CZ292100B6 - Léčivo pro léčbu hemoroidů a/nebo anorektálních chorob - Google Patents

Léčivo pro léčbu hemoroidů a/nebo anorektálních chorob Download PDF

Info

Publication number
CZ292100B6
CZ292100B6 CZ19971392A CZ139297A CZ292100B6 CZ 292100 B6 CZ292100 B6 CZ 292100B6 CZ 19971392 A CZ19971392 A CZ 19971392A CZ 139297 A CZ139297 A CZ 139297A CZ 292100 B6 CZ292100 B6 CZ 292100B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
amount
total composition
composition
water
Prior art date
Application number
CZ19971392A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ139297A3 (en
Inventor
Amparo Blanco
Original Assignee
Wyeth
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10764101&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ292100(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth filed Critical Wyeth
Publication of CZ139297A3 publication Critical patent/CZ139297A3/cs
Publication of CZ292100B6 publication Critical patent/CZ292100B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

P°edm tem °eÜen je vodn gelov kompozice, kter obsahuje jedno nebo v ce l iv · inn²ch p°i l b hemoroid a nosi , obsahuj c ve vod rozpustn² deriv t celul zy jako geluj c inidlo v mno stv od 0,2 % do 10 % hmotnosti cel kompozice, propylenglykol v mno stv od 5 % do 45 % hmotnosti cel kompozice a vodu v mno stv a do 94 % celkov hmotnosti kompozice. D le je p°edm tem °eÜen pou it kompozice pro p° pravu l iva pro l bu hemoroid a/nebo anorekt ln ch chorob u lid pod n m intrarekt ln a/nebo do anorekt ln oblasti.\

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká hemoroidálních kompozic a způsobu léčení hemoroidů a/nebo chorob anorekta použitím gelových kompozic. Konkrétněji se vynález týká gelových kompozic pro intrarektální podání při léčení hemoroidů a/nebo chorob anorekta a způsobu přípravy uvedených gelových kompozic.
Dosavadní stav techniky
Hemoroidy jsou zduřelé varikózní vény v mukózní membráně uvnitř nebo těsně mimo rekta. Mohou být způsobeny konstipací a napětím spojeným s průchodem stolice. Nadměrně vyvinutý tlak může způsobit zahnutí membránové rektální výstelky směrem dovnitř, což vede k uskřinutí cév a následnému dráždění.
Ženy během těhotenství jsou také zvláště náchylné k postižení hemoroidy vzhledem ke tlaku v cévách v abdoméně. Jiné případy zahrnují choroby zařívacího traktu, vedoucí k anální infekci a cirhózu jater, kdy obstrukce krevního toku může způsobit nástup zvýšeného tlaku na hemoroidální vény.
Jakmile se vytvoří hemoroidy mohou se dále zhoršovat nebo prasknout, jsou-li vystaveny dalšímu tlaku během jak konstipace, tak napětí nebo vnějšímu tlaku vznikajícímu při sezení po jakoukoliv časovou délku. Prasklé a krvácející hemoroidy jsou náchylné k infekci a zduření způsobené zánětem může také dráždit hemoroidy tlačením vén.
Proto je možné, že se obtíže s hemoroidy progresivně rozvíjejí, pokud není proti nim použito účinného zákroku.
Léčebné metody hemoroidů zahrnují zmínění ponořením do teplé lázně, aplikaci mastí a čípků a chirurgický zákrok pro kontrolu krvácení a pro odstranění varikózních vén. Pro léčení choroby je možno použít kombinaci takových léčení.
Množství přípravků podle známého stavu techniky pro léčení hemoroidů naznačuje možnost podání v gelové formě. Patent US 4 518 583 popisuje kompozici, obsahující močovinu, peroxid vodíku nebo benzoylperoxid, anestetikum a vehikulum na bázi viskózního roztoku polyvinylpyrrolidonu v glycerolu. Patent US 4 945 084 popisuje přídavek sucralfatu k hemoroidálním kompozicím a ilustruje gelový přípravek na bázi Samuet-u. Není přítomno žádné zvlhčovači nebo kluzné činidlo. EP publikace č, 225 832 popisuje kompozici v gelové formě, obsahující gelovací činidlo na bázi oxidu křemičitého a rostlinný olej přírodního původu, který byl hyperoxygenován. Patent US 4 518 583 popisuje kompozici, která může být v gelové formě pro použití při léčbě hemoroidů a anorektálních chorob, obsahující peroxid a obsahující glycerol jako zvlhčovadlo, změkčovadlo a lubrikant.
V současné době na trhu dostupné hemoroidální kompozice jsou buď masti, nebo čípky pro aplikaci přímo na postiženou část nebo oblast těla. Takové čípky jsou obvykle na bázi nosiče, obsahujícího jednu nebo více mastných, olejových nebo tukových složek, které se používají k udělení lubrikačních vlastností kompozici a tím usnadnění podání kompozice uživatelem. Cílem takového léčení je poskytnout uživateli různé stupně symptomatické úlevy zejména před a během defekace.
Jednou z podstatných nevýhod kompozic na bázi mastných tukových nebo olejových složek jako nosičů je barvení nebo špinění prádla, které je spojeno s jejich používáním. Vodné kompozice
-1 CZ 292100 B6 naopak jsou z prádla snadněji odstranitelné. Dále jestliže jsou tukové kompozice aplikovány na postižené části rukou, může se k potížím uživatele přidat i problém s udržením jeho rukou v naprosté čistotě. Ještě další nevýhodou je, že hydrofilní léčiva jsou nerozpustná nebo málo rozpustná v mastných, olejových nebo tukových nosičích a proto může absorbce léčiva z takových kompozic být špatná.
Existuje zde tedy potřeba hemoroidálního nosiče se zaručenými lubrikačními vlastnostmi, s možností snížení barvicích nebo špinících vlastností a s poskytnutím zlepšené biovyužitelnosti léčiva.
