FI119498B - Peräpukamien hoitoon tarkoitettuja koostumuksia ja käyttömenetelmä - Google Patents

Description

119498

Peräpukamien hoitoon tarkoitettuja koostumuksia ja käyttö-menetelmä

Keksintö koskee koostumuksia ja menetelmää peräpu-5 kamien ja/tai peräsuolen ja peräaukon sairauksien hoitami seksi geelikoostumuksia käyttämällä. Erityisemmin keksintö koskee peräsuolensisäiseen antoon tarkoitettuja geelikoostumuksia peräpukamien ja/tai peräsuolen ja peräaukon sairauksien hoidossa, ja menetelmiä mainittujen geelikoostu-10 musten valmistamiseksi.

Peräpukamat ovat turvonneita suonikohjuja limakal vossa peräsuolen sisäpuolella tai juuri ulkopuolella. Niitä voivat aiheuttaa ummetus ja jännitys, joka liittyy niihin kuljetusliikkeissä. Osallisena oleva liiallinen paine 15 voi aiheuttaa membraanimaisen peräsuolen pinnan poimun luiskahduksen alas, mistä on seurauksena laskimoiden joutuminen koville ja seuraava ärtyminen.

Myös raskaana olevat naiset ovat erityisen alttiita peräpukamille johtuen laskimojen paineesta vatsassa. Muita 20 syitä ovat mm. ruoansulatuskanavan sairaudet, joista on • * seurauksena peräaukon tulehdus, ja maksakirroosi, jossa voi tapahtua verivirran tukkeutumista lisäten painetta pe- »·» ·.· : räpukaman laskimoilla.

”**: Kerran muodostuttuaan peräpukamat voivat huonontua 25 edelleen tai revetä alistettaessa lisäpaineelle ummetus- :*·*: kohtausten ja ponnistuksen aikana tai ulkoisesta painees- ta, joka on seurausta minkä tahansa kestoisesta istumises-ta. Revenneet ja verta vuotavat peräpukamat ovat alttiita • ·· infektiolle, ja tulehduksen aiheuttama turpoaminen voi • · · *. 30 myös pahentaa peräpukamia painamalla laskimoita.

:„v' Tämän vuoksi on mahdollista, että peräpukamaongel- Φ · · mat pahenevat jatkuvasti ellei ryhdytä tehokkaisiin toi- .···, menpiteisiin.

* « .1"^ Menetelmiä peräpukamien hoitamiseksi ovat mm. rau- ‘ * 35 hoitus upottamalla lämpimään kylpyyn, voiteiden ja perä- 2 119498 puikkojen lisäys ja kirurgia verenvuodon kontrolloimiseksi ja suonikohjujen poistamiseksi. Sairauden hoidossa voidaan käyttää sellaisten käsittelyjen yhdistelmää.

Joukko tekniikan tason formulaatioita peräpukamien 5 hoitamiseksi ehdottaa geelimuodon annon mahdollisuutta. US-patenttijulkaisussa 4 518 583 kuvataan koostumus, joka sisältää ureaa, vetyperoksidia tai bentsoyyliperoksidia, puudutusainetta ja vehikkeliä, joka perustuu polyvinyyli-pyrrolidiinin viskoosiin liuokseen glyserolissa. US-pa-10 tenttijulkaisussa 4 945 084 kuvataan sukralfaatin lisääminen peräpukamien hoitoon tarkoitettuihin koostumuksiin, ja kuvataan geeliformulaatio, joka perustuu Samuet:iin. Läsnä ei ole kostuttavaa ainetta tai voiteluainetta. EP-patent-tijulkaisussa 225 832 kuvataan geelimuodossa oleva koostu-15 mus, joka sisältää piidioksidihyytelöimisainetta ja luonnosta alkuperää olevaa kasvisöljyä, joka on ylihapetettua. US-patenttijulkaisussa 4 518 583 kuvataan koostumus, joka voi olla geelimuodossa, ja joka on tarkoitettu peräpukamien ja peräaukon ja peräsuolen sairauksien hoitoon, ja 20 joka sisältää peroksidia ja sisältää glyserolia koetutta- • i *.· · vana aineena, pehmittävänä aineena ja voiteluaineena.

:,;fi Nykyisin markkinoidut paikallisesti käytettävät peräpukamien hoitoon tarkoitetut koostumukset ovat joko ·;··· voiteita tai peräpuikkoja, jotka on tarkoitettu suoraan •\t 25 kehon sairaaseen osaan tai alueelle lisäykseen. Sellaiset koostumukset perustuvat yleensä väliaineeseen, joka sisäl- • · · tää yhtä tai useaa rasvaista, öljyistä tai öljyliukasta .. komponenttia, joita käytetään antamaan koostumukselle voi- • · televat ominaisuudet ja täten helpottamaan koostumuksen • · · ’·* * 30 ottoa käyttäjällä. Sellaisen käsittelyn tarkoitus on ai- ; kaansaada käyttäjälle vaihtelevan asteinen oireiden lievi- ·· »*"; tys erityisesti ennen ulostusta ja sen aikana.

• ·

Yksi kantajina rasvaisia, öljyliukkaita tai öljyi- • « siä komponentteja sisältävien koostumusten suurimpia hait- • * · • *' 35 toja on niiden käyttöön mahdollisesti liittyvä vaatteiden 3 119498 tahriintuminen tai likaantuminen. Toisaalta vesipohjaisten koostumusten poistaminen vaatteilta on helpompaa. Lisäksi, kun öljyliukkaita koostumuksia lisätään sairauden vaivaamiin osiin käsin, käyttäjillä voi olla kasvaneita vaikeuk-5 siä käsien tunnontarkasti pesussa. Yhä edelleen eräs haitta on, että hydrofiiliset lääkkeet ovat rasvaisiin, öljyisiin tai rasvaliukkaisiin väliaineisiin liukenemattomia tai huonosti liukenevia, ja sen vuoksi lääkkeen imeytyminen sellaisista koostumuksista voi olla huono.

10 Vaikka on tarvetta peräpukamalääkkeeseen tarkoite tulle väliaineelle, jolla on tyydyttävät voiteluaineomi-naisuudet, samalla kun sillä on vähentyneet värjäys- tai likaamisominaisuudet ja se aikaansaa lääkkeen parantuneen hyötyosuuden.

