CN110227165A - 一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法,所述制备方法,包括以下步骤:制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应(ATRP)的引发剂(CD‑Br),制备还原敏感或非还原敏感的单体MABHD/MAHDO,制备还原敏感或非还原敏感的CPT前驱体,制备星形聚合前药CD‑PCPT,再制备两亲性星形喜树碱聚合物前药β‑CD‑PCPT‑POEGMA。本发明所得两亲性星形喜树碱聚合物前药可自组装成药物纳米胶束,并可选择性地释放出药物。具有高胶束稳定性、高药物上载量、刺激响应控制的药物释放等优点。有效解决疏水性药物分子的水溶性和结合纳米药物传递的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学的合成领域,具体是一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法。
背景技术
喜树碱(Camptothecin, CPT)作为一类丛喜树中提取出的植物类抗癌药物,其CAS号:7689-03-4,化学结构式:C20H16N2O4,相对分子量:348.43,对肠癌,胃癌以及肝癌等有着很好的医疗疗效。该药物的作用机制是通过活性喜树碱,DNA和拓扑异构酶Ⅰ形成一类稳定的三元可解离的复合物,造成DNA的损失,从而导致细胞死亡。
抗癌药物分子包括喜树碱普遍存在水溶性差以及分子尺寸小等问题,在药物递送过程中,存在药物上载量低、血液循环稳定性差、药物生物利用度低、毒副作用较强以及医疗效率低等问题。为了实现后期医疗转换中的应用,研究人员目前主要结合纳米技术来提高抗癌药物的水中或生理环境中的溶解度,保护其生物药物活性,这对推动癌症治疗的发展具有重要的科学意义。
在众多基于纳米技术的药物递送系统中,聚合物前药递送系统拥有可设计的结构与功能、卓越的生物兼容性等特点,可有效解决癌症化学治疗过程中药物毒副作用强和治疗效率低等问题,近些年来一直都是国内外研究的热点。在现有一些研究报道中,通过酯键、酰胺键、双硫键等化学键合药物的形式将小分子药物修饰到聚合物上,从而拥有可设计的结构与功能、高的药物上载量、高效的细胞渗透能力、可控释放以及卓越的生物兼容性等特点的药物递送系统,在癌症的诊断与治疗过程中拥有独特的优势。例如:CN105348506A公开了一类单甲醚聚乙二醇-聚乳酸与喜树碱类药物的缀合物,喜树碱和聚合物之间采用酯键连接,并利用酯键的水解释放出药物喜树碱,不具备癌症微环境中选择性释放的能力。最近CN103524519A公开了一类线行的喜树碱聚合物前药,实现了喜树碱药物的肿瘤微环境响应的选择性释放,但受制于临界胶束浓度(CMC),该线形聚合物前药自组装得到的纳米胶束对环境(例如:有机溶剂,聚合物浓度,温度和pH值等)有较强的敏感性,容易导致药物的提前释放,对正常细胞和组织造成不必要的伤害。
因此,设计、构建集具备高药物上载量和高胶束稳定性等功能于单一系统的喜树碱聚合物前药递送系统具有很强的必要性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高胶束稳定性、高药物上载量、刺激响应控制的药物释放的两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法,以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,包括以下步骤:
(1)制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应(ATRP)的引发剂(CD-Br):将环糊精(简称CD)和2-溴代异丁酰溴溶解在N-甲基吡咯烷酮中反应48h,纯化的产物记为CD-Br;
(2)制备还原敏感或非还原敏感的单体MABHD/MAHDO:将BHD/HDO、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的混合物置入四氢呋喃中,搅拌过夜,柱层析提纯获得所需产物,标记为MABHD/MAHDO;其中,BHD/HDO、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的摩尔比为1:0.3-5:1-3;
(3)制备还原敏感或非还原敏感的CPT前驱体:将MABHD/MAHDO、三光气与4-二甲氨基吡啶的混合物置入二氯甲烷中,搅拌过夜,提纯获得CPT前驱体,记为MABHD-CPT/MAHDO-CPT;其中,MABHD/MAHDO、三光气与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1-5:1-3;
其中BHD/HDO的化学式为,其中制备还原敏感的CPT前驱体时XX定义为S-S,制备非还原敏感的CPT前驱体时XX定义为C-C;
