CN104098763A

CN104098763A - 一种巯基化泊洛沙姆衍生物载体及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN104098763A
Application number: CN201410353376.0A
Authority: CN
Inventors: 牛江秀; 王爱东; 程子洋; 柯仲成; 狄蕊; 李伟伟; 史建俊
Original assignee: Huangshan University
Current assignee: Huangshan University
Priority date: 2014-07-23
Filing date: 2014-07-23
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2034-07-23
Also published as: CN104098763B

Abstract

本发明涉及一种具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载体及其制备方法和应用。这类衍生物是在泊洛沙姆亲水性末端引入含有巯基的基团，该衍生物能够负载药学活性分子，到达生物体粘膜后，其巯基基团可与细胞膜糖蛋白通过共价键——二硫键键合，可紧密结合于粘膜从而延长胶束在粘膜表面的滞留与作用时间。该辅料可作为药学活性分子的载体用于口服、眼部或鼻粘膜等途径给药，可显著延长所载药物滞留时间，提高局部药物浓度，促进药物的吸收，提高药物生物利用度。本发明制备方法简单，工艺成熟，适于大规模连续生产，为粘膜给药提供优良的生物粘附材料。

Description

一种巯基化泊洛沙姆衍生物载体及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载体的合成制备以及作为药学活性分子的载体用于口服给药、眼部给药、颊粘膜、鼻腔粘膜、皮肤给药、直肠给药及阴道给药等途径的应用。

背景技术

巯基化聚合物是一类亲水性高分子聚合物的侧链或末端经含巯基的化合物修饰后所得的产物，这类巯基化聚合物被认为是更具有黏膜粘附性的新型聚合物，这类新型的聚合物在生理条件下能够与粘膜黏液层糖蛋白中富含半胱氨酸的区域通过生物学领域常见的共价键--二硫键紧密结合于黏膜，从而延长药物在吸收部位的滞留时间，提高药物的局部浓度，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。此外，巯基化聚合物分子内可形成二硫键，以至流变学性质改变。目前，已公开了多种巯基化聚合物如巯基化壳聚糖、巯基化聚丙烯酸、巯基化羧甲基纤维素钠、巯基化透明质酸、巯基化海藻酸钠及巯基化卡波普等的制备及应用。与相应未修饰的聚合物相比，巯基化聚合物的黏膜粘附性可增加几倍至上百倍，该聚合物可用于多种亲水性或疏水性药物的各种给药途径，其优良的生物相容性和粘附性预示其作为未来功能性药用辅料具有广阔的应用前景。

聚合物纳米胶束是粒径介于10-1000nm之间的粒子，亲性聚合物在水性溶剂里可自发形成具有热力学稳定性的体系，由于其可提高难溶性药物溶解性和稳定性，并延长药物在体内的循环时间，且具有良好的缓控释与靶向效果，已广泛用作具有药学活性物质的给药载体。此外，许多具有良好生物活性的药物由于溶解性差，非注射途径给药时生物利用度低，在临床应用上受到很大的限制，而聚合物纳米胶束对难溶性药物具有很好的增溶作用，将聚合物纳米胶束作为非注射途径给药的载体，则可以显著提高药物的溶解性，增加透过生物膜的药量，提高生物利用度，并减少药物对黏膜或皮肤的刺激性。

泊洛沙姆(poloxamer)是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚物，具有较好的生物相容性，较低的毒性。泊洛沙姆不仅在片剂、栓剂、乳剂和凝胶剂等传统剂型中有着广泛的应用，还可以形成胶束增加难溶性药物的溶解度，提高药物的稳定性，控制药物的释放，抑制P-糖蛋白介导的药物外排作用，并且能够抑制细胞色素P450酶的代谢作用，从而从一定程度上来讲能够促进药物的吸收并提高药物的生物利用度。然而，泊洛沙姆的粘附性不足，从而使其应用受到一定的限制。

鉴于巯基化聚合物的生物粘附性及促吸收性能，针对泊洛沙姆粘附性不足的问题，本发明首次提出在泊洛沙姆亲水性末端引入含巯基的基团，在水性介质中可自组装为具有核-壳结构的纳米胶束，可将难溶性药物包裹在疏水性内核内。当负载药物的纳米胶束到达粘膜表面后，其表面暴露的巯基可与细胞粘膜蛋白上的巯基反应生成二硫键或者与细胞粘膜蛋白上的二硫键发生交换反应生成新的二硫键，延长纳米胶束在粘膜表面的滞留时间，提高粘膜表面的局部药物浓度，促进药物的吸收，从而提高疗效和生物利用度。

