CN102397236A - 一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，此药物载体是一种由二硫键桥连的两亲性共聚物，二硫键可在细胞内的还原环境下快速裂解，实现壳层可脱落智能释放药物的功能，该两亲性共聚物在水中会快速自组装成胶束纳米粒子和装载药物。与现有技术相比，本发明在高谷胱甘肽浓度下药物释放速率比不含谷胱甘肽环境下药物释放速率快3-5倍，可用于药物在肿瘤细胞内的控制释放，对肿瘤细胞有明显的抑制性，该类载药胶束粒子能很稳定的包覆抗癌药，为肿瘤的治疗提供了一种新型高效的药物载体体系。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于细胞内智能释放药物的药物载体，尤其是涉及一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法。
背景技术
在过去的二十年，对聚合物纳米胶束类载体如胶束、囊泡、胶囊、纳米管的研究逐渐深入，目前已经至少有三种聚合物纳米胶束类药物载体(SP1049C，NK911和Genexol-PM)被批准用于临床，极大促进了纳米医药的发展。然而聚合物纳米胶束作为药物载体也面临着一些不足。化疗药物一般需要进入肿瘤细胞内后才能产生疗效，而传统纳米载体的药物释放行为在细胞内外的差异没有明显区别，药物较多在细胞外就已经释放，导致药物的生物利用度较低，副作用较大。目前常见的刺激响应纳米胶束也不能区分细胞内和细胞外环境，因此研究能够进行细胞内药物传递的智能型载药纳米胶束具有重大意义。细胞内药物传递的药物载体可通过设计在细胞内壳层可选择性脱落的智能型载药纳米胶束，壳层在细胞内的脱落将直接导致细胞内的药物释放速度远远大于细胞外的释放速度，因此可以极大提高药物的生物利用度，提高化学治疗效果，这是胶束类药物载体的发展前沿。目前科学界这方面的研究工作刚刚起步，研究报道甚少。(Sun，H.L.；Guo，B.N.；Li，X.Q.，Cheng R.，Meng F.H.，Liu H.Y.，Zhong Z.Y.，Shell-sheddable micelles based onDextran-SS-Poly(epsilon-caprolactone)diblock copolymer for efficient intracellularrealease of doxorubicin.Biomacromolecules 2010，11(4)，848-854.)
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种可在肿瘤细胞内高谷胱甘肽还原条件下，快速释放药物于肿瘤细胞，而达到药物对肿瘤细胞控制释放的壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将含二硫键的亲水性聚合物与疏水性聚合物混合后在有机溶剂中常温反应2～3天，将产物置于透析袋中透析提纯，冻干后得到含二硫键的两亲性聚合物；
(2)将步骤(1)得到的含二硫键的两亲性聚合物溶于蒸馏水中，将得到的水溶液置于透析袋中透析24h，每8h换水一次，得到粒径为100～400nm的胶束纳米粒子；
(3)将步骤(2)得到的胶束纳米粒子与抗癌药物分别溶于有机溶剂中，再将其混合并置于透析袋中，加入蒸馏水后透析24h，每8h换水一次，即得到粒径为100～400nm的壳层可脱落的聚合物胶束药物载体。
所述步骤(1)中的亲水性聚合物为聚乙二醇或亲水性天然高分子。
所述的亲水性天然高分子包括淀粉、功能化纤维素、壳聚糖、果胶或海藻酸。
所述步骤(1)中的疏水性聚合物包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、β-苄氧羰基保护聚赖氨酸、聚亮氨酸或聚苯丙氨酸。
所述步骤(1)中的含二硫键的亲水性聚合物与疏水性聚合物的重量比为2∶1～4。
所述步骤(2)中的含二硫键的两亲性聚合物的水溶液的浓度为0.2～1mg/ml。
所述步骤(3)中的抗癌药物选自阿霉素、紫杉醇或喜树碱中的一种。
所述步骤(3)中胶束纳米粒子与抗癌药物的重量比为10∶1～30∶1。
