CN105968370B - 三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子聚合物领域,特别涉及一种三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物及其制备方法和应用。所述聚合物的重均分子量为6000‑26000Da,该化合物是由的活化的聚乙二醇与带有活性官能团的开环聚合得到的聚己内酯相互反应获得的。该聚合物生物相容性好,生物降解性好,毒性低,作为抗癌药物载体具有智能响应释放的特点,同时还具有稳定性好,体内循环时间长,细胞摄取强等优点。
Description
技术领域
本发明属于高分子聚合物领域,尤其涉及一种三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物及制备方法
背景技术
聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)是一种pH中性,无毒,水溶性较高的、用途极为广泛的聚醚高分子化合物,其重复单元为氧乙烯基,呈线性或支化链状结构。聚乙二醇聚合物是迄今为止已知聚合物中蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物,在体内聚乙二醇能溶于组织液中,能被机体迅速排除体外而不产生任何毒副作用。由于聚乙二醇无毒及有良好的生物相容性,已被FDA批准可作为体内注射药用聚合物。由于具有以上的特性,同时具有生物相容性,安全,几乎不引起异物反应等的特点,聚乙二醇被广泛用于生物医药。在药物工业中,聚乙二醇可用作药物辅料以提高药物的各种性能,如分散性、成膜性、润滑性、缓释性等。在新型生物材料的合成和改性中,聚乙二醇作为材料的一部分,将赋予材料新的特性和功能,如亲水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬细胞吞噬性等。
聚己内酯(Poly(-caprolactone),PCL)是一种人工合成的聚酯类生物高分子材料,可生物降解,生物相容性好,是具有长效降解机制的疏水性聚合物,其最终降解产物将被机体吸收和排泄到体外,被广泛应用于缓释微球的控制体系,可获得满意的药物释放行为。聚己内酯的结晶性较强,降解缓慢,在体内的降解分为2步:第1步为分子量不断下降,但材料不发生形变和失重;第2步为分子量降低到一定数值后,材料开始变为碎片同时失重,最终会被机体吸收和排泄而不蓄积于体内,因此聚己内酯可作为药物释放载体材料应用于体内。聚己内酯与其它材料共混可达到增加亲水性物质的包埋率,改变药物释放速度;显著改变药物释放机理等优点。另外,聚己内酯柔韧性良好、降解速度缓慢,且成膜性、力学性能、生物相容性均良好,原料易得,可制成聚己内酯多孔膜,用于术后防粘连膜、组织工程支架材料等,在组织工程中的应用也非常广泛。
同时具有亲水和疏水端的两亲性聚合物,其分子在特定溶剂中具有较强的自组装能力,能够形成稳定的胶束,通过与小分子药物相互作用,胶束可具有药物储存及控制释放的功能。
针对临床肿瘤治疗的迫切需要,以两亲性聚合物为基础的药物可控释放系统应运而生。在一个理想的给药系统中,给药系统能对外界环境的细微刺激做出响应,并产生相应的物理结构或化学性质的变化来达到控释目的。环境敏感型聚合物纳米粒子给药系统正具有这种在特定的环境刺激下,在特定的部位释放的特点。一般情况下,环境敏感型聚合物纳米粒子负载的药物在血液等循环系统中处于稳定状态,当感受到癌症信号后,其因载体的结构或性能发生变化而被控制释放出来,确保了药物在肿瘤部位或胞内的高浓度,达到理想的肿瘤细胞毒性效应,提高了生物利用度。
一般来说,细胞内的氧化还原环境往往决定了细胞的自我平衡,关系着细胞的代谢和能量的分布,氧化还原敏感型聚合物纳米给药系统的设计主要就是利用了细胞外微弱的氧化环境和细胞内的还原环境之间存在的差异,而存在这种差异的主要原因就是细胞内某些巯基物质,包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、硫氧还蛋白和谷胱甘肽等。在细胞内,谷胱甘肽对细胞的氧化还原环境起着决定性作用,因为其浓度是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和硫氧还蛋白的500~1000倍。细胞内外的谷胱甘肽浓度相差十分悬殊,细胞质中的谷胱甘肽浓度高达1~10mmol/L,而细胞外的谷胱甘肽浓度只有1~10μmol/L。由于肿瘤组织内严重缺氧,并且某些肿瘤甚至含有比正常组织高达7倍的谷胱甘肽,因此其呈现为还原环境。因此氧化还原电势作为刺激响应型信号应用于抗癌药物传输中。当这类载体在细胞外递送时,可在低的谷胱甘肽浓度下保持稳定,而当进入肿瘤细胞后,谷胱甘肽浓度的差异引发载体降解,从而使药物释放出来,达到释放的目的。