发明内容

本发明的目的针对上述技术问题提供一种具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载体。在水性介质中可自组装为具有核-壳结构的纳米胶束，可将难溶性药物包裹在疏水性内核内。当负载药物的纳米胶束到达粘膜表面后，其表面暴露的巯基可与细胞粘膜蛋白上的巯基反应生成二硫键或者与细胞粘膜蛋白上的二硫键发生交换反应生成新的二硫键，延长纳米胶束在粘膜表面的滞留时间，提高粘膜表面的局部药物浓度，促进药物的吸收，从而提高疗效和生物利用度。

本发明的另一个目的是提供巯基化泊洛沙姆作为药理活性物质的载体的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述载体在药物制剂领域中的应用。

为达到上述目的，本发明提供一种巯基化泊洛沙姆聚合物载体，其结构如下化学式所示：

式中R为含巯基的基团，x为2-130，y为15-67。

所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆237、泊洛沙姆335、泊洛沙姆181、泊洛沙姆403、泊洛沙姆401中的一种。

所述的巯基基团选自巯基乙醇、巯基乙酸、半胱氨酸、谷胱甘肽等。

所述的具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载体的制备方法，包括下列步骤：

以重量份数计，将10份巯基化合物溶解在50-200份溶于反应溶剂中；室温下加入20-400份1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)或20-400份二环己基碳化二亚胺(DCC)，10min后加入20-400的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，反应1h后加入10-200份泊洛沙姆，室温下反应过夜；反应结束后，首先将反应液进行过滤，滤去不溶物，然后置于去离子水中0-10℃透析2-8天(截留分子量3500)后冷冻干燥得固体粉末，即为巯基化泊洛沙姆。

其中，所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、pH＝7.0的PBS缓冲溶液、水与N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂，水与甲酰胺的混合溶剂或N，N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂中的一种或多种。

所述的具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆糖衍生物载体的应用，可用于制备口服给药、眼部给药、颊粘膜给药、鼻腔粘膜给药、皮肤给药、直肠给药及阴道给药的药学活性分子的载药载体。

给药载体的剂型选自固体剂型入散剂、颗粒剂(冲剂)、丸剂、片剂、胶囊剂等；半固体剂型如内服膏滋、外用膏剂、糊剂；液体剂型如汤剂、合剂(含口服液剂)、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、注射液等；气体剂型如气雾剂、烟剂等。

所述的药学活性分子选自：抗肿瘤类药物如蒽醌类、环孢素类、小檗碱类、紫杉烷类、喜树碱类、黄酮类、二氢吡啶类、长春碱类抗肿瘤药物、心脑血管药物、甾体类或非甾体类抗炎药物、抗菌药物、抗病毒药物、作用于呼吸系统类药物、作用于消化系统药物、调整内分泌系统功能的药物及免疫调节剂中的任一物质。

所述的负载药学活性分子的具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载体的制备方法包括以下步骤：巯基化泊洛沙姆衍生物与PBS缓冲溶液(pH＝7.0)按重量比为1～100:2000的比例溶解，得到载体的纳米胶束；将治疗有效量的难溶或微溶于水的有机药物用药学上可接受溶剂溶解后，与所述的巯基化泊洛沙姆衍生物纳米胶束混合均匀后，采用超滤法或者透析法或者柱分离法除去有机溶剂和小分子，加入冻干保护剂如蔗糖、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、山梨醇、果糖和甘露醇等，冷冻干燥制得粒径为5～1000nm的载药胶束，进一步制得临床所需剂型。

巯基化泊洛沙姆聚合物载体的合成及药学组合物的制备方法详细说明如下：

一、巯基化泊洛沙姆的合成

1.与巯基乙醇的反应

将泊洛沙姆溶解于反应溶剂中，再加入现制的琼斯试剂(2mol·L^-1)，室温下搅拌一定时间后，滤去不溶物，滤液置于透析袋(截留分子量为3500)中，去离子水透析过夜，冻干后得到羧化的泊洛沙姆。将巯基乙醇溶解于反应溶剂中；温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)，随后加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，反应一定时间后加入羧化的泊洛沙姆，室温下反应2-24h；反应结束后，首先将反应液进行过滤，去不溶物，后置于去离子水中0-10℃透析2-8天(截留分子量3500)后冷冻干燥得白色固体粉末，即为巯基乙醇修饰的泊洛沙姆衍生物。

