode eiclodextrina através de uma ligação éster ou amida* 1021=, — Processo de acordo com a reivindicação í©05 caracterisado por a mistur racésnica compreender ibuprofeno» 1-031= - Processo para a preparação de uma composição cromatográfica? caracterisado por se incluir na referida composição um suporte sobre o qual está ligado un? complexo de inclusão como definido na reivindicação 1? 23 s 41 ou 46= 1041= - Processo de acordo com a reivindicação 103= caracterisado por se preparar uma composição cromatoqráfíca em que o complexo de inclusão é como definido na reivindicação í5 24 ou 42 = 1051= - Processo de acordo com a reivindicação 103? caracterisado por se preparar uma composição cromatagráfica em que o complexo de inclusão é como definido na reivindicação 41? e em que as ciclodextrinas ligadas são ligadas ao suporte através de um grupo de ligação= 1061= - Processo para a preparação de um derivado de ciclodsxtrina no qual um agente farmactutico5 pesticida;i herbicida,, agrícola5 cosmético ou de cuidado pessoal está covalentemente ligado a uma ciclodextrina substituída'ou insufastituída,, em que a ligação eovalente5 quando quebrada? irà produzir o agente numa forsna sctiva,; caracterisado por compreender os passos des A,= determinação se o referido agente tem pelo menos um grupo capas de formar uma ligação covalente com uma ciclodextrina substituída ou insubstituida,, e
    Β* substituição de um substituinte numa posição C25 03 ou C6 da referida ciclodeKtrinas substituinte esse que permite a ligação covalente entre o substituinte e o agente= Í07IL - Processo de acordo com a reivindicação 1©6? caracterisado par o referida agente ser um produto farmacêuticos s ser covalentemente ligado à referida eiclodextrina atrvés de uma amida ou de um éster» í@8§» - Processo de acordo com a reivindicação 1©7S caracterisado por o referido substituinte ser escolhido de modo a efsctuar uma velocidade desejada de hidrólise da referida amida ou éster. l®9â, - Processo para a preparação de um complexo de inclusão-associação de eiclodexlrina5 em que a ciclotíextrina tem uma substituição que compreende pelo menos uma porção assoeiávei que se associa com pelo menos uma porção assoeiávei do agente farmacfuticoç sendo o referido agente incluído na cavidade da referida cicladexirina. caractsrisado por compreender os passos des A. determinação se o referido agente tem uma ou ovais porçess associáveis^ e B. substituição de um grupo substituinte numa posição 02, C3 ou Câ da referida cic lodextrina.-, substituinte esse que compreende pelo menos uma porção assoeiávei numa posição que irá permitir a associação entre os pelo menos um grupo assoeiávei da ciclodsxtrina e o agente, X 110â= - Processo de acordo com a reivindicação i®9P caracterizado por o Passo B ser efectuado por substituição na referida ciclodextrina de um grupo tendo uma porção polar,, uma porção csrrsgadsj ou um porção capaz de associação cosi o referido agente através de uma ligação de hidrogénio„ 11 lã» - Processo de acordo com a reivindicação 11®« caracterizado por o Passa B ser efectuado por substituição na referida ciclodextrina de um grupo tendo um 3sino5 sulfonato,, hidroxilo,, amido, aciloxilos carhoxilo? alquiloxilo ou ti-ilo= 112ã« - Processo para a preparação de um complexo de inclusão-associação de ciclodextrina5 em que a ciclodextrina tem uma substituição que compreende pelo menos uma porção associável que se associa com pelo menos uma porção associável do agente farmacêutico,, herbicida5 pesticida,, agrícola,, cosmético ou de cuidado pessoal 3 sendo o referido agente incluído no anel da referida ciclodextrina,, caracterizado por