HU221480B - Hemorrhoidal compositions and method of use - Google Patents

Hemorrhoidal compositions and method of use Download PDF

Info

Publication number
HU221480B
HU221480B HU9702453A HU9702453A HU221480B HU 221480 B HU221480 B HU 221480B HU 9702453 A HU9702453 A HU 9702453A HU 9702453 A HU9702453 A HU 9702453A HU 221480 B HU221480 B HU 221480B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
water
composition
aqueous gel
propylene glycol
Prior art date
Application number
HU9702453A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77359A (hu
Inventor
Amparo Blanco
Original Assignee
Whitehall Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10764101&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU221480(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Whitehall Lab Ltd filed Critical Whitehall Lab Ltd
Publication of HUT77359A publication Critical patent/HUT77359A/hu
Publication of HU221480B publication Critical patent/HU221480B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Abstract

A találmány vizes gélkészítményre vonatkozik, embernél aranyér és/vagyvégbél-rendellenességek kezelésére. A készítményt intrarektálisanés/vagy a végbél körüli részre adagolják, és egy vagy több aranyérkezelésére alkalmas hatóanyagot és olyan vivőanyagot tartalmaz, amelygélesítőszerként körülbelül 0,2–körülbelül 10 tömeg% vízoldhatócellulózszármazékot, körülbelül 5–körülbelül 45 tömeg%propilénglikolt, és a készítmény összes tömegére vonatkoztatvalegfeljebb körülbelül 94 tömeg% vizet tartalmaz. ŕ

Description

A találmány aranyérellenes készítményekre vonatkozik. A gélkészítményekkel aranyér és/vagy egyéb végbélbetegségek kezelhetők. Közelebbről a találmány olyan gélkészítményekre vonatkozik, amelyeket intrarektálisan lehet adagolni aranyér kezelésénél és/vagy a végbél egyéb megbetegedései kezelésénél. A találmány az ilyen gélkészítmények előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik.
Az aranyér megduzzadt visszér a végbél belsejében éppen azon kívül lévő nyálkahártyában. Az aranyeres csomókat székrekedés okozhatja, és az ezzel kapcsolatos, az áthaladó mozgásokat kísérő erőlködés következményei is lehetnek. Az ezzel járó túlságosan nagy nyomás azt okozhatja, hogy a végbél belső falán lévő membránban egy redő lejjebb csúszik, és becsípődhetnek az erek, aminek irritáció a következménye.
A terhesség alatt a nők ugyancsak rendkívül hajlamosak az aranyérre, mivel a hasban lévő vénákra nyomás nehezedik. Az egyéb okok közül megemlítjük az emésztőrendszer végbélfertőzést eredményező megbetegedéseit, a májzsugorodást, ahol a véráramban akadályok keletkezhetnek, és ez az aranyeres vénákra megnövekedett nyomást fejt ki.
Az aranyeres csomók kialakulásuk után tovább romolhatnak vagy széttörhetnek, amikor székrekedés miatt további nyomás nehezedik rájuk, vagy túlságosan hosszú ideig tartó ülésből származó külső nyomásnak vannak kitéve. A széttört és vérző aranyerek hajlamosak a fertőzésre és a gyulladás miatt fellépő duzzadás szintén súlyosbíthatja az aranyeres csomókat a vénákra nehezedő nyomás révén.
A fentiek miatt tehát az aranyeres problémák egyre súlyosabbá válnak, ha nem kezelik ezeket hatékonyan.
Az aranyér kezelésére szolgáló eljárások közül ismert a meleg vizes fürdő nyugtató hatása, kenőcsök és kúpok alkalmazása, és a sebészi beavatkozás a vérzés gyógyítására és a csomós erek eltávolítására. A betegség kezelésére az említett módszerek kombinációja is alkalmazható.
Az aranyér kezelésére szolgáló számos ismert készítménynél javasolják a gél formában történő adagolást. A 4,518,583 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert egy olyan készítmény, amely karbamidot, hidrogén-peroxidot vagy benzoil-peroxidot, fájdalomcsillapító szert és egy olyan vivőanyagot tartalmaz, amely poli(vinil-pirrolidin) viszkózus glicerines oldatát tartalmazza. A 4,945,084 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az aranyérellenes készítményekhez szukralfát adagolását írják le, és egy Samuetalapú gélkészítményt mutatnak be. Folyékony vivőanyagot vagy kenőanyagot nem tartalmaz a készítmény. A 225832 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben olyan gél alakú készítményt ismertetnek, amely szilícium-dioxid gélesítőszert és természetes eredetű peroxidált növényi olajat tartalmaz. A 4,518,583 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan készítményt ismertetnek, amely lehet gél alakú, aranyér és egyéb végbélbetegségek kezelésére, és amely peroxidot, valamint folyékony vivőanyagként glicerint, továbbá lágyító- és kenőanyagot tartalmaz.
A jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő helyi adagolásra alkalmas aranyérellenes készítmények vagy kenőcsök, vagy kúpok, amelyeket közvetlenül alkalmaznak a beteg részre vagy testfelületre. Ezek a készítmények általában tartalmaznak egy vivőanyagot, amely egy vagy több zsíros vagy olajos komponenst tartalmaz, ezeket azért alkalmazzák, hogy a készítmény kenési tulajdonságait javítsák, és így megkönnyítsék a készítmény adagolhatóságát. Az ilyen kezelés célja, hogy a felhasználónak különböző mértékben tünetei enyhítését biztosítsa, főként székelés előtt és alatt.
A vivőanyagként olajos vagy zsíros komponenseket tartalmazó készítmények egyik legnagyobb hátránya, hogy ezek alkalmazása esetén a ruházat foltos vagy szennyezett lesz. Ezzel szemben a vizes készítményeket könnyebb eltávolítani a ruházatból. Ezenkívül amikor a beteg részre a zsíros készítményeket kézzel alkalmazzák, a felhasználónak nehézséget jelenthet a kezei gondos megtisztítása. További hátrány, hogy a hidrofil hatóanyagok a zsíros vagy olajos vivőanyagokban nem oldódnak, vagy csak kevéssé oldódnak, ezért az ilyen készítményekből a hatóanyag felszívódása is gyenge lehet.
Ezért fennáll az igény olyan aranyeres készítményhez való vivőanyag iránt, amelynek kielégítőek a kenési tulajdonságai, ugyanakkor kevésbé szennyezőek, kevésbé hagynak foltot és javított hatóanyag-biohasznosulás érhető el velük.
