KR20130081653A - 열감응성 겔 마취제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 국소투여에 적합한 염기 형태의 국소마취제를 포함하는 열감응성겔 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 조성물은 열감응성 겔 특성을 얻기 위해 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 하나 이상의 계면활성제를 포함한다.

Description

열감응성 겔 마취제 조성물{THERMOGELLING ANAESTHETIC COMPOSITIONS}
본 발명은 국소 투여를 위한 국소마취제를 포함하는 신규한 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 임상조건과 임상절차에 관련하여 통증 감소를 위해 사용될 수 있다.
국소마취제는 통상적으로 통각통증(nociceptive pain)을 억제하기 위해 사용되며, 일반적으로 국소주사로 투여된다. 국소주사를 위한 약학적 조성물은 1 내지 2%의 농도의 국소마취제를 포함하는 것이 일반적이다.
국소투여를 위한 약학적 조성물의 제제에 있어, 더 높은 농도의 국소마취제를 포함하는 것이 바람직하다.
아미드계 국소마취제(예, ATC 코드 N01BB)는 pKa 8 정도의 약 염기이다. 따라서, 중성 pH의 수용액에서 이러한 국소마취제는 대부분 이들의 산 형태로 존재한다. 그러나, 산 형태는 전하를 띄기 때문에 생체막을 통과하기에 적합하지 않다. 국소투여를 위한 약학적 조성물에 있어서, 국소마취제는 쉽게 생체막을 통과할 수 있는 이의 염기 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이것은 약학적 조성물의 pH를 조절함으로써 국소마취제의 pKa와 비슷하거나 또는 바람직하게는 더 높게(즉, pH 8 이상 또는 더 높은) 달성될 수 있다.
그러나, 염기 형태의 국소마취제는 수용액에서 낮은 용해도 및 안정성과 관련된 문제점을 야기한다.
이 문제점은 리도카인 염기 및 프릴로카인 염기의 공융 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 개시한 EP0833612에서 검토하였다. 이 혼합물은 실온에서 오일 형태로 존재하기 때문에 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 이 공융 혼합물은 리도카인 염기 및 프릴로카인 염기에 의해 예증된 바와 같이, 단지 다른 적당한 녹는점을 가진 약간의 국소마취제와 함께 얻어질 수 있다. EP1629852는 국소마취제가 산성 pH에서 용액 상태로 유지되고 pH 5.5 및 7 사이의 pH에서 국소마취제 용액이 되도록 단지 사용 직전에 높은 pH의 완충액으로 혼합되는 시스템을 기재한다. 이 pH 간격에서, 국소마취제의 오직 적은 부분만이 막을 쉽게 투과할 수 있는 염기형태로 존재한다.
국소마취제의 유효한 국소 조성물의 개발의 많은 노력에도 불구하고, 여전히 안정성, 무균성 및 준수 관리 절차의 요건을 충족하면서 안전하고 효과적으로 신체 내부에서 마취 효과를 발휘할 수 있는 조성물을 필요로 한다. 이러한 목적을 위해서, 본 발명자는 염기성 pH인 아미드계 국소마취제와 함께 다른 열감응성 겔 물질을 연구하였다. 그 결과, 안정성 확보와 이러한 열감응성 겔 물질의 적당한 후보 물질들과 함께 안정한 조건을 결정하는 것 또한 어렵다는 것을 나타내었다.
본 발명은 종래의 도구로 투여하기 쉽고, 투여 부위에서 안전한, 제어된 및 예정된 방식으로 마취 효과를 발휘하기 위해 충분한 점착성이 있는 동시에, 국소투여로 효과적인 통증완화를 제공할 수 있는 충분히 높은 농도 및 충분히 높은 pH에서 하나 이상의 국소마취제를 포함하는 안정하고 멸균가능한 열감응성 겔 약학적 조성물을 제공하는 것을 목표로 한다.
본 발명을 기재하기 전에, 본 명세서에 사용된 전문용어는 단지 특정 실시예를 설명하기 위해 사용되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 첨부된 청구항 및 이의 등가물에 의해 한정되지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서와 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형식 "a", "an" 및 "the"는 문맥의 전후 관계를 명확히 구술하지 않아도 복수형 지시대상을 포함하는 것을 주목해야 한다.
또한, 용어 "약(about)"은 정해진 값의 +/- 2 %, 바람직하게는 +/- 5 %, 가장 바람직하게는 +/- 10 % 수치 값의 편차를 나타내기 위해 사용된다.
일반적인 구체 예에서, 본 발명은 마취적 유효량의 하나 이상의 국소마취제; 약 10 내지 약 30 중량%의 폴리옥시에틸렌 피마자유; 및 적어도 15 중량%의 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 안정화된 열감응성 겔 약학적 조성물에 관한 것으로, 열감응성 겔 특성을 가진 조성물을 제공하고자 함이다.
본 발명에서, 용어 "계면활성제"는 바람직하게는 열감응성 겔 특성, 가장 바람직하게는 열가역성(thermoreversible) 겔 특성을 가지는 유화제 및/또는 현탁안정화제 및/또는 증점제로써 작용하는 어느 물질을 나타낸다. 만약 단 하나의 계면 활성제가 조성물에 사용된다면, 이것은 바람직하게는 열가역성 겔 특성을 가지는 유화제로써 뿐만 아니라 점증제로서도 작용할 수 있을 정도로 적당한 양으로 신중히 선택되어져야 한다.
본 발명의 조성물에서 "열감응성 겔(thermogelling)"은 조성물이 일반적으로 약 20 내지 25℃ 의 실온에서는 낮은 점성의 액체상태 이지만, 약 37 내지 40℃의 체온에서는 겔이라는 것을 의미한다. 액체와 겔 사이의 전환은 반드시 체온에 있을 필요는 없지만, 바람직하게는 조성물은 약 30 내지 약 37℃ 사이에서의 전환을 거쳐야 한다. 하지만, 전환은 정의된 온도 또는 매우 좁은 온도 간격으로 충분히 구별되는 것이 중요하다.
열감응성 겔 조성물은 체온에서는 점착성 있는 점성의 겔인 조성물인 반면, 일반적으로 실온에서는 표준 캐뉼라 또는 다른 주사 장치로부터, 바람직한 실시예에서는 내부 직경 약 1mm, 예를 들어 약 0.5 내지 약 2mm의 가는 바늘/팁으로부터 분출하는 것이 가능하다. 열감응성 겔 특성을 가진 많은 물질들은 국소 약물 전달, 예를 들어 다른 셀룰로오스 및 표면 활성 블록 공중합체로 잘 알려져 있다. 본 발명에 따르면, 본 조성물은 실온에서 약 20Pa이하, 더욱 바람직하게는 약 1Pa, 및 특정 실시예에서는 0.001 내지 0.1Pa 정도로 낮은 탄성계수(G')를 가지고, 체온에서는 약 50 내지 10,000Pa 범위, 예를 들어 104 Pa의 탄성계수를 가지는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 실온에서의 점성은 20Pas 이하이고, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 10 Pas이하이며, 20Pas 이하가 바람직하다. 이러한 필요요건을 충족하기에 적합한 열감응성 겔 구성요소를 포함하는 본 발명의 조성물은 하기의 실시예에서 구체화된다. 열가역성은 유동학적(rheological) 특성이 조성물을 가온하고 냉각한 후 반복해야 한다는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어 "안정화된(stabilized)"은 조성물의 열감응성 겔, 바람직하게는 열가역성 겔 특성을 포함하는 저장 및/또는 가열 살균하는 동안 조성물이 침전, 분해 또는 이의 상태 또는 유용성이 변하지 않는 것을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 약 0 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 가용화제를 더 포함한다.
본 약학적 조성물은 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 7 중량%의 국소마취제를 포함한다. 가장 바람직한 농도는 본 발명의 조성 시스템으로 실현할 수 있는 용해도 제한에 의존한다. 이러한 유효한 농도의 결과는 국소마취제의 제형화에 숙련된 일반적인 지식 내에 있다.
본 발명의 중요한 특징은 충분한 양의 국소마취제가 비하전(uncharged) 염기 형태로 존재하는 값으로 조정된 약학적 조성물의 최종 pH값이다. 이 특징은 국소마취제의 조직 침투율을 촉진시키는데 중요하고, 따라서 마취적 효과를 강력히 발휘 할 수 있다. 충분한 양의 국소마취제가 이의 염기 형태(국소마취제의 pKa보다 더 높거나 또는 근사치)로 있을 정도로 pH가 충분히 높은 것은 비하전(uncharged) 염기 형태의 증진된 침투로 인해 생리적 pH 7.4 이상의 이점이다.
따라서, 본 약학적 조성물의 pH 값은 본 조성물에 대한 최종 pH값이 국소마취제의 pKa-1보다 높거나 같고, 바람직하게는 본 조성물에 대한 최종 pH값이 국소마취제의 pKa-0.5보다 높거나 같고, 보다 바람직하게는 조성물에 대한 최종 pH값이 국소마취제의 pKa보다 높거나 같도록 적당한 산 또는 염기로 조정된다.
만약 본 약학적 조성물이 2개 이상의 국소 마취제를 포함하는 경우, 본 조성물에 대한 최종 pH값은 가장 낮은 pKa 값을 가지는 국소마취제의 pKa 값에 관련하여 조정될 수 있다.
국소마취제에 대한 pKa 예
국소마취제 pK a
리도카인 7.9
프릴로카인 7.9
메피바카인 7.6
로피바카인 8.1
부피바카인 8.1
레보부피바카인 8.1
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 염기 형태의 하나 이상의 아미드계 국소마취제 ATC 코드 N01BB 를 포함하며, 적어도 pH 8.0을 가진다. 상기 아미드계 국소마취제는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 로피바카인, 부피바카인 및 레보부피바카인으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 국소마취제는 1 내비 7 중량%, 바람직하게는 2 내지 6 중량%의 염기 형태의 리도카인이다.
주요 가용화제로서 작용하는 폴리옥시에틸렌 피마자유는 10 내지 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 피마자유는 폴리옥시에틸렌35 피마자유로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 피마자유는 크레모포EL일 수 있다.
폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 피마자유 또는 수소화피마자유(hydrogenated castor oil) 중 하나와 변화하는 양의 산화에틸렌을 반응시켜 일련의 물질을 얻는다. 몇몇 다른 계열의 물질은 상업적으로 이용가능하며, 가장 잘 알려진 것은 크레모포 계열(BASF Corp)이다. 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 여러 가지 친수성 및 소수성 성분의 복합 혼합물이다. 각 범위 내의 구성물은 숫자 접미사(n)로 표시된 대로 다른 정도의 에톡실화(moles)/PEG 단위를 가진다. 폴리에톡실화 수소화피마자유(polyethoxylated hydrogenated castor oils)의 화학적 구조는 지방 사슬 내 이중 결합이 수소 첨가반응에 의해 포화되는 것을 제외하고, 폴리에톡실화 피마자유와 유사하다. PhEur 2005는 폴리옥실 피마자유는 주로 적은 양의 마크로골 리시놀리에이트와 산화에틸렌 30 내지 50개 분자로 에톡실화된 리시놀레일 글리세롤을 포함하며, 유리 글리콜과 유사하다고 명시한다. 또한 PhEur 2005는 폴리옥실 수소화피마자유는 주로 산화 에틸렌 7 내지 60개 분자로 에톡실화 된 삼수산기스테아릴(trihydroxystearyl) 글리세롤을 포함한다. 폴리옥실35 피마자유(크레모포EL)에서 상대적으로 소수성 구성성분은 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀리에이트를 주요 성분으로 하는 총 혼합물에 대해 약 83% 포함한다. 다른 소수성 구성성분은 몇몇 원래의 피마자유와 함께 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다. 친수성 부분(17%)은 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤 에톡실레이트로 구성된다. 정제 등급의 크레모포EL인 크레모포ELP 또한 폴리옥실 35 피마자유이며, 이것은 더 적은 양의 물, 칼륨 및 유리 지방산을 포함하기 때문에 향상된 안정성을 가지는 것으로 주장한다.
폴리옥시에틸렌 피마자유 파생어에 해당되는 동의어는 하기의 표2에 나타내었다.
선택된 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 동의어
이름 동의어