所述步骤(3)中胶束纳米粒子在有机溶剂中的浓度为0.5～0.6mg/ml，抗癌药物在有机溶剂中的浓度为0.7～0.9mg/ml。
所述的有机溶剂为N，N-二甲基酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)。
与现有技术相比，本发明在肿瘤细胞内高谷胱甘肽(GSH)还原环境下，可迅速释放药物，而在正常细胞中无药物释放，高谷胱甘肽环境下药物释放速率比不含谷胱甘肽环境下药物释放速率快3-5倍，可用于药物在肿瘤细胞内的控制释放，对肿瘤细胞有明显的抑制性，该类载药胶束粒子能很稳定的包覆抗癌药，为肿瘤的治疗提供了一种新型高效的药物载体体系。
附图说明
图1为DLS测试壳层可脱落两亲性共聚物胶束的粒径图；
图2为壳层可脱落两亲性共聚物胶束透射电镜图；
图3为以芘为疏水荧光探针，激发波长330nm下荧光光谱图；
图4为根据荧光光谱图计算得出的CMC值；
图5为使用谷胱甘肽刺激诱导壳层可脱落胶束粒径变化图；
图6为载阿霉素两亲性壳层可脱落聚合物胶束在不同浓度谷胱甘肽溶液中的药物累积释放率；
图7为不同浓度下不载药壳层可脱落胶束和载药壳层可脱落胶束与人乳腺癌细胞MCF-7共培养24h后细胞存活率。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
本发明提供一种二硫键桥连的新型PEG壳可脱落负载肿瘤药物的体系。其特征在于肿瘤细胞内谷胱甘肽还原条件下，二硫键断裂，可快速将药物释放，达到药物对肿瘤细胞的控制释放，形成一种新型高效肿瘤药物载体。
以下以二硫键为组分的氨化甲氧基基聚乙二醇(mPEG-SS-NH2)为亲水性聚合物，β-苄氧羰基保护聚赖氨酸(PzLL)为疏水性聚合物，阿霉素(DOX)作为肿瘤药物模型，对本发明药物载体的制备，功能发挥及效果作全面而详细的介绍：
(1)二硫代二丙酸的酰氯化：氮气保护下，取二硫代二丙酸(DTDP)，1.05g，5mmol溶于5mL二氯亚砜(SOCl2)溶液中，85℃反应4h后，旋干SOCl2；
(2)mPEG-SS-mPEG制备：将上述(1)中加入20mL无水四氢呋喃(THF)，5mmol三乙胺(Et3N)，记为溶液1，将4.8g，1mmol甲基聚乙二醇(mPEG-OH)溶于30mL无水THF中，滴入溶液1中，75℃反应6h，将溶液浓缩后在乙醚中沉淀得到固体mPEG-SS-mPEG；
(3)巯基化mPEG制备(mPEG-SH)：将3.3g，0.33mmol干燥后的mPEG-SS-mPEG配成10％水溶液(20mL)，加入二硫苏糖醇(DTT)常温反应2d冷冻干燥后，用THF溶解在乙醚中沉淀得到巯基化的mPEG；
(4)端氨基化mPEG制备(mPEG-SS-NH2)：取mPEG-SH(2.4g，0.5mmol，与巯基乙胺盐酸盐(0.57g，5mmol)，Et3N 30μL在50mL无水甲醇中室温反应12h后，将产物浓缩，在乙醚中沉淀，得到端氨基的mPEG(mPEG-SS-NH2)。
(5)两亲性聚合物mPEG-SS-PzLL制备：取PEG-SS-NH2(0.5g)，zLL-NCA0.25g或0.5g或0.75g溶于10mL无水DMF中，常温反应2天后，在乙醚中沉淀，过滤，真空干燥得白色固体粉末mPEG-SS-PzLL。
实施例2
制备壳层可脱落聚合物胶束及最低临界胶束浓度测定
按照实施例1的方法制备两亲性聚合物胶束，然后进行胶束制备及最低临界胶束浓度(CMC)测定。
mPEG-SS-PzLL聚合物胶束经过透析法获得，经动态光散射(DLS)测定粒径，粒径为302nm左右，粒径分布窄，PDI为0.048±0.005，如图1所示，胶束成圆球形，电镜照片如图2所示。
通过包裹疏水探针荧光芘来测定胶束的最低临界胶束浓度(CMC)。向十个10mL的离心管，分别加入1mL浓度为6×10-6mol/L芘的丙酮溶液于离心管中，待丙酮完全挥发后，将10个不同浓度的聚合物胶束水溶液(1.2×10-3mg/mL～0.5mg/mL)加入装有芘的离心管中。超声5min后室温放置24h，使芘在胶束溶液中达到平衡状态。在发射波长330nm下激发，获取激发波谱图，如图3所示，激发和发射带宽均选为5nm。CMC值被定义为荧光强度I397发生突变时所对应的聚合物浓度，为28mg/mL，如图4所示。
