CN111000800A - 一种温敏胶束阴道喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

一种温敏胶束阴道喷雾剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种温敏胶束阴道喷雾剂，包括溶剂，基于所述溶剂的总体积，按质量体积比计，还包括温敏高分子聚合物2～10％，药物成分0.3～0.6％，防腐剂0.01～0.2％；所述溶剂为pH为3.5～4.5的缓冲液；所述药物成分为低水溶性药物，所述药物成分包括抗菌类药物和激素类药物中的一种或多种。本发明通过泊洛沙姆制备胶束壳子，包裹难溶性药物，形成含有药物的胶束，制备成喷雾剂，给阴道给药时，喷出的小液滴雾化后，在阴道温度条件下，凝结成凝胶，吸附于阴道壁上，然后缓慢释放药物，达到给药面积广及均匀，作用时间长，增加药物生物利用度的作用，解决了难溶性药物阴道给药生物利用度问题。

Description

一种温敏胶束阴道喷雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种温敏胶束阴道喷雾剂及其制备方法。
背景技术
传统阴道给药系统有阴道泡腾片、阴道凝胶及阴道栓。传统阴道给药系统在阴道内的停留时间短，且阴道给药系统中的活性成分的溶解度都比较低，导致生物利用度较低。实际使用中，为了增加药效，往往给药剂量及其制剂规格都比较大，均在100mg/单剂量以上。
泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，为一种粘附性及生物相容性极好的材料，且泊洛沙姆溶液在低温下为液体，在温度37℃左右发生相变，转变为凝胶，在已上市的眼用制剂中就用到该材料人体温度相变特点，增加药物的在眼睛内的停留时间，从而增加生物利用度。除此之外，该材料为一种非离子型表面活性剂，有亲水端及疏水端，能制备成载药胶束，增加疏水性药物的溶解度，从而增加其生物利用度。
中国专利CN102327360B公开了一种治疗宫颈糜烂的凝胶制剂及其制备方法，通过泊洛沙姆凝胶的问敏性质，使得在人体温度下凝胶相变凝结，增加药物的吸附及作用时间。但是该专利涉及的剂型只用于水溶性较好的活性药物，且中药提取物成分含量大、可能会增加剂量过大导致的药物副作用风险。
中国专利CN102475675A公开了一种硝酸益康唑阴道避孕温敏凝胶剂及其制备方法，通过泊洛沙姆为温敏性凝胶的骨架材料，增加了凝胶的吸附作用及药物停留时间，但是活性成分硝酸益康唑水溶性极低，为0.00148mg/mL，为了增加其水溶性，增大生物利用度，采用环糊精包合物的方法制备活性成分包合物，此方法在一定程度上能增加其溶解度，但是环糊精需要量比较大，造成单剂量给药的凝胶总体质量增大很多，给相同剂量的药物，会给患者阴道注入更多凝胶，影响患者给药的顺应性。同时和传统凝胶一样，给药面积受限，给药不均匀。
中国专利CN101491541B公开了一种妇女用温敏凝胶型纳米银泡沫气雾剂的制备方法，该专利中的妇女用温敏凝胶型纳米银泡沫气雾剂的剂型为喷雾剂，有凝胶特性，与受药部位稳固结合，抛射剂五毒无害环保。比传统凝胶粘附性好，生物利用度高，患者顺应性强。纳米银抗菌能力强，光谱，作用时间持续。但是该剂型仅能用于水溶性好的药物，水溶性低得药物生物利用度仍然不适用该给药系统。
因此，急需开发一种新型给药系统，解决传统上市剂型给药剂量大，生物利用度低、给药面窄及现有温敏凝胶给药系统顺应性差、给药面积受限、给药不均匀、难溶性药物阴道给药生物利用度差的问题。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足，提供了一种温敏胶束阴道喷雾剂,解决了传统上市剂型给药剂量大，生物利用度低、给药面窄及现有温敏凝胶给药系统顺应性差、给药面积受限、给药不均匀、难溶性药物阴道给药生物利用度差的问题，此外，本发明还提供一种温敏胶束阴道喷雾剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明第一方面了一种温敏胶束阴道喷雾剂，包括溶剂，基于所述溶剂的总体积，按质量体积比计，还包括温敏高分子聚合物2～10％，药物成分0.3～0.6％，防腐剂0.01～0.2％；
所述溶剂为pH为3.5～4.5的缓冲液；
所述药物成分为低水溶性药物，所述药物成分包括抗菌类药物和激素类药物中的一种或多种。
本发明通过泊洛沙姆制备胶束壳子，包裹难溶性药物，形成含有药物的胶束，制备成喷雾剂，给阴道给药时，喷出的小液滴雾化后，在阴道温度条件下，凝结成凝胶，吸附于阴道壁上，然后缓慢释放药物，达到给药面积广及均匀，作用时间长，增加药物生物利用度的作用，解决了难溶性药物阴道给药生物利用度问题。
进一步的，所述温敏高分子聚合物为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或两种。
进一步的，所述缓冲液为乙酸盐缓冲液。
进一步的，所述抗菌类药物为氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑及克霉唑中的一种或多种。
进一步的，所述激素类药物为雌二醇。
进一步的，所述防腐剂为尼泊金乙酯。
本发明第二方面提供了一种温敏胶束阴道喷雾剂的制备方法，用于制备上述温敏胶束阴道喷雾剂，包括如下步骤：
S1、将药物成分溶于乙醇中，得到药物成分的乙醇浓溶液；
S2、将温敏高分子聚合物溶解于pH为3.5～4.5的缓冲液内，配置成温敏高分子聚合物溶液；其中，所述温敏高温子聚合物溶液中温敏高分子聚合物的质量分数为1～10％；
S3、缓慢搅拌状态下，将步骤S1所得药物成分的乙醇浓溶液缓慢滴加至步骤S2所得温敏高分子聚合物溶液中，得到药液A；
S4、将步骤S3所得药液A置于旋转蒸发仪上，水浴抽真空至药液A泛蓝色乳光后，继续缓慢旋转蒸发30～60min，最后经罐装、灭菌、包装得到温敏胶束阴道喷雾剂，置于15～25℃下保存。
进一步的，所述步骤S1中药物成分(单位：mg)：所述乙醇(单位：mL)为10～20：1。
进一步的，所述步骤S4中水浴温度为15～25℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：基于传统上市剂型给药剂量大，生物利用度低，给药面窄等特点及当前专利申请中温敏凝胶给药系统的不足之处，本发明基于泊洛沙姆温敏材料与疏水性药物制备成胶束，利用材料温敏特性，生物相容性好及粘附性好的优势，增加了疏水性药物的生物利用度，减小了给药剂量，增加了患者的顺应性。
附图说明
图1为本发明实施例1中的一种替硝唑温敏胶束阴道喷雾剂的粒径分布示意图。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体图示，进一步阐述本发明。
实施例1
一种替硝唑温敏胶束阴道喷雾剂，各组分配比为：5g替硝唑，50g泊洛沙姆407，1g尼泊金乙酯，1.22g乙酸钠，2.46g乙酸，1000mL水。
上述一种替硝唑温敏胶束阴道喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、将5g替硝唑溶于50mL乙醇中，得到替硝唑的乙醇浓溶液；
S2、将1.22g乙酸钠及2.46g乙酸溶于1000mL注射用水中，配置成pH为4.0的乙酸盐缓冲液；
将pH为4.0的乙酸盐缓冲液置于15～25℃的水浴中，保温，待温度恒定后，加入50g泊洛沙姆407，搅拌至溶解，得到泊洛沙姆407溶液；
S3、将步骤1所得替硝唑的乙醇浓溶液缓慢加入步骤S2所得泊洛沙姆407溶液中，边加边搅拌，直至加入完毕，得到药液A；
S4、将步骤S3所得药液A置于旋转蒸发仪上，保持水浴温度为15～25℃，旋转抽真空至药液A泛蓝色乳光后，继续旋转蒸发30～60min，最后经罐装、灭菌、包装得替硝唑温敏胶束阴道喷雾剂，置于15～25℃下保存。
实施例2
一种双唑泰温敏胶束阴道喷雾剂，各组分配比为：5g甲硝唑，4g克霉唑，0.2g醋酸氯已定，70g泊洛沙姆407，30g泊洛沙姆188，1g尼泊金乙酯，1.22g乙酸钠，2.46g乙酸，1000mL水。
上述一种双唑泰温敏胶束阴道喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、将5g甲硝唑，4g克霉唑，0.2g醋酸氯已定溶于1000mL乙醇中，配置成替硝唑的乙醇溶液；
S2、将1.22g乙酸钠及2.46g乙酸溶于1000mL注射用水中，配置成pH为4.0的乙酸盐缓冲液；
将pH为4.0的乙酸盐缓冲液置于15～25℃的水浴中，保温，待温度恒定后，加入70g泊洛沙姆407和30g泊洛沙姆188，搅拌至溶解，得到泊洛沙姆溶液；
S3、将步骤S1所得替硝唑的乙醇溶液缓慢滴加至步骤S2所得泊洛沙姆溶液中，边加入边搅拌，直至加入完毕，得到药液A；