A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy egy olyan gél, amely gélesítőszerként vízoldható cellulózszármazékot, folyékony vivőanyagként propilénglikolt, valamint vizet tartalmaz, bizonyos meghatározott koncentrációtartományokban, kiváló kenő és vízvisszatartó tulajdonságokkal rendelkezik, és így az aranyérben szenvedők számára hatékonyan hozzájárul a tünetek enyhítéséhez. Az ilyen vizes gélalap ezenkívül rendkívül kompatibilis ionos hatóanyagokkal. Az említett gélalap további előnye, hogy nem tartalmaz olajos-zsíros komponenseket, vízzel elegyíthető, és átlátszó, ezáltal elkerülhető a ruházat foltosodása, szennyeződése. A felhasználó kezéről is könnyen lemosható. A gélesítőszer és folyékony vivőanyag kombinációjával kiváló vízvisszatartó tulajdonságok érhetők el a végbélre történő alkalmazás után, így hosszú ideig biztosítható a kenő hatás, egészen a székelésig és az alatt. További előny, hogy a nagy víztartalom a felhasználó számára hütő és nyugtató hatású, ezzel is javítható a tüneti kezelés.
A találmány tárgya tehát egyrészt olyan vizes gélkészítmény alkalmazása, amely egy vagy több, aranyér kezelésére használható hatóanyagot és egy vivőanyagot tartalmaz, amely utóbbi gélesítőszerként körülbelül 0,2-körülbelül 10 tömeg% vízoldható cellulózszármazékot, körülbelül 5-körülbelül 45 tömeg% propilénglikolt és legfeljebb 94 tömeg% vizet tartalmaz.
A találmány szerint az olyan vizes gélkészítményt, amely egy vagy több, aranyér kezelésére használható hatóanyagot és olyan vivőanyagot tartalmaz, amely gélesítőszerként körülbelül 0,2-körülbelül 10 tömeg% vízoldható cellulózszármazékot, körülbelül 5-körülbe2
HU 221 480 Β1 lül 45 tömeg% propilénglikolt és legfeljebb 94 tömeg% vizet tartalmaz, embernél aranyér kezelésére lehet használni, oly módon, hogy az említett készítményt intrarektálisan és/vagy a végbél környékére alkalmazzuk.
A találmány tárgya továbbá vizes gélkészítmény aranyér és/vagy végbél-megbetegedések kezelésénél intrarektális adagolásra, amelyek egy vagy több, ilyen kezelésre alkalmas hatóanyagot, a helyileg alkalmazandó kortikoszteroidok kivételével, és vivőanyagot tartalmaznak, amely vivőanyag gélesítőszerként körülbelül 0,2-körülbelül 10 tömeg% vízoldható cellulózszármazékot, körülbelül 5-körülbelül 45 tömeg% propilénglikolt és legfeljebb 94 tömeg% vizet tartalmaz.
Az optimális kenő és adagolási tulajdonságok eléréséhez előnyös, ha a cellulózszármazék és a nedvesítőszer aránya a vízhez olyan, hogy a gél viszkozitása körülbelül 25 000 cps és körülbelül 150 000 cps közötti 20 °C-on (S96-os orsó alkalmazásával 10 fordulat/perc-nél Brookfield DVII+ viszkoziméterrel mérve). A viszkozitás előnyösen 40 000 és 100 000 cps közötti 20 °C-on.
Előnyösen a gélkészítmény körülbelül 0,5-körülbelül 5 tömeg% vízoldható cellulózszármazékot, előnyösebben körülbelül 1-körülbelül 4 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 2 tömeg% ilyen anyagot tartalmaz. A gélesítőszerként alkalmazható cellulózszármazékok közül példaként a következőket említjük: hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, metilcellulóz, metil-hidroxi-etil-cellulóz, metil-hidroxi-propil-cellulóz és karboxi-metil-cellulóz. Ezek keverékei is használhatók. A legelőnyösebb gélesítőszer a hidroxi-etil-cellulóz.
Ugyancsak előnyösek az olyan készítmények, amelyek a propilénglikolból körülbelül 10-körülbelül 30 tömeg%-ot, előnyösebben körülbelül 12-körülbelül 18 tömeg%-ot, különösen előnyösen körülbelül 15 tömeg%-ot tartalmaznak.
A készítményben lévő víz előnyösen hűtő hatást fejt ki a felhasználás során, ennek mennyisége a többi komponens mennyiségének függvényében változtatható, különösen a gélesítőszer mennyiségének függvényében a gél megfelelő viszkozitásának kialakítása érdekében. Előnyösen a viszkozitás elég nagy ahhoz, hogy a gél ne legyen túl mozgékony, és fennmaradjon a végbélen alkalmazás után, viszont elég alacsony ahhoz, hogy a gélt a tubusból vagy egyéb adagolószerkezetből kielégítően lehessen adagolni. A víztartalmú gél további előnye, hogy az adagolókészülékek hidegen tölthetők, nem úgy, mint a zsiralapú kenőcsöknél, ahol azokat általában melegen töltik, hogy kisebb legyen a viszkozitás úgy, hogy a tubust hűtés előtt lehet tölteni.
A kívánt víztartalom eléréséhez a vizet úgy adagolhatjuk, hogy azt teljesen vagy részben hamamelis víz formában használjuk. A hamamelis víz átlátszó színtelen folyadék, amelynek összehúzó tulajdonságai vannak. Az összehúzó hatású anyagok akkor hatásosak, ha bőrre vagy nyálkahártyára visszük fel lokális és korlátozott hatás céljából. Az összehúzó hatású anyagok a bőrsejtekben lévő fehérjét koagulálják, ezáltal az alatta lévő szövetek védik, és csökkentik a sejttérfogatot. Ha megfelelően alkalmazzák, az összehúzó hatású anyagok csökkentik a nyálkahártya- és egyéb kiválasztást, és hozzájárulnak a végbél helyi irritációi és gyulladásai megszüntetéséhez.