实施例3
谷胱甘肽刺激诱导胶束壳层脱落实验
按照实施例2的方法制备两亲性聚合物胶束，然后进行谷胱甘肽(GSH)刺激诱导胶束壳层脱落实验研究。
通过在10mM GSH环境下，使用DLS测定聚合物胶束粒径的变化来说明胶束壳层脱落特性。当加入10mM GSH 2h后，聚合物的粒径由300nm增加到419nm，PDI由0.048升至0.22，由图5所示。当时间增至4h后，出现大的聚集，这是由于二硫键的断裂，致使亲水性PEG的离去，导致疏水端的聚集。从而证明谷胱甘肽环境下，可使胶束壳层脱落，使药物释放。
实施例4
壳层可脱落载药胶束的制备及体外释药特性
按照实施例1的方法制备两亲性聚合物胶束，然后进行载药胶束制备及体外释药特性研究。
8mg mPEG-SS-PzLL溶于14mL DMF中，溶解均匀；并将1.6mg盐酸阿霉素溶于2mL DMF中，两者混合后置于12,000-14,000的透析袋中，于2000mL准确量取的蒸馏水中透析24h，每8h换水一次并取样，得到载药纳米胶束，其药物包封率通过荧光分光光度计测得。药物包封率为76.9％。
通过透析法评估载药胶束的体外释药特性。将透析后的透析袋取出，直接放入150mL(准确量取)的PBS(pH＝7.4)缓冲溶液或含10mM GSH的PBS缓冲溶液中进行透析(烧杯置于37℃，150rpm摇床中)，定时取2mL溶液，每次补加2mLPBS溶液。待释药一定时间之后，通过荧光分光光度计检测阿霉素释放量。采用阿霉素特征吸收峰(556nm)定量检测所取水样中阿霉素的浓度，I为470nm激发波长下荧光强度。
由图6可知，该载药胶束在PBS缓冲液中释放平缓，随着谷胱甘肽浓度增大，该载药胶束释放速率明显加快，1h时，40mM谷胱甘肽环境中，药物释放速率明显高于无谷胱甘肽的PBS溶液中释放速率。于10h时40mM谷胱甘肽溶液中药物释放已达到40％，10mM谷胱甘肽溶液中药物释放达到30％，而在PBS溶液中药物释放仅为10％左右。以上现象均说明该载药胶束对GSH有良好的还原敏感响应性，能在短时间内有效刺激药物在肿瘤部位的释放。
实施例5
细胞成活率对比实验
按照实施例4的方法制备两亲性聚合物载药胶束，以人乳腺癌细胞MCF-7为模型来做初步研究。本实例中，以不载药壳层可脱落胶束与载药壳层可脱落胶束为对比进行细胞成活率测定。
首先将人乳腺癌细胞(MCF-7)以5000个/孔接种在96孔板中，培养24h。其次将材料mPEG-SS-PzLL或DOX-mPEG-SS-PzLL配成浓度从31.3×10-3到1mg/mL的6个浓度，每孔加入200μL，培养24h后吸弃培养基，加入20μL 5mg/mLMTT溶液，培养4h，最后，吸弃上清，每孔加入150DμL MSO溶液，低速振荡10min，酶标仪在492nm测定吸光度。
实验结果如图7所示，左边柱状为纯材料mPEG-SS-PzLL的情况，右边的柱状为载药DOX/mPEG-SS-PzLL的情况。由图中可知，纯材料mPEG-SS-PzLL细胞暗度性低，生物相容性好。而载药DOX/mPEG-SS-PzLL随浓度增大，细胞生长受到抑制，存活率降低，间接表明载药胶束在细胞内可壳层脱落，释放药物，具有良好的还原敏感性。
实施例6
一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将含二硫键的聚乙二醇与聚亮氨酸(PLeu)按重量比为2∶1混合后置于N，N-二甲基酰胺中，常温下反应2天，然后利用乙醚进行沉淀并过滤，将固体产物进行真空干燥，得到含二硫键的两亲性聚合物；
(2)将步骤(1)得到的含二硫键的两亲性聚合物溶于蒸馏水中，控制水溶液的浓度为0.2mg/ml，将其置于透析袋中透析24h，每8h换水一次，得到粒径为100nm的胶束纳米粒子；
(3)将步骤(2)得到的胶束纳米粒子与紫杉醇分别溶于N，N-二甲基酰胺中，胶束纳米粒子的浓度为0.5mg/ml，抗癌药物的浓度为0.7mg/ml，胶束纳米粒子与紫杉醇的重量比为10∶1，将其混合并置于透析袋中，加入蒸馏水后透析24h，每8h换水一次，即得到粒径为200nm左右的壳层可脱落的聚合物胶束药物载体。