S4、将步骤S3所得药液A置于旋转蒸发仪上，保持水浴温度为15～25℃，旋转抽真空至药液A泛蓝色乳光后，继续旋转蒸发30～60min，最后经罐装、灭菌、包装得替硝唑温敏胶束阴道喷雾剂，置于15～25℃下保存。
实验例1：粒径检测
通过马尔文激光粒度仪测定实施例1中所得一种替硝唑温敏胶束阴道喷雾剂粒径，粒径数值结果如表1所示，粒径分布图如图1所示。
表1温敏胶束阴道喷雾剂粒径测定结果
Figure BDA0002004218720000041
Figure BDA0002004218720000051
图1粒度分布结果显示，温敏喷雾凝粒度分布呈良好的正态分布，且粒度均值为120nm，对于纳米胶束，能极大的提高替硝唑的作用面积，促进吸收，增加生物利用度。
实验例2：相变温度测试
对实施例1中所得一种替硝唑温敏胶束阴道喷雾剂与实施例2中所得一种双唑泰温敏胶束阴道喷雾剂的相变温度进行测定。
测试方法如下：将实施例1中所得一种替硝唑温敏胶束阴道喷雾剂与实施例2中所得一种双唑泰温敏胶束阴道喷雾剂分别装于两个烧杯内，放置于精密恒温槽内保温，起始温度为25℃，用旋转粘度计分别测定其在25℃，27℃，29℃，31℃，33℃，35℃，37℃，39℃，41℃下的药液粘度。以此为依据，检测药液的相变温度。
测定结果如表2所示。
表2温敏胶束阴道喷雾剂粒径测定结果
Figure BDA0002004218720000052
测定结果表明，替硝唑温敏胶束阴道喷雾剂及双唑泰温敏胶束阴道喷雾剂的凝胶点均为35℃左右
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种温敏胶束阴道喷雾剂，其特征在于，包括溶剂，基于所述溶剂的总体积，按质量体积比计，还包括温敏高分子聚合物2～10％，药物成分0.3～0.6％，防腐剂0.01～0.2％；
所述溶剂为pH为3.5～4.5的缓冲液；
所述药物成分为低水溶性药物，所述药物成分包括抗菌类药物和激素类药物中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的一种温敏胶束阴道喷雾剂，其特征在于，所述温敏高分子聚合物为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或两种。
3.如权利要求1所述的一种温敏胶束阴道喷雾剂，其特征在于，所述缓冲液为乙酸盐缓冲液。
4.如权利要求1所述的一种温敏胶束阴道喷雾剂，其特征在于，所述抗菌类药物为氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑及克霉唑中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的一种温敏胶束阴道喷雾剂，其特征在于，所述激素类药物为雌二醇。
6.如权利要求1所述的一种温敏胶束阴道喷雾剂，其特征在于，所述防腐剂为尼泊金乙酯。
7.一种温敏胶束阴道喷雾剂的制备方法，用于制备权利要1-6中任一项所述的温敏胶束阴道喷雾剂，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将药物成分溶于乙醇中，得到药物成分的乙醇浓溶液；
S2、将温敏高分子聚合物溶解于pH为3.5～4.5的缓冲液内，配置成温敏高分子聚合物溶液；其中，所述温敏高温子聚合物溶液中温敏高分子聚合物的质量分数为1～10％；
S3、缓慢搅拌状态下，将步骤S1所得药物成分的乙醇浓溶液缓慢滴加至步骤S2所得温敏高分子聚合物溶液中，得到药液A；
S4、将步骤S3所得药液A置于旋转蒸发仪上，水浴抽真空至药液A泛蓝色乳光后，继续缓慢旋转蒸发30～60min，最后经罐装、灭菌、包装得到温敏胶束阴道喷雾剂，置于15～25℃下保存。
8.如权利要求7所述的一种温敏胶束阴道喷雾剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中药物成分(单位：mg)：所述乙醇(单位：mL)为10～20：1。
9.如权利要求7所述的一种温敏胶束阴道喷雾剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中水浴温度为15～25℃。
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