CN1593386A - 一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，由治疗女性生殖道感染的有效剂量的药物，与高分子辅料溶于缓冲溶液或纯水中，加入泊洛沙姆制成。本凝胶制剂利用泊洛沙姆溶液反相胶凝的性质，使得本制剂能够在室温(25℃)条件下以液体状态给药，并铺展在阴道粘膜表面，在阴道内形成半固体状态的凝胶。本发明方便患者用药，能改善患者的顺应性，同时增强治疗效果。

Description

一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，及其制备方法。

背景技术

女性生殖系统炎症是妇科门诊最常见的疾病，其中，阴道炎和子宫颈炎在育龄妇女中发病率较高。目前，临床上广泛使用的治疗该病症的药物剂型大多为栓剂、膏剂和泡腾片剂。上述剂型在实际使用时存在给药不方便，药物难以全部释放，阴道内有异物感，易损伤阴道粘膜以及易污染衣物等缺点。

原位凝胶给药系统是一种利用聚合物对环境因素敏感的性质，以溶液状态给药后在局部形成凝胶的新颖剂型。原位凝胶具有亲水性的凝胶网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便等优点。

聚氧乙烯/聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物，非专利名泊洛沙姆(poloxamer)，是药典收载的高分子辅料，具有良好的安全性和生物相容性，且无刺激过敏性。一定浓度的泊洛沙姆水溶液具有受热反向胶凝的性质，即冷藏温度下是自由流动的液体而室温或体温时形成澄明的凝胶。但使用任意某种型号的泊洛沙姆尚无法获得理想的溶液-凝胶转变温度，如25％(w/w)泊洛沙姆407在室温条件下即已形成凝胶，需冷藏使之转化为液体后方可使用，为患者用药带来极大的不便。有关的专利有WO9730693，WO9734580，WO0050005，其中公开了胶凝温度介于30～36℃的泊洛沙姆液体肛门栓剂。

综合检索文献，目前，尚未见报道有关温度敏感的阴道用原位凝胶及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂。本发明的另一目的是提供所述凝胶制剂的制备方法。

本发明凝胶制剂含有治疗女性生殖道感染的有效剂量的药物，与高分子辅料溶于缓冲溶液或纯水中，加入泊洛沙姆，制成本发明凝胶制剂。利用泊洛沙姆溶液反相胶凝的性质，使得本制剂能够在室温(25℃)条件下以液体状态给药，并铺展在阴道粘膜表面，在阴道内形成半固体状态的凝胶。

特别是当用于阴道给药时，该制剂能够以液体状态渗入到阴道粘膜的褶皱中然后形成具有缓释作用的凝胶，因而可达到与阴道粘膜组织紧密接触、增强治疗效果的目的。

本发明的目的通过如下方案实现：将药物或载有药物的微粒分散系或环糊精包合物与高分子辅料溶于86％～50％(重量百分比)的无菌缓冲溶液或纯水中，取总量为14％～50％(重量百分比)的两种或两种以上不同型号的泊洛沙姆，缓缓加入到上述溶液中，低温放置，直至泊洛沙姆完全水化溶解。加入适量抑菌剂或防腐剂，并调节溶液的pH和渗透压，使其符合阴道用制剂的要求。所述泊洛沙姆分子中聚氧乙烯的含量不低于60％，平均分子量介于5000～16000。根据所用泊洛沙姆型号和不同型号泊洛沙姆之间的比例，本发明凝胶制剂的相变温度可调节至26～37℃之间，优选28～35℃。

本发明所述原位凝胶中含有治疗女性生殖道感染的有效剂量的药物，其用量占原位凝胶总重的0.01％-20％。涉及的药物可以是下述药物中的一种或它们的复方：甲硝唑、替硝唑、克林霉素、克霉唑、聚甲酚磺醛、制霉菌素、曲古霉素、氯霉素、金霉素、苦参碱、以及咪唑类抗真菌药物如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑或益康唑。

本发明凝胶中可加入重量百分比小于5％的水溶性高分子辅料，如聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、透明质酸钠、黄原胶、壳聚糖或海藻酸钠，可延长药物在阴道内的滞留时间，调节药物的释放速度，或改善凝胶的流变学性质。

本发明的优点在于，利用泊洛沙姆水溶液温度敏感的性质及不同型号泊洛沙姆的组合，制备阴道用原位凝胶制剂，使其能够在室温条件下以液体状态给药并在阴道粘膜表面形成凝胶。能方便患者用药，改善患者的顺应性，同时使药物与阴道粘膜紧密接触，达到增强治疗效果的目的。