15 Hämmästyttävästi on keksitty, että geelillä, joka perustuu vesiliukoiseen selluloosajohdannaiseen hyytelöi-misaineena, propyleeniglykoliin kostuttavana aineena ja veteen määritellyillä alueilla, on erinomaiset voiteluominaisuudet ja vedenpidätysominaisuudet aikaansaaden peräpu- 20 kamista kärsiville tehokkaan oireiden lievityksen. Sellai-’·* : nen vesipohjainen geeliperusaine on myös erityisen yhteen- sopivaa ionisten aktiivisten valmistusaineiden kanssa.

··· V · Muita mainitun geeliperusaineen etuja ovat, että sillä ·;·: vältetään öljyiset, öljyliukkaat ja rasvaiset komponentit, s*·,. 25 se on veteen sekoittuvaa, ja se on kirkasta välttäen täten j*:\ vaatteiden värjäytymisen tai likaantumisen. Se voidaan myös helposti pestä käyttäjien käsistä. Hyytelöimisaineen ja kostuttavan aineen yhdistelmä aikaansaa myös erinomai- • · t set vedenpidätysominaisuudet peräaukkoon lisäämisen jäl-*, 30 keen antaen täten pitkäaikaisen voiteluvaikutuksen ulos- ί ί I tukseen asti ja sen aikana. Yhä edelleen eräs etu on, että i**|: suurella vesipitoisuudella on jäähdyttävä ja rauhoittava vaikutus käyttäjällä antaen paremman oireiden lievityksen.

• f

Eräässä ensimmäisessä näkökannassa tässä keksinnös- • « · ' ·* 35 sä aikaansaadaan vesipohjaisen geelikoostumuksen käyttö, 119498 4 joka koostumus sisältää yhtä tai useaa lääkettä, joka on tehokasta peräpukamien hoidossa, ja väliainetta, joka käsittää hyytelöimisaineena vesiliukoista selluloosajohdannaista määrän noin 0,2 - 10 paino-% koko koostumuksesta, 5 propyleeniglykolia määrän noin 5-45 paino-% koko koostu muksesta ja vettä määrän enintään noin 94 paino-% koko koostumuksesta.

Tässä keksinnössä aikaansaadaan myös menetelmä peräpukamien hoitamiseksi siitä kärsivällä ihmisellä, jossa 10 menetelmässä annetaan peräsuolensisäisesti ja/tai peräaukon ja peräsuolen alueelle vesipohjaista geelikoostumusta, joka sisältää yhtä tai useaa sellaisessa hoidossa tehokasta lääkettä, ja väliainetta, joka käsittää.hyytelöimisaineena vesiliukoista selluloosajohdannaista määrän noin 15 0,2-10 paino-% koko koostumuksesta, propyleeniglykolia määrän noin 5 - 45 paino-% koko koostumuksesta ja vettä määrän enintään noin 94 paino-% koko koostumuksesta.

Edelleen eräässä muussa näkökannassa tässä keksinnössä aikaansaadaan vesipohjainen geelikoostumus, joka on 20 tarkoitettu peräsuolensisäiseen antoon peräpukamien hoi- V : dossa ja/tai peräaukon ja peräsuolen sairauden hoidossa, s.:,: joka koostumus sisältää yhtä tai useaa sellaisessa hoidos- ··* ϊ,! ί sa tehokasta lääkettä lukuun ottamatta paikallisesti käy- ·:·*: tettäviä kortikosteroideja, ja väliainetta, joka käsittää t'·.. 25 hyytelöimisaineena vesiliukoista selluloosajohdannaista määrän noin 0,2 - 10 paino-% koko koostumuksesta, propy-leeniglykolia määrän noin 5 - 45 paino-% koko koostumuk-.•t sesta ja vettä määrän enintään noin 94 paino-% koko koos- * · t tumuksesta.

• * * *.* 30 Optimaalisten voitelu- ja anto-omi nai suuksi en ai- ί.ϊ#: kaansaamiseksi on myös edullista, että selluloosajohdan- Γ": naisen ja kostuttavan aineen suhteet veteen ovat sellai-

set, että geelin viskositeetti on noin 25 000 - 150 000 cP

• t ."I 20 °C:ssa (mitattuna käyttämällä akselia S96 nopeudella • · · • · • · 5 119498 10 r/min Brookfield DVII+). Edullisesti viskositeetti on alueella 40 000 - 100 000 cP 20 «’Cissa.

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa geeliformulaa-tio käsittää noin 0,5 - 5 % koko painosta vesiliukoista 5 selluloosa]ohdannaista, edullisesti noin 1 - 4 %, edullisimmin noin 2 paino-%. Esimerkkejä hyytelöimisaineina käyttökelpoisista selluloosajohdannaisista ovat hydroksi-etyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, me-tyyliselluloosa, metyylihydroksietyyliselluloosa, metyy-10 lihydroksipropyyliselluloosa ja/tai karboksimetyylisellu-loosa. Edullista hyytelöimisainetta on hydroksietyylisel-luloosa.

Myös edullisia ovat koostumukset, jotka sisältävät propyleeniglykoliä määrän noin 10 - 30 paino-%, edullises-15 ti noin 12 - 18 paino-%, edullisimmin noin 15 paino-%.