合成路线图解如下：

2.与巯基乙酸的反应

将巯基乙酸溶解于反应溶剂中；室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)，随后加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，反应一定时间后加入洛沙姆，室温下反应2-24h；反应结束后，首先将反应液进行过滤，滤去不溶物，然后置于去离子水中0-10℃透析2-8天(截留分子量3500)后冷冻干燥得白色固体粉末，即为巯基乙酸修饰的泊洛沙姆衍生物。

合成路线图解如下：

3.与半胱氨酸的反应

将半胱氨酸溶解于反应溶剂中；室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)，随后后加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，反应一定时间后加入泊洛沙姆，室温下反应2-24h；反应结束后，首先将反应液进行过滤，滤去不溶物，然后置于去离子水中0-10℃透析2-8天(截留分子量3500)后冷冻干燥得白色固体粉末，即为半胱氨酸修饰的泊洛沙姆衍生物。

合成路线图解如下：

4.与谷胱甘肽的反应

将谷胱甘肽溶解于反应溶剂中；室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)，随后后加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，反应一定时间后加入羧化的泊洛沙姆，室温下反应2-24h；反应结束后，首先将反应液进行过滤，滤去不溶物，然后置于去离子水中0-10℃透析2-8天(截留分子量3500)后冷冻干燥得白色固体粉末，即为谷胱甘肽修饰的泊洛沙姆衍生物。

合成路线图解如下：

二、巯基化泊洛沙姆胶束制备方法

按每1mL水中溶解5-80mg的巯基化泊洛沙姆的比例，将制得的巯基化泊洛沙姆溶于水中，制备成粒径为5～1000nm的巯基化泊洛沙姆胶束。

三、以巯基化泊洛沙姆作为载体，制备含药学活性分子组合物。

巯基化泊洛沙姆溶于PBS缓冲溶液(pH＝7.0)，浓度0.2％-50％(w/w)，将药学活性分子如阿霉素用适当溶剂溶解后，与所述的巯基化泊洛沙姆衍生物纳米胶束混合均匀后，采用超滤法或者透析法或者柱分离法除去有机溶剂和小分子，加入冻干保护剂如蔗糖、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、山梨醇、果糖和甘露醇等，冷冻干燥制得粒径为5～1000nm的载药胶束，进一步制得临床所需剂型。所谓适当溶剂，指药学上使用的能溶解该药物的溶剂。

四、采用巯基化泊洛沙姆作为载体制备药物组合物，可对药物有效负载。

可使用该巯基化两亲性泊洛沙姆作为载体的药物有：藤黄酸、青藤碱、多西紫杉醇、灯盏花素、阿霉素、紫杉醇、环孢素A、喜树碱、水飞蓟素、齐墩果酸、羟基喜树碱、长春新碱、依托泊甙、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、银杏内酯、丝裂霉素、氨甲喋呤、吲哚美辛、布洛芬、萘福泮、萘普生、单硝酸异山梨酯、二氢吡啶、茶碱、伊曲康唑、两性霉素B等，但并不局限于这些药物。

本发明的有益效果：

一、本发明的是在泊洛沙姆亲水性末端引入巯基基团而制备的巯基化衍生物载体，该衍生物在水性介质中可自组装为具有核-壳结构的纳米胶束，可将难溶性药物包裹在疏水性内核内。当负载药物的纳米胶束到达粘膜表面后，其表面暴露的巯基可与细胞粘膜蛋白上的巯基反应生成二硫键或者与细胞粘膜蛋白上的二硫键发生交换反应生成新的二硫键，延长纳米胶束在粘膜表面的滞留时间，提高粘膜表面的局部药物浓度，促进药物的吸收，从而提高疗效和生物利用度。

二、本发明提供的巯基化泊洛沙姆具有良好的生物相容性，与非巯基化泊洛沙姆同时形成胶束，具有临界胶束浓度低的优势，同时还可以提高药物的稳定性，控制药物的释放，抑制P-糖蛋白介导的药物外排作用，并且能够抑制细胞色素P450酶的代谢作用。

