CN103396556B - 基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物及其合成方法。所述共聚物的结构式如式(I)所示：其中，m、n为满足0≤m+n≤32且n/(m+n+1)≤15％的任一整数。本发明在壳聚糖、PLA、PCL、月桂酸及硬脂酸上分别引入具有氢键序列特异性作用的分子胶，合成了一系列基于壳聚糖的嵌段共聚物，产物经1H-NMR、GPC等表征。该类化合物合成原料简单易得，合成过程均为常规反应，各步反应技术均已成熟；本发明制备的两亲性嵌段共聚物含有双重二硫键，具有还原敏感性，可用于制备还原敏感性的自组装药物运输胶束。

Description

基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物及其合成方法
技术领域
本发明属于化学合成、纳米材料领域，本发明涉及一类基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物及其合成方法。
背景技术
两亲性嵌段共聚物是指二种以上不同结构的聚合物片段聚合而形成的高分子化合物，其含有一个或多个疏水链段，一个或多个亲水链段，两亲性嵌段共聚物中的亲水和疏水片段溶解性差异大，在水中可自发形成(自组装)纳米级的聚合物胶束。两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的胶束具有独特的核-壳结构，疏水片段在水环境中聚集成内核，亲水性片段包围在内核周围，其疏水性内核能够增溶难溶性药物。嵌段共聚物胶束能对难溶性药物有效增溶,可作为抗肿瘤药、降压药、抗菌药、基因治疗药等药物载体,已受到广泛关注，合成具有可生物降解性，生物相容性，无毒副作用的嵌段共聚物载体材料已成为药物控释研究领域的重要任务。
壳聚糖(CS)是甲壳素的部分脱乙酰化产物，是自然界来源丰富的亲水性多糖，它具有生物相容性、生物降解性、生物粘附性和促渗透等作用。壳聚糖作为药物制剂辅料价格便宜，还可以提高药物的各种性能，如分散性、成膜性、润滑性、缓释性等。因此，用它作为药物控制释材料较许多非生物腐蚀型或能生成无毒天然代谢物的腐蚀型材料具有更大的优越性。其理化特性和生物学性质使它非常适合作为药物控制释放系统的载体材料(蒋挺大.甲壳素[M].北京:化学工业出版社,2003)。
聚乳酸(PLA)是最早获美国FDA批准认可能进入人体的可生物降解高分子材料。作为脂肪族聚合物，聚乳酸是以微生物发酵产物乳酸为单体化学合成的一类无毒、无刺激性，具有生物降解性和生物相容性的高分子化合物。聚乳酸最终代谢产物是二氧化碳和水，中间产物乳酸也是体内正常的糖代谢产物，因此，在人工皮肤及组织工程、药物的控制释放等方面已被广泛应用(Biomedical Science,Engineering and Technology,2012,2:263-270)。
聚己内酯(PCL)其结构重复单元上有5个非极性亚甲基-CH2和一个极性酯基-COO-，其酯基结构易被微生物或酶分解，最终产物为CO2和H2O。PCL作为可降解型生物材料在微囊纳米药物控释体系中得到了广泛的应用，其具有降低药物毒副作用、防止药物失活、减少服药次数以及靶向给药的效果(王建国.功能高分子材料[M].华东理科大学出版社，2006.)。
月桂酸(C12)又称十二烷酸，硬脂酸(C18)又称十八烷酸，两者都为饱和脂肪酸，广泛存在于许多植物性油脂和动物性油脂中，具有生物相容性，生物降解性，是常用的药物辅剂(Biomaterials 2009,30,6955.Int.J.Pharm.2010,393,143)。
低分子量的壳聚糖(Mn＜10000)相对与高分子量的壳聚糖(Mn＞50000)，具有低粘度、水溶性、无溶血性和低细胞毒性等特点(Chme.Phann.Bull.33(1985)3986-3922.)，低分子质量壳聚糖还具有抗肿瘤活性、可增强免疫、可抗微生物感染及促进止血等作用(Chme.Phann.Bull.29(1981)3067-3069.)，采用低子量的壳聚糖作为纳米药物控释载体，已引起许多药物学家的关注。但是低分子量的壳聚糖不具备两亲性特性，往上引入疏水基团使其具有两亲性，以作为纳米药物控释载体，而往两亲性壳聚糖嵌段共聚物中引入具有敏感性(pH,温度，光，声等)的活性基团制备智能型壳聚糖嵌段共聚物已成为当前研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物及其合成方法。本发明基于壳聚糖(CS)的亲水性和聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、月桂酸(C12)及硬脂酸(C18)的疏水性的思想，首次采用有机合成的方法改性低分子量的壳聚糖(CS)，其与改性后的聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、月桂酸(C12)及硬脂酸(C18)反应合成了的两亲性壳聚糖嵌段共聚物，向聚合物大分子中引入具有氢键匹配作用的连接单元，使之形成分子胶，从而可以选择性地高效合成两亲性壳聚糖嵌段共聚物M(如图1)，此类化合物可以用于自组装形成纳米胶束以应用于纳米药物控释研究，该类化合物合成原料简单易得，合成过程均为常规反应，各步反应均已成熟。本发明制备的两亲性嵌段共聚物含有双重二硫键和氢键协同作用的分子胶，具有还原剂敏感性。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明涉及一种基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物，其结构式如式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ)，其中，m、n为满足0≤m+n≤32且n/(m+n+1)≤15％的任一整数，R为如下式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)所示的结构：(Ⅱ)，1≤k≤70；(Ⅲ)，1≤t≤42；(Ⅳ)，1≤y≤18。