氧化还原敏感型药物传输系统中应用最广的就是利用二硫键的可逆断裂性能制备的智能纳米药物载体。二硫键是生物体系普遍存在的一种动态共价键。研究表明,引入二硫键连接亲水外壳和疏水内核形成自组装胶束包裹抗癌药物,极大地增大了载药系统在体内循环中的稳定性和循环时间。相比之下,未引入二硫键的载药胶束,几乎在进入体内的同时就开始释放药物。更值得注意的是,引入不同个数的二硫键的以及未引入二硫键的载药胶束在体内抗肿瘤实验中表现出显著的抗肿瘤差异。
因此,研究二硫键连接的同时具有亲水和疏水端的两亲性聚合物具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种响应灵敏度高,靶向释放,可降解,毒性低的具有两亲性的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物。
本发明的第二个目的是提供三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物在刺激响应型药物输送载体中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种刺激响应型药物输送载体。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物,其结构式如下式(I)所示,其中x为15-80的整数,y为15-70的整数。优选地,x为30,y为35。
本发明所述三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物生物相容性好,生物降解性好,毒性低。
所述三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物的重均分子量优选为6000-26000Da,此种重均分子量的聚合物具有良好的溶解性,稳定性。
上述三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物的制备方法,主要包括如下步骤:
(a)将甲氧基聚乙二醇与二硫醇二羟基乙酸发生酯化反应,得到二硫键连接的聚乙二醇;
(b)将步骤(a)所得二硫键连接的聚乙二醇在二硫苏糖醇(DTT)还原下生成带巯基的聚乙二醇;
(c)将二硫代二乙二醇在辛酸亚锡的催化下(引发己内酯开环聚合)生成二硫键连接的聚己内酯;
(d)将步骤(c)所得二硫键连接的聚己内酯与酰化试剂反应得到酰化的聚己内酯;
(e)将步骤(d)所得酰化的聚己内酯与2-(2-吡啶基二硫基)乙胺反应得到进一步活化的聚己内酯;
(f)将步骤(e)所得活化的聚己内酯与步骤(b)所得带巯基的聚乙二醇反应,得到三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物。
其中,步骤(a)反应历程如下:
步骤(a)包括:按照甲氧基聚乙二醇与二硫醇二羟基乙酸的摩尔比为1:5-1:20,优选为1∶10在催化剂催化下使二者发生酯化反应,优选室温下反应20-24小时,然后过滤,沉淀,结晶,洗涤并干燥。所得二硫键连接的聚乙二醇结构式如式(II)所示。
优选地,所述甲氧基聚乙二醇的重均分子量为1000-5000Da。
优选地,所述催化剂包括2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,N-羟基琥珀酰亚胺,N,N'-二环己基碳酰亚胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或两种,进一步优选为N,N'-二环己基碳酰亚胺与4-二甲氨基吡啶。
优选反应的溶剂为二氯甲烷。
所述沉淀优选使用异丙醇为沉淀剂。
步骤(b)反应历程如下:
步骤(b)包括:按照所述二硫键连接的聚乙二醇与二硫苏糖醇的摩尔比为1:5-1:10,优选为1∶10使二者在催化剂催化下反应,在氮气保护下20-25℃反应30-40小时,然后沉淀,洗涤并烘干。所得带巯基的聚乙二醇结构式如式(III)所示:
优选反应的催化剂为甲醇钠。
优选反应的溶剂为四氢呋喃。
所述沉淀优选使用乙醚为沉淀剂。
步骤(c)反应历程如下:
步骤(c)包括:
按照所述二硫代二乙二醇与己内酯的摩尔比为1:20-1:80,优选为1∶40;在辛酸亚锡做催化剂的条件下引发己内酯开环聚合,在氮气氛围下在100℃反应20小时。然后冷却到室温,加入有机溶剂充分溶解,沉淀,洗涤并烘干。所得二硫键连接的聚己内酯结构式如式(IV)所示。
所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
所述沉淀优选使用乙醚为沉淀剂。
步骤(d)反应历程如下:
步骤(d)包括:按照所得二硫键连接的聚己内酯与酰化试剂的摩尔比1:5-1:20,优选为1:10使二者反应,首先于0℃反应6-10小时,然后室温反应12-18小时,得到粗产品溶液;向所述粗产品溶液中加入有机溶剂沉淀得到化合物粗品,洗涤并干燥所述粗品,即得酰化的聚已内酯,结构式如式(V)所示。
所述酰化试剂优选为对硝基苯基氯甲酸酯或丁二酸酐,进一步优选为对硝基苯基氯甲酸酯。
由于酰化反应速率缓慢,因此,优选在反应体系中加入催化剂加快反应进程,所述催化剂优选为二甲基氨基吡啶(DMAP)。
优选反应的溶剂为二氯甲烷或氯仿中。
所述沉淀优选使用乙醚或石油醚中的一种或两种为沉淀剂。
步骤(e)反应历程如下:
步骤(e)包括:按照所述酰化的聚己内酯与2-(2-吡啶基二硫基)乙胺的摩尔比为1:5-1:20,优选为1:10使二者反应,在催化剂的催化下室温避光反应24-30小时,然后用冷乙醚沉淀,洗涤,干燥,得到活化的聚己内酯,结构如式(VI)所示。
优选反应的催化剂为三乙胺。
优选反应的溶剂为氯仿。
所述沉淀优选使用乙醚为沉淀剂。
步骤(f)反应历程如下:
步骤(f)包括:将所述带巯基的聚乙二醇与活化的聚已内酯按照摩尔比为2:1,在氮气保护下30℃反应48-56小时。用冷乙醚沉淀,过滤并在真空中干燥24-28小时。
优选反应的溶剂为二氯甲烷。
所述沉淀优选使用乙醚为沉淀剂.
本发明还提供上述方法制备得到的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物。
本发明涉及到的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物同时具有亲水和疏水两部分组成,亲水部分为聚乙二醇,疏水部分为聚己内酯,这种两亲性衍生物在水溶液中可以自组装成三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯聚合物胶束,亲水片段形成外壳,疏水片段形成内核,构成独特的壳-核结构。
本发明还提供上述三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯聚合物在制备刺激响应型药物输送载体上的应用。
本发明还提供一种刺激响应型药物输送载体,是将上述三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯聚合物制备成纳米颗粒得到的。该刺激响应型药物输送载体材料具有稳定性好,体内循环时间长,细胞摄取强,响应灵敏度高,靶向释放等优点。
所述纳米颗粒(即刺激响应型药物输送载体)的粒径优选为50-100nm。
本发明同时提供了一种制备上述刺激响应型药物输送载体的优选方法:将上述三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯聚合物溶于有机溶剂中,将上述溶液缓慢滴加到蒸馏水中并持续搅拌一定时间(例如30-60分钟);将上述混合物装入截流分子量为3500Da的透析袋中室温下用蒸馏水透析以去除有机溶剂,得到带蓝光的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯聚合物纳米颗粒。所述有机溶剂优选为二甲基亚砜。
本发明所述三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯聚合物的生物相容性好,生物降解性好,毒性低,作为抗癌药物载体具有智能响应释放的特点,同时还具有稳定性好,体内循环时间长,细胞摄取强等优点。
附图说明
图1为实施例2中的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物纳米粒子的透射电镜图;
图2为实施例2中的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物纳米粒子光散射示意图的粒径分布图;
图3为实施例1中的带巯基的聚乙二醇的红外谱图;
图4为实施例1中的聚己内酯的红外谱图;
图5为实施例1中的活化的聚己内酯的红外谱图;
图6为实施例1中的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物的红外谱图;