A hamamelis víz 10-50%-os koncentrációban alkalmas összehúzó szerként végbél-rendellenességek esetén külső felhasználáshoz. A hamamelis vizet úgy állítjuk elő, hogy Hamamelis virginiana L. frissen vágott és részlegesen szárított szunnyadó vesszőcskéit vízben áztatjuk, majd desztilláljuk, és a desztillátumhoz a szükséges mennyiségű, vagyis körülbelül 13-15 térfogat% etanolt hozzáadjuk. A találmány szerinti készítményben alkalmazott hamamelis víz tipikus mennyisége körülbelül 10-körülbelül 60 tömeg% a készítmény összes tömegére vonatkoztatva, például 35-55, előnyösen körülbelül 50 tömeg%. Vizet is adagolhatunk még a kívánt viszkozitás beállításához. A hamamelis tehát kettős szerepet tölt be a készítményben, egyrészt a hatóanyag (vagyis összehúzó szer)-forrás, másrészt pedig a víztartalom egy részét vagy teljes mennyiségét szolgáltatja. A hamamelis vízben etanol is jelen van, ezért ez a találmány szerinti készítmény egy másik komponense lehet. Az etanol jelenléte elősegíti a hatóanyagok oldódását, ebből a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0-körülbelül 10 tömeg%-ot alkalmazhatunk.
A találmány szerinti gélkészítménybe egyéb komponenseket és hatóanyagokat is adagolhatunk, ezek közül megemlítjük elsősorban az egyéb összehúzó szereket, az érösszehúzókat, a helyi szteroid gyulladásgátló szereket, például a hidrokortizont vagy a prednizolont, és/vagy helyi érzéstelenítőket, amelyek segítségével a székeléssel járó fájdalmat tünetileg meg lehet szüntetni és/vagy csökkenteni lehet. Az ilyen hatóanyagok előnyösen vízoldhatóak (például ionosak), ebben az esetben a vivőanyagalap lehetővé teszi a hatás gyorsabb kiváltását, mivel a hatóanyagok oldatban maradnak. Az a tény, hogy a gél viszkózus, csökkenti ezen kívül a kifolyás miatti veszteség veszélyét.
Az alkalmazható összehúzó szerek közül példaként megemlíthetjük a cink-oxidot és a kalamint. Az összehúzó szerek közül azonban különösen előnyös a hamamelis víz, mivel oldat lévén különösen alkalmas és kölcsönösen kompatibilis a találmány szerinti hidrofil vivőanyaggal alappal. Különösen előnyösen a komponensek és a hatóanyagok színtelenek, ezért is különösen előnyös a hamamelis víz, mivel ezzel átlátszó készítmény nyerhető. A találmány szerint előállított kristálytiszta készítmények azért is nagyon előnyösek, mert a gél tisztasága a felhasználóban tisztaságérzetet kelt, és ezért növeli a bizalmát és az alkalmazási hajlandóságát.
Az érösszehúzók közül példaként megemlítjük a fenil-efrin-hidrokloridot, az efedrin-szulfátot, epinefrint és epinefrin-hidrokloridot. Az érösszehúzók közül előnyös a fenil-effin-hidrokloridot, amelyet legfeljebb körülbelül 0,35 tömeg%-ban, például körülbelül 0,1-körülbelül 0,3 tömeg%-ban, előnyösen körülbelül 0,5 tömeg%-ban alkalmazunk a készítmény összes tömegére vonatkoztatva.
Feltételezik, hogy a fenil-efrín-HCl csökkenti a hisztaminfelszabadulás miatti viszketést, valamint csökkenti
HU 221 480 Bl a végbél területén a vérbőséget. Elsősorban az a-adrenergreceptorokra hat, és a receptorokra gyakorolt közvetlen hatás révén vált ki érösszehúzódást, nem pedig a norefinefrin kiszorításával. Az ajánlott dózis 0,25 tömeg%, amelyet naponta legfeljebb négyszer lehet alkal- 5 mazni. A fenil-efrin alkalmazásával azt találtuk, hogy a stabilitás érdekében különösen előnyös a készítménybe valamely antioxidáns rendszert beépíteni.
A találmány szerinti készítményben hatóanyagként helyi érzéstelenítőként alkalmazhatunk benzokaint (pél- 10 dául 5-20 tömeg%-ot), benzil-alkoholt (például 1-4 tömeg%-ot), dibukaint (HC1) (például 0,25-1 tömeg%ban), lidokaint (például 0,5-5 tömeg%-ban), pramoxinhidrokloridot (például körülbelül 1 tömeg%-ban), vagy tetrakaint (HC1) (például 0,5-1 tömeg%-ban). 15
A találmány tárgya továbbá aranyér kezelésére szolgáló készítmények, amelyek lényegében legfeljebb 50 tömeg% hamamelis vizet, körülbelül 10-körülbelül 20 tömeg% propilénglikolt, körülbelül 1-körülbelül 2,5 tömeg% hidroxi-etil-cellulózt, és 100 tömeg%-ig hiányzó 20 mennyiségben vizet tartalmaznak a készítmény összes tömegére vonatkoztatva. A készítmény tartalmazhat körülbelül 0,2-0,3 tömeg% fenil-efrín-hidrokloridot is.
A találmány szerinti készítmény tartalmazhat továbbá segédanyagokat, például antioxidánsokat vagy konzer- 25 válószereket, amennyiben az szükséges. Amikor hatóanyagként fenil-efrín-hidrokloridot alkalmazunk, az előnyös antioxidánsok közül a következőket említjük: nátrium-citrát (0,3-20%), nátrium-metabiszulfit (0,01-1%) vagy dinátrium-edetát (0,005-0,1%). A zárójelben meg- 30 adott számok az előnyös koncentrációkat mutatják. Az alkalmazható konzerválószerek közül megemlítjük a metil- és/vagy propil-parahidroxi-benzoátot.
A találmány szerint az ismertetett, topikálisan alkalmazható aranyérellenes készítmény vizes, átlátszó gél 35 alakú, amely egy vagy több oldható hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy a komponenseket bármely megfelelő sorrendben összekeverjük, és hagyjuk gélesedni. A találmány szerinti készítményt előállíthatjuk például egy előnyös eljárás szerint úgy, hogy a vízoldható cellulózszármazékot például a propilénglikol körülbelül 2/3 részében diszpergáljuk, a kapott elegyet hozzáadjuk a vizes komponensekhez, amelyek kívánt esetben tartalmazzák a hamamelis vizet, az esetleges további hatóanyag-komponenst és a propilénglikol fennmaradó részét. A kapott elegyet gélképzésig, például legfeljebb egy órán keresztül keverjük.
1. példa
Hatóanyagként hamamelis vizet és fenil-efrin-hidrokloridot tartalmazó találmány szerinti gélkészítményt állítunk elő a következő általános eljárással.