(4)制备星形聚合前药CD-PCPT:将CD-Br、MABHD-CPT/MAHDO-CPT、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,在室温避光反应24h;纯化得到产物,记为CD-PCPT;其中,CD-Br、MABHD-CPT/MAHDO-CPT、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为3:8-13:0.5-2:1,N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为1-5:3-10;
(5)制备两亲性星形喜树碱聚合物前药β-CD-PCPT-POEGMA:将CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺溶解在1,4二氧六环和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,在室温避光反应24h,纯化得到产物,记为β-CD-PCPT-POEGMA;CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:3-5:5-10:0.5-3,1,4二氧六环和二甲基亚砜的体积比为1-5:3-10。
作为本发明进一步的方案:OEGMA化学式,n=2-9。
作为本发明进一步的方案:OEGMA化学式,n=2,3,5或9。
作为本发明进一步的方案:所述步骤(1)中,CD-Br的合成具体方法如下:氩气氛围条件下,首先将β-环糊精溶于无水N-甲基吡咯烷酮中并冷却至0℃,接着将溶于N-甲基吡咯烷酮的2-溴代异丁酰溴在搅拌条件下滴加至上述溶液中,在0℃下反应2h然后在室温反应48h,再纯化得到产物。
作为本发明进一步的方案:所述步骤(2)中,MABHD/MAHDO的合成具体方法如下:在温度≤0℃和氩气氛围条件下,溶于一定量的四氢呋喃的甲基丙烯酰氯逐滴加入到BHD/HDO、三乙胺、四氢呋喃的混合溶液中,搅拌过夜,洗涤纯化,柱层析得到纯净的产物。
作为本发明进一步的方案:所述步骤(3)中,CPT前驱的合成具体方法如下:在室温和氩气氛围条件下,将CPT,三光气,4-二甲氨基吡啶的混合物分散到二氯甲烷中,将溶于二氯甲烷的MABHD/MAHDO逐滴加入到上述溶液中,反应过夜;得到的混合物用乙酸乙酯稀释,再用分别用水、盐酸和饱和食盐水洗涤,旋干,再用乙醚洗涤,得到CPT前驱体,记为MABHD-CPT/MAHDO-CPT。
作为本发明进一步的方案:所述步骤(4)中,CD-PCPT的合成具体方法如下:将CD-Br、MABHD-CPT/MAHDO-CPT、溴化亚铜溶于N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入三(2-二甲氨基乙基)胺,再冷冻-解冻循环两次,再在25℃下反应24h;得到的混合物沉淀于乙醚中,然后用二氯甲烷溶解,过滤后再沉淀于乙醚中,上述的沉淀-溶解循环三次,烘干,即得CD-PCPT。
作为本发明进一步的方案:所述步骤(5)中,CD-PCPT-POEGMA的合成具体方法如下:将CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜溶解在1,4二氧六环和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入三(2-二甲氨基乙基)胺,再冷冻-解冻循环两次,再在25℃下反应24h;得到的混合物沉淀于乙醚中,得到的用二氯甲烷溶解,过滤后再沉淀于乙醚中,上述的沉淀-溶解循环三次,烘干。
本发明另一目的是提供上述制备方法制得的两亲性星形喜树碱聚合物前药。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1、本发明创造性地提出一类还原响应性两亲性星形喜树碱聚合物前药自组装的递送系统,能有效提高药物上载量和胶束稳定性,且此纳米胶束较小能更有效地进入癌细胞内,解决当前药物递送系统低载药量以及药物选择性的可控释放问题,推动肿瘤的精确诊断与高效治疗。
2、本发明中,刺激响应的还原性两亲性星形喜树碱聚合物前药在癌细胞内通过GSH的刺激解组装释放药物,且药物释放量较高,而非刺激响应的星形聚合前药再癌细胞内几乎不释放,从而实现对癌症的有效治疗。
本发明所得两亲性星形喜树碱聚合物前药可自组装成药物纳米胶束,并可选择性地释放出药物。具有高胶束稳定性、高药物上载量、刺激响应控制的药物释放等优点。有效解决疏水性药物分子的水溶性和结合纳米药物传递的特点。
附图说明
图1为本发明实施例 1中星形ATRP引发剂(CD-Br)的核磁示意图。
图2为本发明实施例 1中还原敏感星形喜树碱聚合前药(CD-PCPT)。
图3为本发明实施例1中两亲性还原敏感星形喜树碱聚合前药(CD-PCPT-POEGMA)的核磁示意图。
图4为本发明实施例1中还原敏感型和非还原敏感型星形聚合前药的体外释放示意图。
图5为本发明实施例1中还原敏感星型喜树碱聚合药物的体外释放机理示意图。
图6是本发明制备CD-Br的工艺流程图,其中m值分别定义为6,7,8,分别为α-环糊精,β-环糊精,γ-环糊精。
图7是本发明制备CPT前驱体的工艺流程图,图中R1定义为CH3,为甲基丙烯酰氯;R1定义为H,为丙烯酰氯。
图8是本发明工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明实施例中,制备还原敏感的CD-PCPT-POEGMA两亲性星形喜树碱聚合物前药,步骤如下:
(1)制备CD-Br:氩气(Ar)氛围条件下,首先将环糊精溶于N-甲基吡咯烷酮中并冷却至0℃,接着将溶于N-甲基吡咯烷酮的2-溴代异丁酰溴在搅拌下滴加至上述环糊精溶液中,在0℃下反应2h然后再室温反应48h,再纯化得到产物。
(2)制备MABHD:在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下,一定量的溶于四氢呋喃的甲基丙烯酰氯逐滴加入到双(2-羟基乙基)二硫醚、三乙胺、四氢呋喃溶液中,搅拌过夜,洗涤纯化,柱层析得到纯净的产物。其中,BHD、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的摩尔比为(5-10): (1-2):1。
(3)制备MABHD-CPT:在室温和氩气氛围条件下,将CPT,三光气,4-二甲氨基吡啶的混合物分散到二氯甲烷中,将溶于二氯甲烷的MABHD逐滴加入到上述溶液中,反应过夜。得到的混合物用乙酸乙酯稀释,再用分别用水、盐酸和饱和食盐水洗涤,旋干,再用乙醚洗涤,得到MABHD-CPT。其中,MABHD、三光气与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.3:1。
(4)制备CD-PCPT:将CD-Br,MABHD-CPT,溴化亚铜溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入三(2-二甲氨基乙基)胺,再冷冻-解冻循环两次,再25℃下反应24h。得到的混合物沉淀于乙醚中,得到的用二氯甲烷溶解,过滤后再沉淀于乙醚中,上述的沉淀-溶解循环三次,烘干。其中,CD-Br、MABHD-CPT、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:(5-20):1:1,N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为1:3。
(5)制备还原敏感的CD-PCPT-POEGMA:将CD-PCPT,OEGMA,溴化亚铜溶解在1,4二氧六环和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入三(2-二甲氨基乙基)胺,再冷冻-解冻循环两次,再25℃下反应24h。得到的混合物沉淀于乙醚中,得到的用二氯甲烷溶解,过滤后再沉淀于乙醚中,上述的沉淀-溶解循环三次,烘干。CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1: (5-30):1:1,1,4二氧六环和二甲基亚砜的体积比为1:3。
(6)制备两亲性喜树碱聚合前药纳米胶束:室温情况下,配备5 mg/mL的还原敏感和非还原敏感CD-PCPT-POEGMA的N,N-二甲基甲酰胺溶液,缓慢滴加到去离子水中,搅拌一定时间后,透析获得浅黄色的小分子前药纳米胶束。图4是所得纳米胶束的体外药物释放示意图,还原敏感的药物胶束在10mM DTT条件下药物释放量高达80%左右,而在0mM和2μM条件几乎不释放。
实施例2
本发明实施例中,制备非刺激响应的β-CD-PCPTcc-POEGMA两亲性星形喜树碱聚合物前药,步骤如下:
1)制备CD-Br:氩气(Ar)氛围条件下,首先将CD溶于N-甲基吡咯烷酮中并冷却至0℃,接着将溶于N-甲基吡咯烷酮的2-溴代异丁酰溴在搅拌下滴加至CD溶液中,在0℃下反应2h然后再室温反应48h,再纯化得到产物。
(2)制备MAHDO:在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下,溶于一定量的四氢呋喃的甲基丙烯酰氯逐滴加入到一六己二醇(HDO)、三乙胺、四氢呋喃溶液中,搅拌过夜,洗涤纯化,柱层析得到纯净的产物。其中,HDO、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的摩尔比为5:1:2。
(3)制备MAHDO-CPT:在室温和氩气(Ar)氛围条件下,将CPT,三光气,4-二甲氨基吡啶的混合物分散到二氯甲烷中,将溶于二氯甲烷的MAHDO逐滴加入到上述溶液中,反应过夜。得到的混合物用乙酸乙酯稀释,再用分别用水、盐酸和饱和食盐水洗涤,旋干,再用乙醚洗涤,得到MAHDO-CPT。其中,MAHDO、三光气与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为3:1:8。
(4)制备CD-PCPT:将CD-Br,MAHDO-CPT,溴化亚铜溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入三(2-二甲氨基乙基)胺,再冷冻-解冻循环两次,再25℃下反应24h。得到的混合物沉淀于乙醚中,得到的用二氯甲烷溶解,过滤后再沉淀于乙醚中,上述的沉淀-溶解循环三次,烘干。其中,CD-Br、MAHDO-CPT、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:10:1:1,N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为1:2。