图7为实施例1中的带巯基的聚乙二醇的核磁共振氢谱图;
图8为实施例1中的聚己内酯的核磁共振氢谱图;
图9为实施例1中的活化的聚己内酯的核磁共振氢谱图;
图10为实施例1中的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中的重均分子量是通过美国沃特斯515+2410的凝胶渗透色谱(GPC)测得的,溶剂为四氢呋喃。
对以下实施例中的带巯基的聚乙二醇、聚己内酯、活化的聚己内酯、三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物进行红外光谱检测,检测条件包括:样品与KBr质量比为1:50,混匀后,研磨成透明薄片,通过红外光谱仪(美国珀金-埃尔默公司,型号为Spectrumone)进行检测。
对以下实施例中的带巯基的聚乙二醇、聚己内酯、活化的聚己内酯、三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物嵌段聚合物进行核磁共振氢谱(瑞士,布鲁克公司,型号为AV400)检测,检测条件包括:三氯甲烷为内标,所用溶剂为氘代三氯甲烷;
对以下实施例中所得到的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物纳米粒子进行动态光散射(Zetasizer NanoZS)、透射电镜(美国FEI,Tecnai G2 20S-TWIN,200kV)表征。
甲氧基聚乙二醇购自Sigma-Aldrich公司,分析纯;
N,N’-二环己基碳二亚胺购自Aladdin公司,纯度99%;
2,2’-二硫代二乙酸购自Aladdin公司,分析纯;
4-二甲氨基吡啶购自Aladdin公司,纯度99%;
二硫苏糖醇购自Alfa Aesar公司,分析纯;
2,2’-二硫二乙醇购自Alfa Aesar公司,97%;
Sn(Oct)2购自Sigma-Aldrich公司,分析纯;
己内酯购自Sigma-Aldrich公司,分析纯;
对硝基苯基氯甲酸酯购自Sigma-Aldrich公司,分析纯;
三乙胺购自Sigma-Aldrich公司,分析纯。
实施例1制备嵌段聚合物
(a)将8g的甲氧基聚乙二醇与8.2g的N,N’-二环己基碳二亚胺溶解于50mL无水二氯甲烷,在室温下条件下搅拌两小时。再向上述溶液中加入7.3g的2,2’-二硫代二乙酸与4.88g的4-二甲氨基吡啶,在室温下反应24小时。将所得溶液过滤,将滤液用减压旋转蒸发仪进行浓缩。将浓缩后的溶液用异丙醇进行分散,在0℃下结晶。对混合物进行过滤,并用二氯甲烷-异丙醇进行重结晶,得到二硫键连接的聚乙二醇(PEG-SS-PEG)。
(b)称取4g的PEG-SS-PEG与1.54g二硫苏糖醇在氮气保护下溶于25ml的四氢呋喃中。将0.027g甲醇钠溶于2ml甲醇中。按照体积比为25:2的比例将上述溶液与甲醇钠的无水甲醇溶液混合,温度为25℃下,持续搅拌,反应30小时。用冷乙醚沉淀所得产物,并在氮气保护下过滤,在室温下,将所得产物真空干燥。得到带巯基的聚乙二醇(PEG-SH)。
(c)将154mg的2,2’-二硫二乙醇,70mg的辛酸亚锡与4.28g的己内酯在氮气氛围下加入三颈瓶中,温度为100℃,反应20小时,得到粗产物。所得粗产物冷却至室温,冷却后将粗产物溶解于二氯甲烷中。使用冷乙醚沉淀所得产物,并真空中干燥24小时,得到二硫键连接的聚己内酯(PCL-SS-PCL)。
(d)将4g PCL-SS-PCL溶于20ml无水二氯甲烷中配成溶液,再向该溶液中加入1g对硝基苯基氯甲酸酯和0.5g 4-二甲氨基吡啶。混合液持续在0℃下搅拌6小时,所得混合物再在室温下搅拌12小时。用旋转蒸发仪浓缩该溶液并用乙醚/石油醚(1:1)混合溶液沉淀并洗涤3次。所得精制产物酰化的聚己内酯(pNP–PCL–SS–PCL–pNP)在真空环境下干燥24小时。
(e)取4g上述产物pNP–PCL–SS–PCL–pNP和0.93g 2-(2-吡啶基二硫基)乙胺加入25mL三氯甲烷中,并加入0.5mL三乙胺。该反应需在室温下的避光反应24小时,将所得粗产物用减压旋转蒸发仪进行浓缩,然后用乙醚沉淀并洗涤3次,再在真空环境下干燥24小时;得到活化的聚己内酯(Py-SS-PCL-SS-PCL-SS-Py)。
(f)取2g反应步骤(b)所得PEG-SH和4g反应步骤(e)所得Py-SS-PCL-SS-PCL-SS-Py在氮气保护下溶于30mL二氯甲烷中,在30℃下反应48小时。将产物三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯用冷乙醚沉淀,过滤并在真空中干燥24小时。