A felhasználandó sókat (fenil-efrin-hidroklorid, nátrium-citrát, nátrium-metabiszulfit, dinátrium-edetát) feloldjuk hamamelis vízben és ionmentes vízben átlátszó oldat eléréséig. A szükséges propilénglikol-mennyiség körülbelül 1/3-ában feloldjuk a metil- és propil-parahidroxi-benzoátokat, majd a kapott oldatot a sóoldathoz adjuk. A vízoldható cellulózszármazékot (hidroxi-etil-cellulóz) a visszamaradó, vagyis 2/3 résznyi propilénglikolban diszpergáljuk, és a kapott elegyet hozzáadjuk a só/parahidroxi-benzoát oldathoz. A kapott elegyet keverjük és fütőköpennyel ellátott Giusti-edényben homogén, átlátszó gél eléréséig homogenizáljuk. Az előállítás során fűtés nem szükséges, valamennyi lépés szobahőmérsékleten elvégezhető.
A következő átlátszó gélkészítményeket állítjuk elő a fenti eljárással:
Készítmény száma
Hatóanyag 1. 2. 3. 4. 5.
tömeg%
Hidroxi-etil-cellulóz 1,75 2,00 2,25 1,50 2,0
Propilénglikol 15 151 20 12 12
Fenil-efrin-HCl - 0,25 0,25 0,25 -
Nátrium-citrát - 0,30 0,30 0,30 -
Nátrium-metabiszulfit - 0,50 0,50 0,50 -
Dinátrium-edetát - 0,10 0,10 0,10 -
Metil-parahidroxi-benzoát 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
Propil-parahidro-benzoát 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Hamamelis víz 50 50 50 50 50
Ionmentes víz 33,0 31,60 26,35 35,10 35,75
100% 100% 100% 100% 100%
HU 221 480 Bl
b) A 2. számú készítmény esetében az alábbi
mennyiségekből 50 kg-os adagot állítunk elő:
Natrosol (250 HHX-Pharm) 1,000 kg
Propilénglikol 7,500 kg
F enil-efedrin-H Cl 0,125 kg
Nátrium-citrát 0,150 kg
Nátrium-metabiszulfit 0,250 kg
Dinátrium-edetát 0,050 kg
Metil-parahidroxi-benzoát 0,100 kg
Propil-parahidroxi-benzoát 0,025 kg
Desztillált varázsmogyoró 25,000 kg
Ionmentes desztillált víz 15,800 kg 50,000 kg
Az eljárást a következőképpen végezzük:
1. Meggyőződünk róla, hogy a munkahely és a berendezések tiszták. 50 literes Guisti Pharmix keverőedényt (J. 11544B) belülről 70%-os etanolos oldattal átitatott tiszta ruhával kitöröljük.
2. A Giusti-edénybe 25,0 g desztillált varázsmogyorót (hamamelis vizet) és 15,8 kg ionmentes vizet helyezünk. Feljegyezzük a kezdeti hőmérsékletet.
3. A Giusti-edénybe beadagolunk 0,125 kg fenilefrin-HCl-t, 0,150 kg nátrium-citrátot, 0,05 kg dinátrium-edetátot, és 0,25 kg nátrium-metabiszulfitot, majd a keveréket ellentétesen forgó keverőkkel és emulgeálóval keverjük. A keverési idő 25 perc. Az ellentétesen forgó keverők sebessége a következő: belső 14 fordulat/perc, külső 30 fordulat/perc, az emulgeátor sebessége lassú (1400 fordulat/perc).
4. Egy külön rozsdamentes acéledénybe 2,5 kg propilénglikolhoz 0,10 kg metil-parahidroxi-benzoátot és 0,025 kg propil-parahidroxi-benzoátot adagolunk, 10 cm2-es keverőlapáttal ellátott propellerkeverő (IkaLabortechnik RW20DZM) alkalmazásával 250 fordulat/perc-nél oldódásig. A keverés sebessége 250 fordulat/perc, keverési idő: 20 perc.
5. A 4. lépés szerint előállított oldatot hozzáadjuk a Giusti-edényhez és tovább keveijük az ellentétesen forgó keverővei és emulgeátorral. Keverési idő: 20 perc. Ellentétesen forgó keverők sebessége: belső 14 fordulat/perc, külső 30 fordulat/perc. Emulgeátor sebessége: lassú (1400 fordulat/perc).
6. A 4. lépés szerinti rozsdamentes edénybe 5,0 kg propilénglikolt töltünk és a propellerkeverővel végzett keverés közben lassan teljes diszperzióig hozzáadunk 1 kg hidroxi-etil-cellulózt (Natrosol 250 HHX-Pharm, az Aqualon Ltd. terméke). A keverési idő 20 perc, keverési sebesség: 250 fordulat/perc.
7. Az 5. lépés szerint előállított diszperziót nagyon lassan a Giusti-edénybe töltjük és közben az ellentétesen forgó keverőkkel és az emulgeátorral keverjük.
8. A kapott terméket vákuumban keverjük, kizárólag a külső keverő alkalmazásával, a termék légmentesítése érdekében. Feljegyezzük a végső hőmérsékletet. Keverési idő: 30 perc. Külső keverő sebessége: 30 fordulat/perc. Nyomás: -1 bar.
9. A terméket rozsdamentes acéledénybe töltjük, majd 25 grammos és 50 grammos tubusokba töltjük.
A készítmény fizikai tulajdonságai a következők:
pH: 6,07 viszkozitás: 43 500 cps sűrűség: 1,014 g/cm3 küllem: átlátszó gél
2. példa
6. és 7. számú gélkészítményt állítunk elő (laboratóriumi méretekben) a következő összetétellel:
Gélképző rendszer: Natrosol (250 HHX-Pharm) hidroxi-etil-cellulóz
Antioxidáns/kelátképző rendszer: nátrium-citrát nátrium-metabiszulfit dinátrium-edetát
Konzerváló rendszer: metil-parahidroxi-benzoát propil-parahidroxi-benzoát
Hatóanyag: hamamelis víz (desztillált varázsmogyoró és fenil-efrin-HCl)
6. számú készítmény
A felhasznált százalékos mennyiségek a következők voltak:
Komponensek 6. számú készítmény (tömeg%)
A Natrosol (hidroxi-etil-cellulóz) 1,75
Propilénglikol 10,00
B Fenil-efedrin 0,25
Nátrium-citrát 0,30
Nátrium-metabiszulfit 0,50
Dinátrium-edetát 0,10
C Metil-parahidroxi-benzoát 0,20
Propil-parahidroxi-benzoát 0,05
Propilénglikol 5,00
D Desztillált varázsmogyoró 50,00
Ionmentesített desztillált víz 100,00-ig
Az 1. példában leírt eljárást alkalmazzuk, vagyis:
- a B-t feloldjuk D-ben, félretesszük;
- a metil- és propil-parahidroxi-benzoátot feloldjuk a propilénglikol 1/3 részében (oldódásig, körülbelül 30 percig keverjük);
- a C-t hozzáadjuk B+D-hez;
- a Natrosolt elődiszpergáljuk propilénglikolban, hozzáadjuk a B + C+D oldathoz;
- az elegyet állni hagyjuk átlátszó gél képződéséig (körülbelül 1 óra).