优选地，k＝70或42，t＝12，y＝10或16。
上述基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物中，壳聚糖分子量为(Mn＝2500，脱乙酰度≥95％；Mn＝5000，脱乙酰度≥85％)(购自浙江金壳药业有限公司)。
第二方面，本发明涉及一种上述的基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物的合成方法，包括如下步骤：
A、以DMF为溶剂，在NMM和HATU的作用下，取化合物A4与化合物CS进行酰胺化反应，得亲水片段化合物CS-A4其中，m、n为满足0≤m+n≤32且n/(m+n+1)≤15％的任一整数；
B、以DMF为溶剂，在NMM和HATU的作用下，取化合物Z1与化合物PLA或PCL进行酰胺化反应，得疏水片段化合物PLA-Z1或PCL-Z1其中，1≤k≤70，1≤t≤42；
或以CH2Cl2为溶剂，在三乙胺作用下，取化合物Z1与化合物Cy 进行反应，得疏水片段化合物Cy-Z1其中，1≤y≤18；
C、在I2的作用下，取疏水片段化合物PLA-Z1、PCL-Z1或Cy-Z1与亲水片段化合物CS-A4进行氧化反应，得所述基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物CS-PLA，CS-PCL,CS-Cy。
上述CS为现有技术中的物质壳聚糖(王爱勤.甲壳素化学[M].北京:科学出版社,2008)。
优选的，步骤A中，所述化合物A4、NMM、HATU和化合物CS的摩尔比为1.0:(1.0～2.0):(1.5～3):1.0。
步骤A中的一锅法合成亲水化合物CS-A4的合成方法包括如下具体步骤：
以DMF为溶剂，冰水浴下加入A4(3,5-二(4(三苯基巯基)丁酰胺基)苯甲酸)，NMM(N-甲基吗啉)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)活化,TLC监测活化30min～90min反应完全后，加入用DMSO(二甲基亚砜)溶解的壳聚糖溶液冰浴下继续搅拌反应1h，然后升温至室温反应，TLC监测16～36h反应至结束，加入乙酸乙酯沉淀产物，产物经离心分离水洗，真空干燥得淡黄色固体粉末。
优选的，步骤B中，所述化合物PLA或PCL与NMM和HATU、化合物Z1的摩尔比为1:(1.0～2.0):(1.5～3):(1.0～2)。
步骤B中的一锅法合成疏水化合物PLA-Z1的合成方法包括如下具体步骤：
以DMF为溶剂，冰水浴下加入PLA，NMM(N-甲基吗啉)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)活化,TLC监测活化反应完全后，加入Z1冰浴下继续搅拌反应1h，然后升温至室温反应，TLC监测反应结束。反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得白色固体产品。
步骤B中的一锅法合成疏水化合物PCL-Z1合成方法包括如下具体步骤：
以DMF为溶剂，冰水浴下加入PCL，NMM(N-甲基吗啉)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)活化,TLC监测活化反应完全后，加入Z1冰浴下继续搅拌反应1h，然后升温至室温反应，TLC监测反应结束。反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得白色固体产品。
优选的，步骤B中，所述化合物Z1、TEA和化合物Cy的摩尔比为1:(2.0～4.0):(4～8)。
步骤B中的一锅法合成疏水化合物C12-Z1或C18-Z1的合成方法包括如下具体步骤：
以CH2Cl2为溶剂，冰水浴下加入Z1，三乙胺(TEA)溶解后，搅拌下分别缓慢加入十二酰氯，十八酰氯，然后升温至室温反应，TLC监测反应结束。反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，柱层析得白色固体产品。
优选的，步骤C中，所述亲水片段化合物CS-A4与疏水片段化合物PLA-Z1、PCL-Z1或Cy-Z1和I2的摩尔比为1：(1～5)：12～48。
步骤C中的两亲性嵌段共聚物CS-PLA，CS-PCL，CS-C18，CS-C12的合成方法如下具体步骤：
分别取亲水片段(CS-A4)DMSO溶液的和疏水片段(CS-PLA，CS-PCL，CS-C18，CS-C12)DCM(二氯甲烷)溶液，混合均匀后减压蒸馏除去DCM，残留物的DMSO溶液用含I2的二氯甲烷溶液溶解，常温反应，薄层色谱跟踪至30min～90min反应完全。
反应结束后，将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3直至I2的颜色消失，减压蒸馏除去DCM，剩余的DMSO溶液装入透析袋(Mw 2000)，以超纯水透析2～3d，每4～8h换水一次，冻干透析液即得产品。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、首次采用有机合成的方法向改性后壳聚糖，聚乳酸中引入具有氢键匹配作用分子胶，从而可以选择性的高效的合成了两亲性壳聚糖嵌段共聚物。