经检测,所得到的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物的重均分子量为12000Da。
图3为实施例1中的带巯基的聚乙二醇的红外光谱图。图4为实施例1中的聚己内酯的红外光谱图。图5为实施例1中的活化的聚己内酯的红外光谱图。图6为实施例1中的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物的红外光谱图。
图3中,在1114cm-1的吸收峰是带巯基的聚乙二醇C-O-C的特征峰;1737cm-1处出现的新的吸收峰是由于聚乙二醇和2,2’-二硫代二乙酸发生酯化反应生成的酯键的伸缩振动吸收;图4中,在1724cm-1附近出现了很强新的吸收峰,是己内酯开环聚合生成的酯键,另外,3561cm-1处出现了一个宽的吸收峰,为聚己内酯末端的羟基峰。与图4相比,图5中1521cm-1和1569cm-1处出现了两个新的吸收峰,对应于吡啶基上的C=C伸缩振动吸收,这说明聚己内酯被2-(2-吡啶基二硫基)乙胺活化;与图3和5相比较,图6的1114cm-1为聚乙二醇C-O-C的伸缩振动峰,1724cm-1为聚己内酯结构中酯键的伸缩振动特征吸收峰,这些都说明带巯基的聚乙二醇和吡啶基活化的聚己内酯反应生成了三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物。由此可见,采用本发明的方法制备可以得到三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物。
图7为实施例1中的带巯基的聚乙二醇的核磁共振氢谱。图8为实施例1中的聚己内酯的核磁共振氢谱。图9为实施例1中的活化的聚己内酯的核磁共振氢谱。图10为实施例1中的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物的核磁共振氢谱。
图7中在~3.38ppm、~3.65ppm处的信号分别对应于聚乙二醇中甲基–CH3和亚甲基-CH2-上的质子吸收峰,在~2.46ppm处的信号对应于带巯基的聚乙二醇中巯基相邻的–CH2–上的质子吸收峰,这些说明了聚乙二醇被巯基化了。图8中在~1.40ppm、~1.66ppm、~2.32ppm和~4.06ppm处的信号分别对应于聚己内酯结构中亚甲基-CH2-上的质子吸收峰,在~2.92ppm处的信号对应于聚己内酯结构中二硫键相邻的–CH2–上的质子吸收峰。与图8相比,图9中在~7.00ppm、~7.52ppm、~7.75ppm和~8.05ppm处的新的信号对应于活化的聚己内酯中吡啶基上的质子吸收峰。与图9相比,图10中,~3.65ppm处出现了很强的信号,对应于聚乙二醇中甲基–CH3和亚甲基-CH2-上的质子吸收峰,这些说明了活化的聚己内酯与带巯基的聚乙二醇反应生成了三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物。由此可见,采用本发明的方法制备得到了目标化合物三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物。
实施例2将实施例1的嵌段聚合物制备成嵌段聚合物纳米粒子
取10mg三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物溶于1mL的二甲基亚砜中。然后将所得溶液逐滴加入5mL重蒸馏水中,搅拌30分钟。将混合物置于截留分子量为3500Da的透析袋中,并在室温下在重蒸馏水中进行透析以去除二甲基亚砜,得到三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物纳米粒子。
经检测,三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物纳米粒子具有规整的圆球性结构;粒子大小在78±4nm,分散系数为0.125±0.053。
图1和图2分别为实施例2中的三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯嵌段聚合物纳米粒子的透射电镜图和光散射示意图的粒径分布图。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (17)
1.一种三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物,其结构式如下式(I)所示,