b) 7. számú készítmény
Hasonló készítményt állítunk elő a következő összetétellel :
Komponensek 7. számú készítménymennyiség (g)
Natrosol (hidroxi-etil-cellulóz) 17,49 g
Propilénglikol 150,00 g
Metil-parahidroxi-benzoát 2,00 g
Propil-parahidroxi-benzoát 0,51 g
Fenil-efedrin-HCl 17,49 g
Nátrium-citrát 3,00 g
Dinátrium-edetát 1,00 g
N átrium-metabiszulfit 5,00 g
Hamamelis víz 500,00 g
Desztillált víz 318,51 g
HU 221 480 Bl
A kapott gélek fizikai tulajdonságai a következők: pH Viszkozitás (cps) Szín @ 10 fordulat/perc/S96
6. számú 5,50 66 000 átlátszó
7. számú 6,05 48 000 átlátszó
A viszkozitást Brookfield viszkoziméterrel (DVII+ típus) mérjük S96 orsófelhasználásával, 10 fordu-
lat/perc forgási sebességgel, 20 ' ’C-on.
A viszkozitás és pH-értékek megfelelnek helyileg
alkalmazandó gélkészítmény számára.
3. példa
A 2. példa a) pontja szerinti eljáráshoz hasonló eljárással olyan találmány szerinti gélkészítményt állítunk elő, amely szteroid gyulladásgátló szert tartalmaz. A kő-
vetkező összetételt alkalmazzuk
Komponens Mennyiség
(Elfogadott név) tömeg% gramm
Hidroxi-etil-cellulóz Ph Eur 2,00 10,00
Propilénglikol Ph Eur 30,00 150,00
Nátrium-citrát Ph Eur 0,60 30,00
Nátrium-metabiszulfit Ph Eur 0,15 0,75
EDTA dinátriumsó Ph Eur 0,10 0,50
Metil-hidroxi-benzoát Ph Eur 0,20 1,00
Propil-hidroxi-benzoát Ph Eur 0,05 0,25
Fenil-efedrin-HCl 0,25 1,25
Prednizolon 0,05 0,25
Lidokain-hidroklorid 3,00 15,00
Cetrimid 0,13 0,63
Ionmentes víz 63,47 317,37
Összesen: 100,00 500,00
Összetétel Mennyiség
(Elfogadott név) tömeg% gramm
Hidroxi-etil-cellulóz Ph Eur 2,00 10,00
Propilénglikol Ph Eur 15,00 75,00
Nátrium-citrát Ph Eur 0,60 30,00
Nátrium-metabiszulfit Ph Eur 0,15 0,75
EDTA dinátriumsó Ph Eur 0,10 0,50
Metil-hidroxi-benzoát Ph Eur 0,20 1,00
Propil-hidroxi-benzoát Ph Eur 0,05 0,25
Fenil-efedrin-HCl 0,25 1,25
Hidrokortizon 0,50 2,50
Lidokain-hidroklorid 3,00 15,00
Cetrimid 0,13 0,63
Ionmentes víz 78,02 390,12
Összesen: 100,00 500,00
4. példa
A példában ipari méretű (50 kg) eljárással mutatjuk be a találmány szerinti átlátszó, helyileg alkalmazandó gélkészítmény előállítását.
Az előállítási eljárást a következők szerint végezzük:
1. lépés: Desztillált varázsmogyorót és desztillált vizet 75 literes Giusti-edénybe helyezünk.
2. lépés: Hozzáadjuk a fenil-efrin-HCl-t, nátrium-citrátot, EDTA-t, nátrium-metabiszulfitot, majd 25 percig 30 fordulat/perc sebességgel keverjük és alacsony sebességgel (1400 fordulat/perc) emulgeáljuk.
3. lépés: Az összes propilén 1/3-ában külön edényben keverés közben négyzet alakú keverőlapáttal ellátott keverőt alkalmazva (IkaLabortechnik RW20DZM) 30 perc alatt feloldjuk a metil- és propil-parahidroxi-benzoátokat.
4. lépés: A 3. lépésben előállított oldatot a Giustiedénybe öntjük, majd 20 percig 25 fordulat/perc sebességgel keverjük és alacsony sebességgel (1400 fordulat/perc) emulgeáljuk.
5. lépés: A fentebb már használt acéledényben a megmaradó propilénglikolban (az összes mennyiség 2/3-a) Natrosolt diszpergálunk az előzőekben használt keverőlapát és keverő alkalmazásával 20 percig.
6. lépés: Az 5. lépés szerint előállított diszperziót lassan a Giusti-edénybe töltjük, majd 30 fordulat/perc sebességgel keverjük, alacsony sebességgel (1400 fordulat/perc) emulgeáljuk 30 percig. A kapott terméket 1 bar negatív nyomással légtelenítjük.
A következő mennyiségeket alkalmazzuk:
Natrosol (250 HHX-Pharm) 0,875 kg
Propilénglikol 7,500 kg
Metil-parahidroxi-benzoát 0,100 kg
Propil-parahidroxi-benzoát 0,025 kg
F enil-efedrin-HCl 0,125 kg
Nátrium-citrát 0,150 kg
Dinátrium-edetát 0,050 kg
Nátrium-metabiszulfit 0,250 kg
Hamamelis víz 25,000 kg
Desztillált víz 15,925 kg
A nagyméretű előállításnál a következő fizikai tulajdonságokat mértük:
Sűrűség: (DMA 38 Density Meter)
Két minta sűrűségét mérjük 20 °C-on, eredmények:
a) 1,0143 g/cm
b) 1,0144 g/cm pH-mérések: (Laboratory pH meter PHM92)
A pH-értékeket két mintában mérjük 20 °C-on, eredmények :
a) 6,07
b) 6,06
Viszkozitásmérés:
Két mintának mérjük a viszkozitását Brookfield VCII+ viszkoziméterrel (S96 orsó, 10 fordulat/perc 20 °C-on), eredmények:
a) 39 000 cps
b) 40 000 cps
A fenti példák szerint előállított készítményeket tubusba töltjük, az egyes tubusokat ellátjuk intrarektális adagolásra alkalmas applikátorral. A készítmény folyási tulajdonságai azonban a kézzel történő adagolást is lehetővé teszik.