Podstata vynálezu
Bylo s překvapením zjištěno, že gel na bázi ve vodě rozpustného derivátu celulózy jako gelujícího činidla, propylenglykolu jako zvlhČovadla a vody v definovaných rozmezích vykazuje vynikající lubrikační vlastnosti a vodu zadržující vlastnosti, čímž se dosahuje účinného symtomatického zmírnění pro postižené hemoroidy. Takový gel na vodné bázi je také zvláště kompatibilní s iontově aktivními složkami. Další výhody uvedené gelové báze spočívají v tom, že se vyhýbá olejovým, tukovým nebo mastným složkám, je mísitelná s vodou a je čirá, čímž je vyloučeno barvení nebo špinění prádla. Z rukou uživatele je možno ji snadno smýt. Kombinace gelujícího činidla a zvlhČovadla může také poskytnout vynikající vlastnosti při zadržování vody po aplikaci na anus a tím poskytnout dlouhodobý lubrikační efekt před a během defekace. Ještě další výhodou je, že velký obsah vody má chladicí a uklidňující účinek na uživatele, čímž mu poskytuje zlepšený symtomatický reliéf.
Předmětem vynálezu je použití vodné gelové kompozice, která obsahuje jedno nebo více léčiv účinných při léčbě hemoroidů a nosič, obsahující ve vodě rozpustný derivát celulózy jako gelující činidlo v množství od asi 0,2% do asi 10% hmotnosti celé kompozice, propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 45 % hmotnosti celé kompozice a vodu v množství až do asi 94 % celkové hmotnosti kompozice pro přípravu léčiva pro léčbu hemoroidů a/nebo anorektálních chorob u lidí podáním intrarektálně a/nebo do anorektální oblasti. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se i dále pod všemi procentickými údaji údaje hmotnostní.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje vodnou gelovou kompozici pro intrarektální podání při léčení hemoroidů a/nebo při léčení anorektální choroby, která obsahuje jedno nebo více léčiv účinných při takovém léčení, za vyloučení topických ortikosteroidů a nosič, obsahující ve vodě rozpustný derivát celulózy jako gelující činidlo v množství od asi 0,2 % do asi 10 % hmotnosti celé kompozice, propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 45 % hmotnosti celé kompozice a vodu v množství až do asi 94 % celkové hmotnosti kompozice.
Pro poskytnutí optimálních lubrikačních a dispenzačních vlastností je preferováno, že poměr derivátu celulóza a zvlhČovadla k vodě je takový, že gel má viskozitu od asi 25 000 mPa.s do asi 150 000mPa.s při 0 °C (měřeno za použití vřeténka S96@ot.min”1 na zařízení Brookfield DVn+). Výhodně je viskozita v rozmezí 40 000 až 100 000 mPa.s při 20 °C.
Ve výhodném provedení obsahuje gelové složení od asi 0,5 do asi 5 % celkové hmotnosti ve vodě rozpustného derivátu celulózy, výhodně asi 1 až asi 4 %, nej výhodněji asi 2 % hmotnostní. Příklady celulózových derivátů vhodných jako gelující činidla jsou hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, methylhydroxyethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza a karboxymethylcelulóza a jejich kombinace. Preferovaným gelujícím činidlem je hydroxyethylcelulóza.
Preferovány jsou také kompozice, obsahující propylenglykol v množství od asi 10 do asi 30 % hmotnostních, výhodně asi 12 až asi 18 % hmotnostních, výhodně asi 15 % hmotnostních.
-2CZ 292100 B6
Voda přítomná ve formulaci výhodně poskytuje chladicí efekt při použití a může být upravena vzhledem k množstvím, jiných složek, zejména gelujícího činidla, aby poskytla gelu zaručenou viskozitu. Výhodné je, když viskozita je dosti vysoká tak, že gel není příliš mobilní a udržuje se tak v anu, je-li do něj aplikován, a dosti nízká, aby gel mohl být bezpečně vytlačen z tuby nebo jiného zásobníku. Další výhodou gelu na vodné bázi je, že zásobníky mohou být plněny za chladu na rozdíl od mastí na bázi tuků, které musí být obecně uchovávány za tepla pro dosažení nízké viskozity a tuby musí být naplněny před chlazením.
K dosažení požadovaného obsahu vody může voda být inkorporována v určitém množství nebo jako celek ve formě vilínové vody. Vilínová voda je čirá, bezbarvá kapalina s adstringentními vlastnostmi. Adstringenty jsou účinné, jsou-li aplikovány na kůži nebo na mukózní membrány pro lokální a omezený účinek. Adstringenty koagulují protein v kožních buňkách, čímž chrání pod nimi ležící tkáň a zvyšují buněčný objem. Jsou-li vhodně použity, adstringenty zmírňují mukózní jiné sekrece a napomáhají zmírňovat lokální anorektální dráždění a zánět.
Vilínová voda v koncentraci 10 až 50 % je doporučována jako adstringent pro vnější použití u anorektálních chorob. Vilínová voda se připraví macerováním čerstvě nařezaných a částečně sušených nerašících větví Hamamelis virginiana L ve vodě, destilací a přídavkem potřebného množství ethanolu k destilátu, např. asi 13 až 15 % obj./obj. Typická množství vilínové vody použitá v kompozicích podle tohoto vynálezu zahrnují od asi 10 do asi 60 % hmotnosti celkové kompozice, např. 33 až 55 %, výhodně asi 50 % hmotnosti. Další voda může být přidána pro upravení viskozity na požadovanou viskozitu. V souladu s tím vilínová voda působí jako zdroj jedné nebo účinné složky pro kompozici (tj. astringen) tak také poskytuje část nebo celkový obsah vody. Ethanol je přítomen ve vilínové vodě a může proto být další složkou formulací podle předloženého vynálezu. Přítomnost ethanolu také zvyšuje rozpustnost účinných složek a může tvořit 0 až asi 10 % hmotnosti celé kompozice.
Další složky a účinné složky mohou být inkorporovány do gelové kompozice podle tohoto vynálezu, zejména další adstringenty, vasokonstriktory, topické steroidní protizánětlivé látky jako je hydrokortizon a prednisolon a/nebo lokální anestetika, pro poskytnutí symptomatického zmírnění a/nebo zmírnění bolesti spojené s defekací. Výhodně jsou takové účinné složky ve vodě rozpustné (např. ionické) a v tomto případě nosičová báze umožňuje rychlejší nástup působení, protože účinné látky jsou udržovány v roztoku. Viskozitní vlastnosti gelu také minimalizují fyzikální nebezpečí ztráty způsobené výtokem.