(5)制备非还原敏感CD-PCPT-POEGMA:将CD-PCPT,OEGMA,溴化亚铜溶解在1,4二氧六环和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入三(2-二甲氨基乙基)胺,再冷冻-解冻循环两次,再25℃下反应24h。得到的混合物沉淀于乙醚中,得到的用二氯甲烷溶解,过滤后再沉淀于乙醚中,上述的沉淀-溶解循环三次,烘干。CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:10:1:1,1,4二氧六环和二甲基亚砜的体积比为1:1。
(6)制备非还原敏感的两亲性喜树碱聚合前药纳米胶束:室温情况下,配备5 mg/mL的CD-PCPT-POEGMA的N,N-二甲基甲酰胺溶液,缓慢滴加到去离子水中,搅拌一定时间后,透析获得浅黄色的小分子前药纳米胶束。图4是所得纳米胶束的体外药物释放示意图,胶束在0mM,2μM和10mM条件下几乎不释放。
实施例3
本发明实施例中,制备还原敏感的CD-PCPT-POEGMA两亲性星形喜树碱聚合物前药,步骤如下:
(1)制备CD-Br:氩气(Ar)氛围条件下,首先将环糊精溶于N-甲基吡咯烷酮中并冷却至0℃,接着将溶于N-甲基吡咯烷酮的2-溴代异丁酰溴在搅拌下滴加至上述环糊精溶液中,在0℃下反应2h然后再室温反应48h,再纯化得到产物。
(2)制备MABHD:在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下,一定量的溶于四氢呋喃的甲基丙烯酰氯逐滴加入到双(2-羟基乙基)二硫醚(BHD)、三乙胺、四氢呋喃溶液中,搅拌过夜,洗涤纯化,柱层析得到纯净的产物。其中,BHD、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的摩尔比为5:1:1。
(3)制备MABHD-CPT:在室温和氩气氛围条件下,将CPT,三光气,4-二甲氨基吡啶的混合物分散到二氯甲烷中,将溶于二氯甲烷的MABHD逐滴加入到上述溶液中,反应过夜。得到的混合物用乙酸乙酯稀释,再用分别用水、盐酸和饱和食盐水洗涤,旋干,再用乙醚洗涤,得到MABHD-CPT。其中,MABHD、三光气与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为3:1:8。
(4)制备CD-PCPT:将CD-Br,MABHD-CPT,溴化亚铜溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入三(2-二甲氨基乙基)胺,再冷冻-解冻循环两次,再25℃下反应24h。得到的混合物沉淀于乙醚中,得到的用二氯甲烷溶解,过滤后再沉淀于乙醚中,上述的沉淀-溶解循环三次,烘干。其中,CD-Br、MABHD-CPT、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:10:1:1,N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为1:2。
(5)制备还原敏感的CD-PCPT-POEGMA:将CD-PCPT,OEGMA,溴化亚铜溶解在1,4二氧六环和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入三(2-二甲氨基乙基)胺,再冷冻-解冻循环两次,再25℃下反应24h。得到的混合物沉淀于乙醚中,得到的用二氯甲烷溶解,过滤后再沉淀于乙醚中,上述的沉淀-溶解循环三次,烘干。CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:10:1:1,1,4二氧六环和二甲基亚砜的体积比为1:1。
(6)制备两亲性喜树碱聚合前药纳米胶束:室温情况下,配备5 mg/mL的还原敏感和非还原敏感CD-PCPT-POEGMA的N,N-二甲基甲酰胺溶液,缓慢滴加到去离子水中,搅拌一定时间后,透析获得浅黄色的小分子前药纳米胶束。图4是所得纳米胶束的体外药物释放示意图,还原敏感的药物胶束在10mM DTT条件下药物释放量高达80%左右,而在0mM和2μM条件几乎不释放。
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加以描述,但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案,说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可以经适当组合,形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (9)
1.一种两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应的引发剂:将环糊精和2-溴代异丁酰溴溶解在N-甲基吡咯烷酮中反应48h,纯化的产物记为CD-Br;
(2)制备还原敏感或非还原敏感的单体MABHD/MAHDO:将双(2-羟基乙基)二硫醚/1,6-己二醇(BHD/HDO)、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的混合物置入四氢呋喃中,搅拌过夜,柱层析提纯获得所需产物,标记为MABHD/MAHDO;其中,BHD/HDO、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的摩尔比为5:(0.3-1):(0.3-1);