三、本发明提供的巯基化性泊洛沙姆衍生物，可在水性介质中可自发形成胶束，其对难溶性药学活性分子具有较好的负载，例如，对阿霉素的负载高达9.1％(w/w)，对尼莫地平负载高达8.5％，对齐墩果酸的负载高达8.9 ％，对水飞蓟素的负载高达9.3％。

四、本发明提供的巯基化泊洛沙姆衍生物可用于口服给药、眼部给药、颊粘膜、鼻腔粘膜、皮肤给药、直肠给药及阴道给药等途径给药，具有高度的安全性，粒径可控制在5～1000nm。

附图说明

图1是阿霉素泊洛沙姆胶束(A)及阿霉素巯基乙酰化泊洛沙姆胶束(B)4h时在caco-2细胞中的摄取。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明加以进一步的说明，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。

实施例1：巯基乙氧基泊洛沙姆的合成

将0.5mmol泊洛沙姆溶解于30mL无水乙醇中，再加入0.86mL现制的琼斯试剂(2mol·L^-1)，室温下搅拌45min，滤去不溶物，滤液置于透析袋(截留分子量为3500)中，去离子水透析24h，冻干后得到羧化的泊洛沙姆。将0.5mmol巯基乙醇溶解于去离子水中；室温下加入1.5mmol1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)或1.5mmol二环己基碳化二亚胺(DCC)，随后加入1.5mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，反应1h后加入羧化的泊洛沙姆，室温下反应24h；反应结束后，首先将反应液进行过滤，滤去不溶物，然后置于去离子水中透析(截留分子量3500)24h后冷冻干燥得白色固体粉末，即为巯基乙醇修饰的泊洛沙姆衍生物。元素分析测得巯基乙醇的取代度为85.6％。

实施例2：巯基乙酰基泊洛沙姆的合成

将0.5mmol巯基乙酸溶解于去离子水中；室温下加入1.5mmol1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)或1.5mmol二环己基碳化二亚胺(DCC)，随后加入1.5mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，反应1h后加入0.5mmol泊洛沙姆，室温下反应24h；反应结束后，首先将反应液进行过滤，滤去不溶物，然后置于去离子水中透析(截留分子量3500)后冷冻干燥得白色固体粉末，即为巯基乙酸修饰的泊洛沙姆衍生物。元素分析测得巯基乙酸的取代度为88.3 ％。

实施例3：半胱氨酸泊洛沙姆的合成

将0.5mmol半胱氨酸溶解于去离子水中；室温下加入1.5mmol1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)或1.5mmol二环己基碳化二亚胺(DCC)及1.5mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)作为活化剂，反应1h后加入0.5mmol泊洛沙姆，室温下反应6h；反应结束后，首先将反应液进行过滤，滤去不溶物，然后置于去离子水中透析(截留分子量3500)后冷冻干燥得白色固体粉末，即为半胱氨酸修饰的泊洛沙姆衍生物。元素分析测得半胱氨酸的取代度为82.4％。

实施例4：谷胱甘肽泊洛沙姆的合成

将0.5mmol谷胱甘肽溶解于去离子水中；室温下加入1.5mmol1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)或1.5mmol二环己基碳化二亚胺(DCC)及1.5mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，反应1h后加入0.5mmol泊洛沙姆，室温下反应8h；反应结束后，首先将反应液进行过滤，滤去不溶物，然后置于去离子水中透析(截留分子量3500)后冷冻干燥得白色固体粉末，即为谷胱甘肽修饰的泊洛沙姆衍生物。元素分析测得半胱氨酸的取代度为78.8％。

实施例5：巯基化泊洛沙姆纳米胶束的制备和表征

1、巯基化泊洛沙姆纳米胶束的制备：泊洛沙姆衍生物50mg溶解在10mL水中，室温搅拌0.5h后0.22μm滤膜过滤，即得。

2、粒径：巯基化泊洛沙姆胶束溶液用动态光散射粒径仪测定粒径，结果见表1

表1巯基化泊洛沙姆衍生物胶束的表征

实施例6：包含阿霉素的巯基化泊洛沙姆胶束的制备和表征

1、制备工艺

1.1透析法

称取10mg的盐酸阿霉素，2倍摩尔量加入三乙胺及适量的二甲基亚砜(DMSO)，避光搅拌过夜。称取巯基化泊洛沙姆100mg溶解于10mL去离子水中。在搅拌的条件下将一定量阿霉素溶液缓慢加入到聚合物水溶液中，然后将混合液转移至透析袋(截留分子量为3500)中，避光以pH7.4的磷酸缓冲液透析。分别于1、2、4、8和12h更换新鲜的缓冲液，透析24h后，用0.22μm微孔滤膜过滤，得透明均一的红色胶束溶液。