2、该类化合物合成原料简单易得，操作简单，合成过程均为常规反应，各步反应均已成熟。
3、该类化合物含有二硫键和氢键，使其具有还原剂敏感性，可以作为敏感型药物载体适用于阿霉素，紫杉醇，喜树碱、维甲酸、榄香烯等脂溶性药物。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明的两亲性壳聚糖嵌段共聚物的结构示意图；
图2为亲水化合物CS-A4的合成过程示意图；
图3为疏水化合物PLA-Z1的合成过程示意图；
图4为疏水化合物PCL-Z1的合成过程示意图；
图5为疏水化合物C12-Z1及C18-Z1的合成过程示意图；
图6为两亲性嵌段共聚物CS-PLA，CS-PCL，CS-C18，CS-C12的合成过程示意图；
图7为两亲性嵌段共聚物CS2500-PLA3000，疏水化合物PLA3000-Z1、亲水化合物CS2500-A4的1H-NMR对比图；
图8为两亲性嵌段共聚物CS2500-PLA5000，疏水化合物PLA5000-Z1、亲水化合物CS2500-A4的红外光谱对比图；
图9为两亲性嵌段共聚物CS2500-PCL4700，疏水化合物PCL4700-Z1、亲水化合物CS2500-A4的1H-NMR对比图；
图10为两亲性嵌段共聚物CS2500-PCL4700，疏水化合物PCL4700-Z1、亲水化合物CS2500-A4的红外光谱对比图；
图11为两亲性嵌段共聚物CS2500-C12，疏水化合物C12-Z1、亲水化合物CS2500-A4的1H-NMR对比图；
图12为两亲性嵌段共聚物CS5000-C18，疏水化合物C18-Z1、亲水化合物CS5000-A4的红外光谱对比图；
图13为两亲性嵌段共聚物CS-PLA合成中的GPC分布对比图；
图14为两亲性嵌段共聚物CS-PCL合成中的GPC分布对比图；
图15为两亲性嵌段共聚物CS-C12，CS-C18合成中的GPC分布对比图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。以下实施例中所用的原料、试剂均为市售AR、CP级。所得中间产物及最终产物采用NMR，IR，GPC等进行了表征。
实施例1
一、亲水片段CS-A4的合成
(1)当Mn＝2500时m＝14,n＝1，其合成路线如图2所示：在碱性条件下，取化合物A4与CS2500摩尔量按1:1进行酰胺化反应，得化合物CS2500-A4；
所述步骤具体为：称取A4(0.841g，1mmol)溶于15mL DMF于100ml的单口烧瓶中，冰水浴搅拌下加入NMM(N-甲基吗啉)(224μL，2.0mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.76g，,2.0mmol)活化30min后，加入用10mL DMSO溶解的CS2500(2.5g，1.0mmol)溶液，搅拌1h后升温至室温反应16h，停止反应，加入乙酸乙酯沉淀产物，产物经离心分离水洗，真空干燥得淡黄色固体粉末2.94g，产率88.68％，1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(brs,2H,CS-NH2),7.65-8.01(m,3H,ArH),7.23-7.32(m,30H,ArH),5.45–2.70(m,75H,CS-repeatunit H1-H6),2.30(s,4H,-COCH2-),2.16(s,4H,-SCH2-),1.83(s,3H,-CH3)，1.64(s,4H,-CH2-).IR(KBr)3385,2931,1627,1525,1444,1408,1380,1319,1242,1154,1072,894,848,745,701,618,560.
(2)当Mn＝5000时m＝25,n＝6，其合成路线如图2所示：在碱性条件下，取化合物A4与CS5000摩尔量按1:1进行酰胺化反应，得化合物CS5000-A4。
所述步骤具体为：称取A4(0.841g，1mmol)溶于20mL DMF于100ml的单口烧瓶中，冰水浴搅拌下加入NMM(N-甲基吗啉)(224μL，2.0mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.76g，,2.0mmol)活化45min后，加入用10mL DMSO溶解的CS5000(5.0g，1.0mmol)溶液，搅拌1h后升温至室温反应24h，停止反应，加入乙酸乙酯沉淀产物，产物经离心分离水洗，真空干燥得淡黄色固体粉末5.29g，产率91.18％。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(brs,2H,CS-NH2),7.65-8.01(m,3H,ArH),7.21-7.34(m,30H,ArH),5.46–2.70(m,CS-repeat unitH1-H6),2.33-2.30(m,4H,-COCH2-),2.18-2.14(m,4H,-SCH2-),1.83(s,14H,-CH3)，1.65-1.62(m,4H,-CH2-).IR(KBr)3411,2920,1657,1554,1491,1484,1377,1317,1269,1154,1073,1030,951,895,844,768,744,702,662,611,557,522.