HU 221 480 BI
Összehasonlító példák
a) A későbbiekben ismertetendő Lubrajel alkalmasságát vizsgáltuk gélképzőszerként az alábbi példákban.
A Lubrajel fizikai tulajdonságai a következők:
alak: viszkózus gél 5 szín: átlátszó, színtelen pH: 5,0-6,0 (tipikus) lobbanáspont: nem gyúlékony vízoldhatóság: teljes
Ismert, hogy a Lubrajel hidratált polimer komplex, 10 amelynek hidratációs vize a környező levegő nedvességtartalmának függvénye. A Lubrajel egy klatrát, amely nátrium-glicerát és metakrilsav polimer reakciójából keletkezik, amelyet kevés propilénglikollal stabilizálnak, majd a kapott terméket ellenőrzött módon 15 hidratálják. Ez a glicerát-polihidrát-komplex rendkívül stabil, a kombinált vizét csak nehézségek árán adja le.
Kis mennyiségű metil- és propil-parahidrohidroxibenzoát hozzáadásával a mikrobanövekedést lehet meg- 20 akadályozni.
A Lubrajelre jellemzőek nem allergén tulajdonságai, és kiváló nedvesítő tulajdonságai. A terméket hüvelyi kenőanyagként és endoszkópiánál kenőanyagként használják, ezért várható volt, hogy megfelelő vivő- 25 anyagot képez.
A Lubrajel alkalmasságát aranyér kezelésére szolgáló gélkészítmény előállítására a következő módon vizsgáltuk:
1. A Lubrajel MS-viszkozitása >99 χ 103 cps 10 fór- 30 dulat/perc/S96-tal mérve. Ha vízzel legfeljebb 40 tömeg%-osra hígítjuk, a keverék megfelelő szerkezetű és viszkozitású (körülbelül 8OxlO3 cps, 10 fordulat/perc/S96-tal mérve.
2. Az előzőek szerinti gélhez hozzáadunk 0,25 tö- 35 meg% fenil-efrin-HCl-port. Eredmény: a viszkozitás körülbelül 26 χ 103 cps 10 fordulat/perc/S96.
Só hozzáadása a viszkozitás észrevehető csökkenését okozza, azt jelezve, hogy az ionos anyagok nyilvánvalóan lebontják a klatrát szerkezetét. 40
A viszkozitásérték és a szerkezet a szóban forgó, helyileg alkalmazandó készítmény számára nem elfogadható.
3. A Lubrajel MS-hez a következő komponenseket adjuk hozzá: 45
0,25 tömeg% fenil-efrin-HCl
0,3 tömeg% nátrium-citrát
0,5 tömeg% nátrium-metabiszulfit
0,1 tömeg% dinátrium-edetát
Eredmény: 50 viszkozitás: 17χ 103 cps 10 fordulat/perc/S96 A sók és porok hozzáadása lebontja a Lubrajel szerkezetét és lényegesen csökkenti a viszkozitását.
A viszkozitásértékek és a szerkezet a helyileg alkalmazandó készítmény számára nem elfogadható. 55
4. Vízben 50 tömeg% végső koncentrációig előzetesen feloldott fenil-efrin-HCl-t adunk a Lubrajel MShez, 0,25 tömeg% fenil-effin-HCl-tartalomig.
Eredmény: viszkozitás 30xl03 cps (10 fordulat/perc/S96) 60
b) Carbopol gélt állítunk elő, amely hatóanyagként fenil-eírint tartalmaz. A kapott gél nagyon vizes és nincs kenő hatása.
A találmány szerinti készítmény kiváló kenő tulajdonságait az alábbiakban ismertetendő összehasonlító vizsgálattal igazoltuk.
A kenőképesség vizsgálata
Kenőképességi vizsgálatot végeztünk összehasonlítva az 1. lépés szerinti Lubrajel MS (viszkozitás 80 000 cps) és a 2. példában ismertetett Natrosol készítmény (viszkozitás 66 000) kenőképességét.
Ebben a vizsgálatban 15 személyt arra kértünk, hogy a készítményeket vegyék fel az ujjúkra, és számoljanak be arról, hogy melyik géllel keletkezett a leginkább kent érzésük, zsíros benyomásuk. 13-an azt válaszolták, hogy a 2. példa szerinti Natrosol géllel az volt az érzésük, hogy az jobb kenőképességű, csak egy személy találta jobbnak a Lubrajel MS gélt, amely az 1. lépésben szerepelt, és egy személy nem tudott dönteni.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Olyan vizes gélkészítmény alkalmazása, amely egy vagy több, aranyér kezelésére használható hatóanyagot és egy vivőanyagot tartalmaz, amely utóbbi gélesítőszerként körülbelül 0,2-körülbelül 10 tömeg% vízoldható cellulózszármazékot, körülbelül 5-körülbelül 45 tömeg% propilénglikolt és legfeljebb 94 tömeg% vizet tartalmaz, embernél aranyér és/vagy egyéb végbél-rendellenességek intrarektálisan és/vagy a végbél körüli részre történő adagolással végzett kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hatóanyag hamamelis víz.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a cellulózszármazék egy, a következők közül választott származék: hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, metil-cellulóz, metil-hidroxi-etil-cellulóz, metil-hidroxi-propil-cellulóz és karboxi-metil-cellulóz, vagy ezek kombinációja, és ahol ez a készítmény összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,5-körülbelül 5 tömeg%-ban van jelen.
  4. 4. Vizes gélkészítmény aranyér és/vagy végbélmegbetegedések kezelésénél intrarektális adagolásra, amelyek egy vagy több, ilyen kezelésre alkalmas hatóanyagot, a helyileg alkalmazandó kortikoszteroidok kivételével, és vivőanyagot tartalmaznak, amely vivőanyag gélesítőszerként körülbelül 0,2-körülbelül 10 tömeg% vízoldható cellulózszármazékot, körülbelül 5-körülbelül 45 tömeg% propilénglikolt és legfeljebb 94 tömeg% vizet tartalmaz.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vizes gélkészítmény, ahol a hatóanyag hamamelis víz, és a készítmény összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 10-körülbelül 60 tömegárban van jelen.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti vizes gélkészítmény, amely a készítmény összes tömegére vonatkoztatva legfeljebb 0,35 tömeg% mennyiségig fenil-efrin-hidrokloridot tartalmaz.