Formulaatiossa läsnä oleva vesi aikaansaa edullisesti viilentävän vaikutuksen käytössä, ja se voidaan säätää suhteessa muiden valmistusaineiden määriin, erityisesti hyytelöimisaineen määrään, tyydyttävän viskositeetin . . 20 antamiseksi geelille. On edullista, että viskositeetti on · · ·*/ riittävän korkea niin, ettei geeli ole liian liikkuvaa ja • · ♦ *·|·* pysyy siten peräaukossa sinne lisättäessä, mutta on silti V * riittävän alhainen niin, että geeliä voidaan antaa tyydyt- ***** tävästi putkesta tai muusta antolaitteesta. Vesipohjaisen • « • *·. 25 geelin edelleen eräs etu on, että antolaitteet voidaan :T: täyttää kylmänä toisin kuin rasvapohjaiset voiteet, jotka täytetään yleensä kuumana, jotta saavutettaisiin alhaisem-pi viskositeetti niin, että putkilot voidaan täyttää ennen jäähdytystä.

f · · 30 Halutun vesipitoisuuden saavuttamiseksi vesi voi- daan sisällyttää lisäämällä jonkin verran tai kaikki hama- ··· *...* melisveden muodossa. Hamamelisvesi on kirkasta väritöntä .···. nestettä, jolla on yhteenveto-ominaisuuksia. Yhteenvetävät *··* aineet ovat tehokkaita lisättäessä iholle tai limakalvoni- • * 35 le paikallista ja rajoittunutta vaikutusta varten. Yhteen- 6 119498 vetävät aineet koaguloivat ihosoluissa olevan proteiinin suojaten täten alla olevaa kudosta ja pienentäen solun tilavuutta. Sopivasti käytettäessä yhteenvetävät aineet vähentävät liman ja muiden eritteiden eritystä ja auttavat 5 lievittämään paikallista peräaukon ja peräsuolen ärsytystä ja tulehdusta.

Hamamelisvettä konsentraatiossa 10 - 50 % suositellaan yhteenvetävänä aineena ulkoiseen käyttöön peräaukon ja peräsuolen häiriöissä. Hamamelisvesi valmistetaan liot-10 tamalla hiljattain leikattuja ja osaksi kuivattuja Hamame-lis Virginiana L -kasvin lepotilassa olevia oksia veteen, tislaamalla ja lisäämällä tisleeseen vaadittavan määrän etanolia, esimerkiksi noin 13 - 15 % tilavuus/tilavuus. Tyypilliset keksinnön mukaisissa koostumuksissa käytetyt 15 hamamelisvesimäärät käsittävät noin 10 - 60 paino-% koko koostumuksesta, esimerkiksi 35 - 55 %, edullisesti noin 50 paino-%. Voidaan lisätä lisää vettä viskositeetin säätämiseksi halutuksi. Niinpä hamamelisvesi toimii sekä koostumuksen yhden tai aktiivisen valmistusaineen (ts. yh-20 teenvetävän aineen) lähteenä että myös varustaen jonkin * verran tai kaiken vesisisällöstä. Hamamelisvedessä on läs- nä etanolia, ja se voi sen vuoksi olla keksinnön mukaisten V ϊ formulaatioiden eräs muu ainesosa. Etanolin läsnäolo lisää ·:·*: myös aktiivisten ainesosien liukoisuutta, ja etanoli voi i\, 25 käsittää 0-10 paino-% koko koostumuksesta.

Keksinnön mukaiseen geelikoostumukseen voidaan si- säilyttää muita valmistusaineita ja aktiivisia ainesosia, .· erityisesti muita yhteenvetäviä aineita, verisuonia supis- • * · · *,,, tavia aineita, paikallisia steroidisia anti-inflammatori- t * « i i · *, 30 siä aineita, kuten hydrokortisonia tai prednisolonia, ja/ •,ϊ.ϊ tai paikallispuudutteita oireiden lievityksen aikaansaami- seksi ja/tai ulostukseen liittyvän kivun lievittämiseksi.

.!· Edullisesti sellaiset aktiiviset valmistusaineet ovat ve- .* ; ,ΓΙ siliukoisia (esimerkiksi ionisia; jossa tapauksessa väli- i ·: • * 35 aineperusaine sallii vaikutuksen nopeamman alkamisen, kos- 7 119498 ka aktiiviset aineet pysyvät liuoksessa. Geelin viskosi-teettiominaisuudet minimoivat myös ulos valumisesta johtuvan fyysisen menetysriskin.

Esimerkkejä yhteenvetavista aineista, joita voidaan 5 käyttää, ovat sinkkioksidi ja kalamiini. Hamamelisvesi on kuitenkin erityisen edullista yhteenvetävää ainetta, koska liuoksena se on erityisen sopivaa keksinnön mukaiseen hyd-rofiiliseen väliaineperusaineeseen, ja vastavuoroisesti sen kanssa yhteensopivia. On erityisen edullista, että 10 valmistusaineet ja aktiiviset ainesosat ovat värittömiä, ja tästä syystä hamamelisvesi on myös erityisen edullista, koska se aikaansaa kirkkaan formulaation. Keksinnön aikaansaamat kristallinkirkkaat formulaatiot ovat myös hyvin edullisia, koska käyttäjä tajuaa geelin kirkkauden puh-15 tautta kuvaavaksi optimoiden täten käyttäjän luottamuksen ja hoidolle myöntyvyyden.

Esimerkkejä verisuonia supistavista aineista, joita voidaan käyttää, ovat fenyyliefriinihydrokloridi, efedrii-nisulfaatti, epinefriini ja epinefriinihydrokloridi. Edul-20 lista verisuonia supistavaa ainetta on fenyyliefriinihyd- V J rokloridi määrässä enintään 0,35 % paino/paino koko koos- *.·.* tunnuksesta, esimerkiksi noin 0,1 - 0,3 %, edullisesti noin ίΤϊ 0,25 %.

•j··; Fenyyliefriini-HC1 :n uskotaan lievittävän histamii- 25 nin vapautumisen aiheuttamaa kutinaa, ja se vähentää ve- j*:·, rentungosta peräaukon ja peräsuolen alueella. Se vaikuttaa • * pääasiassa α-adrenergisiin reseptoreihin ja aikaansaa ve-risuonten supistumisen reseptoreihin kohdistuvalla suoral- • "·· la vaikutuksella norepinefriinin syrjäytyksen sijasta.

tm* \ * 30 Suositeltu annostelu on 0,25 % lisättynä enintään 4 kertaa :#i’: päivässä. Fenyyliefriiniä käytettäessä olemme keksineet i*”i stabiilisuuden vuoksi erityisen edulliseksi sisällyttää ·* formulaatioon hapetuksenestojärjestelmää.