Příklady adstringentů, které mohou být použity jsou oxid zinečnatý a kalamin. Nicméně vilínová voda je zvláště preferována jako adstringent, protože roztok je zvláště vhodný a současně kompatibilní s hydrofilní nosičovou bází podle tohoto vynálezu. Je zvláště výhodné, když jsou složky a účinné složky bezbarvé a z tohoto důvodu je také zvláště preferována vilínová voda, protože poskytuje čirý přípravek. Krystalově čiré formulace, které jsou poskytnuty podle tohoto vynálezu jsou také velmi preferovány z důvodů čirosti gelu, která je oceňována uživatelem protože nebarví a takto je optimalizována spokojenost a kompliance uživatele.
Příklady vasokonstriktorů, které mohou být použity, zahrnují fenylefrin-hydrochlorid, efedrinsulfát, epinefrin a epinefrin-hydrochlorid. Preferovaný vasokonstriktor je fenylefrin-hydrochlorid v množství až asi 0,35 % hmotn./hmotn. celkové kompozice, např. asi 0,1 až asi 0,3 %, výhodně asi 0,25 %.
Fenylefrm-HCl je považován za zmírňující svědění při uvolnění histaminu a snižuje kongesci v anorektální oblasti. Působí v první řadě na alfa-adrenergní receptory a produkuje vosokonstrikci přímým působením na receptory spíše než nahrazením norepinefrinu. Doporučená dávka je 0,25 % aplikována až 4krát denně. Byl-li použit fenylefrin bylo zjištěno, že je zvláště výhodné pro stabilitu inkorporovat do přípravku systém antioxidantu.
-3CZ 292100 B6
Lokální anestetika, která mohou být použita jako účinné složky v kompozicích podle tohoto vynálezu zahrnují benzokain (např. 5 až 20 % hmotnostních), benzylalkohol (např. 1 až 4 % hmotnostní), dibukain-HCl (např. 0,25 až 1 % hmotnostní), lidokain (např. 0,5 až 5 % hmotnostních), pramoxinhydrochlorid (např. asi 1 % hmotnostní) a tetrakain-HCl (např. 0,5 až % hmotnostní).
V dalším aspektu tento vynález poskytuje kompozici pro léčení hemoroidů, obsahující v podstatě vilínovou vodu až do asi 50 % hmotnosti celkové kompozice, propylenglykol od asi 10 do asi 20 % hmotnosti kompozice, hydroxyethylcelulózu od asi 1 do asi 2,5 % hmotnosti a vodu qs 100 % hmotnosti. Fenylefrin-hydrochlorid může také být přítomen v množství od asi 0,2 do 0,3 % hmotnosti.
Kompozice podle vynálezu může také obsahovat další přísady, zahrnující antioxidanty a ochranné látky. Je-li použit fenylefrin-HCl jako účinná složka jsou preferovanými antioxidanty citrát sodný (0,005 až 0,1 %), disiřičitan sodný (0,01 až 1 %) a edetát dvojsodný (dvojsodná sůl N,N'~ l,2-ethandiylbis-[N-(karboxymethyl)glycinu]) (0,005 až 0,1%), kde hodnoty v závorkách představují výhodně koncentrace. Ochranné látky, které mohou být použity, zahrnují methyla/nebo propyl-p-hydroxybenzoát.
Ve zvláště výhodném aspektu tohoto vynálezu je poskytnuta topická hemoroidální kompozice, jak je zde popsána ve formě vodného čirého gelu, inkorporací jedné nebo více rozpustných účinných látek.
Kompozice podle tohoto vynálezu může být připravena smísením složek v jakémkoliv pořadí a ponecháním, aby se vytvořil gel. V preferovaném pořadí mohou být kompozice podle tohoto vynálezu připraveny dispergováním ve vodě rozpustného celulózového derivátu v části např. 2/3 propylenglykolu a přidáním k vodným složkám, obsahujícím vilínovou vodu, je—li to žádoucí a složku jakéhokoliv dalšího účinného léčiva a zbytek propylenglykolu. Výsledná směs se míchá do vytvoření gelu, např. až 1 hodinu.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
Gelové kompozice podle předloženého vynálezu na bázi vilínové vody a fenylefrin-hydrochloridu jako účinné látky se připraví následujícím obecným postupem.
Jakékoliv soli, které jsou inkorporovány (fenylefrin-hydrochlorid, citrát sodný, disiřičitan sodný, dvojsodná sůl N,N'-l,2-ethandiylbis-[N-(karboxymethyl)glycinu] = EDTA se rozpustí ve vilínové vodě a pro získání čirého roztoku se přidá deuionizovaná voda. Methyl- a propyl-phydroxybenzoáty se rozpustí v přibližně jedné třetině použitého množství propylenglykolu a přidají se k solnému roztoku. Ve vodě rozpustný derivát celulózy (hydroxyethylcelulóza) se disperguje ve zbývajícím (přibližně dvě třetiny) propylenglykolu a přidá se k roztoku sůl/phydroxybenzoát. Výsledná směs se míchá homogenizuje voplášťované nádobě Guissi až do vytvoření čirého homogenního gelu. Během výroby není nutné žádné zahřívání a proto všechny stupně mohou být provedeny při teplotě okolí.
-4CZ 292100 B6
Výše popsaným postupem byly připraveny následující čiré gelové formulace:
Složka formulace č.
1 2 3 4 5
(% hmotn./hmotn.) % % % % %
hydroxyethylcelulóza 1,75 2,00 2,25 1,50 2,0
propylenglykol 15 15 20 12 12
fenylefrin-HCl - 0,25 0,25 0,25 -
citrát sodný - 0,30 0,30 0,30 —
disiřičitan sodný — 0,50 0,50 0,50 —
EDTA — 0,10 0,10 0,10 —
methyl-p-hydroxybenzoát 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20
propyl-p-hydroxybenzoát 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
vilínová voda 50 50 50 50 50
deionizovaná voda 33,0 31,60 26,35 35,10 35,75
100 % 100 % 100 % 100 % 100 %
b) V případě formulace č. 2 byla použita pro výrobu 50 kg vsázky dále uvedená množství.
Natrosol (250 HHX-Pharm) 1,000 kg
propylenglykol 7,500 kg
fenylefrin-HCl 0,125 kg
citrát sodný 0,150 kg
disiřičitan sodný 0,250 kg
EDTA 0,050 kg
methyl-p-hydroxybenzoát 0,100 kg
propyl-p-hydroxybenzoát 0,025 kg
destilovaný vilín virginský 25,000 kg
deionizovaná destilovaná voda 15,800 kg 50,000 kg
Výrobní postup je následující:
1. zajistí se, aby pracovní plochy a zařízení byly čisté. 501itrová Guisti Pharmix mixérová (J. 11544B) nádoba se uvnitř vytře čistou látkou impregnovanou 70% roztokem ethanolu.