    HU 221 480 Β1
  7. 7. A 4-6. igénypontok bármelyike szerinti vizes gélkészítmény, ahol a cellulózszármazék egy a következők közül választott származék: hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, metil-cellulóz, metil-hidroxi-etil-cellulóz, metil-hidroxi-propil-cellulóz és kar- 5 boxi-metil-cellulóz, vagy ezek kombinációja.
  8. 8. A 4-7. igénypontok bármelyike szerinti vizes gélkészítmény, ahol a cellulózszármazék körülbelül 0,5-körülbelül 5 tömeg%-ban van jelen a készítmény összes tömegére vonatkoztatva.
  9. 9. A 4-8. igénypontok bármelyike szerinti vizes gélkészítmény, ahol a propilénglikol körülbelül 10-körülbelül 20 tömeg%-ban van jelen a készítmény összes tömegére vonatkoztatva.
  10. 10. A 4-9. igénypontok bármelyike szerinti vizes gélkészítmény, amelynek viszkozitása körülbelül
    25 000 mPas és körülbelül 150 000 mPa s közötti 20 °C-on.
  11. 11. Aranyér kezelésére szolgáló készítmények, amelyek lényegében legfeljebb 50 tömeg% hamamelis vizet, körülbelül 10-körülbelül 20 tömeg% propilénglikolt, körülbelül 1-körülbelül 2,5 tömeg% hidroxi-etil-cellulózt, és 100 tömeg%-ig hiányzó mennyiségben vizet tartalmaznak a készítmény összes tömegére vonatkoztatva.
  12. 12. Aranyér kezelésére szolgáló készítmény, amely 10 lényegében körülbelül a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 50 tömeg% hamamelis vizet; a készítmény összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 10-körülbelül 18 tömeg% propilénglikolt; körülbelül 1-körülbelül 3 tömeg% hidroxi-etil-cellulózt, körülbelül 0,2-0,3 tö15 meg% fenil-efrin-hidrokloridot, és a 100 tömeg%-ig fennmaradó részben desztillált vizet tartalmaz.
HU9702453A 1994-11-09 1995-11-09 Hemorrhoidal compositions and method of use HU221480B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9422571A GB9422571D0 (en) 1994-11-09 1994-11-09 Haemorrihoidal compositions and method of use
PCT/GB1995/002629 WO1996014828A1 (en) 1994-11-09 1995-11-09 Hemorrhoidal compositions and method of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77359A HUT77359A (hu) 1998-03-30
HU221480B true HU221480B (en) 2002-10-28

Family

ID=10764101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702453A HU221480B (en) 1994-11-09 1995-11-09 Hemorrhoidal compositions and method of use

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6565850B2 (hu)
EP (1) EP0785770B1 (hu)
JP (1) JP4555402B2 (hu)
KR (1) KR100385247B1 (hu)
CN (1) CN1101181C (hu)
AR (1) AR002944A1 (hu)
AT (1) ATE197122T1 (hu)
AU (1) AU715566B2 (hu)
BR (1) BR9509710A (hu)
CA (1) CA2204769C (hu)
CZ (1) CZ292100B6 (hu)
DE (1) DE69519235T2 (hu)
DK (1) DK0785770T3 (hu)
ES (1) ES2151968T3 (hu)
FI (1) FI119498B (hu)
GB (1) GB9422571D0 (hu)
GR (1) GR3034784T3 (hu)
HK (1) HK1008187A1 (hu)
HU (1) HU221480B (hu)
IL (1) IL115891A (hu)
MX (1) MX9703429A (hu)
NO (1) NO319253B1 (hu)
NZ (1) NZ295211A (hu)
PL (1) PL182403B1 (hu)
PT (1) PT785770E (hu)
RO (1) RO116766B1 (hu)
RU (1) RU2159119C2 (hu)
SK (1) SK283421B6 (hu)
TW (1) TW501932B (hu)
WO (1) WO1996014828A1 (hu)
ZA (1) ZA959438B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9422571D0 (en) * 1994-11-09 1995-01-04 Whitehall Lab Ltd Haemorrihoidal compositions and method of use
PT946155E (pt) 1996-12-23 2006-07-31 Sla Pharma Ag Composicao farmaceutica para tratar incontinencia fecal e prurido anal
FR2779061B1 (fr) * 1998-04-14 2004-08-20 Pharmatop Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant
JP4473539B2 (ja) * 2003-08-12 2010-06-02 エスエス製薬株式会社 医薬組成物
EP1682012A4 (en) * 2003-11-13 2008-09-24 Alza Corp COMPOSITION AND APPARATUS FOR TRANSDERMAL DELIVERY
US20050107867A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-19 Taheri Syde A. Temporary absorbable venous occlusive stent and superficial vein treatment method
US20060004094A1 (en) 2004-07-02 2006-01-05 Agisim Gary R Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders
US20060075522A1 (en) * 2004-07-31 2006-04-06 Jaclyn Cleveland Genes and uses for plant improvement
WO2006026412A2 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Vnus Medical Technologies, Inc. Apparatus and material composition for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
EP1841368B1 (en) 2005-01-25 2015-06-10 Covidien LP Structures for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
AU2016202290B2 (en) * 2005-06-17 2017-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
AU2014202738B2 (en) * 2005-06-17 2016-05-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
HUE038177T2 (hu) 2005-06-17 2018-09-28 Wisconsin Alumni Res Found Topikális érösszehúzó készítmények és eljárás sejtek védelmére rák kemoterápia és radioterápia alatt
AU2012202731B2 (en) * 2005-06-17 2014-06-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
US9017361B2 (en) 2006-04-20 2015-04-28 Covidien Lp Occlusive implant and methods for hollow anatomical structure
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
US20070254027A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
JP5369389B2 (ja) * 2006-05-25 2013-12-18 大正製薬株式会社 痔疾治療用組成物
US9005652B2 (en) 2006-07-25 2015-04-14 Wyeth Chewable tablet containing phenylephrine
CN101152166B (zh) * 2007-09-06 2010-12-08 武汉大学 一种治疗痔病的异甘草素凝胶剂及制备方法
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
CA2721986C (en) 2008-04-24 2017-03-14 Medtronic, Inc. Rehydratable polysaccharide particles and sponge
US9198997B2 (en) 2008-04-24 2015-12-01 Medtronic, Inc. Rehydratable thiolated polysaccharide particles and sponge
WO2009132228A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic, Inc. Chitosan-containing protective composition
WO2009132227A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic, Inc. Protective gel based on chitosan and oxidized polysaccharide
US20090297643A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Micro-Dose Life Sciences, Llc Botanical composition and its uses
US9545391B2 (en) * 2010-08-11 2017-01-17 Hemaway Llc Medicated ointment for treating hemorrhoid and method of using the same
ITMI20111732A1 (it) * 2011-09-27 2013-03-28 Bsdpharma Srl Formulazioni farmaceutiche per la riduzione della sensibilizzazione crociata tra colon-retto ed il distretto urogenitale con mezzi non-farmacologici.