폴리옥실5피마자유		 Acconon CA-5; castor oil POE-5; Etocas 5; Hetoxide C-5; Jeechem CA-5; PEG-5 castor oil; polyoxyethylene 5 castor oil.

폴리옥실9피마자유		 Acconon CA-9; castor oil POE-9; Jeechem CA 9; PEG-9 castor oil; polyoxyethylene 9 castor oil; Protachem C-A9.

폴리옥실15피마자유		 Acconon CA-15; castor oil POE-15; Jeechem CA15; PEG-15 castor oil; polyoxyethylene 15 castor oil; Protachem CA-15.

폴리옥실35피마자유		 Castor oil POE-35; Cremophor EL; Cremophor ELP; Etocas 35; glycerol polyethyleneglycol ricinoleate; PEG-35 castor oil; polyethoxylated castor oil; polyoxyethylene 35 castor oil.

폴리옥실40피마자유		 Castor oil POE-40; Cirrasol G-1284; Croduret 40; Etocas 40; Eumulgin RO; Hetoxide C40; Jeechem CA-40; Marlowet R40; Niccol CO 40TX; Nonionic GR-40; PEG-40 castor oil; polyoxyethylene 40 castor oil; Protachem CA40.

폴리옥실40수소화피마자유		 Cremophor RH 40; Croduret 40; Eumulgin HRE 40; glycerol polyethyleneglycol oxystearale; Hetoxide HC40; hydrogenated castor oil POE-40; Jeechem CAH-40; PEG-40 hydrogenated castor oil; polyethoxylated hydrogenated castor oil; polyoxyethylene 40 hydrogenated castor oil; Lipocol HC0 40; Lipocol LAV HCO 40; Nikkol HCO 40 Pharma; Nonionic GRH-40; Protachem CAH-40.