二、疏水片段PLA-Z1，PCL-Z1，C18-Z1，C12-Z1的合成
(1)PLA-Z1的合成：
当Mn＝3000时k＝42，其合成路线如图3所示：在酰胺化反应条件下，取化合物Z1与PLA3000进行酰胺化反应，得化合物PLA3000-Z1；
所述步骤具体为：称取PLA3000(3.0g，1mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(1.14g,3.0mmol)，Z1(1.566g，2mmol)于25ml的干燥的单口烧瓶中，冰水浴下氮气保护下加入NMM(N-甲基吗啉)(223μL,2.0mmol)，干燥的DMF 15ml搅拌45min后升温至30℃反应8h，停止反应，加入适量二氯甲烷萃取，水洗两次，饱和NaCl溶液洗涤两次，有机相减压蒸馏得淡黄色固体4.4g，以DCM/MeOH为流动相柱层析得白色固体产品2.86g，产率76％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12-8.10(m，2H，ArH)，7.80(s，1H，ArH)，7.19-7.43(m，30H，ArH)，6.34(brs，2H，NH)，5.16～5.30(m，18H，PLA-CH-)，4.36-4.32(m，1H，PLA-CH-)，3.29-3.24(m，4H，-NCH2-)，2.54-2.48(m，4H，-SCH2-)，1.48-1.59(m，59H，PLA-CH3-)。IR(KBr)3431,2993,2948,2925,2853,1753,1654,1527,1492,1452,1381,1364,1320,1268,1186,1129,1088,1050,955,893,864,742,702。
当Mn＝5000时k＝70，其合成路线如图3所示：在酰胺化反应条件下，取化合物Z1与PLA5000进行酰胺化反应，得化合物PLA5000-Z1；
所述步骤具体为：称取PLA5000(5.0g，1mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.57g，1.5mmol)，Z1(1.566g,2mmol)于25ml的干燥的单口烧瓶中，冰水浴下氮气保护下加入NMM(N-甲基吗啉)(223μL,2.0mmol)，干燥的DMF 25ml搅拌45min后升温至35℃反应18h，停止反应，加入适量二氯甲烷萃取，水洗两次，饱和NaCl溶液洗涤两次，有机相减压蒸馏得淡黄色固体6.1g，以DCM/MeOH为流动相柱层析得白色固体产品4.6g，产率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.11(m,2H,ArH),7.80(s,1H,ArH),7.44-7.37(m,12H,ArH),7.29-7.23(m,12H,ArH),7.22-7.16(m,6H,ArH),6.37(brs,2H,-NH-),5.42-5.02(m,71H,1H per repeating unit,PLA-CH-),4.37-4.31(m,1H,PLA-CH-),3.30-3.23(m,4H,-NCH2-),2.51(t,J＝6.4Hz,4H,-SCH2-),1.76-1.36(m,216H,3H per repeatingunit,PLA-CH3-)；IR(KBr)3392,2994,2943,1756,1662,1600,1533,1451,1379,1268,1189,1129,1092,1048,952,866,743,702,623,508.
(2)PCL-Z1的合成：
当Mn＝4700,t＝42时，其合成路线如图4所示：在酰胺化反应条件下，取化合物Z1与PCL4700进行酰胺化反应，得化合物PCL4700-Z1
所述步骤具体为：称取PCL4700(4.7g，1mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.57g，1.5mmol)，Z1(1.566g,2mmol)于25ml的干燥的单口烧瓶中，冰水浴下氮气保护下加入NMM(N-甲基吗啉)(336μL,3.0mmol)，干燥的DMF 15ml搅拌30min后升温至35℃反应12h，停止反应，加入适量二氯甲烷萃取，水洗两次，饱和NaCl溶液洗涤两次，有机相减压蒸馏得粗产品为白色固体5.3g，以DCM/MeOH为流动相柱层析得产品4.4g，产率68.07％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,2H,ArH),8.02(s,2H,-NH-,-OH),7.80(s,1H,ArH),7.45–7.37(m,13H,ArH),7.34–7.22(m,12H,ArH),7.21–7.15(m,6H,ArH),6.55(brs,2H,-NH-),4.29–4.00(m,76H,PCL-H,-OCH2-),3.67–3.62(m,2H,HOCH2-),3.27(t,J＝6.4Hz,4H,-SCH2-),2.51–2.48(m,4H,-NHCH2-),2.43–2.25(m,74H,PCL-H,-CH2(C＝O)-),1.77–1.53(m,154H,PCL-H,-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-),1.42–1.32(m,81H,PCL-H,-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-).IR(KBr)3444,2941,2865,1734,1666,1597,1553,1458,1419,1389,1358,1234,1163,1099,1065,1041,965,744,701.
(3)C12-Z1的合成：
其合成路线如图5所示：冰水浴下十二酰氯与Z1发生酰胺化反应得化合物C12-Z1。
具体步骤为：以CH2Cl2为溶剂，冰水浴下加入Z1(0.783g,1mmol)，TEA(413μL,3.0mmol)溶解后，搅拌下分别缓慢加入十二酰氯((1.3g,6mmol))反应至室温，TLC监测反应结束。反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，以(乙酸乙酯：石油醚)为流动相柱层析得白色固体产品0.98g，产率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H,-NH-),8.35(s,2H,ArH),8.01(s,1H,ArH),7.50–7.34(m,12H,ArH),7.33–7.20(m,12H,ArH),7.22–7.09(m,6H,ArH),3.35–3.23(m,4H,(C＝O)CH2-),2.50(t,J＝6.2Hz,4H,-SCH2-),2.42–2.26(m,4H,-(C＝O)CH2CH2-),1.74–1.58(m,4H,-(C＝O)CH2CH2-),1.43–1.20(m,32H,-CH2-),0.91(t,J＝6.2Hz,,-CH3).IR(KBr)3303,3383,3030,2925,2853,1712,1646,1595,1555,1491,1444,1376,1340,1283,1184,1111,1081,1034,893,742,700,676,628,621.