JP5697573B2 (ja) * 2011-10-14 2015-04-08 大正製薬株式会社 清涼化剤含有ゲル状痔疾治療用剤
US9452173B2 (en) 2013-01-31 2016-09-27 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9433680B2 (en) 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9446131B2 (en) 2013-01-31 2016-09-20 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
CN103919952A (zh) * 2014-04-21 2014-07-16 张维芬 一种治疗痔疮的凝胶剂及其制备方法
CN104173344A (zh) * 2014-09-18 2014-12-03 杨传爱 一种治疗无痛注射痔疮的新疗法
US10039830B2 (en) * 2016-03-04 2018-08-07 Cetylite Industries, Inc. Topical anesthetic composition
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
US11576801B2 (en) * 2019-01-24 2023-02-14 Robert S. Cutler Topical treatment for anorectal disorders with and without seat cushion
FR3108841B1 (fr) * 2020-04-06 2023-11-03 Algotherapeutix Composition pharmaceutique topique sous forme de gel aqueux comprenant au moins de l’amitriptyline
IT202000010924A1 (it) * 2020-05-13 2021-11-13 Neilos S R L “composizione per la prevenzione e il trattamento di patologie dell’apparato circolatorio e dei sintomi correlati”

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US429987A (en) * 1890-06-10 Whip-rack
US462800A (en) * 1891-11-10 Pipe punch and cutter
US420763A (en) * 1890-02-04 Art of manufacturing articles from wood pulp
US384522A (en) * 1888-06-12 Snow-plow
US631783A (en) * 1899-04-18 1899-08-29 Reversible Collar Company Attachment for calendering-machines.
US797324A (en) * 1903-12-10 1905-08-15 Johnspratt Company Safety-fuse.
GB1261881A (en) 1967-12-04 1972-01-26 Ethichem Ltd Improvements in or relating to pharmaceutical compositions comprising witch hazel
US3839552A (en) * 1969-06-02 1974-10-01 C Kosti Composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US3987163A (en) * 1973-07-27 1976-10-19 Burton, Parsons And Company, Inc. Polystyrene sulfonate containing opthalmic solutions
JPS52156913A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
US4192866A (en) * 1978-10-10 1980-03-11 Ralph Anderson Anorectal medication
US4383986A (en) * 1981-08-17 1983-05-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Hemorrhoidal compositions
US4604384A (en) 1982-06-24 1986-08-05 Smith Robert A Pharmaceutical gel composition
JPS6121251A (ja) 1984-07-11 1986-01-29 鹿島建設株式会社 プレストレス導入用ｐｃストランド束の挿入方法およびその装置
JPS6228392A (ja) 1985-07-26 1987-02-06 株式会社ブリヂストン 貯槽用通気栓
US4797392A (en) * 1987-01-27 1989-01-10 Chernomorsky Simon A Use of anorectal compositions
GB2229443A (en) * 1989-03-07 1990-09-26 American Cyanamid Co Wound dressings
CA2011423A1 (en) * 1989-03-07 1990-09-07 Peter M. Taylor Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings
US5002675A (en) 1989-07-13 1991-03-26 Randisi Sal A Cable pulling compounds
GB9422571D0 (en) * 1994-11-09 1995-01-04 Whitehall Lab Ltd Haemorrihoidal compositions and method of use
US5880076A (en) * 1997-08-04 1999-03-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Compositions comprising glycacarbamate and glycaurea compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100385247B1 (ko) 2003-08-21
RU2159119C2 (ru) 2000-11-20
CA2204769C (en) 2005-01-25
IL115891A (en) 2001-04-30
EP0785770A1 (en) 1997-07-30
GR3034784T3 (en) 2001-02-28
NO972125L (no) 1997-07-02
HUT77359A (hu) 1998-03-30
NO972125D0 (no) 1997-05-07
JP4555402B2 (ja) 2010-09-29
SK283421B6 (sk) 2003-07-01
PL182403B1 (en) 2001-12-31
PL320487A1 (en) 1997-09-29
ATE197122T1 (de) 2000-11-15
KR970706794A (ko) 1997-12-01
NZ295211A (en) 2000-01-28
CN1101181C (zh) 2003-02-12
MX9703429A (es) 1998-07-31
US20030035850A1 (en) 2003-02-20
ES2151968T3 (es) 2001-01-16
ZA959438B (en) 1997-05-07
AU3850395A (en) 1996-06-06
DE69519235T2 (de) 2009-09-17
HK1008187A1 (en) 1999-05-07
CZ292100B6 (cs) 2003-07-16
FI971969A0 (fi) 1997-05-07
CA2204769A1 (en) 1996-05-23
PT785770E (pt) 2001-03-30
FI119498B (fi) 2008-12-15
CZ139297A3 (en) 1997-12-17
WO1996014828A1 (en) 1996-05-23
US20040037888A1 (en) 2004-02-26
DK0785770T3 (da) 2000-11-20
BR9509710A (pt) 1997-09-30
EP0785770B1 (en) 2000-10-25
GB9422571D0 (en) 1995-01-04
DE69519235D1 (de) 2000-11-30
TW501932B (en) 2002-09-11
SK58797A3 (en) 1998-09-09
US6565850B2 (en) 2003-05-20
JPH10508833A (ja) 1998-09-02
IL115891A0 (en) 1996-01-31
AU715566B2 (en) 2000-02-03
US20070003627A1 (en) 2007-01-04
FI971969A (fi) 1997-06-30
AR002944A1 (es) 1998-05-27
CN1171045A (zh) 1998-01-21
NO319253B1 (no) 2005-07-04
RO116766B1 (ro) 2001-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221480B (en) Hemorrhoidal compositions and method of use
JP4579411B2 (ja) 全身作用を有する局所ホルモン組成物
US9427416B2 (en) Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders
US11865207B2 (en) Topical pharmaceutical composition for treatment of anal fissures and hemorrhoids
JPS6218526B2 (hu)
CN115624520A (zh) 一种地奥司明乳膏剂和应用
BR102018003577A2 (pt) composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees