JP5654451B2 - 油性物質を含む経口投与のためのフイルム状製剤 - Google Patents

Description

本発明は、経口投与のための少なくとも一種の油性物質を含む、固形、フイルム状製剤に関する。

口腔領域および口の粘膜上での使用のためのフラット型の投与形態、いわゆるウェーハが知られている。特許明細書US 3,444,858には、ゼラチン含有材料に基づく医薬ストリップが記載されている。また、フイルムの形態をした医薬は７０年代初期に、例えばthe New England Journal of Medicine, 289, 533-535 (1973)などに、既に記載されている。実用新案明細書DE 24 49 865には、様々な活性成分および活性含有物の濃度を含有するフイルム形態の活性医薬成分キャリアが記載されている。

米国特許明細書4,128,445には、キャリア材料に活性成分を担持するための技術ソリューションを開示し、これに関連して、その後の活性医薬成分製剤の既成フイルム状製剤への添加が取り上げられている。同文献には、その後の層における活性成分の均一な分配を目的とする、乾燥および湿潤形態における担持方法が記載されている。

医薬分野外での適用のための活性成分担持フイルムの提案もまた知られている。例えば、EP 0 219 762には、ロールコーティング工程を用いてコーティングされた、でんぷん、ゼラチン、グリセリンまたはソルバイトの水溶性フイルムが記載されている。これに関連して、そのような剤形は香味物質に応用して製造してもよいことがその中に述べられている。

フイルム状香味物質含有製剤を製造するのに適した処方物がEP 0 460 588に記載されている。２０〜６０重量％のフイルム形成剤、２〜４０重量％のゲル形成剤、０．１〜３５重量％の活性成分または香味物質、および４０重量％を越えない不活性フィラーの組成物が特別な利点を提供すると考えられている。他の化合物と区別して、ポリビニルアルコールは、ゲル形成剤として述べられている。

しかしながら、ポリビニルアルコールのゲル形成特性は、刊行物において述べられたフイルム形成剤と限られた範囲で相溶性であることが明らかになっている。フイルム形成剤（主に糖誘導体、ポリエチレングリコールまたは同様のもの）の２０重量部以上の含有量は、製造工程の一部である薄層の乾燥において、相当量の早期の芳香の損失をもたらす。

口腔領域における用途に対して香味物質含有投与剤形もまたEP 0 452 446で知られているが、この文献には製造中および／または保管中の香味物質の蒸発を妨げるための手段が何ら記載されていない。問題の解決策として、DE 196 52 257には、個別に投薬される、フイルム状投与剤形を開示しており、これは液体に接触すると迅速に崩壊し、これは製造および保管中の活性成分の損失を避けて製造することができる。

これらのフイルム状投与剤形は、香味物質を含有する液滴形態の内部脂溶性相を有し、外側には、固体であるが水溶性の相が存在し、この外相は、水分のない部分に対して、少なくとも４０重量％のポリビニルアルコール、３０重量％までの表面活性物質を含み、内相が、外相に対して０．１〜３０重量％である。

口内用途のためのフイルム状製剤は、活性成分含有または香味物質含有投与剤形としてすでに市場にでている。例えば、吸引したり噛んだりせずに、冷たい、清涼感を舌の上に残す非常に薄いストリップが、Wrigley社によるECLIPSE FLASH（商標）の名で、「ペパーミント」、「ワイルド−ミント」および「レモン−フロスト」フレーバーが、またはPfizer社による商標「Listerine PocketPaks（登録商標）」で、「Cool Mint（登録商標）」、「FreshBurst（登録商標）」「Cinnamon」および「Fresh Citrus」フレーバーが販売されている。

親水性のフイルムを形成するポリマーは、フイルム状製剤の、唾液と接触した際の迅速な崩壊または迅速な溶解挙動を達成するために用いられる。
しかしながら、油状の物質が口腔内で迅速に溶解するフイルム状製剤で投与される場合、マトリックス（＝親水性フイルム形成ポリマー）および該マトリックス中に組み込む油状物質（疎水性）の異なる特性が問題を起こす。