Paikallispuudutteita, joita voidaan sisällyttää * · » • ·’ 35 keksinnön mukaisiin koostumuksiin aktiivisina valmistusai- β 119498 neina, ovat mm. bentsokaiini (esimerkiksi 5-20 paino-%), bentsyylialkoholi (esimerkiksi 1-4 paino-%); dibukaiini (HCl) (esimerkiksi 0,25 - 1 paino-%): lidokaiini esimerkiksi (0,5 - 5 paino-%); pramoksiinihydrokloridi (esimer-5 kiksi noin 1 paino-%) ja tetrakaiini (HCl) esimerkiksi 0,5-1 paino-%).

Edelleen eräässä näkökannassa tässä keksinnössä aikaansaadaan peräpukamien hoitoon tarkoitettu koostumus, joka koostuu oleellisesti hamamelisvedestä, jota on enin-10 tään 50 paino-% koko koostumuksesta; propyleeniglykolista, jota on noin 10 - 20 paino-% koostumuksesta; hydroksityy-liselluloosasta, jota on noin 1-2,5 paino-%, ja vedestä, jota on riittävä määrä 100 paino-%:iin. Fenyyliefriinihyd-rokloridia voi olla läsnä määrä noin 0,2 - 0,3 paino-%.

15 Keksinnön mukainen koostumus voi vaadittaessa si sältää myös muita lääkkeenvalmistusaineita, mukaan lukien hapetuksenestoaineita ja säilöntäaineita. Kun fenyylleiriini -HCl:ää käytetään aktiivisena valmistusaineena, edullisia hapetuksenestoaineita ovat natriumsitraatti (0,3 -20 20 %) , natriummetabisulfiitti (0,01 - 1 %) ja dinatriume- • ·,*'·' detaatti (0,005 - 0,1 %) , jolloin suluissa olevilla lu- : ί Ϊ vuilla esitetään edulliset konsentraatiot. Säilöntäaine!- *·· :V: ta, joita voidaan käyttää, ovat mm. metyyli- ja/tai pro- ····» pyyli-p-hydroksibentsoaatti.

j\ 25 Eräässä erityisen edullisessa näkökannassa keksin- ···, nössä aikaansaadaan tässä kuvattu paikallisesti käytettävä • · · peräpukamien hoitoon tarkoitettu koostumus, joka on vesi-pohjaisen kirkkaan geelin muodossa, joka sisältää yhtä tai « · useaa liukoista aktiivista valmistusainetta.

J · · ·* 30 Keksinnön mukaiset koostumukset voidaan valmistaa ; sekoittamalla valmistusaineet missä tahansa sopivassa jär- ··· jestyksessä ja antamalla geelin muodostua. Eräässä edulli- *** sessa suoritusmuodossa keksinnön mukaiset koostumukset voidaan valmistaa dispergoimalla vesiliukoisen selluloosa- • · * » ·* 35 johdannaisen osaan, esimerkiksi noin 2/3:aan propyleeni- 9 119498 glykolista, ja lisäämällä vesiainesosat, jotka käsittävät vaadittaessa hamamelisvettä, ja minkä tahansa muun aktiivisen lääkekomponentin ja loput propyleeniglykolista. Tulokseksi saatua seosta sekoitetaan, kunnes muodostuu gee-5 liä, esimerkiksi jopa 1 tunti.

Esimerkki 1

Keksinnön mukaisia geelikoostumuksia, jotka perustuvat hamamelisveteen ja fenyyliefriinihydrokloridiin aktiivisina aineina, valmistetaan seuraavalla yleisellä melo nettelytavalla:

Mitkä tahansa sisällytettävät suolat (fenyyliefrii-nihydrokloridi, natriumsitraatti, natriummetabisulfiitti, dinatriumedetaatti) liuotetaan hamamelisveteen ja deioni-soituun veteen, jolloin saadaan kirkasta liuosta. Liuote-15 taan metyyli- ja propyyli-p-hydroksibentsoaattia noin kolmasosaan käytettävän propyleeniglykolin määrästä, ja lisätään suolaliuokseen. Vesiliukoinen selluloosajohdannainen (hydroksietyyliselluloosa) dispergoidaan propyleeniglykolin loppuosaan (noin kahteen kolmasosaan), ja lisätään , t 20 suola/p-hydroksibentsoaatti-liuokseen. Tulokseksi saatua • t ' seosta sekoitetaan ja homogenisoidaan vaipallisessa Gius- * *.!.1 ti-astiassa, kunnes muodostuu kirkasta homogeenista gee- >♦·

Vs liä. Valmistuksen aikana ei tarvita lämmitystä, ja sen *!"i vuoksi kaikki vaiheet voidaan suorittaa ympäristön lämpö- Γ·.. 25 tilassa.

i’j'j Seuraavat kirkkaat geeliformulaatiot valmistetaan • edellä olevan menettelytavan mukaan: « · 9 • 99 • · · • 1 · 99 •f 1 ·«· • « · i : * 1 1 * 99» i : • 99 • 9 9 : ·: • · 10 119498

Valmistusaine Fomtultttio DTO

1 2 3 4 5 % paino/pai- % paino/pai- % paino/pai- % paino/pai- % paino/ no no no no paino

Hydroksietyylisellulooaa 1,75 2,00 2,25 1,50 2,0

Propyleeniglykoli 15 15 20 12 12 5 Fenyyliefriini-HCl * 0,25 0,25 0,25

Natriumsitiaatti - 0,30 0,30 0,30

Natriummetabisulfiitti - 0,50 0,50 0,50

Dinatriumedetaani - 0,10 0,10 0,10

Metyyli-p-hydrokaibentsoaatti 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 10 Propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Hamamelisveai 50 50 50 50 50

Deioniaoitu vesi 33,0 31,00 26.35 35,10 33,75 100 * 100 * 100 * 100 % 100 % b) Formulaation nro 2 tapauksessa alla käytettiin 15 alalla esitettyjä määriä 50-kgrisen erän tuottamiseksi.