本发明以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188为模型，进行原位凝胶相变温度的测定实验，实验结果表明，通过将泊洛沙姆407与泊洛沙姆188以适当比例混合能够获得相变温度介于26～37℃之间的原位凝胶制剂。

具体实施方式

以下为本发明的实施例。给出具体实施例的目的是为了进一步阐明本发明，但并不限制其保护范围。

实施例1制备甲硝唑阴道用原位凝胶

取甲硝唑0.75％，苯扎溴胺0.02％，18％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，加水至全量。药物和苯扎溴胺溶于水，将泊洛沙姆在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。

实施例2制备克林霉素阴道用原位凝胶

取克林霉素2％，苯扎氯胺0.02％，甲基纤维素1％，15％泊洛沙姆407，15％泊洛沙姆188，加水至全量。将甲基纤维素溶解于水中，再按照实施例1的工艺制备克林霉素阴道用原位凝胶。

实施例3制霉菌素阴道用原位凝胶

取制霉菌素50万单位，苯扎氯胺0.02％，卡波姆934P 0.2％，14％泊洛沙姆407，18％泊洛沙姆188，加水至全量。卡波姆分散在水中，以氢氧化钠溶液调节pH至中性，加入药物和苯扎氯胺，将泊洛沙姆在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液中，低温冷藏保存，直至泊洛沙姆完全溶解。

实施例4制备苦参碱阴道用原位凝胶

取苦参碱1％，苯扎氯胺0.02％，壳聚糖1％，10％泊洛沙姆407，25％泊洛沙姆188，加水至全量。将壳聚糖溶解于水，再按照实施例1的工艺制备苦参碱阴道用原位凝胶。

实施例5制备含有咪康唑质脂体的阴道用原位凝胶

咪康唑质脂体1％，苯扎氯胺0.02％，12％泊洛沙姆407，20％泊洛沙姆188，加水至全量。按照实施例1的工艺制备含有咪康唑质脂体的阴道用原位凝胶。

实施例6制备含有克霉唑环糊精包合物的阴道用原位凝胶

克霉唑的羟丙基-β-环糊精包合物1％，苯扎氯胺0.02％，12％泊洛沙姆407，25％泊洛沙姆188，加水至全量。按照实施例1的工艺制备含有克霉唑环糊精包合物的阴道用原位凝胶。

实施例7原位凝胶相变温度的测定实验

以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188为模型，进行原位凝胶相变温度的测定实验：在盛有原位凝胶制剂的圆柱形容器中放入磁力搅拌子，将该容器置于磁力搅拌器上，搅拌速度设置为恒定，水浴加热，用精密温度计测定胶凝温度，以磁力搅拌子完全停止转动时的温度作为相变温度，结果取四次重复操作的平均值。实验结果表明，通过将泊洛沙姆407与泊洛沙姆188以适当比例混合能够获得相变温度介于26～37℃之间的原位凝胶制剂。

表1是泊洛沙姆溶液的相变温度。

表1

                      T(℃)

                                                          T(℃)

P407     P188

                                    P407      P188

                   (Mean±S.D.)

                                                        (Mean±S.D.)

8         25        37.6±0.2        14        18        34.1±0.5

9         23        39.1±0.7        15        14        36.1±0.2

9         25        35.3±0.6        15        15        32.8±0.3

10        25        34.9±0.4        15        16        32.5±0.1

12        18        38.3±0.4        15        20        27.9±0.3

12        20        35.4±0.9        16        15        30.3±0.2

12        25        29.0±0.1        16        20        27.6±0.3

13        18        35.3±0.4        21        10        24.7±0.5

14        15        36.2±0.2

Claims (7)

1、一种温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，其特征在于含有治疗女性生殖道感染的有效剂量的药物，其用量为原位凝胶总重的0.01％-20％；两种或两种以上不同型号的泊洛沙姆，其总量重量百分比为14％～50％；和重量百分比为86％～50％的水或缓冲溶液。

2、根据权利要求1所述的温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，其特征在于在于所述泊洛沙姆分子中聚氧乙烯含量不低于60％，平均分子量介于5000～16000。

3、根据权利要求1或2所述的温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，其特征在于所述凝胶中可加入重量百分比小于5％的水溶性高分子辅料，如聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、透明质酸钠、黄原胶、壳聚糖或海藻酸钠。

4、根据权利要求1或2所述的温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，其特征在于所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。

5、根据权利要求1所述的温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，其特征在于所述治疗女性生殖道感染的药物为甲硝唑、替硝唑、克林霉素或制霉菌素。

6、根据权利要求1所述的温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，其特征在于所述凝胶制剂其相变温度为26～37℃。

7、根据权利要求1所述的温度敏感的阴道用原位凝胶制剂，其特征在所述凝胶制剂其相变温度为28～35℃。