폴리옥실60피마자유		 Castor oil POE-60; Jeechem CA-60; Nikkol CO 60TX; PEG-60 castor oil; polyoxyethylene 60 castor oil.

폴리옥실60수소화피마자유		 Croduret 60; Eumulgin HRE 60; Hetoxide HC60; hydrogenated castor oil POE-60; Jeechem CAH-60; PEG-60 hydrogenated castor oil; polyoxyethylene 60 hydrogenated castor oil; Lipocol HCO 60; Nikkol HCO 60 Pharma; Protachem CAH-60

폴리옥실100피마자유		 Hydrogenated castor oil POE-100; Jeechem CA-100; PEG-100 hydrogenated castor oil; polyoxyethylene 100 hydrogenated castor oil.

폴리옥실100수소화피마자유		 Cirrasol G-1300; Jeechem CA-100; Nikkol HCO 100; polyoxyethylene 100 hydrogenated castor oil.

폴리옥실200피마자유		 Hetoxide C200; Jeechem CA-200; polyoxyethylene 200 castor oil; PEG-200 castor oil; castor oil POE-200.

폴리옥실200수소화피마자유		 Hydrogenated castor oil POE-200; Jeechem CAH-200; PEG-200 hydrogenated castor oil; polyoxyethylene 200 hydrogenated castor oil.
본 계면활성제는 비-이성온 또는 이온성 계면활성제 일 수 있고, 바람직하게는 본 계면활성제는 약 15 내지 약 25 중량%, 특정 실시예에서는 약 18 내지 22 중량%의 비-이온성 계면활성제이다. 열가역성 겔 특성을 가지는 적어도 하나의 계면활성제를 이용할 수 있다. 적당량의 소수성 및 친수성 도메인을 가지는 계면활성제를 선택함으로써, 열가역성 겔 특성을 가지는 국소마취제를 포함하는 본 약학적 조성물을 얻을 수 있다. 이러한 특성은 본 약학적 조성물이 실온에서 점성이 덜하고, 표적 부위에 적용되었을 때 본 조성물의 점성을 높일 수 있다. 이로 인해서, 본 조성물은 투여되는 부위에서 안전하게 남아있을 수 있고, 제어된 방식으로 활성 성분을 전달할 수 있다. 바람직하게는, 열가역성 겔 특성을 가지는 계면활성제는 일반적인 구조식 HO-[C2H4O]α-[C3H6O]β-[C2H4O]α-H에 부합하는 폴리옥실(에틸렌) 및 폴리(옥실프로필렌)의 비-이온성 블록 공중합체이며, 여기서 α 및 β는 각각 친수성 산화 에틸렌 및 소수성 산화 프로필렌 사슬의 수를 나타낸다. 이것들을 일반적으로 폴록사머라 한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 약학적 조성물은 적어도 15 중량%, 바람직하게는 약 18 내지 약 25 중량%, 가장 바람직하게는 20 내지 22 중량%의 양으로 존재하는 폴리(옥시프로필렌) 및 폴리(옥시프로필렌)계의 비-이온성 블록 공중합체를 포함한다. 특히, 이러한 블록 공중합체의 적당한 이형(variants)은 더 높은 분자량의 폴록사머와 더 낮은 분자량의 폴록사머를 포함하고, 상기 더 높은 분자량의 폴록사머는 더 낮은 분자량의 폴록사머에 초과하여 존재한다. 일반적으로 폴록사머는 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 혼합물을 포함하고, 바람직하게는 두 폴록사머는 동량 또는 동량에 가깝게 존재한다. 특정 실시예에서, 폴록사머 407:폴록사머 188의 중량비는 약 1.5 내지 약 1.3이다.
본 발명의 조성물에 있어서 추가로 포함되는 가용화제는 바람직하게는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜 및 벤질알코올; 글리세롤 포르말(glycerol formal), 글리코퓨랄(glycofural), 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 가용화제는 에탄올 및 벤질알코올에서 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 증류수를 100 중량%가 되도록 추가로 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 