Natrosol (250 HHX-Pharm) 1,000 kg

Propyleeniglykoli 7,500 kg

Fenyyliefriini-HCl 0,125 kg 's*120 Natriumsitraatti 0,150 kg *,·.* Natriummetabisulfiitti 0,950 kg •f·

Jt· S Dinatriumedetaatti 0,050 kg ·;·*! Metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,100 kg

Propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,025 kg 25 Tislattu hamamelis 25,000 kg

Deionisoitu tislattu vesi 15,800 kg ..f 50,000 kg • *# ·«* = = = — — • f * • · * » J i’: Valmistusmenetelmä oli seuraavanlainen: t|« **"; 1. Varmistettiin, että työalue ja laitteisto olivat »•6 puhtaat. 50 l:n Giusti Pharmix (J.11544B) -sekoitinastia • · •','1 30 pyyhittiin sisäpuolelta puhtaalla vaatteella, joka oli ϊ ’ : * * kyllästetty 70-prosenttisella etanoliliuoksella.

11 119498 2. Lisättiin 25,0 kg tislattua hamamelistä (hamame-lisvettä) ja 15,8 kg deionisoitua vettä Giusti-astiaan. Alkulämpötila merkittiin muistiin.

3. Giusti-astiaan lisättiin 0,125 kg fenyyliefrii-5 ni1HCl:ää, 0,150 kg natriumsitraattia, 0,05 kg dinatrium- edetaattia ja 0,95 kg natriummetabisulfiittia, ja sekoitettiin vastakkaisiin suuntiin pyörivillä sekoittimilla ja emulgoimislaitteilla. Sekoitusaika: 25 min. Vastakkaisiin suuntiin pyörivän sekoittimen nopeus: sisempi nopeudella 10 14 r/min; ulompi nopeudella 30 r/min. Emulgointilaitteen nopeus: hidas (1 400 r/min).

4. Erilliseen ruostumattomasta teräksestä olevaan astiaan lisättiin 0,10 kg metyyli-p-hydroksibentsoaattia ja 0,025 kg propyyli-p-hydroksibentsoaattia 2,5 kg:aan 15 propyleeniglykolia käyttäen liukenemiseen asti lapasekoi-tinta (Ika-Labortechnik RW90DZM) (nopeudella 250 r/min), joka oli varustettu 10 cmm suorakulmaisen muotoisella lavalla. Sekoittimen nopeus: 250 r/min. Sekoitusaika 20 min.

5. Vaiheesta 4 oleva liuos lisättiin Ginsti-astiaan 20 ja sekoitettiin vastakkaisiin suuntiin pyörivällä sekoit- • · Γ·* 1 timellä ja emulgoimislaitteella. Sekoitusaika: 20 min.

*.·,* Vastakkaisiin suuntiin pyörivän sekoittimen nopeus: sisem- %1 · pi nopeudella 14 r/min; ulompi nopeudella 30 r/min. Emul- '!*·? goimislaitteen nopeus: hidas (1 400 r/min) .

»'»„ 25 6. Samaan vaiheen 4 ruostumattomasta teräksestä <1·’· olevaan astiaan lisättiin 5,0 kg propyleeniglykolia ja hi- 9 taasti 1 kg hydroksietyyliselluloosaa (Natrosol 250 HHX- ··, Pharm., toimittaja yhtiö Aqualon Ltd) sekoittaen lapase- * «· ... koittimella, kunnes seos oli täysin dispergoitunut. Sekoi- ί · ϊ t \ 30 tusaika: 20 min. Sekoitusnopeus: 350 r/min 7. Dispersio vaiheesta 5 kaadettiin hyvin hitaasti »***: Giusti-astiaan ja sekoitettiin vastakkaisiin suuntiin pyö- *f 1 ···e rivällä sekoittimella ja emulgoimislaitteella.

* ϊ .”1^ 8. Tuotetta sekoitettiin tyhjössä käyttäen ulompaa ** 35 sekoitintä vain ilman poistamiseksi tuotteesta. Loppuläm- 12 119498 pötila merkittiin muistiin. Sekoitusaika: 30 min. Ulomman sekoittimen nopeus: 30 r/min. Paine: -100 kPa (-1 bar).

9. Tuote siirrettiin ruostumattomasta teräksestä olevaan astiaan ennen pakkaamista 25 g:n ja 50 g:n put-5 kiin.

Formulaatioilla oli seuraavat fysikaaliset ominaisuudet : pH : 6/07

Viskositeetti : 43,500 cP

10 Tiheys : 1,014 g/cm3

Ulkonäkö : Kirkasta geeliä

Esimerkki 2

Alla olevat geeliformulaatiot 6 ja 7 (laboratorio-mittakaava) valmistettiin seuraavan pohjalta: 15 Hyytelöimisjärjestelmä: Natrosol (250 HHX-Pharm) (hydroksietyyliselluloosa)

Hapetuksenesto/kelatointi-järjestelmä: Natriumsit-raatti, natriummetabisulfiitti, dinatriumedetaatti Säilöntäainejärjestelmä: Metyyli-p-hydroksibent-20 soaatti, propyyli-p-hydroksibentsoaatti ,V: Aktiiviset aineet: Hamamelisvesi (tislattu hamame- • lis) ja fenyyliefriini1HC1.

··· .·". a) Formulaatio € * · · Käytetyt prosenttimäärät olivat seuraavat: • · • · • » • · · * · · • · 1 • · · • · • 1 • · · • 1 · · · * ( t * • 1 · • · · • · · M1 * · • · • 1 1 * * · · • · • « • · · · • 1 · • · • · 13 119498

Materiaalit Formulaatio 6 % paino/ paino A Natrosol (hydroksietyyliselluloosa) 1,75

Propyleeniglykoli 10,00 B Fenyyliefriini-HC1 0,25 5 Na-sitraatti 0,30

Na-metabisulfiitti 0,50

Dinatriumedetaatti 0,10 C Metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,20

Propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,05 10 Propyleeniglykoli 5,00 D Tislattu hamamelis 50,00 DI Tislattu vesi 100,00:aan Käytetty menetelmä oli esimerkissä 1 esitetty, ts. : - Liuota B D:hen. Pane syrjään 15 - Liuota metyyli- ja propyyli-p-hydroksibentsoaatti yhteen kolmannekseen propyleeniglykolia, kunnes liukenee (sekoittaen noin 30 min) .#.t - Lisää C (B + D) :hen • · · ’ . - Dispergoi Natrosol ennalta propyleeniglykoliin.

* · · '•j·1 20 Lisää (B+D+C) -liuokseen.