親水性ポリマーは、通常脂溶性物質に対して低い吸着容量しか有しないため、親水性フイルムが担持できる油状物質の量は制限される。この制限は、多量の油状物質を親水性ポリマーと共にフイルムへと処理した場合に顕著に明らかとなり、これは、このような場合に、例えば化合物の調製中、またはその後のフイルムの保管中に生じる相分離（水中油エマルジョンの分離）によって、油状物質がにじみでるからである。

しかしながら、特定の用途に関して、フイルム状製剤において多量の油状物質を適応する必要がある。例えば、所望の治療効果を達成するために、多量の油状活性成分をフイルムに担持させる必要があり得る。例えば、駆風薬として用いられる活性成分シメチコンの８０ｍｇの投薬量が、治療効果のあるものと示されている。この量を例えば、既知の投与液剤形によって投与する。しかしながら、口内で迅速に崩壊するフイルム状製剤による投与に対して、安定したフイルムを製造するには、この量は多量すぎるであろう。

親水性フイルムの疎水性物質担持中に生じる安定性問題を避けるために、通常、親水性ポリマーおよび疎水性、液状、または油状物質からなる材料に、表面活性物質、すなわち、相間界面張力を減少させる界面活性剤または乳化剤を添加する。米国特許6,177,096号には、例えば、表面活性物質の添加を伴うフイルム状投与剤形の製造が記載されている。

しかしながら、表面活性物質は、石けん様の異味を生じることにより、味覚に負の印象を与え得るため、経口製剤において、表面活性物質の使用は頻繁に問題になる。また、表面活性物質自体もフイルム形成特性を持たない場合、フイルム形成ポリマーに添加される表面活性物質の量により、フイルムの油状物質の可能な全担持量が制限される。

したがって、本発明によって解決すべき課題は、唾液または他の水溶性液体に接触すると、迅速に崩壊し、多量の少なくとも一種の油状物質を安定に含むものであり、追加のいかなる表面活性物質を含まないフイルム状製剤を提供することであった。

驚くべきことに、特定のフイルム形成ポリマーが、さらなる表面活性物質の添加がなくても、多量の油状物質を安定化することができ、またこれから安定したフイルムを形成できることを見出した。

さらなる表面活性物質の添加がなくても、多量の少なくとも一種の油状物質を安定化することができるフイルム形成ポリマーは、完全に加水分解されたポリビニルアルコールおよび部分的に加水分解されたポリビニルアルコールである。

ポリビニルアルコールは、ビニルアルコールの水溶性ポリマーである。ビニルアルコールは一般的にアセトアルデヒドの互変異性型で存在する。このため、ポリビニルアルコールをそのモノマーの重合によって製造することができないが、ポリビニルアセテートのけん化によって得ることができる。この目的のために、ポリビニルアセテートを水酸化ナトリウムでけん化または加水分解する。水酸化ナトリウムで完全にけん化されなかったポリビニルアルコールは、ビニルアルコールユニットおよびビニルアセテートユニットを含有する。これらのポリビニルアルコールを、部分的に加水分解されたアルコールという。

ポリビニルアルコールは、他の界面活性剤の表面活性効果を上げることが知られている。その優れた乳化能力も同様に知られている（化粧品、スキンフイルム、US 2005/0019291 A1）。経口用途のための油状構成成分を含む安定な、固形フイルムを製造のための、フイルム形成剤および製品の安定性のための（可能であればゾル）乳化剤としてのポリビニルアルコールの同時使用が、DE 196 52 257 A1に述べられているが、この刊行物の記載によれば、各々の場合、の水のない全系に対して、内（油）相の部分は最大３０％（ｇ／ｇ）に制限され、フイルム形成剤の部分は少なくとも４０％（ｇ／ｇ）に達する。

これに対し、本発明の水溶性、固形、フイルム状製剤は、３０〜８０重量％、好ましくは４０〜６０重量％の少なくとも一種の油状物質、および５〜７０重量％、好ましい態様において５〜６０重量％の少なくとも一種の部分的または完全に加水分解されたポリビニルアルコールを含む。好ましい態様において、水溶性フイルム状製剤は、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、特に約８８％の加水分解度、すなわち８６．７〜８８．７％の加水分解度で部分的に加水分解されたポリビニルアルコールを含む。

特に好ましい態様において、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールは、約８８％の加水分解度、および２０℃で４％水溶液として、４〜４０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。Kuraray Specialities Europe GmbHからの商標名Mowiol（登録商標）、すなわちMowiol（登録商標）5-88、Mowiol（登録商標）8-88、Mowiol（登録商標）13-88、Mowiol（登録商標）18-88、Mowiol（登録商標）23-88、Mowiol（登録商標）26-88およびMowiol（登録商標）32-88で市販されているポリビニルアルコールおよび類似の製品を、特に好ましい、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールの例として挙げることができる。

本明細書において、油状物質とは、室温（２０℃〜２３℃）で液体であり、水難溶性または水不溶性の物質、かかる物質と、その内部に溶存構成成分を含むかかる物質との混合物を示す。油状物質は、例えば、脂肪油（部分不飽和脂肪酸のグリセリルエステル）、鉱油（石油の蒸留および精製によって優勢的に得られている炭水化物）および合成油（合成して調製された油、例えば、ジカルボン酸のエステル、シリコーンオイル）およびエーテル油（植物の抽出物および大部分のテルペン類にある植物の部分抽出物、およびその合成複製物）を包含する。

油状物質は、ジメチコンまたはシメチコンなどの活性医薬成分であってもよいが、例えばフレーバー剤として、他の機能を有していてもよい。
好ましい態様において、油状物質は、ジメチコンまたはシメチコンである。ジメチコン、化学的にα（トリメチルシリル）−ω−メチルポリ[オキシ(ジメチルシリレン)]は、クロロホルムまたはエーテルと混合することができる、透明な無色の液体であるが、水ともエタノールとも混和性ではない。

シメチコンは、二酸化ケイ素と混合したジメチコンである。両物質は、消泡剤として経口投与される活性医薬成分であり、胃腸管の過剰なガスによる膨満(bloating)および疼痛を軽減することができる。医薬として、シメチコンは、チューイングタブレットまたは液体形態で市販されている。市場で市販されている医薬用製剤名は、例えば、Elugan（登録商標）、Endo-Paractol（登録商標）、Espumisan（登録商標）、Imogas（登録商標）、Lefax（登録商標）およびSimethicon-ratiopharm（登録商標）である。
製剤に含まれていてもよいさらなる油状物質は、メントール、ビターウイキョウ油、ペパーミント油、キャラウェー油である。

ペパーミント油（Menthae peperitae aetheroleum）は、ペパーミント植物（Mentha piperita）から得られるエーテル油である。ペパーミント油は駆風薬として用いられ、その消化および反膨満特性による、上部胃腸管におけるけいれんおよび胆管のけいれんの治療のために投与される。
ペパーミント油の主構成成分は、メントールおよびメントンである。メントールは、０．４ｇ／ｌで水に難溶性である単環のモノテルペンアルコールである。室温で、メントールは無色の結晶固体である。

キャラウェー油(Carvi aetheroleum)は、キャラウェー植物(Carum carvi L.)の完熟果実から得られるエーテル油である。これもまた、駆風薬として用いられる。
ビターウイキョウ油は、種からの水蒸気蒸留によって得られるドイツウイキョウ(Foeniculi amari Fructus)のエーテル油である。ビターウイキョウ油は、とりわけ、消化剤であり、胃腸管における鎮痙効果を有する。

本発明による製剤は、５０〜７０重量％の少なくとも一種の部分的または完全に加水分解されたポリビニルアルコールおよび３０〜８０重量％の少なくとも一種の油状物質からなってもよい。部分的または完全に加水分解されたポリビニルアルコールの部分は好ましくは４０〜６０重量％に達し、油状物質の量は４０〜６０重量％になる。

好ましい態様において、本発明によるフイルム状製剤は、各々の場合において乾燥した部分に対して、４０重量％の少なくとも一種の部分的または完全に加水分解されたポリビニルアルコール、および６０重量％の油状物質、好ましくはジメチコンまたはシメチコンからなる。
特に好ましい態様において、製剤はジメチコンまたはシメチコンに加えて、ペパーミント油、ビターウイキョウ油およびキャラウェー油を含む群からの少なくとも一種のエーテル油を含む。

しかしながら、本発明は、少なくとも一種のポリビニルアルコールおよび一種または二種以上の油状物質の、水溶性、固形、フイルム状製剤に限定されない。好ましい態様において、フイルム状製剤は、たとえ追加の親水性ポリマーによって、大量の油状物質を含む安定したフイルムを製造することが困難になっても、このポリマーがマトリックス材料として用いられ、さらなる表面活性物質が添加さえされなければ、さらに親水性ポリマーを含んでもよい。

追加の親水性ポリマーは、セルロースおよびセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、プルラン、ヒドロキシプロピル化タピオカデンプンおよびアルギネートを含む群から選択される。特に好ましい態様において、追加の親水性ポリマーは、ヒドロキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される。

フイルム状製剤は、さらなる賦形剤または添加物を含んでもよい。例えば、グリセリン、sorbidex、スクラロース、メントールおよび／または着色剤をフイルム状製剤の調製のために、ポリマー材料に添加してもよい。
フイルム状製剤中に含まれてもよい、好ましい構成成分の量を表１にまとめる。

表１：製剤に含まれる構成成分の量

本発明はまた、本発明による製剤の製造方法に関する。本発明による製剤は、水性溶媒、好ましくは水中において、完全および部分的に加水分解されたポリビニルアルコールの群からの少なくとも一種のフイルム形成ポリマー、および製剤の乾燥した部分に対して、少なくとも３０重量％の水不溶性、油状液体を含む材料を調製することによって、製造することができる。その後、この材料を担体に被覆し、得られたコーティングを乾燥する。

ジメチコン、シメチコン、ペパーミント油、ビターウイキョウ油および／またはキャラウェー油を油状物質として含むフイルム状製剤を、これらが、胃腸管領域における疾病、例えば膨満、けいれんおよび／または鼓脹（flatulence)を軽減することができるので、駆風薬として用いることができる。

例
親水性、フイルム形成ポリマーの油状物質に対する吸着容量を、より詳細に検討するために、始めにポリマー水溶液をシメチコンと混合することによって、異なる量のシメチコンをフイルム中に処理した。この混合物を担体に被覆し、得られたコーティングを乾燥した。

例１
以下の組成の均一な材料を調製した：
１６重量％ ポリビニルアルコール（Mowiol（登録商標）8-88、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、加水分解度：８５〜８９％、粘度（４％ Ｈ_２Ｏ中、２０°Ｃ：７〜９ｍＰａ・ｓ）
２４重量％ シメチコン
６０重量％ 水
この材料で調製されたフイルムは安定を維持した。

例２：
以下の組成の均一な材料を調製した：
１４重量％ カルボキシメチルセルロースナトリウム（Walocel（登録商標） CRT 30 GA；ＤＳ：０．６５〜１．４５、粘度（２％）：２０〜４０ｍＰａ・ｓ）
６重量％ シメチコン
８０重量％ 水
しかしながら、湿潤の問題のため、この物質により不良がないコーティングを調製することは不可能であった。

例３：
以下の組成の均一な材料を調製した：
２１重量％ ポリビニルピロリドン（Kollidon（登録商標）９０；Ｋ−値：８１．０〜９６．３）
９重量％ シメチコン
７０重量％ 水
この材料で調製されたフイルムはシメチコンを滲出した。

例４：
以下の組成の均一な材料を調製した：
１７．５重量％ ポリエチレンオキシド（Polyox（登録商標）WSR N80；粘度（５％、２５°Ｃ）：５５〜９０ｃＰ）
７．５重量％ シメチコン
７５．０重量％ 水
この材料で調製されたフイルムはシメチコンを滲出した。

例５：
以下の組成の均一な材料を調製した：
２８重量％ プルラン（ＰＩ−２０；粘度：１２８ｍｍ^２／ｓ）
１２重量％ シメチコン
６０重量％ 水
しかしながら、湿潤の問題のため、この物質により不良がないコーティングを調製することは不可能であった。また、この材料で調製されたフイルムはシメチコンを滲出した。

例６：
以下の組成の均一な材料を調製した：
４．４重量％ アルギン酸ナトリウム（Manucol（登録商標）LDP MCLLDP 25BG；粘度（１％）：４．００〜１５．００）
６．６重量％ シメチコン
８９．０重量％ 水
この材料で調製されたフイルムはシメチコンを滲出した。

例７：
以下の組成の均一な材料を調製した：
１０．４重量％ ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（登録商標）LF；粘度（５％）：７５〜１５０ｍＰａ・ｓ）
１５．６重量％ シメチコン
７４．０重量％ 水
この材料で調製されたフイルムはシメチコンを滲出した。

例１によって示されているとおり、乾燥した部分に対して、６０重量％のシメチコンの部分を含む、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールからの安定したフイルムを調製することが可能であった。他の親水性、フイルム形成ポリマーでは、比較例とみなされるべき例２〜８に示されているとおり、安定したフイルムを調製することは不可能であった。

例８：
シメチコンを有する安定したフイルムの配合例：
２７．４８重量％ Mowiol 8-88
５８．００重量％ シメチコン
１０．００重量％ ペパーミント フレーバー
１．００重量％ スクラロース
２．５０重量％ Sorbidex
１．００重量％ 二酸化チタン
０．０２重量％ パテントブルー

例９：
シメチコンを有する安定したフイルムの配合例：
２６．０９重量％ Mowiol 8-88
７．００重量％ Pharmacoat 606 （ヒドロキシプロピルメチルセルロース；置換型 ２９１０，粘度（２重量％ Ｈ_２Ｏ中）：４．８〜７．２ｍＰａ・ｓ）
０．５０重量％ Walocel CRT 30 GA
５７．１４重量％ シメチコン
３．００重量％ グリセリン
３．００重量％ Sorbidex
０．３５重量％ スクラロース
０．４０重量％ メントール
１．００重量％ ビターウイキョウ油
１．００重量％ ペパーミント油
０．５０重量％ キャラウェー油
０．０２重量％ 黄色 Ｎｏ． ６

Claims (16)

1. 水溶性、固形、乾燥、フイルム状製剤であって、完全および部分的に加水分解されたポリビニルアルコールを包含する群からの少なくとも一種のフイルム形成ポリマー、および該フイルム形成ポリマー中に組み込まれ、製剤の乾燥した量に対して少なくとも５０重量％の量になるシリコーン油である油状物質を含み、表面活性物質を含まない、前記製剤。
2. 部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、８６．７〜８８．７％の加水分解度を有する、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールの群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
3. 部分的に加水分解されたポリビニルアルコールが、４％水溶液として、
   ４〜４０ｍＰａ・ｓの粘度を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。
4. 油状物質が、シメチコンおよびジメチコンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
5. 油状物質が、製剤の乾燥した量に対して、５０〜８０重量％になることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
6. ビターウイキョウ油、ペパーミント油およびキャラウェー油からなる群からの少なくとも一種の油状物質をさらに含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
7. 少なくとも一種のさらなる親水性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
8. さらなるポリマーが、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、プルラン、ヒドロキシプロピル化タピオカデンプンおよびアルギネートを含む群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の製剤。
9. 一種または二種以上の賦形剤または添加物を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
10. 賦形剤または添加物が、グリセリン、ソルビデックス(sorbidex)、スクラロース、メントールおよび着色剤からなる群から選択される、請求項９に記載の製剤。
11. 以下の表の組成を有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
    
12. 表面活性剤を含まないことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
13. 水性溶媒中の、少なくとも一種の完全または部分的に加水分解されたポリビニルアルコールおよび製剤の乾燥した量に対して少なくとも５０重量％の請求項１に記載の油状物質を含む材料で担体をコーティングし、このコーティングを乾燥することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤の製造方法。
14. 水性溶媒が水である、請求項１３に記載の方法。
15. 表面活性剤を添加せずに製造することを特徴とする、請求項１３または１４に記載の方法。
16. 胃腸管の病気の治療のための駆風薬である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。