약학적 조성물은 리도카인 및 프릴로카인으로부터 선택된 국소마취제 2 내지 6 중량%; 폴리옥시에틸렌 피마자유 15 내지 30 중량%; 하나 이상의 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 블록 공중합체 15 내지 30 중량%; 및 벤질알코올 0 내지 2 중량%를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 발명의 약학적 조성물은 리도카인 및 프릴로카인으로부터 선택된 국소마취제 2 내지 6 중량%; 폴리옥시에틸렌 피마자유 10 내지 30 중량%; 하나 또는 그 이상의 산화에틸렌 및 프로필렌의 블록 공중합체 20내지 30 중량%; 및 에탄올 2 내지 5 중량%를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 공가용화제(cosolubilzer)를 제외하고, 염기 형태의 리도카인 2 내지 6 중량%; 폴리옥시에틸렌 피마자유 약 20 내지 30 중량%; 및 폴록사머 약 15 내지 25 중량%를 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 염기 형태의 리도카인 약 2 내지 6 중량%; 폴리옥시에틸렌 피마자유 약 10 내지 30 중량%; 폴록사머 약 15 내지 25 중량%; 공가용화제로서 에탄올 약 1 내지 5 중량%를 포함하고, pH값 약 8.0 내지 8.5로 조정된다. 이 특정 실시예는 염기 형태의 리도카인 약 4 중량%; 폴리옥시에틸렌 피마자유 약 20 내지 30 중량%; 폴록사머 약 20내지 25 중량%; 공가용화제로서 에탄올 약 2 내지 4 중량%를 포함하고, pH값 약 8.0 내지 8.5 로 조정되는 것을 더 예시한다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 앞선 일반적 공개 실시예에 따르면, 폴리옥시에틸렌 피마자유는 폴리옥시에틸렌35 피마자유에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 크레모포EL 및 폴록사머는 폴록사머188 및 407에서 선택될 수 있다.
또한 특정 실시예에서, 본 조성물은 약 pH 8.0 내지 8.5를 가진다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 점막조직에 구강, 비강, 눈, 질 내, 자궁경부 내, 자궁경부, 자궁 내 및 직장 내 투여와 같은 국소 투여를 위해 제형화될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 건강한, 병든 및/또는 상처 난 피부의 경피 투여를 위해 제형화될 수 있다. 경피투여는 용기, 손, 또는 패치, 붕대 및 상처 드레싱으로 또는 함께 직접 만들 수 있다.
본 약학적 조성물은 주사로 투여될 수 있다. 주사는 어플리케이터(applicaor)를 추가로 제공할 수 있다. 상기 어플리케이터는 튜브 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 다양한 임상조건과 임상절차에 관련하여 통증 감소를 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 단계를 포함하는 임상조건과 임상절차에 관련하여 통증을 감소시킬 수 있는 방법을 제공한다.
상기 임상조건은 상처 치유(특히 화상, 피부 궤양, 치질, 항문 균열, 대상포진) , 헤르페스 바이러스 감염(특히 구순포진(herpes labialis) 및 음부포진(herpes genitalis))에 의해 예시되나, 이에 한정되지 않는다.
상기 임상절차는 산과절차(예,분만), 부인과 절차(예, 임신중절 및 자궁내장치(intra uterine devices, IUD)의 시술, 자궁경수술(hysteroscopy), 체외수정, 자연적 및 법적 유산) 및 일반적인 질내 검사, 치과 절차 및 외과 절차(예, 피부이식)에 의해 예시되나, 이에 한정되지 않는다.
어느 점막 조직에 본 약학적 조성물의 투여는 구강, 비강, 눈, 질 내, 자궁경부 내, 자궁경부, 자궁 내 및 직장 내에 투여될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 건강한, 병든 및/또는 상처 난 피부에 경피 투여될 수 있다. 경피투여는 용기, 손, 또는 패치, 붕대 및 상처 드레싱으로 또는 함께 직접 만들 수 있다.
투여는 주사로 될 수 있다. 주사는 어플리케이터를 추가로 제공할 수 있다. 상기 어플리케이터는 튜브의 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 1 내지 10 중량%의 아미드계 국소마취제를 적어도 10 중량%의 폴리옥실에틸렌 피마자유 및 0내지 5 중량%의 추가 가용화제에 가용하는 단계를 포함하는 국소마취제의 제조방법에 관한 것이다. 본 조성물은 열가역성 겔 특성을 가진 조성물을 제공하기 위해, 적어도 15 중량%의 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함한다. 제조법에 따르면, 본 조성물을 포함하는 밀봉된 용기를 준비한다. 본 조성물이 있는 용기를 120℃ 이하에서, 바람직하게는 약 110 내지 120℃에서 약 10분 동안, 더욱 바람직하게는 약 115℃에서 약 10분 동안 열멸균(고압멸균(autoclavation))하는 단계를 더 포함한다. 이러한 제조법으로 열가역성 겔 형태를 유지하고 매우 낮은 수준의 미생물 생존 가능 환경을 가진 안전한 조성물을 얻을 수 있고, 조성물은 체내 국소투여에 적합하다. 앞서 공개된 조성물의 어느 것을 이 제조방법에 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 임상 기관에 대한 예상/필요와 달리 잠재적으로 해로운 저하제품의 위험을 유의하게 감소시키는 바와 같이, 15분 동안 121℃에서 고압멸균보다 덜 가혹한 조건에서 허용제품을 멸균할 수 있다는 상당한 이점이 있다. 시스템 성분은 방법의 조건하에 항균 효과에 상승적으로 기여할 수 있다고 생각된다.
지금까지 일반적으로 개시되고 하기 부분에 예시된 본 발명의 조성물은 많은 기술적 문제에 대한 해결책을 제공한다. 먼저, 본 조성물은 조성물 내 적어도 약 10 중량%로 존재하는 폴리옥시에틸렌 피마자유로서 선택된 가용화제 및 에탄올과 같은 추가 가용화제의 비교적 높은 존재를 필요로 하는 이의 가장 효과적인 형태의 국소마취제의 충분히 높은 양을 허용한다. 이러한 성분은 본 조성물의 열가역성 겔을 초래하는 물질에 대해 신중한 상호간의 적합성을 필요로 한다. 따라서, 본 조성물은 보관 및 하기의 고압멸균 동안 침전 및 다른 저하 효과로부터 적당한 유동학적 특징과 충분한 안정성을 유지한다.
요약하면, 본 발명의 조성물은 놀랍게도 체내에서 높고 제어된 국소마취 효과에 대한 어려운 필요조건, 투여 되었을 때 우수한 순응 및 최종 열 멸균 및 저장한 후 적당한 안정성을 잘 충족한다.
도 1은 본 약학적 조성물로부터 국소마취제의 체외 방출을 나타낸 도이다.
-□-은 20% 크레모포(Cremophor), 1% 벤질알코올 내 5% 프릴로카인 HCl; -■-은 23% 크레모포, 1% 벤질알코올 내 5% 리도카인; -▲-은 23% 크레모포, 1% 벤질알코올 내 4% 리도카인; -△-은 23% 크레모포, 1% 벤질알코올 내 3% 리도카인; -◆-은 23% 크레모포, 1% 벤질알코올 내 2% 리도카인.
실시예
재료
리도카인(염기 형태)- Apoteket Produktion & Laboratorier (Eur. Kval. E.)
염산프릴로카인- Ph Eur
크레모포EL- BASF(기술등급)
폴록사머188- BASF(기술등급)
폴록사머407- BASF (기술등급)
벤질알코올- Ph Eur
실시예 1. 리도카인 조성물의 제조
표3에 따른 성분을 포함하는 약학적 조성물은 하기에 기재된 대로 제조되었다.
단계1. 성분 I을 성분 II 또는, 적용 가능한 경우, II 및 III에 약하게 열을 가하여 녹인다.
단계2. 성분 IV 및 V를 성분 VI에 넣고 용해시키고, 냉장고에서 밤새 두어 맑고 약간의 점성이 있는 용액을 얻었다.
단계3. 단계2의 용액을 단계1의 용액에 넣고 잘 섞어주고, 유백광을 내는 두꺼운 겔을 얻었다. 상기 겔은 사용한 성분 VI의 양에 의해 더 얇게 제조될 수 있으며, 성분 VIII의 양을 줄여 조정할 수 있다.
단계4. 성분 VII로 겔의 pH를 8 로 조정한다.
단계5. 제제의 최종 용량을 맞추기 위해, 성분 VIII의 잔여량을 단계4의 혼합물에 넣는다.
리도카인의 제형
성 분 1 2 3 4 5
I 리도카인 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 g
II 크레모포EL 20.00 23.00 23.00 25.00 27.00 g
III 벤질알코올 1.00 1.00 2.00 0.00 0.00 g
IV 폴록사머188 11.00 11.00 11.00 11.00 11.00 g
V 폴록사머 407 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 g
VI 증류수 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 g
VII 1M HCl(pH 8)
(대략)		 1.60 1.60 1.60 1.60 1.60 g
VIII 증류수
(대략)		 11.40 8.40 7.40 7.40 5.40 g
합계 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 g
모든 제형은 폴록사머를 포함함으로써 열가역성 겔 특성을 가진다. 실온에 보관하였을 때, 리도카인이 주로 활성 염기 형태로 존재하는 pH 8에서 리도카인의 침전이 없음을 확인하였다.
실시예 2. 프릴로카인 제형의 제조
표4에 따른 성분을 포함하는 본 약학적 조성물은 하기 기재된 대로 제조되었다.
1단계: 성분 I 및 II를 성분 III에 용해시키고, 냉장고에서 밤새 두어 맑고 약간의 점성이 있는 용액을 얻었다.
2단계: 상기 1단계의 용액에 성분 IV를 용해시킨다.
3단계: 상기 2단계의 용액에 성분 V 및 VI을 가하여 잘 섞어주고 유백광을 내는 혼합물을 얻었다.
4단계: 성분 VII로 상기 조성물의 pH를 8로 조정하였다.
프릴로카인의 제형
성 분 % (w/w)
I 폴록사머188 9.5
II 폴록사머407 8.6
III 증류수 34.5
IV 염산리도카인 5.0
V 벤질 알코올 0.9
VI 크레모포EL 19.9
VII 1M NaOH 17.3
제형은 폴록사머를 포함함으로써 열가역성 겔화 특성을 가진다. 프릴로카인이 주로 이의 염기 형태로 존재하는 pH8.0에서 프릴로카인의 침전이 없음을 확인하였다.
실시예 3. 약학적 조성물로부터 국소마취제의 체외 방출
실시예 1 및 실시예 2에 따라 제조된 약학적 조성물로부터 리도카인 및 프릴로카인의 방출을 오랜 시간동안 측정하였다. 그 결과는 도1에 나타내었다. 각각의 약학적 조성물로부터 국소마취제의 일정한 방출을 관찰할 수 있었다. 방출율은 국소마취제의 농도와 관련이 있었다.
비록 특정 실시예에서 상세히 언급되어 있지만, 이는 단지 설명을 목적으로 예시할 뿐, 첨부된 청구의 범위에 한정되지 않는다. 특히, 여러 가지 대체, 변경 및 수정은 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범주에서 벗어남 없이 구성될 수 있는 것으로, 발명가에 의해 고려된다.
실시예 4. 40 mg/g 및 다른 양의 폴록사머 및 공용매를 포함하는 리도카인 조성물
표5에 따른 성분을 포함하는 약학적 조성물은 하기에 기재된 대로 제조되었다.
방법 1.
1. Milli-Q에 폴록사머 188 및 폴록사머 407을 혼합하고, 동시에 용해를 촉진하기 위해 용액을 냉각하였다.
2. 크레모포EL, 리도카인 및 에탄올을 분리하여 혼합하고 55℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다.
3. 용액(1) 및 용액(2)를 2000rpm, 최대 30분 원심분리 하여 혼합하였다.
4. 총 용액의 pH를 측정하고, 필요하다면, 0.2 내지 1.0M HCl로 pH룰 8.0 내지 8.3으로 조정하였다.
방법 2.
1. Milli-Q에 폴록사머 188 및 폴록사머 407을 혼합하고, 동시에 용해를 촉진하기 위해 용액을 냉각하였다.
2. 크레모포EL, 리도카인 및 에탄올을 분리하여 혼합하고 55℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다.
3. 용액(1) 및 용액(2)를 혼합하였다.
4. 총 용액의 pH를 측정하고, 1 M NaOH 또는 HCl로 pH를 8.0 내지 8.3으로 조정하였다.
제조된 조성물의 유동학은 역학진동(dynamic oscillation) 및 점성 측정법으로 측정하였다. TA Instruments AR-2000를 이용하여 하기 조건에서 사용하였다.
진동모드 (진동 강도 25 Pa)
아크릴 원뿔 4 cm, 1°, 27 ㎛ gap
T = 15-40℃
온도 증가량= 2 ℃/min
진동수= 1 Hz
조절(conditioning): 각 측정 전 2분 및 각 측정 후 20초
40 mg/g 리도카인을 포함하는 리도카인 제형 및 pH는 1M HCl로 조정하였다. 시료는 고압멸균하지 않았다.
폴록사머
188 /407 (mg/g) 		크레모포EL (mg/g) 용해보조제
(mg/g) 		pH HCl
(M) 		점도
at 20℃ (Pa.s) 		역학진동 비고
120/90 210 20 에탄올 8.08 0.02 5.9 Tgel = 24℃
G'(25 ℃)
= 0.5 Pa, G'(37℃)
= 40 Pa		 4℃에서 침전 없음

50℃에서
고체 겔상태
120/90 230 20 에탄올 8.04 0.02 8.4 Tgel = 25℃
G'(25℃)
= 0.001 Pa, G'(37℃)= 104 Pa		 4℃에서 침전 없음

5 0℃에서 고체 겔상태
120/90 250 20 에탄올 8.08 0.02 13.2 Tgel = 31 ℃
G'(25 ℃) = 3 Pa, G'(37℃) = 5000 Pa		 4℃에서 침전 없음

50℃에서
고체 겔상태
상기 표4는 본 발명 내에서 사용할 수 있는 많은 조성을 설명한다.
실시예 5. 조성물의 멸균
조성물(120mg/g 폴록사머188, 90mg/g 폴록사머 407, 270mg/g 크레모포EL, 50mg/g 리도카인 및 물을 최종볼륨 1g이 되게)에 Geobacillus searothermophilus(ATCC 7953)의 포자를 다른 양으로 첨가하였다. 표5에 나타난 바와 같이, 멸균하기 전에 각각 다른 양의 포자를 포함하는 0.15 ml의 포자 현탁액을 30ml의 생성물에 첨가하고, 55내지 60℃ 에서 5일 동안 배양시켰다.
고압멸균 과정 첨가된 포자량(CFU/ml)
101 102 103 104 105
110℃/10분 <5 1.1x101 2.5x101 3.7x102 2.3x103
110℃/10분 <5 <5 <5 <5 <5
상기 결과는 본 발명에 따른 115 ℃에서 10분 동안의 멸균과정이 리도카인 생성물에 대한 충분한 멸균보증 수준임을 보여주었다.
고압멸균 온도의 차이가 생성물의 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위해서, 110 mg/g 폴록사머 188, 100 mg/g 폴록사머 407, 270 mg/g 크레모포EL 및 50 mg/g 리도카인을 포함하는 조성물을 준비하였다.
고압멸균 과정 불순물(리도카인 함량%)
121℃/10 분 0.73
115℃/10 분 0.62

Claims (16)

  1. (a) 염기 형태의 하나 이상의 아미드계 국소마취제 ATC 코드 N01BB;
    (b) 10 내지 30 중량%의 폴리옥실에틸렌 피마자유; 및
    (c) 열감응성 겔 특성을 가진 조성물을 제공하기 위해 적어도 15 중량%의 하나 이상의 계면활성제를 포함하는,
    적어도 국소마취제의 pKa의 pH를 가진 하나 이상의 국소마취제를 포함하는, 열감응성 겔로 안정화된 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 0 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 가용화제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 국소마취제는 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 아미드계 국소마취제는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 로피바카인, 부피바카인 및 레보부피바카인으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로하는, 약학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 1 내지 7 중량%, 바람직하게는 3 내지 5 중량%로 존재하는 염기 형태의 리도카인을 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥실에틸렌 피마자유는 10 내지 30 중량%로 존재하고, 바람직하게는 폴리옥실에틸렌 피마자유는 폴리옥실에틸렌35 피마자유로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 폴리옥실에틸렌 피마자유는 크레모포EL인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제는 폴리(옥시에틸렌) 및 폴리(옥시프로필렌)의 비-이온성 블록 공중합체이고, 15 내지 30 중량% 존재하는 약학적 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 블록 공중합체는 더 높은 분자량 폴록사머 및 더 낮은 분자량 폴록사머를 포함하고, 여기서 더 높은 분자량의 폴록사머는 더 낮은 분자량 폴록사머와 동량이거나 초과로 존재하는 약학적 조성물.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항에 있어서, 열가역성 겔 특성을 가지는 하나 이상의 계면활성제는 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 2 항에 있어서, 가용화제는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 클리콜 및 벤질알코올과 같은 적당히 더 낮은 알코올; 글리세롤 포르말(glycerol formal), 글리코퓨랄(glycofural), 폴리소르베이트 80 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 가용화제는 에탄올 및 벤질알코올에서 선택되는 약학적 조성물.
  12. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 최종 pH8.0 내지 8.5인 약학적 조성물.
  13. 청구항 5를 제외한 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 리도카인 및 프릴로카인으로부터 선택된 국소마취제 2 내지 6 중량%;
    (b) 폴리옥시에틸렌 피마자유 10 내지 30 중량%;
    (c) 하나 이상의 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 블록 공중합체 15 내지 25 중량%; 및
    (d) 에탄올 1 내지 3 중량%를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유는 폴리옥시에틸렌35 피마자유로 부터 선택되고, 바람직하게는 크레모포EL로 부터 선택되는 약학적 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 산화 에틸렌 및 산화 프로필렌의 블록 공중합체는 폴록사머이고, 바람직하게는 폴록사머 188 및 폴록사머 407인 약학적 조성물.
  16. (1) 1 내지 10 중량%의 아미드계 국소마취제를 적어도 10 중량%의 폴리옥실에틸렌 피마자유 및 5 중량% 이하의 추가 가용화제에 가용한 조성물을 제공하고, 열가역성 겔 특성을 가진 조성물을 제공하기 위해 적어도 15 중량%의 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함하는 조성물을 제공하는 단계;
    (2) 조성물을 포함하는 밀봉된 용기를 준비하는 단계;
    (3) 조성물이 있는 용기를 115℃에서 10분 동안 열멸균(고압멸균)하는 단계; 및
    (4) 열가역성 겔 특성을 유지하는 국소마취제 생성물을 얻는 단계를 포함하는, 체내 국소 투여에 적합한 매우 낮은 수준의 미생물 생존 가능 환경을 가진 안정화된 국소마취제 생성물의 제조 방법.
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