2. 25,0 kg destilovaného vilínu viržinského (vilínová voda) a 15,8 kg deionizované vody se umístí do Guisti nádoby. Zaznamená se počáteční teplota.
3. Do Guisti nádoby se přidá 0,125 fenylefrin-HCl, 0,150 kg citrátu sodného, 0,05 kg EDTA, 0,25 kg disiřičtanu sodného a míchá se proti sobě se otáčejícími míchadly a emulgátorem. Doba míchání 25 minut. Rychlost proti sobě se otáčejícího míchadla: vnitřní 14 otmin-1, vnější 30 ot.min-1. Rychlost emulgátoru: pomalá (1400 ot.min-1).
4. Do oddělené nerezové nádoby se přidá 0,10 kg methyl-p-hydroxybenzoátu a 0,025 kg propyl-p-hydroxybenzoátu ke 2,5 kg propylenglykolu za použití propelerového míchadla (IkaLabortechnik RW20DZM) (při 250 ot.min-1) opatřeného lOcm čtvercovými lopatkami až do rozpuštění. Rychlost míchání 250 otmin-1. Doba míchání 20 minut.
5. Roztok ze stupně 4 se přidá do Guisti nádoby a míchá se proti sobě se otáčejícím míchadlem a emulgátorem. Doba míchání 20 minut. Rychlost proti sobě se otáčejícího míchadla: vnitřní 14 ot.min-1, vnější 30 ot.min-1. Rychlost emulgátoru: pomalá (1400 otmin-1).
-5CZ 292100 B6
6. Do téže nerezové nádoby ze stupně 4 se přidá 5,0 kg propylenglykolu a míchá se propellerovým míchadlem. Pomalu se přidává 1 kg hydroxyethylcelulózy (Natrosol 250 HHXPharm., dodávána Aqualonem Ltd.) až je plně dispergovaná. Doba míchání 20 minut. Rychlost míchání 250 ot.min_1.
7. Disperze ze stupně 5 se pomalu nalije do Guisti nádoby a míchá se proti sobě se otáčejícím míchadlem a emulgátorem.
8. Produkt se míchá za vakua pouze vnějším míchadlem pro odvzdušnění produktu. Konečná 10 teplota se zaznamená. Doba míchání 30 minut. Rychlost vnějšího míchadla 30 ot.min-1. Tlak
-0,1 MPa.
9. Produkt se převede do nádoby z nerezové oceli před plněním do 25 g a 50 g tub.
Formulace mají následující fyzikální vlastnosti:
pH: 6,07 viskozita: 45 500 mPa.s hustota: 1,014 g.cm-3 vzhled: čirý gel
Příklad 2 gelové formulace 6 a 7 dále (laboratorní měřítko) byly připraveny na následující bázi:
Gelující systém:
Natrosol (250 HHX-Pharm) (hydroxyethylcelulóza) antioxidant/chelatační systém: citrát sodný disiřičitan sodný EDTA ochranný systém:
účinné složky:
methyl-p-hydroxybenzoát propyl-p-hydroxybenzoát vilínová voda (destilovaný vilín viržinský) a fenylefrin-HCl
a) Formulace 6
Množství v % jsou následující:
Formulace 6 % hmotn./hmotn.
materiály
A Natrosol (hydroxyethylcelulóza) 1,75
propylenglykol 10,00
B fenylefrin-HCl 0,25
citrát sodný 0,30
disiřičitan sodný 0,50
edetát dvoj sodný = EDTA 0,10
C methyl-p-hydroxybenzoát 0,20
propyl-p-hydroxybenzoát 0,05
propylenglykol 5,00
D destilovaný vilín viržinský 50,00
DI destilovaná voda do 100,00
-6CZ 292100 B6
Použij e se způsob z příkladu 1, tj.:
- rozpustí se B v D. Pozn.
- rozpustí se methyl a propyl-p-hydroxybenzoáty v jedné třetině propylenglykolu (do rozpouštění) (míchá se přibližně 30 min)
- přidá se C k B + D
- předem se disperguje Natrosol v propylenglykolu.
Přidá se k (B+D+C) roztoku.
- Míchá se až do vytvoření čirého gelu (asi 1 h).
b) Formulace 7
Podobná formulace se připraví za použití následujících množství
Natrosol (hydroxyethylcelulóza) 17,49g propylenglykol 150,00g methyl-p-hydroxybenzoát 2,00g propyl-p-hydroxybenzoát 0,51g fenyleírin-HCl 17,49g citrát sodný 3,00g edetát dvoj sodný = EDTA 1,00 g disiřičitan sodný 5,00g destilovaný vilín viržinský 500,00g destilovaná voda do 318,51 g
V obou případech se získají gely s následujícími fyzikálními vlastnostmi:
pH viskozita (mPa.s) při 10 ot.min_I/S96 barva
formulace 6 5,50 66 000 transparentní
formulace 7 6,05 48 000 transparentní
Viskozita se měří za použití Brookfieldova viskozimetru Model DVII+ použití S96 vřeténka a rychlostí otáčení 10 otáček za minutu při 20 °C.
Hodnoty viskozity a pH jsou přijatelné pro formulaci topického gelu.
Příklad 3
Podobným způsobem jako v příkladu 2a) byly připraveny formulace podle tohoto vynálezu, obsahující steroidní protizánětlivé činidlo, s následujícími množstvími složek:
Složka (uznaný název) množství (% hmotn./hmotn.) množství (g)
hydroxyethylcelulóza Ph Eur 2,00 10,00
propylenglykol Ph Eur 30,00 150,00
citrát sodný Ph Eur 0,60 3,00
disiřičitan sodný Ph Eur 0,15 0,75
EDTA dvojsodná sůl Ph Eur 0,10 0,50
Složka (uznaný název) množství (% hmotn./hmotn.) množství (g)
methylhydroxybenzoát Ph Eur 0,20 1,00
propylhydroxybenzoát Ph Eur 0,05 0,25
fenylefrin-HCl 0,25 1,25
prednisolon 0,05 0,25
lidokain-hydrochlorid 3,00 15,00
cetrimide 0,13 0,63
deionizované voda 53,47 317,37
' celkem 100,00 500,00
Složka (uznaný název) množství (% hmotn./hmotn.) množství (
hydroxyethylcelulóza Ph Eur 2,00 10,00
propylenglykol Ph Eur 30,00 75,00
citrát sodný Ph Eur 0,60 3,00
disiřičitan sodný Ph Eur 0,15 0,75
EDTA dvoj sodná sůl Ph Eur 0,10 0,50
methylhydroxybenzoát Ph Eur 0,20 1,00
propylhydroxybenzoát Ph Eur 0,05 0,25
fenylefrin-HCl 0,25 1,25
hydrokortizon 0,50 2,50
lidokain-hydrochlorid 3,00 15,00
cetrimide 0,13 0,63
deionizovaná voda 78,02 390,12
celkem 100,00 500,00
Příklad 4
Tento příklad ilustruje přípravu ve velkém měřítku (50 kg) čiré topické gelové formulace podle tohoto vynálezu.