(4)C18-Z1的合成：
其合成路线如图5所示：冰水浴下十八酰氯与Z1发生酰胺化反应得化合物C18-Z1。
具体步骤为：以CH2Cl2为溶剂，冰水浴下加入Z1(0.783g,1mmol)，TEA(550μL,4.0mmol)溶解后，搅拌下分别缓慢加入十八酰氯((1.51g,5mmol))反应至室温，TLC监测反应结束。反应结束后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，以(乙酸乙酯：石油醚)为流动相柱层析得白色固体产品1.04g，产率79.31％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,2H,ArH),7.80(s,1H,ArH),7.51–7.35(m,12H,ArH),7.30–7.21(m,12H,ArH),7.23–7.13(m,6H,ArH),6.59(brs,2H,-NH-),3.33–3.20(m,4H,(C＝O)CH2-),2.49(t,J＝6.6Hz,4H,-SCH2-),2.41–2.23(m,4H,-(C＝O)CH2CH2-),1.73–1.59(m,4H,-(C＝O)CH2CH2-),1.37–1.19(m,56H,-CH2-),0.88(t,J＝6.2Hz,6H,-CH3).IR(KBr)3309,3083,3058,3030,2921,1817,1715,1645,1595,1553,1491,1462,1444,1376,1340,1280,1115,1033,891,850,741,699,676,619.
三、嵌段共聚物的合成
(1)CS-PLA的合成
CS2500-PLA3000的合成：其合成路线如图6所示：在氧化反应条件下，取化合物PLA3000-Z1与CS2500-A4进行氧化反应，得嵌段共聚物CS2500-PLA3000
所述步骤具体为：分别称取PLA3000-Z1(200mg，0.525mmol)和CS2500-A4(50.14mg，0.15mmol)溶入10mL DMSO于250ml单口瓶中，再加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏出二氯甲烷，残留物加入100ml二氯甲烷I2溶液(6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl(aq)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得淡黄色固体120mg，加入甲醇洗涤3次离心得产品20mg，产率31.6％。淡黄色固体，1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(brs,2H,CS-NH2),8.72(s,1H,ArH),7.31-8.16(m,5H,ArH),5.21-5.16(m,19H,PLA-CH-),3.12-4.75(m,CS-repeat unit H1-H6),2.93(s,4H,-NCH2-),2.79(s,4H,-SCH2-),1.87-1.97(m,8H,-COCH2-,-SCH2-),1.63(s,4H,-CH2-),1.55–1.02(m,58H,PLA-CH3-).IR(KBr)3303,3083,3058,3030,2992,2927,2872,1755,1657,1597,1557,1489,1445,1379,1362,1268,1187,1131,1192,1046,892,742,701,676,628.
CS2500-PLA5000的合成：其合成路线如图6所示：在氧化反应条件下，取化合物PLA5000-Z1与CS2500-A4进行氧化反应，得嵌段共聚物CS2500-PLA3000
所述步骤具体为：分别称取PLA5000-Z1(86.4mg，0.15mmol)和CS2500-A4(50.14mg，0.15mmol)溶入10mL DMSO于250ml单口瓶中，再加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏出二氯甲烷，残留物加入30ml二氯甲烷I2溶液(6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl(aq)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得淡黄色固体120mg，加入甲醇洗涤3次离心得产品30mg，产率37％。淡黄色固体，1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(brs,2H,CS-NH2),8.72(s,1H,ArH),7.31-8.16(m,5H,ArH),5.23-5.17(m,68H,PLA-CH-),3.12-4.75(m,CS-repeat unit H1-H6),2.93(s,4H,-NCH2-),2.79(s,4H,-SCH2-),1.87-1.97(m,8H,-COCH2-,-SCH2-),1.63(s,4H,-CH2-),1.55–1.02(m,210H,PLA-CH3-).IR(KBr)3420,2995,2944,1756,1646,1543,1453,1383,1365,1267,1187,1130,1089,1051,957,867,751,624.
CS5000-PLA3000的合成：其合成路线如图6所示：在氧化反应条件下，取化合物PLA3000-Z1与CS5000-A4进行氧化反应，得嵌段共聚物CS5000-PLA3000
所述步骤具体为：分别称取PLA3000-Z1(112mg，0.3mmol)和CS5000-A4(87.34mg，0.15mmol)溶入10mL DMSO于250ml单口瓶中，再加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏出二氯甲烷，残留物加入60ml二氯甲烷I2溶液(6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl(aq)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得淡黄色固体120mg，加入甲醇洗涤3次离心得产品52mg，产率35.6％，淡黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(brs,2H,CS-NH2),8.64(s,1H,ArH),8.17-7.65(m,5H,ArH),5.20(s,16H,PLA-CH-),3.12-4.75(m,CS-repeat unit H1-H6),2.93(s,4H,-NCH2-),2.79(s,4H,-SCH2-),1.87-1.97(m,8H,-COCH2-,-SCH2-),1.63(s,4H,-CH2-),1.55–1.02(m,46H,PLA-CH3-).IR(KBr)3395,2992,2940,2886,1754,1648,1545,1451,1422,1380,1317,1269,1190,1087,897,746,662,618.