• · · *·1 1 - Anna sekoittua, kunnes on muodostunut kirkasta geeliä (noin 1 tunti) • · • 1·· b) Fonmilaatio 7 • · · : Valmistettiin samanlainen formulaatio käyttäen seu- 25 raavia määriä: ♦ 1 • 1 • ·· • · · • · · ♦ 1 1 • · · * · · ··· • · · ♦ 1 • 1 • · 1 * ·«· • m • • · · · » • · · « t • · 14 119498

Materiaali Fonnulaatio 7 Määrä (g)

Natrosol (hydroksietyyliselluloosa) 17,49 g

Propyleeniglykoli 150,00 g

Metyyli-p-hydroksibentsoaatti 2,00 g 5 Propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,51 g

Fenyyliefriini-HC1 17,49 g

Natriumsitraatti 3,00 g

Dinatriumedetaatti 1,00 g

Natriummetabisulfiitti 5,00 g 10 Hamamelisvesi 500,00 g

Tislattu vesi 318,51 g

Molemmissa tapauksissa saatiin geelejä, joilla oli seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: 15 pH Viskositeetti (cP) Väri @ 10 rpm/S96

Formulaatio 6 5,50 66 000 Läpinäkyvä • · **t1 Formulaatio 7 6,05 48 000 Läpinäkyvä • · · « · · • I» «f· *.1 1 20 Viskositeetti mitattiin käyttämällä Brookfield mal- li DVII+ -viskositeettimittaria käyttäen S96-akselia ja ·· .

• pyörimisnopeutta 10 r/min 20 °C:ssa.

Viskositeetti- ja pH-arvot olivat paikallisesti käytettävälle geeliformulaatiolle hyväksyttävät.

25 Esimerkki 3 • t·

Samalla tavalla kuin esimerkissä 2a) valmistettiin • · · keksinnön mukaisia steroidista anti-inflammatorista ainet-ta sisälsiviä geeliformulaatioita seuraavilla valmistusai- ··· neiden määrillä ··· * · ··· · · • · e • · 15 119498

Valmistusaine (hyväksytty nimi) Määrä Määrä (% paino/ (g) paino)

Hydroksietyyliselluloosa Ph Eur 2,00 10,00

Propyleeniglykoli Ph Eur 30,00 150,00

Natriumsitraatti Ph Eur 0,60 3,00 5 Natriummetabisulfiitti Ph Eur 0,15 0,75 EDTA:n dinatriumsuola Ph Eur 0,10 0,50

Metyylihydroksibentsoaatti Ph Eur 0,20 1,00

Propyylihydroksibentsoaatti Ph Eur 0,05 0,25

Fenyyliefriini-HCl 0,25 1,25 10 Prednisoloni 0,05 0,25

Lidokaiinihydrokloridi 3,00 15,00

Setrimidi 0,13 0,63

Deionisoitu vesi 63,47 317,37

Yhteensä 100,00 500,00 15

Valmistusaine (hyväksytty nimi) Määrä Määrä (% paino/ (g) • · ·/· · paino) « · ·

Hydroksietyyliselluloosa Ph Eur 2,00 10,00 V : Propyleeniglykoli Ph Eur 15,00 75,00

Natriumsitraatti Ph Eur 0,60 3,00 • *.· 20 Natriummetabisulf iitti Ph Eur 0,15 0,75 :T: EDTA:n dinatriumsuola Ph Eur 0,10 0,50

Metyylihydroksibentsoaatti Ph Eur 0,20 1,00 # Propyylihydroksibentsoaatti Ph Eur 0,05 0,25

Fenyyliefriini-HCl 0,25 1,25 • · · 25 Hydrokortisoni 0,50 9,50

Lidokaiinihydrokloridi 3,00 15,00 «m

Setrimidi 0,13 0,63 .*·*. Deionisoitu vesi 78,02 390,12 IV. Yhteensä 100,00 317,37 • · * · 16 119498

Esimerkki 4 Tässä esimerkissä kuvataan keksinnön mukaisen kirkkaan, paikallisesti käytettävän geeliformulaation suuri-mittakaavainen (50-kg) valmistus.

5 Käytetty valmistusmenetelmä esitetään alla yhteen vetona :

Vaihe 1 Lisättiin tislattua hamamelista ja tislattua vettä 75 l:n Giusti-astiaan.

Vaihe 2 Lisättiin fenyyliefriini1HC1:ää, natriumsitraat-10 tia, EDTA:ta, natriummetabisulfiittia Giusti-as tiaan ja sekoitettiin nopeudella 30 r/min ja emulgoitiin hitaalla nopeudella (1 400 r/min) 25 min ajan.

Vaihe 3 Metyyli- ja propyyli-p-hydroksibentsoaattia liuo-15 tettiin l/3:aan propyleeniglykolin kokonaismää rästä käyttäen 30 min ajan erillistä teräsastiaa ja sekoitinta (Ika-Labortechnik RW20DZM), jossa oli suorakulmion muotoinen lapa.

Vaihe 4 Liuos vaiheesta 3 lisättiin Giusti-astiaan ja 20 sekoitettiin nopeudella 25 r/min ja .emulgoitiin hitaalla nopeudella 1 400 r/min 20 min ajan.

* . .1. Vaihe 5 Samassa astiassa, jota käytettiin edellä, disper- · · goitiin Natrosol propyleeniglykolin loppuosaan * · · (2/3 koko sisällöstä) käyttäen edellä mainittua • · .. 25 sekoitinta ja lapaa 20 min ajan.

s · · ... Vaihe 6 Dispersio vaiheesta 5 kaadettiin hitaasti Giusti- f · · ·1 1 astiaan ja sekoitettiin nopeudella 30 r/min ja emulgoitiin hitaalla nopeudella 1 400 r/min 30 * · : 1·· min ajan. Tuotteesta poistettiin ilma negatiivi- • 1 ·.1 ! 30 sella paineella 100 kPa (1 bar) .

. ,·. Käytettiin seuraavia määriä: « · · ··· « · · > : • · · · · * · • · • · · · · • · · • f • · 17 1 1 9498

Natrosol (250 HHX-Pharm) 0,875 kg

Propyleeniglykoli 7,500 kg

Metyyli-hydroksibentsoaatti 0,100 kg

Propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,025 kg 5 FenyyliefriiniDHCl 0,125 kg

Natriumsitraatti 0,150 kg

Dinatriumedetaatti 0,050 kg

Natriummetabisulfiitti 0,250 kg

Hamamelisvesi 25,000 kg 10 Tislattu vesi 15,925 kg

Suurimittakaavaisen erän fysikaaliset ominaispiir teet mitattiin seuraavanlaisina:

Tiheys (Paar DMA 38 -tiheysmittari) 15 2 näytteen tiheyden mittaus 20 °C:ssa.

Tulokset: a) 1,0143 g/cm b) 1,0144 g/cm pH-mittaukset (Laboratorio-pH-mittari PHM 92) 20 2 näytteen pH-arvojen mittaus 20 °C:ssa ♦ · V 1 Tulokset a) 6,07 -.0 b) 6,06 : Γ: Viskositeettimittaukset ·;··· 2 näytteen viskositeetin mittaus Brookfield DVII+ -visko- j\t> 25 siteettimittaria käyttämällä * (Koottu akseliin S96, 10 r/min 20 °C:ssa)

Tulokset: a) 39 000 cP

.. b) 40 000 cP

• · • · · *,„ Edellä olevien esimerkkien mukaisia formulaatioita • · 2 * 30 pakataan putkiin, joissa on peräsuolensisäiseen antoon so- piva applikaattori. Vaihtoehtoisesti formulaatioiden vir- t3; tausominaisuudet sallivat lisäyksen käsin suorittamisen.

1 · • · · • · • · *·· · · 2 * 1 3 • i ie 1 1 9498

Vertailuesimerkit a) Lubrajelin (kuvataan alla) soveltuvuus geelin-rauodostusaineena tutkittiin alla olevassa esimerkissä. Lubrajel:ilia on seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: 5 Muoto Viskoosia geeliä Väri Kirkas, väritön pH 5,0-6,0 (tyypillinen)

Syttymispiste Syttymätöntä

Vesiliukoisuus Täydellinen 10 Lubrajelia voidaan kuvata hydratoiduksi polymeeri- kompleksiksi, jonka hydraattivesi muuttuu riippuen kosteudesta ilmakehässä, jolle se altistetaan. Se on klatraat-tia, joka on muodostettu natriumglyseraatin reaktiolla metakryylihappopolymeerin kanssa, stabiloituna pienellä 15 määrällä propyleeniglykolia, mitä seuraa tulokseksi saadun tuotteen kontrolloitu hydraatio. Tämä glyseraattipolyhyd-raattikompleksi on huomattavan stabiilia vapauttaen liittyneen vetensä vain vaikeasti.

Metyyli- ja propyyli-p-hydroksibentsoaatin pienten 20 määrien lisääminen auttaa kontrolloimaan mikrobiaalista ·,·, kasvua.

• « * p*t.t Lubrajelille ovat tunnusomaisia sen ei-allergeeni- • i i 1" set ominaisuudet ja sen erinomaiset kostutusominaisuudet.

• · · '·’ | Sitä käytetään emättimen voiteluaineena ja sisätähystyksen J * 25 voiteluaineena, ja siten sen odotettiin tuottavan tyydyt- ! " tävää vehikkeliä.

• ·· : Lubrajelin soveltuvuus peräpukamien hoitoon tarkoi tetun geeliformulaation tuottamiseen tutkittiin seuraavas-Γ*.. ti: ·*{*· 30 1. Lubrajel MS:n viskositeetti oli > 99 xlO3 cP no- *. peudella 10 r/min/S96. Laimennettaessa vedellä jopa tasol- • · ;j; le 40 % paino/paino seoksella oli hyväksyttävä rakenne ja | · •j·* viskositeetti (noin 80 x 103 cP nopeudella 10 r/min/S96) .

:[[*; 2. Edellä olevaan geeliin lisättiin 0,25 % paino/ :’·*· 35 paino fenyyliefriini-HC1-jauhetta.

« * 19 1 1 9498

Tulos: Viskositeetti noin 26 x 103 cP nopeudella 10 r/min/ S96

Suolan lisääminen aiheutti viskositeetin huomattavan alenemisen osoittaen, että ioniset materiaalit ilmei-5 sesti tuhoavat klatraattirakenteen.

Tämän paikallisesti käytettävän formulaation vis-kositeettiarvo ja rakenne eivät olleet hyväksyttäviä.

3. Seuraavien komponenttien lisäys: 0,25 % paino/paino fenyyliefriini·HCl 10 0,3 % paino/paino Na-sitraattia 0,5 % paino/paino Na-metabisulfiittia 0,1 % paino/paino dinatriumedetaattia Lubrajel MS:ään

Tulos: Viskositeetti - 17 x 103 cP nopeudella 10 r/min/S96 15 Suolojen lisääminen jauheina rikkoi Lubrajelin ra kenteen alentaen viskositeettiä huomattavasti. Tämän paikallisesti käytettävän formulaation vis-kositeettiarvo ja rakenne eivät olleet hyväksyttäviä.

20 4. Fenyyliefriini-HCl:ää liuotettiin veteen lopul- ·,1. liseen konsentraatioon 50 % paino/paino Lubrajel MS:ää,

I I I

0,25 % paino/paino fenyyliefriini-HCl :ää.

• · · V.' Tulos: Viskositeetti 30 x 103 cP nopeudella 10 r/min/S96 • · t • t · * , b) Muodostettiin Carbopol-geeliä, joka sisälsi fe- | 1 25 nyyliefriiniä aktiivisena aineena. Tulokseksi saadun gee- ** Iin havaittiin olevan hyvin vetistä ja ei-voitelevaa.

··· *.· : Keksinnön mukaisen formulaation erinomaiset voite luominaisuudet osoitettiin alla kuvatulla vertailutestil-Γ·.. lä.