Výrobní postup je shrnut dále:
stupeň 1 Destilovaný vilín viržinský a destilovaná voda se umístí do 751itrové Guisti nádoby.
Fenylefrin-HCl, citrát sodný, EDTA, disiřičitan sodný se přidají do guisti nádoby a míchá se @30 otmin-1 a emulguje @ pomalou rychlostí (1400 otmin-1) 25 minut.
stupeň 2
stupeň 3 Methyl a propyl-p-hydroxybenzoáty se rozpustí v 1/3 celkového propylenglykolu za použití oddělené nerezové nádoby a míchadla (Ika-Labortechnik RW20DZM)
20 se čtvercovou lopatkou po 30 min.
stupeň 4 Roztok ze stupně 3 se přidá do Guisti nádoby a míchá se @ 25 otmin-1 a emulguje @ pomalou rychlostí 1400 ot.min-1 po 20 min.
25 stupeň 5 Ve stejné ocelové nádobě jak je použita výše se disperguje Natrosol ve zbytku propylenglykolu (2/3 celkového obsahu) za použití předchozího míchadla a lopatky 20 min.
-8CZ 292100 B6 stupeň 6 Disperze ze stupně 5 se pomalu nalije do Guisti nádoby a míchá se @ 30 otmin'1 a emulguje @ pomalou lychlostí 1400 ot.min-1 30 minut. Produkt se odvzdušní při podtlaku 0,1 MPa.
Použijí se následující množství:
Natrosol (250 HHX-Pharm) 0,875 kg propylenglykol 7,500 kg methyl-p-hydroxybenzoát 0,100 kg propyl-p-hydroxybenzoát 0,025 kg fenylefrin-HCl 0,125 kg citrát sodný 0,150 kg edetát dvoj sodný = EDTA 0,050 kg disiřičitan sodný 0,250 kg vilínová voda 25,000 kg destilovaná voda 15,925 kg
Fyzikální charakteristiky pro vsázku ve velkém měřítku jsou následující:
Hustota (Paar DMA 38 Density Meter)
Měření hustoty 2 vzorků při 20 °C.
Výsledky: a) 1,0143 g/cm3
b) 1,0144 g/cm3 pH měření (Laboratorní pH-metr PHM 92)
Měření hodnot pH ve 2 vzorcích při 20 °C.
Výsledky: a) 6,07
b) 6,06
Měření viskozity
Měření viskozity 2 vzorků za použití Brookfield DVII+ viskozimetru (Vřeténko S9,10 ot.min1 při 20 °C)
Výsledky: a) 39 000 mPa.s
b) 40 000 mPa.s
Formulace podle výše uvedených příkladů jsou baleny do tub, kde každá má aplikátor pro intrarektální podání.
Alternativně umožňují tokové vlastnosti formulací ruční podání.
Srovnávací příklady
a) V dále uvedeném příkladu byla hodnocena vhodnost Lubrajelu (popsán dále) jako gelotvomého činidla. Lubrajel má následující fyzikální vlastnosti:
forma viskózní gel barva čirý, bezbarvý pH 5,0 až 6,0 (typicky) bod vzplanutí nehořlavý rozpustnost ve vodě úplná
Lubrajel byl popsán jako hydratovaný polymemí komplex, jehož obsah hydratační vody se mění 5 s vlhkostí atmosféry, které je vystaven. Je to klatrát vytvořený reakcí glycerátu sodného s polymerem methakrylové kyseliny, stabilizovaný malým množstvím propylenglykolu s následující řízenou hydratací výsledného produktu. Tento komplex glycerát-polyhydrát je výrazně stabilní, pouze obtížně uvolňující vodu s ním spojenou.
Přídavek malých množství methyl- a propyl-p-hydroxybenzoátů napomáhá kontrole mikrobiálního růstu.
Lubrajel je charakterizován nealergenními vlastnostmi a má vynikající zvlhčovači kvalitu. Používá se jako vaginální lubrikant a jako lubrikant v endoskopii a proto bylo očekáváno, že 15 poskytne bezpečné vehikulum.
Stabilita Lubrajelu při výrobě hemoroidálního gelového přípravku byla hodnocena následovně:
1. Lubrajel MS vykazuje viskozitu > 99x103 mPa.s při 10 ot.min_1/S96. Při zředění vodou až na 40% hmotn./hmotn. měla směs přijatelnou texturu a viskozitu (asi 80 x 10 mPa.s při ot.min-1/S96).
2. K předem připravenému gelu bylo přidáno 0,25% hmotn./hmotn. fenylefrinu-HCl jako prášku.
Výsledek: viskozita asi 28 x 103 mPa.s při 10 ot.min_1/S96
Přídavek soli vyvolává výrazné snížení viskozity, což znamená, že iontové materiály zjevně rozkládají klatrátovou strukturu.
Hodnota viskozity a textura této topické formulace byly nepřijatelné.
3. Přídavek:
0,25 % hmotn./hmotn. fenylefrinu-HCl
0,3 % hmotn./hmotn. citrátu sodného
0,5 % hmotn./hmotn. disiřičitanu sodného
0,1 % hmotn./hmotn. edetátu dvojsodného = EDTA k Lubrajelu MS.
Výsledek: viskozita asi 17 x 103 mPa.s při 10 ot.min_1/S96
Přídavek solí jako prášku narušuje strukturu Lubrajelu, což vede k výraznému snížení viskozity.
Hodnota viskozity a textura tohoto topického přípravku byly nepřijatelné.
4. Předem rozpuštěný fenylefrin-HCl ve vodě na konečnou koncentraci 50 % hmotn./hmotn. Lubrajelu MS 0,25 % hmotn./hmotn., 0,25 % hmotn./hmotn. fenylefrin-HCl.
Výsledek: viskozita asi 30 x 103 mPa.s při 10 ot.min_1/S96
b) Byl vytvořen Carbopol gel, obsahující fenylefrin jako účinnou složku. Výsledný gel byl zjištěn jako velmi vodnatý a nelubrikační.
Vynikající lubrikační vlastnosti přípravku podle vynálezu byly demonstrovány dále popsanými 55 srovnávacími testy.
-10CZ 292100 B6
Lubrikační studie
Byl proveden lubrikační test, porovnávající lubrikaci Lubrajelu MS (viskozita 80 000 mPa.s) ze stupně 1 výše a Natrosolovou formulací popsanou v příkladu 2 výše (viskozita 66 000).
V tomto testu bylo dotázáno 15 lidí na to, jak se formulace aplikovala jejich prsty a na informaci o tom, který gel vyvolával pocit větší lubrikace. Odpověď poskytla následující překvapení. Třináct odpovědělo, že Natrosol gel z příkladu 2 vyvolává pocit větší lubrikace, zatímco pouze jeden odpověděl ve prospěch Lubrajeluového gelu ze stupně 1 a jeden nevyjádřil žádnou · preferenci.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití vodné gelové kompozice, která obsahuje jedno nebo více léčiv účinných při léčbě hemoroidů a nosič, obsahující ve vodě rozpustný derivát celulózy jako gelující činidlo v množství od 0,2% do 10% hmotnosti celé kompozice, propylenglykol v množství od 5 % do 45 % hmotnosti celé kompozice a vodu v množství až do 94 % celkové hmotnosti kompozice pro přípravu léčiva pro léčbu hemoroidů a/nebo anorektálních chorob u lidí podáním intrarektálně a/nebo do anorektální oblasti.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde léčivo je vybráno z jednoho nebo více z následujících substancí: adstringentů, vasokonstriktorů, protizánětlivých látek a/nebo lokálních anestetik.
  3. 3. Použití podle nároku 2, kde léčivo je hydrofílní.
  4. 4. Použití podle nároku 3, kde adstringentem je vilínová voda.
  5. 5. Použití podle nároku 4, kde vilínová voda je přítomna v množství od 10 do 60 % hmotnosti celé kompozice.
  6. 6. Použití podle nároku 5, kde vilínová voda je přítomna v množství 50 % hmotnosti celé kompozice.
  7. 7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, kde kompozice obsahuje vasokonstriktor vybraný z fenylefrinhydrochloridu, efedrinsulfátu, epinefrinu a epinefrinhydrochloridu a, je-li to žádoucí, antioxidantový systém.
  8. 8. Použití podle nároku 7, kde kompozice obsahuje fenylefridhydrochlorid v množství až 0,35 % hmotnosti celé kompozice a antioxidantový systém obsahuje citrát sodný, disiřičitan sodný a dvojsodnou sůl N,N'-l,2~ethandiylbis[N-(karboxymethyl)glycmu].
  9. 9. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde derivátem celulózy je jeden z následujících derivátů: hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, methylhydroxyethylcelulóza, methylhydroxypropyícelulóza a karboxymethylcelulóza nebo jejich kombinace.
  10. 10. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8, kde derivátem celulózy je hydroxythylcelulóza.
    -11CZ 292100 B6
  11. 11. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde derivát celulózy je přítomen v množství od 0,5 do 5,0 % hmotnosti celé kompozice.
  12. 12. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde propylenglykol je přítomen 5 v množství od 10 do 20 % hmotnosti celé kompozice.
  13. 13. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde kompozice má viskozitu od 25 000 do 150 000 mPa.s při 20 °C.
    to
  14. 14. Vodná gelová kompozice pro intrarektální podání při léčbě hemoroidů a/nebo při léčbě anorektální choroby, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více léčiv účinných při takové léčbě s vyloučením topických kortikosteroidů a nosič, obsahující ve vodě rozpustný derivát celulózy jako gelující činidlo v množství od 0,2 % do 10 % hmotnosti celé kompozice, propylenglykol v množství od 5 % do 45 % hmotnosti celé kompozice a vodu v množství až 15 94 % hmotnosti celé kompozice.
  15. 15. Vodná gelová kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že léčivo(a) je/jsou vybráno/a z jedné nebo více následujících složek: adstringenty, vasokonstriktory, protizánětlivé látky a/nebo lokální anestetika.
  16. 16. Vodná gelová kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že adstringentem je vilínová voda.
  17. 17. Vodná gelová kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že vilínová voda 25 je přítomna v množství od 10 do 60 % hmotnosti celé kompozice.
  18. 18. Vodná gelová kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že vilínová voda je přítomna v množství 50 % hmotnosti celé kompozice.
    30
  19. 19. Vodná kompozice podle kteréhokoliv z nároků Maž 18, vyznačující se tím, že zahrnuje vasokonstriktor vybraný ze skupiny sestávající z fenylefrinhydrochloridu, efedrinsulfátu, epinefrinu a epinefrinhydrochloridu a, je-li to žádoucí, zahrnuje antioxidantový systém.
  20. 20. Vodná gelová kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje
    35 fenylefrinhydrochlorid v množství až 0,35 % hmotnosti celé kompozice a antioxidantový systém, zahrnující citrát sodný, disiřičitan sodný a dvojsodnou sůl N,N'-l,2-ethandiylbis[N-(karboxymethyl)glycinu].
  21. 21. Vodná gelová kompozice podle kteréhokoliv z nároků 14 až 20, vyznačující se
    40 t i m, že ceiulózový derivát je vybrán z následujících derivátů: hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, methylcelulózy, methylhydroxyethylcelulózy, methylhydroxypropylcelulózy a karboxymethylcelulózy nebo jejich kombinace.
  22. 22. Vodná gelová kompozice podle kteréhokoliv z nároků 14 až 20, vyznačující se 45 t í m , že derivátem je hydroxyethylcelulóza.
  23. 23. Vodná gelová kompozice podle kteréhokoliv z nároků 14 až 20, vyznačující se t í m , že ceiulózový derivát je přítomen v množství od 0,5 do 5,0 % hmotnosti celé kompozice.
    50
  24. 24. Vodná gelová kompozice podle kteréhokoliv z nároků 14 až 23, vyznačující se t í m , že propylenglykol je přítomen v množství od 10 do 20 % hmotnosti celé kompozice.
  25. 25. Vodná gelová kompozice podle kteréhokoliv z nároků 14 až 24, vyznačující se tím, žerná viskozitu od 25 000 do 150 000 mPa.s při 20 °C.
    -12CZ 292100 B6
  26. 26. Vodná gelová kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že sestává z vilínové vody v množství 50 % hmotnosti celé kompozice; propylenglykolu v množství od 10 do 20 % hmotnosti celé kompozice; hydroxyethylcelulózy v množství od 1 do 2,5 % hmotnosti celé kompozice a vody qs do 100 % hmotnosti celé kompozice.
  27. 27. Vodná gelová kompozice podle nároku 14, vyznačuj ící se tím, že sestává z vilínové vody v množství do 50 % hmotnosti celé kompozice; propylenglykolu v množství od 10 do 18 % hmotnosti celé kompozice; hydroxyethylcelulózy v množství od 1 do 3 % hmotnosti celé kompozice, fenylefrinhydrochloridu v množství od 0,2 do 0,3 % hmotnosti celé kompozice io a destilované vody v množství qs do 100 % hmotnosti celé kompozice.
CZ19971392A 1994-11-09 1995-11-09 Léčivo pro léčbu hemoroidů a/nebo anorektálních chorob CZ292100B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9422571A GB9422571D0 (en) 1994-11-09 1994-11-09 Haemorrihoidal compositions and method of use
PCT/GB1995/002629 WO1996014828A1 (en) 1994-11-09 1995-11-09 Hemorrhoidal compositions and method of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ139297A3 CZ139297A3 (en) 1997-12-17
CZ292100B6 true CZ292100B6 (cs) 2003-07-16

Family

ID=10764101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971392A CZ292100B6 (cs) 1994-11-09 1995-11-09 Léčivo pro léčbu hemoroidů a/nebo anorektálních chorob

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6565850B2 (cs)
EP (1) EP0785770B1 (cs)
JP (1) JP4555402B2 (cs)
KR (1) KR100385247B1 (cs)
CN (1) CN1101181C (cs)
AR (1) AR002944A1 (cs)
AT (1) ATE197122T1 (cs)
AU (1) AU715566B2 (cs)
BR (1) BR9509710A (cs)
CA (1) CA2204769C (cs)
CZ (1) CZ292100B6 (cs)
DE (1) DE69519235T2 (cs)
DK (1) DK0785770T3 (cs)
ES (1) ES2151968T3 (cs)
FI (1) FI119498B (cs)
GB (1) GB9422571D0 (cs)
GR (1) GR3034784T3 (cs)
HK (1) HK1008187A1 (cs)
HU (1) HU221480B (cs)
IL (1) IL115891A (cs)
MX (1) MX9703429A (cs)
NO (1) NO319253B1 (cs)
NZ (1) NZ295211A (cs)
PL (1) PL182403B1 (cs)
PT (1) PT785770E (cs)
RO (1) RO116766B1 (cs)
RU (1) RU2159119C2 (cs)
SK (1) SK283421B6 (cs)
TW (1) TW501932B (cs)
WO (1) WO1996014828A1 (cs)
ZA (1) ZA959438B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9422571D0 (en) * 1994-11-09 1995-01-04 Whitehall Lab Ltd Haemorrihoidal compositions and method of use
ES2259806T5 (es) 1996-12-23 2009-05-01 S.L.A. Pharma Ag Composicion farmaceutica para tratar la incontinencia fecal.
FR2779061B1 (fr) * 1998-04-14 2004-08-20 Pharmatop Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant
JP4473539B2 (ja) * 2003-08-12 2010-06-02 エスエス製薬株式会社 医薬組成物
CN100548228C (zh) * 2003-11-13 2009-10-14 阿尔扎公司 用于透皮递送的组合物和装置
US20050107867A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-19 Taheri Syde A. Temporary absorbable venous occlusive stent and superficial vein treatment method
US20060004094A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-05 Agisim Gary R Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders
US20060075522A1 (en) * 2004-07-31 2006-04-06 Jaclyn Cleveland Genes and uses for plant improvement
US20060052822A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Mirizzi Michael S Apparatus and material composition for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
WO2006081238A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Vnus Medical Technologies, Inc. Structures for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
CN107496925A (zh) 2005-06-17 2017-12-22 威斯康星校友研究基金会 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法
AU2012202731B2 (en) * 2005-06-17 2014-06-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
AU2016202290B2 (en) * 2005-06-17 2017-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
AU2014202738B2 (en) * 2005-06-17 2016-05-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
US9017361B2 (en) 2006-04-20 2015-04-28 Covidien Lp Occlusive implant and methods for hollow anatomical structure
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
US20070254027A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
JP5369389B2 (ja) * 2006-05-25 2013-12-18 大正製薬株式会社 痔疾治療用組成物
US9005652B2 (en) 2006-07-25 2015-04-14 Wyeth Chewable tablet containing phenylephrine
CN101152166B (zh) * 2007-09-06 2010-12-08 武汉大学 一种治疗痔病的异甘草素凝胶剂及制备方法
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
JP2011518837A (ja) 2008-04-24 2011-06-30 メドトロニック，インコーポレイテッド 再水和可能なチオール化多糖粒子およびスポンジ
CN102883715B (zh) 2008-04-24 2014-11-12 麦德托尼克公司 包含壳聚糖的保护性组合物
EP2310002B1 (en) 2008-04-24 2016-11-02 Medtronic, Inc Protective gel based on chitosan and oxidized polysaccharide
WO2009132225A2 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic, Inc. Rehydratable polysaccharide particles and sponge
US20090297643A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-03 Micro-Dose Life Sciences, Llc Botanical composition and its uses
US9545391B2 (en) * 2010-08-11 2017-01-17 Hemaway Llc Medicated ointment for treating hemorrhoid and method of using the same
ITMI20111732A1 (it) * 2011-09-27 2013-03-28 Bsdpharma Srl Formulazioni farmaceutiche per la riduzione della sensibilizzazione crociata tra colon-retto ed il distretto urogenitale con mezzi non-farmacologici.