实施例7
一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将含二硫键的聚乙二醇与聚苯丙氨酸按重量比为2∶1混合后置于二氯甲烷(DCM)中，常温下反应3天，将产物在水溶液中透析得到含二硫键的两亲性聚合物；
(2)将步骤(1)得到的含二硫键的两亲性聚合物溶于蒸馏水中，控制水溶液的浓度为0.75mg/ml，将得到的水溶液置于透析袋中透析24h，每8h换水一次，得到粒径为300nm左右的胶束纳米粒子；
(3)将步骤(2)得到的胶束纳米粒子与喜树碱分别溶于二氯甲烷(DCM)中，胶束纳米粒子的浓度为0.6mg/ml，喜树碱的浓度为0.9mg/ml，胶束纳米粒子与抗癌药物的重量比为30∶1，再将其混合并置于透析袋中，加入蒸馏水后透析24h，每8h换水一次，即得到粒径为300nm左右的壳层可脱落的聚合物胶束药物载体。
Claims (10)
1.一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将含二硫键的亲水性聚合物与疏水性聚合物混合，在有机溶剂中常温下反应2～3天，将产物置于透析袋中透析提纯，冻干后得到含二硫键的两亲性聚合物；
(2)将步骤(1)得到的含二硫键的两亲性聚合物在水溶液中透析24h，每8h换水一次，得到粒径为100～400nm的胶束纳米粒子；
(3)将步骤(2)得到的胶束纳米粒子与抗癌药物分别溶于有机溶剂中，再将其混合并置于透析袋中，加入蒸馏水后透析24h，每8h换水一次，即得到粒径为100～400nm的壳层可脱落的聚合物胶束药物载体。
2.根据权利要求1所述的一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的亲水性聚合物为聚乙二醇或亲水性天然高分子。
3.根据权利要求2所述的一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，所述的亲水性天然高分子包括淀粉、功能化纤维素、壳聚糖、果胶或海藻酸。
4.根据权利要求1所述的一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的疏水性聚合物包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、β-苄氧羰基保护聚赖氨酸，聚亮氨酸或聚苯丙氨酸。
5.根据权利要求1所述的一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的含二硫键的亲水性聚合物与疏水性聚合物的质量比为2∶1～4。
6.根据权利要求1所述的一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的含二硫键的两亲性聚合物的水溶液的浓度为0.2～1mg/ml。
7.根据权利要求1所述的一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的抗癌药物选自阿霉素、紫杉醇或喜树碱中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中胶束纳米粒子与抗癌药物的重量比为10∶1～30∶1。
9.根据权利要求1所述的一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中胶束纳米粒子在有机溶剂中的浓度为0.5～0.6mg/ml，抗癌药物在有机溶剂中的浓度为0.7～0.9mg/ml。
10.根据权利要求1所述的一种壳层可脱落的聚合物胶束药物载体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N，N-二甲基酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)。
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