1.2薄膜水化法

称取100mg的巯基化泊洛沙姆和10mg的盐酸阿霉素于250mL茄形烧瓶中，加入10mL无水乙醇和0.2mL三乙胺，超声使之完全溶解成为透明均一的溶液。于60℃下减压旋蒸去溶剂，在瓶壁上形成较为均匀的干燥薄膜。加入10mL pH7.4的磷酸缓冲液，轻轻振荡使膜溶入其中。以保鲜膜封口，室温放置2h以上。采用超滤法去除未包裹药物，得透明均一的红色胶束溶液。

1.2自乳化溶剂挥发法

称取100mg的泊洛沙姆，加10mL去离子水超声溶解形成胶束，在500r·min^-1磁力搅拌条件下，将溶于二氯甲烷中的10mg阿霉素逐滴加入上述胶束溶液中，37℃水浴磁力搅拌4h，除去有机溶剂，得到聚合物载药胶束的水分散液，用柱分离法去除游离药物，得透明均一的红色胶束溶液。

2、巯基化泊洛沙姆衍生物胶束中阿霉素含量的测定

以二甲基亚砜为溶剂，在480nm处用紫外分光光度法进行含量测定。

以公式(1)和(2)计算样品的载药量和包封率。

载药量(％)＝(胶束中的药物/载药胶束总量)×100％ (1)

包封率(％)＝(胶束中的药物/投药量)×100％ (2)

3、用动态光散射粒径测定仪测定粒径。

实施例1-3载有阿霉素的巯基化泊洛沙姆衍生物胶束理化性质见表2.

表2载有阿霉素的巯基化泊洛沙姆衍生物胶束的表征

实施例7：包含尼莫地平的巯基化泊洛沙姆胶束的制备和表征

1、制备工艺

称取100mg的巯基化泊洛沙姆和10mg的尼莫地平于250mL茄形烧瓶中，加入10mL无水乙醇，超声使之完全溶解成为透明均一的溶液。于60℃下减压旋蒸去溶剂，在瓶壁上形成较为均匀的干燥薄膜。加入10mL pH7.4的磷酸缓冲液，轻轻振荡使膜溶入其中。以保鲜膜封口，室温放置2h以上。用0.22μm微孔滤膜过滤，得透明均一的黄色胶束溶液。

2、巯基化泊洛沙姆衍生物胶束中尼莫地平含量的测定

以二甲基亚砜为溶剂，在239nm处用紫外分光光度法进行含量测定。

3、用动态光散射粒径测定仪测定粒径。

实施例1-3载有尼莫地平的巯基化泊洛沙姆衍生物胶束理化性质见表3.

表3载尼莫地平的巯基化泊洛沙姆衍生物胶束的表征

实施例8：阿霉素巯基乙酰化泊洛沙姆胶束促进caco-2细胞摄取的实验

将caco-2细胞以5×10⁵/mL的密度接种于24孔细胞培养板上，待细胞贴壁生长后，分别加入含阿霉素6μg/mL的阿霉素巯基乙酰化泊洛沙姆胶束及阿霉素泊洛沙姆胶束溶液，于37℃分别孵育1，2，4，12，24h后，用PBS冲洗细胞三次，以除去细胞表面吸附的药物及其他杂质，用荧光倒置显微镜观察阿霉素泊洛沙姆胶束及阿霉素巯基乙酰化泊洛沙姆胶束被caco-2细胞摄取情况。

结果：阿霉素泊洛沙姆胶束及阿霉素巯基乙酰化泊洛沙姆胶束在caco-2细胞中的摄取情况见图1。从图1中可以看出，在4h时，游离阿霉素在Caco-2细胞中的荧光强度远远低于阿霉素巯基乙酰化泊洛沙姆胶束的荧光强度。说明载体巯基化后可以与紧密黏附与肠道细胞，使其更容易被肠道细胞摄取。