(3)制备还原敏感或非还原敏感的CPT前驱体:将MABHD/MAHDO、三光气与4-二甲氨基吡啶的混合物置入二氯甲烷中,搅拌过夜,提纯获得CPT前驱体,记为MABHD-CPT/MAHDO-CPT;其中,MABHD/MAHDO、三光气与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(2-5):1:(5-10);
其中BHD/HDO的化学式为,其中制备还原敏感的CPT前驱体时XX定义为S-S,制备非还原敏感的CPT前驱体时XX定义为C-C;
(4)制备星形聚合前药CD-PCPT:将CD-Br、MABHD-CPT/MAHDO-CPT、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,在室温避光反应24h;纯化得到产物,记为CD-PCPT;其中,CD-Br、MABHD-CPT/MAHDO-CPT、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:(5-20):(0.5-1.5):1,N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为(1-3):(2-4);
(5)制备两亲性星形喜树碱聚合物前药CD-PCPT-POEGMA:将CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺溶解在1,4二氧六环和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,在室温避光反应24h,纯化得到产物,记为CD-PCPT-POEGMA;CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:(5-30):(0.5-1.5):(1-2),1,4二氧六环和二甲基亚砜的体积比为(1-3):(2-5)。
2.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于,OEGMA化学式,n=2-9。
3.根据权利要求2所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于,OEGMA化学式,n=2,3,5或9。
4.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,CD-Br的合成具体方法如下:氩气氛围条件下,首先将环糊精(CD)溶于无水N-甲基吡咯烷酮中并冷却至0℃,接着将溶于N-甲基吡咯烷酮的2-溴代异丁酰溴在搅拌条件下滴加至上述溶液中,在0℃下反应2h然后在室温反应48h,再纯化得到产物。
5.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,MABHD/MAHDO的合成具体方法如下:在温度≤0℃和氩气氛围条件下,溶于一定量的四氢呋喃的甲基丙烯酰氯逐滴加入到BHD/HDO、三乙胺、四氢呋喃的混合溶液中,搅拌过夜,洗涤纯化,柱层析得到纯净的产物。
6.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中,CPT前驱的合成具体方法如下:在室温和氩气氛围条件下,将CPT,三光气,4-二甲氨基吡啶的混合物分散到二氯甲烷中,将溶于二氯甲烷的MABHD/MAHDO逐滴加入到上述溶液中,反应过夜;得到的混合物用乙酸乙酯稀释,再用分别用水、盐酸和饱和食盐水洗涤,旋干,再用乙醚洗涤,得到CPT前驱体,记为MABHD-CPT/MAHDO-CPT。
7.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中,CD-PCPT的合成具体方法如下:将CD-Br、MABHD-CPT/MAHDO-CPT、溴化亚铜溶于N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入三(2-二甲氨基乙基)胺,再冷冻-解冻循环两次,再在25℃下反应24h;得到的混合物沉淀于乙醚中,然后用二氯甲烷溶解,过滤后再沉淀于乙醚中,上述的沉淀-溶解循环三次,烘干,即得CD-PCPT。
8.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法,其特征在于,所述步骤(5)中,CD-PCPT-POEGMA的合成具体方法如下:将CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜溶解在1,4二氧六环和二甲基亚砜的混合溶剂中,冷冻-解冻循环三次,加入三(2-二甲氨基乙基)胺,再冷冻-解冻循环两次,再在25℃下反应24h;得到的混合物沉淀于乙醚中,得到的用二氯甲烷溶解,过滤后再沉淀于乙醚中,上述的沉淀-溶解循环三次,烘干。
9.如权利要求1-8任一所述的制备方法制得的两亲性星形喜树碱聚合物前药。
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