compreender os passos de s A* ligação covalente de uma ciclodextrina substituída ou insubstituída a uni agente útil,, em que a referida ligação covalente» quando quebrada,, irá produzir uma cicloasKtrina substituída e o agente útil ? o qual tem grupos associáveis numa proximidade suficiente de modo a permitir a associação,, e B„ quebra da referida ligação para formar um complexo de inc1usão-associ ação = Í13ã« ~ Processo de acordo com a reivindicação 112s caracterizado por o Passo A ser efectuado por formação de uma amida ou éster, s- por o referido agente ser um produto farmacêutico. ii4ã» - Processo de -acordo com a reivindicação 22, A A caracterisado por a ciclodesítrina ser 6’ -amino-ó -tí eso x I ~ |5~c i c 1 o~ dextrina» 115sL - Processo para aumentar a solubilidade de um agente farmacêutico, psticida, herbicida, agrícola, cosmético ou de cuidado pessoal, caracterisado por compreender os passos des A» obtenção de um derivada de ciclodextrina de outro modo substituída ou insubstituida, tendo pelo menos um grupo hidroxilo em C2, C3 ou C6 substituído por um grupo _·? "7. _ "í -NH“R“, em que h: e H" representam, cada um, grupos iguais ou diferentes seleceionados a partir de hidrogénio e de alquila, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalqueniio, cicloalquiniio, srilo, heteroarilo e heterociclilo, substituídos ou insubstituidosji e em que v Λ R'" e K“ podem adicionalmente ser substituídos por pelo _2 menos um grupo como definido para k' e R" e/ou outros grupos funcionais, e B,. formação de um complexo de inclusão que compreende o referido derivado de ciclotísxtrina e o agente» ÍI6§„ - Processo de acordo com a reivindicaçSo 115, *7« caractsricado por o agente ser um produto farmacêutico, e por R'!~ _ -Ç ser hidrogénio e R'~" representar alquilo, cicloalquilo, ou arilo, substituídos por arainos ou por R"~ a R‘~ serem tomados em conjunto para representarem um grupa alquilo, hetero-substituítío, muitipi amen te ligado»
    1171« - Processo de acorda com a reivindicação 1 lo caracterizado por o agente ser um produto farmac®utico5 e por ser hidogsnio e R“ representar alquilo5 cicloalquilo» ou arilo? substituídos por hidroítilo ou carbojíilo. 118ã = - Processo para a preparação de um complsKO de inclusão estável cic lodsKtrina-protiuto farmacêutico? carac ter içado por compreender os passos des fí = ligação covalents de uma primeira ciclodeKtrina de outro modo substituída ou insubstítuída a uma segunda ciclodeKtrina de outro modo substituída ou insuhstituí-da através de pelo menos um grupo de Iigâção5 e B* formação de um compleKo de inclusão entre as ciclodsK-trinas ligadas e o produto fannactutico» ÍÍ9§= - Processo de acordo com a reivindicação 118 = caracterizado por o Passo A ssr efectuado por formação de um grupo de ligação que compreende pelo menos um grupo selsccianado a partir de sulfureto^ éster» amida5 smina s éter» ~ Processa de acordo com a reivindicação 119, caracterizado por o grupo de ligação ser um diésters dlaminaP dismiaa ou dissulfureto» 1213= - Processo para a administração de uma droga a um animal hospedeiros caracterizado por comprender os passos des A* ligação covalents dsuma ciclodsKtrina os outro modo substituída o insubstituída a um agente farmacêutico de modo a formar uma pré-droga de tal maneira que a
    I ãÇcí.Ij.cíQ t_=_?Va 1ΒΠ tíí 5 yU.SndO CjUta'5jr"-:sd'-3 5 Zi“é. \JrJGG aqente farmacêutico numa forma activa, © Ϊ |_Mr:W ídf .I. i ‘..j :: a reivindicaçlo Í2i r, por tormaçSo de uma •5uiill.i i 1'=· Lfai-dU Ud Oi·- caracieri zado par o Passo A ser sfectaa amida ou éster« ! boa Aqosto de 1989
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