CS5000-PLA5000的合成：其合成路线如图6所示：在氧化反应条件下，取化合物PLA5000-Z1与CS5000-A4进行氧化反应，得嵌段共聚物CS5000-PLA3000
所述步骤具体为：分别称取PLA5000-Z1(86.4mg，0.15mmol)和CS5000-A4(87.34mg，0.15mmol)溶入10mL DMSO于250ml单口瓶中，再加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏出二氯甲烷，残留物加入30ml二氯甲烷I2溶液(6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl(aq)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得淡黄色固体152mg，加入甲醇洗涤3次离心得产品71mg，产率61％，淡黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(brs,2H,CS-NH2),8.65(s,1H,ArH),8.18-7.65(m,5H,ArH),5.23(s,65H,PLA-CH-),3.12-4.75(m,CS-repeat unit H1-H6),2.93(s,4H,-NCH2-),2.79(s,4H,-SCH2-),1.86-1.98(m,8H,-COCH2-,-SCH2-),1.64(s,4H,-CH2-),1.55–1.02(m,198H,PLA-CH3-).IR(KBr)3435,2996,2945,2883,1757,1656,1552,1456,1383,1367,1273,1188,1132,1088,1050,896,865,750,618.
聚合物的核磁对比图如下图7，红外对比图如下图8，比较三组聚合物的核磁图中互相重叠的区域可以发现，CS-PLA3000含有CS-A4化学位移δ＝3.12-4.75的CS重复单元，同时也含有化学位移δ＝5.21，1.55–1.02处的PLA重复单元，同时苯环区的氢数目减少说明脱掉三苯甲基形成了二硫键。比较三组聚合物的红外光谱图中互相重叠的区域可以发现,CS-PLA3000含有CS-A4中因O-H和N-H氢键作用引起的3200～3500cm-1处的吸收峰,而2927cm-1、2870cm-1、1446cm-1处出现PLA3000-Z1中饱和脂肪长链的甲基和次甲基的吸收峰，在1750cm-1处出现的强吸收峰,是PLA中C＝O吸收峰及酰化的C＝O吸收峰，1655cm-1，1597cm-1，1550cm-1处的吸收峰表现为连接单元处的苯环吸收峰，综合以上分析，可以证明CS与PLA通过分子胶连接成了嵌段共聚物CS-PLA。
(2)CS-PCL的合成
CS2500-PCL4700的合成：其合成路线如图6所示：在氧化反应条件下，取化合物PCL4700-Z1与CS2500-A4进行氧化反应，得嵌段共聚物CS2500-PCL4700
所述步骤具体为：分别称取PCL4700-Z1(109mg，0.2mmol)和CS2500-A4(50.14mg，0.15mmol)溶入10mL DMSO于250ml单口瓶中，再加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏出二氯甲烷，残留物加入40ml二氯甲烷I2溶液(6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl(aq)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得黄色固体，加入乙醇洗涤3次离心后产物再次加入乙酸乙酯/甲醇1:1的溶液洗涤3次离心得产品76mg，产率66％，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(Brs,-NH-),8.73(s,ArH),8.16(s,ArH),5.62–4.27(m,CS-repeat unit H),4.12–3.87(m,PCL-H,-OCH2-),3.70–2.64(m,CS-repeat unit H),2.38–2.15(m,PCL-H,-CH2(C＝O)-),2.04–1.74(m,-CH2-),1.65–1.44(m,154H,PCL-H,-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-),1.40–1.09(m,PCL-H,-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-).IR(KBr)3422,2937,2866,1735,1647,1602,1553,1454,1420,1362,1236,1162,1071,1041,897,736,609.
CS5000-PCL4700的合成：其合成路线如图6所示：在氧化反应条件下，取化合物PCL4700-Z1与CS5000-A4进行氧化反应，得嵌段共聚物CS5000-PCL4700
所述步骤具体为：分别称取PCL4700-B(109mg，0.2mmol)和CS5000-A4(87.34mg，0.15mmol)溶入10mL DMSO于250ml单口瓶中，再加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏出二氯甲烷，残留物加入,40ml二氯甲烷I2溶液(6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl(aq)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得黄色固体，加入乙醇洗涤3次离心后产物，再次加入乙酸乙酯/甲醇1:1的溶液洗涤3次离心得产品90mg，产率53％，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(Brs,-NH-),8.74(s,ArH),8.15(s,ArH),5.54–4.26(m,CS-repeat unit H),4.10–3.85(m,PCL-H,-OCH2-),3.70–2.62(m,CS-repeat unit H),2.35–2.18(m,PCL-H,-CH2(C＝O)-),2.04–1.74(m,-CH2-),1.65–1.44(m,PCL-H,-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-),1.41–1.05(m,PCL-H,-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-).IR(KBr)3426,2935,2865,1736,1647,1602,1553,1453,1421,1365,1236,1161,1071,1045,897,738,607.