其中x为15-80的整数,y为15-70的整数。
2.根据权利要求1所述的聚合物,其特征在于,x为30,y为35。
3.根据权利要求1所述的聚合物,其特征在于,其重均分子量为6000-26000Da。
4.权利要求1-3任一项所述聚合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)将甲氧基聚乙二醇与二硫醇二羟基乙酸发生酯化反应,得到二硫键连接的聚乙二醇;
(b)将步骤(a)所得二硫键连接的聚乙二醇在二硫苏糖醇还原下生成带巯基的聚乙二醇;
(c)将二硫代二乙二醇在辛酸亚锡的催化下与己内酯发生开环聚合反应生成二硫键连接的聚己内酯;
(d)将步骤(c)所得二硫键连接的聚己内酯与酰化试剂反应得到酰化的聚己内酯;
(e)将步骤(d)所得酰化的聚己内酯与2-(2-吡啶基二硫基)乙胺反应得到进一步活化的聚己内酯;
(f)将步骤(e)所得活化的聚己内酯与步骤(b)所得带巯基的聚乙二醇反应,得到三重二硫键连接的聚乙二醇聚己内酯三嵌段聚合物。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(a)中甲氧基聚乙二醇与二硫醇二羟基乙酸的摩尔比为1:5-1:20;和/或,
所用反应溶剂为二氯甲烷;和/或,
步骤(a)在催化剂催化下进行酯化反应,所述催化剂包括2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,N-羟基琥珀酰亚胺,N,N'-二环己基碳酰亚胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或两种。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,步骤(a)中甲氧基聚乙二醇与二硫醇二羟基乙酸的摩尔比为1∶10。
7.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(b)中所述二硫键连接的聚乙二醇与二硫苏糖醇的摩尔比为1:5-1:10;和/或,
所用反应溶剂为四氢呋喃;和/或,
步骤(b)在催化剂甲醇钠催化下进行反应。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤(b)中所述二硫键连接的聚乙二醇与二硫苏糖醇的摩尔比为1∶10。
9.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(c)中所述二硫代二乙二醇与己内酯的摩尔比为1:20-1:80;和/或,所用反应溶剂为二氯甲烷。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,步骤(c)中所述二硫代二乙二醇与己内酯的摩尔比为1∶40。
11.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(d)中所述二硫键连接的聚己内酯与酰化试剂的摩尔比1:5-1:20;
和/或,所述酰化试剂为对硝基苯基氯甲酸酯或丁二酸酐;
和/或,所用反应溶剂为二氯甲烷或氯仿;
和/或,步骤(d)在催化剂二甲基氨基吡啶催化下进行反应。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,步骤(d)中所述二硫键连接的聚己内酯与酰化试剂的摩尔比为1:10。
13.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(e)中所述酰化的聚己内酯与2-(2-吡啶基二硫基)乙胺的摩尔比为1:5-1:20;
和/或,所用反应溶剂为氯仿;
和/或,步骤(e)在催化剂三乙胺催化下进行反应。
14.根据权利要求13所述的方法,其特征在于,步骤(e)中所述酰化的聚己内酯与2-(2-吡啶基二硫基)乙胺的摩尔比为1:10。
15.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,步骤(f)中所述带巯基的聚乙二醇与活化的聚已内酯的摩尔比为2:1;和/或,所用反应溶剂为二氯甲烷。
16.一种刺激响应型药物输送载体,其特征在于,所述载体是将权利要求1-3任一项所述的聚合物或权利要求4-15任一项所述方法制得的聚合物制备成纳米颗粒得到的。
17.根据权利要求16所述的刺激响应型药物输送载体,其特征在于,所述载体的粒径为50-100nm。
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