·1·': 30 Voitelevuustutkixmis *. Suoritettiin voitelevuustesti, jossa verrattiin • · · • t » edellä olevasta vaiheesta 1 olevan Lubrajel MS:n (visko- I · ·;·* siteetti 80 000 cP) voitelevuutta edellä esimerkissä 2 ku- :***; vatun Natrosol-formulaation (viskositeetti 66 000) voite- ··· ·1·1· 35 levuuteen.

119498 20 Tässä testissä 15:tä ihmistä pyydettiin lisäämään formulaatioita sormiinsa ja kertomaan kummalla geelillä oli parempi voitelutuntu, antaen rasvaisemman tunteen. 13 vastasi, että esimerkin 2 Natrosol-geeli tuntui voitele-5 vammalta kun taas vain yksi vastasi vaiheen 1 Lubrajel MS -geelin hyväksi, ja yksi oli ilmaisematta kantaansa.

9 9 • 9 • · · • 9 · 9 9 9 9 999 999 9 9 9 • I » •

• I

« · < ··· a ·« » · · • · « • · • ♦ t ·· ·»· • 9 · • 99 9 9 9 • 9 9 9 9 9 999 999 i : 999 9 999 9 9 9 9 99 1 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Claims (12)

21 1 1 9498

1. Vesipohjaisen geelikoostumuksen, joka sisältää yhtä tai useampaaa lääkettä, joka on tehokas peräpukamien 5 hoidossa, ja väliainetta, joka käsittää hyytelöimisaineena vesiliukoista selluloosajohdannaista määrän 0,2 - 10 paino-% koko koostumuksesta, propyleeniglykolia määrän 10-30 paino-% koko koostumuksesta ja vettä määrän enintään 94 paino-% koko koostumuksesta, käyttö sellaisen lääkkeen valmistuk-10 seen, joka on tarkoitettu ihmisen peräpukamien ja/tai peräaukon ja peräsuolen häiriöiden hoitoon peräsuolensisäisesti ja/tai peräaukon ja peräsuolen alueelle annettavaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että lääke on hamamelisvettä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että selluloosa johdannainen on jokin seu- raavista: hydroksietyyliselluloosaa, hydroksipropyylimetyy- liselluloosaa, metyyliselluloosaa, metyylihydroksietyylisel- luloosaa, metyylihydroksipropyyliselluloosaa ja/tai karbok- 20 simetyyliselluloosaa tai niiden yhdistelmä, ja selluloosa- johdannaista on läsnä määrä 0,5 - 5 paino-% koko koostumuk- :T: sesta. : :1·

4. Vesipohjainen geelikoostumus, joka on tarkoitet- ·»· tu peräsuolensisäiseen antoon peräpukamien hoidossa ja/tai 25 peräaukon ja peräsuolen sairauden hoidossa, tunnettu • · ;·. siitä, että se sisältää yhtä tai useampaaa sellaisessa hoi- • ·· *... dossa tehokasta lääkettä lukuun ottamatta paikallisesti • · · * käytettäviä kortikosteroideja, ja väliainetta, joka käsittää hyytelöimisaineena vesiliukoista selluloosajohdannaista • · · *·1.1 30 määrän 0,2 - 10 paino-% koko koostumuksesta, propyleeniglyko- ··· lia määrän 10 - 30 paino-% koko koostumuksesta ja vettä . määrän enintään 94 paino-% koko koostumuksesta. ··· *·· • 1 • » ·· ·· • · • #· t · 119498

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen vesipohjainen geelikoostumus, tunnettu siitä, että hamamelisvettä on läsnä määrä 10 - 60 paino-% koko koostumuksesta.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen vesipohjainen gee-5 likoostumus, tunnettu siitä, että se käsittää fenyylie- friinihydrokloridia määrän enintään 0,35 paino-% koko koostumuksesta.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 4-6 mukainen vesipohjainen geelikoostumus, tunnettu siitä, että sellu- 10 loosajohdannainen on jokin seuraavista: hydroksietyylisel- luloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, metyyliselluloo-sa, metyylihydroksietyyliselluloosa, metyylihydroksipropyy-liselluloosa ja/tai karboksimetyyliselluloosa tai niiden yhdistelmä.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 4-7 mukainen vesi pohjainen geelikoostumus, tunnettu siitä, että selluloosa johdannaista on läsnä määrä 0,5-5 paino-% koko koostumuksesta.

9. Jonkin patenttivaatimuksen 4-8 mukainen vesi-20 pohjainen geelikoostumus, tunnettu siitä, että propy-leeniglykolia on läsnä määrä 10-20 paino-% koko koostu-muksesta.

. 10. Jonkin patenttivaatimuksen 4-9 mukainen vesi- ··♦ pohjainen geelikoostumus, tunnettu siitä, että sen vis- • » · 25 kositeetti on noin 25 000 - 150 000 cP 20 °C:n lämpötilas- • · .. sa.

· • ·· *... 11. Patenttivaatimuksen 4 mukainen peräpukamien • · · **’1 hoitoon tarkoitettu koostumus, tunnettu siitä, että se koostuu oleellisesti hamamelisvedestä, jota on enintään • · \V 30 50 paino-% koko koostumuksesta; propyleeniglykolista, jota • · · on 10 - 20 paino-% koostumuksesta; hydroksietyyliselluloo- ; sasta, jota on 1 - 2,5 paino-%, ja vedestä, jota on riittä- *·· .·1·. vä määrä 100 paino-%:iin. • · «·· m m • · • ·· f · 119498

12. Patenttivaatimuksen 4 mukainen peräpukamien hoitoon tarkoitettu koostumus, tunnettu siitä, että se koostuu oleellisesti hamamelisvedestä, jota on määrä 50 pai-no-% koko koostumuksesta; propyleeniglykolista, jota on 5 10-18 paino-% koostumuksesta; hydroksietyyliselluloosas- ta, jota on 1 - 3 paino-%; fenyyliefriinihydrokloridistä, jota on määrä 0,2 - 0,3 paino-%; ja tislatusta vedestä, jota on riittävä määrä 100 paino-%:iin. • · • · · • · · m • · · » · · ·· ··· • · · • · · • ♦ ·· • · • *· ··· • * · * · · m • · • · ♦ • * · • · ··· • · • * «·· • * · * · · ··· M» • · • · *«· « • f • · • «· • * 24 1 1 9498 P&tentkrav