实施例9：巯基乙酰化泊洛沙姆胶束促进阿霉素胃肠道吸收的实验

选取体重200±20g的健康SD雄性大鼠12只，禁食12h，随机分成4组，第一组为阿霉素溶液口服对照组(15mg/kg)；第二组为载阿霉素泊洛沙姆组(15mg/kg)；第三组为载阿霉素巯基乙酰化泊洛沙姆组(15mg/kg)；三组制剂分别给予灌胃给药。给药后分别于0.5、1、4、12、24、48h时间点于眼底静脉丛取血。取全血0.4mL于肝素钠试管中，12000r/min离心15min，分离血浆，加入等体积的乙睛，涡旋处理5min，10000r/min离心处理10min后，荧光分光光度法测定血浆中的药物浓度(Ex＝505nm，Em＝565nm，slit＝5nm)，计算阿霉素的绝对生物利用度。

结果：游离阿霉素对照组阿霉素的生物利用度为8.6％，泊洛沙姆胶束组阿霉素的口服生物利用度为18.6％，巯基化泊洛沙姆组阿霉素的口服生物利用度为50.6％，说明巯基化泊洛沙姆能显著提高阿霉素的口服吸收。

Claims

1.一种具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载体，其特征在所述载体结构如下列化学式所示：

式中R为含巯基的基团，x为2-130，y为15-67。

2.根据权利要求1所述载体，其特征在于所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆237、泊洛沙姆335、泊洛沙姆181、泊洛沙姆403或泊洛沙姆401中的一种。

3.根据权利要求1所述的载体，其特征在于所述的基团选自巯基乙醇、巯基乙酸、半胱氨酸或谷胱甘肽。

4.一种制备如权利要求1所述的具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆衍生物载体的方法，其特征在于包括下列步骤：

以重量份数计，将10份巯基化合物溶解在50-200份反应溶剂中；室温下加入20-400份1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)或20-400份二环己基碳化二亚胺(DCC)，10min后加入20-400份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，反应1h后加入10-200份泊洛沙姆，室温下反应过夜；反应结束后，首先将反应液进行过滤，滤去不溶物，然后置于去离子水中0-10℃透析2-8天，其中截留分子量为3500，之后冷冻干燥得固体粉末，即为巯基化泊洛沙姆衍生物载体。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、pH＝7.0的PBS缓冲溶液、水与N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂，水与甲酰胺的混合溶剂或N，N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂中的一种或多种。

6.一种根据权利要求1所述的具有生物粘附性的巯基化泊洛沙姆糖衍生物载体的应用，其特征在于所述载体用于制备口服给药、眼部给药、颊粘膜给药、鼻腔粘膜给药、皮肤给药、直肠给药或阴道给药的药学活性分子的载药载体。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于给药载体的剂型选自固体剂型、半固体剂型、液体剂型或气体剂型，其中所述的固体剂型为散剂、颗粒剂、丸剂、片剂或胶囊剂。

8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于所述的药学活性分子选自：蒽醌类抗肿瘤类药物、环孢素类抗肿瘤类药物、小檗碱类抗肿瘤类药物、紫杉烷类抗肿瘤类药物、喜树碱类抗肿瘤类药物、黄酮类抗肿瘤类药物、二氢吡啶类抗肿瘤类药物、长春碱类抗肿瘤药物、心脑血管药物、甾体类或非甾体类抗炎药物、抗菌药物、抗病毒药物、作用于呼吸系统类药物、作用于消化系统药物、调整内分泌系统功能的药物及免疫调节剂中的任一物质。

9.一种采用权利要求1所述载体制备临床药物剂型的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：巯基化泊洛沙姆衍生物载体与pH＝7.0的PBS缓冲溶液按重量比为1～100:2000的比例溶解，得到载体的纳米胶束；将治疗有效量的难溶或微溶于水的有机药物用药学上可接受溶剂溶解后，与所述的纳米胶束混合均匀后，采用超滤法或者透析法或者柱分离法除去有机溶剂和小分子，加入冻干保护剂，冷冻干燥制得粒径为5～1000nm的载药胶束，进一步制得临床所需剂型。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述的冻干保护剂为蔗糖、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、山梨醇、果糖或甘露醇。