JP5697573B2 (ja) * 2011-10-14 2015-04-08 大正製薬株式会社 清涼化剤含有ゲル状痔疾治療用剤
US9452173B2 (en) 2013-01-31 2016-09-27 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9446131B2 (en) 2013-01-31 2016-09-20 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9433680B2 (en) 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
CN103919952A (zh) * 2014-04-21 2014-07-16 张维芬 一种治疗痔疮的凝胶剂及其制备方法
CN104173344A (zh) * 2014-09-18 2014-12-03 杨传爱 一种治疗无痛注射痔疮的新疗法
US10039830B2 (en) * 2016-03-04 2018-08-07 Cetylite Industries, Inc. Topical anesthetic composition
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
US11576801B2 (en) 2019-01-24 2023-02-14 Robert S. Cutler Topical treatment for anorectal disorders with and without seat cushion
FR3108841B1 (fr) * 2020-04-06 2023-11-03 Algotherapeutix Composition pharmaceutique topique sous forme de gel aqueux comprenant au moins de l’amitriptyline
IT202000010924A1 (it) * 2020-05-13 2021-11-13 Neilos S R L “composizione per la prevenzione e il trattamento di patologie dell’apparato circolatorio e dei sintomi correlati”

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US420763A (en) * 1890-02-04 Art of manufacturing articles from wood pulp
US384522A (en) * 1888-06-12 Snow-plow
US462800A (en) * 1891-11-10 Pipe punch and cutter
US429987A (en) * 1890-06-10 Whip-rack
US631783A (en) * 1899-04-18 1899-08-29 Reversible Collar Company Attachment for calendering-machines.
US797324A (en) * 1903-12-10 1905-08-15 Johnspratt Company Safety-fuse.
GB1261881A (en) 1967-12-04 1972-01-26 Ethichem Ltd Improvements in or relating to pharmaceutical compositions comprising witch hazel
US3839552A (en) * 1969-06-02 1974-10-01 C Kosti Composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US3987163A (en) * 1973-07-27 1976-10-19 Burton, Parsons And Company, Inc. Polystyrene sulfonate containing opthalmic solutions
JPS52156913A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
US4192866A (en) * 1978-10-10 1980-03-11 Ralph Anderson Anorectal medication
US4383986A (en) * 1981-08-17 1983-05-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Hemorrhoidal compositions
DE3376957D1 (en) 1982-06-24 1988-07-14 Robert Alan Smith Pharmaceutical gel composition
JPS6121251A (ja) 1984-07-11 1986-01-29 鹿島建設株式会社 プレストレス導入用ｐｃストランド束の挿入方法およびその装置
JPS6228392A (ja) 1985-07-26 1987-02-06 株式会社ブリヂストン 貯槽用通気栓
US4797392A (en) * 1987-01-27 1989-01-10 Chernomorsky Simon A Use of anorectal compositions
GB2229443A (en) * 1989-03-07 1990-09-26 American Cyanamid Co Wound dressings
CA2011423A1 (en) * 1989-03-07 1990-09-07 Peter M. Taylor Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings
US5002675A (en) 1989-07-13 1991-03-26 Randisi Sal A Cable pulling compounds
GB9422571D0 (en) * 1994-11-09 1995-01-04 Whitehall Lab Ltd Haemorrihoidal compositions and method of use
US5880076A (en) * 1997-08-04 1999-03-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Compositions comprising glycacarbamate and glycaurea compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0785770A1 (en) 1997-07-30
AR002944A1 (es) 1998-05-27
DK0785770T3 (da) 2000-11-20
US20030035850A1 (en) 2003-02-20
AU715566B2 (en) 2000-02-03
HU221480B (en) 2002-10-28
WO1996014828A1 (en) 1996-05-23
SK283421B6 (sk) 2003-07-01
NO319253B1 (no) 2005-07-04
NO972125D0 (no) 1997-05-07
HK1008187A1 (en) 1999-05-07
EP0785770B1 (en) 2000-10-25
ES2151968T3 (es) 2001-01-16
PT785770E (pt) 2001-03-30
MX9703429A (es) 1998-07-31
IL115891A0 (en) 1996-01-31
ATE197122T1 (de) 2000-11-15
JP4555402B2 (ja) 2010-09-29
US20070003627A1 (en) 2007-01-04
HUT77359A (hu) 1998-03-30
GR3034784T3 (en) 2001-02-28
KR970706794A (ko) 1997-12-01
US6565850B2 (en) 2003-05-20
CA2204769A1 (en) 1996-05-23
KR100385247B1 (ko) 2003-08-21
JPH10508833A (ja) 1998-09-02
NO972125L (no) 1997-07-02
TW501932B (en) 2002-09-11
GB9422571D0 (en) 1995-01-04
FI119498B (fi) 2008-12-15
PL182403B1 (en) 2001-12-31
CZ139297A3 (en) 1997-12-17
RO116766B1 (ro) 2001-06-29
FI971969A0 (fi) 1997-05-07
CN1101181C (zh) 2003-02-12
SK58797A3 (en) 1998-09-09
BR9509710A (pt) 1997-09-30
NZ295211A (en) 2000-01-28
DE69519235D1 (de) 2000-11-30
DE69519235T2 (de) 2009-09-17
RU2159119C2 (ru) 2000-11-20
CA2204769C (en) 2005-01-25
IL115891A (en) 2001-04-30
FI971969A (fi) 1997-06-30
US20040037888A1 (en) 2004-02-26
CN1171045A (zh) 1998-01-21
AU3850395A (en) 1996-06-06
PL320487A1 (en) 1997-09-29
ZA959438B (en) 1997-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292100B6 (cs) Léčivo pro léčbu hemoroidů a/nebo anorektálních chorob
JP4579411B2 (ja) 全身作用を有する局所ホルモン組成物
US4439432A (en) Treatment of progesterone deficiency and related conditions with a stable composition of progesterone and tocopherols
US9427416B2 (en) Composition and method for treating hemorrhoids and/or anorectal disorders
US20120308648A1 (en) Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
BR112020021572A2 (pt) Composição farmacêutica tópica de fissuras anais e hemorróidas
JPS6218526B2 (cs)
US20150374775A1 (en) Topical nutraceutical composition
CN115624520A (zh) 一种地奥司明乳膏剂和应用
CN112353933A (zh) 一种预防和/或治疗子宫肌瘤的药物及其制备方法
BRPI0609571A2 (pt) formulações farmacêuticas, método para a sua produção e uso de agentes bloqueadores gangliÈnicos para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças epiteliais

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121109