聚合物的核磁对比图如下图9，红外对比图如下图10，比较三组聚合物的核磁图中互相重叠的区域可以发现，CS-PCL包含有CS-A4化学位移δ＝3.12-4.75的CS重复单元，同时也含有化学位移δ＝4.10–3.85，2.35–2.18，1.65–1.05三处PCL的重复单元，同时苯环区的氢数目减少说明脱掉三苯甲基形成了二硫键。比较三组聚合物的红外光谱图中互相重叠的区域可以发现,CS-PCL含有CS-A4中因O-H和N-H氢键作用引起的3200～3500cm-1处的吸收峰,而2935cm-1、2865cm-1、1453cm-1处出现PCL-Z1中饱和脂肪长链的甲基和次甲基的吸收峰，在1736cm-1处出现的强吸收峰,是PCL中C＝O吸收峰及酰化的C＝O吸收峰，1647cm-1，1602cm-1，1553cm-1处的吸收峰表现为连接单元处的苯环吸收峰，综合以上分析，可以证明CS与PCL通过分子胶连接成了嵌段共聚物CS-PCL。
(3)CS-C12与CS-C18的合成
CS2500-C12的合成：其合成路线如图6所示：在氧化反应条件下，取化合物C12-Z1与CS2500-A4进行氧化反应，得嵌段共聚物CS2500-C12
所述步骤具体为：分别称取C12-Z1(23mg,0.2mmol)和CS2500-A4(50.14mg，0.15mmol)溶入10mL DMSO于250ml单口瓶中，再加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏出二氯甲烷，残留物加入40ml二氯甲烷I2溶液(6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3(3.0mM)直至I2的颜色消失。减压蒸馏得淡黄色固体，加入乙酸乙酯洗涤3次离心得产品23mg，产率45.82％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21–10.02(m,1H，-NH-),8.74–8.62(s,2H,ArH),8.14(s,2H,ArH),7.91(s,1H),5.41–2.55(m,CS-repeat unit H1-H6),2.35–2.27(m,8H，-NCH2-,-SCH2-),2.01–1.92(m,8H,-COCH2-,-SCH2-),1.89–1.79(m,4H,-CH2-),1.62–1.53(m,4H，-CH2-),1.36–1.12(m,32H,C12-repeat unit-CH2-),0.84(t,J＝6.0Hz,6H,CH3-).IR(KBr)3408,2925,2855,1644,1599,1543,1447,1420,1381,1338,1152,1086,895,658,602.
CS5000-C12的合成：其合成路线如图6所示：在氧化反应条件下，取化合物C12-Z1与CS5000-A4进行氧化反应，得嵌段共聚物CS5000-C12
所述步骤具体为：分别称取C12-Z1(23mg,0.2mmol)和CS5000-A4(87.34mg，0.15mmol)溶入10mL DMSO于250ml单口瓶中，再加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏出二氯甲烷，残留物加入40ml二氯甲烷I2溶液(6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3(3.0mM)直至I2的颜色消失。减压蒸馏得淡黄色固体，加入乙酸乙酯洗涤3次离心得产品46mg，产率51.02％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23–10.01(m,1H，-NH-),8.74–8.60(s,2H,ArH),8.13(s,2H,ArH),7.90(s,1H),5.41–2.54(m,CS-repeat unit H1-H6),2.35–2.24(m,8H，-NCH2-,-SCH2-),2.01–1.91(m,8H,-COCH2-,-SCH2-),1.89–1.76(m,4H，-CH2-),1.60–1.52(m,4H，-CH2-),1.36–1.10(m,32H,C12-repeat unit-CH2-),0.84(t,J＝6.0Hz,6H,CH3-).IR(KBr)3405,2925,2856,1650,1551,1446,1419,1376,1315,1263,1230,1153,1070,1034,896,613,563.
CS2500-C18的合成：其合成路线如图6所示：在氧化反应条件下，取化合物C18-Z1与CS2500-A4进行氧化反应，得嵌段共聚物CS2500-C12
所述步骤具体为：分别称取C18-Z1(26mg,0.2mmol)和CS2500-A4(50.14mg，0.15mmol)溶入10mL DMSO于250ml单口瓶中，再加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏出二氯甲烷，残留物加入40ml二氯甲烷I2溶液(6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3(3.0mM)直至I2的颜色消失。减压蒸馏得淡黄色固体，加入乙酸乙酯洗涤3次离心得产品18mg，产率51％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23–10.01(m,1H，-NH-),8.74–8.61(s,2H,ArH),8.14(s,2H,ArH),7.91(s,1H,ArH),5.41–2.53(m,CS-repeat unit H1-H6),2.35–2.27(m,8H，-NCH2-,-SCH2-),2.01–1.92(m,8H,,-COCH2-,-SCH2-),1.89–1.79(m,4H,，-CH2-),1.62–1.51(m,4H，-CH2-),1.36–1.14(m,56H,C12-repeatunit-CH2-),0.84(t,J＝6.0Hz,6H,CH3-).IR(KBr)3407,2924,2853,1644,1542,1446,1414,1376,1315,1153,1071,895,848,559.
CS5000-C18的合成：其合成路线如图6所示：在氧化反应条件下，取化合物C18-Z1与CS5000-A4进行氧化反应，得嵌段共聚物CS5000-C18
所述步骤具体为：分别称取C18-Z1(26mg,0.2mmol)和CS5000-A4(87.34mg，0.15mmol)溶入10mL DMSO于250ml单口瓶中，再加入20mL二氯甲烷，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏出二氯甲烷，残留物加入40ml二氯甲烷I2溶液(6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3(3.0mM)直至I2的颜色消失。减压蒸馏得淡黄色固体，加入乙酸乙酯洗涤3次离心得产品50mg，产率54％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21–10.02(m,1H，-NH-),8.74–8.61(s,2H,ArH),8.14(s,2H,ArH),7.91(s,1H,ArH),5.41–2.55(m,CS-repeat unit H1-H6),2.35–2.27(m,8H，-NCH2-,-SCH2-),2.01–1.92(m,8H,,-COCH2-,-SCH2-),1.89–1.79(m,4H,，-CH2-),1.62–1.51(m,4H，-CH2-),1.36–1.12(m,56H,C12-repeatunit-CH2-),0.83(t,J＝6.0Hz,6H,CH3-).IR(KBr)3405,2925,2856,1650,1551,1446,1419,1376,1315,1263,1230,1153,1070,1034,896,613,563.
聚合物的核磁对比图如下图11，红外对比图如下图12，比较三组聚合物的核磁图中互相重叠的区域可以发现，CS-Cx包含有CS-A4化学位移δ＝5.41–2.55的CS重复单元，同时也含有化学位移δ＝1.62–1.51，1.36–1.12，0.83三处Cx-Z1的重复单元，同时苯环区的氢数目减少说明脱掉三苯甲基形成了二硫键。比较三组聚合物的红外光谱图中互相重叠的区域可以发现,CS-Cx含有CS-A4中因O-H和N-H氢键作用引起的3200～3500cm-1处的吸收峰,而2925cm-1、2856cm-1、1446cm-1处出现Cx-Z1中饱和脂肪长链的甲基和亚甲基的吸收峰，1650cm-1，1551cm-1处的吸收峰表现为连接单元处的苯环吸收峰，综合以上分析，可以证明通过分子胶连接合成了嵌段共聚物CS-C12，CS-C18。
四、聚合物分子量的测定
采用GPC法测定合成的聚合物分子量；仪器：Agilent 1260型凝胶渗透色谱仪，GPC柱：7.5×300mm、10μm的凝胶色谱柱，溶剂：DMSO，流速：1.0mL/min，柱温：70℃，标样：葡聚糖。各聚合物的测试数据如下表1所示。分别对照其疏水片段，亲水片段及壳聚糖嵌段共聚物三组聚合物的GPC分子量列表及分布图(图13,图14,图15)，可以看出各组壳聚糖嵌段共聚物分子量相对于疏水片段及亲水片段的递增趋势。
表1各聚合物的分子量及分子量分布范围
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (6)

1.一种基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：其中，m、n为满足0≤m+n≤32且n/(m+n+1)≤15％的任一整数，R为如下式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)所示的结构：
1≤k≤70；1≤t≤42；
1≤y≤18。
2.一种如权利要求1所述的基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、以DMF为溶剂，在NMM和HATU的作用下，取化合物A4
与化合物CS
进行酰胺化反应，得亲水片段化合物CS-A4其中，m、n为满足0≤m+n≤32且n/(m+n+1)≤15％的任一整数；
B、以DMF为溶剂，在NMM和HATU的作用下，取化合物Z1与化合物PLA或PCL进行酰胺化反应，得疏水片段化合物PLA-Z1或PCL-Z1
其中，1≤k≤70，1≤t≤42；
或以CH2Cl2为溶剂，在TEA作用下，取化合物Z1与化合物Cy 进行反应，得疏水片段化合物Cy-Z1
其中，1≤y≤18；
C、在I2的作用下，取疏水片段化合物PLA-Z1、PCL-Z1或Cy-Z1与亲水片段化合物CS-A4进行氧化反应，得所述基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物CS-PLA，CS-PCL,CS-Cy。
3.如权利要求2所述的基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物的合成方法，其特征在于，步骤A中，所述化合物A4、NMM、HATU和化合物CS的摩尔比为1.0:(1.0～2.0):(1.5～3):1.0。
4.如权利要求2所述的基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物的合成方法，其特征在于，步骤B中，所述化合物PLA或PCL与NMM和HATU、化合物Z1的摩尔比为1:(1.0～2.0):(1.5～3):(1.0～2)。
5.如权利要求2所述的基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物的合成方法，其特征在于，步骤B中，所述化合物Z1、TEA和化合物Cy的摩尔比为1:(2.0～4.0):(4～8)。
6.如权利要求2所述的基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物的合成方法，其特征在于，步骤C中，所述亲水片段化合物CS-A4与疏水片段化合物PLA-Z1、PCL-Z1或Cy-Z1和I2的摩尔比为1：(1～5)：12～48。
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